MX2007003099A - Composicion de bio-material de propositos multiples. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un bio-material de propositos multiples. Una modalidad preferida de la presente invencion comprende en general, KH2PO4, un oxido de metal (es decir, MgO), un compuesto que contiene calcio, un azucar y agua. Compuestos que contienen calcio ejemplares, incluyen pero no se limitan a, fosfatos de tri-calcio. Las composiciones inventivas han mostrado excelente propiedades adhesivas, asi como tambien, sorprendentes y significantes capacidades osteo-proliferativas.

Description

COMPOSICIÓN DE BIO-MATERIAL DE PROPÓSITOS MÚLTIPLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición de bio-material. Más específicamente, la invención se refiere a bio-materiales a base de fosfato, de propósitos múltiples, empleados como un filtro óseo, bio-adhesivo, cemento óseo e injerto óseo. La presente invención es particularmente empleada como un bio-adhesivo óseo, ligamento y otro tejido suave y tiene efectos osteoproliferativos sorprendentes. La composición aglutinante inventiva, tiene una variedad de otros usos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Números incrementados de lesiones relacionadas con deportes y la edad como fracturas, desgaste de articulaciones y desgarre de ligamentos, han aumentado la demanda de biomateriales capaces de tratar lesiones ortopédicas. En respuesta, compañías han desarrollado cementos óseos para unir varios objetos al hueso, y rellenadores óseos capaces de tratar fracturas óseas y otros defectos óseos. Sin embargo, existen bio-materiales absorbibles que son inadecuados para complementar la refijación de tejidos blandos como ligamentos al hueso y estimular la nueva formación ósea. La mayoría de los bio-materiales existentes se REF.: 180693 elaboran de fosfatos de calcio o polímeros endurecidos relativamente inertes como polimetilmetacrilato ("PMMA"). La Patente Estadounidense No. 5,968,999 publicada por Ramp et al., describe una composición de cemento óseo a base de PMMA, empleada para procedimientos ortopédicos. Desafortunadamente, los bio-materiales a base de PMMA, liberan cantidades considerables de calor al hueso circundante durante el proceso de curación ocasionando la muerte celular. Los materiales resultantes se encogen durante la sedimentación y tienen escasa resistencia a la fractura. Los biomateriales de PMMA, también poseen relaciones lentas de bio-absorción y escasa bio-compatibilidad debido a la liberación de un monómero tóxico en la corriente sanguínea. Existe poca evidencia de que los materiales a base de PMMA, promueven cualquier nueva formación ósea significante. Un número de composiciones a base de fosfato de calcio han sido desarrolladas como biomateriales en años recientes. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 6,331,312, publicada por Lee et al., describe un compuesto inyectable a base de fosfato de calcio, útil como un rellenador y cemento óseo. El material descrito es bio-reabsorbible y está diseñado para usarse en la reparación y promoción de crecimiento del tejido óseo, así como también en la unión de tornillos, placas y otros dispositivos de fijación. La composición de Lee no se expande mientras se sedimenta y no está bien adecuada para unión de tejidos blandos como ligamentos, al hueso. La composición inventiva de Lee no se cree que promueve la nueva formación ósea significante. Muchos rellenadores y cementos existentes a base de fosfato de calcio, tienen altas relaciones de peso molecular de Ca a P, haciéndolos escasamente reabsorbibles . Además, una liberación de FDA reciente, advierte de serias complicaciones a partir del uso de filtros óseos a base de fosfato de calcio existentes en el tratamiento de fracturas de compresión de la médula espinal (FDA Public Health Web Notification, "Compíications Related to the Use of Cement and Bone Void Fillers in Treating Compression Fractures of the Spine" (por sus siglas en inglés, Notificación en la Red de Salud Publica FDA, "Complicaciones Relacionadas con el Uso de Rellenadores de Huecos Óseos y Cemento en el Tratamiento de Fracturas de Compresión de la Médula Espinal"), originalmente publicada el 31 de Octubre de 2002, actualizada el 27 de Mayo de 2004). En general, los cementos de fosfato de calcio actuales, carecen de la característica de un bio-adhesivo exitoso. Los bio-compuestos o bio-polímeros de la técnica anterior, proporcionan un medio para mejorar la adhesión al hueso y de estructuras existentes a parte de los aspectos adherentes químicos de la mezcla. Como tal, los sujetadores (tales como tornillos o abrazaderas) , a menudo son utilizados para mantener las estructuras fisiológicas hasta que las mezclas se puedan curar. A menudo, estos sujetadores no son biodegradables y pueden conducir a complicaciones post-operativas. Se han desarrollado algunos dispositivos de fijación absorbibles, para disminuir la complicación postoperativa que incluyen, policaprolactona y varias sustancias mejoradas vitreas de fosfato de calcio. Sin embargo, estos materiales presentan rápida declinación en la resistencia médica después de su aplicación inicial. También se han desarrollado una variedad de materiales como materiales de injerto óseo. Los procedimientos tradicionales para estimulación ósea incluyen procedimientos de aloinjerto y autoinjerto, así como también varios sustitutos de injerto óseo a base de polímero y cerámica. Avances recientes incluyen el uso de factores de crecimiento recombinante como proteína morfogenética ósea (PMO) para fomentar la formación ósea. Mientras, los bio-materiales comerciales existentes pueden llenar los defectos óseos y/o unir implantes al hueso, ninguno de los materiales actualmente disponibles proporciona un bio-adhesivo, el cual puede llenar huecos y fracturas y es capaz de refijar el tejido blando al hueso. Además, existen algunos, si los hay, bio-materiales conocidos capaz de usarse como un adhesivo e injerto óseo osteoproliferativo sin el uso de factores de crecimiento.

Existe una necesidad de una bio-co posición reabsorbible que puede ser usada como un rellenador óseo (injerto óseo) y/o bio-adhesivo. El adhesivo debe incorporar porciones típicas que contienen calcio, para minimizar el costo y mejorar la biocompatibilidad. El adhesivo debe mantener su capacidad de funcionamiento y finalmente, "sedimentar" bajo condiciones fisiológicas que incluyen, temperatura, pH y humedad. El material debe ser absorbido por el cuerpo y reemplazado con el propio hueso del paciente, sin algún efecto secundario adverso. También, el adhesivo debe ser aplicable al hueso, implantes, ligamentos y tendones, para proporcionar tanto capacidad de reparación de fractura como llenado de vacío, así como también, soporte estructural. Finalmente, el bio-adhesivo debe conferir medios a estructuras químicamente y mecánicamente fijas en su lugar in vivo . El inventor ha pasado años desarrollando biomateriales que superan las desventajas de las composiciones de la técnica anterior. La Patente Estadounidense No. 6,533,821, publicada por el presente inventor, muestra tal bio-adhesivo de propósitos múltiples. Existe también, una necesidad de un bio-material de propósitos múltiples mejorado, que es osteoproliferativo, preferiblemente osteoinductivo para uso como un injerto, rellenador, adhesivo, aglutinante, anclaje y cemento óseo, de propósitos múltiples. El bio-material debe ser capaz de tener una reacción exotérmica controlada por debajo de aproximadamente 50°C, debe ser fácil de trabajar, tener tiempo de funcionamiento abierto y ser capaz de ser fácilmente inyectado usando una jeringa.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un bio-material de propósitos múltiples, que es ideal para uso como un bio-adhesivo, cemento dental y óseo, rellenador óseo, anclaje óseo e injerto óseo. Este bio-adhesivo de propósitos múltiples comprende en general: KH2P04 ("MKP"), un óxido de metal (es decir, MgO) , un compuesto que contiene calcio, un azúcar (o derivado de azúcar/reemplazo) y agua. El bio-adhesivo inventivo que contiene azúcar, ha demostrado efectos osteoproliferativos significantes que han sido inicialmente mostrados por ser osteoinductivos . El compuesto puede ser aplicado a superficies de contacto óseo de dispositivos de implante como un cemento óseo. El material puede ser aplicado directamente a defectos óseos actuando como un rellenador óseo o injerto óseo. Alternativamente, el compuesto puede ser usado en conjunto con varios dispositivos de fijación, tales como tornillos y placas. El material puede actuar como un sistema de suministro cuando los agentes farmacéuticamente activos se agregan a la matriz. Ventajosamente, el presente material puede ser usado como un bio-adhesivo, bioadsorbible, para unirse tejidos blandos (es decir, ligamentos) al hueso, sin la necesidad de tornillos o dispositivos de fijación no absorbibles. Una característica de una modalidad preferida, es el uso de azúcar para mejorar las cualidades adhesivas, de bio-adsorción y osteoproliferativas del material. La presente invención proporciona un bio-adhesivo que afecta la reparación y adherencia in situ de las partes del cuerpo entre sí, y a estructuras adyacentes. Una característica de la presente invención, es que el adhesivo puede "sedimentar" a temperaturas fisiológicas y pH dentro de un corto tiempo (es decir, menos de aproximadamente 15-25 minutos) , y puede establecerse dentro de un tiempo extremadamente corto (es decir, ~15 segundos o menos) , con la ayuda de un láser. Otra característica de la invención, es que el bio-material se expande in vivo. Una ventaja de la formulación inventiva, es su capacidad para llenar simultáneamente, defectos óseos y proporcionar soporte estructural. Una ventaja es la capacidad de expansión del adhesivo durante la sedimentación o curación, que confiere contacto mecánico adicional entre el adhesivo y las partes del cuerpo y entre las partes del cuerpo y tales estructuras adyacentes como materiales hechos por el hombre y materiales biológicos.

