MX2007002731A

MX2007002731A - Inhibidores de la enzima integrasa del hiv.

Info

Publication number: MX2007002731A
Application number: MX2007002731A
Authority: MX
Inventors: Michael Bruno Plewe; Junhu Zhang; Klaus Dress; Jon Edward Kuehler; Anle Yang
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-09-07
Filing date: 2005-08-26
Publication date: 2007-04-23
Also published as: EP1802619A1; US20070232644A1; BRPI0514724A; CA2578841A1; JP2008512442A; WO2006027694A1

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula (I): (Ver Formula I) o una de sus sales o solvatos farmaceuticamente aceptables, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la formula (I), y a sus metodos de uso para tratar a los mamiferos infectados poR HIV.

Description

INHIBIDORES DE LA ENZIMA INTEGRASA DEL HIV CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, y a sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a su síntesis, y a su uso como moduladores o inhibidores de la enzima integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana ("HIV"). Los compuestos de la presente invención son útiles para modular (por ejemplo, inhibir) una actividad enzimática de la enzima integrasa del HIV y para tratar enfermedades o afecciones mediadas por HIV, tal como por ejemplo, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") y el complejo relacionado con el SIDA ("ARC").

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El retrovirus denominado "virus de la inmunodeficiencia humana" o "HIV" es el agente etiológico de una enfermedad compleja que destruye progresivamente el sistema inmunitarío. La enfermedad se conoce como síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA. El SIDA y otras enfermedades causadas por el HIV son difíciles de tratar debido a la capacidad del HIV para replicarse, mutar y adquirir resistencia a los fármacos, rápidamente. Con el fin de retardar la proliferación del virus después de la infección, el tratamiento del SIDA y otras enfermedades causadas por el HIV se ha enfocado sobre la in- hibición de la replicación del HIV. Puesto que el HIV es un retrovirus y por lo tanto, codifica una cadena de RNA de sentido positivo, su mecanismo de replicación se basa en la conversión del RNA vírico a DNA vírico y la inserción posterior del DNA víri-co en el genoma celular del huésped. La replicación del HIV cuenta con tres enzimas constitutivas codificadas del HIV: transcriptasa inversa (RT), proteasa e integrasa. En la infección con HIV, las partículas del núcleo retrovírico se unen a receptores celulares específicos y alcanzan la entrada hasta el cito-plasma celular del huésped. Una vez en el interior del citoplasma, la RT vírica cataliza la transcripción inversa del ssRNA vírico para formar híbridos RNA-DNA víricos. La cadena de RNA del híbrido se degrada parcialmente después y se sintetiza una segunda cadena de DNA que da como resultado el dsDNA vírico. La integrasa, ayudada por proteínas víricas y celulares, transporta des-pues el dsDNA vírico a los núcleos celulares del huésped como un componente del complejo de pre-integracíón (PIC). Además, la integrasa proporciona la inserción permanente, es decir, la integración, del dsDNA vírico al genoma celular del huésped que, a su vez, proporciona acceso vírico a la maquinaria celular del huésped para la expresión de los genes. Siguiendo a la integración, la transcripción y la traducción producen las proteínas precursoras víricas. Una etapa clave en la replicación del HIV, la inserción del dsDNA vírico en el genoma celular del huésped, se cree que está mediada por la integrasa en al menos tres y posiblemente cuatro, etapas: (1 ) ensamblaje de DNA provírico; (2) tratamiento del extremo 3' que causa el ensamblaje del PIC; (3) unión del extremo 3' o transferencia de cadena de DNA, es decir, integración; y (4) carga de huecos, una función de reparación. Véase, por ejemplo, Goldgur, Y. et al., PNAS 96(23): 13040-13043 (Nov. 1999); Sayasith, K. et al., Expert Opin. Ther. Targets 5(4): 443-464 (2001 ). Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel. 4(4):402-410 (2001 ); Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43(26): 4923-4926 (2000); Debyser, Z. et al., Assays for the Evaluation of HIV-1 integrase Inhibítors, from Methods in Molecular Biology 160: 139-155, Schein, C.H. (ed.), Humana Press Inc., Totowa, N.J. (2001); y Hazuda, D. et al., Drug Design and Disc. 13: 17-24 (1997). En la actualidad, el SIDA y otras enfermedades causadas por el HIV se tratan con un "cóctel de HIV" que contiene múltiples fármacos incluyendo los inhibidores de la RT y de la proteasa. Sin embargo, los numerosos efectos secundarios y la rápida emergencia de la resistencia a los fármacos limitan la capacidad de los inhibidores de la RT y de la proteasa para tratar con seguridad y eficacia el SIDA y otras enfermedades causadas por el HIV. En vista de las deficiencias de los inhibidores de la RT y de la proteasa, existe la necesidad de otro mecanismo a través del cual se pueda inhibir la replicación del HIV. La integración, y por tanto la integrasa, una enzima codificada víricamente sin ninguna contrapartida en los mamíferos, es una alternativa lógica. Véase, por ejemplo Wai, J.S. et al., J. Med. Chem. 43:4923-4926 (2000); Grobler, J. et al., PNAS 99: 6661-6666 (2002); Pais, G.C.G. et al, J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & De- vel 4(4): 402-410 (2001); Godwin, C.G. et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S.D. et al., "L-870, 810: Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility," Póster presentado en la XIV Conferencia Internacional sobre SIDA, Barcelona (7-12 de julio de 2002); y WO 021070491. Se ha sugerido que para que funcione un inhibidor de la integrasa, éste debería inhibir la función de la integrasa en la transferencia de cadena. Véase, por ejemplo, Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devel 4(4): 402-410 (2001 ). Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de HIV, específicamente inhibidores de la integrasa y más específicamente inhibidores de transferencia de cadena, para tratar el SIDA y otras enfermedades causadas por HIV.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en la que: R1 es hidrógeno, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo C-?-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo d-C8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, -OR15a, -N(R15aR15b), -C(O)N(R15aR15b), NR15aC(O)N(R15aR15b), -NR15aC(O)R15a, -NR15aC(NR15a)N(R15aR15b), -SR15a, -S(O)R15a, -S(O)2R15a, -S(O)2N(R15aR15b), alquilo C C8, arilo C6-C14l cicloalquilo C3-C8) y heteroarilo C2-C9, donde dichos grupos alquilo d-C8, arilo C6-C14, cicloalquilo C3-C8, y heteroarilo C2-C9 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CR8R9),NR10R11 o -(CR8R9),N(R15aR16); R4 es hidrógeno, halo, alquilo d-Cs, -OR15a, -NR15aR15b, heteroalquilo d-C8, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C?-C8, heteroalquilo C C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-C1 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo C C8) arilo C6-C14, alquenilo C2- C8) o alquilo d-C8, donde dicho alquilo C C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-C14; cada R8 y R9, que pueden ser ¡guales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13 ; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-d , heteroarilo C2-C9, heteroalquilo d-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C2-C9, y _c(R15aR15bR15c); R13 se selecciona de -(CR8R9)t-OR15a, -(CR8R9),-C(0)R15a, -(CR8R9),-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9),-S-R15a, -(CR8R9)t-S(O)-R15a, -(CR8R9),-S(O)2-R15a, -(CR8R9),-(heterociclilo C2-C9), -(CR8R9),-(arilo C6-C14) y -(CR8R9),-(heteroarilo C2-C9); cada R15a, R15b, y R15c, que pueden ser ¡guales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo CrC8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CR8R9)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además en esta memoria los compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es hidrógeno, alquilo C C8> alquenilo C2-C8, o heteroalquilo C C8, donde dichos grupos alquilo d-C8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo d-C8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes se- leccionados independientemente de: halo, -OR15a, -N(R15aR15b), -C(O)N(R15aR15b), -NR15aC(O)N(R15aR15b), -NR15aC(O)R15a, -NR15aC(NR15a)N(R15aR15b), -SR15a, -S(O)R15a, -S(O)2R15a, -S(O)2N(R15aR15b), alquilo d-C8, arilo C6-C?4, cicloalquí-lo C3-C8, y heteroarilo C2-C9, donde dichos grupos alquilo C C8, arilo C6-C , cicloalquilo C3-C8, y heteroarilo C2-C9 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CR8R9),NR10R11; R4 es hidrógeno, halo, alquilo C C8l -OR15a, -NR15aR15b, heteroalquilo CrC8, alquenilo C2-C8, o alquínilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo d-C8? heteroalquilo C?-C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-C14 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquílo CrC8, arilo C6-C? , alquenilo C2-C8, o alquilo CrC8, donde dicho alquilo C C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-d ; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C?-C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13 ; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-C? , heteroarilo C2-C9, heteroalquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C2-C9, y -C(R 5aR15bR15c); R13 se selecciona de -(CR6R9),-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, -(CR8R9)1-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9),-S-R15a, -(CR8R9) S(O)-R15a, -(CR8R9),-S(O)2-R15a, -(CR8R9),-(heterociclilo C2-C9), -(CR8R9),-(arilo C6-C14) y -(CR8R9),-(heteroarilo C2-Cg); cada R15a, R15b, y R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo d-C8 sustituido con arilo C6-d4, donde dicho grupo arilo C6-C14 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R 5aR15 R15c), -OH, y alcoxi C?-C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CR8R9),NR10R11; R4 es hidrógeno, halo, alquilo CrC8, -OR15a, -NR15aR15b, heteroalquilo CrC8, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C C8, heteroalquilo d-C8, o alquenilo C2-C8) donde dichos grupos alquilo d-C8 y alquenilo C2-C8 están opcional-mente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-d o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo d-C8, arilo C6-C1 ) alquenilo C2-C8, o alquilo CrC8, donde dicho alquilo C C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cícloalquilo C3-C8 o arilo C6-d4; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccio-nan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R 0 y R 1, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclílo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13 ; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-d , heteroarilo C2-C9, heteroalquilo C?-C8) cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C2-Cg, y -C(R15aR15bR15c); R13 se selecciona de -(CR8R9),-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, -(CR8R9)t-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9)t-S-R15a, -(CR8R9),-S(0)-R15a, -(CR8R9)»-S(O)2-R15a, -(CR8R9),-(heterocicl¡lo C2-C9), -(CR8R9),-(arilo C6-C14) y -(CR8R9),-(heteroarilo C2-Cg); cada R15a, R15b, and R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo C C8 sustituido con arilo C6-d4, donde dicho grupo arilo C6-d4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes selec-donados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CR8R9),NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo CrC8, heteroalquilo C?-C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo C C8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-d4 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo C?-C8, arilo C8-C? , alquenilo C2-C8, o alquilo C?-C8, donde dicho alquilo C C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-d4; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13; R13 se selecciona de -(CR8R9),-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, - (CR8R9),-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9),-S-R15a, -(CR8R9),-S(O)-R15a, -(CR8R9),-S(O)2-R15a, -(CR8R9),-(heterociclilo C2-C9), -(CR8R9)t-(arilo C6-C14) y -(CR8R9)t-(heteroarilo C2-C9); cada R15a, R15b, y R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo C C8 sustituido con arilo C6-C14, donde dicho grupo arilo C6-d está sustituido con uno o más grupos halo; R2 es hidrógeno; ' R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo d-C8; R7 es hidrógeno o alquilo CrC8; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13 ; R13 se selecciona de -(CR8R9),-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, -(CR8R9),-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9)rS-R15a, -(CR8R9),-S(O)-R15a, -(CR8R9)r S(0)2-R15a, -(CR8R9),-(heterociclilo C2-C9), -(CR8R9),-(arilo C6-C?4) y -(CR8R9)»-(heteroarilo C2-Cg); cada R15a, R15b, and R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Adicionalmente se proporcionan también compuestos de la fór-muía (I), en los que: R1 es alquilo C C8 sustituido con arilo C6-d4, donde dicho grupo arilo C6-C?4 está sustituido con uno o más grupos flúor; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo d-C8; R7 es hidrógeno o alquilo d-C8; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan indepen-dientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-Cg, sustituido con al menos un grupo R13; R13 se selecciona de -(CR8R9)t-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, -(CR8R9),-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9),-S-R15a, -(CR8R9),-S(O)-R15a, -(CR8R9),-S(0)2-R15a, -(CR8R9)t-(heterociclilo C2-C9), -(CR8R9),-(arilo C6-C14) y -(CR8R9)t-(heteroarilo C2-C9); cada R15a y R15b, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo d-C8 sustituido con arilo C6-d4, donde dicho grupo arilo Ce-Cu está sustituido con uno o más grupos flúor; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)R10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C?-C8; R7 es hidrógeno o alquilo d-C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9l sustituido con al menos un grupo R13; R13 se selecciona de -OR15a, -C(O)R15a, -C(O)NR15aR15b, -S-R15a, -S(O)-R15a, -S(O)2-R15a, heterocíclilo C2-C9, arilo C6-d4 y heteroarilo C2-C9; y cada R15a y R15b, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo d-C8; R7 es hidrógeno o alquilo C C8; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13; R13 se selecciona de -OR15a, -C(O)R15a, C(O)NR15aR15b, -S-R15a, -S(O)-R15a, -S(O)2-R15a, heterociclilo C2-C9, arilo C6-C? y heteroarilo C2-C9, y cada R15a y R15b, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo CrC8; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto adicional se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o -CH3; R7 es hidrógeno; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C8, sustituido con al menos un grupo R13; R13 se selecciona de -OR15a, -C(O)R15a, -C(O)NR15aR15b, -S-R15a, -S(0)-R15a, -S(O)2-R15a, heterocíclilo C2-C9, arilo C6-C? y heteroarilo C2-C9; y cada R15a y R15b, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o -CH3; R7 es hidrógeno; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13; y R13 se selecciona de -OH, -C(O)CH3) -C(O)NH2, -S(O)2CH3, heterociclilo C2-C9, arilo C8-C? y heteroarilo C2-C8; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR10R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o -CH3; R7 es hidrógeno; R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-C9) sustituido con al menos un grupo R13 ; y R13 se selecciona de -OH, -C(O)CH3, -C(O)NH2, S(O)2CH3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan adicionalmente compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)NR 0R11; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o -CH3; R7 es hidrógeno; y R10 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C2-Cg sustituido con -C(O)NH2; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es hidrógeno, alquilo C C8, alquenilo C2-C8) o heteroalquilo C?-C8) donde dichos grupos alquilo CrC8) alquenilo C2-C8) o heteroalquilo d-C8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, -OR15a, -N(R15aR15b), -C(O)N(R15aR15b), NR15aC(O)N(R15aR15b), -NR15aC(O)R15a, -NR15aC(NR15a)N(R15aR15b), -SR15a, -S(O)R15a, -S(O)2R15a, -S(O)2N(R15aR15b), alquilo C C8, arilo C6-C14, cicloalquilo C3-C8, y heteroarilo C2-Cg, donde dichos grupos alquilo d-C8, arilo C6-C?4, cicloalquilo C3-C8, y heteroarilo C2-C9 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi d-C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CR8R9),N(R15aR16); R4 es hidrógeno, halo, alquilo d-C8, -OR 5a, -NR15aR15b, hete-roalquilo C C8, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2- C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo CrC8, heteroalquilo d-C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo C C8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-d4 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo C C8> arilo C6-C? , alquenilo C2-C8, o alquilo C C8, donde dicho alquilo d-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C8 o arilo C6-d ; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-d , heteroarilo C2-Cg, heteroalquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C2-C9, y -C(R 5aR 5bR15c); cada R15a, R15 , and R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquílo C3-C8 y -(CR8R9)rOR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es hidrógeno, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo C?-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo d-C8 pueden estar opcíonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes se-leccionados independientemente de: halo, -OR15a, -N(R15aR15b), -C(O)N(R15aR15b), NR15aC(0)N(R15aR15b), -NR15aC(O)R15a, -NR15aC(NR15a)N(R15aR15b), -SR15a, -S(0)R15a, -S(O)2R15a, -S(O)2N(R15aR15 ), alquilo C C8l arilo C6-C14, cicloalquilo C3-C8l y heteroarilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8) arilo C6-C1 , cicloalquilo C3-C8> y heteroarilo C2-Cg están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R15aR16); R4 es hidrógeno, halo, alquilo C C8, -OR15a, -NR15aR15b, heteroalquilo C?-C8) alquenilo C2-C8> o alquinilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, alquilo C C8, heteroalquilo C C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo d-C8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-C?4 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo CrC8, arilo C6-C14, alquenilo C2-C8) o alquilo d-C8, donde dicho alquilo d-C8 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos cicloalquilo C3-C8 o arilo C8-C? ; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-C? ) heteroarilo C2-Cg, heteroalquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, heterocíclilo C2-C9) y -C(R15aR15bR15c); cada R15a, R15 , and R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-Cg y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CR8R9)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto adicional se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo d-C8 sustituido con arilo C6-C1 donde dicho arilo C6-C1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R15aR16); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C C8; R7 es hidrógeno o alquilo CrC8; cada R15a, R15b, y R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1, y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. También se incluyen en esta memoria los compuestos de la fór-muía (I), en los que: R1 es alquilo C C8 sustituido con arilo Cß-C?4 donde dicho arilo C6-C?4 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R 5aR16); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo CrC8; R7 es hidrógeno o alquilo C?-C8; cada R15a, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo CrC8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-Cg y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es alquilo C?-C8 sustituido con arilo C6-C14 donde dicho arilo C6-C14 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R15aR16); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C C8; R7 es hidrógeno o alquilo CrC8; cada R15a, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclílo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-Cg y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquílo C3-C8 y -(CH2)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional se proporcionan los compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R15aR16); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C C8; R7 es hidrógeno o alquilo C C8; cada R15a, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo d-C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I), en los que: R1 es 4-fluorobencilo o 2,4-difluorobencilo; R2 es hidrógeno; R3 es -(CH2)N(R15aR16); R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo d-C8; R7 es hidrógeno o alquilo d-C8; cada R15a, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cícloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterocíclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CH2)t-OR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 1 y 2; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más se proporcionan compuestos de la fórmula (I) seleccionados de: 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il]met¡l}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hídroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxam¡da; 1-(2>4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)met¡l]-1 H-pirrolo[2,3-c]pírid¡n-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobenc¡l)-3-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[4-(amínocarbonil)piperidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metíl]-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[3-(aminocarbonil)piperidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N- hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidín-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N,4-dihidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-4-metoxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pírrolidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-d¡fluorobencil)-N-h¡droxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxí-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-íl]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobenc¡l)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidín-1 -il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metíl]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[(7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({[1 -(hidrox¡metil)c¡clopentil]amino}-met¡l)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidroxi-3-({[1 -(hidroximetil)ciclopentil]amino}-metil)-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-({[1-(hidroximetil)ciclopentil]amino}metil)-N-metox¡-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-íl)etil](met¡l)amino]metil}-1- (2,4-difluorobencil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[3-(aminocarbonil)piperid¡n-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etil-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-N-propil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-bencil-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidín-1 -il)metil]piperidin-1 il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2>4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]p¡peridin-1-il}metíl)-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperid¡n-1-¡l}metil)-N-(3-hidroxipropil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etoxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(benciloxi)-1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(ciclopropilmetoxi)-1-(2)4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metíl)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-dífluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-N-fenoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; y 1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En esta memoria se proporcionan también compuestos de la fórmula (I) seleccionados de: 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxí-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencíl)-N-hidrox¡-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-(3,4-dih¡droisoquinolin-2(1 H)-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[4-(aminocarbonil)p¡perid¡n-1-il]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamída; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-h¡droxipiperidin-1-il)metil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[3-(am¡nocarbonil)piperidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbon¡l)pirrolidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N- hidroxí-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -il]metíl}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxam¡da; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxí-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-h¡droxip¡peridin-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxam¡da; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxí-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-1-il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metíl]piperidin-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidroxi-3-{[(7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piríd¡n-5-carboxamida; 3-{[3-(aminocarbonil)píperidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencíl)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -ilJmeti^píperidin-l-ilJmeti -N-metoxi-I H-pirrolop.S-clpiridin-d-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etíl-N-hidrox¡-3-({4-hidroxi-4-[(2- oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-¡ metiljpiperidin-l-ilJmetilJ-N-propil-I H-pirrolo^.S-clpiridin-d-carboxamída; N-bencil-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2)4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-((4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2)4-difluorobenc¡l)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxop¡rrolidin-1 -il)metil]p¡peridin-1-il}metil)-N-(3-hidroxipropíl)-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etoxi-3-({4-hídroxi-4-[(2-oxopirrolid¡n-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(benciloxi)-1 -(2)4-difluorobencil)-3-({4-hídroxi-4-[(2-oxopirrolidín-1 -il)metil]piperidín-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; N-(ciclopropilmetoxi)-1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; y 1 -(2,4-difluorobencíl)-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxopirrol¡din-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-N-fenoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto se proporcionan compuestos de la fórmula (I) seleccionados de: 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolídin-2-íl)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hídroxi-3-({[1- (hidroximetil)ciclopentil]amino}-metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidrox¡-3-({[1 -(hidroximetil)ciclopentil]amino}-metil)-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrol¡din-1-¡l]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-({[1-(hídroximetil)ciclopentil]amino}met¡l)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-5-carboxam¡da; 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; y 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopírrolidin-2-il)etil](metil)amino]met¡l}-1-(2,4-difluorobencil)-N-metoxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; o o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En un aspecto adicional se proporcionan composiciones farma-céuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o díluyente farmacéuticamente aceptable.

Se proporcionan además métodos para inhibir la replicación del HIV en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora del HIV de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan aquí métodos para inhibir la replicación del HIV en una célula, que comprenden poner en contacto dicha célula con una cantidad inhibidora de HIV de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la enzima integrasa del HIV, que comprenden poner en contacto dicha enzima integrasa con una cantidad inhibidora de la integrasa de HIV de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto más de la presente invención se proporcionan métodos para tratar el síndrome de inmunodeficiencía adquirida en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además métodos para inhibir la replicación del HIV en un mamífero, donde dicho HIV es resistente al menos frente a un inhibidor de la proteasa del HIV, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cual- quiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan aquí métodos para inhibir la replicación del HIV en un mamífero, donde dicho HIV es resistente al menos frente a un inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV, comprendiendo dichos métodos administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además en esta memoria métodos para inhibir la replicación del HIV en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y al menos otro agente anti-HIV. También se proporcionan aquí métodos para reducir la carga vírica de HIV en un mamífero infectado con HIV, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno cualquiera de los compuestos de esta memoria, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. Se proporcionan además los usos de los compuestos de esta memoria, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de inmu-nodeficíencia adquirida (SIDA) o del complejo relacionado con el SIDA en un mamífero.

Se proporcionan también en esta memoria métodos para tratar infecciones por HIV y HCV en un mamífero co-infectado, que comprenden administrar al menos un compuesto según la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en combinación con al menos un agente anti-HCV. Tal y como se emplean en esta memoria, los términos "que comprende" y "que incluye" se emplean en su sentido amplio, no limitativo. Como se usa en esta memoria, el término "HIV" significa virus de la Inmunodeficiencia humana. El término "integrasa de HIV", como se usa en esta memoria, significa la enzima integrasa del virus de la ¡nmunodeficíencia humana. El término "alquilo C?-C8", como se usa en esta memoria, significa radicales hídrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados y que contienen 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, y terc-butilo. El término "heteroalquilo d-C8" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un total de 2 a 12 átomos en la cadena, incluyendo 1 a 8 átomos de carbono, y uno o más de estos átomos es un heteroátomo seleccionado de S, O, y N, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes, y con la condición de que ningún heteroátomo puede estar unido directamente al anillo de cinco miembros en la posición R3 en los compuestos de la fórmula (I), ni directamente al anillo de cinco miembros en la posición R14 en los compuestos de la fórmula (II), ni directamente al anillo de cinco miembros en cualquiera de los demás compuestos de la presente invención. Los átomos S en dichas cadenas pueden estar opcionalmente oxidados con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxídos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquilo C C8 en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo en cualquier carbono o heteroátomo lo que dará como resultado un compuesto estable, con la condición de que ningún grupo carbonilo (C=O) puede estar unido directamente al núcleo 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina en la posición R3 en los compuestos de la fórmula (I), ni directamente al núcleo 1 H-pirazolo[3,4-c]pírid¡na en la posición R14 en los compuestos de la fórmula (II), ni directamente al anillo de cinco miembros del núcleo en cualquier otro compuesto de la presente invención. Los ejemplos de grupos heteroalquilo C C8 incluyen, pero sin limitarse a ellos, alcoholes, éte-res alquílicos, alquilaminas primarías, secundarias, y terciarias, amidas, cetonas, esteres, sulfuros de alquilo, y alquilsulfonas. El término "alquenilo C2-C8", como se usa en esta memoria, significa un resto alquilo que comprende 2 a 8 carbonos y que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El doble enlace carbono-carbono en dicho grupo puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de 2 a 8 carbonos lo que dará como resultado un compuesto estable. Tales grupos incluyen ambos isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo, propenilo, butenilo, alilo, y penteni- lo. El término "alilo," como se usa en esta memoria, significa un grupo -CH2CH=CH . Como se usa en esta memoria, el término "alquinilo C2-C8" significa un resto alquilo que comprende 2 a 8 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El triple enlace carbono-carbono en dicho grupo puede estar en cualquier posición a lo largo de la cadena de 2 a 8 carbonos lo que dará como resultado un compuesto estable. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etino, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, y 3-hexino. El término "grupo cicloalquilo C3-C8" significa una estructura de anillo monocíclico, saturado, policíclico, condensado, o espiro, que tiene un total de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y adamantilo. El término "arilo C6-C?4", como se usa en esta memoria, significa un grupo derivado de un hidrocarburo aromático que contiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fenilo o naftilo. Los términos "Ph" y "fenilo", como se usan en esta memoria, significan un grupo -CeH5. El término "bencílo", como se usa en esta memoria, sig-nifica un grupo -CH2C6H5. El término "heteroarilo C2-Cg", como se usa en esta memoria, significa un grupo heterocíclico aromático que tiene un total de 5 a 10 átomos en su anillo, y que contiene 2 a 9 átomos de carbono y uno a cuatro heteroá- tomos cada uno independientemente seleccionado de O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzo-condensados. Los ejemplos de grupos heterocíclícos aromáticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolílo, pirrolilo, quinolínilo, isoquinolínilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolílo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoíndolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzo-furazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopirídinílo. Los grupos heteroarilo C2-Cg pueden estar unidos al C o unidos al N cuando esto es posible. Por ejemplo, un grupo derivado del pírrol puede ser pirrol-1-ilo (unido al N) o pirrol-3-ilo (unido al C). Además, un grupo derivado de imídazol puede ser imidazol-1-ílo (unido al N) o imidazol-3-ilo (unido al C). El término "heterociclílo C2-Cg", como se usa en esta memoria, significa un grupo no aromático, monocíclico, bicíclico, tricíclico, tetracíclico, o espirocíclico, que tiene un total de 3 a 10 átomos en su sistema anular, y que contiene 2 a 9 átomos de carbono y uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos independientemente seleccionado de O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes. Además, tales grupos cicloheteroalquilo C2-C8 pueden contener un sustituyente oxo en cualquier átomo disponible lo que dará como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, dicho grupo puede contener un átomo oxo en un átomo de carbono o de nitrógeno disponible. Dicho grupo puede contener más de un sustituyente oxo si es químicamente factible. Adicionalmente, se debe entender que cuando tal grupo cicloheteroalquilo C2-Cg contiene un átomo de azufre, dicho átomo de azufre puede estar oxidado con uno o dos átomos de oxígeno para proporcionar o un sulfóxido o una sulfona. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetídina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Otros ejemplos de tales grupos cicloheteroalquilo C2-Cg incluyen, pero sin limitarse a ellos, pirrolídinílo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahi-dropíranilo, dihidropiranilo, tetrahídrotiopiranilo, piperidíno, morfolino, tiomorfo-lino, tíoxanilo, piperazinilo, azetídinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanílo, tiepanílo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepínilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropirídinílo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-píranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihi-drotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinílo, 3-azabiciclo[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1 ,0]heptanilo, 3H-índolilo y quínoli-zinilo. El término "alcoxi d-C8", como se usa en esta memoria, significa un grupo O-alquilo donde dicho grupo alquilo contiene 1 a 8 átomos de carbono y es lineal, ramificado, o cíclico. Ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butoxi, iso- butoxi, terc-butoxi, ciclopentiloxi, y ciclohexiloxi. Los términos "halógeno" y "halo", como se usan en esta memoria, significan flúor, cloro, bromo o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" quiere decir que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes. Se debe entender que en los compuestos de la presente invención cuando un grupo se dice que es "no sustituido" o que está "sustitui-do" con menos grupos que los que podrían completar las valencias de todos los átomos del compuesto, las restantes valencias de dicho grupo se completan con hidrógeno. Por ejemplo, si un grupo arilo Ce, también llamado "fenilo" en esta memoria, está sustituido con un sustituyente adicional, un experto en la técnica deberá entender que tal grupo tiene 4 posiciones abiertas sobre los átomos de carbono del anillo arilo C6 (6 posiciones iniciales, menos una a la que está unido el resto del compuesto de la presente invención, menos un sustituyente adicional, dejan 4). En tales casos, los 4 átomos de carbono restantes se unen cada uno a un átomo de hidrógeno para completar sus valencias. Similarmente, si un grupo arilo C6 de los presentes compuestos se dice que está "disustítuido", un experto en la técnica deberá entender que esto significa que el arilo C6 tiene 3 átomos de carbono restantes que no han sido sustituidos. Estos tres átomos de carbono no sustituidos están cada uno unido a un átomo de hidrógeno para completar sus valencias.

