MX2007002604A - Azolidinonas de piridina metileno y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de azolidinona de piridina metileno de la Formula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de desordenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacteriales o virales, enfermedades renales, agregacion de plaquetas, cancer, rechazo a injertos o danos pulmonares.

Description

AZOLIDINONAS DE PIRIDINA ETILENO Y USO PE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacteriales o virales, alergia, asma, pancreatitis, falla orgánica múltiple, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, movilidad de esperma, rechazo a injertos o daños pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de azolidinona de piridina metileno para la modulación, principalmente la inhibición de la actividad o función de las fosfoinositida-3-quinasas, PlAK's.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K's) tienen un papel crítico de señalización en la proliferación celular, el desarrollo celular, la vascularización, el intercambio de membranas, el transporte de glucosa, la excrecencia neural, el arrugamiento de membranas, la producción de superóxido, la reorganización de actina y la quimiotaxia (Cantley, 2000, Science, 296, 1655- 1657 y Vanhaesebroeck et ai, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602).

El término PI3K se da a una familia de quinasas lípidas que, en los mamíferos, consiste de ocho PI3K's identificadas que se dividen en tres subfamilias de acuerdo con su estructura y su especificidad de substrato. El grupo clase I de PI3K's consiste de dos subgrupos, la clase IA y la clase IB. La clase IA consiste de una unidad reguladora de 85 kDa (responsable de las interacciones proteína-proteína a través del dominio 2 de interacción de homología de Src (SH2) con los residuos de fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 1 10 kDa. Para esta clase existen tres formas catalíticas (p100a, p110ß y p1 10d) y cinco isoformas reguladoras (p85a, p85ß, p55?, p55a y p50a). La clase IB es estimulada por las subunidades ß? de la proteína G de las proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la clase IB es la PI3K? (subunidad catalítica p110? en complejo con una proteína reguladora de 101 kDa,; la p101 ). La clase II de PI3K's comprende las isoformas a, ß y ?, que son aproximadamente de 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un dominio C2 de la terminal C. Las PI3K's clase lll incluyen las 3-quinasas específicas de fosfatidilinositol. Las isoformas evolutivamente conservadas p110a y ß se expresan de manera ubicua, mientras que la d y la ? se expresan más específicamente en el sistema celular hematopoyético, los células del músculo liso, los miocitos y las células endoteliales ( Vanhaesebroeck et al., 1997, Trends Biochem Sci., 22(7), 267-72). Su expresión también podría ser regulada de manera inducible dependiendo del tipo celular o de tejido y del estímulo, así como del contexto de la enfermedad. Las PI3K's son enzimas involucradas en la señalización fosfolípida y se activan en respuesta a una variedad de señales extracelulares tales como factores de crecimiento, mitógenos, hormonas integrinas (interacciones célula-célula) citoquinas, virus y neurotransmisores y también por la regulación intracelular cruzada a través de otras moléculas de señalización (comunicación cruzada, donde la señal original puede activar algunas vías paralelas que en un segundo paso transmiten señales a las PI3K's a través de eventos intracelulares de señalización) tales como las GTPasas, las quinasas o las fosfatasas pequeñas, por ejemplo. El fosfatidilinositol (Ptdlns) es el bloque de construcción básico para los lípidos de inositoi intracelular en las células eucarióticas, consistiendo de D-mio-1 -fosfato (Insl P) enlazado con diacilglicerol a través de su grupo fosfato. El grupo cabeza de inositol del Ptdlns tiene cinco grupos de hidroxi libres y se encuentra que tres de estos son fosforilados en las células en diferentes combinaciones. Los Ptdlns y sus derivados fosforilados son llamados colectivamente fosfolípidos o fosfoinositidas de inositol (Pl's). Se han documentado ocho especies de Pl en las células eucarióticas ( Vanhaesebroeck et al., 2001, arriba). Todos los Pl's residen en las membranas y son substratos para las quinasas, las fosfatasas y las lipasas.

In vitro, los PI3K's fosforilan el grupo 3-hidroxi del anillo de inositol en tres diferentes substratos: fosfatidilinositol (Ptdln's), fosfatidilinositol-4-fosfato (PI(4)P) y fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PI(4,5)P2), generando respectivamente tres productos lípidos, a saber, 3-monofosfato de fosfatidilinositol (PI(3)P), 3,4-bifosfato de fosfatidilinositol (PI(3,4)P2) y 3,4,5-trifosfato de fosfatidilinositol (PI(3,4,5)P3) (ver el esquema A de abajo).

ESQUEMA A PI(3)P (3-monofosfato de fosfatidilinositol) El substrato preferible para las PI3K's clase I es el PI(4,5)P2. Las PIK's clase II tienen una fuerte preferencia por los Ptdln's como substrato sobre el PI(4)P y el PI(4,5)P2. Las PI3K's clase lll sólo pueden usar como substrato a los Ptdln's in vivo y parecen ser responsables de la generación de la mayoría de los PI(3)P en las células ( Vanhaesebroeck et al., 2001, arriba). La vía de señalización intracelular de las fosfoinositidas inicia con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulo, dimerización del receptor, trans activación por receptor heterólogo (p. ej., el receptor tirosina quinasa)) con un receptor transmembrana enlazado con la proteína G integrado en la membrana de plasma dando como resultado la activación de las PI3K's. Una vez activadas, las PI3K's convierten el fosfolípido PI(4,5)P2 de la membrana en PI(3,4,5)P3 que a su vez puede ser convertido después en otra forma 3' fosforilada de fosfoinositidas a través de las fosfatasas de 5'-fosfoinositida específicas, por lo tanto la actividad enzimática de PI3K da como resultado, ya sea directa o indirectamente, la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinositida que funcionan como segundos mensajeros en la transducción de la señal intracelular (Leslie et al., 2001, Chem. Rev. 101(8) 2365-80; Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1, 615-75 y Toker et al., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59(5) 761-79). El papel como segundos mensajeros de los productos fosforilados de la actuación de los Ptdln's está involucrado en una variedad de vías de transducción de señal, incluyendo las esenciales para la proliferación celular, la diferenciación celular, el desarrollo celular, el tamaño de la célula, la supervivencia de la célula, la apoptosis, la adhesión, la movilidad celular, la migración celular, la quimiotaxia, la invasión, el reacomodo citoesquelético, los cambios de forma de las células, el intercambio vesicular y la vía metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6(9) 347-57). La quimiotaxia - el movimiento dirigido de las células hacia un gradiente de concentración de los atrayentes químicos, también llamadas quimiocinas, está involucrado en muchas enfermedades importantes tales como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y cicatrización de heridas (Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4; Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-53; Hirsch et al., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-21 y Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15). Por lo tanto, se cree que la activación de la quinasa PI3 está involucrada en una gama de respuestas celulares que incluyen crecimiento celular, diferenciación y apoptosis (Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05). Estudios bioquímicos recientes revelaron que las PI3K's clase I (p. ej., la isoforma PI3K? clase IB) son enzimas duales específicas de quinasa, i.e., muestran tanto actividad de quinasa lípida (fosforilación de fosfoinositidas) como actividad de quinasa de proteína, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otras proteínas como substratos, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular.

Las PI3K's parecen estar involucradas en numerosos aspectos de la activación de los leucocitos. Una actividad de la quinasa PI3 asociada con p85 ha mostrado asociarse físicamente con el dominio citoplásmico del CD28, que es una molécula de coestimulación importante para la activación de las células T en respuesta a un antígeno (Pages et al., 1994, Nature, 369, 327-29). Estos efectos están relacionados con el aumento en la transcripción de una cantidad de genes que incluyen a la interleuquina-2 (IL-2), un importante factor de crecimiento de las células T (Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-16). La mutación del CD28 de modo que pueda interactuar más tiempo con la quinasa PI3 conduce a una falla para iniciar la producción de IL-2, lo que sugiere un papel crítico de la quinasa PI3 en la activación de las células T. Los procesos celulares en los que las PI3K's juegan un papel principal incluyen la supresión de la apoptosis, la reorganización del esqueleto de actina, I desarrollo de miocitos cardiacos, la estimulación de sintasa de glicógeno por la insulina, la primerización de neutrófilo mediado por TNFa y la generación de superóxido, y la migración y la adhesión a las células endoteliales de los leucocitos. La PI3K? se ha identificado como un mediador de la regulación de la actividad JNK dependiente de G beta-gamma, donde las G beta-gamma son subunidades de proteínas G heterotriméricas (Lopez-llasaca et al., 1998, J. Biol. Chem. 273(5) 2505-8).

Recientemente, se ha descrito que la PI3K? retransmite las señales inflamatorias a través de varios receptores enlazados a G(i) (Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51) y su central para la función de los mastocitos, el estímulo en el contexto de los leucocitos, la inmunología incluye citoquinas, quimioquinas, adenosinas, anticuerpos, integrinas, factores de agregación, factores de crecimiento, virus u hormonas por ejemplo (Lawlor et al., 2001, J. Cell. Sci., 114 (Pt 16) 2903-1 y Stephens et al., 2002, Curr. Opinión Cell Biol. 14(2), 203-13). Los inhibidores específicos contra los miembros individuales de una familia de enzimas proporcionan herramientas valiosas para descifrar las funciones de cada enzima. Dos compuestos, el LY294002 y la wortmannina (cf. de aquí en adelante), se han usado ampliamente como inhibidores de la quinasa PI2. Estos compuestos son inhibidores no específicos de PI3K, ya que no distinguen entre los cuatro miembros de quinasas PI3 de clase I.

Wortmannina LY294002 Los valores IC5o de la wortmannina contra cada una de las diversas quinasas PI3 de clase I están en la escala de 1 -10 nM y los valores IC50 para el LY294002 contra cada una de estas quinasas PI3 son de cerca de 15-20 µM (Fruman et al., 1998, Ann. rev. Biochem., 67, 481-507), también de 5-10 nM de la quinasa de proteína CK2 y alguna actividad inhibitoria en las fosfolipasas. La wortmannina es un metabolito fúngico que inhibe de manera irreversible la actividad PI3K aglutinándose de manera conveniente al dominio catalítico de esta enzima. La inhibición de la actividad PI3K a través de la wortmannina elimina la subsecuente respuesta celular para el factor extracelular ( Thelen et al., 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 91, 4960-64). Los experimentos con wortmannina muestran que la actividad PI3K en las células de linaje hematopoyético, particularmente los necrófilos, los monocitos y otros tipos de leucocitos, está involucrada en muchas de las respuestas inmunes de no memoria asociadas con la inflamación aguda y crónica. Con base en estudios usando wortmannina, hay evidencia de que la función de la quinasa PI3 también se requiere para algunos aspectos de la señalización del leucocito a través de los receptores enlazados a la proteína G (Thelen et al., 1994). Además, se ha demostrado que la wortmannina y el LY294002 bloquean la migración neutrófila y liberan superoxidasa. Sin embargo, ya que muchos de estos compuestos no distinguen entre las diversas isoformas de PI3K, no queda todavía claro cuál(es) isoforma o isoformas de PI3K están involucradas en este fenómeno.

Algunos resultados han indicado que los inhibidores de PI3K, por ejemplo el LY294002, pueden incrementar la actividad antitumoral in vivo de ciertos agentes citotóxicos (p. ej., paclitaxel) (Grant, 2003, IDrugs, 6(10), 946-948). Recientemente, se han desarrollado derivados de tiazolidina como inhibidores de PI3K (Solicitudes de Patente WO 2004/007491 ; WO 2004/056820; WO 2004/052373). La WO 2004/007491 describe derivados de benceno fusionado con vinilo de azolidinodiona, con la siguiente estructura: La WO 2004/056820 describe derivados de benzoxacina con la siguiente estructura: La WO 2004/052373 describe derivados de benzoxacin-3-onas, con la siguiente estructura: La alta relevancia de la vía de PI3K en algunas enfermedades ampliamente extendidas remarca la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos, de PIK's.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes relacionados con las fosfoinositida-3-quinasas, las PI3K's. También es un objetivo de la presente invención el proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes autoinmunes y/o inflamatorios. También es un objetivo de la presente invención el proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

También es un objetivo de la presente invención el proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes neurodegenerativos. También es un objetivo de la presente invención el proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o la prevención de un desorden seleccionado entre infecciones bacteriales y virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de injertos, daños pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. Es principalmente un objetivo de la presente invención el proporcionar compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente de inhibir, la actividad o la función de las fosfoinositida-3-quinasas, las PI3K's, en estados de enfermedad en mamíferos, especialmente en humanos. Otro objetivo de la invención es proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades mediadas seleccionadas de entre desórdenes autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, desórdenes neurodegenerativos, infecciones bacteriales y virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de injertos, daños pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes seleccionados de entre desórdenes autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, desórdenes neurodegenerativos, infecciones bacteriales y virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de injertos o daños pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas. En un primer aspecto, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I): (l) donde A, R1, R2, X, Y, y n se definen en la descripción detallada de abajo. En un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para su uso como un medicamento. En un tercer aspecto, la invención proporciona un uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden seleccionado entre desórdenes autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, desórdenes neurodegenerativos, infecciones bacteriales y virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de injertos o daños pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas y otras enfermedades y desórdenes asociados con las fosfoinositida-3-quinasas, PI3K's, que comprendiendo PI3K a y ?. En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En un quinto aspecto, la invención proporciona un método para tratar a un paciente que sufre de un desorden seleccionado de entre desórdenes autoinmunes, inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, desórdenes neurodegenerativos, infecciones bacteriales y virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de injertos o daños pulmonares, enfermedades respiratorias y condiciones isquémicas y otras enfermedades y desórdenes asociados con las fosfoinositida-3-quinasas, PI3K's. El método comprende administrar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I). En un sexto aspecto, la invención proporciona un método de síntesis de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I). En un séptimo aspecto, la invención proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula (II).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes párrafos proporcionan las definiciones de las diversas porciones químicas que conforman a los compuestos de acuerdo con la invención, y se pretende que apliquen de manera uniforme a lo largo de la especificación y las reivindicaciones, a menos que la definición expresamente establecida de otra forma proporcione una definición más amplia. "Alquilo de C C6 se refiere a grupos de alquilo monovalente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-hexilo y similares. Por analogía, alquilo de C C?2 se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, te/t-butilo, n-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de desde 6 hasta 14 átomos de carbono que tienen de un anillo único (p. ej., fenilo) o anillos múltiples condensados (p. ej., naftilo). Arilo incluye fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. "Alquil arilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de d-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenetilo y similares. "Heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico heteroaromático o a un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico unillo fusionado. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo,1 ,3,4-triacinilo, 1 ,2,3-triacinilo, benzofurilo, [2,3-dihidrojbenzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolicinilo, quinazolinilo, ftalacinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, fteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo. "Alquil heteroarilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C?-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-il)etilo y similares. "C2-C6-alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 ó 2 sitios de insaturación de alquenilo. Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y similares. "Alquenil arilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y similares. "Alquenil heteroarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinilo)vinilo y similares. 7 "C2-C6-alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 -2 sitios de insaturación de alquinilo, los grupos preferidos de alquinilo incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y similares. "Alquinil arilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y similares. "Alquinil heteroarilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 que tienen un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y similares. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tienen un anillo único (p. ej., ciciohexilo) o anillos múltiples condensados (p. ej., norbornilo). Cicloalquilo de C3-C8 incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y similares. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-C8-de acuerdo con la definición de arriba, donde hasta 3 átomos de carbono son reemplazados por heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente de O, S, NR, R siendo definidos como hidrógeno o metilo. Heterocicloalquilo incluye pirrolidina, piperidina, piperacina, 1 -metilpiperacina, morfolina, tetrahidrofurano y similares. "Alquil cicloalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y similares. "Alquil heterocicloalquilo de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1 - pirrolidinil)etilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piperidiniletilo, tetrahidrofuranilmetilo y similares. "Carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH. "Alquil carboxi de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y similares. "Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye "alquilo de C C6", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "alquil arilo de C C6" o "alquil heteroarilo de C?-C6". "Alquil acilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y similares. "Aril acilo" se refiere a grupos arilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilfenilo y similares. "Heteroaril acilo" se refiere a grupos heteroarilo que tienen un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetilpiridilo y similares. "(Hetero)cicloalquil acilo de C3-C8" se refiere a grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros que tienen un sustituyente acilo. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R donde R incluye H, "alquilo de CrC6-", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", heterocicloalquilo"heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de C?-C6" o "alquil heteroarilo de C C6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de Ci-Cß-", "alquil heterocicloalquilo de CrC6".

