MX2007003121A

MX2007003121A - Derivados de bencimidazol, compuestos, composiciones que los contienen, preparacion y usos de los mismos ii.

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Publication number: MX2007003121A
Application number: MX2007003121A
Authority: MX
Inventors: Christopher Walpole; Claire Milburn; Helene Desfosses; Hua Yang; John Wei; Daniel Page; Sanjay Srivastava
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2007-07-18
Also published as: UY29129A1; NO20072090L; BRPI0515876A; IL182021A0; AR053096A1; TW200626577A

Abstract

Se describen los compuestos de la formula I, o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos: (I) en donde R1, R2, R3, R4, y G son como se definen en la especificacion, asi como las sales y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Estas son utiles en terapia, en particular en el manejo del dolor.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL, COMPUESTOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN, PREPARACIÓN Y USOS DE LOS MISMOS II CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada a los compuestos terapéuticos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, a los procesos de fabricación de los mismos y a los usos de los mismos. Particularmente, la presente invención está relacionada a los compuestos que pueden ser efectivos en el tratamiento del dolor, cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y/o trastornos cardiovasculares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El manejo del dolor ha sido estudiado por muchos años. Se sabe que los ligandos del receptor de canabinoide (por ejemplo, el receptor CBi, el receptor CB2, incluyendo agonistas, antagonistas y agonistas inversos producen alivio del dolor en una variedad de modelos animales mediante interacción con los receptores de CBi y/o CB . En general, los receptores de CBi están localizados predominantemente en el sistema nervioso central, mientras que los receptores de CB2 están localizados principalmente en la periferia y están principalmente restringidos a las células y tejidos derivados REF.: 180132 del sistema inmune. Mientras que los agonistas del receptor de CBi tales como el ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) y anadamida, son útiles en modelos de anti-nocicepción en animales, éstos tienden a ejercer efectos secundarios no deseados en el sistema nervioso central (SNC), por ejemplo, efectos colaterales psicoactivos, el potencial de abuso, dependencia a drogas o fármacos y tolerancia a los mismos, etc. Estos efectos colaterales no deseados, se sabe que son mediados por receptores de CBi localizados en el SNC. Existen líneas de evidencia, no obstante, que sugieren que los agonistas de CBi que actúan en los sitios periféricos o con exposición limitada en el SNC pueden manejar el dolor en humanos o en animales con un perfil in vivo general mucho más mejorado. Por lo tanto, existe una necesidad para nuevos ligandos del receptor de CBi tales como agonistas que pueden ser útiles en el manejo del dolor o tratamiento de otros síntomas o enfermedades relacionadas, con efectos colaterales del sistema nervioso central no deseado, reducidos o mínimos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los ligandos del receptor de CBi que pueden ser útiles en el tratamiento del dolor y/o otros síntomas o enfermedades relacionadas. El término "Cm_n" ó "grupo Cm-n" utilizado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tenga de m a n átomos de carbono. El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada, monovalente, saturado, que comprende 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilo incluyen pero no están limitados a, los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, butilo, isobutilo, t-butilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene anillo monovalente, saturado, que comprende al menos 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero no están limitados a, grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y cicioheptilo, y terpenos bicíclicos y cíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferentemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o anillo bicíclico. El término "alcoxi" se refiere a los radicales de la fórmula general -O-R, en donde R es un alquilo. El alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, e isobutoxi.

El término "heterociclo" utilizado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura que contiene una estructura molecular que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, como una parte de la estructura del anillo, y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los anillos fusionados se refieren en general al menos a dos anillos que comparten dos átomos entre éstos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El heterociclo incluye, por ejemplo, los heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolan-2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepina, homopiperazina, 1, 3-dioxepano, 4,7- dihidro-1, 3-dioxepina, y óxido de hexametileno. Además, el heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1, 3, -tiadiazol, y 1,3,4-oxadiazol . Además, el heterociclo abarca los heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1, 4-benzodioxano, coumarina, dihidrocoumarina, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocromano, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1, 2-bencisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina. Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, el heterociclo incluye los heterociclos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos, y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos unidos con puente incluyen quinuclidina, diazabiciclo [2.2.1] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1] heptano. Preferentemente, el heterociclo es un anillo1 monocíclico o bicíclico, más preferentemente un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende de 2 a 6 átomos de carbono, y de 1 a 3 heteroátomos, referidos en la presente como heterociclo de 2 a 6 átomos de carbono. El término "heterocicloalquilo" utilizado solos o como un sufijo o prefijo, se refiere a un anillo monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno, y al menos un heteroátomo preferentemente 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que no tiene instauración. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferentemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monocíclico o bicíclico, más preferentemente, un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, denominados en la presente como heterocicloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono. El término "heterociclilo" se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo mediante la eliminación de un hidrógeno de éste. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente. "Acilo" se refiere a -C(=0)-R, en donde R es un alquilo. Los grupos acilo de 2 a 5 átomos de carbono incluyen, por ejemplo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetilpropionilo, y metil-propionilo. "Enlace", "enlazado" o "enlazamiento", a no ser que se especifique de otro modo, significa enlazado o unido covalentemente . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, una modalidad de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los diastereoisómeros, enantiómeros o mezclas de los mismos: En donde : G se selecciona del -O-, -CHF-, Y -CF2-; R1 es heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye al menos un nitrógeno sobre el anillo de heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, uno al menos de un nitrógeno, está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, R5-C(=0)-, R5- C(=0)-NH-, R5R6-NH-C(=0)-, R5R6-NH-C(=0)-NH-, R5-0-C(=0)-, R5-0-C(=0)- NH-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el R5 y el R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. En otra modalidad más, los compuestos son aquellos de la fórmula I, en donde G se selecciona de -O- y -CF2-; R1 es heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye al menos un nitrógeno sobre el anillo de heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, uno al menos de un nitrógeno está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, R5-C(=0)-, R5- C(=0)-NH-, R5R6-NH-C (=0) -, R5R6-NH-C (=0) -NH- , R5-0-C(=0)-, R5-0-C(=0)- NH-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el R5 y el R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 6 átomos de carbono halogenado, e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. Otra modalidad más de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde G se selecciona de -0- y -CF2-; R1 se selecciona de heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o el heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono, incluye al menos un átomo de nitrógeno sobre los anillos de heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, respectivamente, uno de al menos un nitrógeno está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o el heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y acilamino de 2 a 5 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. Una modalidad adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde G se selecciona de -O- y -CF2-; R1 se selecciona de piperidinilo, imidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, e isoxazolidinilo, en donde el piperidinilo, imidazolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, e isoxazolidinilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fluoro y acilamino de 2 a 5 átomos de carbono; R2, R3 y R4 se seleccionan de fluoro y metilo, con la condición de que R2, R3 y R4 sean los mismos. Una modalidad adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en donde G se selecciona de -0- y -CF2- ; En donde los grupos Están opcionalmente sustituidos R' R y R se seleccionan de fluoro y metilo, con la condición de que R2, R3 y R4 sean los mismos. Una modalidad adicional de la invención proporciona un compuesto seleccionado de Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad más, el compuesto de la fórmula I, se selecciona de: N-(l-{ [{2-ter-butil-l- [ ( , -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilmorfolin- -suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperidin-1-suifonamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metilpiperidin-1-sulfonamida; N- [2- (1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; N- (l-{ [ [2- (1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) -N-ciclopropilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil-N-isopropilpiperidin- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N-ciclobutilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) -N-ciclopentilpiperidin-4-carboxamida; 1-1 [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) -N-pirrolidin-1- ilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil) -N-lH-pirrol-1-ilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etilpiperidin-4-carboxa ida; N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) -N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N, N-dietilpiperidin- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N-propilpiperidin-4-carboxamida; N-butil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N- (2,2,2-trifluoroetil) piperidin- -carboxamida; N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isobutilpiperidin- 4-carboxamida; l-í [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N- (2-hidroxi-l-metiletil) piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) -N- (2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxilato de etilo; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }azetidin-3-il) ciclopropancarboxamida; N- (1-{1 [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) -2-metilpropanamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -ÍH- bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) ciclobutancarboxamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-butanamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }azetidin-3-il) propanamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-carboxilato de metilo; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] hexahidro-N-metil-lH-azepin-1-sulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -N, -dimetil-l-piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -3- (hidroximetil) -N-metil-1-piperidinsulfonamida; N-[2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N-meti1-1-piperidinsulfonamida ; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -4-metoxi-N-meti1-1-piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il] -3-hidroxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida ; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4, 4-difluoro-N-metilpiperidin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -3, 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxilato de metilo; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; (4R) -N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N, 4-dimetilisoxazolidin-2-sulfonamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; N- ( l- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -1H-bencimidazol-5-il ] (metil ) amino] sulfonil}piperidin-4-il ) -2 , 2-dimetilpropanamida ; [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo; 4- ({metilf [l-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (ciclopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-5-il] piperidin-1-suifonamida; N-ciclopropil-4- ( {metil [ [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida; 4-{ [ (isopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperidin-1-sulfonamida; N-isopropil-4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida; N- [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino } sulfonil) piperidin-4-il] acetamida; 2, 2-dimetil-N- [1- ( {metil [ [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) - 2- (trifluorometil) -bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin- -il] propanamida; 2-metil-N-[l-( {metil [ [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] propanamida; 4-acetil-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida; 4- (2, 2-dimetilpropanoil) -N-metil-N-{ 1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida; N- (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; N-(l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4 , -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metilmorfolin-4-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l-[ (4 , -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metilpirrolidin-1-suifonamida; N-{2-ten-butil-l-[ (4 , -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il}-3, 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l- [ ( , -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-i1-N-metilisoxazolidin-2-suifonamida; N-{2-ter-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -4 , 4-difluoro-N-metilpiperidin-1- sulfonamida; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil} -N-isopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil} -N-metilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }-N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil) -N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida; N-{2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metil-4- { [ (metilamino) carbonil] amino }piperidin-l-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-suifonamida ; 4-acetil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (2, 2-dimetilpropanoil) -N-metilpiperazin- 1-suifonamida; 4-benzoil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (3-metilbutanoil) piperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclopropilcarbonil) -N-metilpiperazin- 1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4-propionilpiperazin-1-sulfonamida ; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-isobutiril-N-metilpiperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclobutilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-butiril-N-metilpiperazin-l-sulfonamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N, N-dimetilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N- isopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] suifoni1} -N-ciclopentilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida; N- (ter-butil) -4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxamida; N-butil-4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-1-carboxamida; N-alil-4- [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil}piperazin-l-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil}-N-etilpiperazin-l-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil}-N-propilpiperazin-l-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-(ciclopropilmetil) piperazin-1-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ÍH-imidazol-1-ilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-suifonamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de isopropilo; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-acetamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-il) -2,2-dimetilpropanamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } azetidin-3-il) acetamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il}-N-meti1-lH-imidazol-l-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metil-lH-1, 2, 4-triazol-1-suifonamida; N-{2-ten-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropi1-1H-pirazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida; N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-4 -carboxamida; l-{ ( [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil) -N-propil-lH-pirazol- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil) -N, N-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metil-lH-pirazol- -carboxamida; N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-3-il) acetamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-imidazol-l-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N-ciclopropil-lH-imidazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropi1-1H-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isopropi1-1H-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol- 3-carboxamida; N-alil-1- [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -ÍH- bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil) piperazin-1-suifonamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }-N- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- ( lH-pirazol-1-ilcarbonil) piperazin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) piperazin-1-suifonamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoisoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualesquiera posibles enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden ser preparadas, por ejemplo, mediante separación cromatográfica quiral de un racemato, mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica basada en procedimientos descritos más adelante. Se apreciará también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo, isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la fórmula I. Se entenderá además que la presente invención abarca los tautómeros de los compuestos de la fórmula I . Se entenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en las formas solvatadas, por ejemplo, hidratada, así como en las formas no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas tales de los compuestos de la fórmula I. Dentro del alcance de la invención están también las sales de los compuestos de la fórmula I. En general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidos utilizando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto suficientemente alcalino, por ejemplo, una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. Puede ser posible también elaborar una sal de metal alcalino correspondiente (tal como sodio, potasio o litio) o un sal de metal alcalino terreo (tal como una sal de calcio) mediante tratamiento con un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o de metal alcalino terreo (tales como etóxido o metóxido) o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglubina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales. En una modalidad, el compuesto de la fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal por adición por ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Se ha encontrado ahora que los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores o ligandos tales como agonistas, agonistas parciales, agonistas inversos o antagonistas de los receptores de CBi. Más particularmente, los compuestos de la invención muestran actividad selectiva como agonistas de los receptores de CBi y son útiles en terapia, especialmente para el alivio de diversas condiciones dolorosas tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor por cáncer, dolor provocado por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral, etc. Esta lista no obstante, no debe ser interpretada como exhaustiva. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en otros sistemas de enfermedad en los cuales la disfunción de los receptores de CBi está presente o implicada. Además los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar el cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, trasplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para el uso como agentes anti-tumorales y agentes anti-virales. Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde la degeneración o la disfunción de los receptores de canabinoide está presente o implicada en ese paradigma. Esto puede involucrar el uso de versiones isotópicamente marcadas de los compuestos de la invención, en técnicas de diagnóstico y aplicaciones de formación de imagen tales como tomografía de emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad, y trastornos relacionados al estrés tales como trastornos de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo-compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación prematura, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo, constipación, trastornos gastrointestinales funcionales tales como síndrome del intestino irritable y dispepsia funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, daño cerebral traumático, apoplejía, cardioprotección después del infarto del miocardio, daño espinal y adicción a fármacos, incluyendo el tratamiento de alcohol, nicotina, opiode y otros abusos de fármacos o drogas y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo, hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como un agente analgésico para el uso durante la anestesia general y el cuidado de anestesia monitorizada. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades son a menudo utilizadas para lograr un balance de los ejemplos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación). Incluidos en esta combinación están los anestésicos inhalados, hipnóticos, anxiolíticos, bloqueadores neuromusculares y opioides. También, dentro del alcance de la invención está el uso de cualesquiera de los compuestos de acuerdo a la fórmula I anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones anteriormente discutidas . Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones anteriormente discutidas, mediante el cual una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, es administrada a un paciente en necesidad de tal tratamiento. De este modo, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis", a no ser que existan indicaciones específicas para lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" debe ser construido en consecuencia. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención abarca además el administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para mitigar ya sea un estado de enfermedad pre-existente, agudo o crónico o bien una condición recurrente. Esta definición también abarca las terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y la terapia continua para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversas condiciones dolorosas, incluyendo pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer, y dolor visceral. En el uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica convencional mediante cualquier ruta, incluyendo oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoráxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, transdérmicamente, intracerebroventricularmente y mediante inyección en las articulaciones. En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular. La dosis dependerá de la ruta de administración, la severidad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sacos y supositorios . Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; éste puede también ser un material de encapsulamiento. En los polvos el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención o el componente activo. En las tabletas, el componente activo es mezclado con el portador que tiene las propiedades de aglutinación necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorio, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao es primeramente fundida y el ingrediente activo es dispersada en ésta por ejemplo, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vaciada en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, algodón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "composición" está también destinado a incluir la formación del componente activo con el material de encapsulamiento como un portador proporcionando una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador que está de este modo en asociación con el mismo. Similarmente, son incluidos los sacos . Las tabletas, polvos, sacos y cápsulas pueden ser utilizados como formas de dosis sólidas, adecuadas para la administración oral. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, el agua estéril o las soluciones acuosas de propilenglicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden también ser formuladas en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas para la administración oral pueden ser preparadas mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes adecuados, agentes saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes, como se desee. Las suspensiones acuosas para el uso oral pueden ser elaboradas mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua, junto con un material viscoso tales como gomas sintéticas o naturales, resinas, meJilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes suspensotes conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica incluirá preferentemente de 0.05% a 99% en peso (porcentaje en peso), más preferentemente de 0.10 a 5% en peso, del compuesto de la invención, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total. Una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención puede ser determinada mediante el uso de los criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretados dentro del contexto de la enfermedad que está siendo tratada o que está siendo prevenida, por una persona de experiencia ordinaria en la técnica. Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I como se define anteriormente, para la fabricación de un medicamento. También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. Se proporciona además el uso para cualquier compuesto de acuerdo a la fórmula I para la fabricación de un medicamento para la terapia de diversas condiciones dolorosas incluyendo, pero no limitadas a: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor por cáncer y dolor visceral. Un aspecto adicional de la invención es un método para terapia de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, mediante el cual una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo a la fórmula I anterior, es administrada a un paciente en necesidad de tal terapia. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para la terapia, más particularmente para la terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para preparar los compuestos de la presente invención. En una modalidad, la invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, que comprende: haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II, con un compuesto de la fórmula III, seguido por el tratamiento del producto de reacción con MeOTf y subsecuentemente con R1H, en donde R1, R2, R3, R4 y G son como se definieron anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden ser también preparados de acuerdo a las rutas sintéticas como se describen en los Esquemas de reacción 1-5.

Esquema de reacción 1 XX n o XXtí G, R , R y R4 son como se definieron anteriormente Esquema de reacción 2 H,N G, R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente Esquema de reacción 3 G, R , R y R son como se definieron anteriormente @ Es un heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono como se utiliza en la definición de R1 anterior X es acil-O- ó halógeno Esquema de reacción 4 base, p. ej. base de Hunig R«-N=CO solvente, p. ej. CH2CI2 G, R2, R3 y R4 son como se definlerion com T Es un heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono o se utiliza en la definición de R1 anterior X es acil-O- ó halógeno Esquema de reacción 5 G, R2, R3 y R4 es como se definen anteriormente R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 6 átomos de carbono Es un heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono como se utiliza en la definición de R1 anterior X es acil-O- ó halógeno EVALUACIÓN BIOLÓGICA Enlace del receptor de hCBi y hCB2 El receptor de CBi proveniente de la biología del receptor (hCBi) o del receptor CB2 humano de las membranas de BioSignal (hCB2) son descongelados a 37°C, se pasan 3 veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25, se diluyen en el amortiguador de enlace de canabinoide (Tris 50 mM, EDTA 2.5 mM, cloruro de magnesio 5 mM, y 0.5 mg/ml de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) y alícuotas que contienen la cantidad apropiada de la proteína son distribuidas en placas de 96 pozos. La IC50 de los compuestos de la invención en hCBi y hCB2 son evaluadas a partir de la curva de dosis-respuesta de 10 puntos realizada con 3H-CP55,940 a 20000 y 25000 dpm por pozo (0.17-0.21 mm) en un volumen final de 300 µl . El enlace total y no específico son determinados en ausencia y presencia de 0.2 µM de HU210, respectivamente. Las placas son agitadas en torbellino e incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente, filtradas a través de un Unifilters GF/B (prehumedecidos en 0.1% de polietilenimina) con el cosechador Tomtec o Packard utilizando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 mM, cloruro de magnesio 5 mM, 0.5 mg/ml de BSA, pH 7.0) . Los filtros son secados por 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) es contada en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/pozo del líquido de cintilación MS-20. Enlace de GTP?S a hCBj y hCB2 El receptor CBi humano de la Biología del Receptor (hCBi) o las membranas del receptor de CB2 humano (BioSignal) son descongelados a 37°C, pasados 3 veces a través de una aguja de extremo romo de calibre 25 y diluidos en amortiguador de enlace de GTP?S (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 5 mM, pH 7.4, 0.1% de BSA). La EC50 y la Emax de los compuestos de la invención son evaluados a partir de las curvas de dosis-respuesta de 10 puntos realizadas en 300 µl con la cantidad apropiada de la proteína membranal y 100000-130000 dpm de GTPg35S por pozo (0.11 -0.14 nM) . El enlace estimulado basal y máximo es determinado en ausencia y presencia de 1 µM (hCB2) ó 10 µM (hCBi) de Win 55,212-2, respectivamente. Las membranas son pre-incubadas por 5 minutos con 56.25 µM de hCB2 ó 112.5 de GDP antes de la distribución en las placas (15 µM (hCB2) ó 30 µM (hCBi) GDP final) . Las placas son agitadas en torbellino e incubadas por 60 minutos a temperatura ambiente, filtradas sobre Unifilters GF/B (pre-humedecidos en agua) con el cosechador Tomtec ó Packard utilizando 3 ml de amortiguador de lavado (Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM, pH 7.0). Los filtros son secados por 1 hora a 55°C. La radioactividad (cpm) es contada en un TopCount (Packard) después de agregar 65 µl/pozo en el líquido de cintilación MS-20. Los estudios inversos de antagonista son realizados de la misma manera excepto que (a) es elaborar una curva de dosis-respuesta del agonista en presencia de una concentración constante del antagonista, o (b) es elaborada una curva de dosis-respuesta del antagonista en presencia de una concentración constante del agonista. Con base en los ensayos anteriores, la constante de disociación (Ki) para un compuesto particular de la invención hacia un receptor particular, es determinado utilizando la siguiente ecuación: Ki = IC50/(l+[rad]/Kd), En donde IC50 es la concentración del compuesto de la invención a la cual ha sido observado un desplazamiento de 50%; [rad] es una concentración del ligando radioactivo estándar o de referencia, en ese momento; y Kd es la constante de disociación del ligando radioactivo hacia el receptor particular. Utilizando los ensayos anteriormente mencionados la Ki hacia los receptores de CBi humanos para ciertos compuestos de la invención están en el intervalo de 1 nM y 2897 nM. Las EC50 para estos compuestos están en el intervalo de entre 0.58 nM y 7647 nM . Las Emax para estos compuestos están en el intervalo de entre 72% y 161%. EJEMPLOS La invención será adicionalmente descrita con más detalle por los siguientes ejemplos que describen los métodos mediante los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y biológicamente probados, y los cuales no deben ser considerados como limitantes de la invención.