El término "solvato", como se usa en esta memoria, significa una forma solvatada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que conserva la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero sin limitarse a ellos, compuestos de la invención en asociación con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetiisulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o mezclas de los mismos. Se contempla específicamente que en la presente invención una molécula de disolvente se puede asociar con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hidrato. Además, se contempla especifícamente que en la presente invención, más de una molécula de disolvente puede estar asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un dihídrato. Adicionalmente, se contempla específicamente que en la presente invención menos de una molécula de disolvente puede estar asociada con una molécula de los compuestos de la presente invención, tal como un hemihidrato. Además, los solvatos de la presente invención se contemplan como solvatos de compuestos de la presente invención que conservan la eficacia biológica de las formas no hidratadas de los compuestos. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en esta memoria, significa una sal de un compuesto de la presente invención que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del derivado especificado y que no es biológicamente ni de ningún otro modo indeseable. El término "formulación farmacéuticamente aceptable", como se usa en esta memoria, significa una combinación de un compuesto de la inven- ción, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente, y/o excipientes que son compatibles con un compuesto de la presente invención, y no son perjudiciales para quien los recibe. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular con excipientes, diluyentes, o vehículos comunes y elaborar en comprimidos, cápsulas, y similares. Ejemplos de excipientes, diluyentes, y vehículos que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: agentes de carga y diluyentes tales como almidón, azúcares, manitol, y derivados de silicio; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina, y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como povidona, glícolato sódico de almidón, carboximetílcelulosa sódica, agar agar, carbonato de calcio, y bicarbonato de sodio; agentes para retrasar la disolu-ción tal como parafina; aceleradores de la absorción tal como los compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactívos tales como alcohol cetílico, monostearato de glicerol; vehículos adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos. Las formas farmacéuticas finales pueden ser pildoras, comprimi-dos, polvos, comprimidos para chupar, sobres, sellos, o polvos envasados estériles, y similares, dependiendo del tipo de excipiente usado. Adicionalmente, se contempla específicamente que las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener más de un ingrediente activo. Por ejemplo, tales formulaciones pueden contener más de un compuesto según la presente invención. Alternativamente, tales formulaciones pueden contener uno o más compuestos de la presente invención y uno o más agentes adicionales anti-HIV. El término "inhibir la replicación del HIV" significa inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en una célula. Dicha célula puede estar presente in vitro, o puede estar presente ¡n vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano. Dicha inhibición puede conseguirse administrando un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, a la célula, tal como en un mamífero, en una cantidad inhibidora del HIV. La cuantificación de la inhibición de la replicacíón del HIV en una célula, tal como en un mamífero, se puede medir usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o bien sólo o como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable. Después se pueden recoger muestras de sangre del mamífero y se puede cuantificar la cantidad de virus HIV en la muestra por métodos conocí-dos por los expertos en la técnica. Una reducción en la cantidad de virus HIV en la muestra comparada con la cantidad encontrada en la sangre antes de la administración de un compuesto de la invención representará la inhibición de la replicación del virus HIV en el mamífero. La administración de un compuesto de la invención a la célula, tal como en un mamífero, se puede realizar en la forma de dosis única o en una serie de dosis. En el caso de más de una dosis, las dosis se pueden administrar en un día o se pueden administrar a lo largo de más de un día. Un "agente inhibidor del HIV" significa un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "agente anti-HIV", como se usa en esta memoria, significa un compuesto o combinación de compuestos capaces de inhibir la replicacíón del HIV en una célula, tal como una célula de un mamífero. Tales compuestos pueden inhibir la replicacíón de HIV por medio de mecanismos conocidos por los expertos en la técnica. Los términos "cantidad inhibidora del virus de la inmunodeficiencia humana" y "cantidad inhibidora de HIV", como se usan en esta memoria, se refieren a la cantidad de un compuesto de la presente invención, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, requerida para inhibir la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) in vivo, tal como en un mamífero, o ¡n vitro. La cantidad de tales compuestos requerida para producir dicha inhibición se puede determinar sin experimentación excesiva usando los métodos descritos en esta memoria y los conocidos por los expertos en la técnica. El término "inhibir la actividad de la enzima integrasa del HIV", como se usa en esta memoria, significa disminuir la actividad o funcionamiento de la enzima ¡ntegrasa del HIV o in vitro o in vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano, poniendo en contacto la enzima con un compuesto de la presente invención.

El término "cantidad inhibidora de la enzima integrasa de HIV", como se usa en esta memoria, se refiere a la cantidad de un compuesto de la presente invención, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, requerida para disminuir la actividad de la enzima integrasa del HIV o in vivo, tal como en un mamífero, o in vitro. Tal inhibición puede tener lugar mediante la unión directa del compuesto de la presente invención con la enzima integrasa de HIV. Adicionalmente, la actividad de la enzima ¡ntegrasa de HIV se puede disminuir en presencia de un compuesto de la presente invención cuando no tiene lugar tal unión directa entre la enzima y el compues-to. Además, tal inhibición puede ser competitiva, no competitiva o acompetiti-va. Tal inhibición se puede determinar usando sistemas in vitro o ¡n vivo, o una asociación de ambos, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en esta memoria, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que, cuando se administra a un mamífero que necesite dicho tratamiento, es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define en esta memoria. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente in-vención, o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, es una cantidad suficiente para modular o inhibir la actividad de la enzima integrasa del HIV de tal modo que una enfermedad o afección que está mediada por la actividad de la enzima ¡ntegrasa del HIV se reduce o alivia.

Los términos "tratar", y "tratamiento" se refieren a cualquier tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la integrasa del HIV en un mamífero, particularmente un ser humano, e incluyen: (i) evitar que aparezca la enfermedad o afección en un individuo que pueda estar predispuesto a la afección, de tal manera que el tratamiento constituye un tratamiento profiláctico para la afección patológica; (¡i) modular o inhibir la enfermedad o afección, es decir, detener su desarrollo; (iii) mitigar la enfermedad o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad o afección; o (iv) mitigar y/o aliviar la enfermedad o afección o los síntomas que resultan de la enfermedad o afección, por ejemplo, mitigando una respuesta inflamatoria sin ocuparse de la enfermedad o afección subyacente. Los términos "resistente", "resistencia", y "HIV resistente", como se usan en esta memoria, se refieren a un virus HIV que demuestra una reducción en la sensibilidad a un particular fármaco. Un mamífero infectado con HIV que es resistente a un particular agente o combinación de agentes anti-HIV usualmente manifiesta un aumento en la carga vírica de HIV a pesar de la administración continuada del agente o agentes. La resistencia puede ser o genotípíca, que significa que ha tenido lugar una mutación en la formación genética del HIV, o fenotípica, que significa que la resistencia se descubre por cultivos de virus HIV en el laboratorio que crecen satisfactoriamente en presencia de un agente anti-HIV o una combinación de tales agentes. Los términos "inhibidor de la proteasa" e "inhibidor de la proteasa del HIV", como se usan en esta memoria, se refieren a compuestos o com- binaciones de compuestos que interfieren con el funcionamiento apropiado de la enzima proteasa del HIV que es responsable de escindir las cadenas largas de la proteína vírica en las proteínas separadas que forman el núcleo vírico. Los términos "inhibidor de la transcriptasa inversa" e "inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV", como se usan en esta memoria, se refieren a compuestos o combinaciones de compuestos que interfieren con el funcionamiento apropiado de la enzima transcriptasa inversa del HIV que es responsable de convertir el RNA vírico del HIV de una sola cadena en el DNA vírico del HIV. Los términos "inhibidor de la fusión" e " inhibidor de la fusión del HIV", como se usan en esta memoria, se refieren a compuestos o combinaciones de compuestos que se unen a la proteína envolvente gp41 sobre la superficie de las células CD4 y con ello bloquean los cambios estructurales necesarios para que el virus se fusione con la célula. Los términos "inhibidor de la integrasa" e " inhibidor de la integrasa del HIV", como se usan en esta memoria, se refieren a un compuesto o combinación de compuestos que interfieren con el funcionamiento apropiado de la enzima integrasa del HIV que es responsable de insertar los genes de HIV en el DNA de una célula huésped. El término "antagonista de CCR5" como se usa en esta memoria, se refiere a compuestos o combinaciones de compuestos que bloquean la infección de ciertos tipos de células por el HIV mediante la perturbación de la actividad del co-receptor CCR5.

Los términos "carga vírica" y "carga vírica de HIV", como se usan en esta memoria, significan la cantidad de HIV en la sangre circulante de un mamífero, por ejemplo un ser humano. La cantidad de virus HIV en la sangre de un mamífero se puede determinar midiendo la cantidad de RNA de HIV en la sangre usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El término "HCV" como se usa en esta memoria, se refiere al virus de la hepatitis C. La expresión "mamífero infectado por HCV" como se usa en esta memoria, significa un mamífero, por ejemplo un ser humano, que está inféctado con el virus de la hepatitis C y necesita tratamiento para evitar el progreso posterior o para curar las afecciones o enfermedades relacionadas con el HCV. Dicho tratamiento puede tomar la forma de administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de dos o más compuestos que tienen actividad anti-HCV o de formulaciones farmacéutica-mente aceptables que los contienen. Un "agente inhibidor de HCV" o "un agente que tiene actividad anti-HCV", significa un compuesto capaz de inhibir la replicación del virus de la hepatitis C, ya sea in vitro, tal como en un cultivo celular, o ya sea in vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano. Se contempla específi-camente que el término "agente" significa que incluye las llamadas "pequeñas moléculas", con pesos moleculares por debajo de aproximadamente 500, así como moléculas más grandes, tales como las proteínas terapéuticas, tales como los interferones, con pesos moleculares por encima de 500. Todos aquellos compuestos que son capaces de inhibir la replicación del virus HCV, por cualquier mecanismo, significa que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. El término "objetivo" como se usa en esta memoria, se refiere a cualquier proteína específica del virus de la hepatitis C o suceso del ciclo vital requerido por el virus para replicarse de una forma normal ya sea in vitro, tal como en un cultivo celular, o ya sea in vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano. Tales "objetivos" incluyen, pero sin limitarse a ellos, la enzima metaloproteasa del HCV, la enzima serina-proteasa del HCV, la enzi-ma polimerasa del HCV, la enzima helicasa del HCV, la proteína NS4B del HCV, la proteína NS5A del HCV, el suceso de entrada del HCV, el suceso de ensamblaje del HCV, y el suceso de salida del HCV. El término "metaloproteasa del HCV" como se usa en esta memoria significa una proteína no estructural (NS2/3), responsable de la escisión cis en la unión NS2/3 de las poliproteínas del HCV. Véase, por ejemplo, Whit-ney M., Stack, J.H., Darke, P.L., Zheng, W., Terzo, J., Inglese, J., Strulovici, B., Kuo, L.C., Pollock, B.A. "A collaborative screening program for the discovery of inhibitors of HCV NS2/3 cis-cleavíng protease activíty", J Biomol Screen., 7, 149-154, 2002; y Píeroni, L., Santolíni, E., Fipaldíni, C, Pacini, L., Migliaccio, G., La Monica, N., "In vitro study of the NS2-3 protease of hepatitis C virus," J Virol., 71 , 6373-6380, 1997. Como se usa en esta memoria, el término "serina-proteasa del HCV", es una proteína específica de HCV, también llamada la proteasa NS3, responsable de la escisión de las restantes proteínas NS del HCV en una célula huésped. Véase, por ejemplo, Lamarre, D., Anderson, P.C., Bailey, M., Beaulieu, P., Bolger, G., Bonneau, P., Bos, M., Cameron, D.R., Cartier, M., Cordingley, M.G., Faucher, A.M., Goudreau, N., Kawal, S.H., Kukolj, G., Laga-ce, L, LaPlante, S.R., Narjes, H., Poupart, M.A. Rancourt, J., Sentjens, R.E., St. George, R., Simoneau, B., Steinmann, G., Thibeault, D., Tsantrizos, YS., Weldon, S.M., Yong, C.L., Llinas-Brunet, M., "An NS3 protease inhibitor with antiviral effects in humans infected with hepatitis C virus," Nature, 426,186-189, 2003. Tomei, L., Failla, C, Santolini, E., De Francesco, R., La Moníca, N., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polypro-tein", J Virol., 67, 4017-4026, 1993. De Francesco, R., Tomei, L., Altamura, S., Summa, V., Migliaccio, G., "Approaching a new era for hepatitis C virus therapy: ¡nhibítors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polimerase," Antivíral Res., 58, 1-16, 2003. El término "polimerasa del HCV" significa una proteína específica de HCV, también llamada la proteína NS5B, y es una RNA-polímerasa dependiente de RNA responsable de la síntesis de RNA de HCV en una célula huésped. Véase, por ejemplo, Dhanak, D., Duffy, K.J., Johnston, V.K., Lin-Goerke, J., Darcy, M., Shaw, A.N., Gu, B., Silverman, C, Gates, A.T., Nonne-macher, M.R., Earnshaw, D.L., Casper, D.J., Kaura, A., Baker, A., Greenwood, C, Gutshall, L.L., Maley, D., DelVecchio, A., Macarrón, R., Hofmann, G.A, Al-noah, Z., Cheng, H.Y., Chan, G., Khandekar, S., Keenan, R.M., Sarisky, R.T., "Identification and biological characterization of heterocyclic inhibitors of the hepatitis C virus RNA-dependent RNA polimerase," J Biol Chem., 277, 38322-38327, 2002. De Francesco, R., Tomei, L., Altamura, S., Summa, V. Migliac-cio, G., "Approaching a new era for hepatitis C virus therapy: inhibitors of the NS3-4A serine protease and the NS5B RNA-dependent RNA polimerase," An-tiviral Res., 58, 1-16, 2003. Como se usa en esta memoria, el término "helicasa de HCV" significa una proteína específica de HCV, también llamada dominio de la helicasa NS3, y es responsable del desenrollamiento del RNA durante la replicación de RNA de HCV en una célula huésped. Véase, por ejemplo, Kwong AD, Kim JL, Lin C, "Structure and function of hepatitis C virus NS3 helícase," Curr Top Microbíol. Immunol., 242, 171-196, 2000. Yao, N., Weber, PC, "Helicase, a target for novel ¡nhibitors of hepatitis C virus," Antivír Ther., 3(S3), 93-97, 1998. El término "proteína NS4B del HCV" significa una proteína espe-cífica del HCV, cuya función es actualmente desconocida. Hugle, T., Fehrmann, F., Bieck, E., Kohara, M., Krausslich, H.G., Rice, C.M., Blum, H.E., Moradpour, D., The hepatitis C virus nonstructural proteín 4B is an integral endoplasmic reticulum membrane protein," Virology, 284, 70-81 , 2001. El término "proteína NS5A del HCV" significa una proteína espe-cífica del HCV, cuya función es actualmente desconocida pero se postula como relacionada con la sensibilidad al interferón. Véase, por ejemplo, PCT Publication No. WO2004014313. Tan, S.L., Katze, M.G., "How hepatitis C virus counteracts the ¡nterferon response: the jury is still out on NS5A," Virology, 284, 1-12, 2001. El término "entrada del HCV" significa una serie de procesos que tienen lugar durante la replicación del HCV en una célula huésped. Las etapas incluidas en la entrada del HCV en una célula huésped incluyen, pero sin limi-tarse a ellas, unión a la cubierta del receptor, fusión con la membrana y penetración del virus en la célula huésped. Se contempla específicamente que los métodos y composiciones descritos en esta memoria pueden funcionar inhibiendo o interrumpiendo de otro modo el funcionamiento normal de cualquiera de estos procesos. "Conjunto del HCV" se refiere al proceso de la formación de partículas del virus HCV en una célula huésped. Se contempla específicamente que los métodos y composiciones descritos en esta memoria pueden funcionar inhibiendo o interrumpiendo de otro modo el funcionamiento normal de cualquiera de estos procesos. "Salida del HCV" se refiere al proceso de liberación de brotes de virus desde las células huéspedes infectadas. Se contempla específicamente que los métodos y composiciones descritos en esta memoria pueden funcionar inhibiendo o interrumpiendo de otro modo el funcionamiento normal de cualquiera de estos procesos. El término "IRES de HCV" como se usa en esta memoria, significa un sitio de entrada de ribosomas internos, requerido para la traducción de las proteínas del HCV. Véase, por ejemplo, Hanecak, R., Brown-Dríver, V., Fox, M.C., Azad, R.F., Furusako, S., Nozaki, C, Ford, C, Sasmor, H., Anderson, K.P., "Antisense oligonucleotide inhibition of hepatitis C virus gene expression in transformed hepatocytes," J Virol. 70, 5203-5212, 1996. Jubin, R., "Targeting hepatitis C virus translation: stopping HCV where it starts," Curr Opin Investig Drugs, 4,162-167, 2003. El término "¡nterferón" significa cualquiera de una familia de glu-coproteínas, usualmente producido como resultado de la infección de una célula huésped, que exhibe una actividad antivírica no específica del virus sino específica del huésped induciendo la transcripción de los genes celulares que codifican las proteínas anti-víricas que inhiben selectivamente la síntesis de RNA y proteínas víricas. El término "ribavirina" significa un compuesto conocido también como 1-beta-D-ribofuranosil-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida o 1-ß-D-ribofuranosil-1H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, y que tiene el número de registro en Chemical Abstracts [36791-04-5]. El término "ciluprevir" significa un compuesto que tiene el nombre químico de ácido (2R,6S,12Z,13aS,14aR,16aS)-6-[[(ciclopent¡-loxi)carbonil]amíno]-2-[[7-metoxi-2-[2-[(1-met¡letil)amino]tiazol-4-il]quínolin-4-¡l]oxi]-5,16-dioxo-1 , 2,3,6, 7,8,9,10,11 ,13a, 14,15,16,16a-tetradecahidrociclopro-pa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecín-14a(5H)-carboxílíco y el número de registro en Chemical Abstracts [300832-84-2]. El término "un mamífero co-infectado con HCV y HIV" como se usa en esta memoria, significa un mamífero, por ejemplo un ser humano, que padece una infección de ambos, el virus de la hepatitis C y el virus de la ¡n- munodeficíencia humana al mismo tiempo y necesita tratamiento para evitar la progresión sucesiva de afecciones o enfermedades relacionadas con HCV, o afecciones o enfermedades relacionadas con HIV, o afecciones o enfermedades relacionadas con la infección de ambos, HCV y HIV. Los términos "inhibición del virus de la hepatitis C", "inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C" y "actividad anti-HCV" significan la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C ya sea in vitro, tal como en un cultivo celular, o ¡n vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano, poniendo en contacto el virus de la hepatitis C con una cantidad ¡n-hibidora de la replicación del HCV de un agente capaz de afectar a tal inhibición por cualquier mecanismo, sea o no entendido actualmente. Dicha inhibición puede tener lugar in vítro, tal como en un cultivo celular, poniendo al agente o combinación de agentes en contacto con, por ejemplo, una célula infectada con HCV o una proteína purificada derivada del virus HCV, o uno de sus derivados, tal como la enzima polimerasa del HCV. Alternativamente, dicha inhibición puede tener lugar ¡n vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano, administrando al mamífero una cantidad inhibidora del virus de la hepatitis C de un agente según la presente invención. La cantidad de un agente particular anti-HCV según la presente invención que es necesaria para inhibir la replicación del virus HCV ya sea ¡n vitro o in vivo, tal como en un mamífero, por ejemplo un ser humano, se puede determinar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, una cantidad de un agente o combinación de agentes según la invención puede ser administrada a un mamífero, o bien sola o bien como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable. Después, se pueden recoger muestras de sangre del mamífero y se puede cuantificar la cantidad de virus de la hepatitis C en la muestra usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una reducción de la cantidad de virus de la hepatitis C en la muestra comparada con la cantidad encontrada en la sangre antes de la administración de un agente o combinación de agentes según la presente invención debería representar la inhibición de la replicacíón del virus de la hepatitis C en el mamífero. La administración al mamífero de un agente o combinación de agentes según la presente inven-ción puede ser en forma de dosis única o como una serie de dosis en días sucesivos. Además, si se usan en combinación dos o más agentes según la invención, estos se pueden administrar como parte de la misma formulación o se pueden administrar en formulaciones separadas. Cuando se administran en formulaciones separadas, se pueden administrar al mismo tiempo o se pueden administrar secuencialmente con un periodo de tiempo apropiado entre ellas. El término "cantidad inhibidora de HCV" como se usa en esta memoria, se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C cuando se administra a un mamífero, por ejemplo un ser humano. El término "cantidad inhibidora de la polimerasa del HCV" como se usa en esta memoria, significa una cantidad de una composición de la presente invención que es suficiente para inhibir la función de la enzima polime- rasa del virus de la hepatitis C cuando se pone en contacto con la enzima. Los términos "co-administración" o "co-administrar", como se usan en esta memoria, se refieren a la administración de una combinación de un primer agente y un segundo agente según la presente invención. Dicha co-administración se puede llevar a cabo de tal modo que el primer agente y el segundo agente sean parte de la misma composición o parte de la misma forma farmacéutica unitaria. La co-adminístración incluye también administrar un primer agente y un segundo agente de forma separada, pero como parte del mismo régimen terapéutico. Los dos componentes, si se administran por separado, no necesitan necesariamente ser administrados esencialmente al mismo tiempo, aunque puede ser así si se desea. Por tanto la co-adminístración incluye, por ejemplo, administrar un primer agente y un segundo agente como dosis o formas farmacéuticas separadas, pero al mismo tiempo. La co-administración incluye también la administración separada a diferentes tiempos y en cualquier orden. El término, "compuesto de la presente invención" se refiere a cualquiera de los compuestos mencionados antes, así como aquellos de los ejemplos que siguen, e incluye aquellos descritos genéricamente o los descritos como clases. El término se refiere también a las sales o solvatos farma-céutícamente aceptables de estos compuestos.

Descripción Detallada Los compuestos de la presente invención son útiles para modular o inhibir la enzima ¡ntegrasa de HIV. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores o inhibidores de la acti-vidad de la ¡ntegrasa de HIV y por lo tanto son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por HIV (por ejemplo, SIDA y ARC), solos o en asociación con otros agentes antivíricos conocidos.

De acuerdo con un convenio usado en la técnica, el símbolo ^ se usa en las fórmulas estructurales de esta memoria para representar el en-lace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal. De acuerdo con otro convenio, en algunas fórmulas estructurales de esta memoria los átomos de carbono y los átomos de hidrógeno unidos a ellos no se r representa un grupo metilo, representa un grupo ciclope , etc. El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de sus átomos o grupos en el espacio. En particular, el término "enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imáge-nes especulares superponibles entre sí. Los términos "racémico" o "mezcla racémíca", como se usan en este documento, se refieren a una mezcla 1 :1 de enantiómeros de un compuesto particular. El término "díastereoisómeros", por otro lado, se refiere a la relación entre un par de estereoisómeros que com- prenden dos o más centros asimétricos y que no son imágenes especulares entre sí. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la presente invención pueden representarse en este documento usando una línea continua ( ), una cuña rellena (— ) o una cuña a trazos (-•••'> ??).