"Alquil aciloxi de C C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 que tienen un sustituyente aciloxi, incluyendo etil éster de ácido aminopropiónico y similares. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo de C C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil arilo de C?-C6" o "alquil heteroarilo de Cr C6". Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, fenoxi y similares. "Alquil alcoxi de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente alcoxi, incluyendo metoxi, metoxietilo y similares. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(O)OR donde R incluye H, "alquilo de C C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil arilo de C C6" o "alquil heteroarilo de CrC6". "Alquil alcoxicarbonilo de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de C Cs que tienen un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etílo y similares. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno o alquilo o arilo o heteroarilo de d-C6 ó "alquil arilo de CrC6" o "alquil heteroarilo de CrC6". "Alquil aminocarbonilo de C Cß" se refiere a grupos alquilo de C Cß que tienen un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y similares. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", Hcicquilo"heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de C C6" o "alquil heteroarilo de C C6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de CrC6", "alquil heterocicloalquilo de CrC6". "Alquil acilamino de C Cß" se refiere a grupos alquilo de C C6 que tienen un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino)etilo y similares. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R" donde cada R, R', R" es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "Heterocicloalquilo", heterocicloalquilo" "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de C?-C6" o "alquil heteroarilo de CrC6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de Cr C6", "alquil heterocicloalquilo de C?-C6", y donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquil ureido de CrCß" se refiere a grupos alquilo de C?-C6 que tienen un sustituyente ureido, incluyendo 2-(/V-metilureido)etilo y similares. "Carbamato" se refiere al grupo -NRC(0)OR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de Ci-Cß", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de C?-C6" o "alquil heteroarilo de C C6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de CrC6", "alquil heterocicloalquilo de CrC6". "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R,R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de C C6" o "arilo" o "heteroarilo" o "alquil arilo de CrC6" o "alquil heteroarilo de CrC6", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente a anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquil amino de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente amino, incluyendo 2-(1 -pirrolidinil)etilo y similares. "Amonio" se refiere a un grupo -N+RR'R" cargado positivamente, donde cada R,R',R" es independientemente "alquilo de CrC6" o "alquil arilo de CrC6" o "alquilheteroarilo de CrC6", o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo", y donde R y R', junto cpn el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Alquil amonio de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de C Ce que tienen un sustituyente amonio, incluyendo 2-(1 -pirrolidinil)etilo y similares. "Halógeno" se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo e yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R donde R se selecciona de entre H, "alquilo de C?-C6", "alquilo de C C6" sustituido con halógenos, p. ej., un grupo -OSO2-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de CrC6" o "alquil heteroarilo de C C6", alquenil arilo de "C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de CrC6", "alquil heterocicloalquilo de d-C6". "Alquil sulfoniloxi de d-Ce" se refiere a grupos alquilo de C C5 que tienen un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y similares. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-S02-R" donde R se selecciona de entre H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrC6", "alquilo de CrCe" sustituido con halógenos, p. ej., un grupo -SO2-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de CrC6" o "alquil heteroarilo de CrC6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C -Ce", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de CrC6", "alquil heterocicloalquilo de CrC6". "Alquil sulfonilo de CrCß" se refiere a grupos alquilo de CrC5 que tienen un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y similares. "Sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" donde R se selecciona de entre H, "alquilo de d-Cß", "alquilo de CrC6" sustituido con halógenos, p. ej., un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", cicquilo""heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de d-Ce" o "alquil heteroarilo de d-Cß", "alquenil arilo de C2-Ce", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-Ce", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de C C6", "alquil heterocicloalquilo de d-Cß".

"Alquil sulfinilo de d-C6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y similares. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo de CrC6", "alquilo de d-C6" sustituido con halógenos, p. ej., un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de d-C6" o "alquil heteroarilo de CrC8", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C2-C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de d-CT", "alquil heterocicloalquilo de CrC6". Los grupos sulfanilo preferibles incluyen metiisulfanilo, etilsulfanilo, y similares. "Alquil sulfanilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C1-C5 que tienen un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y similares. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02-R' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de d-C6" o "alquil heteroarilo de CrC6", "alquenil arilo de C2-C6", "C2-C6-alquenilo heteroarilo", "C2-C6-alquinilo arilo", "C2-C6-alquinilheteroarilo", "alquil cicloalquilo de CrCe", "alquil heterocicloalquilo de "Alquil sulfonilamino de d-Cß" se refiere a grupos alquilo de d- C5 que tienen un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y similares.

"Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -S02-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C -C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil arilo de d-Cß" o "alquil heteroarilo de CrC6", "alquenil arilo de C2-C6", "alquenil heteroarilo de C -C6", "alquinil arilo de C2-C6", "alquinilheteroarilo de C2-C6", "alquil cicloalquilo de CrC6", "alquil heterocicloalquilo de CrC6". "Alquil aminosulfonilo de d-C6" se refiere a grupos alquilo de d-C6 que tienen un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2-(ciclohexilaminosulfonil)etilo y similares. "Sustituido o no sustituido": a menos que se restrinja de otra forma por la definición del sustituyente individual, lo anterior establece grupos como "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" etc. Los grupos pueden opcionalmente ser sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de "alquilo de C?-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil arilo de d-Cß", "alquil heteroarilo de d-C6", "alquil cicloalquilo de d-Cß de ", "alquil heterocicloalquilo de d-C6", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y similares.

"Sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente de "alquilo de d-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil arilo de CrC6", "alquil heteroarilo de CrC6", "alquil cicloalquilo de d-C6", "alquil heterocicloalquilo de CrCe", "amino", "aminosulfonilo", "amonio", "acil amino", "amino carbonilo", "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halógeno", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro, y similares "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos de los compuestos de la Fórmula (I) que se identifican abajo, que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de esas sales incluyen, pero no se restringen a, las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y a las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfónico y ácido poligalacturónico. Esos compuestos también pueden administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona experimentada en la técnica, que específicamente incluyen la sal cuaternaria de amonio de la fórmula -NR,R',R" + Z", donde R, R', R" es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alquil arilo de d-C6, alquil heteroarilo de CrC6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un ion contador, incluyendo cloro, bromo, yodo, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato). "Derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra al receptor, es capaz de proporcionar directa o indirectamente la actividad aquí descrita. El término "indirectamente" también abarca los profármacos que pueden ser convertidos a la forma activa del fármaco a través de enzimas endógenas o del metabolismo. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son moduladores de las 3-quinasas fosfatoinosítidas (PI3K's), que comprenden a las PI3K a y ?. Cuando la enzima 3-quinasa fosfatoinosítida (PI3K) es inhibida por los compuestos de la presente invención, la PI3K es incapaz de ejercer sus efectos enzimáticos, biológicos y/o farmacológicos. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y la prevención de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacteriales o virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, trasplantes, rechazo de tejidos o daños pulmonares. La Fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables preferibles de la Fórmula (I) son las sales de adición formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato de hidrógeno, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados para la modulación, principalmente para la inhibición de la actividad de las 3-quinasas fosfatoinosítidas (PI3K). Por lo tanto, se cree que los compuestos de la presente invención también son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de desórdenes que son mediados por las PI3K's, particularmente la PI3Ka y/o la PI3K?. Este tratamiento involucra la modulación - principalmente la inhibición o la regulación a la baja - de las 3-quinasas fosfatoinosítidas. Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son adecuados para usarse como medicamentos. En una modalidad, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I): ( donde R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquil alcoxi de CrC6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, sulfonilo opcionalmente sustituido, sulfanilo opcionalmente sustituido, sulfinilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de entre H; halógeno; alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido; alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido; alquinilo de C2-C6; arilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo y 3,5-dimetoxi fenilo; heteroarilo opcionaimente sustituido, tal como 2,3 di-hidroindolilo opcionalmente sustituido (p. ej., tert-butil éster de ácido 2,3-dihidro-indola-1 -carboxílico, 2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, 1 -(4-dimetilamino-butiril)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, 1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, 1 -clorometanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo, 1 -(3-morfolin-4-il-propano-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ilo); cicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; heterocícloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido, incluyendo piperidinilo opcionalmente sustituido tal como 1 -piperidinilo, 4-fluoro-1 -piperidinilo, 4-(trif luorometil)- 1 -piperidinilo; aril alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido; heteroaril alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo de C3-C8 alquilo de CrCß opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo de C3-C8 alquilo de CrCß opcionalmente sustituido; alquil alcoxi de d-C6 opcionalmente sustituido; alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; sulfonilo opcionalmente sustituido; sulfanilo opcionalmente sustituido; sulfinilo opcionalmente sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido y amino opcionalmente sustituido. X se selecciona de entre S, NH y O; Y se selecciona de entre O, S y NR3, donde R3 se selecciona de entre H, alcoxi de d-Cß opcionalmente sustituido, alquilo de CrC6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C -C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquil arilo de C C6 opcionalmente sustituido, ciano y sulfonilo opcionalmente sustituido; A es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, incluyendo pirimidinilo opcíonalmente sustituido, piracinilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, e imidazolilo opcionalmente sustituido; n es un entero seleccionado entre 1 y 2; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R1 es H. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R2 es H.

En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R2 es heterocicloalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R2 se selecciona de entre arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R3 es H. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde X es S. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde Y es O. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde Y es S. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde n es 1. En otra modalidad específica, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde n es 2. En una modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde A es tal que forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (la): (la) donde R1, R2 y n son como se definen arriba. En otra modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde A es tal que forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (Ib): (Ib) donde R1 , R2 y n son como se definen arriba. En otra modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde A es tal que forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (le): (le) donde R1, R2 y n son como se definen arriba. En otra modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde A es tal que forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (Id): (Id) donde R1, R2 y n son como se definen arriba. En una modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R1 es H; R2 es heterocialoalquilo de C3-C8 opcionalmente sustituido; X es S; Y es O u S; A forma, con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (la), y n es 1. En una modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R1 es H; X es S; Y es O; y A forma, con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (Ib). En una modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R1 es H; X es S; Y es O; y A forma, con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (le). En una modalidad preferible, la invención proporciona derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I), donde R1 es H; X es S; Y es O; y A forma, con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (Id).

Los compuestos de la presente invención incluyen en particular a aquellos del grupo consistente de: Los compuestos de la presente invención son útiles como medicamentos. Pueden usarse para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacteriales o virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, transplantes, rechazo de tejidos o daños pulmonares. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias tales como esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o encefalitis. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trauma CSN, apoplejía o condiciones isquémicas. En otra modalidad más de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción miocítica cardiaca, presión arterial elevada o vasoconstricción. En otra modalidad más de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía o condiciones isquémicas, reperfusión isquémica, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, recuperación de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, en particular melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacteriales y virales agudas y crónicas, sepsis, transplantes, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, daños endoteliales y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de las vías aéreas pulmonares.

En otra modalidad de acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de derivados de azolidinona de piridina metileno de acuerdo con la Fórmula (I), que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un derivado de la Fórmula (lll) en presencia de una base: (II) (lll) (I) donde R1, R2, A, X, Y, y n se definen arriba. En otra modalidad de acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (II): (II) donde R , R , A, X, Y, y n se definen arriba y donde los compuestos de la Fórmula (II) se seleccionan de entre el grupo de las fórmulas (lia), (llb) y (lie): (lia) donde R4 se selecciona de entre H y R2; R5 es un grupo R2 en el cual el primer átomo unido con el anillo de pirimidina se selecciona de entre C, N, S y O, y donde R4 es NH2, R5 no es NH2; R1 , R2 y n son como se definen arriba; (llb) donde R )1 , D R2 y n son como se definen arriba: donde R1, R2 y n son como se definen arriba y donde al menos uno de R1 o R2 no es H; y (lid) donde R1, R2 son como se definen arriba, con la condición de que el compuesto de la fórmula (lid) no sea 2-(4-metoxifenil)-3H-(imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxaldehído (RN I42764-79-2).

En otra modalidad de acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula (II), del grupo: 4-piperidin-1 -il-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4-(4-metil-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; Pirido[2,3-b]piracina-6-carbaldehído; 2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina-5-carbaldehído; 3-fenil-1 H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído; 3-(3,5-dimetoxifenil)-3/-/-imidazo[4,5-d]piridina-5-carbaldehído; 5-(5-formil-3/-/-imidazo[4,5-D]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de te/ -butilo; 3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-¿»]piridína-5-carbaldehído; 3-{1-[4-(dimetilamino)butanoil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-t>]piridina-5-carbaldehído; 3-[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-t»]piridina-5-carbaldehído; 3-{1 -[(clorometil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-o]piridina-5-carbaldehído; 3-{1 -[(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-o] piridina-5-carbaldehído; 6-(5-formil-3/-/-imidazo[4,5-¿>]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de rerí-butilo; 3-[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-6-il]-3/-/-imidazo[4,5-ojpiridina-5-carbaldehído. Los derivados de azolidinona de piridina metileno ejemplificados en esta invención pueden prepararse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, donde se dan condiciones experimentales típicas o preferibles (i.e., temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, solventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares que se usen, pero esas condiciones pueden ser determinadas por la persona experimentada en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina. Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos de la presente invención se administran típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Así, las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos, también están por lo tanto dentro de la competencia de la presente invención. Una persona experimentada en la técnica está al tanto de una completa variedad de esos compuestos portadores, diluyentes o excipientes para formular la composición farmacéutica.

Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador, diluyente o excipiente convencionalmente empleado, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y en dosificaciones unitarias de las mismas, y en esa forma pueden emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas rellenas, o como líquidos, tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, o en la forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Estas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y esas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo medida con la proporción de dosis diaria que se pretenda usar. Las composiciones farmacéuticas que contienen derivados de azolidinona de piridina metileno de esta invención, pueden prepararse de una manera muy conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un ingrediente activo. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto realmente administrada será típicamente determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la elección de la vía de administración, el compuesto real que se administre, la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas a través de una variedad de rutas que incluyen las vías oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para la administración oral pueden tener la forma de soluciones o suspensiones líquidas espesas, o de polvos densos. Más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosis unitarias para facilitar la dosificación precisa. El término "formas de dosis unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas típicas de dosis unitarias incluyen ampolletas o jeringas prellenadas, premedidas, de las composiciones líquidas, o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de las composiciones sólidas. En estas composiciones, el derivado de azolidinona de piridina metileno usualmente es un componente menor (desde cerca de 0.1 hasta cerca de 50% por peso, o preferiblemente desde cerca de 1 hasta cerca de 40% por peso) siendo lo restante diversos vehículos o portadores y ayudas de procedimiento útiles para formar la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con agentes reguladores, de suspensión y de dispensado, colorantes, sabores y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como fécula o lactosa, un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel, o fécula de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en salina estéril o salina regulada con fosfato inyectables u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se mencionó arriba, los derivados de azolidinona de piridina metileno de la Fórmula (I) en esas composiciones son típicamente un componente menor, frecuentemente en la proporción de entre 0.05 a 10% por peso, siendo lo restante el portador inyectable, y similares. Los componentes arriba descritos para las composiciones de administración oral o inyectables son solamente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares, se establecen en la Parte 5 del Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora aquí como referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de liberación sostenida de entrega del fármaco. En los materiales incorporados en el Remington's Pharmaceutical Sciences también puede encontrarse una descripción de materiales de liberación sostenida representativos.

Síntesis de los compuestos de la invención Los nuevos derivados de azolidinona de piridina metileno de acuerdo con la Fórmula (I) pueden prepararse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles a través de varios enfoques sintéticos, usando ambos protocolos químicos de fase de solución y fase de sólido (Brummond et al., 1999, J.O.C., 64, 1723-1726). Se describirán ejemplos de las vías sintéticas deseadas. Las abreviaturas que siguen se refieren respectivamente a las definiciones de abajo: Á (Angstróm), cm (centímetro), eq (equivalente), h (hora), g (gramo), M (molar), MHz (Megahertz), µl (microlitro), min (minuto), mg (miligramo), mL (mililitro), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), nm (nanómetro), ta (temperatura ambiente), ACN (acetonitrilo), ATP (Trifosfato de Adenosida), BSA (Albúmina de Suero Bovino), DCM (diclorometano), DIBAL (Hidruro de Diisobutilaluminio), DMF (Dimetilformamida), DMSO (Sulfóxido de Dimetilo), HPLC (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento), Insl P (D-mio-inositol-1 -fosfato), IR (Infrarrojo), LC (Cromatografía Líquida), EM (Espectrometría de Masa), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), PBS (Salina regulada con Fosfato), Pls (Fosfoinositidas), PI3Ks (3-quinasas de fosfoinositidas), PI(3)P (3-monofosfato de fosfatidilinositol), PI(3,4)P2 (3,4-bisfosfato de Fosfatidilinositol), PI(3,4,5)P3 (3,4,5-trisfosfato de Fosfatidilinositol), PI(4)P (4-fosfato de Fosfatidilinositol), PI(4,5)P2) (4,5-bifosfato de Fosfatidilinositol), Ptdlns (Fosfatidilinositol), PVT (polivinil tolueno), SPA (Prueba de Cintilación por Proximidad), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoro-acético), THF (tetrahidrofurano), TLC (Cromatografía de Capa Delgada), TEM (Trimetilsililo), UV (Ultravioleta). Los derivados de azolidinona de piridina metileno ejemplificados en esta invención pueden prepararse a partir de materiales de inicio fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, donde se dan condiciones experimentales típicas o preferibles (i.e., temperaturas de reacción, tiempo, moles de los reactivos, solventes, etc.), también pueden usarse otras condiciones experimentales a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares que se usen, pero esas condiciones pueden ser determinadas por la persona experimentada en la técnica, usando procedimientos de optimización de rutina. En el procedimiento ilustrado en los esquemas que siguen, R1, R2, A, X, Y, y n, son como se definen en la descripción de arriba. Generalmente, los derivados de azolidinona de piridina metileno de acuerdo con la Fórmula general (I) podrían ser obtenidos a través de varios enfoques sintéticos, usando ambos protocolos químicos de fase de solución y de fase de sólido (Brummond et al., 1999, arriba), ya sea por métodos convencionales o por técnicas asistidas con microondas. En un primer paso, un reactivo P1 de aldehido (P1a, P1 b, P1c, P1 d) y uno o dos equivalentes del reactivo P2 (en particular tiazolidinodiona o rodanina) se calientan en presencia de una base preferiblemente suave para proporcionar la correspondiente olefina de la Fórmula (I) como se muestra en el Esquema 1 de abajo.

ESQUEMA 1 P1 P2 ( Los procedimientos particularmente preferibles de acuerdo con la invención se ilustran a través de los siguientes Esquemas 2, 3, 4 y 5, en los cuales los compuestos de las fórmulas (la), (Ib), (le) y (Id), respectivamente, pueden obtenerse usando las mismas condiciones de reacción que se mencionan arriba.

ESQUEMA 2 P1a P2 (la) ESQUEMA 3 Plb P2 (Ib) ESQUEMA 4 P1c P2 (le) ESQUEMA 5 P1d P2 (ld> Aunque este paso puede realizarse en ausencia de un solvente, a una temperatura que sea suficientemente alta para causar la fusión al menos parcial de la mezcla de reacción, es preferible realizarla en presencia de un solvente inerte. Una escala preferible de temperatura es desde cerca de 70°C hasta 250°C, y es preferible especialmente una temperatura de desde cerca de 80°C hasta 120°C. Los ejemplos de esos solventes para la reacción de arriba incluyen solventes como dimetoximetano, xileno, tolueno, o-diclorobenceno y metanol. Los ejemplos de bases suaves para la reacción de arriba son las sales de metales alcalinos y alcalino terrosos de ácidos débiles tales como el ácido alquilo de (CrC?2)-carboxílico y el ácido benzoico, los carbonatos de metales alcalinos y alcalino terrosos y los bicarbonatos tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, bicarbonato de potasio y las aminas secundarias tales como piperidina, morfolina o pirrolidina, así como las aminas terciarias tales como piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilpiperidina y similares. Las bases suaves especialmente preferidas son el acetato de sodio y la pirrolidina, por razones de economía y eficiencia. En una reacción típica así (Tietze et al., in "The Knoevenagel reaction", p.341 ff., Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.: Trost B.M., Fleming I.), el aldehido P1 y el demás material de inicio (p. ej., tiazolidinodiona) P2 se combinan en cantidades aproximadamente equimolares con 0.5 a uno de equivalente de pirrolidina en metanol o en solvente similar y se calientan entre 70 y 200°C, a los cuales la reacción está sustancialmente completa en cerca de 15 minutos a 3 horas. La olefina deseada de la Fórmula (I) se aisla entonces por filtración, en el caso de que se hubiera precipitado de la mezcla de reacción al enfriarse o, por ejemplo, mezclando con agua y por filtración subsecuente, para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifica, si se desea, p. ej., por cristalización o por métodos cromatográficos estándar. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) pueden obtenerse típicamente mezclando cantidades equimolares de tiazolidinodiona P2 con aldehido P1 con exceso molar de acetato de sodio anhidro, y la mezcla se calienta a una temperatura lo suficientemente alta para efectuar la fusión, temperatura a la cual la reacción está principalmente completa en cerca de 5 a 60 minutos. Preferiblemente, la reacción de arriba se realiza en un medio ácido tal como ácido acético en presencia de acetato de sodio o de beta-alanina.

Más preferiblemente, la reacción de arriba se realiza en metanol usando de 1.1 a 2.0 equivalentes de tiazolidinodiona P2, un equivalente de aldehido P1 y de 0.2 a 0.5 equivalentes de pirrolidina en metanol. Las reacciones arriba descritas pueden realizarse alternativamente bajo condiciones de microondas como fuente de calentamiento. Típicamente, el material de inicio de aldehido P1 y la tiazolidinodiona P2 se combinan en cantidades aproximadamente equimolares con de 0.5 a uno equivalentes de piperidina en dimetoximetano o un solvente similar y se calientan entre 140°C y 240°C, a los cuales la reacción está sustancialmente completa en cerca d 3 a 10 minutos. Las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se preparan fácilmente haciendo reaccionar las formas acidas con una base apropiada, usualmente un equivalente, en un cosolvente. Las bases típicas son hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, benzatina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, benetamina, dietilamina, piperacina y trometamina. La sal se aisla por concentración hasta la sequedad o por adición de un no solvente. En algunos casos, las sales pueden prepararse mezclando una solución del ácido con una solución del catión (etilhexanoato de sodio, oleato de magnesio) empleando un solvente en el que se precipite la sal catiónica deseada, o pueden ser aisladas de otra manera por concentración y adición de un no solvente.

Los derivados P2 de 2,4-azolidinona están disponibles comercialmente en varias fuentes.

Métodos para preparar los intermediarios de los compuestos de la Fórmula (I) Los aldehidos de la Fórmula (I) se preparan a través de una variedad de métodos muy conocidos, por ejemplo por reducción de óxido iniciando a partir del éster de alquilo de ácido carboxílico correspondiente, o de ácido carboxílico. Las técnicas estándar para reducir el éster de alquilo de ácido carboxílico, los haluros carboxílicos o el ácido carboxílico a alcoholes bencílicos, usan hidruro de litio aluminio, diisopropilaluminio, tri-tert-butoxihidruro de litio aluminio, etc. Finalmente, el alcohol bencílico correspondiente es reoxidado al aldehido correspondiente por oxidación suave con reactivos tales como dióxido de manganeso, ácido crómico, reactivo de Dess-Martin u oxidación de Swern, o bajo otras condiciones muy conocidas para producir aldehidos a partir de alcoholes primarios. Una forma alternativa puede ser la reducción directa del éster de alquilo de ácido carboxílico correspondiente o del ácido carboxílico al aldehido correspondiente, usando DIBAL a una temperatura baja o cualesquiera otras técnicas conocidas en el campo.

Una manera alternativa de preparar el aldehido P1 apropiado es la reducción selectiva de una porción de nitrilo al aldehido correspondiente usando métodos conocidos como, por ejemplo, DIBAL. Otra forma de obtener los aldehidos de la Fórmula P1 es la reducción selectiva del cloruro de acilo correspondiente usando, p. ej., tri-tert-butoxihidruro de litio aluminio (Cha et al., 1993, J.O.C., 58, pp. 4732-34). Otra forma de sintetizar los aldehidos P1 es iniciar a partir de los haluros de 2-piridina correspondientes, que se someten a reacción organometálica asistida para obtener las 2-vinil-piridinas correspondientes, que finalmente pueden ser oxidadas a los aldehidos P1 correspondientes usando agentes de oxidación estándar para los enlaces olefínicos, tales como tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, ozono, rutenio(lll)cloruro, en presencia de periodato de sodio y otros conocidos por la persona experimentada en la técnica. Otra forma de obtener los aldehidos P1 correspondientes es la oxidación de una 2-metilpiridina usando agentes oxidantes tales como dióxido de selenio o anhidruro selenínico de benceno. De acuerdo con un procedimiento más particularmente preferido de la invención, como se ilustra en el Esquema 6 de abajo, el reactivo P1 a puede obtenerse iniciando a partir de la fórmula P3a, donde R se selecciona de entre metilo, etilo o cualquier otro grupo susceptible de reducción conocido por la persona experimentada en la técnica, aplicando opcionalmente una secuencia de reducción/oxidación usando preferiblemente hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano, seguido por un paso de oxidación usando preferiblemente dióxido de manganeso en diclorometano.

ESQUEMA 6 P3a P1 a Un intermedio que puede usarse para la síntesis de arriba es 2,4,8-tricloropirido[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.3), cuya síntesis se describe en la literatura (Srinivasan et al., 1979, J.O.C, 1979, 44, 3, p.435), como se muestra en el Esquema 7 de abajo.

ESQUEMA 7 R) A Intermedio 1.2 Intermedio 1.3 El reemplazo selectivo de los 3 grupos cloro puede permitir la introducción de los grupos R1 y R2, conduciendo a diferentes intermedios de las fórmulas P3a (P3a(1 ), P3a(2), P3a(3), P3a(4), P3a(5), P3a(6), P3a(7), como se muestra en el Esquema 8 de abajo.

ESQUEMA 8 Los pasos de reducción en el Esquema 8 pueden realizarse usando agentes reductores estándar tales como hidrógeno o ditiación de Raney-Nickel (Srinivasan et al., 1979, arriba).

Preferiblemente, la reducción se conduce bajo condiciones suaves usando formato de amonio en presencia de paladio. La cantidad de formato de amonio se determina por el número de átomos de cloro a remover (2-12 eq.). La introducción de los grupos R2 y R1 se obtiene a través de técnicas de reacción estándar conocidas por la persona experimentada en la técnica. De acuerdo con otro procedimiento particularmente preferible de la invención, que se ilustra con el Esquema 9 de abajo, el aldehido P1 b puede obtenerse iniciando a partir de un intermedio P3b a través del desdoblamiento oxidante de un doble enlace olefínico.

ESQUEMA 9 P3b P1 donde R se selecciona de entre H, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido. En esta reacción el enlace doble olefínico se desdobla usando agentes de oxidación para enlaces olefínicos, tales como tetróxido de osmio, tetróxido de rutenio, ozono, rutenio(lll)cloruro, en presencia de periodato de sodio y otros conocidos por las personas experimentadas en la técnica. El intermedio P3b puede sintetizarse iniciando a partir de derivados de 2-halógeno piridina usando reacciones organometálicas asistidas para introducir una porción vinilo de la manera estándar conocida por la persona experimentada en la técnica. Las 2-halógeno piridinas son fácilmente accesibles a partir de, por ejemplo, 2-halógeno-4-nitro-6-aminopiridina, como se muestra en el Esquema 10 de abajo, donde "Hal" representa un halógeno.

ESQUEMA 10 P3b De acuerdo con otro procedimiento particularmente preferido de la invención, que se ilustra en el Esquema 1 1 de abajo, donde R se selecciona de entre H, alquilo de C Cß opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, el intermedio P1c puede obtenerse iniciando a partir del intermedio P3c por oxidación de las 2-metil piridinas.

ESQUEMA 11 P3c P1 c m-CPBA / DCM ( rt) MnOX DCM (rt) P3c" P3c" La oxidación puede realizarse usando dióxido de selenio o anhidruro selenínico de benceno en un solvente inerte a temperaturas de entre 150 a 250°C. Preferiblemente, la reacción se realiza usando microondas como fuente de calor. En un segundo paso, se realiza la desililación bajo condiciones estándar como se describe en Kocienski, 1994 (arriba) y Greene et al., 1999 (arriba). Preferiblemente, el grupo trimetilsililo se desdobla usando hidróxido de sodio desde 2 hasta 5N. La introducción de R2 puede realizarse como se describe en la Solicitud de Patente WO2004/007491.