La presente invención también proporciona un sustituto óseo/injerto óseo como una plataforma para formación ósea. Una ventaja de la sustancia es su absorción gradual por el cuerpo sin rechace o reacción adversa a las estructuras que se contactan. Una ventaja significante de una modalidad, son las propiedades osteoinductivas y osteoinductivas aparentes de de la sustancia sin el uso de factores de crecimiento. En corto, otra modalidad de la invención proporciona un bio-adhesivo que comprende medios para unir objetos al hueso, medios para mejorar dichos medios de unión; y medios para facilitar la degradación in vivo del bioadhesivo. Una ventaja de la presente invención, son sus características adhesivas superiores, que incluyen la estabilidad para unir tejidos blandos (es decir, ligamentos y tendones) al hueso. Una característica de una modalidad de la invención, es la capacidad para aumentar la refijación de tejidos blandos al hueso. Preferiblemente, el biomaterial inventivo es usado para refijar tejido blando al hueso sin la necesidad de tornillos, placas u otros dispositivos de fijación. También se proporciona un método para asegurar estructuras a una superficie ósea in vivo, el método comprende accesar a la superficie ósea a través de una incisión quirúrgicamente inducida; aplicar simultáneamente un bio-adhesivo que contiene fosfato a las estructuras y/o a la superficie ósea; cerrar la incisión, y permitir que el adhesivo se expanda. El bio-material de propósitos múltiples descrito, es osteoproliferativo y sorprendentemente, osteoinductivo. El bio-material es capaz de tener una reacción exotérmica controlada bajo aproximadamente 50°C, es fácil de trabajar, tiene un tiempo de funcionamiento abierto, y puede ser capaz de ser fácilmente inyectado usando jeringa. La invención descrita también es una composición útil de propósitos múltiples. La composición inventiva puede ser usada en una variedad de formas que incluyen pero no se limitan a: un revestimiento, retardante de fuego, matriz aglutinante general, cemento y refractario. La composición tiene excelente resistencia a la flama y al fuego, fuerte resistencias de compresión, y excelentes cualidades adhesivas .

Definiciones "Osteoconductivo", es la capacidad del material para servir como un andamiaje para crecimiento y cicatrización ósea viable. "Osteoinductivo", se refiere a la capacidad para estimular o inducir células óseas inmaduras (o tejido conectivo) , para crecer, madurar y diferenciarse en el hueso, formando huesos saludables. "Biocompatible", se refiere a un material que estimula respuesta indeseable no significante en el recipiente. nBioreabsorbible" , es definido como la capacidad de un material para ser resorbido in vivo, a través de los procedimientos corporales. El material resorbido puede ser usado en los recipientes corporales o puede ser excretado. "Células preparadas", son definidas como cualquier preparación de células vivientes que incluyen pero no se limitan a, tejidos, líneas celulares, células transformadas y células hospedadoras. Las células son preferiblemente autólogas, pero pueden también, ser xenogenéicas, alogenéicas, y singenéicas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 es una gráfica de resultados de torsión de extracción que ilustran que el presente producto a base de azúcar MgO-MKP- (Bone Solutions) , tiene una torsión de extracción significantemente mayor (p<0.001) (media 97.5+/-17.7 Nm) , que el control, el producto a base de Ca y PMMA. El PMMA tiene torsión de extracción significantemente mayor que el producto a base de Ca.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un bio-material para unión in situ (es decir, in vivo) , de estructuras biológicas entre sí y a estructuras hechas por el hombre. El bio-adhesivo también facilita la reparación de hueso, ligamentos, tendones y estructuras adyacentes. También se proporciona un sustituto óseo para reparación quirúrgica. La formulación inventiva es usable en una miríada de temperaturas, intervalos de pH, niveles de humedad y presiones. Sin embargo, la formulación está diseñada para ser utilizada en todas las temperaturas fisiológicas, antes de sedimentarse y presentar pH neutral después de la sedimentación. Es absorbida por el hospedero durante un periodo de tiempo. La mezcla es particularmente empleada en situaciones (tales como cirugía plástica) , con ello, el uso de sujetadores metálicos y otros materiales no bioabsorbibles es asiduamente evitado. El material también es empleado cuando una cierta cantidad de expansión o hinchazón se espera después de la cirugía por ejemplo, en cirugías de cráneos. Es una buena plataforma para formación ósea. El material también puede ser usado como un dispositivo de anclaje o material de injerto . En general, el bio-adhesivo se deriva de la mezcla hidratada la cual comprende: KH2P04, un óxido de metal, azúcar y un compuesto que contiene calcio. Formulaciones ejemplares incluyen las siguientes: Formulación I* Fosfato de potasio (es decir, KH2P04) 61% MgO (calcinado) 31% Ca?o(P04)6(OH)2 4% Sacarosa C?2H220n (polvo) 4% *Todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente, entre 22-25 por ciento en peso.

Formulación II* KH2P04 54% MgO (calcinado) 33% Compuesto que contiene calcio 9% (con ello, el compuesto es Ca?0(PO4)6(OH)2) sacarosa C?2H220n (polvo) 4% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación III* KH2P04 44% MgO (calcinado) 44% Compuesto que contiene calcio 8% (con ello, el compuesto es Ca?o(P04)6(OH)2) o CaSi03 sacarosa C?2H20n (polvo) 4% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 36-38 por ciento en peso.

Formulación IV* KH2P04 45% MgO (calcinado) 45% Compuesto que contiene calcio 9% (con ello, el compuesto es Ca?0(PO4)6(OH)2) , CaSi03, o combinaciones de los mismos) sacarosa C?2H220n (polvo) 1% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación V KH2P04 45% MgO (calcinado) 45% Ca?0(PO4)6(OH)2) 8% Sacarosa 2% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación VI KH2P04 61% MgO (calcinado) 32% Ca?0(PO4)6(OH)2) 4% Dextrosa 1.5% a-Ca3(P04)2 1.5% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación VII KH2P04 50% MgO (calcinado) 35% Ca?o(P04)s(OH)2) 7% ß-Ca3(P04)2 3% Dextrosa 5% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación VIII KH2P04 61% Óxido de metal 32% (en donde el óxido de metal es MgO, Ca, FeO o combinación de los mismos) , Ca?o(P04)6(OH)2) 6% Azúcar 1% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación IX KH2P04 54* Ácido fosfórico 4% Óxido de metal 32% (en donde el óxido de metal es MgO, ZrO, FeO, o combinación de los mismos) , Ca10(PO4)6(OH)2) 7% Sacarosa 3% *todos los valores son porcentajes en peso Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso.

Formulación X KH2P04 45% MgO (calcinado) 45% Ca10(PO4)6(OH)2) 10% Se agrega agua hasta aproximadamente 40 por ciento en peso de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente 22-25 por ciento en peso. Mientras las formulaciones y porcentajes en peso son las proporciones más preferidas, también se puede usar un intervalo de constituyentes secos. Por ejemplo, un intervalo adecuado para el fosfato (es decir, MKP) , es en general, entre 20-70 por ciento en peso, preferiblemente entre aproximadamente 40-65 por ciento en peso. En algunas situaciones, puede ser preferible usar el fosfato a un intervalo entre aproximadamente 40-50 en peso, mientras en otras, puede ser preferiblemente usar un intervalo de aproximadamente 50 y 65. Un intervalo adecuado para el óxido de metal (es decir, MgO), es en general, entre aproximadamente 10-60, preferiblemente entre 10-50, y aún más preferiblemente, entre 30-50 por ciento en peso. En algunas situaciones, puede ser preferible usar entre aproximadamente 35 y 50 por ciento en peso. Se pueden agregar compuestos que contienen calcio en varios porcentajes en peso. El (los) compuesto (s) que contiene (n) calcio, son preferiblemente agregados a aproximadamente 1-15 por ciento en peso, aunque se pueden emplear porcentajes superiores. Los azúcares (y/o otras sustancias que contienen carbohidratos), están presentes en general, a porcentaje en peso entre 0.5 y 20, preferiblemente aproximadamente 0.5-10 por ciento en peso de la composición seca. Se puede agregar agua (u otra solución acuosa) en un intervalo grande de porcentajes en peso, en general, que varían desde aproximadamente 15-40 por ciento en peso. Por algunas modalidades (por ejemplo, fórmula III) , se ha encontrado que agregar agua a un porcentaje en peso de aproximadamente 38 por ciento en peso, produce un material cremoso texturizado, que es extremadamente fácil de trabajar, tiene excelentes propiedades adhesivas y es fácilmente inyectable a través de una jeringa.

Es importante notar que estos son porcentajes en peso ejemplares y que los intervalos pueden variar con la adición de varios agentes de relleno, equivalentes y otros componentes o por otras razones . Una característica saliente de la presente invención, es la relación entre MKP (equivalente de MKP, combinación y/o reemplazo) y el óxido de metal. Una modalidad preferida tiene una relación de porcentaje en peso entre MKP y MgO entre aproximadamente 4:1 y 0.5:1, más preferiblemente, entre aproximadamente 2:1, y 1:1. En tal modalidad preferida, el inventor llega a la conjetura de que el magnesio sin reaccionar es al menos, parcialmente responsable de las características de capacidad de expansión in vivo del bioadhesivo. Específicamente, el óxido de metal (es decir, óxido de magnesio) , reacciona con agua y suero y aproximadamente el tejido viviente, para proporcionar Mg(OH)2 y sales de magnesio. Se ha encontrado que una modalidad del material en general, se expande entre 0.15 y 0.20 por ciento del volumen durante la curación en humedad. La expansión del material se cree, incrementa las características adhesivas del material. Por ejemplo, el material descrito ha sido mostrado por unir efectivamente tejidos blandos como ligamentos al hueso, la expansión del material mejora la adhesión a través de la resistencia mecánica.