El uso de una línea continua para representar los enlaces desde los átomos de carbono asimétricos sirve para indicar que se incluyen todos los posibles estereoisómeros en dicho átomo de carbono. El uso o de una cuña rellena o de una cuña a trazos para representar los enlaces desde los átomos de carbono asimétricos pretende indicar que sólo se incluye el estereoísómero mostrado. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En estos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces desde los átomos de carbono asimétricos sirve para indicar que se incluyen todos los estereoisómeros posibles. El uso de una línea continua para representar los enlaces desde uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña rellena o una cuña a trazos para representar los enlaces desde otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende indicar que está presente una mezcla de diastereoisómeros. Si un derivado usado en el método de la invención es una base, se puede preparar una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgáni- co, tal como ácido clorhídrico; ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético; ácido maleíco; ácido succínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malónico; ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico; un alfa-hidroxi-ácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico; un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico; un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico; un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico; y similares. Si un derivado usado en el método de la invención es un ácido, se puede preparar una sal deseada por cualquier método adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria, o terciaria); un hidróxido de metal alcalino o metal alcalinotérreo; o similares. Los ejemplos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas procedentes de aminoácidos tales como glicina y arginína; amoniaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Se pretende que un "solvato" signifique una forma solvatada farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que conserva la eficacia biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los compuestos de la invención en asociación con agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetiisulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina o mezclas de los mismos. Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal que conserva la eficacia biológica de los ácidos y las bases libres del derivado especificado, que contenga aniones farmacológicamente aceptables y que no sea biológicamente ni de ningún otro modo, indeseable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como, cloro-benzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxi benzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butíno-1 ,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilato, clavulana-to, citrato, decanoato, dihidrocloruro, dihidrógenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etílsuccinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexino-1 ,6-dioato, hexilresorci-nato, hidrabamina, hidrobromuro, hídrocloruro, ?-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidró-genofosfato, mucato, napsilato, naftalen-1 -sulfonato, naftalen-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilaceta-tos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanosulfonato, propionato, propiolato, pírofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, triethiodide y valerato.

Los compuestos de la presente invención que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y después simplemente convertir de nuevo esta última en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir con posterioridad la base libre última en una sal de adición de ácido farmacéuticamente acéptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se pueden preparar por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de la evaporación del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. La sal acida deseada se puede precipitar también a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Aquellos compuestos de la presente invención que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos y particularmente, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y evaporando después la solución resultante a sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando después la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la compleción de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico tal como, ácí-do acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélíco, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvíco, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido píranosidílico tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal co- mo ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como, ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfóníco o ácido etanosulfónico o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuti-camente aceptable deseada se puede preparar por cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalíno-térreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen las sales orgánicas derivados de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. En el caso de agentes que son sólidos, se debe entender por los expertos en la técnica que los compuestos, agentes y sales de la invención, pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas como se describe a continuación en cualquier forma farmacéutica reconocible para el experto como adecuada. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la presente invención y un ve- hículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. Para tratar o prevenir enfermedades o afecciones mediadas por HIV, se administra una composición farmacéutica de la invención en una formulación adecuada, preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad que modula, que regula o que inhibe la integrasa de HIV, efectiva para conseguir la eficacia terapéutica) de al menos un compuesto de la presente invención (como ingrediente activo) con uno o más vehículos farmacéuticamente adecuados, que se pueden seleccionar, por ejemplo, de diluyentes, excipientes y coadyuvantes que faciliten el tratamiento de los compuestos activos en las preparaciones farmacéuticas finales. Los vehículos farmacéuticos empleados pueden ser o sólidos o líquidos. Ejemplos de vehículos sólidos son, lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectína, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son, jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Similarmente, las composiciones de la invención pueden incluir materiales de liberación retardada o de liberación a un tiempo, conocidos en la técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato o similares. Se pueden añadir aditivos o excipientes adicionales para conseguir las propiedades deseadas de la formulación. Por ejemplo, se puede añadir un mejorador de la biodísponibilidad tal como Labrasol®, Gelucire® o similares, o un formulador tal como CMC (carboximetílcelulosa), PG (propilenglícol) o PEG (polietilenglicol). Se puede añadir Gelucíre ®, un vehí- culo semisólido que protege a los ingredientes activos de la luz, la humedad y la oxidación, por ejemplo, cuando se prepara una formulación en cápsulas. Si se usa un vehículo sólido, la preparación se puede formar en comprimidos, poner en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pe-lets o formar en un comprimido o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Sí se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Si se usa un vehículo semísólido, la preparación puede estar en la forma de la formulaciones en cápsulas de gelatina duras y blandas. Las composiciones de la invención se preparan en una forma farmacéutica unitaria apropiada para el modo de administración, por ejemplo, administración parenteral u oral. Para obtener una forma de dosificación soluble en agua, estable, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, se puede disolver el agente en un co-disolvente adecuado o asociaciones de co-disolventes. Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glícerina y similares en concentraciones que oscilan de 0-60 % del volumen total. En un ejemplo de modalidad, se disuelve un compuesto de la fórmula I en DMSO y se diluye con agua. La composición puede estar también en la forma de una solución de una forma salina del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de los compuestos de la presente invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal, se usan en la formulación fluidos penetrantes apropiados para la barrera que se tiene que permear. Tales fluidos penetrantes generalmente son conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos se pueden formular combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente acep-tables conocidos en la técnica. Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un sujeto a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente moliendo la mezcla resultante y tratando la mezcla de granulos después de añadir coadyuvantes adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: agentes de carga tales como azúcares, incluyendo lacto- sa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o polívinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes de desintegración tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales tal como alginato de sodio. Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, polivinilpirrolido-na, gel de Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o a los recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes asociaciones de agentes activos. Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste a presión (push-fit) hechas de gelatina así como cápsulas selladas blandas, hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbítol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con agentes de carga tales como lactosa, aglu-finantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pue- den añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para tal administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o comprimidos para chupar formulados de manera convencional. Para administración por vía intranasal o por inhalación, los compuestos para uso según la presente invención se pueden dispensar convenientemente en la forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de paquetes presurizados o un nebulízador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorote-trafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis se puede determinar proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o ¡nsuflador y similares se pueden formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo ade-cuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección intravenosa rápida o por perfusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos se pueden preparar como suspensiones de inyección oleosa apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o esteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspen-sión puede contener también estabilizantes adecuados, o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril. En adición a las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de la presente invención también se pueden formular como una preparación de medicamento de liberación lenta. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, se pueden formular los compuestos con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Un vehículo farmacéutico para compuestos hidrófobos es un sistema de co-disolventes que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscíble en agua y una fase acuosa. El sistema de co-dísolventes puede ser un sistema co-disolvente VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3 % p/v, tensioactivo no polar polisorbato 80 al 8 % p/v y polietilenglicol 300 al 65 % p/v, completando hasta volumen con etanol absoluto. El sistema co-disolvente VPD (VPD: 5W) contiene VPD diluido 1 :1 en una solución de dextrosa al 5 % en agua. Este sistema co-disolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos y produce por sí mismo baja toxicidad en la administración sistémica. Las proporciones de un sistema co-disolvente se pueden variar adecuadamente sin destruir su solubilidad y características de toxicidad. Además, se puede variar la identidad de los componentes del co-disolvente: por ejemplo, se pueden usar otros tensíoactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; se puede variar el ta-maño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y se puede sustituir la dextrosa por otros azúcares o polisacáridos. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de dispensación para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de dispensación de fármacos hidrófobos. También se pueden emplear ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxído, aunque normalmente al coste de mayor toxicidad debido a la naturaleza tóxica del DMSO. Adicionalmente, los compuestos se pueden dispensar usando un sistema de liberación prolongada, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contengan el agente terapéutico. Se han establecido diferentes materiales de liberación prolongada y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de libe-ración prolongada pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas semanas hasta por encima de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes adecuados, en fase sólida o en fase de gel. Estos vehículos y excipientes pueden proporcionar una mejora considerable en la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almi-dones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Además, se pueden usar aditivos o excipientes tales como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®, Labrasol®, Lauroglicol®, Plurol®, Peceol® Transcutol® y similares. Además, la composición farmacéutica se puede incorporar en un parche dérmico para dispensar el fármaco directamente sobre la piel. Se podrá apreciar que las dosis reales de los agentes de esta invención variarán según el agente particular que se esté usando, la composición particular formulada, el modo de administración y el sitio particular, huésped y enfermedad que se esté tratando. Los expertos en la técnica que usan ensayos convencionales de determinación de dosis, a la vista de los datos experimentales para un compuesto dado, pueden determinar las dosis óptimas para un conjunto de condiciones dado. Para administración oral, un ejemplo de dosis diaria generalmente empleada será de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 ,000 mg/kg de peso corporal, con tandas de tratamiento repetidas a intervalos apropiados. Además, las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1500 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 750 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden contener un compuesto de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en una cantidad de aproximadamente 0,5 % p/p a aproximadamente 95 % p/p, o de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 95 % p/p, o de aproximadamente 1 % p/p a aproximadamente 75 % p/p, o de aproximadamente 5 % p/p a aproximadamente 75 % p/p, o de aproximadamente 10 % p/p a aproxi- madamente 75 % p/p, o de aproximadamente 10 % p/p a aproximadamente 50 % p/p. Los compuestos de la presente invención, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un mamífero que padece una infección con HIV, por ejemplo un ser humano, ya sean solos 0 como parte de una formulación farmacéuticamente aceptable, una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. Los expertos en la técnica entenderán que con respecto a los compuestos de la presente invención, la particular formulación farmacéutica, la dosificación, y el número de dosis administradas al día a un mamífero que requiere tal tratamiento, son todas ellas elecciones dentro del conocimiento de un experto en la técnica y se pueden determinar sin experimentación excesiva. Por ejemplo, véase "Guídelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV- 1 Infected Adults and Adolescents," United States Department of Health and Human Services, disponible en http://www.aidsinfo.nih.gov/quidelines/ de Abril 16, 2004. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en asociación con un agente o agentes adicionales para el tratamiento de un mamífero, por ejemplo un ser humano, que está padeciendo una infección del virus HIV, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC) o cualquier otra enfermedad o afección que esté relacionada con la infección del virus HIV. Los agentes que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aquellos que son útiles como inhibidores de la proteasa de HIV, los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, los inhibidores de la transcriptasa inversa de HIV no nucleósidos, los inhibidores de la integrasa del HIV, los inhibidores de CCR5, los inhibidores de la fusión de HIV, los compuestos útiles como ¡nmunomoduladores, los com-puestos que inhiben el virus HIV por un mecanismo desconocido, los compuestos útiles para el tratamiento de herpesvirus, los compuestos útiles como antiínfecciosos y otros que se describen a continuación. Los compuestos útiles como inhibidores de la proteasa del HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente inven-ción incluyen, pero sin limitarse a ellos, 141 W94 (amprenavir), CGP73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, saquinavír (invirasa), TMC-126, atazanavir, palinavir, GS3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indínavir, tipranavir, TMC-114, DPC681 , DPC-684, fosamprenavir calcico (Lexiva), derivados de bencenosulfonamida descritos en los documentos WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94003, Vb-19038, A-77003, BMS-182193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005. Los compuestos útiles como inhibidores de la enzima transcriptasa inversa del HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, abacavir, FTC, GS-840, lamivudina, adefovir dipivoxil, beta-fluoro-ddA, zalcitabina, didanosi- na, estavudina, zídovudina, tenofovir, amdoxovír, SPD-754, SPD-756, racivír, reverset (DPC-817), MIV-210 (FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudina, FLT), dOTC, DAPD, entecavír, GS-7340, emtricitabina, y alovudi-na. Los compuestos útiles como inhibidores no nucleósidos de la enzima transcriptasa inversa del HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, efavirenz, HBY-097, nevírapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina, delavirdina, DPC-083, DPC-961 , TMC-120, capravirina, GW-678248, GW-695634, calanolida, y derivados de pirimidinona tricíclica como los descritos en el documento WO 03062238. Los compuestos útiles como inhibidores de CCR5 que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, TM-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857, PRO-140, y GW-873140 (Ono-4128, AK-602). Los compuestos útiles como inhibidores de la enzima ¡ntegrasa de HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, GW-810781 , los derivados de 1 ,5-naftirid¡n-3-carboxamida, descritos en la patente internacional WO 03062204, los compuestos descritos en la patente internacional WO 03047564, los compuestos descritos en la patente internacional WO 03049690 y los derivados de 5-hidroxípirimidin-4-carboxamida descritos en la patente internacional WO 03035076.

Los inhibidores de fusión para el tratamiento de HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, enfuvirtída (T-20), T-1249, AMD3100, y los compuestos tricíclicos condensados descritos en la patente japonesa JP 2003171381. Otros compuestos que son inhibidores útiles de HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, CD4 soluble, TNX-355, PRO-542, BMS-806, fumarato de tenofovir-disoproxil y los compuestos descritos en la patente japonesa JP 2003119137. Los compuestos útiles en el tratamiento o atención de la infección por virus distintos de HIV que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, aciclovir, fomivírsen, penciclovir, HPMPC, oxetanocina G, AL-721 , cidofovir, ¡nmunoglo-bina de citomegalovirus, citoven, fomivganciclovír, famciclovir, foscarnet sódi-co, Isis 2922, KNI-272, valaciclovir, virazol-ribavirina, valganciclovir, ME-609, PCL-016. Los compuestos que actúan como inmunomoduladores y se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, AD-439, AD-519, alfa-interferón, AS-101 , bropirimina, acemanán, CL246.738, EL10, FP-21399, gamma-interferón, factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos, IL-2, ¡nmunoglobulina intravenosa, IMREG-1 , IMREG-2, dietil-ditiocarbamato de imutíol, interferón alfa-2, metionín-encefalina, MTP-PE, factor estimulador de colonias de granulocitos, remune, rCD4, CD4 humano soluble recombinante, ¡nterferón alfa-2, SK&F106528, himopentína T4 soluble, factor de necrosis tumoral (TNF), tucaresol, interferón beta humano recombinante, e interferón alfa n-3, Los antiinfecciosos que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, ato-vacuona, azitromicina, claritromicina, trimetoprim, trovafloxacino, pirimetami-na, daunorrubicina, clindamicina con primaquina, fluconazol, pastill, ornidíl, eflomitína, pentamidina, rifabutina, espiramicína, intraconazol-R51211 , trimetrexato, daunorrubicina, eritropoyetína humana recombinante, hormona del crecimiento humano recombinante, acetato de megestrol, testerona, y nutrición entérica total. Los antifúngicos que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, anidula-fungina, C31G, caspofungina, DB-289, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungína, posaconazol, y voriconazol. Otros compuestos que se pueden usar en asociación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, ace-manán, ansamicína, LM 427, AR177, BMS-232623, BMS234475, CI-1012, sulfato de curdlan, sulfato de dextrano, STOCRINE EL10, hipericina, lobuca-vír, novapreno, secuencia octapeptídica del péptido T, fosfonoformiato de trisodio, probucol, y RBC-CD4. Adicíonalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar en asociación con agentes antiprolíferativos para el tratamiento de enfermedades tales como el sarcoma de Kaposi. Tales agentes incluyen, pero sin limitarse a ellos, inhibidores de las metalo-proteasas de la matriz, A-007, bevacizumab, BMS-275291 , halofuginona, interleuquina-12, rituximab, paclitaxel, porfímero sódico, rebimastat, y COL-3. La elección particular de un agente o agentes adicionales dependerá de una serie de factores que incluyen, pero sin limitarse a ellos, la condición del mamífero que se está tratando, la afección o las afecciones particulares que se estén tratando, la identidad del compuesto o compuestos de la presente invención y del agente o agentes adiconales y la identidad de cualquier compuesto adicional que se esté usando para tratar al mamífero. La elección particular del compuesto o compuestos de la invención y del agente o agentes adicionales está dentro del conocimiento de un experto en la técnica y se puede realizar sin experimentación excesiva. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en asociación con cualquiera de los agentes adicionales anteriores para el tratamiento de un mamífero, por ejemplo un ser humano, que esté padeciendo una infección con el virus HIV, SIDA, complejo relacionado con el SIDA (ARC) o cualquier otra enfermedad o afección que esté relacionada con la infección por el virus HIV. Tal asociación se puede administrar a un mamífero de tal manera que un compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en la misma formulación que los agentes adicionales descritos anteriormente. Alternativamente, una asociación de este tipo se puede administrar a un mamífero que padece una infección del virus HIV de tal modo que el compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en una formulación que está separada de la formulación en la que se encuentra el agente adicional. Si se administran el compuesto o compuestos de la presente invención por separado del agente adicional, tal administración puede tener lugar concomitantemente o secuencialmente con un periodo de tiempo apropiado entre ellas. La elección de incluir o no el compuesto o compuestos de la presente invención en la misma formulación que el agente o los agentes adicionales está dentro del conocimiento de un experto en la técnica. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero, por ejemplo un ser humano, en asociación con un agente adicional que tiene el efecto de aumentar la exposición del mamífero a un compuesto de la invención. El término "exposición" como se usa en la presente memoria, se refiere a la concentración de un compuesto de la invención en el plasma de un mamífero, cuando se mide durante un periodo de tiempo. La exposición de un mamífero a un compuesto particular se puede medir administrando un compuesto de la invención a un mamífero en una forma apropiada, tomando muestras de plasma a tiempos predeterminados y midiendo la cantidad de un compuesto de la invención en el plasma usando una técnica analítica apropiada, tal como cromatografía de líquidos o croma-tografía de líquidos/espectroscopia de masas. Se determina la cantidad de un compuesto de la invención presente en el plasma en un cierto momento y se representan gráficamente la concentración y los datos de tiempo de todas las muestras para producir una curva. Se calcula el área bajo esta curva y se ob- tiene la exposición del mamífero al compuesto. Se pretende que los términos "exposición", "área bajo la curva", y "área bajo la curva de concentración/tiempo", tengan el mismo significado y puedan ser usados de manera intercambiable a lo largo de todo el documento. Entre los agentes que se pueden usar para aumentar la exposición de un mamífero a un compuesto de la presente invención están aquellos que se pueden usar como inhibidores de al menos una isoforma de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Las isoformas de CYP450 que se pueden inhibir de forma beneficiosa incluyen, pero sin limitarse a ellas, CYP1 A2, CYP2d6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Los agentes adecuados que se pueden usar para inhibir CYP 3A4 incluyen, pero sin limitarse a ellos, delavirdina y ritonavir. Tal asociación se puede administrar a un mamífero de tal manera que un compuesto o compuestos de la presente invención estén presentes en la misma formulación que los agentes adicionales descritos anteriormente. Alternativamente, una asociación de este tipo se puede administrar de tal manera que el compuesto o los compuestos de la presente invención estén presentes en una formulación que está separada de la formulación en la que se encuentra el agente adicional. Si se administran el compuesto o compuestos de la presente invención por separado del agente adicional, tal administración puede tener lugar concomitantemente o secuencíalmente con un periodo de tiempo apropiado entre ellas. La elección de incluir o no el compuesto o compuestos de la presente invención en la misma formulación que el agente o los agentes adicionales está dentro del conocimiento de un experto en la técnica. La presente invención proporciona métodos para tratar a un mamífero co-infectado con HIV y HCV, que comprenden administrar a dicho mamífero al menos un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o sol-vatos farmacéuticamente aceptables, y al menos un agente adicional que tiene actividad anti-HCV. Entre los agentes adicionales, uno como mínimo, que tienen actividad anti-HCV, que son útiles según la presente invención, está 2-[4-(2-{2-ciclopentil-5-[(5,7-d¡metil[1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-2-il)metil]-4-hídroxi-6-oxo-3,6-d¡hidro-2H-p¡ran-2-il}etil)-2-fluorofenil]-2-metilpropanonitrilo o 2-[2-cloro-4-(2-{2-cíclopentil-5-[(5,7-dimetil[1 ,2,4]tríazolo[1 ,5-a]pirímidín-2-il)-met¡l]-4-hidroxi-6-oxo-3)6-dihidro-2H-piran-2-il}etil)fenil]-2-metilpropanonitrilo, o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de ellos. Además, el agente adicional, uno como mínimo, que tiene actividad anti-HCV incluye, pero sin limitarse a ellos, los que se encuentran en la Tabla I, que sigue.