Ejemplo 1 N- (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ ( , -difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) acetamida Paso A: N- (l-{l{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il) (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) acetamida «•O Se agregó anhídrido acético (2.0 mmol) dentro de una solución de trietilamina (2.0 mmol) y 4-amino-N-{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il}-N-metilpiperidin-l-sulfonamida (producto crudo del paso J, 0.9 mmol) en CH2C12 (20 ml) . Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt hasta MeOH/AcOEt (1:9)) para dar la N- (l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida como un sólido (235 mg, 48 % para los pasos A-D) . NMR XH (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.28 (m, 2H) , 1.40-1.76 ( , 8H) , 1.64 (s, 9H) , 1.88 (s, 3H), 2.04 (m, 2H) , 2.24 (m, ÍH) , 2.90 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.68 (m, 3H) , 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) . Paso B. N- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetamida Se agregó 4-fluoro-3-nitro-anilina (45.0 g, 0.288 mol) en porciones a 150 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido blanco se recolectó y se secó a vacío para dar el compuesto del titulo (42.0 g, 70%). RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 2.23 (s, 3 H) , 7.26 (m, 1 H) , 7.50 (s amplio, 1 H) , 7.87 (m, 1 H) , 8.23 (dd, J = 6.44, 2.73 Hz, 1 H) .

Paso C. N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -N-metilacetamida Se agregó hidruro de sodio (2.40 g, 60 mmol) en porciones a una solución de la N- (4-f luoro-3-nitrof enil) acetamida (7.93 g, 40 mmol) en 120 ml de THF a 0°C. Agitando por 20 minutos, se agregó yodometano (17.0 g, 120 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se apagó con 30 ml de NaHC03 saturado y se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (2 x 30 ml) . Después de la filtración y concentración, se obtuvieron 8.73 g (100%) del compuesto del titulo como un sólido café. RMN XH (400 MHz, CDC13) : d 1.92 (s, 3 H) , 3.30 (s, 3 H) , 7.38 (s, 1 H) , 7.52 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) . Paso D. N- (4-{ [ (4, -difl orociclo exil)metil] amino}-3-nitrofenil) -N-metilacetamida La sal de TFA de la {(4,4-difluorociclohexil) metil] amina (780 mg, 2.96 mmol) se agregó a una mezcla de la N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -N-metilacetamida (628 mg, 2.96 mmol) y DIPEA (1.29 ml, 7.40 mmol) en 15 ml de etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó por 18 horas a 70°C. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando EtOAc/Heptano 70-100% para dar 855 mg (85%) del compuesto del titulo como un sólido anaranjado-rojo (84%) . MS (ESI) (M+H)+: 341.96. Paso E. N-(3-amino-4-l[ (4,4-difluorociclohexil)metil] amino}fenil) -N-metilacetamida La N-(4-l{[(4, 4-difluorociclohexil) metil] amino) -3-nitrofenil) -N-metilacetamida (855 mg, 2.50 mmol) se hidrogenó en 50 ml de acetato de etilo, se catalizó con 10% de Pd/C en H2 a 3.51 kg/cm2 (50 psi) en un agitador Parr por 18 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de celite y concentración, se obtuvieron 716 mg (92%) de un sólido blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) (M+H)1: 311.99.

Paso F. N- {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] lH-bencimidazo-5-il } -N-metilacetamida Se agregó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (0.29 ml, 2.41 mmol) a una solución de la N- (3-amino-4-{ [ (4 , -difluorociclohexil) metil] amino} fenil) -N-metilacetamida (716 mg, 2.30 mmol) y Et3N (0.38 ml, 2.75 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en 16 ml de ácido acético y luego se dividió hacia 4 tubos de ensayo sellados. La mezcla se calentó a 150°C en un instrumento de microondas Personal Chemistry SmithSynthesizer por 3 horas. La mezcla de reacción combinada se evaporó y luego se disolvió en 200 ml de acetato de etilo, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y evaporación, el residuo se purificó mediante MPLC utilizando 5% de metanol y 10% de acetona en DCM como eluyente sobre gel de sílice para dar 570 mg (65%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI) (M+H)+: 378.23. Paso G. 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclo exil)metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina La N-{2-ter-butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilacetamida (570 mg, 1.51 mmol ) y 15 ml de ácido clorhídrico concentrado se calentaron conjuntamente a 80°C por 18 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vacío en 100 ml de agua con hielo, se llevó a pH de 13 mediante el uso de hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Después de la filtración y evaporación, se obtuvieron 459 mg (90%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. MS (ESI) (M+H)+: 336.04.

Paso H: triflato de l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil-lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io El triflato de 3- (imidazol-1-sulfonil) -l-metil-3H-imidazol-1-io (508 mg; 1.4 mmol) se agregó a una solución de la 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina (300 mg, 0.9 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Después de agita a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en 60 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los solventes proporcionó una mezcla (1:1) de la N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il }—N-metil-1H-imidazol-1-sulfonamida y el triflato de l-{ [ (2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io, que se disolvió en 10 ml de diclorometano. La solución resultante se trató con trifluorometansulfonato de metilo (0.5 mmol) a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida para dar el triflato de l-{ [{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io como un sólido, el cual se utilizó en el paso I sin purificación adicional. Paso I: (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) carbamato de terbutilo Una solución de la base de Hunig (1.0 mmol), triflato de l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (producto crudo del Paso H, 0.9 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 1.0 mmol) en 20 ml de MeCN se calentó por 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida para dar el (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) carbamato de terbutilo como un sólido, que se utilizó directamente en el Paso J. Paso J: 4-amino-N-{2-ter-butil-14 (4,4-difluorociclohexil) etill-lH-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperidin-1-sulfonamida Una solución del ( l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorocielohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) carbamato de ter-butilo (producto crudo del Paso I, 0.9 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se trató con 10 ml de TFA a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en 60 ml de acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los solventes proporcionó la 4-amino-N-{2-ter-butil-l-[ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} -N-metilpiperidin-1-sulfonamida cruda, la cual se utilizó en el Paso A sin purificación adicional. Ejemplo 2 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida Paso A: N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso I del Ejemplo 1, se hizo reaccionar el triflato de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (producto crudo del Paso G, 1.67 mmol) con clorhidrato de isoxazolidina (220.mg, 2.0 mmol) y la base de Hunig (0.72 ml, 4.2 ml) , después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante el uso de 20-30% de acetato de etilo en diclorometano, proporcionó la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida (sal de TFA, 807 mg, 88 %) : RMN XH (600 MHz, CD3OD) d 1.43-1.56 (m, 4H) , 1.60 (s, 9H) , 2.22-2.35 (m, 3H) , 3.26 (t, J = 11.14 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H) , 3.47 (t, J = 7.17 Hz, 2H) , 3.85 (dd, J = 11.26, 3.33 Hz, 2H) , 4.03 (t, J = 7.30Hz, 2H) , 4.46 (d, J = 7.17Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.70, 1.02 Hz, ÍH) , 7.80-7.84 (d, J = 1.28 Hz, ÍH), 7.88 (d, J = 8.96 Hz, ÍH) . Paso B: (4-fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo Se agregó cloroformiato de metilo (13.2 ml, 170.2 mmol) gota a gota a una solución enfriada a 0°C, en 200 ml de diclorometano de la 4-fluoro-3-nitro anilina (24.15 g, 154.7 mmol) y DIPEA (35 ml, 201 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se diluyó luego con 200 ml de diclorometano y se lavó con HCl 2M, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se concentró y el producto fue directamente utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 35.5 g (99%); RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 3.81 (s, 3H), 7.02 (s, ÍH), 7.23 (m, ÍH) , 7.72 (d, J = 8.59 Hz, ÍH) , 8.17 (dd, J = 6.35, 2.64 Hz, ÍH) . Paso C. {3-nitro-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil}carbamato de meti El (4-fluoro-3-nitrofenil) carbamato de metilo (2.0 g, 9.32 mmol) y el 4-aminometil-tetrahidropirano (1.28g, 11.2 mmol) se agitaron en 50 ml de etanol que contenía TEA (2.0 ml, 14.0 mmol) a 75°C por 48 horas. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con KHS04 acuoso al 5%, con solución saturada acuosa de NaHC03, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo 1:1 como el eluyente. Rendimiento: 2.53 g (88%); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.42 (m, 4.49 Hz, 2 H) , 1.73 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 1.76 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) , 1.88-2.01 (m, 1 H), 3.22 (dd, J = 6.74, 5.57 Hz, 2 H) , 3.42 (m, 2 H) , 3.78 (s, 3 H), 4.01 (d, J = 4.30 Hz, 1 H) , 4.04 (d, J3.51 Hz, 1 H) , 6.48 (s amplio, 1 H) , 6.85 (d, J = 9.37 Hz, 1 H) , 7.65 (s amplio, 1 H) , 8.03-8.09 (m, 2 H) .

Paso D. {3-amino-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil}carbamato de metilo El {3-nitro-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil } carbamato de metilo (2.53 5 g, 8.18 mmol) se disolvió en 50 ml de acetato de etilo que contenía una cantidad catalítica de Pd/C al 10%. La solución se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno 2.81 kg/cm2 (40 psi) utilizando un aparato de hidrogenación Parr toda la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de celite y el solvente se evaporó. Rendimiento: 2.29 g (99%); RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.40 (m, 2 H) , 1.70-1.74 (m, 1 H) , 1.74-1.77 (m, 1 H) , 1.81-1.92 (m, 1 H) , 2.99 (d, J = 6.64 Hz, 2 H) , 3.34 (s amplio, 2 H) , 3.41 (m, 2 H) , 3.74 (s, 3 H) , 3.99 (d, J = 3.51 Hz, 1 H) , 4.02 (d, J = 3.51 Hz, ÍH), 6.38 (s amplio, 1 H) , 6.55 - 6.60 (m, 1 H) , 6.62-6.68 (m, 1 H), 6.95 (s amplio, 1 H) .

Paso E. [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] carbamato de metilo El { 3-amino-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil } carbamato de metilo (2.29 g, 8.20 mmol) y DMAP (0.20 g, 1.64 mmol) se disolvieron en 75 ml de DCM. Se agregó gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1.10 ml, 9.02 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se lavó con una solución acuosa de NaHC03, con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El residuo se disolvió en 25 ml de AcOH y se calentó a 125°C por 1 hora, utilizando un aparato de microondas Personal Chemistry. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de carbonato ácido de sodio, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetona 4:3 como el eluyente. Rendimiento: 1.81 g (64%); RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.48-1.54 (m, 4 H) 1.56 (s, 9 H) 2.23-2.35 (m, 1 H) 3.27-3.35 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.96 (t, J = 2.93 Hz, 1 H) 3.99 (t, J = 3.03 Hz, 1 H) 4.18 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) 6.63 (s amplio, 1 H) 7.24-7.28 (m, 1 H) 7.41 (s amplio, 1 H) 7.61 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) . Paso F: 2-ter-butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina El [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] carbamato de metilo (1.80g, 5.21 mmol) (para la preparación, ver Pasos B al E) se disolvió en 75 ml de THF a 0°C. Se agregó gota a gota HCl lM/éter (7.3 ml, 7.29 mmol) y la solución se agitó a 0°C por 15 minutos. Se agregó lentamente LiAlH4 (988 mg, 26.1 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se apagó a 0°C por la adición de 5 ml de metanol, seguido por 10 ml de agua y la solución se dejó agitar a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregaron 10 g de sulfato de sodio anhidro y la solución se agitó a temperatura ambiente por otros 30 minutos. La solución se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de NaHC03, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó.

Rendimiento: 1.54g (98%); RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.49-1.53 (m, 4 H) , 1.53-1.57 (m, 9 H) , 2.22-2.32 (m, 1 H) , 2.87 (s, 3 H), 3.26-3.35 (m, 2 H) , 3.95 (t, J = 3.03 Hz, ÍH) , 3.97-4.00 (m, 1 H) , 4.13 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 6.61 (dd, J = 8.59, 2.15 Hz, 1 H) , 6.99 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) , 7.11 (d, J = 8.59 Hz, 1 H) . Paso G: triflato de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-3-metil-lH-imidazol-3-io Siguiendo el procedimiento del Paso H del Ejemplo 1, la 2-ter-butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina (1.51 g, 5.0 mmol) se convirtió al triflato de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-meti1-lH-imidazol-3-io, que se utilizó en el Paso A sin ninguna purificación.

Ejemplo 3 N- [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 2, el triflato de 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (3.33 mmol) se hizo reaccionar con trimetilenamina (4.99 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante el uso de 20-50% de acetato de etilo en diclorometano, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida (sal de TFA, 675 mg, 38 %). MS (M+l): 421.01. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) d 1.40-1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 2.14 (quintuplete, J = 7.68 Hz, 2H) , 2.23-2.33 (m, ÍH) , 3.22 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 3.80 (t, J = 7.68 Hz, 4H) , 3.84 (m, 2H) , 4.41 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.70 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1.79 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 8.45 Hz, ÍH) . Ejemplo 4 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida Paso A: N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida La N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilsulfamida (para la preparación ver los siguientes pasos B al H) (45 mg, 0.118 mmol) se disolvió en 5 ml de DMF a 0°C. Se agregó hidróxido de sodio (dispersión al 60% en aceite) (14 mg, 0.354 mmol) y la solución se agitó a 0°C por 10 minutos. Se agregó 1,4-dibromobutano (0.014 ml, 0.118 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Se agregaron otros 0.118 mmol de 1, 4-dibromobutano y la solución se agitó a temperatura ambiente por otras 3 horas. La reacción se apagó por la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 53 mg (82%). RMN XH (400 MHz, METAN0L-D4) d 1.52-1.58 (m, 2 H), 1.59-1.67 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 1.87-1.92 (m, 4 H) , 2.35-2.43 (m, 1 H) , 3.29-3.32 (m, 7 H) , 3.35 (m, 2 H) , 3.93 (d, J = 3.12 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J = 3.71 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.67 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) , 7.97 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 435.0; Análisis Calculado (%) para C22H34N403S + 2.4 TFA + 0.2 H20: C, 45.22; H, 5.21; N, 7.87. Encontrado: C, 45.20; H, 5.27; N, 7.90.

Paso B: (ter-butoxicarbonil) { [4- (dimetiliminio)piridin-1 (4H) -il] sulfonil}azanida Isocianato de clorosulfonilo (1.2 ml, 13.8 mmol) se agregó gota a gota a una solución de DCM con agitación (10 ml) de t-butanol (1.3 ml, 13.8 mmol). Se agregó lentamente DMAP (3.45 g, 27.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se diluyó con DCM y se lavó con 3 porciones de agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó. El producto se recristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento (1.68g (40%). RMN XH (400 MHz, DMSO-D6) d 1.25 (s, 9 H), 3.21 (s, 6 H) , 6.96 (d, J = 8.20 Hz, 2 H) , 8.45 (d, J = 8.01 Hz, 2 H) . Paso C : N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilsulfamida La 2-ter-butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina (60 mg, 0.199 mmol) (para la preparación, ver Ejemplo 2, Pasos B al F) y la (ter-butoxicarbonil) { [4- (dimetiliminio) piridin-1 (4H) -il] sulfonil }azanida (66 mg, 5 0.219 mmol) se agitaron en 3 ml de DCE a 70°C por 2 horas. La solución se hizo pasar luego a través de un tapón de gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en 3 ml de HCl lM/AcOH y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó. El producto se evaporó mediante HPLC de fase inversa utilizando 10-60% de CH3CN/H20 y luego se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Las fracciones se combinaron y el solvente se concentró. El residuo se disolvió en carbonato de sodio 2M y se extrajo con DCM 3 veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evaporó. Rendimiento: 45 mg (59%). RMN XH. (sal de TFA) (400 MHz, METAN0L-D ) d 1.50- 1.56 (m, 2 H), 1.57-1.62 (m, 2 H) , 1.67 (s, 9 H) , 2.33-2.42 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H) , 3.34 (m, 2 H) , 3.93 (m, 2 H) , 4.53 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) , 7.64 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 381.0.

Ejemplo 5 N- [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilmorfolin-4-sulfonamida Siguiendo el Paso A en el Ejemplo 4 utilizando la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilsulfamida (45 mg, 0.118 mmol), hidruro de sodio (14 mg, 0.354 mmol) y éter 2-bromoetílico (0.030 ml, 0.236 mmol) en 4 ml de DMF. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 42 mg (63%). RMN 1H (400 MHz, METANOL-Da) d 1.52-1.58 (m, 2 H) , 1.59-1.66 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 2.34-2.43 (m, 1 H) , 3.20-3.24 (m, 4 H), 3.32-3.40 (m, 5 H) , 3.63-3.67 (m, 4 H) , 3.93 (d, J = 3.32 Hz, 1 H) , 3.96 (d, J = 3.71 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J = 7.42 Hz, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H) , 7.82 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.96 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 451.0; Análisis Calculado (%) para C22H3N404S + 1.2 TFA + 1.0 H20: C, 48.41; H, 6.19; N, 9.25. Encontrado: C, 48.29; H, 6.00; N, 9.53.