El MgO es el óxido de metal preferido (hidróxido de metal u otro equivalente) , sin embargo, otros polvos de óxido e hidróxido pueden ser utilizados en lugar de, o en adición de MgO, que incluyen pero no se limitan a: FeO, Al(OH)3, Fe203, Fe304, ZrO, y Zr(OH)4, óxidos de zinc e hidróxidos, óxido de calcio e hidróxidos y combinaciones de los mismos. El MKP es preferido, pero algunas aplicaciones a otros compuestos pueden ser sustituidos por (o agregados a) MKP, que incluyen, pero no se limitan a: ácido fosfórico y sales de ácido fosfórico como sodio, fosfato de aluminio, fosfato de mono-aluminio y fosfato de di-amonio.

Compuesto que Contiene Calcio Un compuesto que contiene calcio, es esencial a la invención conforme incrementa tanto la bio-compatibilidad como bio-absorción del bio-material. El (los) compuesto (s) de calcio, pueden ser seleccionados de una variedad de compuestos que contienen calcio biocompatible, que incluyen pero no se limitan a fosfato de tricalcio. Los fosfatos de tricalcio adecuados incluyen, a-Ca3(P04)2, ß-Ca3(P04)2 y Ca10(PO4)6(OH)2. En general, los compuestos adecuados que contienen calcio incluyen, pero no se limitan a: fosfatos de tricalcio, fosfatos de calcio bifásico, fosfato de tetracalcio, fosfato de calcio amorfo ("ACP"), CaSi03, oxiapatito ("OXA"), apatito escasamente cristalino ("PCA"), fosfato de octocalcio, fosfato de dicalcio, dihidrato fosfato de dicalcio, metafosfato de calcio, metafosfato de heptacalcio, pirofosfato de calcio y combinaciones de los mismos. Los compuestos que contienen calcio, preferidos, incluyen: fosfatos de tricalcio, ACP, fosfato de dicalcio, dihidrato fosfato de dicalcio y combinaciones de los mismos. Equivalentes de a-Ca3(P04)2, ß-Ca3(P0)2 y Caio (P04) 6 (OH2) , y combinaciones de los mismos, son los más preferidos. Un fosfato de tricalcio preferido es un fosfato de tricalcio farmacéutico de grado alimenticio, manufacturado por Astaris (St. Louis, MO) . Los compuestos que contienen calcio, incrementan la bio-compatibilidad y bio-absorción del bio-adhesivo. Sin embargo, compuestos que contienen calcio varían en sus grados de bioabsorción y biocompatibilidad. Algunas características aún varían dentro de los varios compuestos de fosfato de tricalcio. Puede ser ventajoso combinar varios compuestos que contienen calcio, para manipular las características de biocompatibilidad y bioabsorción del material. Por ejemplo, el Caio (P04) e (OH) 2 (HA") es estable en condiciones fisiológicas, y tiende a ser relativamente escasamente absorbido, mientras el ß-Ca3(P04)2 es más fácilmente absorbido. Los dos pueden ser combinados (es decir, fosfato de calcio bi-fásico) , para formar una mezcla que tiene las características en alguna otra parte entre HA y ß-Ca3(P0 )2. Se puede contemplar un número de combinaciones de compuesto que contienen calcio.

Azúcares, Sustitutos de Azúcar, Endulzantes, Carbohidratos ?_ Equivalentes Un aspecto saliente de una modalidad preferida, es la incorporación de al menos, un azúcar o sustancia similar al azúcar a la matriz del bio-material. Se descubrió que los bio-materiales que contienen azúcar tienen propiedades osteoproliferativas significantes, así como también, capacidades adhesivas mejoradas. Se cree que un azúcar como sacarosa, puede ser reemplazado • o suplementado con otros azúcares y compuestos relacionados con azúcares . Los azúcares y compuestos relacionados con azúcar adecuados, incluyen pero no se limitan a: azúcares, derivados de azúcar (es decir, alcoholes de azúcar, endulzantes naturales y artificiales (es decir, acesulfame-k, alitame, aspartame, ciclamato, neohesperidina, sacarina, sucralosa y taumatina) , ácidos de azúcar, amino azúcares, glicosaminoglicanos de polímeros de azúcar, glicolípidos, polímeros de azúcar, sustitutos de azúcar que incluyen, sustitutos de azúcar como sucralosa (es decir, Splenda®, McNeil Nutritionals LLC, Ft Washington, PA) , jarabe de maíz, miel, almidones, y otras sustancias que contienen carbohidratos . Azúcares ejemplares incluyen pero no se limitan a: sacarosa, lactosa, maltosa, celoblosa, glucosa, galactosa, fructuosa, dextrosa, mañosa, arabinosa, pentosa, hexosa. Preferiblemente, el aditivo de azúcar es un polisacárido, más preferiblemente, un disacárido como sacarosa. Un aditivo preferido es azúcar combinada con un agente de flujo como almidón. Un aditivo ejemplar es de aproximadamente 97 por ciento en peso de sacarosa y 3 por ciento en peso de almidón. El compuesto de azúcar, como los otros componentes, puede estar en una variedad de formas que incluyen pero no se limitan a, formas secas (es decir, granulos, polvos, etc.), formas acuosas, pastas y geles. Se puede probar preferiblemente, usar una forma en polvo. El inventor ha mostrado que el bio-material que contiene el azúcar inventiva, posee cualidades adhesivas sorprendentemente buenas. En efecto, la composición inventiva realiza el estado actual de los materiales de la técnica (discutidos posteriormente, véase Ejemplos I y III) . Se cree que el azúcar mejora el enlace físico (y posiblemente el químico), del cemento a objetos. La adhesión mejorada de cementos de fosfato que contienen azúcar, es particularmente bien adecuada para unión de tejidos blandos como ligamentos y tendones al hueso, sin la necesidad de dispositivos no absorbibles intrusivos como tornillos y pasadores. La eliminación de dispositivos no absorbibles reduce las complicaciones post-operativas y preferiblemente, promueve el crecimiento del hueso alrededor del sitio reparado. De manera sorprendente e inesperadamente, se descubrió que una composición que contiene azúcar, mejora mayormente la formación de nuevo hueso. Se cree que el azúcar y otros compuestos de la composición, proporcionan condiciones casi ideales para nueva formación ósea. Esta afirmación está soportada por resultados de prueba sorprendentes e inesperados mostrados en el Ejemplo II.

Material de Injerto Óseo En una modalidad, la composición de la presente invención proporciona un sustituto óseo y una plataforma para formación ósea. Una ventaja de la sustancia es su absorción gradual por el cuerpo, sin rechazo o reacción a estructuras contactadas. Una ventaja adicional de la composición inventiva, son sus propiedades osteoproliferativas . En efecto, en estudios, la composición inventiva mejora la formación ósea a tal grado sorprendente, tanto que se cree que tal composición puede también ser osteoinductiva, lo cual es completamente inesperado e imprecedente para un biomaterial de propósitos múltiples sin el uso de factores de crecimiento. El bio-material también se cree tiene micro y macro poros .

Modalidades Adicionales Las formulaciones descritas en este documento, pueden incorporar rellenadores adicionales, aditivos y materiales complementarios. Los materiales complementarios pueden ser agregados al bio-material en cantidades variantes y en una variedad de formas físicas, dependientes del uso anticipado. Los materiales complementarios pueden ser usados para alterar el bio-material en varias formas. Los materiales complementarios, aditivos y rellenadores, son preferiblemente biocompatibles y/o bioreabsorbibles . En algunos casos, puede ser deseado para el material, que sea osteoconductivo y/o osteoinductivo también. Los materiales complementarios, biocompatibles, adecuados, incluyen pero no se limitan a: composiciones vitreas bioactivas, sulfatos de calcio, coralina, polímeros poliáticos, péptidos, ácidos grasos, colágenos, glicógeno, quitina, celulosas, almidones, queratinas, ácidos nucleicos, glucosamina, condroitina, y matrices óseas desnaturalizadas y/o desmineralizadas. Otros materiales complementarios adecuados se describe en la Patente Estadounidense No. 6,331,312 publicada por Lee y Patente Estadounidense No. 6,719,992 publicada por Constanz, las cuales están por este medio, incorporadas por referencia en sus totalidades.

En otra modalidad de la invención, el bio-material contiene un material radiográfico el cual permite la formación de imagen del material in vivo. Los materiales radiográficos adecuados incluyen pero no se limitan a, óxido de bario y titanio. El bio-material descrito en este documento, puede probar ser ideal para crear implantes bioreabsorbibles y dispositivos los cuales pueden ser resorbidos por el cuerpo con el tiempo, reduciendo complicaciones mientras promueve la formación ósea. El bio-material también puede ser usado para revestir varias partes de implantes. En aún otra modalidad, el bio-material inventivo contiene un retardante de sedimentación o acelerador, para regular el tiempo de sedimentación de la composición. Los reguladores de sedimentación son preferiblemente biocompatibles. Los retardadores adecuados incluyen pero no se limitan a, cloruro de sodio, fluosilicato de sodio, polifosfato de sodio, borato, ácido bórico, éster de ácido bórico, y combinaciones de los mismos. Una composición retardante preferida comprende: un azúcar (sacarosa) y ácido bórico en una relación de porcentaje en peso de entre 0.5:1 y 1:0.5, preferiblemente, a una relación de aproximadamente 1.1. Estos reguladores de sedimentación son preferiblemente, agregados a menos de 5% en peso de la matriz aglutinante seca.