CUADRO 1 Están disponibles varios formatos diferentes de ensayo para medir la integración, mediada por la integrasa, del DNA vírico en el DNA objetivo (o huésped) y de este modo, identificar los compuestos que modulen (por ejemplo, que inhiban) la actividad de la integrasa. En general, por ejemplo, se pueden usar ensayos de unión a ligando para determinar la interacción con una enzima de interés. Cuando la unión es de interés, se puede usar una en-zima marcada, en la que la marca es un fluoróforo, radioisótopo o similar, que registre un cambio cuantificable después de la unión con la enzima. Alternativamente, el experto puede emplear un anticuerpo para la unión a la enzima, donde el anticuerpo se marca permitiendo la amplificación de la señal. Por lo tanto, se puede determinar la unión por la medida directa de la unión del li-gando a una enzima. Además, se puede determinar la unión por el desplazamiento competitivo de un ligando unido a una enzima, donde el ligando se marca con una marca detectable. Cuando la actividad inhibidora es de interés, se puede estudiar un organismo o célula intactos, y se puede medir el cambio de una función del organismo o de la célula en respuesta a la unión del compuesto inhibidor. Alternativamente, se puede determinar la respuesta celular microscópicamente vigilando la formación de sincitio inducida por el virus (ensayos de formación de síncitio por HIV-1), por ejemplo. Por lo tanto, hay dife-rentes ensayos in vitro e in vivo útiles para medir la actividad inhibidora de la integrasa del HIV. Véase, por ejemplo, Lewin, S. R. et al., Journal of Virology 73(7): 6099-6103 (July 1999); Hansen, M.S. et al., Nature Bíotechnology 17(6): 578-582 (June 1999); y Butler, S.L. et al., Nature Medicine 7(5):631-634 (May 2001). Ejemplos de formatos de ensayo específicos usados para medir la integración mediada por la ¡ntegrasa incluyen, pero sin limitarse a ellas, las tecnologías ELISA, DELFIA® (PerkínElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)) y ORIGEN® (IGEN International, Inc. (Gaithersburg, MD)). Además, para hacer seguimiento de la actividad de la integrasa se pueden usar los ensayos de integración con gel (detectando la integración mediante la medida de la disposición del producto con la SDS-PAGE) y los ensayos de desintegración con ensayo de centelleo por proximidad (SPA) que usan una única unidad de DNA de doble cadena (ds-DNA). En una modalidad de la invención, el ensayo preferido es un SPA (stINTSPA) de transferencia de cadena de la integrasa que usa SPA para medir específicamente el mecanismo de transferencia de cadena de la integrasa en un ensayo homogéneo escalable para míniaturízación que permite un alto seguimiento. El ensayo se centra en la transferencia de cadena y no en la unión de DNA y/o procesado en 3'. Este ensayo sensible y reproducible es capaz de distinguir interacciones no específicas de la verdadera función enzimática mediante la formación de complejos de DNA víríco/integrasa procesados en 3' antes de la adición del DNA objetivo. Tal formación crea un sesgo (bias) hacia los compuestos moduladores (por ejemplo, inhibidores) de transferencia de cadena y no hacia los compuestos que inhiben el procesado en 3' de la integrasa o que evitan la asociación de la integrasa con el DNA vírico. Este sesgo (bias) hace que el ensayo sea más específico que los ensayos conocidos. Además, la naturaleza homogénea del ensayo reduce el nú-mero de etapas requeridas para realizar el ensayo puesto que no se requieren las etapas de lavado de un ensayo heterogéneo. El formato SPA de transferencia de cadena de la integrasa consiste en 2 componentes de DNA que modelan el DNA vírico y el DNA objetivo. El modelo de DNA vírico (también conocido como DNA donador) es ds-DNA biotínilado procesado previamente en el extremo 3' para proporcionar una base de nucleótido CA que cuelga en el extremo 5' del dúplex. El DNA objetivo (también conocido como DNA huésped) es una secuencia aleatoria nucleotídica de ds-DNA que generalmente contiene nucleótidos con timidina [3H] en ambas cadenas, preferiblemente, en los extremos 3', para permitir la detección de la reacción de transferencia de cadena de la integrasa que tiene lugar en ambas cadenas del ds-DNA objetivo. La integrasa (creada recombinantemente o sintéticamente y preferiblemente purificada) se compleja previamente con el DNA vírico unido a una superficie, tal como por ejemplo, perlas de SPA recubiertas de estreptavidina. Generalmente, la integrasa se compleja previamente en un procedimiento discontinuo por combinación e incubación del DNA vírico diluido con integrasa y retirando después la ¡ntegrasa no unida. La relación molar preferida de DNA vírico: integrasa es aproximadamente 1 aproximadamente 5. La incubación de integrasa/DNA vírico es opcional, sin embargo, la incubación proporciona un aumento del índice de especificidad con un tiempo de incubación de integrasa/DNA vírico de aproximadamente 15 a aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente o a aproximadamente 37 °C. La incubación prefe-rida es aproximadamente a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. La reacción se inicia por adición del DNA objetivo, en ausencia o presencia de un compuesto modulador potencial de la integrasa, a las perlas de integrasa/DNA vírico (por ejemplo) y se deja que se realice durante aproximadamente 20 a aproximadamente 50 minutos (dependiendo del tipo de envase de ensayo empleado), a aproximadamente temperatura ambiente o aproximadamente 37 °C, preferiblemente a aproximadamente 37 °C. El ensayo finaliza por adición de tampón de finalización a la mezcla de reacción de la ¡ntegrasa. Los componentes del tampón de finalización, añadidos secuencíal-mente o de una sola vez, funcionan para terminar la actividad enzimática, disociar los complejos integrasa /DNA, separar las cadenas de DNA no integradas (agente de desnaturalización) y opcionalmente, hacer flotar las perlas de SPA en la superficie de la mezcla de reacción para que estén más próximas en espacio a los detectores de, por ejemplo, un contador de centelleo para placas, para medir el nivel de DNA vírico integrado que se cuantifica como luz emitida (señal radiomarcada) a partir de las perlas de SPA. La inclusión de un componente adicional en el tampón de finalización, tal como por ejemplo CsCI o un compuesto funcionalmente equivalente, se usa opcional y preferiblemente, con un contador de centelleo para placas, por ejemplo, con detectores colocados encima de los pocilios de ensayo, tal como por ejemplo un contador TopCount® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)). El CsCI no se debería emplear cuando se toman las lecturas de PMT desde el fondo de la pla-ca, tal como por ejemplo cuando se usa un contador MicroBeta® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)). La especificidad de la reacción se puede determinar a partir de la relación de la señal generada desde la reacción del DNA objetivo con DNA víríco/integrasa comparada con la señal generada desde didesoxí-DNA víri-co/integrasa. Las altas concentraciones (por ejemplo, =50 nM) de DNA objetivo pueden aumentar la relación d/dd DNA junto con un aumento de concentración de la integrasa en la muestra de integrasa/DNA vírico. Los resultados se pueden usar para evaluar la actividad moduladora de la integrasa, tal como por ejemplo la actividad inhibidora de los com-puestos de ensayo. Por ejemplo, el experto en la técnica puede emplear un método de cribado de alto rendimiento para analizar bancos de compuestos combinatorios o compuestos sintéticos. El porcentaje de inhibición del compuesto se puede calcular usando una ecuación tal como por ejemplo (1-((CPM de la muestra - CPM min)/(CPM max -CPM min)))*100. El valor min es la señal de ensayo en presencia de un modulador conocido, tal como por ejemplo un inhibidor, a una concentración de aproximadamente 100 veces mayor que la IC50 para ese compuesto. La señal min se aproxima a la verdadera base para el ensayo. El valor max es la señal del ensayo obtenida para la actividad mediada por la integrasa en ausencia de compuesto. Adicíonalmente, los valores de IC50 de los compuestos combinatorios sintéticos y purificados se pueden determinar, con lo cual se preparan compuestos a concentraciones aproximadamente 10 o 100 veces más altas que las deseadas para el análisis en los ensayos, seguido por la dilución de los compuestos para generar una curva de titulación de 8 puntos con intervalos de dilución semilogarítmicos, por ejemplo. La muestra del compuesto se transfiere después a un pocilio de ensayo, por ejemplo. Diluciones adicionales tales como por ejemplo, una dilución de 10 veces, son opcionales. El porcentaje de inhibición para un compuesto inhibidor por ejemplo, se puede determinar entonces como anteriormente con valores aplicados a una ecuación de regresión no lineal, de dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) usando software de ajuste de curvas GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) o software funcionalmente equivalente. Las condiciones del ensayo stINTSPA se optimizan preferiblemente para las relaciones de integrasa, DNA vírico y DNA objetivo para generar una señal de ensayo grande y específica. Una señal de ensayo específica se define como una señal que distingue los sucesos catalíticos de transieren- cia de cadena verdaderos, de la formación del complejo de la integrasa y DNA que no produce producto. En otros ensayos de integrasa, un componente grande no específico (base) contribuye con frecuencia a la señal de ensayo total a menos que se optimicen rigurosamente las condiciones del tampón y se contraensaye usando un oligonucleótido de DNA vírico modificado. La base no específica se debe a la formación de complejos de ¡ntegrasa/DNA víri-co/DNA objetivo que son muy estables independientemente de un mecanismo de transferencia de cadena productivo. El stINTSPA preferido distingue la formación de un complejo desde las reacciones productivas de transferencia de cadena usando un oligonucleótido de DNA vírico modificado que contiene un dídesoxi-nucleósido en el extremo 3' como control. Este DNA de control modificado se puede incorporar en los complejos de integrasa/DNA vírico/DNA objetivo, pero no puede servir como sustrato para transferencia de cadena. Por lo tanto, se puede observar una ventana distinta entre las reacciones de transferencia de cadena productivas y no productivas. Además, las reacciones con perlas de didesoxi-DNA vírico dan una señal de ensayo estrechamente emparejada con la base verdadera del ensayo usando las condiciones de optimización preferidas del ensayo. La verdadera base del ensayo se define como una reacción con todos los componentes de ensayo (DNA vírico y DNA objetivo [3H]) en ausencia de integrasa. Los tampones de ensayo usados en el ensayo de la integrasa contienen generalmente al menos un agente reductor tal como por ejemplo 2- mercaptoetanol o DTT, en el que se prefiere DTT como un polvo fresco; al menos un catión divalente tal como por ejemplo Mg++, Mn++, o Zn++, preferiblemente Mg++; al menos un agente emulsionante/de dispersión tal corno por ejemplo octoxinol (también conocido como IGEPAL-CA o NP-40) o CHAPS; NaCI o un compuesto funcionalmente equivalente; DMSO o un compuesto funcionalmente equivalente; y al menos un tampón, tal como por ejemplo MOPS. Son características claves del tampón la ausencia de PEG: la inclusión de una alta concentración de un detergente tal como por ejemplo aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mM de CHAPS y/o aproximadamente 0,02 a aproximadamente 0,15 % de IGEPAL-CA o compuestos funcionalmente equivalentes, al menos capaces de reducir la adhesión no específica a las perlas de SPA y a los pocilios de ensayo y, posiblemente de mejorar el índice de especificidad; la inclusión de una alta concentración de DMSO (aproximadamente 1 a aproximadamente 12 %); y la inclusión de niveles modestos de NaCI (< 50 mM) y MgCI2 (aproximadamente 3 a aproximadamente 10 mM) o compuestos funcionalmente equivalentes capaces de reducir la base de dd-DNA. Los tampones de ensayo pueden contener opcionalmente un conservante tal como por ejemplo NaN3, para reducir los contaminantes fúngicos y bacterianos durante el almacenaje. El tampón de finalización contiene preferiblemente EDTA o un compuesto funcionalmente equivalente capaz de terminar la actividad enzimática, un agente de desnaturalización que comprende, por ejemplo, NaOH o hidrocloruro de guanidína y opcionalmente, CsCI o un compuesto funcional- mente equivalente capaz de ayudar a hacer flotar a las perlas de SPA en la parte de arriba del recipiente de ensayo para la detección del centelleo en la parte de arriba del reservorio y posiblemente, minimizar la interferencia del compuesto. Un ejemplo de SPA con ¡ntegrasa de transferencia de cadena se explica en el ejemplo 13. Alternativamente, el nivel de actividad de los compuestos moduladores se puede determinar en un ensayo antívírico tal como por ejemplo un ensayo que mide cuantitativamente la producción de antígenos víricos (por ejemplo, HIV-1 p24) o las actividades de enzimas víricas (por ejemplo, transcriptasa inversa de HIV-1 ) como indicadores de la replicación del virus o que mide la replícación vírica haciendo seguimiento de la expresión de un gen informador exógeno introducido en el genoma vírico (ensayos de virus informadores de HIV-1) (Chen, B.K. et al., J. Vírol. 68(2): 654-660 (1 ,994); Terwilliger, E.F. et al., PNAS 863857-3861 (1989)). Un método preferido para medir la actividad antivírica de un compuesto modulador potencial emplea un ensayo de protección celular de HIV-1 , en el que se mide indirectamente la replicación del virus haciendo seguimiento de los efectos citopáticos huésped-célula inducidos por el virus usando, por ejemplo, métodos de reducción con colorante. En una modalidad, los compuestos de la presente invención in-cluyen aquellos que tienen un valor EC50 frente a la ¡ntegrasa del HIV de al menos 10"5 M (o al menos 10 µM) cuando se mide con un ensayo de protección celular de HIV. En otra modalidad, están los compuestos de la presente invención con un valor de EC50 frente a la integrasa del HIV de al menos 1 µM cuando se mide con un ensayo de protección celular de HIV. En otra modalidad más, los compuestos de la presente invención tienen un EC5o frente a la ¡ntegrasa del HIV de al menos 0,1 µM cuando se mide con un ensayo de protección celular de HIV. Los agentes de la invención se pueden preparar usando las rutas de reacción y esquemas de síntesis que se describen a continuación, empleando los métodos disponibles en la técnica usando materiales de partida que están fácilmente disponibles. La preparación de ciertas modalidades de la presente invención se describe en detalle en los siguientes ejemplos, pero los expertos en la técnica reconocerán que las preparaciones descritas se pueden adaptar fácilmente para preparar otras modalidades de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no incluidos en los ejemplos según la invención se puede llevar a cabo por modificaciones claras para los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos que interfieren, medíante el cambio a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o haciendo modificaciones de rutina de las condiciones de la reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en la presente memoria o conocidas en la técnica serán reconocidas como posibles de adaptar para preparar otros compuestos de la invención.

Procedimientos generales Los compuestos de la presente invención se pueden preparar directamente a partir del compuesto 1-1 (preferiblemente un éster metílico o etílico) y una hidroxilamína sustituida o no sustituida en presencia de una base, que incluye pero sin limitarse a ellos, por ejemplo, hidróxido de sodio o alcóxido de sodio en metanol o etanol (Hauser, C.R. et al., Org. Synth. Coll. Vol. 2, p. 67, John Wiley, New York (1943)). Alternativamente, el compuesto 1-1 se puede saponificar hasta el ácido libre 1-2 usando hidróxido de litio o hidróxido de sodio en mezclas de metanol/agua y calentando la mezcla a 100 °C en un microondas SmithCreator® durante 1 a 5 min. El compuesto 1-2 se puede acoplar con una hidroxilamina sustituida o no sustituida usando un reactivo de acoplamiento. Se pueden usar reactivos y condiciones de acopíamiento típicos, tales como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio (HATU), N-(3-dimetilam¡-nopropil)-N'-etilcarbodíimida (EDC) en DMF a temperatura ambiente, o muchos otros que son familiares para los expertos en la técnica. Otros métodos adecuados están descritos, por ejemplo, en M. B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemístry, 5th edition, John Whiley & Sons, p. 508 - 511 (2001 ). El uso de las condiciones preferidas descritas en este esquema podrían proporcionar la preparación paralela o bancos combinatorios de tales hidroxamatos 1-3.

ESQUEMA 1 1-1 1-3 1-2 Preparación de compuestos intermedios y materiales de partida Los precursores de tipo 1-1 con X=N, Y=C, Z=C (compuesto 2-7) se pueden preparar a partir de un compuesto pirrol 2-2 protegido con ariisulfonilo o alquilsulfonílo formado a partir del compuesto pírrol 2-1 y un cloruro de aril-sulfonilo o un cloruro de alquilsulfonílo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietílamina, usando métodos descritos, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edítion, John Wiley & Sons, pp. 615 - 617 (1999). La aminación reductora con un compuesto adecuado éster de glicina sustituido 2-3 y un agente reductor, tal como, por ejem-pío, NaBH3CN o NaBH(OAc)3 (Abdel-Magid, A.F. et al., Tetrahedron Lett., 31 , 5595 - 5598 (1990)) puede proporcionar el compuesto amina 2-4. Existen métodos adicionales para la aminacíón reductora y se revisan en C. F. Lañe, Synthesis, p. 135 (1975). La ciclación mediada por tetracloruro de titanio (De- khane, M. et al., Tetrahedron, 49, pp. 8139 - 8146 (1993); y Singh, S.K. , Heterocycles, 44, pp. 379 - 391 (1997)) en un disolvente, tal como, por ejemplo, benceno o tolueno, a la temperatura de ebullición del disolvente, puede proporcionar el precursor protegido con ariisulfonilo o alquilsulfonilo, compuesto 2-5, que se puede convertir en el deseado compuesto indol no protegido 2-6 usando alcóxido de sodio en alcohol (M. Dekhane, P. Potier, R. H. Dodd, Tetrahedron, 49, 8139 - 8146 (1993)). La alquílacíón del compuesto 2-6 con un haluro de alquilo en un disolvente polar tal como DMF o DMSO usando hidruro de sodio como base (Eberle, M. K., J. Org. Chem. 41 , pp. 633 - 636 (1976); Sundberg, R. J. et al., J. Org. Chem. 38, pp. 3324 - 3330 (1973)) puede proporcionar el deseado precursor compuesto 2-7.

ESQUEMA 2 2-7 El esquema 3 representa un método alternativo para obtener el compuesto intermedio 2-5 adaptado de la bibliografía (Rousseau, J.F. et al., J. Org. Chem., 63, pp. 2731 - 2737 (1998) y sus citas) partiendo del compuesto pirrol sustituido 3-1. El nitrógeno del pirrol puede ser protegido como una sulfonamida usando los mismos métodos descritos en el esquema 2. La adición del anión de un éster de N-Cbz-glicina puede proporcionar el compuesto intermedio 3-4. La separación del grupo protector Cbz se puede conseguir usando hidrogenación catalizada por paladio u otros métodos, tales como los descritos en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, pp. 531 - 537 (1999). La condensación de Pictet-Spengler seguida por deshidrogenacíón catalizada por paladio en xileno puede proporcionar el compuesto intermedio 2-5.

ESQUEMA 3 3-5 3-6 2-5 El esquema 4 representa un método alternativo para la formación del núcleo azaindol 4-9. La hídroxipirídina 4-1 se puede convertir en el correspondiente triflato o bromuro 4-2 usando POBr3 o anhídrido trifluorome- tanosulfóníco y una base tal como trietilamina. La reacción de 4-2 con cianuro de cinc en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4 (D. M. Tschaen et al. Synthetic Comm. 1994, 24, 887 -890) puede proporcionar el nitrilo 4-3, que se puede convertir en el éster 4-4 en condiciones acidas. La reacción de 4-4 con dimetílformamida-dimetilacetal seguida por reducción puede proporcionar el azaindol 4-6 (Prokopov, A. A. et al., Khim. Geterotsikl. Soedín. 1977, 1135, M. Sloan, R. S. Philipps, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2, 1053-1056), que se puede alquilar hasta 4-7 usando un haluro de alquilo o de bencilo y una base tal como hidruro de sodio. La formilación del sistema de anillo pirrol en 4-7 se puede conseguir usando 1 ,1-diclorometílmetil-éter en presencia de cloruro de aluminio como ha sido descrito por X. Doisy et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921-932 para proporcionar el compuesto 4-8, que puede reaccionar con una amina y un agente reductor tal como triacetoxi-borohidruro de sodio para dar el compuesto 4-9.

ESQUEMA 4 X = Br o OTf 4-1 44 Una ruta alternativa que puede proporcionar las pirrolo[2,3-cjpiridínas sustituidas en la posición 3, 5-6 y 5-7 a partir del precursor no sustituido 5-1 se representa en el esquema 5. La reacción del compuesto 5-1 con cloruro de dimetílmetilenímonio (A. P. Kozikowski, H. Ishida, Heterocycles 1980, 14, 55 - 58) puede dar el derivado de dimetilaminometilo 5-2. Alternativamente, esta etapa se puede realizar usando las condiciones clásicas de la reacción de Mannich (revisión: J. H. Brewster, E. L. Eliel, Org. Reactions, 1953, 7, 99). Después de tratamiento del compuesto 5-2 con acetato de sodio y anhídrido acético en acetonitrilo (J. N. Cocker, O. B. Mathre, W. H. Todd, J. Org. Chem., 1963, 28, 589 - 590) se puede obtener el correspondiente acetato 5-3, que, por hidrólisis con una base tal como carbonato de potasio en metanol, puede proporcionar el precursor 5-5. La alquilacíón del alcohol 5-5 se puede conseguir usando un haluro de alquilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en DMF como disolvente para dar 5-7. Alternativamen-te, el compuesto 5-2 se puede tratar con cloroformiato de etilo (Shinohara, H.; Fukuda, T. and Iwao, M. Tetrahedron 1999, 55, 10989-11000) para formar el cloruro 5-4 que puede reaccionar con un tiol, alcohol, o amina para formar el 5-6 como se ha descrito, en parte, por Nailor, M.A. et al. J. Med. Chem. 1998, 41 , 2720-2731.

ESQUEMA 5 Los derivados de ¡midazo[4,5-c]piridina de tipo 1-1 (X = N, Y = C, Z = N) se pueden obtener según el esquema 6. El precursor de histidina 6-1 está comercialmente disponible o se puede preparar según métodos publicados (J. L. Kelley, C. A. Miller, E W. McLean, J. Med. Chem. 1977, 20, 721 -723, G. Trout, J. Med. Chem. 1972, 15, 1259 - 1261 ). La reacción de Pictet-Spengler de 6-1 (F. Guzman et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 564 - 570, M. Cain, F. Guzman, M. Cook, Heterocycles, 1982, 19, 1003 - 1007) puede dar el 1 ,2,3,4-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-3-carboxilato 6-2, que se puede convertir en el éster metílico 6-3 a través del correspondiente cloruro de acilo o métodos similares de formación de éster conocidos por los expertos en la técnica. La deshidrogenacíón hasta el intermedio insaturado 6-4 se puede conse- guir con dióxido de selenio (J. G. Lee, K. C. Kim, Tetrahedron Lett, 1992, 33, 6363 - 6366), o un catalizador tal como paladio o platino en un disolvente tal como xileno a la temperatura de ebullición del disolvente (D. Soerens et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 535 - 545). La alquilación de 6-4 con un haluro de alqui-lo en presencia de una base tal como hídruro de sodio similar a los métodos descritos en el esquema 2 puede proporcionar los deseados precursores como una mezcla de regioisómeros 6-5 y 6-6 que se pueden separar por cromatografía en columna u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 6 ß-4 6-5 ß-ß El esquema 7 detalla un método para producir los derivados de pírrolo[3,2-c]piridina 1-1 en los que X = C, Y = C, Z = N, y preferiblemente R = un grupo alquilo (compuesto 7-3) a través de un compuesto pirrol sustituido de tipo 7-1 y un compuesto 2-azabutadieno de tipo 7-2 (Kantlehner, W. et al., Líebigs Ann. Chem., pp. 344- 357 (1980)) bajo catálisis protónica, siguiendo los procedimientos descritos en Biere, H. et al., Líebigs Ann. Chem., pp. 491-494 (1987). La acilación de Friedel-Crafts puede proporcionar la cetona 7-5 que después de reducción con un agente reductor tal como el complejo bora-no-t-butilamina en THF puede dar el compuesto 7-6 y el alcohol 7-7.

ESQUEMA 7 El esquema 8 representa un método general (T. L. Gilchrist, C.

W. Rees, J. A. R. Rodríguez, J. C. S. Chem. Comm. 1979, 627- 628, L. Henn, D. M. B. Hickey, C. J. Moody, C. W. Rees, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2189 - 2196, A. Shafiee, H. Ghazar, J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 1171 - 1173) para la formación de compuestos de la estructura general 1 -1. La reacción de un aldehido o cetona heteroaromático sustituido 8-1 con azidoa-cetato de etilo o de metilo 8-2 en presencia de una base tal como hidruro de sodio puede proporcionar el azidocinamato 8-3, que por termolisis en tolueno o xileno hirviente, puede proporcionar el producto deseado 8-4.

ESQUEMA 8 8-1 8-2 ß-3 a-4 Otro método general para formación de los deseados precursores (R5 = H, esquema 9) se basa en la condensación de un compuesto dicarbonilo 9-1 con glícinato de etilo 9-2 (S. Mataka, K. Takahashi, M. Tashiro, J. Heterocyclic. Chem. 1981 , 18, 1073 -1075, R. P. Kreher, J. Pfister Chemiker-Zeitung 1984, 9, 275 - 277) que puede proporcionar una mezcla de los regioi-sómeros 9-3 y 9-4, que se pueden separar por cromatografía en columna o cualquier otro método conocido por los expertos en la técnica.

ESQUEMA 9 9-1 9-2 9-3 9-4 Las hidroxilaminas N-alquiladas se pueden preparar por diferen-tes métodos descritos en la bibliografía [para una revisión véase H. J. Wro-blowsky in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Suppl. Vol. El 6, Part 1 , Thíeme, Stuttgart, New York, 1990, page 1-96. El esquema 11 describe un método desarrollado por G. Doleschall, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 2993 - 2994, que se basa en la N-alquílación de carboxílato de 3-metil-5-hidroxi-4-isoxazol 10-1 seguido por el tratamiento de 10-2 con ácido clorhídrico. Otro método viable se basa en la alquílación de la bis-t-BOC-hidroxilamína 10-4 seguida por la desprotección del intermedio 10-5 con ácido clorhídrico como está descrito por M. A. Staszak C. W. Doecke, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6021- 6024.

ESQUEMA 10 10-1 10-2 10-3 ?L° X?o' NV O / DMF J y F' HCl H — - >W N?°? ,, ,N-OH HCl R'' 10-4 10-5 10-3 El esquema 11 presenta un método para la preparación de azaindazol 11-3 y 11-4 a partir de la 4-nitro-5-metilpiridina 11-1. La hidrogenación de 11-1 seguida por tratamiento del intermedio con nitrito de sodio en ácido acético puede proporcionar el azaindazol 11-2. Este intermedio se puede tratar con bromuro de 4-fluorobencilo y una base tal como carbonato de potasio para dar ambos azaindazoles isómeros 11-3 y 11-4, que se pueden separar por cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. Rutas alternativas para los 5-azaindazoles 11-3 y 11-4 han sido descritas en la bibliografía (Henn, L. J. Chem. Soc. Perkín Trans. 1 1984, 2189; Molina, P. Tetrahedron 1991 , 47, 6737).

ESQUEMA 11 11-1 11-2 11-3 11-4 El esquema 12 representa la síntesis de un azaindol 4-sustituido 12-12. El 2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo 12-1 (Wee, A.G.H.; Shu, A.Y.L.; Djerassi, C. J. Org. Chem. 1984, 49, 3327-3336) se puede tratar con un órgano-haluro en presencia de una base tal como NaH para proporcionar el pirrol 12-3. La bromación usando una fuente de bromo tal como NBS seguida por la bromación radical después de la adición de un iniciador radical tal como peróxido de benzoilo puede dar el compuesto 12-4 que puede reaccio-nar con un éster de tosil-glicína 12-5 (Ginzel K. D., Brungs, P.; Steckan, E. Tetrahedron, 1989, 45, 1691-1701 ) para proporcionar 12-6. La delación de 12-6 a 12-7 se puede efectuar después del tratamiento con una base tal como hexametil-disilaziduro de litio. La hidrogenolísis catalítica (por ejemplo con Pd/C) puede proporcionar el éster 12-8. El tratamiento de 12-8 con un órgano-haluro y una base tal como NaH puede dar 12-9. El grupo hidroxi en 12-8 se puede convertir en el triflato 12-10 usando anhídrido trifluorometanosulfónico y una base tal como trietilamina. El triflato 12-10 puede ser sometido a acoplamientos catalizados por paladio tal como el acoplamiento de Stille con tributi- lestannileteno 12-11 en presencia de LiCl (J. K. Stille, Angew. Chem. 1986, 98, 504; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508; W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 3033; C. Amatore, A. Jutand, y A. Suarez J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9531-9541 ) usando a catalizador tal como Pd(PPh3)2CI2 (T. Sakamoto, C. Satoh, Y. Kondo, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 , 81-86).

ESQUEMA 12 EJEMPLOS Se pretende que los ejemplos que siguen ¡lustren solamente modalidades particulares de la presente invención y no signifiquen un límite del alcance de la invención de ninguna manera. En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indi- que otra cosa, todas las temperaturas en la siguiente descripción están en grados Celsius (°C) y todas las partes y porcentajes están en peso, a menos que se indique otra cosa. Los diferentes materiales de partida y otros reactivos se adqui-rieron de distribuidores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique otra cosa. Las reacciones mostradas a continuación se realizaron bajo una presión positiva de nitrógeno, argón o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros. Se realizó una cromatografía analítica en capa fina sobre placas de gel de sílice con soporte de vidrio 60°F 254 (Analtech (0,25 mm)) y se eluyó con las proporciones adecuadas de disolvente (v/v). Las reacciones se ensayaron por cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC) y se terminaron cuando se estimó el agotamiento del material de partida. Las placas de TLC se visualizaron por UV, tinción con ácido fosfomolíbdi-co, o tinción con yodo. A menos que se indique otra cosa, los espectros 1 H-RMN se registraron en un instrumento Bruker operando a 300 MHz y los espectros 13C-RMN se registraron a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones en DMSO-d6 o CDCI3 (presentadas en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o DMSO-dß (2,50 ppm y 39,52 ppm). Se usaron otros disolventes para RMN cuando fue necesario.

Cuando se registran multiplicidades de picos, se utilizan las siguientes abreviaturas: s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = ancho, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes. Las constantes de acoplamiento, cuando aparecen, se indican en Hertz. Los espectros infrarrojos se registraron en un espectrómetro FT¬ IR de Perkin-Elmer como aceites puros, como pastillas de KBr o como soluciones de CDCI3, y cuando se registran están en números de onda (cm1). Se obtuvo el espectro de masas usando LC/MS o APCI. Todos los puntos de fusión están sin corregir. Todos los análisis elementales de los compuestos de esta memoria, a menos que se especifique otra cosa, proporcionaron valores analíticos de C, H, y N que estuvieron dentro del 0,4 % del valor teórico, y se registran como "C, H, N." En los siguientes ejemplos y preparaciones, "LDA" significa dii-sopropil-amíduro de litio, "Et" significa etilo, "Ac" significa acetilo, "Me" significa metilo, "Ph" significa fenilo, (PhO)2POCI significa clorodifenílfosfato, "HCI" significa ácido clorhídrico, "EtOAc" significa acetato de etilo, "Na2CO3" significa carbonato de sodio, "NaOH" significa hidróxido de sodio, "NaCI" significa cloruro de sodio, "NEt3" significa trietilamina, "THF" significa tetrahidrofurano, "DIC" significa diísopropilcarbodíimida, "HOBt" significa hidroxí-benzotriazol, "H2O" significa agua, "NaHCO3" significa hidrógenocarbonato de sodio, "K2CO3" significa carbonato de potasio, "MeOH" significa metanol, "¡-PrOAc" significa acetato de isopropilo, "MgSO4" significa sulfato de magnesio, "DMSO" significa dimetílsulfóxido, "AcCI" significa cloruro de acetilo, "CH2CI2" significa cloruro de metileno, "MTBE" significa metil-t-butil-éter, "DMF" significa dimetilformamida, "SOCI2" significa cloruro de tionilo, "H3P04" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H" significa ácido metanosulfónico, "Ac2O" significa anhídri-do acético, "CH3CN" significa acetonitrilo, y "KOH" significa hidróxido de potasio.