De acuerdo con otro procedimiento más preferido, el intermedio P1 C puede obtenerse a partir del intermedio P3c vía un reacomodo de N-óxido de picolina: típicamente, el intermedio P3c se somete a N-oxidación, lo que conduce al intermedio P3', usando oxidantes como ácido m-cloro-perbenzoico (m-CPBA) a temperatura ambiente, o cualquier oxidante conocido por la persona experimentada en la técnica. El desarrollo y el calentamiento básicos subsecuentes de P3c' en anhidruro acético a 100°C durante 5 a 15 minutos (Cava et al., 1958, JOC, 23, 1616) conduce al correspondiente alcohol protegido con acetilo, que a su vez puede ser desprotegido y desililado simultáneamente por tratamiento con hidróxido de sodio (2N) en metanol a temperatura ambiente. Finalmente, el alcohol primario P3c" puede oxidarse al correspondiente aldehido intermedio P1c usando oxidantes como dióxido de magnesio en diclorometano o cualesquiera oxidantes conocidos por la persona experimentada en la técnica (Esquema 1 1 de arriba). De acuerdo con otro procedimiento particularmente preferido de la invención, en el que están representadas las azabencimidazolas, se puede obtener el intermedio P4d a partir del intermedio P5d, como se muestra en el Esquema 12 de abajo, donde "Hal" representa un halógeno. 5 ESQUEMA 12 ,KL rari o P5d P4d P3d La sustitución del 2-halógeno con R2NH2 en los alcoholes (p. ej., etanol) en presencia de una base, es seguida por la reducción del grupo nitro catalizado por metal indio en presencia de una fuente de hidrógeno. El P4d se obtiene por la ciclización subsecuente por medio de condensación con amidinas seguida por la instalación de una porción vinilo usando reacciones de enlazado organometálico asistidas de la manera estándar conocida por la persona experimentada en la técnica. Cuando R2 en el intermedio P4d es una porción química que va a someterse a transformaciones sintéticas, estas transformaciones se realizan después de la terminación del enlazado con la porción vinilo. Estas transformaciones sintéticas incluyen, pero no se limitan a, desprotecciones, enlazados, oxidaciones, reducciones.

ESQUEMA 13 P3d P1d De acuerdo con un procedimiento particularmente preferido de la invención, el enlace vinilo olefina instalado del intermedio P3d (Esquema 13 de arriba) es desdoblado usando agentes de oxidación para enlaces olefínicos tales como tetróxido de sodio o rutenio(lll)cloruro en presencia de periodato de sodio, ozono, y otros conocidos por la persona experimentada en la técnica. De acuerdo con otro procedimiento general, los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser convertidos a los compuestos alternativos de la Fórmula (I), empleando las técnicas adecuadas de interconversión muy conocidas por una persona experimentada en la técnica. Si el conjunto de arriba de métodos sintéticos no es aplicable para obtener los compuestos de acuerdo con la Fórmula(l) y/o los intermedios necesarios para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), deberían usarse los métodos de preparación adecuados conocidos por una persona experimentada en la técnica. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de la Fórmula (I) dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los intermedios necesarios; de nuevo, siendo esos factores apreciados por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Para todos los métodos de protección y desprotección, ver Kocienski, 1994 (arriba) y Greene, et al., 1999 (arriba). Los compuestos de esta invención pueden ser aislados en asociación con las moléculas de solventes por cristalización a partir de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse de una manera convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede ser tratada con un ácido adecuado, ya sea puro o en una solución adecuada, y la sal resultante ser aislada ya sea por filtración o por evaporación al vacío del solvente de reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de una manera análoga tratando una solución del compuesto de la Fórmula (I) con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden formarse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico. Enseguida se ilustrará la presente invención por medio de varios ejemplos, que no se presentan para ser considerados como limitantes de la competencia de la invención.

EJEMPLOS Se usaron los siquientes materiales de inicio comercialmente disponibles: 5-aminouracilo disponible comercialmente en Aldrich; Acetilenodicarboxilato de dimetilo disponible comercialmente en Aldrich; N,N-dietilanilina disponible comercialmente en Aldrich; Oxicloruro de fósforo disponible comercialmente en Aldrich; N-etildiisopropilamina disponible comercialmente en Aldrich; Formato de amonio disponible comercialmente en Aldrich; Hidruro de litio aluminio disponible comercialmente en Aldrich; Óxido de manganeso disponible comercialmente en Aldrich; 2,4-tiazolidinodiona disponible comercialmente en Aldrich; Rodanina disponible comercialmente en Aldrich; Beta-aianina disponible comercialmente en Aldrich; 4-fluoro-piperidina disponible comercialmente en Fluorocem; 4-trifluorometil-piperidina disponible comercialmente en Lancaster; Glyoxal (oxaldehído) disponible comercialmente en Aldrich; Tetraquis (trifenilfosfina) paladio disponible comercialmente en Aldrich; Viniltributilestanano disponible comercialmente en Aldrich; 6-yodo-2-picolin-5-ol disponible comercialmente en Acros; (Trimetilsilil)acetileno disponible comercialmente en Aldrich; Diclorobis(trifenil fosfina)paladio(ll) disponible comercialmente en Aldrich; 1 ,2 dicloro benceno disponible comercialmente en Aldrich; 2-amino-3-nitro-6-cloropiridina disponible comercialmente en ACROS; Polvo de indio disponible comercialmente en Aldrich; Acetato de formamidina disponible comercialmente en Aldrich; Tributil(vinil)tin disponible comercialmente en Aldrich; Tetróxido de osmio disponible comercialmente en Aldrich; Periodato de sodio disponible comercialmente en Aldrich; 2,6-dicloro-3-nitropiridina disponible comercialmente en Aldrich; 3,5-dimetoxianilina disponible comercialmente en Aldrich; 5-nitroindolina disponible comercialmente en Aldrich; 6-nitroindolina disponible comercialmente en Aldrich; Hidrocloruro de ácido 4-(Dimetilamino)butírico disponible comercialmente en Aldrich; Cloruro de 3-cloropropanosulfonilo disponible comercialmente en Aldrich; Cloruro de clorometanosulfonilo disponible comercialmente en Alfa Aesar.

Los datos de HPLC, RMN y EM proporcionados en los ejemplos que se describen abajo, se obtienen como sigue: HPLC: columna de Simetría Waters C8 50 x 4.6 mm, Condiciones: MeCN/H2O, 5 a 100% (8 min), gráfica máxima 230-400 nm; Espectro de masa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI y ESI), espectro LC/MS: Waters ZMD (ES); 1 H-RMN: Bruker DPX-300 MHz. Las purificaciones HPLC de la preparación se realizan con el sistema de HPLC Waters Prep LC 4000 equipado con columnas Prep Nova-Pak®HR C186 µm 60Á, 40x30 mm (hasta 100 mg) o con XTerra® Prep EM C8, 10 µm, 50x300 mm (hasta 1 g). Todas las purificaciones se realizan con un gradiente de MeCN/H2O en TFA al 0.09%. La fase inversa de semipreparación HPLC se realiza con el Sistema Biotage Parallex Flex equipado con columnas Supelcosil™ ABZ+plus (25 cm x 21.2 mm, 12 µm); detección UV a 254 nm y 220 nm; flujo de 20 ml/min (hasta 50 mg). El análisis TLC se realiza en charolas Precubiertas 60 F2s4 de Merck. Las purificaciones por cromatografía de destello se realizan sobre soporte de SiO2, usando como eluyentes mezclas de cicIohexano/EtOAc o de DCM/MeOH.

Intermedio 1.1 : dimetil (2E)-2--r(2,4-dioxo-1.2.3,4-tetrahidro-5-pir¡midinil)-aminoj-2-butanodioato (Esquema 7) A una suspensión de 5-aminouracil (B) (4.0 g; 31.5 mmol; 1 eq.) en MeOH (120.00 mL) se le añadió acetilenodicarboxilato de dimetilo (C) (5.0 g; 35.2 mmol; 1.1 eq.). La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 46 h. La reacción fue monitoreada por RMN. El sólido fue filtrado para proporcionar dimetilo (2E)-2-[(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil)amino]-2-butenodioato (8.0 g, 95%) (Intermedio 1.1). Cantidad: 8.0 g; Producción: 95%; Fórmula: doHnO6N3; Pureza HPLC: 95%; HPLC (H?Q TFA Q.1%- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.37; 93.61 ; 1 H RMN (DMSO-d6) d 3.64 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.21 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 10.86 (br, 1 H), 11.31 (br, 1 H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 0.85; 210, 238, 270 (M+1 ); 208, 236, 268 (M-1 ).

Intermedio 1.2: 2A8-trioxo-1 ,2,3l4,5,8-hexahidropiridof3,2-dlpirimidina-6-carboxilato de metilo (Esquema 7) En un matraz de 4 cuellos de 2 litros equipado con un condensador de reflujo, se colocó (2E)-2-[(2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-pirimidinil)amino]-2-butenodioato de dimetilo (Intermedio 1.1) (38.5 g; 0.14 mol; 1 eq.) termal de dow(R) A (1 L)(bifenilo eutéctico de fenil éter). La suspensión fue agitada con un agitador mecánico bajo argón y calentada hasta 220°C. La reacción fue monitoreada por HPLC/LC/MS. Después de 3 horas la reacción fue detenida por enfriamiento seguido por la adición de 300 mL de éter de petróleo. El precipitado resultante fue filtrado y lavado con DMF (2x100 mL). El 2,4,8-trioxo-1 , 2,3,4,5,8 hexahidropirido[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato (21.02 g; 62%) (Intermedio 1.2) fue aislado como un polvo amarillo en pureza HPLC de 100%.

Cantidad: 21.0 g; Producción: 62 %; Fórmula: C9H705N3; iH RMN (DMSO-d6) 53.87 (s, 3H), 7.58 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H), 11.56 (s, 1 H), 12.10 (br, 1 H).

Intermedio 1.3: 2,4,8-tr¡cloropiridof3.2-d1pirimidina-6-carboxilato de metilo (Esquema 7) Una solución de 2,4,8-trioxo-1 ,2,3,4,5,8-hexahidropirido[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.2) (9 g; 37.95 mmol; 1 eq.) y N,N-dietilanilina (10 mL) en oxicloruro de fósforo (174 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La solución fue concentrada al vacío. Te aceite negro se vertió lentamente sobre hielo. Se añadió etil acetato y la fase orgánica fue lavada con agua hasta pH=6. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El 2,4,8-tricloropirido[3,2-djpirimidina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.3) (6.5 g, 59%) se precipitó en ciciohexano como un sólido rosado en pureza HPLC de 98%. Cantidad: 6.5 g; Producción: 59 %; Fórmula: C9H4O2CI3N3; 1 H RMN (CDC13) d 4.12 (s, 3H), 8.70 (s, 1 H); HPLC (H?O TFA 0.1 %- ACN TFA 0.05%): Rt (min); Área % = 3.07; 98; LC-MS: M/Z ES : Rt (min) 1.58; 293 (M+1 ).

Intermedio 1.4: 2,8-dicloro-4-(1 -piperidinil)pirido[3.2-d1pirimidina-6-carboxilato de metilo (Esquema 8) A una solución de 2,4,8-tricloropirido[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo (4.65 g; 15.9 mmol; 1 eq.) (Intermedio 1.3) en acetonitrilo (140 mL) se le añadió N-etildiisopropil amina (4 mL; 23.8 mmol; 1.5 eq.). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió por goteo una solución de piperidina (1.57 mL; 15.9 mmol; 1 eq.) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla fue agitada 15 min a 0°C. La mezcla se concentró parcialmente y el precipitado fue filtrado, lavado con MeOH y secado al vacío para proporcionar 2,8-dicloro-4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.4) (3.98 g; 73%) como un sólido rosado en 98.8% de pureza HPLC; Cantidad: 3.98 g; Producción: 73%; Fórmula: C?4H14O2CI2N ; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.71 (si, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (si, 2H), 4.82 (Si, 2H), 8.42 (s, 1 H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 2.02; 341.02, 342.89 (M+1 ); HPLC (H Q TFA Q.1 %- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 4.27; 98.84.

Intermedio 1.5: 4-(1 -piper¡dinil)piridoí3,2-dlpirim¡dina-6-carboxilato de metilo (Esquema 8) A un matraz de fondo redondo se añadió paladio (540 mg; 0.51 mmol; 0.05 eq.) isopropanol (90 mL). En esta mezcla se burbujeó Ar. Se añadió una solución en agua de formato de amonio desgasificado (2.56 g, 40.6 mmol, 4 eq., en 4 mL de agua), seguida por 2,8-dicloro-4-(1 - piperidinil)pirido[3,2-d]pirim¡dina-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.4) (3.46 g; 10.5 mmol; 1 eq.) e isopropanol desgasificado (10 mL). Después de 30 min, se añadió una segunda partida de formato de amonio como solución en agua (2.56 g, 40.6 mmol, 4 eq., en 4 mL de agua). Finalmente, después de 30 min adicionales, se añadieron otros 8 equivalentes de formato de amonio en agua (5.12 g, 81.2 mmol, 8 eq., en 8 mL de agua). Luego la mezcla fue agitada a ta. durante la noche y filtrada a través de celite. El filtrado fue evaporado. El producto crudo se disolvió en DCM y se lavó con agua y brina. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar 4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d] pirimidina-6-carboxilato de metilo (2.29 g; 83%) (Intermedio 1.5), como un sólido amarillo en 92.9% de pureza HPLC. Este producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Cantidad: 2.29 g; Producción: 82%; Fórmula: d4H16O2N4.; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.70 (si, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.42 (si, 4H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.30 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H); HPLC (H?0 TFA Q.1 %- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1 .83: 92.88: LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.58; 273.10 (M+1 ).

Intermedio 1.6: [4-(1 -p¡peridinil)pirido[3,2-d1pirimidin-6-il1metanol (Esquema 6) Se disolvió 4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-carboxilato de metilo (Intermedio 1.5) (4.4 g; 16.2 mmol; 1 eq.) en THF (176 L) y la solución se enfrió a -35°C (temperatura interna). Se añadió por goteo hidruro de litio aluminio (8.1 mL; 1.00 M; 8.1 mmol; 0.50 eq.). Después de 2 h 30 a -35°C la reacción era completa. Se añadió agua (8.1 mL) y la temperatura se dejó calentar hasta ta. Después de la adición de de MeOH (8 mL), la mezcla se filtró a través de Celite, y se secó profusamente con mezcla de DCM/MeOH 1 :1. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida para dar [4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol (Intermedio 1.6) (3.99 g; producción cuantitativa) en 92.9% de pureza HPLC. Este producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Cantidad: 3.99 g; Producción: 100%; Fórmula: d3H16ON4; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.64 (m, 6H), 4.32 (si, 4H), 4.66 (s, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.24; 245.08 (M+1 ); HPLC (H?O TFA 0.1 %-ACN TFA 0.05%): Rt (min); Área % = 1.39; 92.88.