Ejemplo 6 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperidin-1-sulfonamida Siguiendo el Paso A en el Ejemplo 4 utilizando la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilsulfamida (40 mg, 0.105 mmol), hidruro de sodio (13 mg, 0.315 mmol) y 1, 5-dibromopentano (0.042 ml, 0.315 mmol) en 4 ml de DMF. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 42 mg (71%). RMN XH (400 MHz, METANOL-D4) d 1.52-1.60 (m, 8 H) , 1.59-1.67 (m, 2 H) , 1.69 (s, 9 H) , 2.34-2.43 (m, 1 H) , 3.20-3.25 (m, 4 H) , 3.31 (s, 3 H) , 3.35 (m, 2 H) , 3.93 (d, J = 3.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 3.91 Hz, 1 H) , 4.54 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) , 7.67 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H) , 7.80 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) , 7.95 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 449.0; Análisis Calculado (%) para C23H36N403S + 1.3 TFA + 0.9 H20: C, 50.15; H, 6.43; N, 9.14. Encontrado: C, 50.22; H, 6.52; N, 9.10.

Ejemplo 7 N-{2-ter-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metilpiperidin-1-sulfonamida La 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -N-met il-lH-bencimidazol-5-amina (55 mg, 0.164 mmol) (para la preparación, ver Ejemplo 1, Pasos B al G) y (ter-butoxicarbonil) { [4- (dimetiliminio)piridin-l (4H) -il] sulfonil}azanida (54 mg, 0.180 mmol) se agitaron en 3 ml de DCE a 70°C por 2 horas. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos : acetato de etilo 1:1 hasta acetato de etilo como un gradiente. El producto resultante se disolvió en 3 ml de HCl lM/AcOH y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó. El producto se disolvió en 3 ml de DMF a 0°C y se agregó hidruro de sodio (20 mg, 0.492 mmol) seguido por 1,5-dibromopentano (0.033 ml , 0.246 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se apagó con solución acuosa saturada de NaHC03 y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado, en salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa utilizando 10-60% de CH3CN/H20 y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como la sal de TFA correspondiente. Rendimiento: 15 mg (15%) . RMN 1 ti (400 MHz, METAN0L-D4) d 1.54-1.61 (m, 8 H), 1.68 (s, 9 H), 1.71-1.85 (m, 4 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 2.21-2.33 (m, 1 H) , 3.20-3.25 (m, 4 H), 3.31 (s, 3 H), 4.56 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) , 7.67 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.18 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 483.0; Análisis Calculado (%) para C24H36N402SF2 + 1.8 TFA + 0.4 H20: C, 47.69; H, 5.60; N, 8.06. Encontrado: C, 47.66; H, 5.58; N, 8.07.

Ej emplo 8 N- [ 2 - ( 1 , 1 -dif luoroetil ) - 1 - ( tetrahidro -2H-piran- 4 -ilmetil ) - lH-bencimidazol-5 -il ] -N-metilisoxazolidin-2 sulfonamida Paso A. N- [2- (1 , 1-dif luoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida El cloruro de isoxazolidin-2-io (80 mg, 0.72 mmol) y DIPEA (0.12 ml, 0.72 mmol) se agregaron a 18 ml de la mezcla de reacción preparada en el paso B en este Ejemplo. La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C toda la noche y el solvente se concentró. El producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando MeCN de 10 a 90% en gradiente en agua para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 50 mg (18%) ; RMN XH (400 MHz, CD30D) d 1.38-1.51 (m, 4 H) , 2.21 (t, J = 19.34 Hz, 3 H) , 2.28-2.39 (m, 2 H) , 3.29-3.35 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H) , 3.53 (dd, J = 8.01, 6.64 Hz, 2 H) , 3.84-3.93 (m, 2 H) , 4.12 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) , 4.32 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) , 7.51 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, 1 H) , 7.66 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 445.0; Análisis Calculado para C?9H26F2N404S + 0.3 de TFA + 0.1 de H20: C, 48.99; H, 5.56; N, 11.16. Encontrado: C, 49.02; H, 5.60; N, 11.67. Paso B. l-{ [ [2- (1, 1-dif luoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io El dif luorometansulf onato de 1- ( lH-imidazol-1-ilsulf onil) -3-metil-lH-imidazol-3-io (1.05 g, 2.90 mmol) se agregó a una solución de 2- (1, 1-dif luoroetil )-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-amina (0.60 g, 1.93 mmol) en 70 ml de MeCN a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas, y se agregó metil-trifluorometilsulfona (0.21 ml, 1.93 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y se utilizó directamente para el siguiente paso.

Ejemplo 9 N- (1-{ [ [2- (1 , 1-Difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) acetamida Se agregó piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (0.43 mg, 1.45 mmol) a la mezcla de reacción (52 ml), preparada en el Ejemplo 1, paso B. La mezcla de reacción resultante se calentó a 90°C toda la noche. Se agregó piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (0.43 mg, 1.45 mmol) nuevamente, y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C toda la noche. El solvente se concentró y se agregaron 50 ml de DCM al residuo. El precipitado resultante se filtró y se secó al aire para proporcionar 404 mg de (1- {[ [2- (1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-ilcarbamato de terbutilo, como intermediario. El sólido se trató con 10 ml de TFA por 1.5 horas, y el solvente se concentró. El intermediario de sal de TFA de la 4-amino-N- [2- ( 1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperidin-1-sulfonamida se disolvió en 100 ml de DCM y la solución se neutralizó con 2 ml de trietilamina a 0°C. Se agregaron 10 gotas de cloruro de acetilo a la solución a 0°C, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El solvente se concentró y el producto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa utilizando MeCN de 10 a 90% en gradiente en agua para proporcionar la sal de TFA del compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 160 mg (21%) ; RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 1.35-1.54 (m, 6 H) , 1.78-1.87 (m, 2 H) , 1.90 (s, 3 H), 2.24 (t, J = 19.33 Hz, 3H) , 2.30 (s, 1 H) , 2.83-2.94 (m, 2 H), 3.27-3.30 (m, 3 H) , 3.30-3.38 (m, 2 H) , 3.60-3.77 (m, 4 H) , 3.86-3.96 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) , 7.51 (dd, J = 8.79, 2.15 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 7.79 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 514.0; Análisis Calculado para C23H33F2N504S + 0.7de TFA + 0.2 de H20: C, 49.09; H, 5.76; N, 11.73. Encontrado: C, 49.06; H, 5.69; N, 11.68. Ejemplo 10 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] - (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidin-4-carboxamida Paso A. l-{ [{2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropilpiperidin-4-carboxamida A una solución del ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.142 mmol, ver Pasos B al E para su preparación), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.170 mmol), y ciclopropilamina (30 µl, exceso) a temperatura ambiente en DMF (3 ml) , se agregó HATU (64.6 mg, 0.170 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en H20) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (29.1 mg, 32%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.47-0.54 (m, 2 H) , 0.69-0.77 (m, 2 H), 1.52-1.70 (m, 6 H) , 1.73 (s, 9 H) , 1.75-1.82 (m, 2 H) , 2.13-2.24 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 1 H) , 2.65-2.71 (m, 1 H) , 2.71-2.81 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.32-3.41 (m, 2 H) , 3.57-3.65 (m, 2 H) , 4.00-4.07 (m, 2 H), 4.38 15 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 6.43-6.48 (m, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 8.98, 1.37 Hz, ÍH) , 7.90-7.93 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 532. 0; Análisis (C, H, N) calculado para C27H4?N50 S + 2. 30 CF3COOH: C 47. 80, H 5.50, N 8.82; encontrado C 47. 93, H 5.22, N 8 . 91. Paso B . N- [-2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N^metil-lH-imidazol-1-sulfonamida A una solución de la 2-ter-butil-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-amina (1.97 g, 6.54 mmol) a temperatura ambiente en 40 ml de MeCN, se agregó 1- ( lH-imidazol-1-ilsulfonil) -3-metil-lH-imidazol-3-io (3.6 g, 9.81 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos, 50 minutos; 100% de acetato de etilo, 10 minutos; 0-2% de metanol en acetato de etilo, 10 minutos) para proporcionar el producto (1.24 g, 44%). MS (ESI) (M+H)+ 432.0.

Paso C. 1-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil)amino) sulfonil}-3-metil-lH-imidazol-3-io A una solución de la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-lH-imidazol-1-sulfonamida (1.24 g, 2.88 mmol) a temperatura ambiente en 20 ml de MeCN, se agregó trifluorometansulfonato de metilo (0.49 ml, 4.32 mmol) gota a gota. La solución se agitó a tepperatura ambiente por 5 horas . Después de la evaporación del solvente, el residuo se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación (1.0 g, 76%) . MS (ESI) (M+H) + 446.0. Paso D . l- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino) sulfonil }piperidin-4-carboxilato A una solución de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5- il] (metil) amino) sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (1 g, 2.2 mmol) y diisopropiletilamina (0.38 ml, 2.2 mmol) a temperatura ambiente en 15 ml de MeCN, se agregó isonipecotato de metilo (0.61 ml, 4.5 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos, 50 minutos; 100% de acetato de etilo, 10 minutos; 0-2% de metanol en acetato de etilo, 10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (1.08 g, 97%). MS (ESI) (M+H)+ 507.0. Paso E. ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxilico A una solución del 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxilato de metilo (1.08 g, 2.13 mmol) a 0°C en metanol:agua (3:1, 20 ml) , se agrega hidróxido de litio (178.5 mg, 7.46 mmol) en una porción. La solución se agitó a 0°C, se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se ajustó a pH 2 con 12 ml de HCl ÍN, la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se sometieron a filtración.

La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título (2.2 g, 92%). MS (ESI) (M+H)+ 493.0. Ejemplo 11 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] - (metil) amino] sulfonil }-N-isopropilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (200 mg, 0.41 mmol), diisopropiletilamina (0.17 ml, 0.96 mmol), isopropilamina (0.11 ml, 1.22 mmol), DMF (6 ml) , y HATU (182.6 mg, 0.48 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (150 mg, 57 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% CH3CN en H20) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.13 (d, J = 6.64 Hz, 6 H) 1.52-1.70 (m, 6 H) 1.72 (s, 9 H) 1.76-1.84 (m, 2 H) 2.13-2.23 (m, 1 H) 2.27- 2.40 (m, 1 H) 2.71-2.85 (i-n, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.34-3.41 (m, 2 H) 3.62-3.72 (m, 2 H) 3.98-4.09 (m, 3 H) 4.37 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) 5.97 (d, J = 7.62 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) 7.68 (dd, J = 8.98, 1.76 Hz, 1 H) 7.89 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 534.0; Análisis (C, H, N) calculado para C27H43N504S + 2.00 CF3COOH + 0.10 CH3OH: C 48.83, H 5.98, N 9.15; encontrado C 48.83, H 5.93, N 9.07. Ejemplo 12 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclobutilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), ciclobutila ina' (0.030 ml, exceso), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (37.8 mg, 40 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% CH3CN en H20) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.71 (m, 10 H) , 1.72 (s, 9 H) , 1.77-1.95 (m, 3 H) , 2.12-2.23 (m, 1 H) , 2.23-2.39 (m, 3 H) , 2.74-2.85 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H) , 3.34-3.41 (m, 2 H) , 3.66 (d, J = 15.04 Hz, 2 H) , 4.04 (d, J = 10.94 Hz, 2 H) , 4.37 (d, J = 7.42 Hz, 2 H), 6.35 (d, J = 8.01 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9.08, 1.86 Hz, 1 H) , 7.90 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 546.0; Análisis (C, H, N) calculado para C28H43N50S + 2.10 CF3COOH: C 49.26, H 5.79, N 8.92; encontrado C 49.21, H 5.65, N 9.07. Ejemplo 13 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopentilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H- piran-4 -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulf onil}piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol) , ciclopentilamina (0.030 ml, exceso), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (37.8 mg, 40 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% CH3CN en H20) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.32-1.42 (m, 2 H), 1.52-1.69 (m, 10 ÍH) , 1.72 (s, 9 H) , 1.76-1.85 (m, 3 H) , 1.89-2.01 (m, 2 H), 2.75-2.86 (m, 2 H) , 3.34 (s, 3 H) , 3.34-3.41 (m, 2 H) , 3.65-3.73 (m, 2 H) , 4.00-4.07 (m, 2 H) , 4.11-4.21 (m, 1 H) , 4.36 (d, J = 6.84 Hz, 2 H), 7.52 (d, J = 8.79 Hz, 1 H) , 7.67 - 7.73 (m, J = 7.81 Hz, 1 H), 7.91-7.95 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 560.0; Análisis (C, H, N) calculado para C29H45N504S + 1.70 CF3COOH + 0.20H2O +0.40 CH3OH: C 51.16, H 6.37, N 9.09; encontrado C 51.15, H 6.34, N 9.00. Ejemplo 14 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-pirrolidin-1-ilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol) , diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), clorhidrato de 1-aminopirrolidina (20.8 mg, 0.17 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el corrpuesto del título como su sal de TFA (37.8 mg, 40 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% CH3CN en agua) . RMN *H (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.70 (m, 7 H) , 1.72 (s, 9 H) , 1.74-1.84 (m, 2 H) , 2.12-2.23 (m, 4 H), 2.37-2.48 (m, 1 H) , 2.87-3.00 (m, 3 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.34-3.41 (m, 2 H), 3.44-3.53 (m, 2 H) , 3.65 -3.74 (m, 4 H) , 3.99-4.07 (m, 2 H) , 4.38 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.57 (d, J = 8.89 Hz, 1 H) , 7.69 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 2.05 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 561.0; Análisis (C, H, N) calculado para C28H44N6?S + 2.75 CF3CCOH + 0.55 H20 + 0.15 CH3OH: C 45.46, H 5.49, N 9.45; encontrado C 45.47, H 5.49, N 9.46. Ejemplo 15 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-lH-pirrol-l-ilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), 1-aminopirrol (0.030 ml, exceso), DMF (3 ml), y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (37.8 mg, 40 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.50-1.63 (m, 4 H) , 1.71 (s, 9 H) , 1.72-1.95 (m, 2 H) , 2.26-2.50 (m, 2 H) , 2.75-2.86 (m, 2 H) , 3.23-3.41 (m, 6 H), 3.58-3.72 (m, 3 H) , 3.96-4.08 (m, 2 H) , 4.37 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 6.06-6.15 (m, 2 H) , 6.56-6.61 (m, 2 H) , 7.56 (d, J = 9.18 Hz, 1 H) , 7.68 - 7.73 (m, 1 H) , 7.91 (d, J = 1.17 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)* 557.0; Análisis (C, H, N) calculado para C28H4oN604S + 1.75 CF3COOH +0.35 CH3OH: C 49.85, H 5.67, N 10.95; encontrado C 49.97, H 5.61, N 10.84. Ejemplo 16 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-etilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando del ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), etilamina (0.21 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (41.5 mg, 46 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-65% CH3CN en agua). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.12 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 1.51-1.69 (m, 6 H) , 1.72 (s, 9 H) , 1.75-1.86 (m, 2 H) , 2.19-2.41 (m, 2 H) , 2.70-2.82 (m, 2 H), 3.21-3.28 (m, 2 H) , 3.30 (s, 3 H) , 3.31-3.41 (m, 2 H) , 3.56-3.67 (m, 2 H) , 3.98-4.08 (m, 2 H) , 4.39 (d, J = 7.42 Hz, 2 H), 6.47-6.56 (m, 1 H) , 7.56-7.62 (m, 1 H) , 7.63-7.69 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 520.0; Análisis (C, H, N) calculado para C26H4IN504S + 2.35 CF3COOH: C 46.81, H 5.55, N 8.89; encontrado C 46.49, H 5.09, N 9.32. Ejemplo 17 N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino) sulfonil}piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido 1- { [ [ 2-ten-but il-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] (met il ) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxí lico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml , 0.17 mmol), t-butilamina (0.045 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml), y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (44.2 mg, 47 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% CH3CN en agua) . RMN l (400 MHz, CDC13) d 1.32 (s, 9 H), 1.52-1.70 (m, 6 H), 1.71 (s, 9 H), 1.73-1.81 (m, 2 H), 2.05-2.18 (m, 1 H), 2.26-2.40 (m, 1 H) , 2.69-2.81 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.32-3.42 (m, 2 H) , 3.63-3.71 (m, 2 H), 3.99-4.07 (m, 2 H) , 4.38 (d, J = 7.42 Hz, 2 H), 5.79-5.85 (m, 1 H), 7.57 (d, J = 8.98 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.98, 1.37 Hz, 1 H), 7.82-7.86 (m, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 548.0; Análisis (C, H, N) calculado para C28H 5N504S + 2.10 CF3COOH + 1.25 H20: C 47.76, H 6.17, N 8.65; encontrado C 47.45, H 5.88, N 8.96.