El bio-material descrito también puede ser preparado con grados variantes de porosidad. El control de porosidad puede ser realizado a través de una variedad de medios que incluyen: controlar el tamaño de partícula de los reactivos secos, y mordentado y lixiviado químico y físico. Una modalidad preferida incrementa la porosidad del biomaterial por adición de 1-20 por ciento en peso de un agente de aireación, preferiblemente, aproximadamente 1-5 por ciento en peso. Agentes de aireación adecuados incluyen pero no se limitan a: carbonatos y bicarbonatos tales como: carbonato de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de calcio, bicarbonato sódico, levadura artificial y combinaciones de los mismos. El biomaterial puede ser usado como sistema de suministro incorporando compuestos biológicamente activos en el bio-material (es decir, antibióticos, factores de crecimiento, células, etc.). Un bio-adhesivo poroso, incrementa la efectividad de tal sistema de suministro. Los antibióticos catiónicos, especialmente aminoglicósidos y ciertos antibióticos péptidos, pueden ser más deseables cuando se incorporan fármacos en el biomaterial . Los aminoglicósidos adecuados incluyen pero no se limitan a: amicacina, butirosina, didesoxicanamicina, fortimicina, gentamicina, canamicina, lividomicina, neomicina, netilmicina, ribostamicina, sagamicina, seldomicina, y epímeros de los mismos, siso icina, sorbistina, espectinomicina y tobramicina. Puede ser preferible usar sales inorgánicas como sulfatos, fosfatos, hidrogenfosfatos, los sulfatos son los más preferibles. Información adicional acerca de usar antibióticos y factores de crecimiento en bio-materiales, se puede encontrar en la Patente Estadounidense No. 6,485,754, publicada por Wenz, la cual está por este medio, incorporada por referencia en su totalidad. Los factores de crecimiento incluyen pero no se limitan a, factores de crecimiento como el factor de crecimiento de transformación TGF-ß. La composición de bio-material descrita, puede también ser sembrada con varias células vivas o líneas celulares. Cualquier método conocido para colectar, mantener y preparar las células se puede emplear. Véase Patentes Estadounidenses Nos: 6,719,993 publicada por Conßtanz 6,585,992 publicada por Pugh y 6,544,290, publicada por Lee. Se ha mostrado una modalidad de la invención, por ser extremadamente útil como un andamiaje para el crecimiento de tejido duro y posiblemente, también de crecimiento de tejido blando. Además, las células que degradan tejido y que producen tejido, pueden ser agregadas a la composición, que incluyen pero no se limitan a: osteocitos, osteoblastos, osteoclastos, condrocitos, fibroblastos, células que producen cartílago y células troncales. Los métodos para aislar y cultivar tales células son bien conocidos en la técnica. La composición inventiva puede ser incorporada en un kit ortopédico que comprende: el material (MKP; óxido de metal, compuestos que contienen calcio, etc.), en forma seca, una solución activadora (agua u otra solución acuosa) , y cualquier dispositivo médico (es decir, jeringas, cuchillos, etc.), implantes u otros agentes necesarios durante una operación usando la composición inventiva. El material y solución activadora, preferiblemente estarán presentes en una relación optimizada predeterminada. Otras modalidades de tal kit ortopédico también pueden ser contempladas. El biomaterial y otros componentes del kit, son preferiblemente esterilizados por técnicas bien conocidas en el arte.

Preparación de Sustancia Un polvo de óxido metálico es un gradiente saliente en la mezcla inventiva. Opcionalmente, el óxido es sometido a un proceso de calcinación. Las duraciones y temperaturas de calcinación son determinadas empíricamente, dependiendo de las características finales y tiempos de sedimentación deseados. En general, sin embargo, las temperaturas de calcinación de hasta 1300°C por hasta varias horas, son típicas . Después de la calcinación, el polvo de óxido es mezclado con MKP, un compuesto que contiene calcio y azúcar.

Un método para clasificar y homogeneizar los varios polvos es vía molino vibrador. Otro método de homogenización utiliza un mezclador de cinta, en donde las partículas son trituradas a un tamaño fino. Los compuestos secos son descritos en este documento, sin embargo, las versiones acuosas (u otras formas, es decir, geles, etc.), de algunos de los componentes de bio-materiales, pueden también ser utilizadas. En general, los compuestos de grado farmacéutico son utilizados. La esterilización de los varios componentes puede ser requerida usando técnicas de esterilización conocidas en el arte. Después de la homogenización en donde todos los constituyentes están contenidos en una mezcla homogénea seca, se agrega en general, agua (u otra solución acuosa) hasta aproximadamente 40% en peso de la suspensión resultante aunque la cantidad de agua se puede ajustar para formar un bio-material de viscosidad variante. La suspensión se mezcla por entre 1-10 minutos, dependiendo de las condiciones. Se pude lograr el mezclado por una variedad de técnicas usadas en el arte que incluyen, mezclado manual y eléctrico. Véase Patente Estadounidense 6,533,821, publicada por los presentes inventores para detalles adicionales. El bio-material puede ser creado en formas inyectables, pastas, pudines y otras. La suspensión se produce en el sitio del usuario. La consistencia del material se puede manipular variando la cantidad de agua agregada a la mezcla seca. Incrementar el contenido de agua, en general, incrementa la capacidad de flujo, mientras, disminuir el contenido de agua tiende a espesar la suspensión. El material puede ser preparado en una miríada de formas. Los tiempos de funcionamiento se pueden incrementar o disminuir variando las temperaturas de los componentes de bio-materiales. Los componentes de temperatura superior, tienden a reaccionar y sedimentar más rápidamente que los componentes más fríos. De este modo, regular la temperatura del agua (u otros reactivos) , puede ser una forma efectiva para regular el tiempo de funcionamiento. El enlace Ocurre principalmente entre el adhesivo y el hueso. Sin embargo, el adhesivo también se une al mismo, o a tejido blando. Se ha encontrado que el uso de un ácido fosfórico en lugar de agua, incrementa la resistencia de unión del material. La molaridad del ácido fosfórico puede variar, tan pronto como el pH eventual de la suspensión no se peligroso para el paciente, o contraindicativo a su salud. En general, un pH de suspensión de entre 6 y 8 es apropiado, sin embargo, otros pH pueden ser empleados, dependiendo de los resultados deseados.

Unión La unión del bio-adhesivo a varias estructuras se puede realizar en un número de formas que incluyen pero no se limitan a: inyección, atomización y otros medios de aplicación. Los medios de unión variarán de conformidad con la aplicación deseada y la forma del adhesivo. Uñ método ejemplar se describe en la Solicitud de Patente Estadounidense de los presentes inventores No. 6,533,821, la cual está con ello, incorporada por referencia en su totalidad.