Intermedio 1.7: 4-(1 -piper¡dinil)p¡rido[3.2-d1pirimidina-6-carbaldehído (Esquema 6) Se disolvió [4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metanol (Intermedio 1.6) (3.95 g; 16.2 mmol; 1.00 eq.) en DCM (160 mL). La solución se enfrió a 0°C y se añadió óxido de manganeso (16.5 g; 0.162 mol; 10 eq.). La reacción fue agitada 5 min a 0°C y luego durante la noche a ta. Para completar la conversión, se añadió MnO2 después de 12 horas y 20 horas (dos partidas de 4.96 g; 48.48 mmol; 3 eq.). Después de 20 horas, la reacción era completa. Se añadió MeOH (100 mL) y la mezcla se filtró a través de Celite, y se secó profusamente con mezcla de DCM/MeOH 1 :1. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida para dar 4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído (Intermedio 1.7). Este producto se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. Cantidad: 4.1 g; Fórmula: C13H14ON4; Pureza HPLC: 58.84%; LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.53; 243.06 (M+1 ); HPLC (H?0 TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.39; 58.84. 1 H RMN (DMSO-d6) d 9.95 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.16 (m, 2H), 4.46 (1, 4H), 1.70 (1, 6H).

Intermedio 2.1 : 4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d1pirim¡d¡na-6-carbaldehído (Esquemas 6 y 8) El compuesto del título se obtuvo usando 4-fluoro-piperidina siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del intermedio 1.7 (Esquemas 5 y 7). Cantidad: 4.15 g; Fórmula: C?3H?3FON4; Pureza HPLC: 89.16%; LC-MS: M/Z ESI: Rt (10 min) 2.26; 261.08 (M+1 ); HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA 0.05%): Rt (min); Área % = 1.19; 89.16; 1 H RMN (DMSO-d6) d 10.01 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.23 (m, 2H), 5.00 (m, 1 H), 4.51 (I, 4H), 1.91 (I, 4H). ntermedio 3.1 : 4-(4-(trifluorometil)-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-djpirimidina-6-carbaldehído (Esquemas 6 y 8) El compuesto del título se obtuvo usando 4-trifluorometil-piperidina siguiendo el procedimiento general descrito para la síntesis del intermedio 1.7 (Esquemas 5 y 7). Cantidad: 4.8 g; Fórmula: C?4H13OF3N4; Pureza HPLC: 67.12%; LC-MS: M/Z ESI: Rt (3 min) 1.75; 31 1.04 (M+1 ); HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.89; 67.12; 1 H RMN (DMSO-d6) d 10.03 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.18 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.80 (m, 3H).

Intermedio 4.1 : 6-c!oro-piridina-2,3-diamina (Esquema 10) Se disolvió 2-amino-3-nitro-6-cloropiridina (3 g, 17.3 mmol, 1 eq.) en THF (50 mL) a ta. Se añadió lentamente dihidrato de cloruro de estaño (15.6 g, 70 mmol, 4 eq.) predisuelto con HCICC (5 mL) y la mezcla reacción se agitó durante 4 horas a ta. Cuando la reacción terminó, la mezcla reacción se enfrió a 0°C y se trató con hidróxido de sodio 5M (12 mL) hasta pH 14 y el compuesto correspondiente se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se evaporaron al vacío y el material crudo resultante se purificó por cromatografía de destello usando ciclohexano/etil acetato (1/1 ) para dar 1.5 g de un aceite rojo (Intermedio 4.1). Cantidad: 1.5 g; Producción: 60%; Fórmula: C5H6N3CI; Pureza HPLC: 98%; HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 0.5 min; 98%; 1 H RMN (DMSO-d6) d 6.67 (d, 1 H, H5, J=8Hz), 6.36 (d, 1 H, H4, J= 8Hz), 5.78 (m, 2H, NH2), 4.75 (m, 2H, NH2); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 0.1 min, 144.0 (M+1 ).

Intermedio 4.2: 6-cloro-piridoí2.3-blpiracina (Esquema 10) Se disolvió 6-cloro-2,3-piridinodiamina (Intermedio 4.1 ) (1 g, 6.96 mmol, 1 eq.) en THF (15 mL). Se añadió Glyoxal (0.84 mL, 18.1 mmol, 2.5 eq.) y la mezcla reacción se agitó durante 2 horas a ta. La reacción fue monitoreada por RP-HPLC. El THF se evaporó, el residuo fue disuelto en etil acetato (30 mL). Las fases orgánicas se lavaron dos veces con Na2CO3 saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron al vacío para dar 1.15 g del compuesto esperado como un sólido blanco (Intermedio 4.2).

Cantidad: 1.15 g; Producción: 100 %; Fórmula: C7H4N3CI; Pureza HPLC: 98%; HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.2 min; 98%; IjH RMN (CDCIa) d 9.0 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.36 (d, 1 H, J=8Hz), 7.67 (d, 1 H, J= 8 Hz); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 0.68 min, 167.0 (M+1 ).

Intermedio 4.3: 6-Vinil-pirido[2,3-b1piracina (Esquema 10) Se disolvió 6-cloropirido[2,3-b]piracina (Intermedio 4.2) (3 g, 18.12 mmol, 1.00 eq.) en THF (150mL) y se desgasificó con nitrógeno a ta. durante 10 minutos. Se añadieron tetraquis (trifenilfosfina) palladio(O) (1.46 g, 1 .27 mmol, 0.07 eq.) y viniltributilestanano (7.47 mL, 23.5 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla reacción fue agitada a 65°C durante 3 horas. Se evaporó el THF y el crudo se purificó directamente por cromatografía de destello usando ciclohexano/etil acetato (8/2) para dar 2.3 g del compuesto esperado (Intermedio 4.3) como un aceite anaranjado. Cantidad: 2.3 g; Producción: 81 %; Fórmula: C9H7N3; Pureza HPLC: 98%; HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.32 min; 98 %; 1 H RMN (DMSO-d6) 5 9.10 (s. 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J=8 Hz), 7.95 (d, 1 H, J= 8 Hz), 6.90 (dd, 1 H, Jtrans=1 7 Hz, Jcis= 10 Hz), 6.50 (dd, 1 H, .5 Hz), 5.80 (dd, 1 H, Jcis=10 Hz, Jgem=1 .5 Hz). LC-MS: M/Z ES : Rt (min) 0.78 min, 158.13 (M+1 ).

Intermedio 4.4: pirido[2,3-b1piracina-6-carbaldehído (Esquema 9) Se disolvió 6-vinilpirido[2,3-b]piracina (Intermedio 4.3) (1 g, 6.37 mmol, 1 eq.) en metanol (20 mL) y se enfrió a -70°C. Un flujo suave de una mezcla de oxígeno/ozono se burbujeó luego al través durante 20 minutos. La reacción fue monitoreada por TLC usando ciclohexano/etil acetato (8/2).

Cuando la reacción terminó, se añadió dimetiisulfuro (0.1 mL) y la reacción se dejó a ta. durante 30 minutes. El metanol se evaporó al vacío y se recuperaron 600 mg de pirido[2,3-b]piracina-6-carbaldehído. El material crudo se analizó sin purificación adicional (Intermedio 4.4). Cantidad: 0.60 g; Producción: 60 %; Fórmula: C8H5N3O; Pureza HPLC: 90%; HPLC (H?O TFA 0.1 %-ACN TFA 0.05%): Rt (min); Área % = 0.90 min; 90%; 1 H RMN (DMSO-d6) d 10.1 (1 , 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.70 (d, 1 H, J=8 Hz), 8.20 (d, 1 H, J= 8 Hz); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 0.76 min, 158.13 (M+1 ).

Intermedio 5.1 : 5-Metil-2-trimetilsilanil-furo[3.2-b1piridina (Esquema 1 1 ) A una solución desgasificada de 6-yodo-2-picolin-5-ol (855 mg; 3.64 mmol; 1.00 eq.) en trietilamina (20.00 mL) se le añadieron (trimetilsilil)acetileno (1 g; 10.19 mmol; 2.80 eq.), yoduro de cobre (90.07 mg; 0.47 mmol; 0.13 eq.) y diclorobis(trifenil fosfina) palladio(ll) (229.82 mg; 0.33 mmol; 0.09 eq.). La solución se calentó al reflujo. Después de 3 h, la reacción era completa y se dejó enfriar a ta. La solución se filtró sobre celite (lavado con AcOEt y MeOH). Los solventes fueron removidos. Se añadieron AcOEt y agua y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto esperado. Te El crudo de purificó por cromatografía de destello corto usando ciciohexano y luego AcOEt CicIohexano 20/80 para proporcionar 603 mg del compuesto deseado como un sólido (Intermedio 5.1). Cantidad: 603 mg; Producción: 81 %; Fórmula: C11 H15NOSÍ; Pureza HPLC: 93.14%; HPLC (H?O TFA Q.1 %- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 2.17 min; 93.14%; 1 H RMN (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 7.10 (s, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J=8.5 Hz), 2.67 (s, 3H), 0.36 (s, 9H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.89 min, 206.06 (M+1 ).

Intermedio 5.2: 2-Trimetilsilanil-furo[3,2-b1piridina-5-carbaldehído (Esquema 1 1 ) A una solución de 5-met¡l-2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina (Intermedio 5.1) (600 mg; 2.92 mmol; 1 eq.) en 1 ,2-diclorobenceno (12 mL), se le añadió dióxido de selenio (486 mg; 4.38 mmol; 1.5 eq.). La mezcla reacción se calentó bajo microondas a 220°C durante 6 h. La solución fue concentrada al vacío. Se añadió Et20 y se filtró el sólido negro. El filtrado fue concentrado y purificado por cromatografía de destello usando ciciohexano y luego cicIohexano/AcOEt 90/10, proporcionando un sólido (Intermedio 5.2). Cantidad: 130 mq; Producción: 20 %; Fórmula: C1 1 H13NO2SÍ: Pureza HPLC: 81.8%; HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 3.84 min; 81.83%; 1 H RMN (CDCIa) d 10.19 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J=8.50 Hz), 7.89 (d, 1 H, J=8.50 Hz), 7.27 (s, 1 H), 0.40 (s, 9H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.86 min, 220 (M+1 ).

Procedimientos generales para la síntesis de los intermedios 6 a 16.3 Procedimiento general I para la sustitución del intermedio P5d con R2NH? (Esquema 12): Una solución de 2,6-dibromo-3-nitropiridina (Intermedio 6 de la fórmula P5d, donde Hal es Br y R1 es H) (1 eq.), arilamina (1.0-1.2 eq.), y trietilamina (2 eq.) en etanol (5 mL?nmol) se agita durante 48 h a temperatura ambiente. La filtración del precipitado resultante proporciona el producto de sustitución respectivo con alta pureza.

Procedimiento general II para la reducción (Esquema 12) Una mezcla de la bromopiridina (1 eq.), polvo de indio (3-6 eq.), cloruro de amonio acuoso saturado (8 ml/mmol), y etanol (20 ml/mmol) se agita bajo reflujo durante 4 h. La filtración a través de Celite® y la concentración del filtrado al vacío son seguidas por la extracción básica. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. La diaminopiridina correspondiente resultante se usa en el paso siguiente sin purificación adicional.

Procedimiento general lll para ciclado (Esquema 12) A mixture de diaminopiridina (1 eq.), acetato de formamidina (3-5 eq.), y 2-metoxietanol (30 ml/mmol) se agita bajo reflujo durante 15 h. La mezcla se concentra al vacío y se purifica cromatográficamente (EtOAc/gradiente de hexano) para producir la correspondiente bromoimidazo[4,5-£»]piridina.

Procedimiento general IV para enlazado (Esguema 12) Una solución de bromoimidazo[4,5-o]piridina (1 eq.), tributil(v?nil)estaño (1.5-3 eq.), y tetraquis(trifenilfosfina)palladio(0) (0.1 eq.) en tolueno (desoxigenado con N2, 20 ml/mmol ml) se agita bajo reflujo durante 4 h. La concentración al vacío y la purificación cromatográfica (EtOAc/gradiente de hexano) producen la correspondiente vinilimidazo[4,5-d]piridina.

Procedimiento general V para la oxidación del intermedio 4 (Esquema 13) A mixture de vinilimidazo[4,5-o]piridina (1 eq.), tetróxido de osmio (0.1 eq.), periodato de sodio (3-4 eq.), 1 ,4-dioxano (30 ml/mmol), y agua (25 ml/mmol) se agita durante 15-30 min a temperatura ambiente. La mezcla aguada resultante se diluye con cantidades iguales de agua y etil acetato. Después de la filtración a través de Celite®, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía de destello para producir la respectiva formilimidazo[4,5-sjpiridina.

Intermedio 6: 2,6-dibromo-3-nitropiridina (Esguema 12) Una mezcla de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (10.0 g; 51.8 mmol) disponible comercialmente y 33 peso % de HBr/AcOH (120 mL) se calienta a 80°C durante 3 h. La solución se concentra al vacío, el residuo resultante se absorbe en EtOAc y se lava con bicarbonato de sodio acuoso. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío. El producto resultante 14.4 g (99%) se usa sin purificación adicional (Intermedio 6).

GC/MS: 94% de pureza, tR 7.56 min (tR(SM) 6.93 min), m/z (C5H2Br2N2) 280/282/284 (M, 38), 222/224/226 (35), 76 (100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 7.1 : ?/-(5-bromo-2-nitrofenil)-?/-fenilamina (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 2,6-dibromo-3-nitropiridina (Intermedio 6) y anilina en 95% de producción, siguiendo el procedimiento general I (Intermedio 7.1 ). GC/MS: 99% de pureza, ÍR 9.28 min (tR{sM mtrop.nd.na) 7.62 min), m z 293/295 (M, 12), 168 (25), 140 (25), 77 ( 100) LCQ de Finnegan Intermedio 7.2: 6-bromo- ^-fenilpiridina-2,3-diamina (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de ?/-(5-bromo-2-nitrofenil)-?/-fenilamina (Intermedio 7.1 ) en 97% siguiendo el procedimiento general II. GC/MS: 99% de pureza, tR 9.69 min (tR(SM) 9.27 min), m/z 263/265 (M, 45), 183 (19), 104 (18), 92 (23), 77 (42) LCQ de Finnegan.

Intermedio 7.3: 5-bromo-3-fenil-3H-imidazof4,5-fc>1pirid¡na (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-bromo-?^-fenilpiridina-2,3-diamina (Intermedio 7.2) en 71 % de producción, siguiendo el procedimiento general lll. GC/MS: 99% de pureza, tR 9.23 min (tR(SM) 9.72 min), m/z 273/275 (M, 55), 194 (36), 167 (30), 77 (100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 7.4: 3-fenil-5-vinil-3H-imidazof4,5-¿>1piridina (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-bromo-3-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 7.3) en 92% de producción, siguiendo el procedimiento general IV. GC/MS: 97% de pureza, tR 8.94 min (tR(sM) 9.23 min), m/z 221 (M, 100), 77 (58) LCQ de Finnegan.

Intermedio 7.5: 3-fenil-3/-/-imidazof4,5-b1piridina-5-carbaldehído (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-fenil-5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-o]piridina (Intermedio 7.4) en 36% de producción, siguiendo el procedimiento general V. GC/MS: 97% de pureza, tR 9.20 min (tR(S ) 9.04 min), m/z 223 (M, 55), 195 (63), 77 (100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 8 ?/-(5-bromo-2-nitrofenil)-?/-(3,5-dimetoxifeniOamina (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 2,6-dibromo-3-nitropiridina comercialmente disponible y 3,5-dimetoxianilina en 85% de producción, siguiendo el procedimiento general I. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 10.12 min (tR(S : nitropiri ina) 7.98 min). GC/MS: 99% de pureza, tR 10.88 min (tR(SM: nitropiridina) 7.50 min), m/z 253/255 (M, 100), 228 (72), 122 (41 ), 77 (53) LCQ de Finnegan. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 10.04 (s, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.94 (s, 2H), 6.33 (s, 1 H), 3.76 (s, 6H) ppm.