Ejemplo 18 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N,N-dimetilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 µl, 0.17 mmol), N,N-dimetilamina (0.21 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (33.7 mg, 37 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% CH3CN en agua). RMN H (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.65 (m, 5 H) , 1.65-1.79 (m, 12H) , 2.25-2.40 (m, 1 H) , 2.63 - 2.75 (m, ÍH) , 2.84-2.92 (m, 2 H) , 2.93 (s, 3 H) , 3.06 (s, 3 H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.33-3.41 (m, 2 H) , 3.68-3.77 (m, 2 H) , 3.98-4.08 (m, 2 H) , 4.37 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.54 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 7.68 (dd, J = 8.98, 0.98 Hz, 1 H) , 7.89-7.93 (m, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 520.0; Análisis (C, H, N) calculado para 20 C26H4?N50 S + 1.80 CF3COOH + 0.75 H20: C 48.14, H 6.05, N 9.48; encontrado C 48.09, H 6.00, N 9.57. Ejemplo 19 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N, N-dietilpiperidin-4 -carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), N,N-dietilamina (0.044 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml), y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (12.1 mg, 13 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.08 (t, J = 7.13 Hz, 3 H) , 1.19 (t, J = 7.03 Hz, 3 H), 1.52-1.62 (m, 4 H) , 1.65-1.69 (m, 1 H) , 1.72 (s, 9 H), 1.72-1.87 (m, 3 H) , 2.54-2.64 (m, 1 H) , 2.86-2.96 (m, 2 H), 3.28-3.40 (m, 10 H) , 3.71-3.80 (m, 2 H) , 3.99-4.07 (m, 2 H), 4.35 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.98 Hz, ÍH), 7.70 (dd, J = 8.98, 1.76 Hz, 1 H) , 7.93 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 548.0. Ejemplo 20 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-me ilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando del ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il]metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.029 ml, 0.17 mmol), metilamina (0.21 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (64.6 mg, 0.17 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (22.9 mg, 26 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 1.57 (d, 4 H) , 1.65-1.76 (m, 12 H) , 1.81-1.90 (m, 3 H) , 2.79 (d, J = 4.49 Hz, 3 H) , 2.80-2.87 (m, 2 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.34 5-3.41 (m, 2 H) , 3.61-3.69 (m, 2 H) , 3.99-4.08 (m, 2 H) , 4.36 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.52 (d, J = 9.18 Hz, 1 H) , 7.70 (dd, J = 9.18, 1.66 Hz, 1 H) , 7.96-7.99 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 506.0; Análisis (C, H, N) calculado para C25H39N504S + 1.90 CF3COOH + 0.20 H20 +0.25 CH3OH: C 47.54, H 5.81, N 9.54; encontrado C 47.54, H 5.82, N 9.53. Ejemplo 21 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-propilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido 1- { [ { 2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] (metil ) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.074 ml , 0.43 mmol), N,N-dietilamina (0.035 ml, 0.43 mmol), DMF (3 ml), y HATU (81 mg, 0.21 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (31.1 mg, 34 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% de CH3CN en agua) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 0.89 (t, J = 7.42 Hz, 3 H) , 1.44-1.71 (m, 8H) , 1.72 (s, 9H) , 1.75-1.87 (m, 2H) , 2.17-2.41 (m, 2H) , 2.72-2.85 (m, 2H) , 3.14-3.23 (m, 2H) , 3.32 (s, 3 H) , 3.33-3.42 (m, 2H) , 3.59-3.70 (m, 2H) , 3.98-4.09 (m, 2 H) , 4.38 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 6.30-6.42 (m, ÍH) , 7.55 (d, J = 8.98 Hz, 125H) , 7.68 (dd, J = 8.98, 1.76 Hz, ÍH) , 7.91 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 534.0; Análisis (C, H, N) calculado para C24143N50 S+ 1.80 CF3COOH + 0.90 CH3OH: C 49.28, H 6.29, N 9.06; encontrado C 49.25, H 6.29, N 9.06. Ejemplo 22 N-butil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.074 ml, 0.43 mmol), N,N- butilamina (42 µl, 0.43 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (81 mg, 0.21 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (31.1 mg, 34 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) 6 0.90 (t, J = 7.32 Hz, 3H) , 1.24-1.39 (m, 2H) , 1.41-1.52 (m, 2H) , 1.52-1.70 (m, 6H) , 1.72 (s, 9H) , 1.77-1.87 (m, 2H) , 2.15-2.41 (m, 2H) , 2.74-2.87 (m, 2H) , 3.16-3.26 (m, 2H), 3.32 (s, 3H) , 3.33-3.41 (m, 2 H) , 3.60-3.72 (m, 2H) , 3.98-4.08 (m, 2H) , 4.37 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 6.18- 6.30 (m, ÍH) , 7.54 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) , 7.67 (dd, J = 8.98, 1.76Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 548.0; Análisis (C, H, N) calculado para C28H45N504S + 1.55 CF3COOH: C 50.56, H 6.48, N 9.67; encontrado C 50.95, H 5.92,N 10.27. Ejemplo 23 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N- (2,2,2-trifluoroetil) piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H- piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxílico (100 mg, 0.20 mmol), diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.61 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (0.050 ml, 0.61 mmol), DMF (3 ml), y HATU (116 mg, 0.31 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (59.2 mg, 42 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.51-1.70 (m, 6H) , 1.72 (s, 9H) , 1.76-1.85 (m, 2H), 2.25-2.39 (m, 2H) , 2.72-2.84 (m, 2H) , 3.28-3.41 (m, 5H) , 3.58-3.65 (m, 2H) , 3.82-3.94 (m, 2H) , 4.00-4.07 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 7.05-7.14 (m, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.98 Hz, ÍH), 7.68 (dd, J = 8.98, 1.46 Hz, ÍH) , 7.91-7.94 (m, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)1 573.8; Análisis (C, H, N) calculado para C26H38F3N504S + 1.85 CF3COOH: C 54.44, H 6.68, N 12.21; encontrado C 45.49, H 4.94, N 8.87. Ejemplo 24 N-alil-l-{ ( [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (100 mg, 0.20 mmol), diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.61 mmol), alilamina (0.1 ml, 0.61 mmol), DMF (3 ml) , y HATU (116 mg, 0.31 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (27.6 mg, 25 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.51-1.79 (m, 17H) , 1.80-1.90 (m, 2H) , 2.76-2.88 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.34-3.41 (m, 2H) , 3.63-3.72 (m, 2 H), 3.82-3.89 (m, 2H) , 3.98-4.08 (m, 2H) , 4.36 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 5.07-5.20 (m, 2H) , 5.75-5.89 (m, ÍH) , 6.25-6.33 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) , 7.69 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 532.0; Ejemplo 25 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-isobutilpiperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxílico (200 mg, 0.41 mmol), diisopropiletilamina (0.2 ml, 1.22 mmol), isobutilamina (0.12 ml, 1.22 mmol), 20 DMF (6 ml), y HATU (236 mg, 0.62 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (99.6 mg, 37 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-70% de CH3CN en H20) . RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 0.87 (d, J = 6.84 Hz, 6H) 1.51-1.67 (m, 7H) 1.69 (s, 9H) 1.70-1.77 (m, 3H) 2.23-2.33 (m, ÍH) 2.81-2.91 (m, 2H) 2.91-2.99 (m, 2H) 3.33 (s, 3H) 3.33-3.39 (m, 2H) 3.66-3.74 (m, 2H) 3.90-3.97 (m, 2H) 4.54 (d, J = 7.42 Hz, 2H) 7.68 (dd, J = 8.98, 1.95Hz, ÍH) 7.81 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) 7.96 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)1- 458.0. Ejemplo 26 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino) sulfonil}-N- (2-hidroxi-l-metiletil) piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxílico (175 mg, 0.36 mmol), diisopropiletilamina (0.15 ml, 0.85 mmol), DL-2-amino-1-propanol (0.08 ml, 1.07 mmol), DMF (5 ml), y HATU (162 mg, 0.43 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (66.9 mg, 28 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-40% de CH3CN en agua) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.13 (d, J = 6.64 Hz, 3H) 1.51-1.68 (m, 7H) 1.72 (s, 9H) 1.75-1.86 (m, ÍH) 2.19-2.41 (m, 2H) 2.67-2.91 (m, 2H) 3.32 (s, 2 H) 3.33-3.41 (m, 3H) 3.43-3.70 (m, 4H) 3.97-4.09 (m, 3 H) 4.39 (d, J = 7.62 Hz, 2H) 6.76 (d, J = 7.42 Hz, ÍH) 7.55-7.60 (m, ÍH) 7.64-7.68 (m, ÍH) 7.84 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)1 549.8. Ejemplo 27 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino) sulfonil}-N- (2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento del Paso A en el Ejemplo 10, utilizando el ácido 1- { [ [ 2-ter-but il-1- ( tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil )-lH-bencimidazol-5-il] (met il ) amino ] sulfonil } piperidin- -carboxí lico (70 mg, 0.14 mmol), diisopropiletilamina (0.042 ml, 0.24 mmol), etanolamina (0.010 ml, 0.17 mmol), DMF (3 ml ) , y HATU (59.4 mg, 0.16 mmol) se proporcionó el compuso del título como su sal de TFA (46.4 mg, 50 %) siguiendo la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en H20) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.52-1.66 (m, 6 H), 1.72 (s, 9 H), 1.82 (d, J = 12.50 Hz, 2 H) , 2.22-2.42 (m, 2 H), 2.71-2.83 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.32-3.44 (m, 4 H), 3.52-3.65 (m, 2 H), 3.66-3.78 (m, 2 H), 3.98-4.07 (m, 2 H), 4.39 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.15-7.24 (m, J = 32.62 Hz, 1 H), 7.56-7.62 (m, 1 H), 7.63-7.67 (m, 1 H), 7.81-7.88 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 536.0; Anal. (C, H, N) calculado para C26H4?N505S + 2.20 CF3COOH + 1.00 H20: C 45.38, H 5.66, N 8.70; encontrado C 47.93, H 5.22, N 8.91.

Ejemplo 28 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-carboxilato de etilo Siguiendo el procedimiento para el Paso J en el Ejemplo 10, utilizando 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-3-metil-lH-imidazol-3-io (1.9 g, 4.25 mmol) y diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.6 mmol) a temperatura ambiente en 40 ml de MeCN e isonipecotato de etilo (1.9 ml, 20 12.75 mmol), la solución se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con agua (3 x 30 ml) , 30 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos, 50 minutos; 100% de acetato de etilo, 10 minutos; 0-2% de metanol en acetato de etilo, 10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (445 mg, 20%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.24 (t, J = 7.23 Hz, 3 H) , 1.49-1.59 (m, 13 H) , 1.64-1.77 (m, 2 H) , 1.86-1.95 (m, 2 H) , 2.22-2.39 (m, 2 H) , 2.78-2.89 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H) , 3.29-3.37 (m, 2 H) , 3.63-3.71 (m, 2 H) , 3.95-4.02 (m, 2 H) , 4.13 (q, J = 7.23 Hz, 2 H) , 4.20 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.32 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) , 7.72 (d, J = 1.56 Hz, 1 H) ; MS (EST) (M+H)+ 521.0; Análisis (C, H, N) calculado para C26H 0N4O5S + 0.60 CH3OH : C 59.17, H 7.92, N 10.38; encontrado C 59.23, H 8.03, N 10.45. Ejemplo 29 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) ciclopropancarboxamida Paso A. N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetra idro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}azetidin-3-il) ciclopropancarboxamida A una solución de 3-amino-N- [ 2-ter-but il-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il ] -N-met ila zet idin- 1-sul fonamida (150 mg, 0.27 mmol, ver Pasos B y C para su preparación), diisopropiletilamina (0.14 ml, 0.82 mmol), y ácido ciclopropancarboxí lico (0.33 ml, 0.41 mmol) a temperatura ambiente en DMF' (1.5 ml), se agregó HATU (125.5 mg, 0.33 mmol) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-65% de CH3CN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (27.3 mg , 16%) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.72-0.85 (m, 4 H) 1.50-1.68 (m, 5 H) 1.69 (s, 9 H) 2.31-2.46 (m, 1 H) 3.31-3.40 (m, 5 H) 3.80-3.86 (m, 2 H) 3.91-3.98 (m, 2 H) 4.00-4.06 (m, 2 H) 4.50-4.59 (m, 3 H) 7.67 (dd, J = 8.98, 2.15 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) 7.96 (d, J = 8.98 Hz, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 503.8; Análisis (C, H, N) calculado para C25H39N50 S + 1.80 CF3COOH + 0.05 agua + 0.45 CH3OH : C 48.18, H 5.66, N 9.67; encontrado C 48.19, H 5.67, N 9.69.

Paso B. 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida A una solución del 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (2.2 g, 4.9 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (2.6 ml, 14.7 mmol) a temperatura ambiente en MeCN (30 ml), se agregó 3-N-Boc-amino-azetidina (1.0 g, 5.9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos, 50 minutos; 100% de acetato de etilo, 10 minutos; 0-2% de metanol en acetato de etilo, 10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (0.95 g, 36%). RMN (400 MHz, CD3OD) d 1.40 (s, 9 H) 1.49-1.65 (m, 5 H) 1.68 (s, 9 H) 2.30-2.45 (m, 1 H) 3.32 (s, 3H) 3.33-3.39 (m, 2 H) 3.75-3.81 (m, 2 H) 3.89-4.00 (m, 4 H) 4.53 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J = 8.98, 2.15 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 2.15 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 8.98 Hz , 1 H ) ; MS ( ESI ) (M+H ) + 535 . 8 ; Análisis ( C , H, N ) calculado para C26H4?N505S + 2 . 10 CF3COOH + 0 . 60 agua + 0 . 45 CH3CN : C 46.44, H 5.72, N 9.49; encontrado C 46.42, H 5.73, N 9.51.

Paso C. 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida A una solución de ( 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } azetidin-3-il) carbamato de ter-butilo (0.95 g, 1.77 mmol, ver Paso B para su preparación) a 0°C en DCM (6 ml), se agregó TFA (6 ml, exceso) gota a gota. La solución se agitó a 0°C por 20 minutos. La solución se concentró. El residuo se redisolvió en DCM, se lavó con 2 porciones de NaOH ÍN, y las capas se extrajeron con DCM (x4), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se sometieron a filtración. La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título (778 mg, 100%) . MS (ESI) (M+H)+ 436.1.

Ejemplo 30 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}azetidin-3-il) -2-metilpropanamida A una solución de 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida (150 mg, 0.27 mmol, ver Ejemplo 29, Pasos B y C para su preparación) y diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.57 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C, se agregó cloruro de isobutirilo (0.06 ml, 0.57 mmol) gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (21.7 mg, 15%). RMN ?ti (400 MHz, CD3OD) d 1.07 (d, J = 7.03 Hz, 6 H) 1.49-1.67 (m, 5 H) 1.68 (s, 9 H) 2.32-2.46 (m, 2 H) 3.30- 3.39 (m, 5 H) 3.78-3.84 (m, 2 H) 3.90-3.97 (m, 2 H) 3.99-4.05 (m, 2 H) 4.53 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 505.8; Análisis (C, H, N) calculado para C25H39N50 S + 1.60 CF3COOH + 0.35 CH3CN : C 49.41, H 5.98, N 10.67; encontrado C 49.55, H 5.84, N 10.61. Ejemplo 31 N- (l-{ [ [12-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil) azetidin-3-il) ciclobutancarboxamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 30, utilizando la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida (100 mg, 0.23 mmol), diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.57 mmol), DCM (3 ml), y cloruro ciclobutancarbonilo (0.07 ml, 0.57 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (11.8 mg, 8 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en agua). RMN *H (400 MHz, CD30D) d 1.26-1.32 (m, 1 H) 1.49-1.66 (m, 5 H) 1.68 (s, 9 H) 1.78-1.88 (m, 1 H) 1.92-2.01 (m, 1 H) 2.04-2.24 (m, 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.33-3.40 (m, 2 H) 3.78-3.84 (m, 2 H) 3.90-3.98 (m, 2 H) 3.99-4.05 (m, 2 H) 4.47-4.56 (m 3 H) 7.64 (dd, J = 9.08, 2.05 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 2.05 Hz, 1 H) 7.94 (d, J = 9.08 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 517.8. Ejemplo 32 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) butanamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 30, utilizando la 3-amino-N- [ 2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il ] -N-metilazetidin-1-sulfonamida (100 mg, 0.23 mmol), diisopropiletilamina (0.1 ml, 0.57 mmol), DCM (3 ml ) , y cloruro de butirilo (0.06 ml, 0.57 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (11.8 mg, 8 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-60% de CH3CN en agua). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.90 (t, J = 7.42 Hz, 3H) 1.50-1.66 (m, 7 H) 1.68 (s, 9 H) 2.14 (t, J = 7.42 Hz, 2 H) 2.31-2.44 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.33-3.39 (m, 2 H) 3.78-3.84 (m, 2 H) 3.90-3.97 (m, 2 H) 4.00-4.05 (m, 2 H) 4.53 (d, J = 7.62 Hz, 2 H) 7.65 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, 1 H) 7.78 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 8.98 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M + H)1 505.8; Análisis (C, H, N) calculado para C25H39N504S + 1.75 CF3COOH + 0.20 agua + 0.10 CH3CN: C 48.35, H 5.86, N 10.02; encontrado C 48.33, H 5.86, N 10.01. Ejemplo 33 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulf onil } azetidin-3-il) propanamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 29, utilizando la 3-amino-N42-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulf onamida (150 mg, 0.27 mmol), diisopropiletilamina (0.14 ml, 0.82 mmol), DMF (1.5 ml), ácido propiónico (0.031 µl, 0.41 mmol) y HATU (125.5 mg, 0.33 mmol) se proporcionó el compuesto del título como su sal de TFA (15.5 mg, 9.5 %) después de la purificación mediante HPLC de fase inversa (10-40% de CH3CN en agua). RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 1.13 (t, J = 7.62 Hz, 3 H) 1.51-1.72 (m, 5 H) 1.74 (s, 9 H) 2.28 (q, J = 7.62 Hz, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.32-3.40 (m, 2 H) 3.71-3.77 (m, 2 H) 4.00-4.07 (m, 2 H) 4.30-4.40 (m, 4 H) 4.64-4.75 (m, 1 H) 7.50-7.54 (m, 1 H) 7.57-7.61 (m, 1 H) 8.26-8.31 (m, 1 H) 8.34 (d, J = 1.37 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H) + 491.8. Ejemplo 34 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}azetidin-3-carboxilato de metilo Paso A. l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}azetidin-3-carboxilato de metilo A una solución del l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io (100 mg, 0.17 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.12 ml, 0.68 mmol) a temperatura ambiente en MeCN (0.8 ml), se agregó el clorhidrato del azetidin-3-carboxilato de metilo (51.5 mg, 0.34 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (0-100% de acetato de etilo en hexanos, 50 minutos; 100% de acetato de etilo 10 minutos; 0-2% de metanol en acetato de etilo, 10 minutos) para proporcionar el compuesto del título (7.8 mg, 8%). RMN ?ti (400 MHz, CD30D) d 1.50-1.55 (m, 5 H) 1.56 (s, 9 H) 2.23-2.36 (m, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.30-3.42 (m, 211) 3.75 (s, 3 H) 3.95-4.08 (m, 4 H) 4.10-4.23 (m, 4 H) 7.28-7.31 (m, 2 H) 7.71-7.74 (m, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 478.8. Paso B. clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo A una suspensión con agitación del ácido 3-azetidincarboxílico en metanol a 0°C, se agregó gota a gota S0C12. Después de 20 minutos, el baño de hielo fue retirado, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas. El solvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título como su sal de clorhidrato (1.5g, 100%). RMN XH (400 MHz, CD30D) d 3.71-3.77 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.18-4.31 (m, 4 H) . Ejemplo 35 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] lH-bencimidazol-5-il]hexahidro-N-metil-lH-azepin-1-sulfonamida Paso A. N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il]hexahidro-N-metil-4H-azepin-l-sulfonamida A una solución de 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.045 ml, 0.26 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.2 ml) , se agregó hexametilenimina (0.025 ml, 0.22 mmol) . La solución se agitó a 80°C por 1 hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (20-50% de MeCN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (23 mg, 18%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 1.54-1.61 (m, 8 H), 1.71 (m, 13 H) , 2.27-2.35 (m, 1 H) , 3.26 (s, 3 H) , 3.30-3.37 (m, 6 H) , 4.01-4.03 (m, 2 H) , 4.34 (d, J = 7.42 Hz, 2 H) , 7.48 (d, J = 8.96 Hz, 1 H) , 7.68 (dd, J = 8.96, 1.79 Hz, 1 H) , 7.88 (d, J = 1.79 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 463.0; Análisis (C, H, N) calculado para C24H3gN03S + 1.30 CF3COOH + 1.10 agua: C 50.66, H 6.63, N 8.88;. encontrado C 50.64, H 6.59, N 8.92. Ejemplo 36 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il] -N, 4-dimetil-l-piperidinsulfonamida A una solución del l- { [ [ 2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejerrplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.045 ml, 0.26 mmol) a terrperatura ambiente en DMF (1.0 ml) , se agregó 4-metilpiperidina (0.026 ml, 0.22 mmol) . La solución se agitó a 80°C por 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (20-50% de MeCN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (273 mg, 22%) . RMN ?ti (600 MHz, CDC13) d 0.93 (d, 3 = 6.67 Hz, 3 H) , 1.17-1.25 (m, 2 H) , 1.46-1.66(m, 7 H), 1.71 (s, 9 H) , 2.27-2.35 (m, 1 H) , 2.79-2.83 (m, 2 H) , 3.29 (s, 3 H), 3.33-3.37 (m, 2 H) , 3.65-3.67 (m, 2 H) , 4.02-4.03 (m, 2 H), 4.34-4.35 (d, 2 H) , 7.49 (d, J = 8.96 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J =8.96 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H); MS (ESI) (M+H)+ 463.0; Análisis (C, H, N) calculado para C24H38N 03S + 1.40 CF3COOH + 0.30 agua: C 51.28, H 6.42, N 8.93; encontrado C 51.36, H 6.34, N 8.79. Ejemplo 37 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] -lH-bencimidazol-5-il] -3- (hidroximetil) -N-metil-1-piperidinsulf onamida A una solución del l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetíl) -lH-bencimidazol-5-il] (met il ) amino ] sui f onil }- 3-met i 1- lH-imida zol- 3-io (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.045 ml, 0.26 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.0 ml), se agregó 3-piper idin-metanol (25.3 mg, 0.22 mmol) . La solución se agitó a 80°C por 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-90% de MeCN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (24.3 mg , 19%) . RMN 1H. (600 MHz, CDC13) d 1.04-1.10 (m, 1 H), 1.52-1.61 (m, 5 H), 1.71 (m, 12 H) , 1.79-1.87 (m, 1 H), 2.28-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.87-2.90 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 3.323.38 (m, 3 H), 3.60-3.65 (m, 3 H), 4.02-4.04 (m, 2 H) , 4.36 (d, J = 7.42 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J = 8.70 Hz, 1 H) , 8.07 (s, 1 H) ; MS (EST) (M + H)+ 479.0; Análisis (C, H, N) calculado para C24H38N40 S + 1.30 CF3COOH + 0.90 agua + 0.20 CH3OH: C 49.56, H 6.50, N 8.63; encontrado C 49.53, H 6.48, N 8.58.