EJEMPLO 1 1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-{r3-(METILSULFONIL)PIRROLIDIN-1-IL1METIL}-1H-PIRROL?r2,3-ClPIRIDIN-5- CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,75 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,73 (m, 1 H), 2,94 (d, 2H, J=7,16), 2,88 (s, 3H), 2,68-2,79 (b, 2H), 2,22 (b, 2H). HRMS calculado para C21H23F2N4O4S (M+H+) 465,1408, encontrado 465,1411. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 2 3-{r(2S)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-ILlMETILM-(2,4- DIFLUOROBENCiL)-N-HIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5- CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (b,3H). HRMS calculado para C2?H22F2N5O3 (M+H+) 430,1691, encontrado 430,1691. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 3 1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-r(4-PIRIDIN-2-ILPIPERAZIN-1-IL)- METIL1-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,77 (s, 1 H), 8,43 (s, 1H), 8,04 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,89-7,04 (m, 2H), 6,78 (d, 1 H, J=8,47), 6,66 (m, 1 H), 5,57 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 2,71 (m, 4H). HRMS calculado para C25H25F2N6O2 (M+H+) 479,2007, encontrado 479,1982. Análisis (C25H24F2N6O2 x 1 ,2H2O x 0,1 AcOH) C, H, N. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 4 1-(2.4-DIFLUOROBENCIL)-3-(3,4-DIHIDROISOQUINOLIN-2(1H)-ILMETIL)- N-HIPROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,79 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 6,90-7,10 (m, 6H), 5,59 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,92 (s, 4H). HRMS calculado para C25H23F2N4O2 (M+H+) 449,1789, encontrado 449,1787. Análisis (C25H22F2N4O2 x 0,8H2O x 0,1 AcOH) C, H, N. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 5 3-fr4-(AMINOCARBONIL)PIPERIPIN-1-ILlMETIL}-1-(2,4- DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PlRIDIN-5- CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,28 (m, 1H), 6,91-7,04 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1 ,81 (m, 4H). HRMS calculado para C22H24F2N5O3 (M+H+) 444,1847, encontrádo 444,1858. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 6 1-(2.4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-r(3-HIDRQXIPIRROLIDIN-1- IL)METILHH-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,91-7,05 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,38 (b, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,01 (b, 2H), 2,73-2,87 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,79 (b, 1H). HRMS calculado para C20H21F2N4O3(M+H*) 403,1582, encontrado 403,1590. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 7 3-?(4-ACETILPIPERAZIN-1-IL)METILl-1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-N- HIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1P)RIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,76 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,53 (b, 4H), 2,47 (b, 4H), 2,89 (s, 3H). HRMS calculado para C22H24F2N5O3 (M+H+) 444,1847, encontrado 444,1847. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 8 1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-r(4-HiDROXIPIPERIDIN-1- IL)METIL1-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,79 (s, 1 H), 8,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,91-7,05 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,68 (m, 1 H), 2,98 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1 ,86 (m, 2H), 1 ,62 (m, 2H). HRMS calculado para C21H23F2N4O3 (M+H+) 417,1738, encontrado 417,1753. Análisis (C21H22F2N4O3 x 0,4H2O x 0,7AcOH) C, H, N. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 9 3-{r3-(AMINOCARBONIL)PIPERIDIN-1-IL1METIL}-1-(4-FLUOROBENCIL)-N- HIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,67 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (m, 1 H), 2,26-2,40 (m, 2H), 1 ,78 (m, 2H), 1 ,47-1 ,66 (m, 2H). HRMS calculado para C22H25F2N5O3 (M+H+) 426,1941 , encontra-do 426,1946. HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 10 3-{r(2S)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-IL1METIL}-1-(4- FLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-N-METIL-1 H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5- CARBOXAMIDA (a) 4-Metil-5-nitrop¡ridin-2-carbox¡lato de metilo Se hizo burbujear HCl gas dentro de la solución de 2-ciano-4-metil-5-nitropirídina (30 g) en metanol (200 ml) con enfriamiento en un baño de hielo-agua durante 5 minutos. Después se añadieron 3,3 ml de agua (1 equiv.) al matraz. Se calentó la solución resultante a reflujo durante 3 horas. El producto deseado precipitó como sal HCl (cristales blancos). Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración a vacío. Se transfirió el sólido a un embudo de separación de 1 litro, se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado (400 ml), y se extrajo con CH2CI2. (400 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se concentró y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (33 g, 92 % de rendimiento). 1H RMN (DMSO-D6) d: 9,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).

LCMS (APCI, M+H+): 197,0.

EJEMPLO 11 3-{f(2S)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-ILlMETIL}-1-(4- FLUOROBENCIL)-N-HIPROXHH-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN-5- CARBOXAMIDA A una solución en agitación de 3-{[(2S)-2-(am¡nocarbonil)p¡rrolidin-1-¡l]metil}-1-(4-fluorobenc¡l)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxílato de metilo en MeOH (5 ml) se añadió NaOH 1 M (acuoso) (0,326 ml, 1 equiv.) y H2NOH (0,400 ml, 20 equiv., sol. en agua al 50 % en peso). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto crudo por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,0196 g, 15 %)• 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,55 (s, 1 H) 8,31 (d, J=0,94 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,13 (dd, J=8,67, 5,27 Hz, 2H) 6,96 (t, J=8,76 Hz, 2H) 5,41 (s, 2H) 3,90 (s, 2H) 3,05-3,16 (m, 2H) 2,43-2,55 (m,1 H) 2,06 - 2,21 (m, 1 H) 1 ,69 - 1 ,80 (m, 3H).

LCMS (APCI, M+H+): 412,3. Análisis (C21H22FN5O3 x 1 ,1 H2O) C, H, N.

EJEMPLO 12 1-(4-FLUOROBENCIL)-N,4-DIHIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-ClPIRIDIN-5- CARBOXAMIPA (a) 1-(4-Fluorobencil)-2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución de 2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (106,26 g, 0,694 mol) (preparado por el método de: Wee, A.G.H.; Shu, A.Y.L.; Djeras-si, O J. Org. Chem. 1984, 49, 3327-3336) en DMF anhidra (1 ,0 litros), bajo nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite, 30,5 g, 0,763 mol, 1 ,1 equiv.) en 5 porciones a lo largo de 1 hora. Cuando cesó la evolución de gas, se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (131 ,13 g, 0,694 mol) en DMF an- hidra (0,2 litros) a través de un embudo de adición con presión equilibrada, a lo largo de 45 minutos. Se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas una vez que se hubo completado la adición y después se vertió sobre agua (1 ,4 litros) en un embudo de separación de 4 litros. Se extra-jo la mezcla con éter dietílico (5 x 1 ,0 litros) y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3,0 litros) y se secaron (Na2SO4). Por filtración, lavando la torta del filtro con éter dietílico (0,5 litros) y concentración en vacío (vacío industrial) se obtuvo el producto crudo y DMF. Se separó la DMF residual en un evaporador rotatorio con refrigerante de inmersión con bomba a vacío total en un baño de agua a 40 °C para dar el bencilato-pirrol crudo como un aceite naranja. El producto crudo se purificó. por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (125 mm OD, 1 kg 230-400 mallas, rellena con hexano-EtOAc 95:5) se eluyó con hexano:EtOAc (95:5, 2,0 litros) y hexano:EtOAc (90:10, 8,0 litros) mientras se recogían fracciones de 500 ml, usando la técnica rápida. Se reunieron las fracciones 4-18 para obtener 1-(4-fluorobencil)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (172,3 g, 95 %) como un líquido viscoso, límpido, amarillo pálido. TLC (Merck, hexano:EtOAc 85:15, UV-+, molibdato de cerio-+): Rf = 0,26 LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0,8 ml/min, gradiente 80:20 a 5:95 H2O (+ 0,1 % de HOAc):CH3CN - 5 minutos, APCI, modo +): RT- 3,711 min, m/e = 262,1 (base), 263,2 (30) 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1 ,33 (t, J = 7,06 Hz, 3), 2,43 (s, 3), 4,26 (q, J = 7,06 Hz, 2), 5,00 (s, 2), 6,52 (d, J = 3,20 Hz, 1 ), 6,58 (d, J = 3,20 Hz, 1), 6,92-7,04 (4). (b) 4,5-Dibromo-2-(bromometil)-1 -(4-fluorobencil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A NBS (267,5 g, 1 ,503 mol, 3 equiv.) en CCI4 anhidro (0,5 litros) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 3 litros, equipado con una sonda de monitorizacíón de la temperatura interna, embudo de adición, y condensador de reflujo, se añadió 1-(4-fluorobencíl)-2-metil-1 H-pirrol-3-carboxílato de etilo (130,9 g, 0,501 mol) en CCI4 anhidro (0,5 litros) a lo largo de 15 minutos. La temperatura interna subió a 43 °C durante la adición y se desarrolló un color rojo pasajero, que decayó cuando se terminó la adición. Se dejó la mezcla en agitación durante 15 minutos, después se añadió peróxido de benzoilo (1 ,21 g, 5 mmol, 0,01 equiv.) y se calentó la mezcla a una temperatura interna de 77 °C (reflujo) y se mantuvo a esta temperatura durante 1 ,5 horas. Al cabo de este tiempo, la LC-MS (APCI) indicó que la reacción era completa. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se separó por filtración el sólido precipitado, se lavó la torta del filtro con CCI (0,3 litros), y los filtrados reunidos se concentraron en vacío para dar el tribromuro crudo como un semisólido pardo rojizo. El material crudo se trató con diclorometano (50 ml) y hexano (250 ml) para producir un sólido ocre y un líquido pardo rojizo. Se aisló el sólido por filtración, se aclaró con diclorometano:hexano (10:90, 0,5 litros) y se secó en vacío a temperatura ambiente para obtener 170,03 g (69 %) de 4,5-dibromo-2-(bromometil)-1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un sólido ocre pálido. Se concentraron los filtrados en vacío para dar unas aguas madres que se purificaron por cromatografía sobre una columna de gel de sílice (70 mm OD, 400 g 230-400 mallas, hexano:EtOAc 90:10, fracciones de 250 ml) usando la técnica rápida. Las fracciones 3-6 proporcionaron 29,57 g adicionales de 4,5-dibromo-2-(bromometil)-1-(4-fluorobencíl)-1 H-pirrol-3-carboxílato de etilo como un sólido ocre pálido. Total: 199,6 g (81 %). TLC (Merck, hexano:EtOAc 90:10, UV-+, molibdato de cerio-+): Rf = 0,33, LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0,8mL/min, gradiente 80:20 a 5:95 H2O (+ 0,1 % de HOAc):CH3CN - 5 minutos, APCI, modo +). RT- 4,109 min, m/e = 416,0 (50), 417,9 (base), 419 (50), M-Br. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1 ,39 (t, J = 7,16 Hz, 3), 4,35 (q, J = 7,16 Hz, 2), 4,77 (s, 2), 5,36 (s, 2), 6,96-7,07 (4). (c) 4,5-Dibromo-1 -(4-fluorobencil)-2-(((2-metoxi-2-oxoetil)f(4-metilfenil)sulfonillamino}metil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una solución en agitación de N-[(4-metilfenil)sulfonil]glic¡nato de metilo (51 ,75 g, 0,213 mol, preparada por el método de: Gínzel, K.D.; Brungs, P.; Steckhan, E. Tetrahedron 1989, 45, 1691-1701 ) en DMF anhidra (0,5 litros) se añadió NaH (al 60 % en aceite, 8,59 g, 0,215 mol) en una porción. Se dejó la mezcla en agitación durante 30 minutos (se calienta y vuelve a la temperatura ambiente) a cuyo tiempo se añadió una solución de 4,5-dibromo-2-(bromometil)-1-(4-fluorobencil)-1 H-pírrol-3-carboxilato de etilo (105,92 g, 0,213 mol) en DMF anhidra (0,5 litros), a lo largo de 1 hora. Se dejó la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, después se separó la DMF en vacío (vacío total de la bomba, baño de agua a 40 °C) y el residuo oleoso se disolvió en diclorometano (0,75 litros), se lavó la solución con NH4CI acuoso saturado (0,5 litros), salmuera (0,5 litros), y se secó (Na2SO ). La filtración y concentración en vacío proporcionaron el material alquilado crudo como un aceite viscoso rojizo. Se calentó el material crudo en presencia de MeOH (0,75 litros) hasta ebullición del MeOH, después se añadió diclorometano lentamente hasta que se consiguió la solución. Se enfrió la solución roja a temperatura ambiente (se ven cristales blanco-sucio) y se completó la cristalización enfriando en un refrigerador (4 °C) durante 16 horas. Se aisló el sólido de color marfil por filtración, se aclaró el sólido con éter dietí-lico:hexano (0,5 litros, 10:90) y se secó el sólido en una estufa de vacío (vacío industrial, 50 °C) durante la noche para obtener 4,5-dibromo-1-(4-fluorobencil)-2-({(2-metoxi-2-oxoetil)[(4-metilfenil)-sulfonil]amino}metil)-1 H-pírrol-3-carboxi-lato de etilo (108,2 g, 77 %) como un sólido de color marfil, fino, de gran fluidez. TLC (Merck, hexano:EtOAc 75:25, UV-+, molibdato de cerío-+ - púrpura): Rf = 0,38. LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0,8 ml/min, gradiente 80:20 a 5:95 H2O (+ 0,1 % de HOAc):CH3CN - 5 minutos, ESI, modo +): RT- 4,436 min, m/e = 680,8 (55), 681 ,8 (18), 682,9 (base), 683,9 (30), 684,8 (62), 686,8 (10) -M+Na. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d = 1 ,24 (t, J = 7,16 Hz, 3), 2,14 (s, 3), 3,49 (s, 3), 3,89 (s, 2), 4,19 (q, J 7,16 Hz, 2), 4,55 (s, 2), 7,02 (d, J = 2,45 Hz, 2), 7,04 (s, 2), 7,28 (d, J = 8,19 Hz, 2), 7,59 (d, J = 8,19 Hz, 2). (d) 2,3-Dibromo-1-(4-fluorobencil)-4-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]pírid¡n-5-carboxi-lato de metilo A LiHMDS sólido (61 ,27 g, 0,366 mol), en un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 3 litros, equipado con un embudo de adición de 0,5 litros con presión equilibrada y una sonda de temperatura interna, se añadió THF anhidro (0,5 litros). Se puso la mezcla bajo nitrógeno y se sumergió en un baño de hielo seco-i-PrOH. Se dejó la solución en agitación hasta que la tem-peratura interna alcanzó -78 °C (1 ,25 h). A esta solución fría, en agitación, se añadió una solución de 4,5-dibromo-1-(4-fluorobencil)-2-({(2-metox¡-2-oxoetil)[(4-metilfenil)sulfoníl]-amino}metil)-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (107,43 g, 0,163 mol) en THF anhidro (0,5 litros) a una velocidad tal que la temperatura interna no pasó de -70 °C (2 horas). A lo largo de la adición se observó en primer lugar un color amarillo que dio paso a una solución amarillo anaranjada, que después produjo un precipitado y una solución amarillo anaranjada. Se dejó la reacción en agitación durante 30 minutos una vez que se completó la adición, en cuyo punto la HPLC/MS (muestra tomada a los 15 minutos después de la adición) indicó que la reacción era completa. Se vertió rápidamente la mezcla sobre un embudo de separación de 6 litros, que había sido cargado con NH4CI acuoso saturado (1 ,5 litros) y diclorometano-metanol (95:5,2 litros). Se sacudió rápidamente la mezcla para distribuir la mezcla de reacción y sofocar la reacción. Se separó la fase orgánica, se extrajo la capa acuosa con diclorometano:metanol (95:5, 1 litro) y las fases orgánicas reuni-das se filtraron para separar un precipitado blanco fino, y después se secaron (Na2SO ). Por concentración en vacío se obtuvo el material ciclado crudo como un sólido amarillo que se trituró con EtOH (0,6 litros) y el sólido blanco resultante se aisló por filtración, se lavó con éter etílico anhidro (50 ml) y se secó en una estufa a vacío (vacío industrial, 50 °C, 16 horas) para dar 40,51 g (54,4 %) de 2,3-dibromo-1-(4-fluorobencíl)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco pulverulento después de secar en una estufa de vacío. Se concentró el filtrado en vacío y el residuo se trituró con éter díetílico/hexano (50:50, 0,25 litros) para dar 10,69 g (14,3 %) de 2,3-dibromo-1 -(4-fluorobencíl)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco pulverulento después de secar en una estufa de vacío (vacío industrial, 50 °C, 16 horas). Se trató de nuevo el filtrado bajo las mismas condiciones (0,1 litros, éter dietílico:hexano 50:50) para dar 2,39 g adicionales (3,2 %) para un rendimiento total de 53,59 g (72 %). TLC (Merck, CH2CI2:EtOAc 50:50, UV-+, molibdato de cerío-+): Rf = 0,57, LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0,8 ml/min, gradiente 80:20 a 5:95 H2O (+ 0,1 % de HOAc):CH3CN - 5 minutos, ESI, modo +): RT- 3,790 mín, m/e = 456,9 (55), 458,8 (base), 459,9 (15)- M+, 480,9 - M+Na. 1H-RMN (300 MHz, CDC13): d = 4,03 (s, 3), 5,48 (s, 2), 6,96-7,04 (2), 7,05-7,12 (2), 8,28 (s, 1), 11 ,60 (s, 1). (e) 1-(4-Fluorobenc¡l)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-5-carboxilato de metilo A un recipiente de Parr de 2,5 litros, se añadió 2,3-dibromo-1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1H pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (67,28 g, 0,147 mol), metanol (1 ,5 litros) y trietilamina (32,70 g, 0,323 mol, 2,2 equiv.). Se hizo burbujear nitrógeno dentro de esta mezcla durante 10 minutos, después se añadió cuidadosamente Pd al 10 %/C (15,6 g). Se colocó el frasco en un aparato de Parr, se evacuó/purgó con nitrógeno (3X) y se añadió hidrógeno a 275,8 kPa. Se comenzó la agitación y después de 5 minutos la presión había bajado a cero y el frasco fue re-presurízado a 275,8 kPa. Esto se repitió 2X en cuyo punto la presión se redujo a 241 ,3 kPa y se mantuvo. La TLC y LC/MS indicaron entonces que la reacción era completa (tiempo total aproximadamente 1 hora). Se separó el paladio por filtración a través de un lecho de celita, se aclaró la torta del filtro con díclorometano (1 ,0 litros) y los filtrados reunidos se concentraron en vacío para dar el producto crudo más las sales de amina. Se recogió la mezcla en EtOAc (2 litros) y agua (1 ,0 litros), se separó la fase orgánica, se extrajo la capa acuosa con EtOAc (0,6 litros), y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (1 ,0 litros) y se secaron (Na2SO ). Por filtración y concentración en vacío se obtuvo un sólido blanco pulverulento que se secó en una estufa de vacío (vacío industrial, 50 °C, 16 horas) para obtener 43,13 g (98 %) de 1-(4-fluorobencil)-4-hidroxí-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridín-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco pulverulento de gran fluidez. TLC (Merck, CH2CI2:EtOAc 50:50, UV-+, molibdato de cerio+): Rf = 0,45 (azul fluorescente). LC-MS (Eclipse XDB-C8, 0,8 ml/min, gradiente 80:20 a 5:95 H2O (+ 0,1 % de HOAc):CH3CN - 5 minutos, APCI, modo +): RT- 3,217 min, m/e = 301 ,1 (base, M+). 1HRMN (300 MHz, CDCI3): d = 4,02 (s, 3), 5,36 (s, 2), 6,83 (d, J = 3,10 Hz, 1 ), 6,96-7,04 (2), 7,07-7,13 (2), 7,17 (d, J = 3,10 Hz, 1), 8,31 (s, 1 ), 11 ,40 (s, 1 ). (f) 1 -(4-Fluorobencil)-N,4-dihidroxi-1 H-pirrolor2,3-c]piridin-5-carboxamida. A 1 -(4-fluorobencil)-4-hídroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxilato de metilo (0,22 g, 0,73 mmol) en metanol (10 ml) se añadieron hidroxilamina (2 ml, 30,3 mmol, al 50 % en agua) e hidróxido de sodio (2,0 ml, 2,0 mmol, solución acuosa 1 N). La solución resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Después de la adición de ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml, 2,0 mmol) precipitó el producto. Éste se recogió por filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido (0,18 g, 82 % de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d: 13,19 (s, 1 H), 11 ,41 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 7,34 (t, 2H, J=8,8 Hz), 7,16 (t, 2H, J=8,8 Hz), 6,68 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 5,54 (s, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 302,1. HRMS calculado para C15H12FN3O3 (M+H) 302,0936, encontrado 302,0935. HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 13 1 -(4-FLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-4-METOXI-N-METIL-1 H-PIRROL?r2,3- C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) 1 -(4-Fluorobencil)-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-5-carboxilato de metilo A 1 -(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,83 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron hidruro de sodio (0,037 g, 0,92 mmol, al 60 % en aceite mineral) y yodometano (0,057 ml, 0,92 mmol). Se agitó la solución durante 3 h a temperatura ambiente. Después se sofocó la mezcla de reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en vacío y se purificaron por cromatografía rápida. La elución con acetato de etilo proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido (0,10 g, 38 % de rendimiento). 1H RMN (CD3OD) d: 8,43 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 7,24 (t, 2H, J=8,8 Hz), 7,05 (t, 2H, J=8,8 Hz), 6,92 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 5,52 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+): 315,0. (b) Acido 1-(4-f!uorobencil)-4-metoxi-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-5-carboxílico Se preparó el compuesto del epígrafe por hidrólisis de 1-(4-fluorobencil)-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo de una manera similar a la etapa (b) del ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-de): d; 8,30 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 7,24 (t, 2H, J=8,8 Hz), 7,14 (t, 2H, J=8,8 Hz), 6,58 (d, 1 H, J=3,1 Hz), 5,47 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+): 301 ,1. (c) 1 -(4-Fluorobencil)-N-hidroxi-4-metoxi-N-metil-1 H-pirroloí2,3-clpiridin-5-carboxamida Se preparó el compuesto del epígrafe por acoplamiento de ácido 1 -(4-fluorobencil)-4-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxíl¡co con hidrocloruro de N-metil-hídroxilamina de una manera similar a la etapa (c) del ejemplo 1. 1H RMN' (DMSO-dß) d; 9,70 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,33 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,76 (s, 1 H), 5,51 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). LCMS (APCI, M+H+): 330,1. HRMS calculado para C 7H17FN3O3 (M+H) 330,1249, encontrado 330,1250. HPLC: 98 % de pureza.

EJEMPLO 14 3-(r(2S)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-IL1METIL}-1-(2.4-DIFLUORO- BENCIL)-N-HIDROXI-N-METIL-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN-5- CARBOXAMIPA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,67 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 6,82-6,95 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,04-3,08 (m, 2H), 2,44-2,49 (m, 1 H), 2,10-2,16 (m, 1H), 1 ,71-1 ,73 (m, 2H). LC/MS (API-ES, M+H+): 441 ,1. HRMS calculado para C22H23 2N5O3 (M+H+) 444,1842, encontrado 444,1854. HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 15 1-(4-FLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-3-(r3-(METILSULFONIL)PIRROLIDIN-1- IL1MET»LMH-PIRROL?r2.3-C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) 1 -(4-Fluorobenci!)-3-(r3-(meti!sulfonil)pirrolidin-1 -illmet¡l)-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-5-carboxilato de metilo Una solución de 1-(4-fluorobencil)-3-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (624 mg, 2 mmol, 1 ,0 equiv., en 8 ml de metanol anhidro) se mezcló con una solución de 3-(metilsulfonil)pirrolidina (298 mg, 2 mmol, 1 ,0 equiv., en 8 ml de metanol anhidro). Se añadieron tamices moleculares 4 A (1 g) y cianoborohidruro de sodio (628 mg, 10 mmol, 5 equiv.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró después la reacción a través de celita, y se concentró el filtrado a sequedad bajo presión reducida. Se sometió el residuo a una cromatografía rápida con elución con gradiente para obtener el compuesto del epígrafe (316 mg, 36 % de rendimiento). LC/MS [APCI, (M+H)+J: 446,40. (b) 1-(4-Fluorobencil)-N-h¡droxi-3-{f3-(metilsulfon¡l)pirrolidin-1-iNmetil}-1 H-pirrolo[2,3-clp¡ridin-5-carboxamida Se disolvió en 8 ml de metanol, 1-(4-fluorobencil)-3-{[3-(metílsulfonil)pirrolidin-l -íl]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carbox¡lato de metilo procedente de (a) (150 mg, 0,34 mmol, 1 equiv.). Después se añadieron 1 ,36 ml de NaOH 0,5 M (0,68 mmol, 2 equiv.) y 0,5 ml de hidroxilamina acuosa al 50 %. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida, y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del epígrafe (66 mg, 43,5 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 8,76 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,30-7,17 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,17-4,02 (m, 1 H), 3,92-3,65 (m, 2H), 3,57-3,38 (b, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,58-2,35 (m, 2H). HRMS calculado para C21H24N4O4FS (M+H+) 447,1502, encon-trado 447,1508. HPLC: 99 % de pureza.

EJEMPLO 16 1-(4-FLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-f(4-HIDROXIPIPERiDIN-1-IL)METIL1- 1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPlN-5-CARBOXAMIPA (a) 1 -(4-Fluorobencil)-3-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)met¡l1-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo Una solución de 1-(4-fluorobencil)-3-formíl-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carbox¡lato de metilo (312 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,0 equiv.) en 4 ml de diclorometano anhidro se mezcló con una solución de piperidin-4-ol (101 mg, 1 ,0 mmol, 1 ,0 equiv.) en 4 ml de diclorometano. Después se agitó la mezcla de reacción bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,5 mmol, 2,5 equiv.), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el disolvente a presión reducida, y se disolvió el residuo en 8 ml de una mezcla de disolventes de acetato de etílo/diclorometano/metanol 6:3:1. La fase orgánica se lavó con 8 ml de solución acuosa 1 ,0 M de carbonato de potasio, y se extrajo la capa acuosa con la mezcla de acetato de eti-lo/diclorometano/metanol 6:3:1 (2 x 8 ml). Se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para obtener el compuesto del epígrafe sin purificación adicional. 1HRMN (300 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 8,61(s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,55 (s,1 H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,75 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 2,81-2,66 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 2H), 1 ,77-1 ,66 (m, 2H), 1 ,51-1 ,36 (m, 2H). (b) 1-(4-Fluorobencil)-N-h¡droxi-3-r(4-hidroxip¡perid¡n-1-il)met¡l1-1 H-p¡rrolof213-c1pir¡d¡n-5-carboxamida El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(4-fluorobencil)-3-[(4-hidrox¡piper¡din-1-il)metil]-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirídin-5-carbox¡-lato de metilo usando el método del ejemplo 26. 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,78 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,22 (b, 2H), 3,74 (b, 1 H), 3,26 (b, 2H), 2,84 (b, 2H), 1 ,86 (b, 2H), 1 ,64 (b, 2H) LCMS (APCI, M+H+): 399,15. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 17 1-(4-FLUOROBENCIL)-N-HIPROXÍ-3-r(4-HIPROXIPIPERIPIN-1-IL)METIL1- N-METIL-1H-PIRROL?r2,3-C1PlRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) Acido 1-(4-fluorobencil)-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-cjp¡ridin-5-carboxíl¡co 1H RMN (DMSO-de) d: 8,90 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,41-3,39 (m, 1 H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H),1 ,69-1 ,65 (m,2H), 1 ,37-1 ,33 (m,2H). LCMS (APCI, M+H+): 384,15. HPLC: 99 % de pureza. (b) 1 -(4-Fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiper¡din-1 -¡l)metill-N-metil-1 H-pirroloí2,3-c1piridin-5-carboxamida 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,78 (s, 1 H), 8,31 (b, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,337,30 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,10 (b, 2H), 3,74 (m, 1 H), 3,43 (s, 3H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,67 (b, 2H), 1 ,94-1 ,86 (m, 2H), 1 ,86-1 ,60 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 413,05.

