MX2007002462A - Metodo para el tratamiento de transmembrana y prevencion de la otitis media. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para el tratamiento y prevencion de las infecciones en el oido medio mediante la administracion transmembrana del medicamento que contiene las composiciones del portador transmembrana, tal como liposomas y otras vesiculas lipidas a la membrana timpanica. Los medicamentos utiles para el tratamiento del dolor, la inflamacion o la infeccion en el oido externo pueden co-administrarse. Si se usa la administracion transmembrana, los liposomas u otras vesiculas lipidas usualmente no estaran estericamente estabilizadas. Los medicamentos administrados de conformidad con los metodos de la invencion inclyen antibioticos, agentes anti-virales, antifungicos y anti-inflamatorios que son utiles en el tratamiento y/o profilaxis de las infecciones del oido medio y sus secuelas.

Description

MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRANSMEMBRANA Y PREVENCIÓN DE LA OTITIS MEDIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos no invasores para el tratamiento de la otitis media (infección del oído medio). Más particularmente, la invención se refiere a métodos para administrar medicamento útil en el tratamiento de la otitis media para el oído medio mediante la liberación del mismo a través de la membrana timpánica (tímpano).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Millones de niños son afectados cada año con otitis media, es decir, infección del oído medio. Aunque los adultos también son susceptibles a las infecciones del oído medio, los niños están particularmente en riesgo, porque sus canales relativamente cortos pueden cerrarse más fácilmente por la inflamación. El fluido entonces puede llegarse a atrapar detrás de la membrana timpánica (tímpano), que puede causar dolor severo así como proporcionar microbios con un ambiente atractivo en el cual se reproducen.

La membrana timpánica es una barrera formidable en contra de la introducción de fármacos en el oído medio y así los antibióticos descritos para tratar las infecciones del oído medio casi siempre se toman oralmente. Sin embargo, una variedad de bacterias y virus pueden ser responsable de causar infecciones en el oído medio y no es posible frecuentemente distinguir que es la causa de una infección particular o si es susceptible al tratamiento con antibióticos orales. Además, el impacto de administrar antibióticos oralmente en el oído medio puede diluirse por la distribución sistémica del fármaco que también puede colocar al paciente en riesgo de efectos colaterales asociados con la liberación sistémica (es decir, infecciones de levadura en pacientes femeninos).

Los niños quienes sufre de infecciones repetidas pueden requerir cirugía para aliviar la presión del fluido en la membrana timpánica. En los casos más severos, los tubos de drenaje puede colocarse dentro de la membrana timpánica. Los tubos por si mismos no prevén las recurrencias de la infección (por el contrario, pueden servir como conductos para la entrada de patógenos adicionales en el oído medio), pero ellos pueden aliviar la presión y reducir la extensión a la cual el fluido llega a atraparse detrás del tímpano. Los tubos también ofrecen un conducto potencial para los antibióticos para introducirse directamente al oído medio, es decir, mediante la aplicación de gotas de antibióticos y permitiendo que fluyan en el tubo de drenaje. Sin embargo, este método es tanto invasor y doloroso, sugiriendo una necesidad fuerte de una ruta alterna para introducir los antibióticos en el oído medio.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente, se ha encontrado que los medicamentos pueden introducirse directamente en el oído medio mediante la liberación transmembrana. De conformidad con la invención, el medicamento se suministra como un ingrediente activo de una composición de portador transmembrana aplicada a la membrana timpánica (tímpano), tal como una emulsión basada en lípidos, vesícula de lípido, liposomas, liosomas, micelas, transferomas y portadores poliméricos capaces de liberar un agente a través de la membrana timpánica.

Las modalidades preferidas son aquellas útiles en el tratamiento o prevención de la otitis media (infección del oído medio) y sus secuelas. La invención es particularmente bien adaptada para la liberación de medicamentos tales como antibióticos o agente anti-virales (dependiendo de la fuente de infección presente), agentes anti-fúngicos y agentes anti-inflamatorios u otros analgésicos. Para la prevención de las infecciones del oído medio de recurrencia crónica, los métodos de la invención también pueden usarse entre las infecciones activas para liberar los agentes profilácticos al oído medio.

El sumario de la invención descrito anteriormente no es limitante y otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción detallada de las modalidades preferidas, así como de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Métodos para el Tratamiento Transmembrana de la Otitis Media La presente invención proporciona métodos para tratar y prevenir la otitis media a través de la administración de medicamentos útiles en la profilaxis o tratamiento de las infecciones del oído medio y sus secuelas en una composición del portador transmembrana. La invención se deriva del descubrimiento sorprendente que en un portador apropiado, los medicamentos pueden liberarse a través de la membrana timpánica, sin perforar la membrana (es decir, mediante la inserción de tubos o inyección).