Ejemplo 38 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida A una solución del 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.045 ml, 0.26 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.0 ml), se agregó 4-hidroxipiperidina (22.3 mg, 0.22 mmol) . La solución se agitó a 80°C por 1.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10-95% de MeCN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (18.9 mg, 15%). RMN ?ti (600 MHz, CDC13) d 1.54-1.65 (m, 6 H) , 1.72 (s, 9 H) , 1.86-1.90 (in, 2 H) , 2.28-2.36 (m, 1 H) , 3.07-3.11 (m, 2 H) , 3.33 (s, 3 H) , 3.33-3.38 (m, 2 H) , 3.48-3.52 (m, 2 H) , 3.79-3.82 (m, 1 H) , 4.02-4.04 (m, 2 H) , 4.36 (d, J =7.42 Hz, 2 H) , 7.51 (d, J =8.96 Hz, 1 H) , 7.68 (dd, J =8.96, 1.66 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J =1.66 Hz, 1 H) ; MS (ESI) (M+H)+ 465.0; Análisis (C, H, N) calculado para C23H36N404S + 1.10 CF3COOH + 0.30 agua + 0.40 CH3OH: C 50.55, H 6.51, N 9.21; encontrado C 50.53, H 6.50, N 9.19. Ejemplo 39 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il] -4-metoxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida A una solución de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro- 2H-piran- -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.090 ml, 0.53 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.0 ml) , se agregó clorhidrato de 4-metoxipiperidina (25.3 mg, 0.22 mmol). La solución se agitó a 80°C por 1 hora. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (20-50% de MeCN en agua) para proporcionar el compuesto del título como su sal de TFA (6.74 mg, 5%). MS (ESI) (M+H)+ 479.0.

Ejemplo 40 N- [2- (1 , 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] -lH-bencimidazol-5-il] -3-hidroxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida A una solución de l-{ [ [2-ter-but?l-l- (tetrah?dro-2H-p?ran-4-?lmet?l) -lH-benc?m?dazol-5-?l] (metil) amino] sulfon?l}-3-met?l-lH-?m?dazol-3-?o (100 mg, 0.22 mmol, ver Ejemplo 10, Pasos B-I para su preparación) y diisopropiletilamina (0.090 ml, 0.53 mmol) a temperatura ambiente en DMF (1.0 ml) , se agregó 3-h?drox?p?per?dma (22.3 mg, 0.22 mmol). La solución se agitó a 80°C por 1 hora.

Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (10 a 90% de MeCN en H20) para proporcionar el compuesto del título como su Sal de TFA (16.0 mg, 13%). MS (ESI) (M+H)+ 465.0.

Ejemplo 41 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidina-1-sulfonamida A una solución de triflato de l-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimida zol- 5-il] (metil ) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imida zol-3-io en acetonitrilo (2.8 ml, 0.344 mmol) (para la preparación, ver Ejemplo 2, Paso G) se agregó azetidina (35 µl; 0.516 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, luego se agregó base de Hunig (72 µl ; 0.413 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por otro día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico ÍN, hidróxido de sodio 2N, salmuera y agua. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el compuesto del título (14.5 mg, 10 %) . NMR XH (600 MHz, CD30D) d 1.40-1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 2.14 (q, J = 7.68Hz, 2H) , 2.23-2.33 (m, ÍH) , 3.22 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 3.80 (t, J = 7.68Hz, 4H) , 3.84 (dd, J = 11.26, 3.58Hz, 2H) , 4.41 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.70 Hz, ÍH) , 7.67 (d, J = 1.79 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J 8.45Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 421.0 Ejemplo 42 N [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4 , 4-dif luoro-N-metilpiperidin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 41, utilizando 4, 4-difluoropiperidina (63 mg; 0.516 mmol) y base de Hunig (72 µl; 0.413 mmol) proporcionó el compuesto del título (68.4 mg; 41%). RMN ? (600 MHz, CD3OD) d 1.42-1.57 (m, 4H) , 1.60 (s, 9H) , 1.90 (m, 4H) , 2.26-2.34 (s amplio, ÍH) , 3.24 (s, 3H) , 3.25-3.34 (m, 6H) , 3.84 (dd, J = 10.75, 2.56Hz, 2H) , 4.46 (d, 6.91Hz, 2H) , 7.60 (d, 8.19Hz, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.90 (d, J = 8.70Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 485.0 Ejemplo 43 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -3 , 3-difluoro-N-metilpirrolidina-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejerrplo 41, utilizando 3,3-difluoropirrolidina (55 mg; 0.516 mmol) y base de Hunig (72 µl; 0.413 mmol) proporcionó el corrpuesto del título (40.0 mg; 24%). RMN XH (600 MHz, CDsOD) d 1.40-1.55 (m, 4H) , 1.59 (s, 9H) , 2.22-2.37 (m, 3H), 3.21-3.31 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 3.44 (t, J = 7.17Hz, 2H) , 3.52 (t, J = 12.80Hz, 2H), 3.84 (m, 2H) , 4.45 (d, .l=7.17Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 7.94Hz, ÍH), 7.74 (s, ÍH) , 7.89 (d, J = 8.70Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 471.0 Ejemplo 44 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} iperidin- 4-carboxilato de metilo Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 41, utilizando isonipecotato de metilo (70 µl; 0.516 mmol) y base de Hunig (72 µl; 0.413 mmol) proporcionó el compuesto del título (71.5 mg; 41%). RMN XH (600 MHz, CD3OD) d 1.37-1.55 (m, 6H) , 1.59 (s, 9H) , 1.78 (m, 2H) , 2.24-2.33 (s amplio, ÍH) , 2.38 (m, ÍH) , 2.82 (m, 2H) , 3.17-3.30 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 3.47-3.61 (m, 2H) , 3.54 (s, 3H) , 3.83 (d, J = 8.45Hz, 2H) , 4.45 (d, J = 7.17Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 7.94Hz, ÍH) , 7.75 (s, ÍH), 7.87 (d, J = 8.45Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 507.0 Ejemplo 45 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 41, utilizando isoxazolidina (57 mg; 0.516 mmol) y base de Hunig (132 µl; 0.757 mmol) proporcionó el compuesto del título (51.3 mg; 34%). RMN 1ti (600 MHz, CD3OD) d 1.43-1.56 (m, 4H) , 1.60 (s, 9H) , 2.22-2.35 (m, 3H) , 3.26 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.47 (t, J = 7.17Hz, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 4.03 (t, J = 7.30Hz, 2H) , 4.46 (d, J = 7.17Hz, 2H) , 7.63 (dd, J = 8.70, 1.02Hz, ÍH), 7.80-7.84 (d, J = 1.28Hz, ÍH) , 7.88 (d, J = 8.96Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 437.0 Ejemplo 46 (4R) -N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N, 4-dimetilisoxazolidina-2-sulfonamida Siguiendo el procedimiento para el Paso A en el Ejemplo 41, utilizando 4-metilisoxazolidin-4-ol (57 mg; 0.41 mmol) y base de Hunig (57 µl; 0.33 mmol) proporcionó el compuesto del título. RMN *H (600 MHz, CD30D) d 1.35 (s, 3H) , 1.41-1.55 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 2.22-2.33 (m, ÍH) , 3.19 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.30-3.36 (m, 2H) , 3.46 (d, J = 11.52Hz, ÍH), 3.77-3.90 (m, 4H) , 4.43 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.96Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.85 (d, J = 8.96Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 467.0 Ejemplo 47 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino} sulfonil }piperidin-4-il) acetamida Paso B. N-(l-{ [[2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) acetamida A una solución de 4-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperidina-1-sulfonamida en diclorometano (0.516 mmol) (la preparación de ésta ha seguido el mismo procedimiento que para la síntesis de un compuesto en el Ejemplo 1, Paso J, utilizando 4-tetrahidropiranmetilamina como el reactivo de acoplamiento para la reacción de SNAr) se agregó trietilamina (143 µl; 1.032 mmol) seguido por cloruro de acetilo (44 µl; 0.619 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas luego se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de fase inversa proporcionó el compuesto del título (143.8 mg, 55%) . RMN XH (600 MHz, CD3OD) d 1.29-1.40 (m, 2H), 1.40-1.54 (m, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.74 (m, 2H) , 1.81 (s, 3H) , 2.27 (s amplio, ÍH), 2.83 (m, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.62 (t, J = 10.88Hz, ÍH) , 3.83 (dd, J = 11.52, 2.56Hz, 2H) , 4.44 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.70Hz, ÍH), 7.72 (s, ÍH) , 7.87 (d, J 8.96Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 506.0 Ejemplo 48 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida Siguiendo el procedimiento para el Paso B en el Ejemplo 47, utilizando cloruro de trimetilacetilo (76 µl; 0.619 mmol) y trietilamina (143 µl; 1.032 mmol) proporcionó el compuesto del título (138.1 mg; 49%) . RMN 1H (600 MHz, CD3OD) d 1.04 (s, 9H) , 1.37-1.53 (m, 6H) , 1.55 (s, 9H) , 1.68 (m, 2H) , 2.21-2.32 (m, ÍH) , 2.77 (m, 2H) , 3.20 (s, 3H) , 3.24 (m, 2H) , 3.57-3.67 (m, 3H) , 3.83 (m, 2H) , 4.38 (d, J = 7.42Hz, 2H) , 7.48 (dd, J = 8.83, 1.41Hz, 11-1) , 7.68 (d, J = 1.54Hz, ÍH) , 7.75 (d, J = 8.96Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M-I-H)+ 548.0. Ejemplo 49 [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -2-( trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo Paso A. [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-ilicarbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento en el Paso I del Ejemplo 1, el 3-metil-l- ({metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino}sulfonil) -1H-imidazol-3-io (producto crudo, 1.0 mmol) (ver los siguientes Pasos B, C, D, E, F, G y H para la preparación) se hizo reaccionar con piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (0.40 g, 2.0 mmol). El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando hexanos/acetato de etilo (1:1) sobre gel de sílice para dar 0.33 g (55%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.41 (s, 9H) , 1.44-1.54 (m, 4H) , 1.77-1.93 (m, 3 5H) , 2.20-2.33 (m, ÍH) , 2.83-2.97 (m, 3H) , 3.29 (s, 3H) , 3.32-3.44 (m, 3H) , 3.57-3.69 (m, 3H) , 3.88-3.97 (m, 2H) , 4.33 (d, J = 7.42 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 8.79, 1.95 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 2.15 Hz, ÍH) . MS (ESI) (M+H)+ =576.0. Análisis Calculado para C25H36F3N5?5S+ 0.10 de TFA + 0.10 de H20 + 0.40 de CH3OH (624.10): C, 51.58; H, 6.38; N, 11.22; Encontrado: C, 51.56; H, 6.31; N, 11.27. Paso B. N- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetamida La 4-fluoro-3-nitro-anilina (45.0 g, 0.288 mol) se agregó en porciones a 150 ml de anhídrido acético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido blanco se recolectó y se secó a vacío para dar el compuesto del título (42.0 g, 70%). RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 2.23. (s, 3H) , 7.26 (m, ÍH) , 7.50 (s ancho, ÍH) , 7.87 (m, ÍH) , 8.23 (dd, J = 6.44, 2.73 Hz, ÍH) . Paso C. N- (4-Fluoro-3-nitrofenil) -N-metilacetamida Se agregó en porciones hidruro de sodio (4.22 g, 60%, 106 mmol) a una solución de N- (4-fluoro-3-nitrofenil) acetamida (13 .9 g, 70 mmol) (para la preparación, ver el Paso B en el Ejemplo 1) en THF (200 ml) a 0 °C.

Agitando por 20 minutos, se agregó yodometano (18.5 g, 130 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se apagó con 30 ml de carbonato ácido de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml) . Las fases orgánicas se lavaron con cloruro de sodio saturado (2x50 ml) . Después de la filtración y concentración, 13.1 g (88%) del compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. RMN XH (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.92 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 7.38 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) .

Paso D. N-metil-N- { 3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil}acetamida Se agregó 4-aminometiltetrahidropirano (10.0 g, 86.5 mmol) a una mezcla de N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -N-metilacetamida (15.6 g, 73.3 mmol) y TEA (15.3 ml, 11.1 g, 110 mmol) en 300 ml etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó por 6 horas a reflujo. Después de la evaporación del etanol, el residuo se disolvió en 400 ml de acetato de etilo, se lavó con 3 porciones de 50 ml de agua, porciones de 50 ml de cloruro de sodio saturado, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, 21.7 g (96%) del compuesto del título se obtuvo como un sólido rojo anaranjado. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.38-1.52 (m, 2H) , 1.72-1.81 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.93-2.02 (m, ÍH) , 3.23 (s, 3H) , 3.23-3.27 (m, 2H) , 3.36-3.49 (m, 2H) , 4.01-4.07 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 9.18 Hz, ÍH) , 7.29 (dd, J = 9.08, 2.64 Hz, ÍH) , 8.05 (d, J = 2.34 Hz, ÍH) , 8.22 (t, J = 5.37 15 Hz, ÍH) . MS (EST) (M+H)+ =309.12.

Paso E. N-{3-amino-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil } -N-metilacetamida La N-metil-N- { 3-nitro-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil} acetamida (21.7 g, 70.5- mmol) se hidrogenó en 500 ml de acetato de etilo catalizado con 10% de Pd/C (1.0 g) a 2.11-2.81 kg/cm2 (30-40 psi) de hidrógeno en un agitador Parr por 18 horas a temperatura ambiente. Después de la filtración a través de celite y concentración, se obtuvieron 19.6 g (100%) de un sólido púrpura. RMN ?ti (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.35-1.50 (m, 2H) , 1.67 (s, ÍH) , 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88 (s, 3H) , 1.88-1.99 (m, ÍH) , 3.04 (d, J = 6.64 Hz, 2H) , 3.20 (s, 3H), 3.33-3.48 (m, 4H) , 3.97-4.08 (m, 2H) , 6.54 (d, J = 1.76 Hz, ÍH), 6.60-6.63 (m, 2H) ; MS (ESI) (M+H)+ =278.7 Paso F. N-metil-N [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-( trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] acetamida Una solución de clorhidrato de N-{ 3-amino-4- [ (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) amino] fenil] -N-metilacetamida (2.77 g, 10 mmol) en 60 ml de ácido trifluoroacético se calentó a reflujo por 18 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) , se lavó con hidróxido de sodio 2N (2x10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo sobre gel de sílice para dar 3.18 g (90%) de un sólido blanco como el compuesto del título. MS (ESI) (M+H)+ =356.02. Paso G. N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-amina t La N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] acetamida (3.18 g, 8.95 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico (37%, 60 ml) y luego se calentó a 95°C. Después de la concentración, el residuo se trató con 20 ml de hidróxido de sodio 2N, se extrajo con acetato de etilo (4x50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 20 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, se obtuvieron 2.80 g (100%) de un sólido blanco púrpura como el producto del título, el cual se utilizó directamente para el Paso H, MS (ESI) (M+H)+ =314.20. Paso H. 3-metil-l- ({metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) -lH-imidazol-3-io Siguiendo el procedimiento en el Paso H del Ejemplo 1, la N-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-amina (0.32 g, 1.0 mmol) se convirtió al 3-metil-l- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) -lH-imidazol-3-io, que se utilizó en el Paso A sin ninguna purificación.

Ejemplo 50 4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil)piperazin-1-carboxilato ter-butilo Siguiendo el procedimiento en el Paso I del Ejemplo 1, el 3-metil-l- ( {metil [ 1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il ] amino } sulfonil ) -lH-imidazol-3-io (producto crudo, 1.10 mmol) (para la preparación ver el Paso H en el Ejemplo 4) se hizo reaccionar con piperazin-1-carboxilato de terbutilo (0.38 g, 2.0 mmol) . El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando Hexanos/acetato de etilo (1:1) sobre gel de sílice para dar 0.28 g (45%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D): d 1.43 (s, 9H) , 1.45-1.54 (m, 4H), 2.19-2.33 (m, ÍH), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 4H) , 3.87-3.97 (m, 2H), 4.33 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH), 7.79 (d, J = 8.59 Hz, ÍH), 7.87 (d, J = 1.76 Hz, ÍH); MS (ESI) ( M+H ) + =562 . 0 ; Anál i s i s Cal culado para C24H34 F3N5?5S + 0 . 70 de acetato de etilo (623.30) : C, 51.64; H, 6.40; N, 11.24; Encontrado: C, 51.60; H, 5.80; N, 11.13. Ejemplo 51 4- { [ (ciclopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- 5 (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -1H- bencimidazol-5-il ] piperidin-1-sulfonamida Paso A. 4- {[ (ciclopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -1H- bencimidazol-5-il] piperidin-1-sulfonamida Una solución de isocianatociclopropano en THF (1 0 mmol) (recién preparado a partir de ciclopropilamina y trifosgeno) se agregó a una solución de la 4-amino-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -1H- bencimidazol-5-il]piperidin-l-sulfonamida (38 mg, 0.08 mmol) (ver el siguiente Paso B para la preparación) en 3 ml de THF) 5 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó por 1 hora.

Después de la evaporación, el producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/MeOH (20:1) sobre gel de sílice para dar 45 mg (100%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN XH (400 MHz, METANOL-D4) : d 0.34-0.47 (m, 2H) , 0.59-0.71 (m, 2H) , 1.33-1.53 (m, 6H) , 1.77-1.87 (m, 2H) , 2.16-2.30 (m, ÍH) , 2.36-2.46 (m, ÍH) , 2.83-2.94 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.30-3.37 (m, 2H) , 3.51-3.59 (m, ÍH), 3.58 -3.68 (m, 2H) , 3.82-3.95 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + = 559.0; Análisis Calculado para C24H33N6O SF3+0.60 de TFA+ 0.30 de H20 + 0.10 de CH3OH (635.65) : C, 47.81; H, 5.49; N, 13.22; Encontrado: C, 47.83; H, 5.45; N, 13.20. Paso B. 4-Amino-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperidin-l- Se agregaron 3 ml de TFA a una solución de [1- ( {metil [ 1- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]amino}sulfonil)piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo (210 mg, 0.365 mmol) en DCM (3 ml) a 0°C. La mezcla se agitó por 1 hora. Después de la evaporación, el residuo se disolvió en DCM (50 ml) , se lavó con hidróxido de sodio 2N (2x5 ml) , salmuera (5 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, se obtuvieron 168 mg ( 97%) de un sólido blanco como el compuesto del título. MS (ESI) (M+H) + =475. 99. Ejemplo 52 N-ciclopropil-4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-( trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil ) piperazin-l-carboxamida Paso A. N-ciclopropil-4- ({metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 51, utilizando la N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida (38 mg, 0.083 mmol) (ver el siguiente Paso B para la preparación) y una solución de isocianatociclopropano en THE (1 mmol). El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/MeOH (20:1) sobre gel de sílice para dar 45 mg (99%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d 0.39-0.44 ( , 2H), 0.60-0.68 (m, 2H) , 1.44-1.47 (m, 4H) , 2.19-2.35 (m, ÍH) , 2.47-2.55 (m, ÍH) , 3.13-3.22 (m, 4H) , 3.32 (s, 3H) , 3.32-3.38 (m, 6H), 3.86-3.99 (m, 2H) , 4.33 (d, J = 7.81 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.79 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ =545.0; Análisis Calculado para C23H3?F3N6O4S+0.70 TFA(624.42): C, 46.94; H, 5.12; N, 13.46; Encontrado; C, 46.90; H, 4.65; N, 13.45. Paso B. N-Metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperazin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso B del Ejemplo 51, el 4-({metil[l-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino}sulfonil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (234 mg, 0.417 mmol) se trató con TFA (3 ml) en DCM (3 ml) . Se obtuvieron 176 mg (91%) de un sólido blanco como el compuesto del título. MS (ESI) (M+H)+ =461.96.