Ejemplo 1 Un experimento que compara las cualidades adhesivas de un rellenador óseo de la técnica anterior (NORIAN® Skeletal Repair System, Paoli, PA) , y una modalidad preferida del presente bio-adhesivo que tiene la fórmula en porcentaje en peso: MKP al 54%, óxido de magnesio al 33%, Ca?0 (P04) 6 (OH) 2 al 9%, y mezcla de sacarosa al 4% (la mezcla de azúcar es 97% de azúcar y 3% de almidón) . El objetivo del estudio es determinar si una formulación inyectable a base de MgO-MKP-azúcar de la presente invención, tiene propiedades adhesivas para hueso a hueso y tendón a hueso, usando modelos clínicamente relevantes. Se realizaron estudios bioquímicos usando un modelo de cadáver canino de fractura de fémur y reparación de ligamento cruzado anterior. Se cuantificó la adhesión del tejido con estudios de acodamiento desplegable y de tres puntos mecánico. Se colectaron dieciséis articulaciones de la rodilla con fémur y tendones de Aquiles de 8 perros de edad media y se prepararon tres constructos de tejido para prueba. Modelo ACL : A) Hueso a Hueso . Se cortaron injertos de ligamento hueso-patelar y el hueso de la rotula ajustados por presión en un túnel óseo de 7 mm de diámetro en el fémur en la huella ACL para la reconstrucción ACL humana imitadora. El extremo del ligamento sirve como el ancla para la prueba mecánica desplegable. B) Tendón a Hueso . Se colocaron injertos del tendón de Aquiles a través de un túnel de hueso tibial de 7 mm de diámetro iniciado en la huella ACL y que sale de la corteza tibial lateral para la reconstrucción ACL humana imitadora. No se usaron suturas o tornillos de anclaje para aumentar estas reparaciones. Los grupos de tratamiento son: 1) Ajuste por presión (Control; n=16) ; 2) Formulación inyectable a base de calcio (n=8) (Control de pasta negativo) (Norian® Skeletal Repair Systems- Synthes, Paoli, PA) ; 3) bioadhesivo a base de MgO-MKP-azúcar . Se pusieron en pares miembros para los grupos 2 y 3. Se preparó el producto y se inyectó en los defectos óseos alrededor de los injertos de hueso o tendón en los túneles óseos y se dejó curar durante la noche. Los injertos se probaron mecánicamente en tensión para carga de pico a falla a 1 mm/sec. Modelo de Fractura : Se hizo una osteotomía oblicua de 1 cm de largo en el eje medio de la diáfisis del fémur y se probaron cuatro materiales para mantener la fractura en reducción: 1) Coágulo sanguíneo (sangre de equino recientemente coagulada) ; 2) pegamento de cianoacrilato (Ross Super Glue Gel- Ross Products, Columbus, OH) ; 3) formulación inyectable a base de calcio (Norian ® Skeletal Repair System-Synthes, Paoli, PA) ; 4) formulación inyectable a base de MgO-MKP-azúcar. Adicionalmente, se probaron cuatro fémures intactos para fallas. Se probaron los grupos 3 y 4 en miembros en pares . Se probaron los grupos 1 y 2 en miembros en pares; una mitad antes y una mitad después de la aplicación de los productos de pasta en los grupos 3 y 4. Los primeros productos probados se removieron fácilmente por raspado. Se aplicaron las pastas inyectables y cianoacrilato libremente a los extremos de hueso fracturados, se mantuvieron juntos por 15 minutos hasta el endurecimiento, y se dejaron curar durante la noche. Se aplicó la coagulación sanguínea inmediatamente antes de la prueba. Los fémures se probaron en acodamiento de 3 puntos bajo control de desplazamiento a 0. lmm/sec por carga de pico para falla. Se calcularon la rigidez y tensión a falla, de la inclinación de la porción lineal de la curva de deformación de carga y después de la estimación del área ósea en la fractura con calibradores. Las fracturas las cuales caen aparte antes de la prueba, se registraron como 0 N para falla. Se analizaron los datos en el modelo ACL con la prueba t de Student apareada para formulaciones de calcio contra magnesio y por ajuste por presión contra la formulación. Se analizaron los datos en el modelo de fractura con un factor 1 ANOVA para el grupo de tratamiento. La significancia se estableció a p<0.05. RESULTADOS: En el modelo ACL, tanto la formulación a base de calcio como la formulación a base de MgO-MKP-azúcar, tienen significantemente mayor fuerza de tensión que el ajuste por presión (fricción) dentro del túnel para tanto el hueso patelar como el tendón de Aquiles (p<0.004). La formulación a base de MgO-MKP-azúcar tiene las mayores propiedades adhesivas, significantemente mayores que la formulación a base de calcio para tanto hueso (2.5 veces; p<0.0) como tendón (3.3 veces; p<0.0). (Tabla 1) En el modelo de fractura, la coagulación sanguínea y la formulación a base de calcio no tienen propiedades adhesivas (0 N carga para falla) en todos los especímenes. La coagulación sanguínea es incapaz de mantener los dos extremos del fémur en aposición. El producto a base de calcio mantiene los extremos del fémur en aposición, pero ocurre separación antes de la prueba. La formulación a base de MgO-MKP-azúcar y cianoacrilato falla a cargas significantemente mayores (p<0.0001) y el cianoacrilato falla a cargas significantemente mayores (127 N; p<0.01) que la formulación a base de MgO-MKP-azúcar (37.7 N) . Los fémures intactos fallan en cargas mucho mayores con cualquier adhesivo óseo, logrando menos del 10% de la firmeza de hueso original Tabla 1. Modelo ACL - Pico Medio (+/- SEM) Carga de Tensión (N) a Falla.

Tabla 2. Propiedades Bioquímicas Medias (+/- SEM) para Falla en Osteotomías de Fémur Reparadas con Pegamentos óseos Potenciales En hueso y tendón desplegable de un túnel óseo, las formulaciones en pasta proporcionan alguna adhesión debido a las propiedades del cemento (es decir rellenador endurecido) .

Sin embargo, la formulación a base de MgO-MKP-azúcar tiene propiedades adhesivas adicionales y sustanciales de más de 1000 N en hueso, que deben exceder fuerzas puestas en el constructo in vivo. En la reconstrucción de la fractura del fémur, la formulación a base de MgO-MKP-azúcar proporciona adhesión al hueso, pero no tan grande como el pegamento de control positivo no biodegradable. La firmeza del constructo reparado es aún < 10% de la firmeza del fémur intacto, pero puede proporcionar contención de fragmento y osteoconducción. Una formulación inyectable, a base de MgO-MKP-azúcar biodegradable, se adhiere al hueso y tendón dentro de túneles óseos suficientemente, para aumentar significantemente, o ser usada potencialmente independientemente, en reconstrucciones ACL. La adhesión de extremos óseos puede ser suficiente para contener fragmentos de fractura en reparación de fractura conminuta y puede ser útil si los perfiles de osteoconducción y biodegradación complementan la curación de la fractura como se anticipa.

Ejemplo II. RESULTADOS OSTEOPROLIFERATIVO: Fórmula II ANIMALES : Especies/raza: Equino/Raza Mezclada Edad inicial: Un mínimo de 3 años, máximo de 20 años al inicio de la aclimatación Peso inicial: aproximadamente 800-1200 kg en la aclimatación Sexo: caballos, yeguas Identificación de Animales : collar negro individual, etiqueta en la oreja o etiqueta en cabestro Pretratamiento : Vacunas: Encefalitis oriental, Occidental, Influenza; Virus del Nilo del Oeste y tétanos. Desparasitación después de llegar a la granja Finley Research del Estado de Ohio. Los animales no tenderán exposición previa al compuesto.

DESCRIPCIÓN DEL SITIO: Este estudio se conducirá en la granja Alice Finley Memorial de la Universidad del Estado de Ohio (granja Finley) y el Hospital de Enseñanza Veterinaria (HEV) . Las evaluaciones tomarán lugar en el hospital de enseñanza veterinaria. El acomodo de animales en las instalaciones, áreas de soporte de laboratorio, mantenimiento de registros y obediencia anticipada son satisfactorios para cubrir los requerimientos de este protocolo.

MANEJO : Espacio de piso por animal: Los animales serán alojados en cajones de establos por la duración del estudio. Método de alimentación y proporción de agua: Son alimentados con forraje y grano dos veces/día. El agua se proporcionará a libre albedrío .

Hospedaje Alojamiento en cajones de establos en la granja Finley o HEV. Control ambiental Los cajones del establo de la granja Finley están en un cobertizo que no tiene temperatura regulada. Los cajones del establo de HEV están albergados en un edificio y tiene temperatura regulada. Alimento: Aproximadamente (3 lb) 1.3608 kg (grano/animal/día. El forraje será ofrecido a aproximadamente (15 lb) 6.804 kg dos veces al día y más si es necesario. Agua: El agua se verificará diariamente y limpiará si es necesario.

DISEÑO: Estudio Experimental; Diseño de Apareamiento Anidado; cada caballo sirve como su propio control. Son asignados caballos, miembros y huesos con férula lateral o media en un diseño de bloque controlado. Ocho caballos, con fracturas MtlI y MtIV bilaterales (24 huesos con férula) . Una férula media y una lateral (MtlI y MtIV) serán tratados con la formulación inyectable de MgO-MKP-azúcar (n=16) . La férula contralateral será inyectada con ya sea formulación inyectable a base de calcio [Tratamiento comparativo] o no recibe inyección (Control no tratado) Tabla 3, el resultado es 4 grupos de 8 miembros cada uno: 1) Curación Natural No Tratada (control), 2) Producto inyectable sin adhesivo a base de calcio [Tratamiento de comparación], 3) Producto de prueba inyectable de adhesivo a base de magnesio.

Tabla 3. Flexión de metatarso (férulas) para grupos de tratamiento (n=8 por grupo) PROCEDIMIENTO: Criterio de Inclusión: Caballos (edad 3-20 años) deben ser saludables en examen físico y conteo sanguíneo completo y estar sanos sin anormalidades palpables o radiográficas del metatarso. Estudio ciego: Se registrarán las asignaciones de férula y miembro. Se realizarán todas las pruebas radiográficas, qCT, bioquímicas e histomorfológicas con muestras codificadas en una forma ciega. Modelo de Fractura: Se realizarán fracturas (Mt (férula) II y Mt (férula IV) bajo anestesia general al día 0. Se administrará a los caballos penicilina procaína (22,000 unidades/kg) intramuscularmente y gentamicina (6.6 mg/kg) intravenosamente 30 minutos antes de la anestesia. Los caballos serán sedados con xilazina HCl (1 mg/kg) , inducida con cetamina (2 mg/kg) y mantenidos en recumbencia dorsal en isoflurano y oxígeno para efecto. Los huesos con férula están directamente bajo la piel en las ubicaciones para estos defectos óseos. Después de las preparaciones asépticas, se hicieron incisiones pequeñas de 2 cm sobre la superficie palpable lisa de los huesos con férula; 15 cm distal de la articulación tarsometatarsial palpable. Se colocó una espátula curvada bajo el hueso con férula y se usó una sierra ósea de oscilación que dirige nitrógeno para crear una fractura de 3 piezas que contiene un fragmento triangular [90°, miembro 1.5 cm] . Las incisiones se vaciaron liberalmente con salina para remover restos de hueso y se secaron. Se detuvo la exudación en la superficie del hueso por presión o cauterio de radiofrecuencia. La pieza triangular del hueso se colocó detrás en el defecto aparente para asignación. Si el hueso es asignado para recibir pasta inyectable, será mezclado de conformidad con las recomendaciones del fabricante, -0.5 ml serán colocados en la superficie del hueso cortado y la pieza triangular se pegará apoyada en el lugar. El fragmento será ajustado por presión en el lugar por 30 minutos para asegurar la curación o permitir la coagulación sanguínea en los especímenes de control. Se realiza un cierre en capas de la incisión, se aplica un vendaje estéril y se recupera el caballo. Los vendajes estériles se mantienen por 2 semanas. Preparación de Material : Se mezclaron producto de Soluciones óseas a base de MgO-MKP-azúcar y producto de Procedencia ósea (a base de Ca) con una espátula de metal, justo antes de la aplicación en orden de la Tabla 3 y se aplica en la abertura de la fractura con una espátula de metal. Ambos productos se aplicaron después de 2 minutos de mezclado y se aplicaron nuevamente como sean necesarios para posicionar suficiente material en el lecho de la fractura.