HPLC: 98 % de pureza.

EJEMPLO 18 1-(4-FLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-3-r(3-HIPROXIPIRROLIPIN-1-IL)METIL1- N-METIL-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) 1 -(4-Fluorobencil)-3-í(3-hidroxipirrolid¡n-1 -il)metil1-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-5-carboxilato de metilo 1H RMN (CDCI3): d 8,72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,99-7,05 (t, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (m, 1H). LC/MS (API-ES, M+H+): 384,1. (b) Acido 1 -(4-fluorobenc¡l)-3-í(3-hidroxipirrol¡din-1 -il)metil1-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de): d; 8,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,13-7,16 (t, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,62-1,63 (m, 1 H). LC/MS (API-ES, M+H+): 370,2. (c) 1 -(4-Fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1 -iPmetill-N-metil-1 H-pirrolof2.3-clpiridin-5-carboxamida 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,74 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,04-7,10 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,33-4,38 (m, 1 H), 3,88-3,99 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,86-2,91 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 1 H), 1 ,70-1 ,74 (m, 1 H). LC/MS (APCI, M+H+): 399,1. HRMS calculado para C21H24FN4O3 (M+H+) 399,1832, encontrado 399,1842. Análisis (C21H23FN4O3.H2O) C, H, N. HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 19 1-(4-FLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-N-METIL-3-fí3-(METILSULFONIL)- PIRROLIPIN-1-IL1MÉTIL H-PIRROL?r2.3-C1PIRIPIN-5-CARBOXA IPA 1H RMN(300 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,83 (b, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,18-4,00 (m, 1H), 3,93-3,78 (m, 1H), 3,78-3,64 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,53-2,33 (m, 2H). HRMS calculado para C22H26FN O4FS (M+H+) 461,1659, encon-trado 461,1666. HPLC: 98 % de pureza.

EJEMPLO 20 1-(2.4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-((4-HIDROXI-4-r(2- OXOPIRROLIDIN-1-IL)METlL1PIPERIDIN-1-IL)METIL)-1H-PIRROL?r2.3- C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA (a) 1-Oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo. e añadió en porciones NaH en aceite mineral (10 g, 0,25 mol, al 50 %) con agitación bajo una atmósfera de Ar, a DMSO (150 ml) a lo largo de un periodo de 20 min. Después se calentó la mezcla sobre un baño de agua a 75 °C y se agitó durante aproximadamente 20 min a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Se enfrió la mezcla a 25 °C, se diluyó añadiendo THF (150 ml), se enfrió a 5 °C y se trató con una solución de yoduro de trimetilsulfonío (51 g, 0,25 mol) en DMSO (200 ml). Después se añadió el compuesto 1 (40 g, 0,2 mol) a la mezcla. Se calentó la reacción a 25 °C y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 2 h. Después se ajustó el pH a 8 con ácido acético glacial y la mezcla se diluyó añadiendo agua (500 ml), acetato de etilo (400 ml), hexano (200 ml) y díclorometano (100 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua (2 x 200 ml), se diluyó aña- diendo díclorometano (100 ml) y se lavó con salmuera. La capa acuosa reunida se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y hexano (150 ml). Se lavó la capa orgánica de forma similar. Después se filtraron las capas orgánicas secuencialmente a través de SiO2 (50 g). El filtrado reunido se evaporó y el residuo (45 g) se cristalizó en hexano (60 ml) a -18 °C para dar el compuesto del epígrafe como cristales blancos (punto de ebullición 56-59 °C) con 65 % (28 g, 0,13 mol) de rendimiento. (b) 4-Hidroxi-4-[(2-oxoimidazolidin-1 -iDmetillpiperidin-l -carboxilato de terc-butilo una solución de 1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de tere-butilo (45 g, 0,21 mol) e imídazolidin-2-ona (17,9 g, 0,23 mol) en DMFA (200 ml) se añadió en porciones a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Ar y con agitación, NaH al 60 % (9,3 g, 0,23 mol) en aceite. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h y después se añadieron porciones adicionales de imidazolidin-2-ona (4 ml) y NaH (1 ,8 g). Se calentó la mezcla en un baño de agua durante 2 h. Se hizo seguimiento del curso de la reacción por TLC (cloroformo/isopropanol 20:1 ). Se diluyó la mezcla añadiendo agua (300 ml) y cloroformo (200 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). La capa orgánica reunida se lavó con NaCI saturado y se filtró a través de SiO2 (25 g; 63/200 µm) y Na2SO4. El filtrado se evaporó. Se sometió el residuo a cromatografía (elución con gradiente de tetracloruro de carbono/cloroformo 100:0 ? 75:25 ? 50:50 ? 0:100 a cloroformo/metanol 99:1 ? 98:2 ? 97:3 ? 95:5) sobre SiO2 (500 g; 40/63 µm). Se evaporó el eluato para dar el compuesto del epígrafe con 83 % (52 g, 0,17 mol) de rendimiento. (c) 1 -(4-Hidroxi-piperídin-4-¡lmetil)-p¡rrol¡din-2-ona Se disolvió en cloroformo (200 ml) 4-hidrox¡-4-[(2-oxo¡m¡dazolidin-1-il)met¡l]piper¡din-1 -carboxilato de terc-butilo (52 g, 0,1 7 mol) y se trató con ácido trifluoroacético (62 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y después se evaporó en vacío. Se trató el residuo con mezcla agua/hielo (150 ml) y cloroformo (200 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml). Se alcalinizó la capa acuosa con K2CO3 a pH 13-14 y se extrajo con mezcla de cloroformo/isopropanol (4:1 ) (3 x 200 ml). Se filtraron los extractos a través de S¡O2 (5 g; 63/200 µm) y Na2SO y se evaporaron. Se recristalizó el residuo en mezcla de cloroformo/éter para dar el compuesto del epígrafe como cristales amarillentos con -41 % (13,8 g, 0,07 mol) de rendimiento. Se obtuvo el análisis satisfactorio de C, H, N. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d 4,36 (s, 1 H), 3,51 (t, 2H), 3,11 (s, 2 H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,20 (t, 2H), 1 ,89 (q, 2H), 1 ,32 (t, 4H). LC MS, API-ES: 199,3. (d) 1 -(2.4-Difluorobencil)-3-((4-hidroxi-4-r(2-oxopirrolidin-1 -il)met¡ppiperidin-1-i!)metil)-1 H-p¡rrolo[2,3-clpiridin-5-carboxilato de metilo El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(2,4-difluorobencil)-3-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxilato de metilo y 1-[(4-hidroxipiperidin-4-il)met¡l]pirrolidin-2-ona de una manera similar a la etapa (f) del ejemplo 25. 1H RMN (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 1 ,52 - 1 ,63 (m, 4H) 1 ,99 - 2,11 (m, 2H) 2,35 - 2,48 (m, 4H) 2,63 (d, J=11 ,30 Hz, 2H) 3,26 (s, 2H) 3,50 (t, J=7,06 Hz, 2H) 3,71 (s, 2H) 3,85 (s, 1 H) 4,00 (s, 3H) 5,38 (s, 2H) 6,76 - 6,90 (m, 2H) 7,02 (td, J=8,48, 6,22 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 8,56 (d, J=0,94 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H). (e) 1-(2,4-D¡fluorobencil)-N-hidroxi-3-((4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -iDmetill piperidin-1-il)metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pírid¡n-5-carboxilato de metilo usando los métodos del ejemplo 26. 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,80 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 1 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 6,91 - 6,97 (m, 1 H) 5,59 (s,2H) 4,06 (s, 2H) 3,60 (t, J=7,06 Hz, 2H) 3,24 - 3,27 (m, 2H) 2,91 (s, 2 H) 2,79 (d, J=7,54 Hz, 2H) 2,35 (t=8,01 Hz, 2H) 1 ,96 - 2,07 (m, 2H) 1 ,65 (s, 4H). LCMS (APCI, M+H+): 514,3.

Análisis (C26H29F2N5O4 x 2,0H2O x 0,07AcOH) C, H, N.

EJEMPLO 21 1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIDROXt-3-(r(7R,8AS)-7- HIDROXIHEXAHIDRO-PIRROLOn .2-A1PIRAZIN-2(1 H)-IL1METIL>-1 H- PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA (a) Hidrocloruro de (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de metilo Se vertió metanol absoluto (8,0 equiv.) en un matraz de cuatro bocas equipado con un agitador mecánico, termómetro, condensador a reflujo y un embudo de goteo. Se puso L-hidroxiprolina (1 equiv.) en el matraz con agitación. A la suspensión obtenida se añadió gota a gota a 10-15 °C cloruro de tionilo destilado (1 ,1 equiv.). Después se agitó la mezcla a 45 °C hasta que la TLC indicó que la reacción era completa (5 h). Se enfrió la suspensión a 5-10 °C y después se filtró y se lavó con éter dietílico seco. Se evaporaron las aguas madres en vacío y se recristalizó el residuo en metanol seco para dar el compuesto del epígrafe con 92-97 % de rendimiento. (b) (2S,4R)-4-Hidroxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 2-metilo Se mezclaron con agitación cloroformo (1 ,4 litros) y el compuesto hídrocloruro de (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carbox¡lato de metilo (544,8 g). Se añadió trietilamina (464 ml, 3,3 mol) con enfriamiento a la mezcla y se disolvió el precipitado casi completamente. Se añadió gota a gota a una temperatura inferior a 25 °C durante 1 ,5-2 h, una solución de Boc2O (687,5 g, 3,15 mol) en cloroformo (1 litro). Después se calentó la mezcla de reacción a 45-50 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h bajo agitación. Se hizo se-guimiento del curso de la reacción por TLC (cloroformo/metanol 10:3). Después la mezcla de reacción se lavó secuencíalmente con agua (500 ml, 200 ml y 100 ml), una solución de ácido cítrico (28,8 g, 0,15 mol) en agua (100 ml), una solución de hidróxido de sodio (12 g) en agua (100 ml) y agua. Se secó la solución con carbonato de potasio durante 2-3 h y después se evaporó para dar un líquido viscoso amarillo claro. Se trató el líquido con éter dietílico (400 ml), se agitó y se enfrió durante 1 h. Se lavó el producto con éter dietílico (3 x 300 ml) y se secó hasta peso constante para dar 615-620 g de 3 como cristales blancos. Se evaporó la solución madre etérea y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron a la solución éter (50 ml) y una pequeña cantidad del producto. El precipitado formado se filtró, se lavó con éter y se secó para dar 50 g del compuesto del epígrafe. El rendimiento total fue 96 %. (c) (2S,4R)-4-(Benzoiloxi)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo A una solución de (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1 -terc-butilo y 2-metilo (73,6 g, 0,3 mol) en diclorometano (500 ml), se añadió con agitación trietilamina (62,6 ml, 0,45 mol). Después, se añadió gota a gota cloruro de benzoilo (41 ,8 ml, 0,36 mol) en diclorometano (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h y después se trató con HCl 1 M (500 ml). Después de 1 h, se separó la capa orgánica, se lavó secuencialmente con agua (300 ml), solución al 10 % de K2CO3 (300 ml) y agua (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 117 g del compuesto del epígrafe. (d) Hidrocloruro de (2S,4R)-4-(benzo¡loxi)pirrolidin-2-carboxilato de metilo Al compuesto (2S,4R)-4-(benzoiloxi)p¡rrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 1-terc-butílo y 2-metilo (117 g) se añadió HCl 4 M en dioxano (300 ml), lo que causó un intenso desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se evaporó. El residuo líquido se disolvió en THF caliente (300 ml) y se dejó estar en un refrigerador para dar el compuesto del epígrafe como cristales blancos con 95,6 % (77,4 g) de rendimiento. (e) Hidrocloruro de (2S,4R)-1 -(aminoacet¡l)-4- (benzoiloxi)pirrolidin-2-carboxilato de metilo A una solución de hidrocloruro de (2S,4R)-4-(benzoílox¡)p¡rrolidin-2-carboxílato de metilo (79 g, 0,293 mol), Boc-glicina (56,4 g, 0,322 mol) y BOP (142,5 g, 0,322 mol) en diclorometano (600 ml), se añadió con agitación DIPEA (113 ml, 0,644 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, se añadió N,N-dietilendíamina (3,5 g) a la mezcla que se evaporó después de 1 h. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (200 ml), solución al 10 % de K2CO3 (2 x 200 ml), agua (100 ml), solución saturada de NaCI (100 ml), HCl 1 M (100 ml) y solución saturada de NaCI (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para dar 137 g de dipéptido, que se trató después con HCl 4 M en dioxano (300 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h, se evaporó hasta peso constan-te y se lavó el residuo con éter (3 x 150 ml) para dar 117 g del compuesto del epígrafe. (f) Benzoato de (7R,8aS)-1 ,4-dioxooctahidropirrolof1.2-a1pirazin-7-ilo A una solución de hidrocloruro de (2S,4R)-1-(aminoacetil)-4- (benzoiloxi)pirrolídin-2-carboxílato de metilo (117 g) en metanol (600 ml) se añadió trietilamína (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se evaporó hasta peso constante. El residuo líquido se trató con HCl 1 M (300 ml) y cloroformo (300 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (300 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después, se evaporó el cloroformo y el residuo líquido (70 g) se trató con éter caliente (200 ml). Por enfriamiento de esta solución se obtuvieron 59 g (73 % de rendimiento) del compuesto del epígrafe como un precipitado amarillo. (q) (7R,8aS)-Octahidropirrolof1 ,2-a1pirazin-7-ol. A una suspensión de LiAIH4 (25,76 g, 0,678 mol) en THF (400 ml) se añadió, bajo una corriente de Ar con agitación y calentamiento, una suspensión de benzoato de (7R,8aS)-1 ,4-dioxooctahidropirrolo[1 ,2-a]pirazín-7-ilo (59 g, 0,2 mol) en THF (300 ml) manteniendo el disolvente a ebullición suave. Una vez que se hubo completado la adición, se mantuvo a reflujo la mez-da de reacción durante 5 h. Después, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se sofocó por la adición de NaOH 5 M acuoso (300 ml). Se separó la capa orgánica y el precipitado coagulado se lavó con éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre K2CO3 anhidro y se evaporaron. El residuo líquido se pasó a través de una capa de gel de sílice y se cris-talízó en THF (150 ml) para dar el compuesto del epígrafe con 50,1 % (14,56 g) de rendimiento. Se obtuvo el análisis satisfactorio de C, H, N. 1H RMN (cloroformo-D):d. 4,42 (q, 1 H), 2,50 (q, 1 H), 3,09 (d, 1 H), 2,94 (d, 2H), 2,81 (t, 1 H), 2,42 (t, 1 H), 2,26 (m, 2H), 2,12 (m, 1 H), 2,02 (bs, 1H), 1,71 (dd, 1H) LC-MS (API-ES, pos.): 143,3 (h) 1-(2,4-Difluorobencil)-3-ffl7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirrolofl ,2-alpirazin-2(1 H)-il1metil)-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-5-carboxilato de metilo 1H RMN (300 MHz, cloroformo-D) d ppm 1,61 - 1,73 (m, 4H) 1,74 - 1,88 (m, 1H) 2,12 (dd, J=9,70, 5,18 Hz, 1H) 2,21 (td, J=11,11, 2,83 Hz, 1H) 2,39 (td, J=10,93, 2,45 Hz, 1H) 2,47 (dd, J=6,78, 3,20 Hz, 1H) 2,83 (s, 1H) 2,88 - 2,97 (m, 2H) 3,47 (dd, J=9,61, 6,78 Hz,1H) 3,69-3,79 (m, 2H) 4,01 (s, 3H) 4,46 (s,1H) 5,38 (s, 2 H) 6,77 - 6,90 (m, 2 H) 7,04 (td, J=8,34, 6,31 Hz, 1H) 7,27 (s, 1H) 8,56 (d, J=0,94 Hz, 1H) 8,79 (s, 1H). LCMS (ESI, M+H+): 457,1. ÍD 1-(2,4-Difluorobencil)-N-hidrox¡-3-ffl7R,8aS)-7-hidroxihexahidropirroloM ,2-a]p¡razin-2(1 H)-¡rjmetil}-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-5-carboxamida 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,77 (s, 1H) 8,41 (d, J=0,94 Hz, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,28 (td, J=8,52, 6,50 Hz, 1H) 7,02 (ddd, J=10,46, 9,04, 2,54 Hz, 1 H) 6,90 - 6,97 (m, 1 H) 5,56 (s, 2H) 4,37 (d, J=1 ,88 Hz, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 3,42 (dd, J=10,08, 6,88 Hz, 1H) 3,03 (t, J=11,77 Hz, 2H) 2,92 (d, J=11,87 Hz, 1H) 2,62 - 2,74 (m, 1H) 2,51 (td, J=11,26, 2,17 Hz, 1H) 2,37 (td, J=11,16, 2,92 Hz, 1H) 2,23 (dd, J=10,17, 5,09 Hz, 1H) 2,03 (t, J=10,46 Hz, 1H) 1,68 -1,77 (m, 2 H).

LCMS (APCI, M+H+): 458,2. Análisis (C23H25F2N5O3 x 1 ,7H2O x 0,08AcOH) C, H, N.

EJEMPLO 22 1-(2,4-DIFLUOROBENCIL)-3- í(1-ETILPIRROLIDIN-2-IL)METIL1AMINO}- METIL)-N-HIDROXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (CDCI3 ) d: 10,35 (bs), 8,69 (1H, s), 8,44 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,06 (2H, m), 6,83 (2H, m), 5,37 (2H, s), 4,37 (2H, s), 3,40-3,10 (3H, m), 3,10-2,80 (2H, s), 2,60-2,25 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1 ,90-1 ,70 (3H, m), 1 ,10 (3H, t, J = 7,2 Hz). LCMS (API-ES M+H+) 444. Análisis por HPLC: >95 % de pureza.

EJEMPLO 23 3-{rr2-(1-CICLOPROPIL-5-OXOPIRROLIDIN-2-IL)ETIL1(METIL)AMINO1- METILM-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-1H-PIRROL?r2,3- C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA (a) Oxima de 1 ,4-dioxaspiro[4,51decan-8-ona (2). En un matraz de 2 litros de tres bocas equipado con condensador a reflujo, agitador magnético y un termómetro, se añadieron 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (250 g, 1 ,6 mol) e hidrocloruro de hidroxilamina (167,5 g, 2,41 mol) a etanol (900 ml). Se añadió a esta mezcla una solución de NaOH (90 g, 2,25 mol) en agua (30 ml). La mezcla de reacción se calentó a -40 °C y después se calentó a 50-55 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1-1 ,5 h. Se hizo seguimiento del curso de la reacción por TLC (cloro-formo/metanol 10:1 ; Rf del material de partida - 0,77; Rf del producto - 0,63). Una vez que la TLC indicó que la reacción era completa, se enfrió la mezcla de reacción, y se separó el precipitado inorgánico por filtración. Se evaporó el filtrado, y se añadió agua al residuo. Se extrajo la mezcla con cloroformo (500 ml + 2 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe como un jarabe pardo claro con un rendimiento casi cuantitativo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Nota: Usualmente el rendimiento ex-cede del 100 % a causa del cloroformo residual, que facilita la disolución en THF en la siguiente etapa. (b) 1 ,4-Dioxa-8-azaspiro[4,61undecan-9-ona En un matraz de 4 litros equipado con un condensador a reflujo, agitador magnético, termómetro, y baño de enfriamiento, se disolvió en THF (1 ,3 litros) la oxima de 1 ,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (384 g, 2,25 mol). Se añadió en una porción a la solución, una solución de NaOH (234 g, 5,85 mol) en agua (1 ,75 litros). Después, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (287 ml, 2,25 mol) a lo largo de un periodo de 2-3 h. La mezcla de reac-ción se oscureció y se calentó. Se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 55-60 °C, de forma que la mezcla no hirvió. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche, después se evaporó, y se filtró el precipitado pardo y se lavó 3 veces con cloroformo (200-300 ml). Se añadió agua (700 ml) a las aguas madres, se separó la capa orgánica, y se extrajo la capa acuosa con cloroformo (500 ml + 3 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron. Se añadió éter dietílico frío (100 ml) al jarabe resultante, y se separó el precipitado por filtración, se lavó 2-3 veces con la mínima cantidad de éter frío, y se secó al aire para dar 227 g (59 %) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco nieve. Nota: se puede recuperar una cantidad adicional del producto desde la solución madre después de precipitación y lavado del precipitado con éter. (c) 8-Metil-1 ,4-dioxa-8-azaspirof4,61undecan-9-ona Se añadió 1 ,4-dioxa-8-azaspíro[4,6]undecan-9-ona (75,0 g, 0,438 mol) en porciones, a una suspensión de NaH (16,56 g, 0,69 mol) agitada vigorosamente, que se había lavado previamente tres veces con hexano para eliminar el aceite mineral, en THF anhidro (1 ,2 litros). La mezcla se enfrió a 0-5 °C bajo una atmósfera de argón. Se observó desprendimiento de hidrógeno a lo largo de un periodo de 10-15 min después de la adición de la última porción. Después se añadió 18-corona-6 (1 ,3 g). Se agitó la mezcla durante 5-10 min, y se añadió rápidamente a la suspensión, yodometano (93,25 g, 41 ml, 0,657 mol). La mezcla obtenida se agitó a 30-35 °C durante 2 h y después se dejó estar hasta que la TLC (gel de sílice 60; cloroformo/metanol 15:1 ) indicó que la reacción era completa (toda una noche). Después, se añadió gota a gota metanol (30 ml) para sofocar el exceso de hidruro de sodio. Se separó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se diluyó añadiendo cloroformo (500 ml). La suspensión obtenida se filtró a través de una columna (17 cm de diámetro), que contiene gel de sílice (capa de 7 cm). El gel de sílice se lavó con cloroformo (5 x 150 ml) y los filtrados reunidos se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo con 92 % (149,27 g) de rendimiento. (d) 1-Metilazepan-2,5-diona Se disolvió 8-metil-1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,6]undecan-9-ona (4) (150,3 g, 0,811 mol) en HCOOH concentrado (d 1 ,22, 310 ml) con agitación y calentamiento suave. Esta solución se agitó a 40-45 °C durante 10 h. Después, se enfrió la mezcla en un baño de hielo, se neutralizó a pH 9 usando varias porciones pequeñas de K2CO3 sólido, se diluyó añadiendo cloroformo (500 ml) y se dejó estar durante la noche. Se hizo seguimiento del curso de la reacción por TLC (gel de sílice 60; cloroformo/metanol 15:1 ). Después, se filtró la mezcla a través de una capa de gel de sílice (17 cm de diámetro y 5 cm de espesor). Se eluyó el producto con cloroformo (~3 litros). Se concentró el eluato a presión reducida para dar 82,04 g (72 % de rendimiento) del compuesto del epígrafe como cristales de color amarillo pálido. Se adjunta el espectro 1H RMN. (e) 1-Ciclopropil-5-(2-metilamino-etil)-pirrolidin-2-ona (6) Se añadió con agitación vigorosa ciclopropanamína (11 ,43 g, 0,2 mol) a una suspensión de NaBH(OAc)3 (55,0 g, 0,26 mol) en diclorometano anhidro (400 ml). Nota: durante esta operación se observó la formación de espuma. Después, a esta mezcla enfriada en un baño de hielo se añadió una solución de 1-metilazepan-2,5-diona (28,23 g, 0,2 mol) en diclorometano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después se dejó estar durante la noche. Se hizo seguimiento del curso de la reacción por TLC (gel de sílice 60; cloroformo/metanol 10:1). La mezcla de reacción se diluyó añadiendo agua (200 ml) para descomponer el exceso de NaBH(OAc)3. La emulsión obtenida se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con cloroformo (3 x 50 ml) y después se trató con K2CO3 sólido hasta pH 7. La mezcla obtenida se extrajo de nuevo con cloroformo (10 x 50 ml) para separar las impurezas. La solución acuosa se trató después con K2CO3 sólido para alcanzar un pH 8, se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml) y después se trató adicíonalmente con K2CO3 sólido para alcanzar un pH 10 y finalmente se extrajo con cloroformo (5 x 50 ml). Los extractos se reunieron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe como un aceite casi incoloro con 53 % (19,34 g) de rendimiento. Se obtuvo el análisis satisfactorio de C, H, N. 1H RMN (cloroformo-D) d 3,49 - 3,63 (m, 1 H) 2,56 - 2,71 (m, 2H) 2,47 (s, 3H) 2,38 - 2,44 (m, 2H) 2,15 - 2,34 (m, 1 H) 2,00 - 2,15 (m, 2H) 1 ,50 -1 ,78 (m, 3H) 0,92 -1 ,02 (m, 1 H) 0,75 - 0,86 (m, 1 H), 0,63 - 0,71 (m, 1 H) 0,50 -0,59 (m, 1 H); LCMS (API-ES, pos.): 183,3 (f) 3-(rí2-(1-C¡cloprop¡l-5-oxop¡rrolidin-2-il)et¡n(metil)amino1metil)- 1-(2,4-difluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-clpíridin-5-carboxilato de metilo 1H RMN (CD3OD) d: 8,84 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,32-7,35 (m, 1 H), 6,95-7,04 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 3,58- ,59 (m, 1H), 2,48-2,53 (m, 1H), 2,20-2,41 (m, 3H), 2,10-2,20 (s, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,581,64 (m, 2H), 0,85-0,88 (m, 1H), 0,50-0,70 (m, 3H). LC/MS (APCI, M+H+): 497,2. (q) 3-([[2-(1-Cicloprop¡l-5-oxopirrolidin-2-il)etil1(metil)aminolmetil)- 1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidroxi-1H-pirrolo[213-c1piridin-5-carboxamida 1H RMN (DMSO-de) d: 10,98-11,10 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,65 (q, 2H), 3,41-3,46 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 3H), 1,90-2,05 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,30-1,50 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 1H), 0,40-0,55 (m, 3H).

LC/MS (APCI, M+H+): 498,2. Análisis (C26H29F2N5O3.0,8H20) C, H, N. HPLC: 98,5 % de pureza.