Ejemplo 53 4-{ [ (isopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperidin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 51, utilizando la 4-amino-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperidin-l-sulfonamida (38 mg, 0.08 mmol) y 0.2 ml de 2-isocianatopropano en 3 ml de THF. El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/MeOH (20:1) sobre gel de sílice para dar 38 mg (85%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d8 1.07 (d, J = 6.45 Hz, 6H) , 1.29-1.40 (m, 2H) , 1.40-1.53 (m, 4H), 1.78-1.87 (m, 2H) , 2.17-2.31 (m, ÍH) , 2.85-2.95 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.30-3.37 (m, 2H) , 3.48-3.56 (m, ÍH) , 3.56-3.66 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, ÍH) , 3.85-3.98 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.98 Hz, 1 El), 7.83 (d, J = 1.56 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + =561.0; Análisis Calculado para C24H35F3N6O4S+0.70 TFA+ (640.46): C, 47.63; H, 5.62; N, 13.12; Encontrado: C, 47.64; H, 5.51; N, 13.26.

Ejemplo 54 N-isopropil-4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 51, utilizando la N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida (40 mg, 0.087 mmol) y 0.2 ml de 2-isocianatopropano en 3 ml de THF. El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando EtOAc/MeOH (20:1) sobre gel de sílice para dar 48 mg (100%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN XH (400 MHz, METANOL-D4) : d 1.09 (d, J = 6.45 Hz, 6H), 1.38-1.53 (m, 4H) , 2.15-2.34 (m, ÍH) , 3.14-3.21 (m, 4H) , 3.31 (s, 3H) , 3.33-3.40 (m, 6H) , 3.78-3.87 (m, ÍH) , 3.87-3.95 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ =547.0; Análisis Calculado para C23H33F3N6O4S+0.50 TFA+ 0.20 H20 + 0.40 CH3OH (613.64): C, 47.37; H, 5.70; N, 13.70; Encontrado: C, 47.41; H, 5.62; N, 13.65.

Ejemplo 55 N- [1- ( {Metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] acetamida Se agregó cloruro de acetilo (9 mg, 0.11 mmol) a una solución de 4-amino-N-metil-N- [ 1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmet il ) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperidin-i-sulfonamida (45 mg, 0.094 mmol) y trietilamina (12 mg, 0.12 mmol) en 5 ml de DCM a 0°C. La mezcla se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/MeOH (10:1) sobre gel de sílice para dar 49 mg (100%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN -""H (400 MHz, METANOL-D4) : d 1.36-1.55 (m, 6H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H) , 2.19-2.33 (m, ÍH), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.30 (s, 3H) , 3.32-3.38 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H) , 3.70-3.78 (m, ÍH) , 3.89-3.96 (m, 2H), 4.33 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.59 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J = 8.98 Hz, ÍH), 7.85 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ =518.0 Anál i s i s Calculado para C22H30F3N5O4S + 0 . 60 T FA+ 0 . 10 CH3OH (589.19): C, 47.50; H, 5.30; N, 11.89; Encontrado: C, 47.61; H, 5.32; N, 11.82 Ejemplo 56 2 ,2-dimetil-N- [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino } sulfonil) piperidin-4-il] propanamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 55, utilizando la 4-amino-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperidin-1-sulfonamida (45 mg, 0.094 mmol), cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (14 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (12 mg, 0.12 mmol) en DCM (5 ml). El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/Hex (2:1) sobre gel de sílice para dar 44 mg (84%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN XH (400 MHz, METAN0L-D4): d 1.12 (s, 9H), 1.38-1.56 (m, 6H) , 1.75-1.78 (m, 2H) , 2.14-2.34 (m, ÍH) 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.30-3.39 (m, 2H) , 3.61-3.79 (m, 3H), 3.86-3.98 (m, 2H) , 4.32 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.57 (dd, J = 8.98, 1.95 Hz, ÍH) , 7.76 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.84 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ =560.0; Análisis Calculado para C25H36F3N5O4S+0.50 TFA (616.67) : C, 50.64; H, 5.97; N, 11.36; Encontrado: C, 50.76; H, 5.99; N, 11.37. Ejemplo 57 2-metil-N- [1- ({metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil)piperidin-4-il]propanamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 55, utilizando la 4-amino-N-metil-N- [ 1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperidin-1-sulfonamida (45 mg, 0.094 mmol), cloruro de 2-metilpropanoilo (11 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (12 mg, 0.12 mmol) en 5 ml de DCM el producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/Hex (2:1) sobre gel de sílice para dar 46 mg (89%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d 1.05 (d, J = 6.84 Hz, 6H) , 1.35-1.54 (m, 6H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.17-2.30 (m, ÍH), 2.32 -2.44 (m, ÍH), 2.83-2.95 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.29-3.37 (m, 2H), 3.58-3.76 (m, 3H), 3.85-3.98 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) 7.76 (d, J = 8.98 Hz, ÍH) , 7.83 (d, J = 1.95 Hz, ÍH); MS (ESI) (M+H)+ =546.0; Análisis Calculado para C2 H34F3N5O S+0.10 TFA (557.03): C, 52.18; H, 6.17; N, 12.57; Encontrado: C, 52.44; H, 6.03; N, 12.44. Ejemplo 58 4-acetil-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperazin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 55, utilizando la N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-suifonamida (43 mg, 0.096 mmol), trietilamina (12 mg, 0.12 mmol) y cloruro de acetilo (9 mg, 0.12 mmol) en 5 ml de DCM. El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando acetato de etilo/MeOH (20:1) sobre gel de sílice para dar 45 mg (92%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d 1.39-1.52 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.17 2.33 (m, ÍH), 3.17-3.27 (m, 4H) , 3.31 (s, 3H) , 3.32-3.36 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 4H) , 3.86-3.96 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.62 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.79, 2.15 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.98 Hz, ÍH), 7.85 (d, J = 1.76 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) '" =504.0; Análisis Calculado para C2?H28F3N5O4S + 0.60 TFA +0.10 CH3OH (575.17) : C, 46.57; H, 5.08; N, 12.18; Encontrado: C, 46.67; H, 5.13; N, 12.16. Ejemplo 59 4- (2 , 2-dimetilpropanoil) -N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il]piperazin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Ejemplo 55, utilizando la N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-suifonamida (43 mg, 0.096 mmol), trietilamina (12 mg, 0.12 mmol) y cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo (14 mg, 0.12 mmol) en 5 ml de DCM. El producto crudo se purificó mediante MPLC utilizando EtOAc/Hex (2 : 1) sobre gel de sílice para dar 51 mg (97%) de un sólido blanco como el compuesto del título. RMN XH (400 MHz, METANOL-D4) : d 1.22 (s, 9H), 1.40-1.54 (m, 4H) , 2.17-2.31 (m, ÍH) , 3.17-3.23 (in, 4H) , 3.30-3.36 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.61-3.68 (m, 4H) , 3.86-3.95 (m, 2H) , 4.31 (d, J = 7.62 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 8.89, 2.05 Hz, ÍH) , 7.77 (d, J = 8.79 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 1.95 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + =546.0; Análisis Calculado para C24H34F3N5O4S+0.30 TFA +0.20 CH3OH (586.24) : C, 50.81; H, 6.03; N, 11.95; Encontrado: C, 50.81; H, 5.99; N, 11.90. Ejemplo 60 N-(l-{ [ {2-ter-butil-l- [(4, 4-dif luorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida Paso A. N-(l-{ [{2-ter-butil-l- [(4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-acetamida Se agregó anhídrido acético (2.0 mmol) a una solución de trietilamina (2.0 mmol) y 4-amino-N-{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il}-N-metilpiperidin-l-sulfonamida (producto crudo del Paso D, 0.9 mmol) en CH2C12 (20 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo hasta MeOH/acetato de etilo (1:9)) para dar la N-(l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida como un sólido (235 mg, 48% para los Pasos A-D) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.28 (m, 2H), 1.40-1.76 (m, 8H) , 1.64 (s, 9il), 1.88 (s, 3H) , 2.04 (m, 2H), 2.24 (m, ÍH) , 2.90 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.68 (m, 3H) , 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) . Paso B. triflato de l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexilJmetil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io HN Triflato de 3- (imidazol-1-sulfonil) -l-metil-3H-imidazol-1-io (508 mg; 1.4 mmol) se agregó a una solución de 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina (300 mg, 0.9 mmol) en 10 ml de acetonitrilo. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en acetato de etilo (60 ml) , se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los solventes se proporcionó una mezcla (1:1) de N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il) -N-metil-lH-imidazol-1-sulfonamida y triflato de l-{ [ {2-ter-butil-l-[(4,4-10 difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io, que se disolvió en 10 ml de diclorometano. La solución resultante se trató con trifluorometansulfonato de metilo (0.5 mmol) a 0°C por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida para dar el triflato de l-{ [ { 2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io como un sólido, el cual se utilizó en el Paso C sin ninguna purificación.

Paso C. (l-{ [{2-ter-butil-l- [(4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) carbamato de terbutilo Una solución de base de Hunig (1.0 mmol), triflato de l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil} -3-metil-lH-imidazol-3-io (producto crudo del Paso B, 0.9 mmol) y piperidin-4-ilcarbamato de ter-butilo (200 mg, 1.0 mmol) en MeCN (20 ml) se calentó por 1 hora a 80°C. La mezcla de reacción se concentró luego bajo presión reducida para dar el (l-{[{2-ter-butil-1- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) carbamato de terbutilo como un sólido, que se utilizó directamente en el Paso D.

Paso D. 4-amino-N-{2-ter-butil-l- [ (4,4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il}-N-metilpiperidin-1-sulfonamida Una solución de ( 1- { [{ 2-ter-butil-l- [( , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (met i 1 ) amino ] sulfonil } piperidin-4 -i 1 ) carbamato de ter-butilo (producto crudo del Paso C, 0.9 mmol) en 10 ml de CH2C12 se trató con 10 ml TFA a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en 60 ml de acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminar los solventes se proporcionó la 4 -amino-N- { 2 -t er-but il- 1 - [ ( 4 , -di fluorociclohexil) metil ] -lH-bencimida zol- 5-il} -N-metilpiperidin-1-sulfonamida cruda, que se utilizó en el Paso A sin purificación.

Ejemplo 61 N-(l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la 4-amino-N-{2-ter-butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperidin-1-sulfonamida (50 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo (24 mg, 0.2 mmol) , después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida (Sal de TFA, 7 mg, 10%) . RMN 1H (400 MHz, CD30D, Sal de TFA) d 1.13 (s, 9H) , 1.28 (m, 2H) , 1.53 (m, 3H) , 1.64 (s, 9H), 1.76 (m, 5H) , 2.04 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 2.87 (m, 2H), 3.28 (s, 3H) , 3.68 (m, 3H) , 4.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M + H)+ 582.0.

Ejemplo 62 N- {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metilmorfolin-4-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (0.1 mmol) se hizo reaccionar con morfolina (35 mg, 0.4 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar N-{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilmorfolin-4-sulfonamida (Sal de TFA, 56 mg, 93%). RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.40-1.76 (m, 6H), 1.64 (s, 9H) , 2.04 (m, 2H) , 2.24 (m, ÍH) , 3.19 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 4.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61(d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.87(d, J = 9.0 Hz, ÍH) .

Ejemplo 63 N-{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (0.1 mmol) se hizo reaccionar con pirrolidina (28 mg, 0.4 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-{ 2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il}-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 26 mg, 48%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.23 (m, 2H) , 1.40-1.76 (m, 6H), 1.64 (s, 9H), 1.86 (m, 2H) , 2.01 (m, 2H) , 2.24 (m, ÍH) , 3.04 (m, 2H), 3.27 (m, 2H) , 3.28(s, 3H) , 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.58(d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.84(d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 469.0.

Ejemplo 64 N-{2-ter-butil-l- [(4, 4-difluorociclohexil)metil]-lH-bencimidazol-5-il} -3 , 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de l-{ [ { 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (0.1 mmol) se hizo reaccionar con 3, 3-difluoropirrolidina (42 mg, 0.4 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -3, 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 18 mg, 26%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.40-1.76 (m, 6H) , 1.64 (s, 9H), 2.04 (m, 2H) , 2.24 (m, ÍH) , 2.38 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , 3.52 (m, 2H), 3.60 (m, 2H) , 4.50 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.59(d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.77 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (EST) (M+H)+ 505.0.

Ejemplo 65 N- {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io (0.1 mmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de isoxazolidina (44 mg, 0.4 mmol) y base de Hunig (1.0 ml), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida (Sal de TFA, 58 mg, 99%). RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.401.76 (m, 6H) , 1.64 (s, 9H), 2.04 (m, 2H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.33 (m, 2H) , 3.44 (s, 3H) , 3.55 (m, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.60 (m, ÍH) , 7.87 (m, 21*1); MS (ESI) (M+H)+ 471.0.

Ejemplo 66 N- {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} -4 , 4-difluoro-N-metilpiperidin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de 1- {[{ 2-ter-butil-l- [ (4 , -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (0.1 mmol) se hizo reaccionar con clorhidrato de 4, 4-difluoropiperidina (62 mg, 0.4 mmol) y la base de Hunig (1.0 ml) , después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-{2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -4 , 4-difluoro-N-metilpiperidina-1-sulfonamida (Sal de TFA, 36 mg, 57%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.40-1.76 (m, 6H) , 1.64 (s, 9H) , 1.97 (m, 6H) , 2.24 (m, ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.38 (m, 4H) , 4.50 (m, 2H) , 7.60(d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.78 (s, ÍH) , 7.87(d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (EST) (M+H)+ 519.0.

Ejemplo 67 4-{ [ {2-ter-butil-l- [(4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxilato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de 1- {[ {2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (2.0 mmol) se hizo reaccionar con piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (930 mg, 5.0 mmol) y base de Hunig (1.0 ml) , después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el 4-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (730 mg, 63%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.39 (s, 9H) , 1.46 (m, 3H), 1.51 (s, 9H) , 1.67 (m, 3H) , 2.09 (m, 3H) , 3.12 (m, 4H) , 3.25 (s, 3H) , 3.35 (m, 4H) , 4.16 (m, 2H) , 7.22 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)1 584.0.

Ejemplo 68 4-{ [{2-ter-butil-[ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil}-N-isopropilpiperazin-1-carboxamida Paso A. 4- {[ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil) -N-isopropilpiperazin-1-carboxamida El isocianato de isopropilo (85 mg, 1.0 mmol) se agregó a una solución de trietilamina (1.0 mmol) y N-{2-ter-butil-1- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il}-N-metilpiperazin-l-sulfonamida (100 mg, 0.21 mmol) en CH2C12 (10 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó luego mediante cromatografía sobre gel de sílice (Hexano hasta acetato de etilo) para dar la 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -N-isopropilpiperazin-1-carboxamida (114 mg, Sal de TFA, 81%). RMN ?H (400 MHz, CDC13) d 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.52 (m, 3H) , 1.56 (s, 9H) , 1.72 (m, 3H) , 2.14 (m, 3H), 3.20 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 3.35 (m, 4H) , 3.94 (m, ÍH) , 4.22 (m, 2H) , 4.35 (m, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 569.0. Paso B. N- {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Una solución de 4-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxilato de terbutilo (720 mg, 1.23 mmol) en 10 ml CH2C12 se trató con 10 ml de TFA a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en 60 ml de acetato de etilo, se lavó con solución de carbonato de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los solventes proporcionó N-{2-ter-butil-1- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il }-N-metilpiperazin-l-sulfonamida cruda (434 mg, 73%), que se utilizó en el Paso A sin purificación. Ejemplo 69 4-{ [{2-ter-butil-l- [(4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil} -N-metilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N-{2-ter-butil-l-[ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (56 mg, 0.116 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de metilo (57 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar la 4- { [ { 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorocielohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }-N-metilpiperazin-l-carboxamida (Sal de TFA, 49 mg, 64%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.46 (m, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 1.67 (m, 3H) , 2.10 (m, 3H) , 2.71 (m, 3H) , 3.14 (m, 4H), 3.23 (s, 3H) , 3.31 (m, 4H) , 4.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 4.68 (m, ÍH) , 7.22 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 541.0. Ejemplo 70 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida Paso A. 4- {[ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] lH-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- { 2-ter-butil-l- [ ( 4 , 4-dif luorociclohexil ) metil ] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (54 mg, 0.112 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de ciclopropilo (1.0 mmol) , después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice , para proporcionar la 4 - { [ { 2-ter-butil-l- [ ( 4 , 4-dif luorociclohexil ) metil ] -1H-bencimidazol-5-il } (metil ) amino] sulfonil } -N-ciclopropilpiperazin-1- carboxamida (Sal de TFA, 48 mg, 63%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.45 (m, ÍH), 0.54 (m, ÍH) , 0.72 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.56 (s, 9H) , 1.72 (m, 3H), 2.14 (m, 3H) , 2.50 (m, 1H) , 2.60 (m, ÍH) , 3.18 (m, 4H) , 3.29 (s, 3H), 3.34 (m, 4H) , 4.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 5.01 (m, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 567.0. Paso B. Isocianato de ciclopropilo O H2N )> i? Una solución de ciclopropilamina (57 mg, 1.0 mmol) y DIPEA (3.0 mmol) en 5 ml de THF se agregó lentamente a una solución de trifosgeno (105 mg, 0.35 mmol) en 10 ml de THF a 0°C. Después de 30 minutos, la solución de isocianato de ciclopropilo se utilizó directamente en el Paso A. Ejemplo 71 4-{ [{2-ter-butil-l-4 (4, 4-difluorociclohexil)metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil} -N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida Paso A. 4-{ [{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil} -N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- { 2-ter-butil-l- [( 4 , -difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (58 mg, 0.12 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de ciclobutilo (1.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar la 4- {[{ 2-ter-butil-l- [( 4 , 4-difluorociclohexil) metil ] -lH-bencimidazol-5-il } (metil ) amino ] sulfonil }-N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 39 mg, 47%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.52 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.72 (m, 8H), 2.04 (m, 3H), 2.32 (m, 2H) , 3.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 4.25 (m, ÍH), 4.65 (m, ÍH), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, ÍH), 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 581.0.

Paso B. Isocianato de ciclobutilo Una solución de ciclobutilamina (71 mg, 1.0 mmol) y DIPEA (3.0 mmol) en 5 ml de THF se agregó lentamente a una solución de trifosgeno (105 mg, 0.35 mmol) en 10 ml de THF a 0°C. Después de 30 minutos, la solución de isocianato de ciclopropilo se utilizó directamente en el Paso A. Ejemplo 72 N- {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il}-N-metil-4- { [ (metilamino) carbonil] amino}piperidin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la 4-amino-N-{2-ter-butil-l-[ (4,4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metilpiperidin-1-sulfonamida (50 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de metilo (57 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar la N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metil-4- {[ (metilamino) carbonil] amino}piperidin-l-sulfonamida (Sal de TFA, 49 mg, 73%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.39 (m, 2H) , 1.52 (m, 3H) , 1.56 (s, 9H) , 1.72 (m, 3H) , 1.89 (m, 2H) , 2.15 (m, 3H), 2.72 (s, 3H) , 2.83 (m, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 3.63 (m, 3H) , 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 5.15 (m, ÍH) , 7.30 (m, 2H) , 7.71 (s, 1H) ; MS (ESI) (MAI)+ 555.0. Ejemplo 73 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-3-metil-lH-imidazol-3-io (500 mg, 0.84 mmol) se hizo reaccionar con piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (558 mg, 3.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el 4-{[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5- il] (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxilato de ter-butilo (460 mg, 100%). MS (ESI) (M+H)+ 550.0.