Intermedio 8.2: e-bromo-?^-Q.d-dimetoxifeniDpiridina^.S-diamina (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de ?/-(5-Bromo-2-nitrofenil)-?/-(3,5-dimetoxifenil) amina (Intermedio 8.1 ) en 93% de producción siguiendo el procedimiento general II. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 96% de pureza, tR 8.38 min (tR(SM) 10.12 min).

GC/MS: 97% de pureza, tR 1 1.47 min (tR(SM) 10.15 min), m/z 323/325 (M, 100), 310/308 (33), 292/294 (39) LCQ de Finnegan.

Intermedio 8.3: 5-bromo-3-(3,5-dimetoxifenil)-3/-/-imidazo[4,5-¿>1piridina (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-bromo-?^-(3,5-dimetoxifenil)piridina-2,3-diamina (Intermedio 8.2) en 43% de producción, siguiendo el procedimiento general lll. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc ag.): 98% de pureza, tR 8.51 min (tR(SM) 8.40 min).

GC/MS: 98% de pureza, tR 10.56 min (tR(SM) 11.47 min), m/z 333/335 (M, 79), 207 (100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 8.4: 3-(3,5-dimetoxifenil)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-frlpiridina (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-bromo-3-(3,5-dimetox¡fenil)-3/-/-imidazo[4,5-?>]piridina (Intermedio 8.3) en 57% de producción, siguiendo el procedimiento general IV. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 8.39 min (tR(SM) 8.51 min). GC/MS: 99% de pureza, tR 10.36 min (tR(SM) 10.56 min), m/z 281 (M, 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 8.5: 3-(3,5-dimetoxifen¡l)-3H-imidazoí4,5-¿>1piridina-5-carbaldehído (Esguema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-(3,5-dimetoxifenil)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 8.4) en 56% de producción, siguiendo el procedimiento general V. HPLC (arriba de 10 min 10- 85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 7.26 min (tR(sM) 8.39 min). GC/MS: 99% de pureza, tR 10.32 min (tR(SM) 10.36 min), m/z 283 (M, 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 9.1 : 5-[(5-bromo-2-nitrofenil)amino1indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 2,6-dibromo-3-nitropiridina y 5-aminoindolina-1 -carboxilato de tert-butilo (derivado de 5-nitroindolina comercialmente disponible vía protección de ?/-Boc y la reducción subsecuente del grupo nitro con H2/Pd/C en MeOH/EtOAc) en 97% de producción, siguiendo el procedimiento general I. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/0.1 % de TFA/H20): 99% de pureza, tR 10.35 min (tR(SM nitropiridma) 6.79 min). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.16 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.86 (br s, 0.4H), 7.49 (s, 1 H), 7.45 (br s, 0.6H), 7.31 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.03 (br t, 2H), 3.14 (t, 2H), 1.56 (s, 9H) ppm. EM (ESI) m/z (C?8H1904BrN4) 435.2/437.1 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 9.2: 5-[(3-amino-6-bromopiridin-2-il)amino1indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-[(5-bromo-2-nitrofenil)amino]indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 9.1 ) en 96% de producción, siguiendo el procedimiento general II. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 9.86 min (tR(SM) 1 1.66 min). EM (ESI) m/z (C?8H2iBrN402) 405.1/407.0 (M+1 , 100), 349.1/351.1 (82) LCQ de Finnegan.

Intermedio 9.3: 5-(5-bromo-3/-/-imidazo[4,5-b1piridin-3-¡l)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-[(3-amino-6-bromopiridin-2-il)amino]indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 9.2) en 91 % de producción, siguiendo el procedimiento general lll. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 97% de pureza, tR 10.08 EM (ESI) m/z (C?9H19BrN4?2) 415.0/416.9 (M+1 , 91 ), 359.1/361.0 (100), 315.1/317.2 (51 ) LCQ de Finnegan.

Intermedio 9.4: 5-(5-vinil-3/--imidazo[4,5-olp¡ridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-D]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 9.3) en 94% de producción, siguiendo el procedimiento general IV. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/0.1 % de TFA/H20): 96% de pureza, tR 7.21 min (tR(SM) 8.51 min). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.98 (br s, 0.5H), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (br s, 0.5H), 7.48 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.89 (dd, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 5.42 (d, 1 H), 4.05 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.55 (s, 9H) ppm. ntermedio 9.5: 5-(5-formil-3H-¡midazoí4,5-¿>1piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-(5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 9.4) en 69% de producción, siguiendo el procedimiento general V. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/0.1 % de TFA/H20): 96% de pureza, tR 7.31 min (tR(SM) 7.21 min).

Intermedio 10.1 : 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-v¡nil-3H-imidazo[4,5-p1piridina (Esguema 12) Una mezcla de 5-(5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-ojpiridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 9.4) (9.50 g, 26.21 mmol), HCl 4M en 1 ,4-dioxano (200 ml), 2-propanol (30 ml), y dioxano (50 ml) se agita durante 1 .5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta sequedad para proporcionar 9.50 g (98% de producción) de la sal de trihidrocloruro de la amina libre correspondiente. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 6.64 min (tR(SM) 10.06 min). 1H-RMN (400 MHz, metanol-d4) d 9.97 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 4.02 (t, 2H), 3.52 (t, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C16H14N4) 263.2 (M+1 , 100), 219.2 (32) LCQ de Finnegan.

Intermedio 10.2: 3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vin¡l-3H-imidazo[4,5-p1 piridina (Esguema 12) Una mezcla de 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3H-¡midazo[4,5-¿)]piridina (Intermedio 10.1 ) (150.0 mg, 0.57 mmol), ácido acético glacial (39.3 µl, 0.69 mmol), hidrocloruro de ?-etil-/V-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (175.4 mg, 0.91 mmol), 4-dimetilaminopiridina (419.2 mg, 3.43 mmol), y diclorometano (10 ml) es agitada durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla es sucesivamente extraída con cloruro de amonio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para producir 139.1 mg (80%) de la amida respectiva. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 6.43 min (tR(SM) 6.64 min). GC/MS: 96% de pureza, tR 13.98 min, m/z 304 (M, 58), 262 (100), 207 (62) LCQ de Finnegan.

Intermedio 10.3: 3-(1 -acet¡l-2,3-dihidro-1 H-indol-5-in-3H-imidazof4,5-b1piridina-5-carbaldehído (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3 --imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 10.2) en 44% de producción, siguiendo el procedimiento general V. HPLC (arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 95% de pureza, tR 5.38 min (tR(SM) 6.43 min). GC/MS: tR 14.98 min (tR(SM) 13.98 min), m/z 306 (M, 60), 264 (100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 1 1.1 : ?/,?/-dimetil-?/-{4-oxo-4-r5-(5-vinil-3H-imidazo[4,5-plpiridin-3-il)-2.3-dihidro-1 --indol-1 -illbutiDamina (Esguema 12) Una mezcla de 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]pir¡dina (48.0 mg, 0.14 mmol) (Intermedio 10.1 ), hidrocloruro de ácido 4-(dimetilamino)butírico (36.3 mg, 0.21 mmol), hidrocloruro de ?/-etil-?/'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (54.9 mg, 0.29 mmol), 4-dimetilaminopiridina (122.5 mg, 1.00 mmol), y diclorometano (8 ml) se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrae sucesivamente con cloruro de amonio saturado acuoso y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para proporcionar 50.4 mg (94%) de la amida respectiva. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 92% de pureza, tR 6.27 min (tR(S ) 6.61 min).

Intermedio 1 1.2: 3-(1 -í4-(dimetilamino)butanoil1-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il|-3H-imidazof4,5- jpiridina-5-carbaldehído (Esguema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de ?/,?/-dimetil-?/-{4-oxo-4-[5-(5-vinil-3 --imidazo[4,5-fc>]piridin-3-il)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -iljbutiljamina (Intermedio 11.1 ) en 45% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 94% de pureza, tR 5.02 min (tR(SM) 6.27 min).

Intermedio 12.1 : 3-[1 -(metilsulfonil)-2,3-dih¡dro-1 /-/-indol-5-in-5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina (Esguema 12) Una solución de 3-(2,3-dihidro-1 --indol-5-il)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (2.53 g, 9.64 mmol) (Intermedio 10.1 ), cloruro de metanosulfonilo (1.12 ml, 14.47 mmol), y trietilamina (2.94 ml, 21.22 mmol) en diclorometano (50 ml) se agita durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrae sucesivamente con cloruro de amonio saturado acuoso y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para proporcionar 3.24 g (99%) de la sulfonamida respectiva. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 92% de pureza, tR 7.16 min (tR(SM) 6.64 min). EM (ESI) m/z (C?7H16N402S) 341.1 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 12.2: 3-M -(metiisulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-ill-3H-imidazoí4,5-blpiridina-5-carbaldehído (Esguema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 12.1 ) en 60% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 6.13 min (tR(sM) 7.16 min).

Intermedio 13.1 : 3-(1 -[(clorometi0sulfonil1-2,3-dihidro-1 Wndol-5-il)-5-vinil-3H-imidazof4,5-olpiridina (Esquema 12) Una solución de 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3/-/-im¡dazo[4,5-b]piridina (2.57 g, 9.80 mmol) (Intermedio 10.1 ), cloruro de clorometanosulfonilo (2.00 ml, 19.59 mmol), y ?/,?/-diisopropiletilamina (1 1.98 ml, 68.58 mmol) en diclorometano (100 ml) se agita durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrae sucesivamente con cloruro de amonio saturado acuoso y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para dar 3.61 g (98%) de la sulfonamida respectiva. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 92% de pureza, tR 8.05 min (tR(SM) 6.64 min). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.56 (m, 2H), 6.93 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.50 (d, 1 H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C17H15CIN402S) 375.0 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

CHO Intermedio 13.2: 3-f 1 -f(clorometil)sulfon¡n-2.3-dihidro-1 H-indol-5-¡l)-3H-imidazo[4,5-¿>lpiridina-5-carbaldehído (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-{1 -[(clorometil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il}-5-vinil-3/- -imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 13.1) en 86% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 97% de pureza, tR 7.03 min (tR(SM) 8.05 min). EM (ESI) m/z (d6H13CIN403S) 377.0 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan. intermedio 14.1 : 3-{1 -[(3-cloropropil)sulfon¡n-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3 --imidazof4,5-¿>lpiridina (Esquema 12) Una solución de 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (270 mg, 1.03 mmol) (Intermedio 10.1 ), cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0.25 ml, 2.06 mmol), y /,?/-diisopropiletilamina (1.08 ml, 6.18 mmol) en diclorometano (15 ml) se agita durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrae sucesivamente con cloruro de amonio saturado acuoso y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para proporcionar 351 mg (85%) de la sulfonamida respectiva. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 92% de pureza, tR 8.44 min (tR(SM) 6.59 min). EM (ESI) m/z (C19H19CIN4?2S) 403.0 (M, 100), 294.9 (65) LCQ de Finnegan.

Intermedio 14.2: 3-(1 -r(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonill-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-¿>lpiridina (Esguema 12) Una mezcla de 3-{1 -[(3-cloropropil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 14.1 ) (351 mg, 0.87 mmol), morfolina (0.46 ml, 5.23 mmol), yoduro de potasio (144.6 mg, 0.87 mmol), y ?/,?/-dimetilformamida (10 ml) se agita durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con cloruro de amonio saturado acuoso y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio. La concentración al vacío proporciona 382 mg (97%) del derivado de morfolina respectivo. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 91 % de pureza, tR 8.44 min (tR(SM) 8.44 min). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8.32 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 6.22 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 4.14 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.40-3.18 (m, 8H), 2.36 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C23H27N5O3S) 454.0 (M, 10) LCQ de Finnegan.

Intermedio 14.3: 3-(1 -f(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonill-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3/-/-imidazo[4,5-b1piridina-5-carbaldehído (Esguema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-{1 -[(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il}-5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina (intermedio 14.2) en 82% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): tR 7.55 min (tR(S ) 8.44 min). EM (ESI) m/z (C22H25N504S) 456.1 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 15.1 : 6-[(5-bromo-2-nitrofenil)aminolindolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 2,6-dibromo-3-nitropiridina y 6-aminoindolina-1 -carboxilato de tert-butilo (derivado de 6-nitroindolina comercialmente disponible vía protección con ?/-Boc y la subsecuente reducción del grupo nitro con H /Pd/C en MeOH/EtOAc) en 51 % de producción siguiendo el procedimiento general I. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/0.1 % TFA/H20): 99% de pureza, tR 10.45 min (tR(SM n.tropipd.na) 7.98 min). EM (ESI) m/z (C18H1904BrN4) 435.2/437.1 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 15.2: 6-[(3-amino-6-bromop¡ridin-2-il)amino1indol?na-1 -carboxilato de tert-butilo (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-[(5-bromo-2-nitrofenil)amino]indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 15.1 ) en 98% de producción siguiendo el procedimiento general II. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 9.72 min (tR(S ) 1 1.38 min).

EM (ESI) m/z (C18H2iBrN402) 426.8/428.9 (M+Na+, 87), 405.1/407.0 (M+H+, 23), 349.1/351.0 (100), 305.1/307.1 (56) LCQ de Finnegan.

Intermedio 15.3: 6-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-blpirid¡n-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esguema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-[(3-amino-6-bromopiridin-2-il)amino]indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 15.2) en 76% de producción siguiendo el procedimiento general lll. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 9.78 min (tR(S ) 9.72 min).

EM (ESI) m/z (C19H19BrN402) 415.0/416.9 (M+1 , 74), 359.1/361.0 (100), 315.1/317.2 (51 ) LCQ de Finnegan.

Intermedio 15.4: 6-(5-vinil-3/-/-imidazof4,5-blpiridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 12) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-(5-bromo-3r7-imidazo[4,5-£>]p¡ridin-3-¡l)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 15.3) en 69% de producción siguiendo el procedimiento general IV. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 9.76 min (tR(SM) 9.78 min). EM (ESI) m/z (C2?H2?N402) 363.0 (M+1 , 100), 307.0 (92) LCQ de Finnegan.