VALORACIONES RESULTANTES: Valoraciones clínicas - Los caballos se monitorearon diariamente para determinar signos clínicos de cualquier reacción para los procedimientos o terapia. Serán registrados diariamente la temperatura rectal (T) , frecuencia cardiaca (RC, por sus siglas en inglés) y frecuencia respiratoria (RR, por sus siglas en inglés) por 1 semana después de la cirugía y después de las inyecciones y después semanalmente hasta el término del estudio en 8 semanas. Dolor - Los caballos serán monitoreados para determinar el dolor valorando parámetros físicos (T, RC, RR) registros de cojera (0-5) mientras estén en el establo. Hinchazón - La hinchazón del sitio sometido a cirugía será valorada por registro [0-4; 0 = sin hinchazón y 1 = mínimo, 2 = medio, 3 = moderado y 4 = hinchazón marcada] . Se valorará el drenaje del sitios sometido a cirugía por registro de drenaje de carácter de drenaje (color, viscosidad) [0-4; 0 = sin drenaje, 1=0-25% de la superficie vendada permanece con drenaje, 2=26-50% de la superficie vendada permanece con drenaje, 3=51-75% de la superficie vendada permanece con drenaje; 4=76-100% de la superficie vendada permanece con drenaje] . Valoración de Pasos - La cojera debe ser registrada 0-5 para cada miembro posterior al caminar en la semana 1,1,3,4,5,6 y 8. [0= sin cojera, 1= cojera mínima, 2= cojera media, 3= cojera moderada, 4= cojera marcada (únicamente colocando parte de la pata) , y 5= cojera sin presión del peso. Eutanasia - Los caballos serán sacrificados a la semana 7 dentro de la guía de la AAEP por una sobredosis de solución de pentobarbital intravenosa después de ser sedados con 500 mg de xilazina HCL IV y los miembros distales serán colectados . Curación de Fractura (Adhesión y Unión del Hueso) - Radiografías - Serán tomadas radiografías oblicuas antes de la fractura e inyección, y cada semana por 7 semanas hasta el término. Las radiografías serán registradas por migración de fragmento de la fractura (0= ninguna, 1= mínima, 2= media, 3=marcada) , proliferación ósea (0= ninguna, 1= mínima, 2= media, 3= marcada) , remodelación ósea (0= ninguna, 1= mínima, 2= media, 3= marcada) , y cierre de la fractura (0= ninguna, 1= mínima, 2= media, 3= completa) . La amplitud y longitud del callo de la fractura será medida y calibrada usando una medición radiográfica estándar incluida en todas la películas. Tomografía Computarizada Cuantitativa (TCc) - Se seleccionarán los metatarso de miembros distales a 1 cm de intervalos para anormalidades de tejido suave asociadas con el proceso de curación de la fractura. En y por al menos 1 cm próximo y distal a los sitios de defecto del hueso, se obtuvieron cortes de 1 mm. Subsecuentemente, se colectaron Mt IV y MTII, se limpiaron de tejido suave y se exploraron en secciones transversales en cortes de 1 mm de la superficie al fondo del callo para determinar el área, densidad y contenido mineral (densidad x área) del callo mineralizado. Cada corte debe ser estandarizado por rayos X para determinar disminución de diferencias para mediciones de densidad usando fosfato de potasio estándar. Después de la estandarización, se realizará un cálculo para convertir la región de fosfato de potasio de interés (ROÍ) a densidad de ceniza (mg/mm3) . Se realizará el trazado de ROÍ en vistas de sección transversal del hueso en el sitio de la fractura curada por área de hueso (cantidad de hueso) , densidad ósea en la fractura curada y densidad ósea en el callo. Los cortes deben ser probados mecánicamente inmediatamente después de la TCc. Prueba Mecánica - Los extremos metatarsianos II y IV serán asegurados en asimientos probados casi-estadísticamente para falla en acodamiento de 3 puntos (1.5 mm/sec) usando un sistema de prueba de materiales servohidráulicos . Los huesos deben ser colocados en la plantilla, asegurados apropiadamente y acodados a los lados tanto derecho como izquierdo. Los datos de carga/deformación serán colectados y se calculará la carga máxima para falla. Histología - Después de las pruebas mecánicas, las férulas óseas serán incrustados sin descalcificar en PMMA, seccionados (10 um) en el plano frontal longitudinal [sistema EXACKT, OSU] , teñidos con Tricromo de Masson y evaluados para composición de callo, madurez, continuidad cortical y puenteado de fractura. Se notará la valoración del tipo de tejido, tal como cartílago, tejido fibroso y hueso, dentro del defecto. Análisis de Datos - Se generarán estadísticas descriptivas para todos los resultados variables. Se usará una prueba t apareada para evaluar el efecto de tratamiento de pasta inyectable a base de MgO-MKP-azúcar (a base de Mg) comparado al que se basa en calcio o sin tratamiento en la curación para datos objetivos. Los datos registrados serán expresados como mediana e intervalo y analizados por la prueba Mann hitney U Rank. Las diferencias serán consideradas significantes a p<0.05.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES Diseño Experimental - Todos los 8 caballos completaron el estudio de curación de 7 semanas según la asignación en la Tabla 3. Todos los caballos cubren el criterio de inclusión. Las descripciones detallas se listan en la Tabla 4. Todos los caballos son sometidos a cirugía para crear las fracturas metatarsianas triangulares y aplicación del tratamiento asignado. Los fragmentos se ajustaron por presión en el defecto principal por 30 minutos y los materiales parecen curados al cierre quirúrgico.

Tabla 4. Descripción detallada de caballos usados en este estudio.

VALORACIONES RESULTANTES: Valoraciones clínicas Dolor y Marcha - Los caballos no cojean en cualquier punto de tiempo después de la cirugía como se estima por registros de cojera (mediana 0, intervalo 0) según el protocolo. Los parámetros de examen físico permanecen dentro de límites normales a través del estudio.