EJEMPLO 24 1-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-3- KM (HIPROXIMETIDCICLOPENTILI-AMINOIMETILH H-PIRROL?r2,3- C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA (a) 1 -(2.4-Difluorobencil)-3-((f 1 -(hidroximetiDciclopentillamino)-met¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-c1piridin-5-carboxilato de metilo: El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(2,4-difluorobencil)-3-formil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo y 1-(hidroximetil)ciclopentil]amina de una manera similar a la etapa (f) del ejemplo 25. 1H RMN (MeOD-d4) d 8,90 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,31-7,34 (m, 1 H), 6,93-7,04 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 1 ,59-1 ,78 (m, 8H). LC/MS (APCI, M+H+): 430,2. ib) 1-(2.4-Difluorobencil)-N-hidroxi-3-((ri- (hidroximetil)ciclopentinamino)-met¡l)-1 H-pirrolof2,3-clpiridin-5-carboxamida El compuesto del epígrafe se preparó a partir de 1-(2,4-difluorobencil)-3({[1 -(hidroximetil)ciclopentil]amino}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piri-din-5-carboxilato de metilo usando los métodos del ejemplo 26. 1H RMN (DMSO-de) d: 11 ,10 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,07 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 5,57 (s, 2H), 4,57 (m, 1 H), 3,79 (s, 2H), 3,38 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 1 ,66-1 ,70 (m, 2H), 1 ,40-1 ,60 (m, 6H). LC/MS (APCI, M+H+): 431 ,2. Análisis (C22H24F2N4O3.0,2H2O) C, H, N. HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 25 1-(2,4-DlFLUOROBENClL)-N-HIDROXI-3- i (HIDROXIMETIL)CICLOPENTILl-AMINO}METIL)-N-METIL-1 H- PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIPA (a) Acido 1 -(2,4-difluorobencil)-3-((p - (hidrox¡metil)ciclopentipamino)metil)-1 H-pirrolof2,3-clp¡ridin-5-carboxílico 1H RMN (DMSO-de): d: 8,94 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,32-7,74 (m, 2H), 7,09 t, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 1 ,60-1 ,75 (m, 6H), 1 ,50-1 ,60 (m, 2H). LC/MS (API-ES, M+H+): 416,2. (b) 1 -(2,4-D¡f!uorobenc¡l)-N-hidroxi-3-({n - (h¡droximetil)ciclopentil]amino)-metil)-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-5-carboxamida H RMN (MeOH-d4) d: 8,90 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,40 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,96-7,05 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 1 ,65-1 ,91 (m, 8H).

LC/MS (APCI, M+H+): 445,2. Análisis (C23H26F2N4O3.0,8H2O.CH3COOH) C, H, N. HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 26 1-(2.4-PlFLUOROBENCIL)-3-((M-(HIPROXIMETIL)CICLOPENTlL1AMINO>- METtL)-N-METOXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,88 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,37 (q, 1 H, J =6,2 Hz), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 1 ,65-1 ,91 (m, 8H). LC/MS (APCI, M+H+): 445,2. Análisis (C23H26F2N4O3.0,8H20,CH3COOH) C, H, N. HPLC: 95,0 % de pureza.

EJEMPLO 27 3- 2-(1-CICLOPROPIL-5-OXOPIRROLIPIN-2-IL)ETILKMETIL)AMINO1- METIL -1-(2,4-PIFLUOROBENClL)-N-HIPROXI-N-METIL-1H-PIRROL?r2,3- C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) Ácido 3-{([2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etill(metil)amino1metil}-1-(2,4-difluorobencil)-1 H-p¡rrolo[2,3-clpiridin-5-carboxí ico 1H RMN (DMSO-de): d:.8,91 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,09-7,36 (m, 2H), 7,06 (t, 1 H, J = 6,70 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,68 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 3,42-3,45 (m, 1 H), 2,10-2,30 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1 ,95-2,05 (m, 2H), 1 ,70-1 ,80 (m, 1 H), 1 ,40-1 ,50 (m, 2H), 0,65-0,75 (m, 1 H), 0,43-0,54 (m, 3H). LC/MS (APCI, M+H+): 483,2. (b) 3-((f2-(1-C¡clopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etill(metil)amino1metil)- 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-p¡rrolof2,3-c1piridin-5-carboxamida 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,82 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,30-7,36 (m, 1 H), 6,90-7,06 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,85 (q, 2H, J = 10,7 Hz), ,59-3,62 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,33 (s, H), 2,20-2,40 (m, 4H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 0,65-0,80 (m, H), 0,50-0,60 (m,3H). LC/MS (APCI, M+H+): 512,3. Análisis (C27H37F2N5O3.0,5H2O.CH3COOH) C, H, N. HPLC: 97,0 % de pureza.

EJEMPLO 28 3-m2-(1-CICLOPROPIL-5-OXOPIRROLIPIN-2-IL)ETIL1(METIL)AMINOl-METILM-(2.4-PIFLUOROBENCIL)-N-METOXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN- 5-CARBOXAMIPA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,81 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,32 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 6,90-7,06 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,00 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 1H), 2,71-2,74 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,13-2,32 (m, 4H), 1,87-1,95 (m, 1H), 1,55-1,75 (m, 2H), 0,83- 0,92 (m, 1H), 0,56-0,66 (m, 3H). LC/MS (APCI, M+H+): 512,2. Análisis (C27H31F2N5?3.1,5H2O.CH3COOH) C, H, N.

HPLC: 100 % de pureza.

EJEMPLO 29 3-(í3-(AMINOCARBONIL)PIPERIPIN-1-IL1METILM-(4-FLUOROBENCIL)-N- HIPROXI-N-METIL-1H-PIRROL?r2,3-C1PiRIPIN-5-CARBOXAMIPA (a) 3-(f3-(Aminocarboni!)piperidin-1 -üjmetiD-l -(4-fluorobencil)-1 H-p¡rrolof2.3-c1piridin-5-carboxilato de metilo 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,75 (s, 1 H), 8,55(s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,49-2,47 (m, 1 H), 2,31-2,24 (m, 2H), 1 ,75 -1 ,73 (171, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 425. (b) Acido 3-(í3-(aminocarbonil)piperidin-1-illmetil)-1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c1p¡ridin-5-carboxílico 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,79 (s, 1 H), 8,56(s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 3H), 1 ,91-1 ,78 (m, 2H), 1 ,76-1 ,45 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 411 ,15. HPLC: 97 % de pureza. (c) 3-{f3-(Aminocarbonil)piperidin-1 -inmetil)-1 -(4-fluorobencil)-N-h¡droxi-N-metil-1 H-pirrolor2,3-clpiridin-5-carboxamida 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,76 (s, 1 H), 8,31 (b, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,17-2,93 (m, 2H), 2,56 (b, 3H), 1 ,89-1 ,83 (m, 2H), 1 ,78-1 ,45 (m, 2H). LCMS (APCI, M+H+): 440,10. HPLC: 97 % de pureza.

EJEMPLO 30 1-(2.4-PIFLUOROBENCIL)-3-((r(1-ETILPIRROLIPIN-2-IL)METIL1AMINO - METIL)-N-METOXI-1H-PIRROL?r2.3-C1PlRIPIN-5-CARBOXAMIPA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,84 (1 H, s), 8,49 (1H, s), 7,68 (1 H, s), 7,36 (1 H, m), 7,10-6,90 (2H, m), 5,60 (2H, s), 4,15 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,53 (1 H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 3,20 (1 H, m), 2,97 (2H, q), 2,91 (2H, m), 2,20 (1 H, m), 1 ,99 (1 H, m), 1 ,94 (3H, s), 1 ,81 (1 H, m), 1 ,20 (3H, t). LCMS (API-ES M+H+) 458,20. Análisis por HPLC: >95 % de pureza. Análisis (C24H29F2N5O2 x 1 ,54H20 x 3.00HCI) C, H, N.

EJEMPLO 32 1-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-N-ETIL-N-HIPROXI-3-( 4-HIPROXI-4-r(2-OXOPI- RROLIPIN-1-IL)METIL1PIPERIP>N-1-IL METIL)-1H-PIRROL?r2,3- C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA.

Al ácido 1-(2,4-difluorobencíl)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1-¡l}metil)-1H-p¡rrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxílico (0,4 g, 0,8 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron HATU (0,669 g, 1 ,76 mmol), trietilamina (0,446 ml, 3,2 mmol), e hidrocloruro de N-etilhidroxilamína [preparada según Baillíe, L. C; Batsanov, A. Bearder, J. R.; Whitíng, D. J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 ; 1998, 20, 3471-3478] (0,270 g, 1 ,76 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en metanol y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,237 g, 55 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,88 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 7,35 - 7,44 (m, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 2H) 5,64 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) 3,87 -3,97 (m, 2H) 3,58 - 3,69 (m, 4H) 3,12 - 3,22 (m, 2H) 3,02 - 3,12 (m, 2H) 2,33 -2,40 (m, 2H) 1 ,95 - 2,07 (m, 4H) 1 ,68 - 1 ,79 (m, 5H); LC-MS (APCI, M+H+): 542,3. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 33 1-(2.4-DlFLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-3-((4-HIPROXI-4-r(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METIL1PIPERIPIN-1-IL}METIL)-N-PROPIL-1 H- PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA Al ácido 1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperid¡n-1-il}met¡l)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxílico (0,3 g, 0,6 mmol) en DMF (7 ml), se añadieron HATU (0,342 g, 0,9 mmol), trietilamína (0,418 ml, 3 mmol), e hidrocloruro de N-propilhidroxilamina [preparada según Mellor, Sarah L.; Chan, Weng C. Chem. Commun.; 1997, 20, 2005-2006] (0,117 g, 0,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en metanol y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,178 g, 53 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,01 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,33 - 7,41 (m, 2H) 7,10 - 7,19 (m, 1 H) 5,72 (s, 2H) 5,00 (s, 1 H) 4,55 - 4,66 (m, 2H) 3,64 - 3,78 (m, 2H) 3,46 - 3,58 (m, 2H) 3,10 - 3,24 (m, 6H) 2,20 - 2,33 (m, 2H). 1 ,86 - 2,00 (m, 2H) 1 ,62 - 1 ,77 (m, 6H) 0,83 - 0,99 (m, 3H) LC-MS (APCI, M+H+): 556,3. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 34 N-BENCIL-1-(2,4-PlFLUOROBENClL)-N-HIPROXI-3-((4-HIPROXI-4-F(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METIL1PIPERIPIN-1-IL}METIL)-1H-PIRROL?r2,3- C1PIRIP1N-5-CARBOXAMIPA El compuesto del epígrafe se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,95 g, 26 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9,03 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 7,31 - 7,45 (m, 8H) 7,09 - 7,19 (m, 1 H) 5,72 (s, 2H) 5,01 (s, 3H) 4,61 (s, 2H) 3,51 (d, 2H) 3,34 (s, 2H) 3,10 - 3,25 (m, 4H) 2,25 (s, 2H) 1 ,95 (s, 2H) 1 ,59 - 1 ,74 (m, 4 H). LC-MS (APCI, M+H+): 604,2. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 35 1-(2.4-DIFLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-3-({4-HIDROXI-4-r(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METILlPIPERIPIN-1-IL)METIL)-N-METIL-1 H- PIRROL?r2,3-ClPIRIPIN-5-CARBOXAMlPA El compuesto del epígrafe se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,179 g, 56 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,86 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 7,31 - 7,41 (m, 1 H) 6,93 - 7,07 (m, 2H) 5,62 (s, 2H) 4,13 (s, 2H) 3,57 -3,65 (m, 2H) 3,44 (s, 3H) 3,25 - 3,28 (m, 2H) 2,92 - 3,04 (m, 2H) 2,78 - 2,90 (m, 2H) 2,36 (t, 2H) 1 ,97 - 2,08 (m, 2H) 1 ,62 - 1 ,77 (m, 4H) LC-MS (APCI, M+H+): 528,3. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 36 1-(2.4-PIFLUOROBENCIL)-N-HIPROXI-3-((4-HIPROXI-4-í(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METILlPIPERlPIN-1-ILWIETIL)-N-(3- HIPROXIPROPIL)-1H-PIRROL?r2.3-C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIDA El compuesto del epígrafe se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,025 g, 7,3 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, MeOH) d ppm 8,84 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,28 - 7,40 (m, 1 H) 6,92 - 7,07 (m, 2H) 5,61 (s, 2H) 4,07 (s, 2H) 3,85 -3,97 (m, 2H) 3,57 - 3,70 (m, 4H) 3,26 (s, 2H) 2,87 - 2,98 (m, 2H) 2,72 - 2,84 (m, 2H) 2,31 - 2,40 (m, 2H) 1 ,94 - 2,07 (m, 4H) 1 ,60 - 1 ,76 (m, 4H).

LC-MS (APCI, M+H+): 573,3. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 37 1-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-N-ETOXI-3-({4-HIPROXI-4-r(2-OXOPIRROLIPIN- 1-IL)METIL1PIPERIPIN-1-IL)METIL)-1H-PIRROLOÍ2.3-C1PIRIPIN-5- CARBOXAMIDA 1-(2,4-Difiuorobencil)-N-etoxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil1-piperid¡n-1-il)metil)-1 H-pirrolo[2.3-c1piridin-5-carboxamida Al ácido 1 -(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin1 -¡l)metil]p¡perid¡n-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxílico (0,2 g, 0,4 mmol) en DMF (10 ml), se añadieron HATU (0,15 g, 0,4 mmol), trietilamina (0,234 ml, 1 ,68 mmol), e hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (0,117 g, 1 ,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con bicarbonato de sodio saturado (30 ml) y diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron en vacío y se purificaron por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,09 g, 42 % de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,68 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,18-7,16 (m, 1 H), 6,93-6,85 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,99-3,92 (qt, 2H), 3,71(s, 2H), 3,54-3,49 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,60-2,58 (m, 2H), 2,42-2,39 (m, 2H), 2,29-2,24 (t, 2H), 1 ,95-1 ,90 (m, 2H), 1 ,59-1 ,46 (m, 4H), 1 ,26-1 ,21 (t, 3H). LC-MS (APCI, M+H+): 542,20. HPLC: 96 % de pureza.

EJEMPLO 38 N-(BENCILOXI)-1-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-3-({4-HIPROXI-4r(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METIL1PIPERIPIN-1-IL>METIL)-1H-PIRROL?r2,3- C1PIRIPIN-5-CARBOXAMIPA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,74 (s, 1H), 8,37 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 4H), 7,00-6,87 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,53-3,48 (t, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,30-2,25 (t, 2H), 1 ,96-1 ,91 (m, 2H), 1 ,70-1 ,55 (m, 4H). LC-MS (APCI, M+H+): 604,30.

HPLC: 99 % de pureza.

EJEMPLO 39 N-(CICLOPROPILMETÓXI)-1-(2,4-PIFLUOROBENCIL)-3-((4-HIPROXI-4-r(2- OXOPIRROLIPIN-1-IL)METIL1PIPERIPIN-1-IL)METIL)-1H-PlRROL?r2.3- C1PIRIDIN-5-CARBOXAMIDA 1H RMN (MeOH-d4) d: 8,84 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,37-7,35 (m, 1 H), 7,07-7,00 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,86-3,84 (d, 2H), 3,67-3,63 (t, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,43-2,37 (t, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 1 ,80-1 ,65 (m, 4H), 1 ,45-1 ,30 (m, 1 H), 0,65- 0,61 (m, 2H), 0,38-0,36 (m, 2H). LC-MS (APCI, M+H+): 568,20. HPLC: 98 % de pureza.

EJEMPLO 40 1-(2.4-PIFLUOROBENCIL)-3-((4-HIPROXI-4-r(2-OXOPIRROLIPIN-1- IL)METIL1-PIPERIPIN-1-IL}METIL)-N-FENOXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIPIN- 5-CARBOXAMIDA H RMN (MeOH-d4) d: 8,90 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,31-7,30 (m, 1 H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 2H), 6,87-6,85 (m, 1 H), 5,57 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,25-2,21 (t, 2H), 1 ,91-1 ,88 (m, 2H), 1 ,66-1 ,61 (b, 4H). LC-MS (APCI, M+H+): 591 ,05. HPLC: 91 % de pureza.

EJEMPLO 41 1-(4-FLUOROBENCIL)-4-HIDROXI-N-METOXI-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRIDIN- 5-CARBOXAMIDA A 1 -(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (0,6 g, 2 mmol) en metanol (10 ml) y agua (1 ml), se añadieron hidróxído de sodio (0,56 g, 14 mmol) y o-metilhídroxilamína (0,668 g, 8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 28 horas a 63 °C. Se añadieron 2 ml de ácido acético para precipitar el subproducto indeseado, ácido 1-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxíl¡co, que se separó por filtración. Después de separar el disolvente, se disolvió el residuo en metanol y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (0,035 g, 5,6 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3,76 (s, 3H) 5,60 (s, 2H) 6,75 (d, J=2,83 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,32 - 7,39 (m, J=5,46 Hz, 2 H) 7,76 (d, J=3,20 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 12,08 (s, 1 H) 12,89 (s, 1 H). LC-MS (APCI, M+H+): 316,1. HPLC: 95 % de pureza.

EJEMPLO 42 3- (2S)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-IL1METILM-(4- FLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-N-METIL-1H-PIRROL?r2,3-C1PIRtDIN-5- CARBOXAMIDA (a) 4-Metil-5-nitropiridin-2-carboxilato de metilo Se hizo burbujear HCl gas dentro de la solución de 2-ciano-4-metíl-5-nitropiridina (30 g) en metanol (200 ml) con enfriamiento en un baño de hielo-agua durante 5 minutos. Después se añadieron 3,3 ml de agua (1 equiv.) al matraz. Se calentó la solución resultante a reflujo durante 3 horas. El pro-ducto deseado precipitó como la sal HCl (cristales blancos). Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se recogió el precipitado por filtración a vacío. Se transfirió el sólido a un embudo de separación de 1 litro, se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado (400 ml), y se extrajo con diclorometano (400 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (33 g, 92 % de rendimiento). 1H RMN (DMSO-De) d, ppm: 9,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 3,91 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).

LCMS (APCI, M+H+): 197,0. (b) 4-f(E)-2-(Dimetilamino)vinil1-5-n¡tropiridin-2-carboxilato de metilo Una mezcla de 4-metil-5-nitropiridin-2-carboxilato de metilo (3,5 g, 17,8 mmol), dimetilformamida-dimetilacetal (DMF-DMA) (3,6 ml, 1 ,5 equiv.) en acetonitrilo (35 ml) se calentó en un microondas a 140 °C durante 20 min. Se separó el disolvente. El residuo (5,1 g) pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Método 2. Una mezcla del compuesto 4-metil-5-nitropí din-2-carboxilato de metilo (39,5 g, 0,19 mol), DMF-DMA (30,6 g, 0,26 mol, 1 ,35 equiv.) en DMF (470 ml) se calentó a 90 °C durante 30 min. Se separó el disolvente en vacío. El residuo (78 g) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (c) 1 H-Pirrolor2.3-clpiridin-5-carboxilato de metilo A un recipiente de Parr de 500 ml se añadieron 4-[(E)-2-(dimetilamino)vínil]-5-n¡tropiridin-2-carboxilato de metilo (18,9 g, 75,2 mmol) y metanol anhidro (200 ml). Se purgó la mezcla con nitrógeno gas durante 10 min. Se añadió a esta suspensión Pd(10%)/C (1 ,90 g, 10 % p/p), y la suspen-sión se desgasificó durante 5 minutos más. La hidrogenación empezó con 296,4 kPa de H2 sin calentamiento. La reacción resultó exotérmica como se índica por el aumento de la temperatura (aproximadamente 2-3 °C por min) dentro del recipiente de Parr (monitorizada por un termómetro termopar).

Cuando la temperatura dentro de la reacción alcanzó los 45 °C, el flujo del hidrógeno gas hacia el recipiente de Parr se paró, se dejó que la temperatura bajara a 25 °C durante 30 min. El color del líquido de la suspensión cambió de rojo púrpura a verde claro y después incoloro en la primera hora de la reduc-ción, y se consumió aproximadamente 206,8 kPa de H2. La presión de hidrógeno se subió a 344,8 kPa, y se continuó la hidrogenación a 50 °C durante 20 h. No hubo más hidrógeno gas consumido en las últimas 20 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a 20 °C, se filtró la mezcla sólida, que contenía Pd(10%)/C y producto. La mezcla sólida se suspendió en DMSO (200 ml), y se calentó la suspensión en una placa caliente a 80 °C interiormente con agitación durante 10 min. La suspensión caliente se filtró y se lavó el Pd(10%)/C sólido con una pequeña porción de DMSO (50 ml). El filtrado de DMSO y los lavados se reunieron y se vertieron sobre agua (600 ml). Precipitó un producto sólido blanco-sucio, y la suspensión se agitó durante 1 h antes de filtrar y liofi-lizar. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido blanco-sucio (11 ,3 g, >95 % de pureza, 86 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d, ppm 3,84 (s, 3H) 6,68 (d, J=28 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,80 (s, 1 H) 11 ,99 (s, 1 H). LCMS: (APCI, M-H+) = 175. (d) 1 -(4-Fluorobencil)-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo. A una solución en agitación de 1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5- carboxilato de metilo (15,0 g, 85,1 mmol) en DMF (120 ml) a 10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (3,75 g, al 60 % en aceite mineral, 93,7 mmol) en tres porciones a lo largo de 5 min. La suspensión se convirtió en una solución homogénea. Después de 130 min a 10 °C, se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (0,60 g, 2,89 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no excedió de 15 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se sofocó con agua (120 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concéntraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía rápida. La elución con hexano:acetato de etilo (2:1 ) proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (21 ,3 g, 88 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d, ppm: 3,84 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,73 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,34 (dd, J=8,3, 5,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H). LCMS (APCI, M+H+): 285,3. (e) 3-[(Dimetilamino)metil]-1 -(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxilato de metilo. A una solución en agitación de 1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-5-carboxilato de metilo (57,45 g, 0,202 mol) en acetonitrilo (700 ml) se añadió cloruro de N,N-dimetilmetilen-amon¡o (sal de Eschenmoser, 37,8 g, 0,405 mol) y se calentó la solución a reflujo durante aproximadamente 1 h. Se enfrió la suspensión y se separó por filtración el precipitado blanco. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio al sólido blanco y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión redu-cida para dar un sólido blanco (66,65 g, 97%) que fue suficientemente puro para pasar crudo a la siguiente etapa. (f) 3-(f(2S)-2-(Aminocarbonil)pirrolidin-1 -illmetiD-1 -(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c1piridin-5-carboxilato de metilo A una solución en agitación de 3-[(dimetilamino)metil]-1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo (40,0 g, 117 mmol) en diclorometano (400 ml) a temperatura ambiente se añadió cloroformiato de etilo (11 ,15 ml, 117 mmol) y se agitó la mezcla durante 20 min. Se añadió a esta solución una solución de L-prolinamída (14,7 g, 129 mmol) y base de Hunig (61 ml, 351 mmol) en dimetilformamida (100 ml) gota a gota y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio saturado y se extrajo la mezcla con díclorometano (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido blanquecino crudo (65 g). Se disolvió el sólido en metanol (250 ml) y después se precipitó con la adición de agua (620 ml). Se filtró y se secó el sólido blanco (23 g, 48 %). Se puede obtener material adicional (aprox. 3-5 g) por purificación de las aguas madres. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d, ppm: 8,71 (1 H, s), 8,51 (1 H, s), 7,29-7,22 (1 H, s), 7,13-7,09 (2H, m), 7,05-7,6,98 (2H, m), 6,91 (1 H, m), 5,36 (2H, s), 4,99 (1 H, bs), 4,01 (3H, s), 3,91 (2H, s), 3,17-3,10 (2H, m), 2,47 (1 H, m), 2,21 (1 H, m), 1 ,90 (1 H, m), 1 ,79 (2H, m). LCMS (ESI, M+H+): 411 ,10. (g) Ácido 3-([(2S)-2-(am¡nocarbonil)p¡rrolidin-1-il1metil}-1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-clp¡ridin-5-carboxílico El 3-{[(2S)-2-(aminocarboníl)pirrolidin-1 -il]metil}-1 -(4-fluoroben-cil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxilato de metilo crudo (44,21 g, 107,83 mmol) se recogió en metanol (600 ml). A esta solución en agitación se añadió LiOH 3 M (acuoso) (79,08 ml, 2,2 equiv.), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 h. Se acidificó la solución por la adición de HCl conc. (aprox. 15 ml), hasta que el pH fue 6-7. Los compuestos volátiles se separaron a presión reducida, dejando un sólido blanquecino. Se añadieron 500 ml de acetona y se agitó la suspensión y después se filtró para proporcionar un sólido blanco (43 g), que fue suficientemente puro para pasar a la si-guíente etapa. (h) 3-{[(2S)-2-(Aminocarbonil)pirrolidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxam¡da. A una solución en agitación de ácido 3{[(2S)-2- (aminocarbonil)pirrolidin-1-il]metil}-1-(4-fluorobencil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxílíco crudo (40,45 g, 102,15 mmol) en DMF (800 ml) se añadió N-metílmorfolina (13,48 ml, 122,58 mmol) seguido por CDMT (21 ,52 g, 122,58 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h usando un agitador suspendido. Cuando la LCMS demostró la conversión completa al ácido activado, se añadió hídrocloruro de N-metilhidroxilamina (34,1 g, 408,60 mmol) y se agitó la mezcla durante la noche. Se añadió bicarbonato de sodio saturado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El sólido blanquecino se cristalizó en isopropa-nol/metanol usando el siguiente método. Se añadió isopropanol (500 ml) y se calentó la mezcla a ebullición. Se añadió metanol lentamente hasta que el só-lido se disolvió completamente. Se apartó el matraz para enfriar a temperatura ambiente y después de 1 h se formaron cristales, que se filtraron para dar un sólido blanco (27 g, 62 %). 1H RMN (300 MHz, MeOH) d, ppm: 8,66 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,23 (dd, J8=.40, 5,38 Hz, 2H) 7,05 (t, J=8,59 Hz, 2H) 5,51 (s, 2H) 3,93 (s, 2H) 3,42 (s, 3H) 3,12 (ddd, J=14,87, 9,87, 4,72 Hz, 2H) 2,51 (q, J=8,44 Hz, 1 H) 2,13 - 2,26 (m, 1 H) 1 ,75 - 1 ,85 (m, 3H). HRMS calculado para C22H23FN503 (M+H) 426,1941 , encontrado 426,1960.