Intermedio 15.5: 6-(5-formil-3H-imidazof4,5-olpiridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-(5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Intermedio 15.4) en 95% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 88% de pureza, tR 8.61 min (tR(SM) 9.76 min). EM (ESI) m/z (C2oH2oN403) 365.1 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 16.1 : 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5-vinil-3H- ¡midazo[4,5-¿)lpiridina (Esguema 12) Una mezcla de 6-(5-vinil-3 -/-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (4.90 g, 13.52 mmol) (Intermedio 15.3), HCl 4M en 1 ,4-dioxano (200 ml), 2-propanol (30 ml), y dioxano (50 ml) se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta la sequedad para proporcionar 4.00 g (99% de producción) de la sal de monohidrocloruro de la amina libre correspondiente. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 7.06 min (tR(SM) 9-78 min). EM (ESI) m/z (d6H14N4) 263.3 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 16.2: 3-M -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ill-5-vinil-3/-/-imidazo[4,5-b1piridina (Esquema 12) Una solución de 3-(2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-5-vinil-3H-imidazo[4,5-t>]piridina (Intermedio 16.1 ) (1.10 g, 4.19 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.65 ml, 8.39 mmol), y trietilamina (3.49 ml, 25.16 mmol) en diclorometano (50 ml) se agita durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrae sucesivamente con cloruro de amonio saturado acuoso y bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra al vacío para proporcionar 1.40 g (98%) de la sulfonamida respectiva. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 7.03 min (tR(SM) 7.06 min). EM (ESI) m/z (C17H16N402S) 341.0 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

Intermedio 16.3: 3-f 1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-¡n-3/-/-¡midazof4,5-o1piridina-5-carbaldehído (Esquema 13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-[1 -(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]-5-vinil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Intermedio 16.2) en 99% de producción siguiendo el procedimiento general V. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 93% de pureza, tR 6.09 min (tR(SM) 7.03 min). EM (ESI) m/z (d6H14N4O3S) 343.0 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 1 Sal (5Z)-5-(r4-(1 -piperidinil)piridor3,2-d1pirimidin-6-¡nmetileno}-1 ,3- tiazolidina-2,4-diona de potasio (1 ) (Esquema 2) (i) Una mezcla de 2,4-tiazolidinodiona (3.4 g; 29.1 mmol; 1.80 eq.), pirrolidina (269.80 µL; 3.2 mmol; 0.2 eq.) en MeOH (50 mL), fue calentada a 70°C. Una solución de 4-(1 -piper¡dinil)pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído (Intermedio 1.7) (3.9 g; 16.2 mmol; 1 eq.) en MeOH (50 mL) se añadió lentamente a lo largo de 1.5 hora a 70°C. Después de 2 h bajo reflujo después de la adición, la reacción estaba completa. Se formó un precipitado. La mezcla de reacción caliente fue filtrada y el sólido se lavó con MeOH frío, para dar (5Z)-5-{[4-(1-piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (1) (2.70 g; 48%) como un polvo anaranjado con 98% de pureza HPLC. Se suspendió (5Z)-5-{[4-(1 -piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (2.7 g; 8.1 mmol; 1 eq.) en THF (80 mL) y agua (80 mL). Se añadió hidróxido de potasio (16.2 mL; 0.50 M; 8.1 mmol; 1 eq.) y la solución se filtró a través de algodón y se enjuagó con agua. Después de la liofilización, se aisló la sal (5Z)-5-{[4-(1-piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona de potasio (1) (3.06 g, 98%) como un sólido amarillo en 99.36% de pureza HPLC. Cantidad: 3.06 g; Producción: 99%; Punto de fusión: 319° C; Fórmula: C16H 402SN5.K; IR (puro) v 3355.1 , 2932.9, 2852.7, 1674.1 , 1519.6 cm"1; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.68 (si, 6H), 4.34 (si, 4H), 7.44 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H); HPLC (H?O TFA 0.1 %-ACN TFA 0.05%): Rt ( min); Área % = 2.07; 99.10; LC-MS: M/Z ESI: Rt ( min) 1.36; 342.04 (M+1 ); 340.08 (M-1 ).

EJEMPLO 2 (5Z)-5-{r4-(4-fluoro-1-piperid¡nil)piridor3,2-d1pirimidin-6-ill metileno}-1,3- tiazolidina-2,4-diona sal de potasio (2) (Esquema 2) (2) El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general descrito para el Ejemplo 1 , usando el Intermedio 2.1 , 4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído. Después de la liofilización, se aisló la sal (5Z)-5-{[4-(4-fluoro-1-piperidinil)pirido[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolídina-2,4-diona de potasio (2) como un sólido anaranjado en 98.8% de pureza HPLC; Fórmula: C16H-?3F02SN5.K; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.86 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 4.39 (m, 4H), 5.00 (m, 1 H), 7.44 (s, TH), 7.97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H); HPLC (H2Q TFA Q.1 %- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % - 1.92; 98.76; LC-MS: M/Z ESI: Rt ( min) 1.27; 360.07 (M+1 ); 358.07 (M-1 ).

EJEMPLO 3 Sal (5Z)-5-({4-f4-(trifluorometil)-1-piperidinil1pirido[3,2-dlpirimidin-6- il}metileno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona de potasio (3) (Esquema 2) (3) El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general descrito para el ejemplo 1 , usando el intermedio 3.1 , 4-(4-(trifluorometil)-piperidin-1-il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído. Después de la liofilización, se aisló la sal (5Z)-5-({4-[4-(trifluorometil)-1 -piperidinil]pirido [3,2-d]pirimidin-6-il}metíleno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona de potasio (3) como un sólido anaranjado en 99.5% de pureza HPLC; Fórmula: C-|7H1302SF3N5.K; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.39 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.59 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 5.44 (m, 2H), 7.24 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H); HPLC (H?0 TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 2.44; 99.47; LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.55; 410.09 (M+1 ); 408.09 (M-1 ).

EJEMPLO 4 5-Piridof2,3-blpiracin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona (4) (Esquema 3) (4) Se calentaron pirido[2,3-b]piracina-6-carbaldehído (Intermedio 4.4) (300 mg, 1.89 mmol, 1 eq.), 2,5-tiazolidinodiona (397 mg, 3.4 mmol, 1.8 eq.) y pirrolidina (0.03 mL, 0.38 mmol, 0.2 eq.) en metanol (10 mL) durante 3 horas a 65°C. Cuando terminó la reacción, se añadió agua (3 L) y el correspondiente precipitado café se filtró, se lavó con metanol, agua y luego con éter dietilo para dar 200 mg del compuesto puro esperado (4). A partir de la base libre (200 mg, 0.78 mmol, 1 eq.), se sintetizó una sal de potasio usando KOH (1 M, V= 0.78 mL, 1 eq.) para dar 231 mg de la correspondiente sal de potasio. Cantidad: 231 mg (sal de potasio); Producción: 41 %; Fórmula: C11 H6O2SN4.K; pureza HPLC: 98.7%; HPLC (H;O TFA 0.1 %- ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 1.89 min; 98.7%; 1 H RMN (DMSO-d6) d 9.09 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.46 (d, 1 H, J=8 Hz), 8.02 (d, 1 H, J= 8 Hz), 7.52 (s, 1 H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 0.76 min, 259.07 (M+1 ).

EJEMPLO 5 5-furo[3,2-b1piridin-5-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona (5) (Esquema 4) (5) Una solución de 2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridina-5-carbaldehído (Intermedio 5.2) (130 mg; 0.59 mmol; 1 eq.), 2,4-tiazolidinodiona (125 mg; 1 .07 mmol; 1.8 eq.) y beta-alanina (95 mg; 1.07 mmol; 1.8 eq.) en ácido acético (2 mL) se calentó a 100°C durante 7h. Se añadió agua y el precipitado fue filtrado y lavado con Et2O para proporcionar un sólido (pureza: 98.14%, producción: 25%). Luego se disolvió (5Z)-5-{[2-(trimetilsilil)furo[3,2-b]piridin-5-il] metileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (41 mg; 0.13 mmol; 1 eq.) en MeOH (5 mL). Se añadió NaOH (5N acuoso) (150.00 µl). La solución se agitó a ta. Después de 24 horas la reacción estaba completa. Se añadió AcOH (1 mL) y la solución se concentró al vacío. Se añadió agua y el precipitado se filtró, se lavó con agua, Et20 y MeOH para proporcionar un sólido (5). A partir de la base libre (24 mg, 0.097 mmol, 1 eq.), se sintetizó una sal de potasio usando KOH (1 M, V= 0.097 mL, 1 eq.) proporcionando 24 mg de la sal de potasio correspondiente. Cantidad: 24 mg (sal de potasio); Producción: 75 %; Fórmula: C11 H6N203S.K; pureza HPLC: 98.03%; HPLC (H?Q TFA Q.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 2.96 min; 98.03%; 1 H RMN (DMSO-d6) d 8.30 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.51 (d, 1 H, J=9 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H); LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.31 min, 246.95 (M+1 ).

EJEMPLO 6 5-r4-(4-fluoro-piperidin-1-il)-piridor3,2-d1pir¡midin-6-ilmetileno1-2-tioxo- tiazolidin-4-ona (Esquema 2) (6) El compuesto del título se obtuvo siguiendo el procedimiento general descrito para el ejemplo 1 , usando rodanina (en lugar de tiazolidinodiona) y del intermedio 2.1 , 4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído. Después de la liofilización, se aisló la sal 5-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-il)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-ilmetileno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona de potasio (6) como un sólido anaranjado en 95.5% de pureza HPLC; Fórmula: C?6H13FOS2N5.K; 1 H RMN (DMSO-d6) d 1.89 (m, 4H), 4.42 (m, 4H), 5.00 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.52 (s, 1 H); HPLC (HpO TFA 0.1 %-ACN TFA Q.05%): Rt (min); Área % = 2.37 min; 95.54%; LC-MS: M/Z ESI: Rt (min) 1.38 min; 376.11 (M+1 ); 374.11 (M-1 ).

EJEMPLO 7 (5Z)-5-r(3-fenil-3H-imidazorj4.5-b1piridin-5-il)metileno1-1 ,3-tiazolidina-2,4- diona (Esquema 5) (7) El compuesto del título se obtuvo a partir de 3-fenil-3H-imidazo[4,5-D]piridina-5-carbaldehído en 55% de producción siguiendo el procedimiento general descrito para el Ejemplo 1. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 96% de pureza, tR 4.95 min. EM (ESI) m/z (C?6H10N4O2S) 361.2 (M+K+, 100). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6): d 8.97 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.13 (d, 2H), 7.70-7.45 (m, 5H).

EJEMPLO 8 Preparación de (5Z)-5-{r3-(3,5-dimetoxifenil)-3fí-imidazor4,5-blpiridin-5- illmetileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (Esquema 5) (8) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-(3,5-dimetoxifenil)-3/-/-imidazo[4,5-¿)]piridina-5-carbaldehído en 85% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 96% de pureza, tR 5.12 min (tR(S ) 7.26 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6): d 8.90 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.24 (s, 2H), 6.60 (s, 1 H), 3.87 (s, 6H).

EJEMPLO 9 5-{5- (Z)-(2,4-dioxo-1 ,3-tiazolidin-5-ilideno)met¡n-3H-imidazor4,5-b1piridin- 3-il}indolina-1-carboxilato de de terf-butilo (Esquema 5) (9) El compuesto del título se obtiene a partir de 5-(5-formil-3H-imidazo[4,5-¿>]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo en 65% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/0.1 % TFA/H20): 94% de pureza, tR 6.50 min (tR(SM) 7.31 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.89 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.92 (br s, 0.5H), 7.88 (s, 1 H), 7.59 (br s, 0.5H), 7.58 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 4.06 (br t, 2H), 3.24 (t, 2H), 1.54 (s, 9H) ppm. EM (ESI) m/z (C23H2oN504S) 464.1 (M+1 , 100), 408.1 (60) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 10 (5Z)-5-(r3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3H-imidazor4,5-b1piridin-5- illmetilenoH ^-tiazolidina^ diona (Esquema 5) (10) Una mezcla de 5-{5-[(Z)-(2,4-dioxo-1 ,3-tiazolidin-5-ilideno)metil]- 3/-/-imidazo[4,5-o]piridin-3-ii}indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (35.0 mg, 75.5 mmol) (Ejemplo 9), HCl 4M en 1 ,4-dioxano (3 ml), y 2-propanol (1 ml) se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra hasta la sequedad, se lava con agua, y se seca al vacío para proporcionar 27.3 mg (89% de producción) de la sal de monohidrocloruro de la amina libre correspondiente. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 4.44 min (tR(SM) 6.23 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 9.03 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 3.97 (br s, 4H), 3.74 (t, 2H), 3.22 (t, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C18H13N502S) 364.1 (M+1 , 100), 329.2 (21 ) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 11 (5Z)-5-{f3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazor4,5-bl piridin-5- ¡nmetileno>-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (Esquema 5) di) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3/-/-imidazo[4,5- ]piridina-5-carbaldehído (intermedio 10.3) en 55% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 4.46 min (tR(SM) 5.38 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6, 65 °C) d 12.23 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.22 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 4.23 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.23 (s, 3H) ppm. EM (ESI) m/z (C20H15N5O3S) 406.3 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 12 (5Z).5-r(3-(1-r4-(dimetilamino)butanoin-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3H- imidazo S-blpiridin-S-iDmetilenoM.S-tiazolidina^ -diona (12) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-{1-[4- (dimetilamino)butanoil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído (intermedio 11.2) en 78% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 98% de pureza, tR 4.14 min (tR(SM) 5.02 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 (br s, 3H), 4.23 (t, 2H), 3.45 (br s, mH), 3.31 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.52 (s, 6H), 1.88 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C24H24N603S) 477.1 (M+1 , 100), 432.2 (49), 272.3 (19), 260.4 (21 ) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 13 (5Z)-5-((3-ri-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-in-3H-imidazor4,5- b1piridin-5-il)metileno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (Esquema 5) (13) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-[1 -(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il]-3/-/-imidazo[4,5-o]piridina-5-carbaldehído (intermedio 12.2) en 62% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 4.80 min (tR(SM) 6.13 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.97 (s, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 7.96 (s, 2H), 7.87 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 4.09 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.10 (s, 3H) ppm. EM (ESI) m/z (C?9H15N504S2) 442.1 (M+1 , 100), 363.0 (27), 291.3 (22). 14 EJEMPLO 14 Preparación de (5Z)-5-r(3-{1-r(clorometil)sulfon¡n-2,3-dihidro-1 fí-indol-5- il}-3H-imidazof4,5-b1piridin-5-il)metilenol-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona (Esquema 5) (14) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-{1 -[(clorometil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il}-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído (intermedio 13.2) en 60% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 5.37 min (tR(SM) 7.03 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.92 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 7.98 (d, 2H), 7.88 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 5.38 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.30 (t, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (Ci9H14CIN504S2) 477.0 (M+1 , 100) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 15 (5Z)-5-r(3-(1-r(3-morfolin-4-ilpropil)sulfon¡n-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il -3A - imidazo[4,5-Plpiridin-5-il)metilenoM ,3-tiazolidina-2,4-diona (Esquema 5) (15) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-{1 -[(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 /-/-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-t)]piridina-5-carbaldehído en 39% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): tR 5.50 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.93 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.13 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50-3.20 (m, 12H), 2.18 (m, 2H) ppm. EM (ESI) m/z (C23H27N503S) 454.0 (M, 10) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 16 6-{5-f(Z)-(2,4-dioxo-1 ,3-tiazolidin-5-ilideno)met¡n-3H-imidazor4,5-blpiridin- 3-il}indolina-1 -carboxilato de tert-butilo (Esquema 5) (16) El compuesto del título se obtiene a partir de 6-(5-formil-3/-/-imidazo[4,5-£>]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de tert-butilo en 22% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 6.49 min (tR(SM) 8.61 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.02 (br d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 4.05 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm. EM (ESI) m/z (C23H20N5O4S) 464.0 (M+1 , 100), 408.1 (42) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 17 (5Z)-5-((3-f1-(metilsulfonil)-2.3-dihidro-1H-indol-6-ill-3H-imidazo r4.5- frlpiridin-S-illmetilenoH ^-tiazolidina^ diona (Esquema 5) (17) El compuesto del título se obtiene a partir de 3-[1 -(metilsulfonil)- 2,3-dihidro-1 /- -indol-6-il]-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído en 29% de producción siguiendo el procedimiento general VI. HPLC (por arriba de 10 min 10-85% de MeCN/100 mM de NaOAc aq.): 99% de pureza, tR 4.68 min (tR(SM) 6.09 min). 1H-RMN (JEOL 400 M Hz, DMSO-d6) d 8.87 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.42 (s, 1 H), 4.09 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm. EM (ESI) m/z (C?9H15N5O4S2) 442.0 (M+1 , 100), 362.8 (21 ) LCQ de Finnegan.