Hinchazón insicional y Drenaje - No hay diferencia en hinchazón postoperatoria entre los 4 grupos de tratamiento y no hay drenaje en las incisiones en cualquier punto de tiempo. Al término del estudio, únicamente un sitio quirúrgico tiene un agrandamiento -2 cm sin dolor, firme palpable. La interpretación de estos datos es que los materiales Mg y Ca son clínicamente biocompatible, clínicamente no irritantes. No ocurre proliferación de tejido o hueso clínicamente evidente y por lo tanto no es excesiva. Radiografías - Se" tomaron radiografías según el protocolo antes de la cirugía y cada semana hasta la terminación del estudio. Las radiografías se evaluaron por abertura de fragmento, presencia de material, formación ósea, remodelación ósea y curación ósea. Se valoró la migración del fragmento como la distancia (mm) del ápice del fragmento al ápice del lecho del fragmento como una línea recta. El tratamiento de MgO-MKP-azúcar aseguró el fragmento significantemente más cerca (P<0.05) del lecho del fragmento principal que cualquiera sin tratamiento o tratamiento de Ca inmediatamente después de la cirugía (semana 0) . La migración del fragmento no ocurre en los tratamientos con Mg o Ca hasta la semana 4 en MtlI o hasta la semana 2 en MtIV. El fragmento migró menos en el tratamiento de MgO-MKP-azúcar comparado con el de no tratamiento en todos los puntos de tiempo y esto fue estadísticamente significante por hasta 4 semanas. (Véase apéndice para gráficas y datos) La formación de Callo (proliferación ósea en el fragmento de curación) se estimó de las radiografías midiendo la amplitud y altura del nuevo hueso formado alrededor del fragmento en su punto más grande y multiplicando estos números por el área estimada de nuevo hueso. El callo óseo nuevo es significantemente mayor en el tratamiento de MgO-MKP-azúcar (tratamiento con Mg) que tanto en el tratamiento con Ca como en el de no tratamiento en tanto MtlI como MtIV. La formación significante de hueso ocurre en la semana 4 y persiste a través de las 7 semanas. El material radiodenso debe ser identificado en la abertura entre el fragmento y hueso principal en las radiografías de algunos caballos en algunos puntos de tiempo, particularmente los primeros puntos de tiempo. Se notó el producto (véase gráfica en el apéndice) de frecuencia igual y cantidad para el producto CA hasta la semana 4 después de los cual se notó menos material en general (registros inferiores) , pero mayor en el grupo Mg, y en la semana 7 únicamente en el grupo de MgO-MKP-azúcar. La remodelación ósea alrededor del fragmento y hueso principal, es significantemente mayor en el tratamiento de MgO-MKP-azúcar que en el tratamiento o grupos de tratamiento con Ca. La curación ósea alrededor del fragmento y hueso principal es mayor en el tratamiento de MgO-MKP-azúcar y esto es significantemente (p<0.05) en todas las semanas comparado con el de no tratamiento y en las semanas 4, 6 y 7 comparado con el de tratamiento con Ca. Eutanasia y Colecta de Hueso - Los caballos se sacrificaron en la semana 7 después de la operación como se resume por el protocolo. Los miembros distales y el metatarso se cortaron, etiquetaron, almacenaron en plástico y se congelaron. Tomografía Computarizada Cuantitativa - Se examinaron los miembros y huesos metatarsianos intactos (4 por caballo) [Picker P Hellical CT, Philips Medical Systems for North America, Bothell, WA] después de 7 semanas de curación. Los miembros intactos se examinaron en secciones transversales en cortes de 1 cm y cada corte se evaluó subjetivamente por mineralización distrófica alrededor del tejido suave. No se notó mineralización anormal incluida en el ligamento suspensorio, tendones o alrededor de la piel. Se examinaron huesos metatarsianos en cortes de 1 mm en sección sagital del medio hasta lateral e incluye al menos 1 cm sobre el callo a 1 cm debajo del callo. Se seleccionó el corte central de la exploración metatarsiana que lleva a cabo el fragmento y una región de interés trazada para la abertura, el fragmento y el callo. Se registraron mediciones para las regiones de interés para la abertura, el fragmento y el callo por densidad de tejido y tamaño de región. Después se transpusieron las mediciones de densidad de densidad de fosfato de potasio para densidad de ceniza usando los cálculos de aparición simultáneamente colectados con cada corte. Existe una tendencia (p<0.08) para la densidad dentro de la abertura entre el fragmento y el hueso principal por ser mayor en el tratamiento de MgO-MKP-azúcar cuando se compara con uno sin tratamiento. No hay diferencia (P<0.13) en densidad de la abertura comparando el tratamiento Mg y Ca. Cuando se toma en conjunto con los datos registrados de las radiografías, esto igualmente refleja la presencia de material en la semana 7. No hay diferencia significante (Véase datos crudos y datos tabulados en el apéndice) en densidad o el tamaño del fragmento entre grupos. Existe cantidad significantemente mayor de callo alrededor del fragmento curado en el tratamiento Mg comparado con el de sin tratamiento (p<0.01) y tratamiento Mg comparado al tratamiento con Ca (p<0.02). Estos datos corroboran las mediciones radiográficas de callos mayores. En resumen, estos datos muestran que no hay destrucción del fragmento por los materiales, no hay anormalidades en la densidad del hueso formado y que el tratamiento con Mg significantemente incrementa la formación de hueso en el sitio del fragmento. Este efecto osteoproliferativo observado en este modelo y especies, es una respuesta osteoinductiva para el producto Mg. Investigaciones adicionales usan el producto altamente puro y modelos de osteoinducción estándares confirman este hallazgo. Prueba Mecánica - Los huesos se suspendieron en acodamiento de 3 puntos y las mediciones se registraron por carga de pico para falla (N) y diámetro seccional transversal (mm) . Los cálculos se hicieron por tensión de pico para falla (N/mm2) . No existen diferencias significantes en los resultados de la prueba mecánica entre cualquiera de loa grupos. El tamaño y firmeza del MtIV curado es significantemente mayor que el MtlI. (Véase apéndice para datos) Histología - Los huesos se seccionaron en secciones transversales para igualar el plano de las mediciones de TCc y observar el fragmento y hueso alrededor en la sección transversal. El material brillantemente teñido es contundentemente obvio en 6 de los 8 huesos MtIV tratados con Mg y 3 de 8 huesos Mt II tratados con Mg. El material es contundentemente aparente en 4 de 8 huesos Mt IV tratados con Ca . La evaluación histológica de los especímenes reveló que los tipos de tejido adyacente a los fragmentos y el material es tejido fibroso y/o hueso. No existen células inflamatorias dentro de este tejido adyacente. No existe respuesta granulomatosa (entrada de células gigantes) . Se notó que el hueso es directamente adyacente al material . Los datos histológicos soportan las siguientes conclusiones. El material Mg no es absorbido y permanece adherido al sitio por las 7 semanas. El material de Ca es ya sea absorbido o migrado del sitio en las 7 semanas en muchos de los especímenes. Tanto el material de Ca como Mg es biocompatible y no estimula una reacción inflamatoria. El cuerpo no forma pared de los materiales. El hueso o tejido fibroso, los tipos de tejido curados anticipados, son abundantes en proximidad cerca al material sin efecto.

APÉNDICE I - ADMINISTRACIÓN DE DOSIFICACIÓN Todos los animales recibieron Productos de Soluciones Óseas y Fuentes óseas. Los productos serán mezclados inmediatamente antes de la colocación, usando una espátula, en el defecto del hueso para cubrir todas las superficies del hueso. Los fragmentos del hueso serán mantenidos en posición por un mínimo de 5 minutos y dejados curar por un mínimo de 30 minutos antes del cierre de la piel . El sangrado debe ser controlado en la superficie del hueso antes de aplicar la pasta o reemplazar el fragmento (control sin tratar) .

APÉNDICE II - EXAMEN FÍSICO Criterio de Inclusión: 1. Normal en forma de examen físico (que incluye cojera) . Trote con registro de menos de 1; 2. Será aceptable la palpitación de ambos metatarsos; 3. CBC aceptable y perfil químico; 4. Radiografías aceptables de ambos metatarsos; Los exámenes físicos deben ser realizados por un veterinario apropiadamente experimentado e incluirán temperatura rectal, evaluación de lengua y gingivitis que incluye tiempo de recambio capilar, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, auscultación torácica y Gl y la valoración de la condición física general de cada animal.

APÉNDICE III - PATOLOGÍA CLÍNICA Se realizará Hematología, Química de suero como estándar en laboratorio patológico clínico OSU. Las muestras sanguíneas serán tomadas de la examinación hematológica, exposición a química de suero y fármaco de plasma. Dos tipos de tubos evacuados estériles serán usados para colección de sangre. El tamaño del tubo será apropiado para el volumen de la muestra requerida. Un tubo con anticoagulante EDTA será usado para hematología, un tubo sin anticoagulante será usado para colección de suero y un tubo con EDTA será usado para exposición a fármaco del plasma. Todos los tubos con anticoagulante serán uniformemente invertidos después del llenado.

EJEMPLO III - ADHESIÓN A TORNILLOS DE ACERO EN EL HU?SO-Fórmula II Una formulación inyectable de azúcar, fosfato monopotasio biodegradable, óxido de magnesio [Mg] , fosfato de tricalcio, incrementará la torsión de extracción de tornillo y enlace de superficie, comparado con el polimetilmetacrilato [PMMA], fosfato de calcio [Ca] o cemento no óseo. Los cementos óseos sirven como rellenadores de huecos óseos y pueden ser estructuras de cemento, tales como implantes en los huesos. Los cementos óseos son usados para asegurar implantes de articulaciones en las cavidades óseas1, placas de grietas y tornillos en hueso2, y mejorar las fuerzas de despliegue de tornillos3. Los mecanismos de acción para mejorar la seguridad de los implantes en estas aplicaciones incluyen, endurecimiento dentro de la cavidad ósea e incremento del área de contacto de la superficie.

Ninguno de los cementos actualmente disponibles (biodegradable o no biodegradable) , se reivindica para adherir implantes al hueso, pero esta propiedad podría además, mejorar la seguridad de los implantes en hueso y reducir el micromovimiento . Una formulación de MgO-MKP-azúcar, ha demostrado propiedades adhesivas para hueso a hueso y tendón a hueso4, y puede por lo tanto, proporcionar adhesión de implantes al hueso. El objetivo específico de este estudio, es determinar si un cemento óseo de MgO-MKP (a base de Mg) , tiene propiedades adhesivas a los tornillos de acero inoxidable, comparados con un producto comercial a base de Ca y PMMA. La seguridad del implante se cuantificó como una torsión de extracción de pico. El material de distribución y la unión al implante, se valoró con radiografía de alto detalle e histología no descalcificada.

La torsión de extracción se seleccionó por representar el enlace de implante al material óseo debido a la falla de interfaz, en lugar de la falla del material o hueso, que ocurre en la pérdida de la seguridad del implante.

MÉTODOS: Dieciséis radios en pares se colectaron de 8 perros de tamaño medio. Se taladraron cuatro agujeros, equidistantes de craneal a caudal en la diáfisis distal5. Los huesos se aseguraron en un dispositivo de sujeción y se taladraron perpendicular a la superficie con una cabeza perforadora de 2.5 mm y la longitud del agujero se midió con un calibre de profundidad. Los agujeros -fueron- tapados manualmente para ser llenados con un tornillo óseo cortical de acero inoxidable 316L [Synthes, Paoli, Pa] de longitud apropiada a una torsión de 0.706 Nm [Qdriver2 Torque Screwdiver, Snap-on Inc., Kenosha, Wl] , de conformidad con las siguientes valoraciones: Control Gpl, sin material; cemento/rellenador óseo biodegradable a base de Gp2-Ca [Bone Source; Stryker Inc., Kalamazoo, MI]; Gp3-PMMA [Simplex™P, Stryker Inc., Kalamazoo, MI]; y cemento/rellenador óseo biodegradable a base de Gp4-Mg [Bone Solutions, Dallas, TX] . El material se preparó y usó para llenar los agujeros asignados, los cuales se rotaron para controlar la posición del agujero de próximo a distal. En rápida sucesión, los tornillos se colocaron y el material se dejó curar por 96 horas. La torsión de extracción (Nm) para cada tornillo se probó y midió usando un Sensor de Torsión/Pantalla Celular de Carga [Transducer Techniques Inc. Temecula, CA] , conectada con una torsión de ajuste durante la desrotación de los tornillos. Los valores pico se registraron (Nm) . Los radios se radiografiaron digitalmente y el área cementada alrededor de cada agujero se midió usando una pluma electrónica [Osirix Medical Imaging Software] y se registraron. Los tornillos se insertaron nuevamente y los huesos se cortaron en rebanadas en cualquier lado del agujero, seccionado, no descalcificado [Exackt System, Zimmer, Warsaw, IND] craneal a caudal, y se tiñeron con tinte tricromo Masson. La secciones histológicas fueron evaluadas cualitativamente por apertura de interfaz, contacto de hueso/tornillo/material, y apariencia microscópica del material.