Ejemplo 74 4-acetil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H- iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol -5-il] -N-metilpiperazin-1-sulf onamida Paso A . 4-acetil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, el trifluoroacetato de N- [ 2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il ] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (79 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-acetil-N- [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 58 mg, 53%). RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.54 (m, 4H) , 1.66 (s, 9H) , 2.07 (s, 3H) , 2.36 (m, ÍH) , 3.20 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.79 (s, ÍH) , 7.92 (d, J = 9.0 Hz, ÍH); MS (ESI) (M+H)+ 492.0. Paso B. N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Una solución del 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de terbutilo (460 mg, 0.84 mmol) en 10 ml de CH2C12 se trató con 10 ml de TEA a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar N-[2-ter-butil-1- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 100%), que se utilizó en el Paso A sin purificación.

Ejemplo 75 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (2 , 2-dimetilpropanoil) -N-metilpiperazin-1- sulfonamida H-N. N- rS-N Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, el trifluoroacetato de N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo (120 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4- (2, 2-dimetilpropanoil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 24 mg, 21%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.23 (s, 9H) , 1.56 (m, 4H) , 1.66 (s, 9H), 2.36 (m, ÍH) , 3.23 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 3.66 (m, 4H) , 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.92 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 534.0.

Ejemplo 76 4-benzoil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N-[2-ter-butil-tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (45 mg, 0.10 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de benzoilo (28 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-benzoil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 64 mg, 96%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.58 (m, 4H) , 1.67 (s, 9H) , 2.36 (m, ÍH) , 3.28 (m, 6H) , 3.33 (s, 3H) , 3.47 (m, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.40 (m, 2H), 7.46 (m, 3H) , 7.68 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 554.0.

Ejemplo 77 N- [2-ter-butil-l- ( te trahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (3-metilbutanoil)piperazin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (45 mg, 0.10 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3-metilbutanoilo (24 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (3-metilbutanoil) piperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 63 mg, 97%). RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 0.87 (d, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.45 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H) , 2.00 (m, ÍH) , 2.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.22 (m, ÍH) , 3.06 (m, 2H) , 3.16 (m, 214), 3.22 (s, 3H), 3.23 ( , 21-1), 3.39 ( , 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.91 (in, 2H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.83 (m, ÍH) , 7.23 (m, 2H) , 7.64 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 534.0.

Ejemplo 78 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclopropilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de ciclopropancarbonilo (21 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclopropilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 45 mg, 71%). RMN XH (400 MHz, (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, 114); MS (ESI) (M+H)+ 518.0.

Ejemplo 79 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4-propionilpiperazin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (60 mg, 0.13 mmol) se hizo reaccionar con el anhídrido propanoico (26 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-4-propionilpiperazin-1-sulfamida (Sal de TFA, 28 mg, 35%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.13 (5, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 2.32 (m, 3H) , 3.14 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H), 3.33 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 506.0.

Ejemplo 80 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -1H- bencimidazol-5-il] -4-isobutiril-N-metilpiperazin-l- sulfonamida 0 Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con el cloruro de 2-metilpropanoilo (22 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de 5 fase inversa para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4- isobutiril-N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 35 mg, 50%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.53 (m, 4H), 1.57 (s, 9H) , 2.30 (m, ÍH) , 2.73 (m, ÍH) , 3.15 (m, 0 2H), 3,30 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H), 3.99 ( , 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 520.0. 5 Ejemplo 81 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclobutilcarbonil) -N-metilpiperazin-1- sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de ciclobutancarbonilo (24 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4- (ciclobutilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 34 mg, 48%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H), 1.80-2.00 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H) , 2.31 (m, 3H) , 3.14 (m, 2H), 3.20 ( , 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.32 (m, 4H) , 3.35 (m, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH) ; M? (ESI) (M+H)+ 532.0.

Ejemplo 82 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-butiril-N-metilpiperazin-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de butanoilo (21 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4-butiril-N-metilpiperazin-l-sulfonamida (Sal de TFA, 28 mg, 40%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 1.65 (m, 2H) , 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.30 (m, ÍH) , 3.14 (m, 2H) , 3.24 (m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H), 3.98 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 213), 7.32 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 520.0.

Ejemplo 83 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N,N-dimetilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (45 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de dimetilcarbamoilo (22 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N,N-dimetilpiperazin-l-carboxamida (Sal de TFA, 56 mg, 88%) . RM? XH (400 MHz, CD30D, Sal de TFA) d 1.54 (m, 4H), 1.67 (s, 9H) , 2.37 (m, ÍH) , 2.82 (s, 6H) , 3.23 (m, 6H) , 3.33 (s, 3H) , 3.36 (m, 4H) , 3.91 (m, 2H) , 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.96 (d, 3=9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 521.0.

Ej emplo 84 4- { [ [2-ter-Butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isopropilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (45 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de isopropilo (17 mg, 0.2 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isopropiIpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 64 mg, 98%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H) , 1.58 (m, 4H) , 1.67 (s, 9H) , 2.35 (m, ÍH), 3.20 (m, 4H) , 3.33 (s, 3H) , 3.37 (m, 6H) , 3.85 (m, ÍH), 3.91 (m, 2H) , 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 9.2 Hz, ÍH), 7.81 (s, ÍH), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 535.0.

Ejemplo 85 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopentilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (90 mg, 0.2 mmol) se hizo reaccionar con isocianatociclopentano (44 mg, 0.4 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopentiIpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 135 mg, 100%) . RM? XH (400 MHz, CDC13) d 1.28 (m, 2H) , 1.54 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H) , 1.59 (m, 4H) , 1.97 (m, 2H) , 2.30 (m, ÍH) , 3.19 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 3.33 (m, 6H), 4.02 (m, 2H) , 4.07 (m, ÍH) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.38 (m, ÍH) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 561.0.

Ejemplo 86 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-metilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [ 2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il ] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (60 mg, 0.13 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de metilo (17 mg, 0.3 mmol), después de purificar mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4- {[ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran- -ilmetil ) -lH-bencimi azol-5-il] (metil ) amino] sulfonil }-N-metilpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 75 mg, 93%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.45 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H), 2.21 (m, ÍH), 2.68 (m, 3H), 3.10 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.28 (m, 6H), 3.91 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.78 (m, ÍH) , 7.23 (m, 2H), 7.62 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H)+ 507.0.

Ejemplo 87 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il ] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de ciclopropilo (25 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar 4-{ [ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] (metil ) amino] sulfonil} -N-ciclopropilpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 56 mg, 78%). RM? XH (400 MHz, CDC13) d 0.53 (m, 2H), 0.68 (m, 2H) , 1.53 ( , 4H), 1.57 (s, 9H), 2.30 (m, ÍH), 2.61 (m, ÍH) , 3.18 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.33 (m, 6H), 3.99 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.01 (s, ÍH), 7.31 (m, 2H), 7.70 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H)+ 533.0.

Ejemplo 88 4- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- 4 -ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclobutilpiperazin-1 -carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de ciclobutilo (29 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4- {[ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran- -ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] (metil ) amino] sulfonil} -N-ciclobutilpiperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 39 mg, 54%) RM? XH (400 MHz, CDC13) d 1.53 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.69 (m, 2H) , 1.79 (m, 2H), 2.30 ( , 3H), 3.19 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.34 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.23 (m, ÍH), 7.31 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H)+ 547.0.

Ejemplo 89 N- (ter-butil) -4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [ 2-ter-but il-1- ( tet rahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de ter-butilo (29 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- (ter-but il ) -4 -{[[ 2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] (metil ) amino] sulfonil } piperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 29 mg, 40%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.33 (s, 9H) , 1.53 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 2.30 (m, ÍH), 3.20 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H), 3.33 (m, 6H), 3.98 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H) + 549.0.

Ejemplo 90 N-butil-4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil)amino] sulfonil}piperazin-l-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [ 2 -t er-but i 1-1- ( t et rahidro-2H-pi ran- -ilmet il ) -lH-bencimidazol-5-il ] -N-met ilpipera zin- 1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con isocianato de butilo (29 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-butil- -{ [[ 2-ter-but il-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] (met il ) amino ] sulfonil } piperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 26 mg , 36%) . RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.53 (m, 4H) , 1.57 (s, 9H), 2.30 (m, ÍH), 3.16 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H) + 549.0.

Ejemplo 91 N-alil-4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [ 2 - ter-but i 1-1 - ( t et rahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] -N-met ilpipera zin- 1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con 3-i sociana t oprop- 1 -eno (25 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N-ali 1-4 -{ [[ 2- ter-but il- 1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] (met il ) amino] sulfonil } piperaz in-1-carboxamida (Sal de TFA, 29 mg , 41%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.54 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 2.30 (m, ÍH), 3.21 (m, 4H), 3.30 (s, 3H) , 3.37 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.11 (m, ÍH), 5.17 (m, ÍH), 5.85 (m, ÍH), 7.31 (m, 2H), 7.73 (s, ÍH); MS (ESI) (M+H)+533.0.

Ejemplo 92 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [ 2 -t er-but i 1- 1- ( te t rahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-met ilpipera zin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con isocianat oet ano (21 mg , 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4 -{ [[ 2-ter-but il-1- ( tet rahidro-2H-piran-4 -ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-etilpiperazin-l-carboxamida (Sal de TFA, 13 mg, 19%) RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.13 (t, Hz, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.57 (s, 9H), 2.30 (m, ÍH) , 3.20 (m, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.98 (m, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 521.0.

Ejemplo 93 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-propilpiperazin-1-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con 1-isocianatopropano (25 mg, 0.3 mmol), después de purificar mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propilpiperazin-1-carboxamida (sal de TFA, 24 mg, 34%) RMN 1 (400 MHz, CDC13) d 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.53 (m, 6H) , 1.57 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 3.20 (m, 6H), 3.30 (s, 3H) , 3.33 (m, 4H) , 3.98 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 535.0.

Ejemplo 94 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N- (ciclopropilmetil)piperazin-l-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 68, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulf onamida (50 mg, 0.11 mmol) se hizo reaccionar con (isocianatometil) ciclopropano (28 mg, 0.3 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N- ( ciclopropilmetil ) piperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 35 mg, 48%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.17 (m, 2H) , 0.50 (m, 2H), 0.94 (m, ÍH) , 1.54 (m, 4H) , 1,57 (s, 9H) , 2.30 (m, ÍH) , 3.06 (m, 2H), 3.20 (m, 4H) , 3.30 (s, 3H) , 3.37 (m, 6H) , 3.99 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 547.0.

Ejemplo 95 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (lH-imidazol-1-ilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida Una solución de la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (2.25 g, 5.0 mmol) y 1, 1 ' -biscarbonil-lH-imidazol (0.97 g, 6.0 mmol) en THF (40 ml) se calentó a 65°C por dos días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió luego en 60 ml de acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación de los solventes proporcionó la N-[2-ter-buti1-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4- (lH-imidazol-1-ilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (2.6 g, 96%), RMN 1H (400 MHz, CD30D, Sal de TFA) d 1.54 (m, 4H), 1.68 (s, 9H) , 2.37 (m, ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H), 3.42 (m, 4H) , 3.65 (m, 4H) , 3.92 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.67 (m, 2H) , 7.84 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 9.32 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 543.8.

Ejemplo 96 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-carboxilato de isopropilo Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (45 mg, 0.10 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de isopropilo (25 mg, 0.2 mmol), después de purificar mediante HPLC de fase inversa, la 4- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de isopropilo (Sal de TFA, 62 mg, 94%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H) , 1.47 (m, 4H) , 1.49 (s, 9H), 2.22 (m, ÍH) , 3.10 (m, 4H) , 3.23 (s, 3H) , 3.23 (m, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 3.91 (m, 2H) , 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.83 (m, ÍH) , 7.23 (m, 2H) , 7.64 (s , ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 536.0.

Ejemplo 97 N-(l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bensimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}pirrolidin-3-il) acetamida Paso A. N-(l-{ [[2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-il) acetamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, el trifluoroacetato de 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida (100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (79 mg, 1.0 mmol) , después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- ( l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5- il] (metil) amino] sulfonil}pirrolidin-3-il) acetamida (Sal de TFA, 25 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.54 (m, 4H), 1.67 (s, 9H) , 1.85 (m, ÍH) , 1.89 (s, 3H) , 2.13 (m, ÍH), 2.36 (m, ÍH) , 3.10 (m, ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.33 (m, 3H) , 3.48 (m, 2H), 3.91 (m, 2H) , 4.20 (m, ÍH) , 4.52 (d, 7.6 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7.93 (d, 3=9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 492.0. Paso B. (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}pirrolidin-3-il) carbamato de terbutilo Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato del l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-3-metil-lH-imidazol-3-io (460 mg, 0.77 mmol) se hizo reaccionar con pirrolidin-3-ilcarbamato de terbutilo (558 mg, 3.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el (l-{[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}pirrolidin-3-il) carbamato de ter-butilo (385 mg, 91%). MS (ESI) (M+H)+ 550.0.

Paso C. 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida Una solución del (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran- -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil] pirrolidin-3-il) carbamato de ter-butilo (385 mg, 0.7 mmol) en 10 ml de CH2C12 se trató con 10 ml de TFA a temperatura ambiente. Después de agitar a terrperatura ambiente por 1 hora, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 100%) , que se utilizó en el Paso A sin purificación. Ejemplo 98 N- (l- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-il) -2 , 2-dimetilpropanamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ej emplo 60 , el trifluoroacetato de la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-l-sulf onamida (100 mg, 0.18 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 2, 2-dimet ilpropanoi lo (60 mg, 0.5 mmol) , después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-il) -2, 2-dimetilpropanamida (Sal de TFA, 39 mg, 33%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.12 (s, 9H) , 1.57 (m, 4H) , 1. 67 (s, 9H) , 1. 96 (m, ÍH) , 2.11 (m, ÍH) , 2.36 (m, ÍH) , 3.10 (m, ÍH) , 3.31 (s, 3H) , 3.33 (m, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 3. 91 (m, 2H) , 3.94 (m, ÍH) , 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7. 65 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.79 (s, ÍH) , 7. 94 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 534.0. Ejemplo 99 N- (l- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) acetamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida (20 mg, 0.046 mmol) se hizo reaccionar con anhídrido acético (51 mg, 0.5 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar la N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}azetidin-3-il) acetamida (Sal de TFA, 9 mg, 33%) . RMN *H (400 MHz, CD3OD, Sal de TFA) d 1.58 (m, 4H), 1.67 (s, 9H) , 1.91 (s, 3H) , 2.32 (m, ÍH) , 3.28 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.91 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 4.50 (m, ÍH) , 4.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.78 (s, ÍH), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+478.0. Ejemplo 100 N- {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-dif luorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil- lH-imidazol-1- sulfonamida El triflato de 3- ( imidazol-1-sulfonil ) -1-metil-3H-imidazol-l-io (xx mg; 1.5 mmol) se agregó a una solución de 2-ter-butil-l- [( 4 , 4-difluorociclohexil ) metil] -N-metil-lH-bencimidazol-5-amina (335 mg, 1.0 mmol) en 15 ml de acetonitrilo. Después de agitarse a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC para proporcionar la N- { 2-ter-butil-l- [( 4 , 4-difluorociclohexil) metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-met i1-lH-imidazol-1-sulfonamida (295 mg, 51%). MS (ESI) (M+H)+ 466.0. Ejemplo 101 N- {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metil-1H-l , 2 , 4-triazol-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, triflato de 1- {[{ 2-ter-butil-l- [( , -difluorociclohexil) metil ) -lH-bencimidazol-5-il} (metil ) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (50 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar con el 1H-1 , 2 , 4-triazol (69 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- { 2-ter-butil-l- [ (4,4-difluorociclohexil)metil] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metil-lH-1, 2, -triazol-l-sulfonamida (Sal de TFA, 15 mg, 32%). RMN 1tt (400 MHz, CDC13) d 1.40-1.76 (m, 6H), 1.62 (s, 9H) , 2.03 (m, 2H), 2.20 (m, ÍH), 3.55 (s, 3H), 4.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 7.60 (s, ÍH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 8,28 (s, ÍH), 8.72 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 467.0. Ejemplo 102 N-{2-ter-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metil-1H-1 , 2 , 3-triazol-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ej emplo 60 , triflato de l- { [ { 2-ter-butil-l- [ ( 4 , 4-dif luorociclohexil) metil) -lH-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (50 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar con el lH-l, 2, 4-triazol (69 mg, 1.0 mmol) , después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- { 2-ter-butil-l- [ (4 , 4-dif luorociclohexil ) metil ] -lH-bencimidazol-5-il } -N-metil-lH-1 , 2, 4-triazol-1-sulfonamida (Sal de TFA, 14 mg, 30%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.40-1.76 (m, 6H) , 1.59 (s, 9H) , 2.03 (m, 2H) , 2.20 (m, ÍH) , 3.56 (s, 3H) , 4.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.82 (d, J = 1.1 Hz, ÍH) , 8.21 (d, J = 1.1 Hz , ÍH) ; MS (ESI ) (M+H) + 467 . 0 .

Ejemplo 103 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, triflato de l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -3-metil-lH-imidazol-3-io (1.89 mg, 3.0 mmol) se hizo reaccionar con el lH-pirazol-4-carbaldehído (576 mg, 6.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil] -lH-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida (586 mg, 43%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.48 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 2.22 (m, ÍH) , 3.27 (m, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.98 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, ÍH), 7,925 (d, J = 8.8 Hz, ÍH) , 7.37 (s, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 9.81 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 460.0.

Ejemplo 104 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida Paso A. l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropil-lH-pirazol-4-carboxamida Se agregó HATU (150 mg, 0.4 mmol) a una solución del ácido 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0.21 mmol), ciclopropilamina (57 mg, 1.0 mmol) y DIPEA (0.2 ml) en 3.0 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se condensó para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la 1- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropi1-lH-pirazol-4-carboxamida (sal de TFA, 29 mg, 22%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.59 (m, 2H), 0.80 (m, 2H) , 1.54 (m, 4H) , 1.56 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 2.82 (m, ÍH) , 3.33 (m, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.99 (m, 2H) , 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.40 (s, ÍH) , 7.06 (dd, J = 9.01, 2.0 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH), 8.05 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 515.0. Paso B. ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxilico La N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida (460 mg, 1.0 mmol) y ozono (1.0 g, 1.6 mmol) se calentaron en 15 ml de DMF a 50°C por 2 horas. El la solución resultante del ácido l-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol- 5-il] (metil ) amino] sulf onil } -lH-pirazol-4-carboxílico en DMF fue utilizada directamente en el Paso A. MS (ESI) (M+H)+ 476.0. Ejemplo 105 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-4-carboxí lico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con etilamina (90 mg, 2.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la 1- { [ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil ) -lH-bencimidazol-5-il ] (metil ) amino ] sulfonil }-N-etil-lH-pirazol-4 -carboxamida (Sal de TFA, 33 mg, 27%). RMN XH (400 MHz, CD30D) d 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.65 (s, 9H), 2.33 (m, ÍH) , 3.32 (m, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.42 (dd, J = 9.20, 2.0 Hz, ÍH), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH), 8.18 (s, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 502.8. Ejemplo 106 N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxílico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con alilamina (114 mg, 2.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar N-alil-1-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil] -lH-pirazol-4-carboxamida (Sal de TFA, 38 mg, 30%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 3.32 (m, 4H) , 3.52 (s, 3H) , 3.91 (m, 4H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.09 (m, ÍH), 5.17 (m, ÍH) , 5.85 (m, ÍH) , 7.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH), 7,6788 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 515.0.