EJEMPLO 18 Pruebas biológicas Los compuestos de la presente invención pueden ser sometidos a las siguientes pruebas: a) Prueba de alto rendimiento de quinasa lípida PI3K (prueba de aglutinación) La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación lípida inducida por PI3K puede ser probada en la siguiente prueba de aglutinación. La prueba combina la tecnología de la prueba de proximidad de cintilación (SPA, Amersham) con la capacidad de la neomicina (un antibiótico policatiónico) para aglutinar fosfolípidos con alta afinidad y especificidad. La prueba de proximidad de cintilación se basa en las propiedades de isótopos débilmente emisores (tales como 3H, 125l, 33P). El cubrir las perlas SPA con neomicina permite la detección de los substratos lípidos fosforilados después de la incubación con PI3K recombinante y ATP radioactivo en la misma platina, a través de la captura de los fosfolípidos radioactivos hacia las perlas SPA a través de su aglutinación específica con la neomicina. A unas platinas MTP 384 que contenían 5 µl del compuesto de prueba de la Fórmula (I) (solubilizado en DMSO; para producir una concentración de 100, 30, 10, 3, 1 , 0.3, 0.1 , 0.03, 0.01 , 0.001 µM del compuesto de prueba), se añaden los siguientes componentes de prueba: 1) 5 µl (58 ng) de GST-PI3K? recombinante humano (en Hepes 40 mM, pH 7.4, DTT 1 mM y etilenoglicol 5%) 2) 10 µl micelas lípidas y 3) 10 µl regulador de quinasa ([33P]?-ATP 45µM/60nCi, MgCI2 30mM, DTT 1 mM, ß-glicerofosfato 1 mM, Na3V04 100 µM, Colato de Na 0.3 %, en Hepes 40 mM, pH 7.4). Después de la incubación a temperatura ambiente durante 180 minutos, con agitación suave, la reacción se detiene con la adición de 60 µl de una solución que contiene 100 µg de perlas PVT SPA cubiertas con neomicina en PBS que contiene ATP 10 mM y EDTA 5 mM. Después de la precipitación de las perlas PVT SPA cubiertas con neomicina a 1500 x g, se cuantifica el Ptdlns(3)P radioactivo a través de conteo de cintilación en un contador de placa Wallac MicroBeta™ Los valores que se indican en el Cuadro 1 de abajo se refieren al IC50 (nM) con respecto del PI3K?, i.e., la cantidad necesaria para lograr 50% de inhibición de esa meta. Esos valores muestran una considerable potencia de inhibición de los compuestos de tiazola con respecto al PI3K?. Los ejemplos de actividades inhibidoras para los compuestos de la invención se muestran en el Cuadro I de abajo.

CUADRO I Valores IC50 de derivados de tiazola contra PI3K? b) ELISA con base en células para monitoreo de la inhibición de PI3K La eficacia de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de Akt/PKB inducida por PI3K, puede ser probada en la siguiente prueba basada en células. La medición de la fosforilación Akt/PKB en los macrófagos después de la estimulación con el complemento 5a: Raw 264: los macrófagos Raw 264-7 (cultivados en el medio DMEM-F12 conteniendo 10% de suero fetal de becerro y antibióticos) se colocan en charolas a 20,000 células/platina en una MTP de 96, 24 h antes de la estimulación celular. Previo a la estimulación con 50 nM del complemento 5a durante 5 minutos, las células son privadas de suero durante 2 horas, y pretratadas con inhibidores durante 20 minutos. Después de la estimulación las células se fijan en 4% de formaldehído durante 20 minutos y se lavan 3 veces en PBS que contiene 1 % de Tritón X-100 (PBS/Triton). La peroxidasa endógena es bloqueada por una incubación de 20 minutos en 0.6% de H202 y 0.1 % de aciuro de sodio en PBS/Triton y lavada 3 veces en PBS/Triton. Luego las células son bloqueadas con incubación de 60 minutos con 10% de suero fetal de becerro en PBS/Triton. Enseguida, se detecta el Akt/PKB fosforilado a través de una incubación de una noche a 4°C con el primer anticuerpo (anti fosfo serina 473 Akt ICH, Señalización Celular) diluida 800 dobleces en PBS/Triton, que contiene 5% de albúmina de suero bovino (BSA). Después de 3 lavados en PBS/Triton, las células se incuban durante 60 minutos con un anticuerpo conjugado de conejo anti-cabra (dilución de 1/400 en PBS/Triton, que contiene 5% de BSA), se lavan 3 veces con PBS/Triton y 2 veces en PBS y después se incuban en 100 µl de solución de reactivo de substrato (R&D) durante 20 minutos. La reacción es detenida con la adición de 50 µl de S04H2 1 M y se lee la absorbencia a 450 nm. Los valores que se indican en el Cuadro II de abajo reflejan el porcentaje de inhibición de la fosforilación de AKT en comparación con el nivel basal. Esos valores muestran un claro efecto de los compuestos de tiazola en la activación de la fosforilación de AKT en los macrófagos. Los ejemplos de las actividades inhibidoras para los compuestos de la invención se muestran en el Cuadro II de abajo.

CUADRO II Valores ICgo de los derivados de tiazola en la prueba celular EJEMPLO 19 Modelo de recuperación de células de la cavidad peritoneal inducida por tioglicolato La eficacia in vivo de los compuestos de la invención para inhibir la migración de leucocitos durante el estímulo peritoneal del triglicolato puede probarse con la prueba siguiente.

Protocolo experimental Ratones hembra C3H de 8-10 semanas se pusieron en ayunas durante 18 horas. 15 minutos antes de la inyección intraperitoneal de tioglicolato (1.5%, 40 ml/kg), las ratonas fueron tratadas oralmente con azolidinonas de piridina metileno de la Fórmula (I). Las ratonas de control recibieron CMC/Tween como vehículo (10 ml/kg). Luego las ratonas fueron sacrificadas por inhalación de CO2 y la cavidad peritoneal fue lavada dos veces con 5 ml de PBS helado/EDTA 1 mM. Los lavados se hicieron 4 hr ó 48 hr después del estímulo de tioglicolato para evaluar la recuperación de neutrófilos o de macrófagos, respectivamente. Los leucocitos (neutrófilos, linfocitos o macrófagos) fueron contados usando un equipo Beckman Coulter® CCT 5diff™ . Se usó dexametasona como fármaco de referencia.

EJEMPLO 20 Preparación de una formulación farmacéutica Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación aproximada de 1 :2 por peso. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de azolidinona de piridina metileno por tableta) en una prensa de tabletas.

Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un diluyente de fécula en una relación aproximada de 1 :1 por peso. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto de azolidinona de piridina metileno por cápsula).

Formulación 3 - Líquido Un compuesto de la Fórmula (I) (1250 mg), sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla US No. 10, y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y celulosa de carboximetilo de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Se diluyen con agua benzoato de sodio (10 mg), sabor y color y se añaden con agitación. Luego se añade suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.

Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de la Fórmula (I) se mezcla como un polvo seco con un aglutinante seco de gelatina en una relación aproximada de 1 :2 por peso. Se añade una cantidad menor de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de azolidinona de piridina metileno) en una prensa de tabletas.

Formulación 5 - Invección Un compuesto de la Fórmula (I) se disuelve en medio acuoso inyectable de salina estéril regulada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con la Fórmula (I), (l) donde R1 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo de d-C6, alquenilo de

C2-C6 y alquinilo de C2-C6, alquil alcoxi de Ci-Cd, alcoxicarbonílo, acilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, alcoxi y amino; R2 se selecciona de entre H, halógeno, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; arilo; heteroarilo, cicloalquilo de C3-C8; heterocicloalquilo de C3-C8, aril alquilo de C?-C6, heteroaril alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C8 alquilo de d-C6, heterocicloalquilo de C3-C8 alquilo de C?-C6, alquil alcoxi de d-C6, alcoxicarbonilo, acilo, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, alcoxi y amino; X se selecciona de entre S, NH y O; Y se selecciona de entre O, S y NR3, donde R3 se selecciona de entre H, alcoxi de d-C6 opcionalmente sustituido, alquilo de C?-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo de C2-C6 opcionalmente sustituido, alquil arilo de CrC6 opcionalmente sustituido, ciano y sulfonilo opcionalmente sustituido; A es un grupo heteroarilo; n es un entero seleccionado entre 1 y 2; así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H.

3. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterízado además porque R2 es H.

4. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 es heterocicloalquilo de C3-C8.

5. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R2 se selecciona de entre arilo y heteroarilo.

6. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque X es S.

7. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y es O.

8. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque Y es S.

9. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 1.

10. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque A forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (la): (la) en donde R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (Ib): (Ib) donde R ,1 y R son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (le): donde R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 13. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque A forma, junto con el anillo de piridina, el siguiente grupo (Id):

(Id) donde R1 y R2 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

14. Un derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R1 es H; R2 es heterocicloalquilo de C3-C8; X es S; Y es O u S; y A forma, junto con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (la).

15. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es H; X es S; Y es O; y A forma, junto con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (Ib).

16. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R1 es H; X es S; Y es O; y A forma, junto con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (le).

17. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R es H; X es S; Y es O; y A forma, junto con el anillo de piridina, un grupo de la Fórmula (Id).

18. El derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque es seleccionado de entre el siguiente grupo: (5Z)-5-{[4-(1 -piperidin¡l)p¡r¡do[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolidina-2, 4-diona; (5Z)-5-{[4-(4-fluoro-1 -piperidinil)p¡rido[3,2-d]pirimidin-6-il]metileno}-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; (5Z)-5-({4-[4-(tr¡fluorometil)-1-piperidinil]pirido[3,2-d]pirimidin-6-il} metileno)-1 ,3-tiazolidina-2,4-diona; 5-pirido[2,3-b]piracin-6-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona; 5-furo[3,2-b]piridin-5-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona; 5-[4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d]pirimidin-6-ilmetileno]-2-tioxo-tiazolidin-4-ona; 5-(3-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona; 5-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona; éster de tert-butilo de ácido 5-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,3-dihidro-indola-1 -carboxílico; 5-[3-(2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona; 5-[3-(1 -acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il metileno]-tiazolidina-2,4-diona; 5-{3-[1-(4-dimetilamino-butiril)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-ilmetileno}-tiazolidina-2,4-diona; 5-[3-(1-metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il metileno]-tiazolidina-2,4-diona; 5-[3-(1-clorometanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b] piridin-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona; 5-{3-[1 -(3-morfolin-4-il-propano-1 -sulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilmetileno}-t¡azolidina-2,4-diona; éster de tert-butilo de ácido 6-[5-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenometil)-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,3-dihidro-indola-1-carboxílico; 5-[3-(1 -metanosulfonil-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona.

19. El uso de un derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18 así como los isómeros y las mezclas de estos para la preparación de un medicamento útil para la profilaxis y/o el tratamiento de desórdenes autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacteriales o virales, enfermedades renales, agregación de plaquetas, cáncer, transplantes, rechazo de tejidos o daños pulmonares.

20. El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde las enfermedades se eligen de entre el grupo que incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral tal como meningitis o encefalitis.

21. El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde las enfermedades se seleccionan de entre el grupo que incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trauma CSN, apoplejía o condiciones isquémicas.

22. El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde las enfermedades se seleccionan de entre el grupo que incluye aterosclerosis, hipertrofia cardiaca, disfunción miocítica cardiaca, presión arterial elevada o vasoconstricción.

23. El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde las enfermedades se seleccionan de entre el grupo que incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis por choque anafiláctico, psoriasis, enfermedades alérgicas, asma, apoplejía o condiciones isquémicas, reperfusión isquémica, agregación/activación de plaquetas, atrofia/hipertrofia del músculo esquelético, recuperación de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones bacteriales y virales agudas y crónicas, sepsis, rechazo de injertos, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, fibrosis renal progresiva, daños endoteliales y epiteliales en el pulmón o en general inflamación de las vías aéreas pulmonares.

24. El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23 para la modulación, en particular para la inhibición, de la actividad de la quinasa PI3.

25. El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde la quinasa PI3 es una quinasa PI3 ?.

26. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. Un procedimiento para la preparación de un derivado de azolidinona de piridina metileno de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un derivado de la Fórmula (lll) en presencia de una base: (ID (lll) ) donde R1, R2, A, X, Y, y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

28. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II): ("") donde R1, R2, A, X, Y, y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y caracterizado además porque el compuesto de la Fórmula II se selecciona de entre el grupo de las fórmulas (lia), (llb), (He) y (lid): (Ha) donde R4 se selecciona de entre H y R2; R5 es un grupo R2 en el cual el primer átomo unido con el anillo de pirimidina se selecciona de entre C, N, S y O, y donde R4 es NH2, R5 no es NH2; R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores; donde R1, R2 y n son como se definen (^cualquiera de las reivindicaciones anteriores; (lie) donde R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y caracterizado además porque al menos uno de R o R2 no es H; (lid) donde R1, R2 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y con la condición de que el compuesto de la Fórmula (lid) no sea 2-(4-metox¡fenil)-3H-lmidazo[4,5-b]piridina-5-carboxaldehído.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque es seleccionado de entre el grupo de: 4-piperidin-1-il-pir¡do[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4-(4-fluoro-piperidin-1 -il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; 4-(4-metil-piperidin-1-il)-pirido[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído; pirido[2,3-b]piracina-6-carbaldehído; 2-trimetilsilanil-furo[3,2-b]piridina-5-carbaldehído; 3-fenil-1 H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído; 3-(3,5-dimetoxifenil)-3H-imidazo[4,5-¿)]pirid¡na-5-carbaldehído; 5-(5-formil-3/-/-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolina-1 -carboxilato de Tert-butilo; 3-(1-acetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5- carbaldehído; 3-{1 -[4-(dimetilamino)butanoil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3/-/-imidazo[4,5-b] piridina-5-carbaldehído; 3-[1-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-3H-¡midazo[4,5-b]pir¡dina-5-carbaldehído; 3-{1 -[(clorometil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3H-imidazo[4,5-b] piridina-5-carbaldehído; 3-{1 -[(3-morfolin-4-ilpropil)sulfonil]-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il}-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído; 6-(5-formil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)¡ndol¡na-1 -carboxilato de tert-butilo; y 3-[1 -(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1 /-/-indol-6-il]-3/-/-imidazo[4,5-b]piridina-5-carbaldehído.