RESULTADOS: El producto a base de Mg (Solutions Bone) , tiene torsión de extracción significantemente mayor (p<0.001) (media 97.5 +/- 17.7 Nm) , que el control, el producto a base de Ca y PMMA. El PMMA tiene torsión de extracción significantemente mayor (p<0.05) que el producto a base de Ca . (Figura 1) . Un área de cemento alrededor del tornillo fue identificable en todos los materiales, pero significantemente mayor (p<0.001) en el producto a base de Mg y el PMMA que el control o producto a base de Ca [Tabla 5] y fue contundentemente obvio.

Tabla 5. Área media (+/- SEM) (pixeles2) de cemento presente alrededor de los tornillos colocados en el radio canino Control Fuente Soluciones PMMA ósea a óseas a base base de de Mg Ca 0 +/- 0 519 +/- 973 +/- 100+ 1309 +/- 179+ 36 *P<0.001 Histológicamente, el producto a base de Ca fue granular, denso, -homogéneo con una apertura en la interfaz. El PMMA fue finamente granular, homogéneo y en contacto en la interfaz. El producto a base de Mg fue granular, no homogéneo, en contacto directo con el tornillo y hueso. EL material fue densamente empaquetado en la interfaz.

DISCUSIÓN: El cemento a base de Ca no proporciona mayor torsión de extracción en el tornillo, debido a la separación en la interfaz. El PMMA difundido en el hueso circundante, proporciona una unión hermética en la interfaz del tornillo, y mayor torsión de extracción que el cemento a base de Ca o control, pero no es biodegradable. El cemento a base de Mg se difundido en el hueso circundante, proporciona una unión hermética en la interfaz del tornillo, la mayor torsión de extracción y es biodegradable. El mecanismo de adhesión superior al implante, parece incluir la expansión y compresión contra la superficie del tornillo y hueso.

CONCLUSIÓN: Un cemento inyectable de magnesio, biodegradable, es superior a los implantes de acero inoxidable asegurados en el hueso.

REFERENCIAS: 1) Sporer and Paprosky. (2005)36:105; 2) Anderson et al . , Vet Surg (2002) 31:3; 3) Griffon et al . , Vet Surg (2005) : 34 : 223 ; 4) Betone et al . , (2005) Trans ORS: 1007; 5) Linn et al . , V.C.O.T. (2001) 14:1-6. Habiéndose descrito el' concepto básico de la invención, será aparente para aquellos expertos en la técnica, que la descripción detallada mencionada anteriormente, está propuesta para ser presentada por medio del ejemplo solamente, y sin limitación. Varias alteraciones, mejoramientos y modificaciones, están propuestas para ser sugeridas y están dentro del alcance y espíritu de la presente invención. Adicionalmente, el orden mencionado de los elementos o secuencias, o el uso de números, letras u otras designaciones, por lo tanto, no está propuesto para limitar el proceso reivindicado en cualquier orden, excepto como puede ser especificado en las reivindicaciones. Por consiguiente, la invención está limitada solamente por las siguientes reivindicaciones y equivalentes de esta. Todas las publicaciones y documentos de patentes citados en esta solicitud, están incorporados por referencia en su totalidad para todos los propósitos en la misma extensión como si cada publicación individual o documento de patente fuera así individualmente denotado.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Composición de bio-material osteoproliferativo, caracterizada porque comprende: un ácido fosfórico o una sal de ácido fosfórico; un óxido de metal; un compuesto que contiene calcio; y un compuesto de azúcar seleccionado del grupo que consiste de: azúcares, derivados de azúcar, reemplazos de azúcar, y combinaciones de los mismos. 2. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende agua. 3. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación en peso entre el ácido fosfórico y el óxido de metal es entre aproximadamente 2:1 y 1. 4. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal de ácido fosfórico es KH2P04. 5. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es osteoinductiva. 6. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que contiene calcio es Ca?o (P0 ) 6 (0H2) . 7. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que contiene calcio se selecciona del grupo que consiste de: a-Ca3(P04)2, ß-Ca3(P0 )2, C io ( P04 ) 6 (0H2) , fosfato de tetracalcio, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio bi-fásico, apatita escasamente cristalina, oxiapatita, fosfato de octocalcio, fosfato dicálcico, dihidrato de fosfato dicálcico, metafosfato de calcio, metafosfato heptacálcico , pirofosfato de calcio y combinaciones de los mismos . 8. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de azúcar se selecciona del grupo que consiste de: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de azúcar, amino azúcares, glicosaminoglicanos de polímeros de azúcar, glicolípidos, sustitutos de azúcar y combinaciones de los mismos. . Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de azúcar es sacarosa. 10. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: el ácido fosfórico o sal del ácido fosfórico, está presente entre aproximadamente 40 y 65 por ciento en peso; el óxido de metal está presente entre aproximadamente 30 y 50 por ciento en peso; el compuesto que contiene calcio está presente entre aproximadamente 1 y 15 por ciento en peso; y el compuesto de azúcar está presente entre 0.5 y 20 por ciento en peso. 11. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: el ácido fosfórico o sal del ácido fosfórico, está presente entre aproximadamente 20 y 70 por ciento en peso; el óxido de metal está presente entre aproximadamente 10 y 50 por ciento en peso; el compuesto que contiene calcio está presente entre aproximadamente 1 y 15 por ciento en peso; y el compuesto de azúcar está presente entre 0.5 y 20 por ciento en peso. 12. Composición de bio-material osteoproliferativo, caracterizada porque comprende: KH2P04, un óxido de metal, un fosfato de tricalcio, y un compuesto de azúcar seleccionado del grupo que consiste de: azúcares, derivados de azúcar, reemplazos de azúcar, y combinaciones de los mismos. 13. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la relación en peso entre KH2P04 y el óxido de metal es entre aproximadamente 2:1 y 1. 14. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el óxido de metal es MgO. 15. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la composición es osteoinductiva . 16. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el fosfato de tricalcio es Ca10 (P04) 6 (OH) 2) . 17. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de azúcar es sacarosa. 18. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de azúcar es un azúcar. 19. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el compuesto de azúcar es un polisacárido. 20. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque: la sal de KH2P04 está presente entre aproximadamente 20 y 70 por ciento en peso; el óxido de metal está presente entre aproximadamente 10 y 50 por ciento en peso; el fosfato de tricalcio está presente entre aproximadamente 1 y 15 por ciento en peso; y el compuesto de azúcar está presente entre 0.5 y 20 por ciento en peso. 21. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque: el KH2P04 está presente entre aproximadamente 40 y 65 por ciento en peso; el óxido de metal está presente entre aproximadamente 30 y 50 por ciento en peso; el fosfato de tricalcio está presente entre aproximadamente 1 y 15 por ciento en peso; y el compuesto de azúcar está presente entre 0.5 y 20 por ciento en peso. 22. Composición de bio-material de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque: el KH2P04 está presente entre aproximadamente 40 y 50 por ciento en peso; el óxido de metal está presente entre aproximadamente 35 y 50 por ciento en peso; el fosfato de tricalcio está presente entre aproximadamente 1 y 15 por ciento en peso; y el compuesto de azúcar está presente entre 0.5 y 10 por ciento en peso. 23. Composición de bio-material osteoproliferativo, caracterizada porque consiste de: una fase seca y una fase acuosa; en donde la fase seca consiste de: KH2P04, un óxido de metal, un fosfato de tricalcio, y un azúcar. 24. Composición de bio-material osteoproliferativo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la fase acuosa es agua. 25. Método para promover el crecimiento de tejido duro, caracterizado porque comprende lo siguiente: a. aplicar un bio-material a base de fosfato a un tejido o defecto de tejido duro, en donde el bio-material comprende: un ácido fosfórico o una sal de ácido fosfórico; un óxido de metal; un compuesto que contiene calcio; y un compuesto de azúcar, seleccionado del grupo que consiste de: azúcares, derivados de azúcar, reemplazos de azúcar y combinaciones de los mismos. ; 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque comprende además, la etapa de agregar y mezclar agua u otra solución acuosa al bio-material . 27. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el tejido duro es hueso. 28. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el bio-material es una mezcla de la composición de conformidad con la reivindicación 11 y una solución acuosa. 29. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el bio-material es una mezcla de la composición de conformidad con la reivindicación 12 y una solución acuosa. 30. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el bio-material es una mezcla de la composición de conformidad con la reivindicación 21 y una solución acuosa. 31. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el bio-material es una mezcla de la composición de conformidad con la reivindicación 23. 32. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el bio-material es osteoinductivo.