Ejemplo 107 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxílico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con propilamina (118 mg, 2.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol- 5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol-4-carboxamida (Sal de TFA, 44 mg, 35%) . RMN XH (400 MHz, CD30D, sal de TFA) d 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.52 (m, 6H) , 1.65 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H), 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.01 Hz, ÍH), 8.19 (s, ÍH), 8.31 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 516.8.

Ejemplo 108 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N,N-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -1H-pirazol-4-carboxílico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con dimetilamina (90 mg, 2.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N, -dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida (Sal de TFA, 79 mg, 64%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.53 (m, 4H) , 1.66 (s, 9H) , 2.33 (m, 1H) , 3.02 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.89 (m, 2H) , 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.61 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.09 (s, ÍH), 8.16 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 502.8.

Ejemplo 109 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxílico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con metilamina (31 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metil-lH-pirazo1-4-carboxamida (Sal de TFA, 24 mg, 20%) . RMN XH (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H) , 2.3365 (m, ÍH) , 2.81 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 3.52 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.41 (dd, J = 9.06, 2.0 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.27 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 488.7.

Ejemplo 110 N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-4-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 104, el ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -1H-pirazol-4-carboxílico (96 mg, 0.20 mmol) se hizo reaccionar con t-butilamina (73 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxamida (Sal de TFA, 26 mg, 20%) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.37 (s, 9H) , 1.52 (m, 4H) , 1.66 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.66 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 7.96 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.36 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 530.8.

Ejemplo 111 N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-3-il) acetamida Paso A. N-(l-{ [[2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-3-il) acetamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 60, la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida (del Paso B) se hizo reaccionar con anhídrido acético (530 mg, 5.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar N-(l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-3- acetamida (3 mg, 2%) . RMN 1H (400 MHz, CD3OD, sal de TFA) d 1.52 (m, 4H), 1.66 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 2.34 ( , ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.75 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.41 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.54 (s, ÍH) , 7.68 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.93 (dd, J = 9.0, Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 489.0. Paso B. 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-lH-pirazol-1-sulf onamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato del 1- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -3-metil-lH-imidazol-3-io (189 mg, 0.3 mmol) se hizo reaccionar con la lH-pirazol-3-amina (83 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar la 3-amino-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida cruda, que se utilizó en el Paso A sin purificación adicional.

Ejemplo 112 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-imidazol-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, el triflato del l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -3-metil-lH-imidazol-3-io (630 mg, 1.0 mmol) se hizo reaccionar con lH-imidazol-4-carbaldehído (288 mg, 3.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-imidazol- 1-sulfonamida (335 mg, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 1.52 (m, 4H) , 1.54 (s, 9H) , 2.25 (m, ÍH) , 3.32 (m, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.98 (m, 2H) , 4.19 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.81 (s, ÍH) , 7.01 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, ÍH) , 7.32 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 10.12 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 460.0.

Ejemplo 113 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-ciclopropil-lH-imidazol-4-carboxamida Paso A. l-{ [[2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-ciclopropil-lH-imidazol-4-carboxamida Se agregó HATU (15 mg, 0.04 mmol) a una solución del ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -ÍH-imidazol-4-carboxílico (10 mg, 0.02 mmol), ciclopropilamina (6 mg, 0.1 mmol) y DIPEA (0.1 ml) en 1.0 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se condensó para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-ciclopropil-lH-imidazol-4-carboxamida (sal de TFA, 2 mg, 15%) . RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 0.61 (m, 2H) , 0.80 (m, 2H) , 1.54 (m, 4H), 1.68 (s, 9H) , 2.35 (m, ÍH) , 2.80 (m, ÍH) , 3.33 (m, 2H) , 3.46 (s, 3H) , 3.93 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.37 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.72 (s, 1H) , 7.91 (s, ÍH) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 514.8. Paso B. ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -1H-imidazol-4-carboxilico La N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-imidazol-1-sulfonamida (320 mg, 0.7 mmol) y ozono (650 mg, 1.1 mmol) se calentó en 6 ml de DMF a temperatura ambiente por 24 horas. La solución resultante del ácido l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-imidazol-4-carboxílico en DMF se utilizó directamente en el Paso A. MS (ESI) (M+H)+ 476.0.

Ejemplo 114 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida Paso A. l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida Se agregó HATU (250 mg, 0.66 mmol) a una solución del ácido 1- [ [ [2-ter-b?jtil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) óxido-?4-sulfanil} -1H-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol), ciclopropilamina (57 mg, 1.0 mmol) y DIPEA (0.4 ml) en 1.0 ml de DMF a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se condensó para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{ [ [2-ter-butil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida (sal de TFA, 19 mg, 22%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.64 (m, 2H), 0.81 (m, 2H) , 1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 2.84 (m, ÍH) , 3.33 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 2.8, ÍH) , 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 514.8. Paso B. N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -3-formil-N-metil-lH-pirazol-l-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso C del Ejemplo 60, triflato de 1- {[ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4 -ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io (630 mg, 1.0 mmol) se hizo reaccionar con lH-pirazol-3-carbaldehído (288 mg, 3.0 mmol), después de purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -3-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida (320 mg, 70%). MS (ESI) (M+H)+ 460.0. Paso C. ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) óxido-?4-sulfanil} -lH-pirazol-3-carboxilico La N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -3-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida (320 mg, 0.7 mmol) y ozono (615 mg, 1.0 mmol) se calentó en 6 ml de DMF a 50°C por 4 horas. La solución resultante del ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) óxido-?4-sulfanil}-lH-pirazol-4-carboxílico en DMF se utilizó directamente en el Paso A. MS (ESI) (M+H)+ 476.0.

Ejemplo 115 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-isopropil-lH-imidazol-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 114, el ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) oxido-?4-sulfanil] -lH-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con isopropilamina (59 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isopropi1-1H-pirazol-3-carboxamida (Sal de TFA, 31 mg, 36%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H) , 1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H), 2.33 (m, ÍH) , 3.33 (m, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.20 (m, ÍH) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.95 (dd, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 516.8.

Ejemplo 116 l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-propil-lH-pirazol-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 114, el ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) oxido-?4-sulfanil] -lH-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con propilamina (59 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol-3-carboxamida (Sal de TFA, 26 mg, 30%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.52 (m, 4H) , 1.62 (m, 2H) , 1.65 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH) , 3.28 (s, 3H) , 3.33 (m, 2H) , 3.58 (s, 3H), 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 516.8.

Ejemplo 117 N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-lH-pirazol-3- carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 114, el ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) oxido-?4- sulfanil] -lH-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con alilamina (57 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H- bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-3- carboxamida (Sal de TFA, 18 mg, 21%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.50 (m, 4H) , 1.62 (m, 2H) , 1.64 (s, 9H) , 2.32 (m, ÍH) , 3.31 ( , 2H) , 3.57 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 3.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , (m, ÍH) , 4.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 5.11 (m, ÍH) , 5.21 (m, ' ÍH), 5.88 (m, ÍH) , 6.80 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.39 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 514.8.

Ejemplo 118 l- { [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-etil-lH-pirazol-3-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 114, el ácido 1- [[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] (metilen) óxido-?4-sulfanil] -lH-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 0.14 mmol) se hizo reaccionar con etilamina (45 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-etil-lH-pirazol-3-carboxamida (Sal de TFA, 30 mg, 36%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.52 (m, 4H) , 1.65 (s, 9H) , 2.33 (m, ÍH), 3.32 (m, 2H) , 3.40 (q, J =7.4 Hz, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 2.8 Hz, ÍH), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.88 (d, J = 2.8 Hz, ÍH) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H) + 502.8.

Ejemplo 119 N- [2-ter-Butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-sulfonamida Paso A. N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-l-sulfonamida Una solución del triflato del 1- [ (4-{ [ [2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-1-il) carbonil] -3-metil- 1H-imidazol-3-io (20 mg, 0.03 mmol), morfolina (87 mg, 1 mmol), y la base de Hunig (0.2 ml) en 2 ml de MeCN se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se condensó luego para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil) piperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 5 mg, 26%). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.55 (m, 4H) , 1.68 (s, 9H) , 1.83 (m, 4H) , 2.37 (m, ÍH) , 3.25 (m, 8H) , 3.29 (m, 6H), 3.33 (s, 3H) , 3.62 (m, 4H) , 3.93 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.81 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 562.8. Paso B. triflato de 1- [ (4- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperazin-l-il) carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io La N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -lH-imidazol-1-ilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida (1.09 g, 2.0 mmol) en 20 ml de acetonitrilo se trató con trifluorometansulfonato de metilo (1.0 g, 6.0 mmol) a temperatura ambiente por 0.5 hora. La solución resultante de triflato de 1- [ (4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-1-il) carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io en MeCN se utilizó en el Paso A directamente.

Ejemplo 120 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N- (2-hidroxietil)piperazin-l-carboxamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 119, el triflato de 1- [ (4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-il) carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io (40 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar con 2-aminoetanol (61 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la 4-{[[2-ter-butil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxamida (Sal de TFA, 19 mg, 52%) . RMN XH (400 MHz, CDC13) d 1.55 (m, 4H) , 1.68 (s, 9H) , 2.37 (m, ÍH) , 3.24 (m, 8H) , 3.33 (s, 3H) , 3.40 (m, 4H) , 3.55 (m, 2H) , 3.93 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.69 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 536.8.

Ejemplo 121 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (lH-pirazol-1-ilcarbonil)piperazin-1-sulfonamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 119, el triflato de 1- [ (4- {[ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-1-il) carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io (40 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar con 1H-pirazol (68 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-meti1-4- (lH-pirazol-1-ilcarbonil) piperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 29 mg, 78%). RMN 1ti (400 MHz, CDC13) d 1.56 (m, 4H) , 1.68 (s, 9H) , 2.37 (m, ÍH) , 3.35 (m, 9H) , 3.81 (m, 4H) , 3.93 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 6.44 (m, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.69 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 8.11 (s, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 543.8.

Ejemplo 122 N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil)piperazin-l-sulf onamida Siguiendo el procedimiento en el Paso A del Ejemplo 119, el triflato de 1- [ (4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperazin-l-il) carbonil] -3-metil-lH-imidazol-3-io (40 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar con pirrolidina (71 mg, 1.0 mmol), después de purificarse mediante HPLC de fase inversa para proporcionar la N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) piperazin-1-sulfonamida (Sal de TFA, 26 mg, 70%) . RMN XH (400 MHz, 20 CDC13) d 1.58 (m, 4H) , 1.68 (s, 9H) , 1.83 (m, 4H) , 2.37 (m, ÍH), 3.25 (m, 8H) , 3.34 (m, 9H) , 3.93 (m, 2H) , 4.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 7.97 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) ; MS (ESI) (M+H)+ 547.0.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: caracterizado porque G se selecciona del -0-, -CHF-, y -CF2-; R1 es heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye al menos un nitrógeno sobre el anillo de heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, uno al menos de un nitrógeno, está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, R5-C(=0)-, R5- C(=0)-NH-, R5R6-NH-C(=0)-, R5R6-NH-C(=0)-NH-, R5-0-C(=0)-, R5-0-C(=0)- NH-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el R5 y el R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G se selecciona del -O-, -CHF-, y -CF2-; R1 es heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye al menos un nitrógeno sobre el anillo de heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, uno al menos de un nitrógeno, está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterocicloalquilo de 2 a 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, R5-C(=0)-, R5- C(=0)-NH-, R5R6-NH-C(=0)-, R5R6-NH-C (=0) -NH-, R5-0-C(=0)-, R5-0-C(=0)- NH-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el R5 y el R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 2 a 5 átomos de carbono, halogenado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G se selecciona del -0-, y -CF2-; R1 se selecciona de piperidinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, e isoxazolidinilo, en donde el piperidinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, e isoxazolidinilo, están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fluoro y acilamino de 2 a 5 átomos de carbono; R2, R3 y R4 se seleccionan de fluoro y metilo, con la condición de que R2, R3 y R4 sean los mismos. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G se selecciona de -O- y -CF2-; R en donde los grupos Están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de fluoro, R2, R3 y R4 se seleccionan de fluoro y metilo, con la condición de que R2, R3 y R4 sean los mismos. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G se selecciona de -O- y -CF2-; R1 se selecciona de heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, y heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, en donde el heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o el heteroarilo de 3 a 5 átomos de carbono, incluye al menos un átomo de nitrógeno sobre los anillos de heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono, respectivamente, uno de al menos un nitrógeno está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterocicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o el heteroarilo de 2 a 5 átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono y acilamino de 2 a 5 átomos de carbono; R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo. El compuesto caracteri zado porque es seleccionado de y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 7. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de: N- (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4- il) acetamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpirrolidin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilmorfolin-4-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperidin-1-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metilpiperidin-1-sulfonamida; N- [2- (1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; N- (l-{ [ [2- (1, 1-difluoroetil) -1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropilpiperidin- -carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N-isopropilpiperidin- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -ÍH- bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }-N-ciclobutilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopentilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-pirrolidin-1-ilpiperidin- -carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-lH-pirrol-1-ilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-etilpiperidin-4-carboxamida; N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxamida ; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N, N-dimetilpiperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N,N-dietilpiperidin- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metilpiperidin-4- carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }-N-propilpiperidin-4-carboxamida; N-butil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperidin-4-carboxamida; N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isobutilpiperidin- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N- ( 2-hidroxi-1-metiletil) piperidin- -carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N- (2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } piperidin-4-carboxilato de etilo; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }azetidin-3-il) ciclopropancarboxamida; N- (l-{ 1 [2-ter-butü-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } azetidin-3-il) -2-metilpropanamida ; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) ciclobutancarboxamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-butanamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }azetidin-3-il) propanamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-carboxilato de metilo; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] hexahidro-N-metil-lH-azepin-1-sulfonamida ; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -N, 4-dimetil-l-piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -3- (hidroximetil) -N-metil-1- piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il)metil] lH-bencimidazol-5-il] -4-metoxi-N-metil-l-piperidinsulfonamida; N- [2- (1, 1-dimetiletil) -1- [ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil] lH-bencimidazol-5-il] -3-hidroxi-N-meti1-1-piperidinsulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilazetidin-1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4, 4-difluoro-N-metilpiperidin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -3, 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-carboxilato de metilo; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; (4R) -N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-hidroxi-N, 4-dimetilisoxazolidin-2- sulfonamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida; [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] carbamato de ter-butilo; 4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino } sulfonil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ (ciclopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-5-il] piperidin-1-suifonamida; N-ciclopropil-4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida; 4-{ [ (isopropilamino) carbonil] amino} -N-metil-N- [1- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperidin-1-sulfonamida; N-isopropil-4- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperazin-1-carboxamida; N- [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] acetamida; 2, 2-dimetil-N- [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2-(trifluorometil) -bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin- 4-il] propanamida; 2-metil-N- [1- ( {metil [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] amino} sulfonil) piperidin-4-il] propanamida; 4-acetil-N-metil-N- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida; 4- (2, 2-dimetilpropanoil) -N-metil-N- { 1- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -2- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-5-il] piperazin-1-sulfonamida; N-(l-{ [{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil ] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) acetamida; N- (l-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperidin-4-il) -2,2-dimetilpropanamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metilmorfolin-4-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; N-{2-ten-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il}-3, 3-difluoro-N-metilpirrolidin-1-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il-N-metilisoxazolidin-2-suifonamida; N-{2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -4 , 4-difluoro-N-metilpiperidin-1-sulfonamida; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de ter-butilo; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -N-isopropilpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -N-metiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ { 2-ter-butil-l- [ (4, -difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ {2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} (metil) amino] sulfonil) -N-ciclobutiIpiperazin-1-carboxamida ; N-{2-ter-butil-l- [ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metil-4- { [ (metilamino) carbonil] amino}piperidin-l-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilisoxazolidin-2-sulfonamida; 4-acetil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (2, 2-dimetilpropanoil) -N-metilpiperazin- 1-suifonamida; 4-benzoil-N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] -N-metilpiperazin-

1-sulfonamida; N- [

2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (

3-metilbutanoil) piperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclopropilcarbonil) -N-metilpiperazin- 1-suifonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4-propioniIpiperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-isobutiril-N-metilpiperazin-l-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (ciclobutilcarbonil) -N-metilpiperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-butiri1-N-metiIpiperazin-1-sulfonamida;

4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-

5-il] (metil) amino] sulfonil }-N,N-dimetiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-isopropiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopentiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-ciclopropiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-N-ciclobutiIpiperazin-1-carboxamida; N- (ter-butil) -4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-1-carboxamida; N-butil-4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l- carboxamida; N-alil-4- [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil }piperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N-etiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propiIpiperazin-1-carboxamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N- ( ciclopropilmetil) piperazin-1-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4- (lH-imidazol-1-ilcarbonil) -N-metiIpiperazin-1-sulfonamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }piperazin-l-carboxilato de isopropilo; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} pirrolidin-3-acetamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }pirrolidin-3-il) -2,2-dimetilpropanamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }azetidin-3-il) acetamida; N-{2-ter-butil-l- [ ( , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il} -N-metil-lH-imidazol-1-sulfonamida; N-{2-ter-butil-l-[ (4 , 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il } -N-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-suifonamida; N-{ 2-ter-butil-l- [ (4, 4-difluorociclohexil) metil] -1H-bencimidazol-5-il) -N-metil-lH-1, 2, 3-triazol-l-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-pirazol-1-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-ciclopropi1-1H-pirazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil} -N-etil-lH-pirazol-4-carboxamida; N-alil-l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -lH-pirazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol- 4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N, N-dimetil-lH- pirazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-metil-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (ter-butil) -l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -lH-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-4-carboxamida; N- (l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-?iran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-3-il) acetamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -4-formil-N-metil-lH-imidazol-l-sulfonamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropil-lH-imidazol-4-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-ciclopropil-lH-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-isopropi1-1H-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil } -N-propil-lH-pirazol-3-carboxamida; N-alil-1- [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil }-lH-pirazol-3-carboxamida; l-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metil) amino] sulfonil}-N-etil-lH-pirazol-3-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil) piperazin-1-sulfonamida; 4-{ [ [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] (metilamino] sulfonil } -N- (2-hidroxietil) piperazin-1-carboxamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (lH-pirazol-1-ilcarbonil) piperazin-1-sulfonamida; N- [2-ter-butil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) -1H-bencimidazol-5-il] -N-metil-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) piperazin-1-suifonamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 9. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 en la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. 10. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la ansiedad. 11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, enfermedad de Alzheimer, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares . 12 . Una composición farmacéutica caracteri zada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 7 y un portador farmacéuticamente aceptable . 13 . Un método para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente , caracterizado porque comprende el paso de administrarle al animal en necesidad de tal terapia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 . 14 . Un método para preparar un compuesto de la fórmula I , caracterizado porque comprende los pasos de : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III, b) tratar el producto de reacción del paso a) con MeOTf; c) hacer reaccionar el producto de reacción del paso b) con en donde G se selecciona del -O-, -CHF-, y -CF2-; R1 es heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye al menos un nitrógeno sobre el anillo de heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, uno al menos de un nitrógeno, está directamente enlazado al grupo sulfonilo de la fórmula I, y el heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, R5-C(=0)-, R5- C(=0)-NH-, R5R

6-NH-C(=0)-, R5R6-NH-C(=0)-NH-, R5-0-C(=0)-, R5-0-C(=0)- NH-, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el R5 y el R6 se seleccionan independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterociclilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, e hidroxi- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R2, R3 y R4 son independientemente seleccionados de fluoro y metilo.