EJEMPLO 43 3-{r(2R)-2-(AMINOCARBONIL)PIRROLIDIN-1-IL1METIL)-1-(4- FLUOROBENCIL)-N-HIDROXI-N-METIL-1H-PIRROLOÍ2,3-C1PIRIDIN-5- CARBOXAMIDA El ejemplo 43 se preparó de forma análoga al ejemplo 42 excepto que se usó D-prolinamída en lugar de L-prolinamída. Ejemplo 44: Ensayo de transferencia de cadena de la integrasa mediante centelleo por proximidad.

Oliqonucleótidos: El oligonucleótido #1 -5'- (b¡ot¡na)CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3' (SEO ID NO: 1 ) y el oligonucleótido #2 - d'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-S' (SEC ID NO: 2), se sintetizaron por TriLínk BioTechnologíes, Inc. (San Diego, CA). El producto anillado representa ds-DNA vírico pre-procesado derivado de la secuencia LTR U5 del genoma vírico. Se preparó un ds-DNA control para el ensayo de interacciones no específicas usando un derivado 3'-didesox¡ del oligonucleótido #1 anillado al olígonucleótido #2. La CA que cuelga del extre- mo 5' de la cadena no-biotinilada del ds-DNA fue creada artificialmente usando un oligonucleótido complementario de DNA acortado en 2 pares de bases. Esta configuración elimina el requisito de la etapa de procesado en 3" de la enzima integrasa previo al mecanismo de transferencia de cadena. El ds-DNA huésped se preparó como un producto sin marcar y como un producto marcado con [3H]-timidina a partir del oligonucleótido anillado #3 - 5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTCACT-3' (SEQ ID NO: 3), y del oligonucleótido #4 -5,-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3, (SEO ID NO: 4), sintetizados ambos por TriLínk BioTechnologies, Inc. (San Diego, CA). El producto anillado tenía poli(dA) colgando en los extremos 3'. El DNA huésped fue radiomarcado a petición por PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA) usando un método enzimático con una relación 12/1 de [metil-3H]dTTP/ds-DNA frío para dar un ds-DNA con extremo 5' romo con una actividad específica > 900 Ci/mmol. El producto radiomarcado se purificó usando un cartucho NENSORB y se conservó en solución acuosa estabilizada (PerkinElmer). El producto radiomarcado final tenía seis nucleótidos con timídina [3H] en ambos extremos 5' del ds-DNA huésped. Reactivos: Las perlas SPA de poliviníltolueno (PVT) recubiertas con estreptavidina se adquirieron de Amersham Biosciences (Piscataway, NJ). El cloruro de cesio fue adquirido de Shelton Scientific, Inc. (Shelton, CT). Las placas blancas, de poliestireno, de fondo plano, con superficie no adherente, de 96 pocilios, fueron adquiridas de Corning. Todos los demás componentes del tampón se adquirieron de Sigma (St. Louis, MO) a menos que se indique otra cosa. Construcción Enzimátíca: Se construyó una secuencia (amino ácidos 1-288) de la integrasa (SF1 ) de HIV-1 tipo natural de longitud completa en un vector pET24a (Novagen, Madison, Wl). La construcción se confirmó a través del secuenciado de DNA. Purificación Enzimátíca: La integrasa de HIV tipo natural de longitud completa se expresó en células BL21 (DE3) de E. coli y se indujo con ¡sopropil-1-tio-ß-D-galactopíranósido (IPTG) 1 mM cuando las células alcanzaron una densidad óptica entre 0,8-1 ,0 a 600 nm. Se usaron las células por m¡-crofluidización en HEPES 50 mM pH 7,0, NaCI 75 mM, DTT 5 mM, 4-(2-aminoetil)bencenosulfonilfluoruro HCl 1 mM (AEBSF). Después se centrifugó el lisado durante 20 minutos a 11 k rpm en un rotor GSA de Sorvall RC-5B a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y se resuspendíó el sedimento en HEPES 50 mM pH 7,0, NaCI 750 mM, DTT 5 mM, AEBSF 1 mM y se homogenizó en un homogenizador Dounce de 40 ml durante 20 minutos sobre hielo. Después se centrifugó el homogenato durante 20 minutos a 11 k rpm en un rotor SS34 de Sorvall RC-5B a 4 °C. Se descartó el sobrenadante y se resuspendió el sedimento en HEPES 50 mM pH 7,0, NaCI 750 mM, CHAPS 25 mM, DTT 5 mM, AEBSF 1 mM. Después se centrifugó la preparación durante 20 minutos a 11 k rpm en un rotor SS34 de Sorvall RC-5B a 4 °C. Después se diluyó el sobrenadante 1 :1 con HEPES 50 mM pH 7,0, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 1 mM y se cargó sobre una columna Q-Sepharose pre-equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,0, NaCI 375 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 1 mM. Se recogió el flujo procedente del pico y se diluyó con NaCI hasta 0,1 M con HEPES 50 mM pH 7,0, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM y se cargó sobre una columna SP-Sepharose pre-equilibrada con HEPES 50 mM pH 7,0, NaCI 100 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM. Después de lavar la columna con el tampón de equilibracíón, se aplicó un gradiente de NaCI de 100 a 400 mM. La integrasa eluida se concentró y se pasó a una columna de difusión en gel S-300 usando HEPES 50 mM pH 7,0, NaCI 500 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM. El pico procedente de esta columna se concentró a 0,76 mg/ml y se con-servó a -70 °C y después se usó durante los ensayos de transferencia de cadena. Todas las columnas se utilizaron en una sala fría a 4 °C. Preparación de perlas de DNA vírico: Se suspendieron las perlas de SPA recubiertas de estreptavidina a 20 mg/ml en ácido 3-morfolinopropanosulfónico (MOPS) 25 mM (pH 7,2) y NaN3 al 1 ,0%. Se unió el DNA vírico biotinilado a las perlas de SPA hidratadas en un procedimiento discontinuo por combinación de 25 pmoles de ds-DNA a 1 mg de perlas de SPA suspendidas (10 µl de DNA vírico 50 µM a 1 ml de 20 mg/ml de perlas de SPA). Se incubó la mezcla a 22 °C durante un mínimo de 20 min con mezclado ocasional seguido por centrifugación a 2500 rpm durante 10 min. Sin em-bargo, la velocidad y el tiempo de centrifugación pueden variar dependiendo de la centrífuga y las condiciones particulares. Se retiró el sobrenadante y las perlas se suspendieron a 20 mg/ml en MOPS 25 mM (pH 7,2) y NaN3 al 1 ,0 %. Las perlas de DNA vírico permanecieron estables durante varias semanas cuando se conservaron a 4 °C. Se preparó didesoxi-DNA vírico de una manera idéntica para producir perlas control de dídesoxi-DNA vírico. Preparación del complejo integrasa-DNA: Se preparó tampón de ensayo como un stock 10x de MOPS 250 mM (pH 7,2), NaCI 500 mM, 3-[(3-colamidopropil)dimetil-amonio]-1-propanosulfonato (CHAPS) 50 mM, (octilfe-noxi)polietoxietanol (NP40) al 0,5 % (IGEPAL-CA) y NaN3 al 0,05%. Se diluyeron perlas de DNA vírico a 2,67 mg/ml en tampón de ensayo 1x más MgCI2 3 mM, DMSO al 1 %, y DTT 10 mM reciente. Se complejo previamente la integrasa (IN) con las perlas de DNA vírico en un procedimiento discontinuo (complejo de IN/DNA vírico/perlas) combinando las perlas de DNA vírico diluidas con integrasa a una concentración de 385 nM seguido por un tiempo de incubación mínimo de 20 min a 22 °C con agitación suave. La muestra se mantuvo a 22 °C hasta que se transfirió a los pocilios de ensayo. Preparación del DNA huésped: El DNA huésped se preparó a 200 nM como una mezcla de DNA huésped no marcado y marcado con [3H]T diluido 1x con tampón de ensayo más MgCI2 8,5 mM y DTT 15 mM. Las concentraciones usadas fueron 4 nM para el DNA huésped marcado con [3H]T y 196 nM para el DNA huésped no marcado. Esta relación genera una señal de SPA de 2000 - 3000 CPM en ausencia de moduladores tales como los inhibi-dores, Ensayo de transferencia de cadena mediante centelleo por proximidad: La reacción de transferencia de cadena se llevó a cabo en placas de microtitulación de 96 pocilios, con un volumen final de la reacción enzimáti- ca de 100 µl. Se añadieron a los pocilios de ensayo 10 microlitros de los compuestos o reactivos de ensayo diluidos en DMSO al 10 % seguido por la adición de 65 µl del complejo IN/DNA vírico/perlas y se mezclaron en un agitador de placas. Después se añadieron a los pocilios de ensayo 25 µl de DNA huésped y se mezclaron en un agitador de placas. Se inició la reacción de transferencia de cadena transfiriendo las placas de ensayo a calentadores de bloque seco a 37 °C. Se usó un tiempo de incubación de 50 min, que se había demostrado que estaba dentro del intervalo lineal de la reacción enzimática. Las concentraciones finales de ¡ntegrasa y DNA huésped en los pocilios de ensayo fueron 246 nM y 50 nM, respectivamente. Se terminó la reacción de transferencia de cadena de la integrasa añadiendo a los pocilios 70 µl de tampón de finalización (EDTA 150 mM, NaOH 90 mM, y CsCI 6 M). Los componentes del tampón de finalización funcionan para terminar la actividad enzimática (AEDT), disociar los complejos de integrasa/DNA además de separar las cadenas de DNA no integradas (NaOH) y hacer flotar las perlas de SPA en la superficie de los pocilios para que estén más próximas en espacio a los detectores PMT del contador de centelleo para placas TopCount® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA)). Después de la adición del tampón de finalización, se mezclaron las placas en un agitador de placas, se sellaron con cinta transparente, y se dejaron en incubación durante un mínimo de 60 min a 22 °C. La señal de ensayo se midió usando un contador de centelleo para placas TopCount® con ajustes óptimos para perlas SPA con PVT [3H]. El programa TopCount® incorpora una curva de estandari- zación de la extinción para normalizar los datos de la absorción del color de los compuestos. Los valores de los datos de las cuentas por minuto corregidas para la extinción (QCPM) se usaron para cuantificar la actividad de la integrasa. El tiempo de contaje fue de 2 min/pocillo. Las perlas de didesoxi-DNA vírico se usaron para optimizar la reacción de transferencia de cadena de la integrasa. La terminación didesoxi de la secuencia del ds-DNA vírico evitó la integración productiva del DNA vírico en el DNA huésped por la ¡ntegrasa. Por lo tanto, la señal de ensayo en presencia de didesoxí-DNA vírico fue una medida de las interacciones no es-pecíficas. Los parámetros de ensayo se optimizaron para aquellas las reacciones con perlas de didesoxi-DNA vírico que dieron una señal de ensayo estrechamente relacionada con la base verdadera del ensayo. La base verdadera del ensayo se definió como una reacción con todos los componentes de ensayo (DNA vírico y DNA huésped [3H]) en ausencia de integrasa. Determinación de la actividad del compuesto: El porcentaje de inhibición del compuesto se calculó usando la ecuación (1-((QCPM de la muestra - QCPM min)/(QCPM max - QCPM min)))*100. El valor min es la señal de ensayo en presencia de un inhibidor conocido a una concentración 100 veces mayor que la IC50 para ese compuesto. La señal min se aproxima a la verdadera base del ensayo. El valor max es la señal de ensayo obtenida para la actividad mediada por la integrasa en ausencia de compuesto (esto es, con DMSO en lugar de compuesto en DMSO). Se prepararon los compuestos en DMSO al 100 % a concentra- ciones 100 veces mayores que las deseadas para los ensayos (generalmente 5 mM), seguido por la dilución de los compuestos en DMSO al 100 % para generar una curva de titulación de 11 puntos con intervalos de dilución semi-logarítmícos. La muestra de compuesto se diluyó después 10 veces con agua y se transfirió a los pocilios de ensayo. El porcentaje de inhibición para un compuesto inhibidor se determinó como anteriormente con valores aplicados a una ecuación de regresión no lineal, de dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) usando el software de ajuste de curvas GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Las curvas de concentración se ensayaron por duplicado y después se repitieron en un experimento independiente. Ejemplo 45: Ensayo de protección celular del Hl V-1 Las actividades antivíricas de los compuestos moduladores potenciales (compuestos de ensayo) se determinaron en ensayos de protección celular del HIV-1 usando la cepa RF de HIV-1 , células CEM-SS, y el método de reducción de colorante XTT (Weislow, O.S. et al., J. Nati. Cáncer Inst. 81 : 577-586 (1 ,989)). Se infectaron las células participantes con virus HIV-1 RF con una multiplicidad de infección (moi) de 0,025 a 0,819 o testigos infectados con medio solo y se añadieron a 2 x 104 células por pocilio en placas de 96 pocilios que contenían diluciones semilogarítmícas de los compuestos de en-sayo. Seis días más tarde, se añadieron a los pocilios 50 µl de solución XTT (1 mg/ml de XTT tetrazolio y metosulfato de fenazina 0,02 nM) y se volvieron a incubar las placas durante cuatro horas. La viabilidad, determinada como la cantidad de formazán XTT producida, se cuantificó espectrofotométricamente por la absorbancia a 450 nm. Los datos procedentes de los ensayos de CPE se expresaron como el porcentaje de formazán producido en las células tratadas con compuesto comparado con el formazán producido en los pocilios de células exen-tas de compuesto, no infectadas. La concentración eficaz del cincuenta por ciento (EC50) se calculó como la concentración de compuesto que producía un aumento en el porcentaje de producción de formazán en células tratadas con compuesto, infectadas, que es un 50 % del producido por las células exentas de compuesto, no infectadas. La concentración de citotoxicidad del 50% (CC 0) se calculó como la concentración de compuesto que disminuía el porcentaje de formazán producido en las células tratadas con compuesto, no infectadas, al 50 % del producido en las células exentas de compuesto, no infectadas. El índice terapéutico se calculó dividiendo la citotoxicidad (CC50) por la actividad antivírica (EC50).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I), en la que:R1 es hidrógeno, alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, o heteroalquilo C C8, donde dichos grupos alquilo C-?-C8, alquenilo C2-C8, o heteroalquílo C-?-C8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, -OR15a, -N(R15aR15b), -C(O)N(R15aR15b), -NR15aC(O)N(R15aR15b), -NR15aC(0)R15a, -NR15aC(NR15a)N(R15aR15b), -SR15a, -S(O)R15a, -S(O)2R15a, -S(O)2N(R15aR15b), alquilo CrC8, arilo C6-C? , cicloalquilo C3-C8, y heteroarilo C2-C9, donde dichos grupos alquilo CrC8, arilo C6-C? l cicloalquílo C3-C8, y heteroarilo C2-Cg están opcíonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R 5aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8; R2 es hídróge-no; R3 es -(CR8R9),NR 0R11 o -(CR8R9),N(R15aR16); R4 es hidrógeno, halo, alquilo C?-C8, -OR15a, -NR15aR15b, heteroalquílo C C8, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8, donde dichos alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R12 ; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno, al- quilo C C8, heteroalquilo C?-C8, o alquenilo C2-C8, donde dichos grupos alquilo CrC8 y alquenilo C2-C8 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos arilo C6-C-?4 o -OR15a; R7 es hidrógeno, heteroalquilo C C8, arilo Ce-Cu, alquenilo C2-C8, o alquilo CrC8, donde dicho alquilo C-?-C8 está opcíonal-mente sustituido con uno o más grupos cicloalquílo C3-C8 o arilo Ce-Cu; cada R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo CrC8; R 0 y R11, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclílo C2-C9, sustituido con al menos un grupo R13 ; cada R12 se selecciona independientemente de -OR15a, halo, arilo C6-C?4, heteroarilo C2-C8, heteroalquilo C-?-C8, cícloalquilo C3-C8, heterocíclilo C2-C9, y -C(R15aR15bR15c); R13 se selecciona de -(CR8R9),-OR15a, -(CR8R9),-C(O)R15a, -(CR8R9),-C(O)NR15aR15b, -(CR8R9),-S-R15a, -(CR8R9)rS(O)-R?sa .(CR8R9)rS(O)2-R15a, -(CR8R9),-(heterocíclilo C2-C9), -(CR8R9)t-(ahlo Ce-Cu) y -(CR8R9),-(heteroarilo C2-C9); cada R15a, R15b, y R15c, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C C8; R16 es -(CH2)m-(heterociclilo C2-C9) o -(CH2)m-(cicloalquilo C3-C8), donde dichos grupos heterociclilo C2-C9 y cicloalquilo C3-C8 están sustituidos con uno o más grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C8 y -(CR8R9)rOR15a; cada m se selecciona independientemente de 0, 1 , y 2; y cada t se selecciona independientemente de 0, 1 , 2, y 3; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es -(CR8R9),NR10R11 y R4 es hidrógeno.

3.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo CrC8 sustituido con arilo C6-Cu> donde dicho grupo arilo C6-Cu está opcíonalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -C(R15aR15bR15c), -OH, y alcoxi C C8;

4.- Un compuesto según la reivindicación 3, en el que:R1 es alquilo C C8 sustituido con arilo C6-Cu, en el que dicho grupo arilo C6-C14 está sustituido con uno o más grupos halo; R6 es hidrógeno o alquilo C C8; y R7 es hidrógeno o alquilo C-?-C8.

5.- Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es al-quilo C Cß sustituido con arilo C6-Cu, donde dicho grupo arilo C6-C?4 está sustituido con uno o más grupos flúor.

6.- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que: R1 es 4-fluorobencílo o 2,4-difluorobencilo; R6 es hidrógeno o -CH3; R7 es hidrógeno; y R13 se selecciona de -OR15a, -C(O)R15a, -C(O)NR15aR15b, -S-R15a, -S(0)-R15a, -S(O)2-R15a, heterocíclilo C2-C9, arilo C6-C14 y heteroarilo C2-C9. 7 '.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R13 se selecciona de -OH, -C(O)CH3, -C(0)NH2, -S(O)2CH3, heterociclilo C2-C9, arilo Ce-Cu y heteroarilo C2-C9. 8.- Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R13 se se-lecciona de -OH, -C(O)CH3, -C(O)NH2, y -S(O)2CH3. 9.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es -(CR8R9),N(R15aR16). 10.- Un compuesto según la reivindicación 9, en el que: R1 es alquilo CrC8 sustituido con arilo Ce-Cu donde dicho arilo Ce-Cu está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo C C8; R7 es hidrógeno o alquilo C C8; y cada R15a, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C?-C8. 11.- Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 es alquilo C-?-C8 sustituido con arilo C6-Cu donde dicho arilo C6-Cu está opcionalmente sustituido con uno o más grupos flúor. 12.- Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado de: 1-(2,4-difluorobencíl)-N-hidroxi-3-{[3-(met¡lsulfon¡l)pirrolidin-1 -il]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1- ¡l]metil}-1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidroxí-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-h¡droxi-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1 -il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-5-carboxamida; 1-(2,4-dífluorobencil)-3-(3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1 H)-ilmet¡l)-N-hidroxi-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[4(aminocarbonil)piperidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolídin-1 -il)metil]-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-[(4-acetilpiperazin-1 -il)metil]-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidin-1-¡l)metil]-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[3- (amínocarbonil)p¡peridín-1 -il]metil}-1 -(4-fluorobencil)-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 -(4- fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbon¡l)pirrol¡din-1-íl]metil}-1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N,4-d¡hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencíl)-N-hidroxi-4-metoxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(amínocarbonil)pirrolidín-1 -il]met¡l}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metíl-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencíl)-N-hidroxi-3-{[3-(metilsulfonil)pirrol¡din-1-il]metíl}-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencíl)-N-hidrox¡-3-[(4-hidrox¡piperidin-1-¡l)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida;1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperídin-1-il)metil]-N-metil-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxam¡da; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-3-{[3-(metilsulfonil)p¡rrolidin-1-il]met¡l}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-h¡droxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]piperidin-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencíl)-N-hidroxi-3-{[(7R,8aS)-7-hidrox¡hexahidrop¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]metíl}-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da; 3-{[[2-(1 -ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](metil)amino]met¡l}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencíl)-N-hidroxi-3-({[1 -(hidroximetil)c¡clopent¡l]amino}-metil)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({[1-(hidroximet¡l)ciclopent¡l]amino}-met¡l)-N-metíl-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-dífluorobencil)-3-({[1 - (h¡droximetil)ciclopentil]amíno}metil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5- carboxamida; 3-{[[2-(1 -ciclopropil-5-oxopirrolídin-2-il)etil](metil)am¡no]metil}-1 -(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidroxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[[2-(1 -c¡clopropil-5-oxop¡rrolid¡n-2-il)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-metoxi-1 H-pírrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxam¡da; 3-{[3-(aminocarbonil)piperídin-l -íl]metil}-1 -(4-fluorobencíl)-N-h¡droxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-dífluorobencil)-3-({4-hídroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metíl]piper¡din-1 -il}metil)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxamída; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etil-N-hídroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metil]piperidin-1 -il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-h¡droxi-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxop¡rrolid¡n-1-il)metil]-piperidin-1 -íl}metil)-N-propil-1 H-pírrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxam¡da; N-benc¡l-1-(2,4-dífluorobencil)-N-hidroxí-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)me-til]piperídin-1 -íl}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamída; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidrox¡-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-piperidin-1-il}metil)-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamída; 1 -(2,4-difluorobencíl)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrol¡d¡n-1-il)metil]-piperidin-1-¡l}met¡l)-N-(3-hidroxípropil)-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamída; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-etoxí-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrol¡din-1 -il)metíl]-piperid¡n-1 -il}metíl)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(benciloxi)-1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxop¡rrol¡din-1-¡l)metil]piper¡din-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(c¡clopropilmetoxí)-1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)metíl]piper¡din-1 -íl}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencíl)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 - il)metil]piperidin-1 -il}metil)-N-fenoxi-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; y 1-(4-fluorobenc¡l)-4-hídroxi-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 13.- Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado de:l-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-l -il]metil}-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbon¡l)p¡rrolíd¡n-1-il]me ?}-1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-h¡drox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]pír¡din-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidrox¡-3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)met¡l]-1 H-p¡rrolo[2)3-c]pi-ridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-3-(3,4-díhidro¡soquinolin-2(1 H)-ilmetil)-N-hidroxi-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxam¡da; 3-{[4- (aminocarbonil)piperidin-l -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-dífluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidroxípirrolídin-1 -il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; 3-[(4-acetilpiperazín-1 -il)metil]-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridín-5-carboxamida; 3-{[3- (aminocarbonil)piperid¡n-1 -il]metil}-1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(amínocarbonil)pirrolidín-1 -il]metil}-1 -(4-fluorobencil)-N-h¡droxi-N-met¡l-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -íl]metil}-1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1 -il]metil}-1 -(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolídin-1-il]metil}-1H-p¡rrolo[2,3- c]pir¡din-5-carboxam¡da; 1-(4-fIuorobencil)-N-h¡droxi-3-[(4-hidroxipíperid¡n-1-il)metil]-1 H-pirrolo[2,3-c]píridin-5-carboxam¡da; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-hidroxi-3-[(3-hidrox¡pirrol¡din-1-¡l)metil]-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(4-fluorobencíl)-N-hidroxi-N-metil-3-{[3-(metilsulfonil)pirrolidin-l -íl]metil}-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxam¡da; 1 -(2,4-difluorobenc¡l)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]-piperid¡n-1-il}metíl)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 1-(2,4-d¡fluorobencil)-N-hidrox¡-3-{[(7R,8aS)-7-hidroxihexahidrop¡rrolo[1 ,2-a]pirazin-2(1 H)-il]metil}-1 H-pírrolo[2,3-c]piridín-5-carboxamida; 3-{[3-(amínocarbonil)píperidin-1 -il]metil}-1 -(4-fluorobencíl)-N-hidroxi-N-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxam¡da; 1 -(2,4-difluorobenc¡l)-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxopirrol¡din-1-il)metil]piper¡d¡n-1-il}metil)-N-metoxi-1 H-pírrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etil-N-hidroxi-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxopirrolidin-1-¡l)metil]p¡peridin-1-¡l}metil)-1 H-pírrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxam¡da; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hídroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -¡l)metil]-piperidin-1 -il}metil)-N-propil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-bencil-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolídin-1 -il)metil]piperidin-1 -íl}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1-¡l)met¡l]-piperidin-1-¡l}met¡l)-N-metil-1H-pirrolo[2,3-c]pír¡d¡n-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hidrox¡-3-({4-h¡droxi-4-[(2-oxop¡rrolid¡n-1-il)metil]-piper¡din-1-il}metil)-N-(3-h¡droxipropil)-1 H-pírrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamída; 1-(2,4-difluorobencil)-N-etoxí-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolídin-1-il)metil]- piperidin-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; N-(bencilox¡)-1-(2,4-d¡fluorobencil)-3-({4-hidrox¡-4-[(2-oxopirrol¡din-1-¡l)metil]piperidín-1-il}metil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; N-(c¡clopropilmetox¡)-1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrol¡din-1-¡l)met¡l]p¡peridin-1-il}metil)-1 H-p¡rrolo[2,3-c]pirídin-5-carboxamida; y 1-(2,4-difluorobencil)-3-({4-hidroxi-4-[(2-oxopirrolidin-1 -il)met¡l]piperidin-1 -íl}metil)-N-fenoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 14.- Un compuesto según la reivindicación 1 , seleccionado de: 3-{[[2-(1-cíclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](met¡l)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidrox¡-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-hídroxi-3-({[1-(hidroximetil)c¡clopentil]am¡no}-metil)-1 H-pirrolo-[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-N-h¡droxi-3-({[1 - (hidroximetil)ciclopentil]am¡no}-metil)-N-metíl-1 H-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-5-carboxamida; 1 -(2,4-difluorobencil)-3-({[1 -(hidroximetil)ciclopentil]am¡no}metil)-N-metoxí-1 H-p¡rrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-il)etil](metil)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencil)-N-hidroxi-N-metíl-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-carboxamida; y 3-{[[2-(1-ciclopropil-5-oxopirrolidin-2-¡l)etil](met¡l)amino]metil}-1-(2,4-difluorobencíl)-N-metoxi-1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡din-5-carboxamida; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 15.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección por HIV en un mamífero infectado, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo o díluyente farmacéuticamente acepta- ble. 16.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de la infección por HIV en un mamífero infectado, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindica-dones 1 a 14, al menos un agente adicional anti-HIV, y un vehículo o diluyen-te farmacéuticamente aceptable. 1

7.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejo relacionado con el SIDA en un mamífero.