Mediante "administración transmembrana" se entiende que una composición de portador transmembrana de la invención capaz de cruzar la membrana timpánica se aplica en el lado externo del oído de la membrana timpánica para liberar un medicamento al oído medio. Además, la invención proporciona métodos para prevenir y/o tratar las infecciones del oído medio y sus secuelas mediante la administración transmembrana de un medicamento a la membrana timpánica del individuo afectado.

La administración transmembrana se logra vía, por ejemplo, aplicar la composición del portador transmembrana de la invención a la membrana timpánica vía cualquier medio médicamente capaz de aplicación de una composición farmacéutica a la membrana timpánica, es decir, mediante la aplicación de la composición portadora a la membrana mediante la inserción de una jeringa sin aguja o gotero en el canal auditivo. La administración se repite como se requiera para lograr el nivel de dosis terapéuticamente efectivo para el compuesto de antibiótico dado, por ejemplo 5-10 gotas de una composición de portador transmembrana consistiendo de 0.3% en peso/peso de antibiótico podría liberarse dos veces al día para tratar la otitis media en un niño afectado.

Aquellos expertos en la técnica estarán familiarizados con y rápidamente capaces de seleccionar los regímenes de dosis apropiados para seguir tratando una infección particular. El régimen de dosis seleccionado estará de acuerdo con los protocolos clínicos establecidos para la liberación y uso del portador particular y los medicamentos proporcionados de conformidad con la invención. En una modalidad, el medicamento se proporciona en una concentración en un portador basado en líquido de al menos aproximadamente 0.3% de peso/peso.

Las composiciones de preferencia se administran con la composición del portador transmembrana por sí misma como un portador, pero en varias modalidades el portador transmembrana puede administrarse en un gel portador u otro portador apropiado.

B. Portadores Basados en Liquido para Usarse en la Invención Aunque la ¡nvención no se limitará por cualquier teoría como el mecanismo de acción de dicha liberación, se cree actualmente que un portador apropiado para la liberación transmembrana de un medicamento es uno que es capaz de interacción (es decir, interacción Van der Waals) con y posiblemente también entra en los canales ricos en lípidos en la membrana timpánica. Aquí, los portadores transmembrana actualmente preferidos son aquellos que son basado en lípidos, tales como emulsiones de lípidos (incluyendo las microemulsiones y las emulsiones de aceite en agua), así como las vesículas lípidas). Las formulaciones basadas en fosfolípidos actualmente se prefieren, especialmente para las formulaciones no vesiculares útiles en la invención.

De nuevo sin limitar la invención por cualquier teoría de su mecanismo de acción, también se observa que la liberación transmembrana es más eficiente en una fase aguda de infección, en donde la membrana timpánica se inflama hacia adentro (es decir en el oído externo) debido a la presión acumulada en el oído medio, una marca sintomática de la infección de otitis media aguda.

La inflamación indica que el fluido llega a atraparse detrás de la membrana. La introducción de las barreras basadas en lípidos de la invención en el lado opuesto de la membrana puede crear una presión osmótica diferencial que facilita la transferencia transmembrana del medicamento, desde o junto con el portador basado en lípidos.

Más preferiblemente, las composiciones transmembrana de vesículas de lípidos son flexibles, en que ellas no incluyen un componente de estabilización estérica, tal como colesterol (aunque las vesículas estéricamente estables pueden usarse para co-administrar los medicamentos en el oído externo, como se describe en forma adicional posteriormente). Además, el medicamento liberado de conformidad con la invención de preferencia se lleva en una fase lípida (es decir, en la bicapa lípida de un liposoma) más que en una fase acuosa (es decir, en el centro de un liposoma). Además, los medicamentos solubles en lípidos (que pueden ser generalmente proporcionados en una alta concentración en la capa lípida de una vesícula que un medicamento soluble en agua dispersado en una fase acuosa puede ser preferidos, aunque no se requieren para usarse en la invención.

Los métodos para preparar las emulsiones de lípidos y las vesículas son bien conocidos en la técnica y solamente se señalarán brevemente con respecto a la modalidad actualmente más preferida de la composición del portador de transmembrana para usarse en la invención, una liposoma preparada sin un estabilizador estérico y con poca o sin adición de un agente de mejoramiento de la viscosidad.

Por "liposoma" se entiende una vesícula esférica unida por una bicapa de lípidos ordenada y cerrando una fase acuosa. La bicapa lípida de liposomas usualmente se hace de fosfolípidos sintéticos y naturales pero también puede hacerse de no-fosfolípidos. La bicapa de lípidos de las liposomas es una bicapa ordenada, significando que las estructuras moleculares "cabeza" y "cola" de los lípidos son líneas una seguida de la otra.

Los liposomas usadas en la presente invención pueden ser unilamelares (teniendo una bicapa lípida) o de preferencia son multilamelares. Las liposomas que son "multilamelares" tiene capas múltiples o membranas. Este tipo de liposoma tiene capas de bicapas de lípidos con un fluido acuoso espaciado en entre las bicapas lípidas. Los liposomas multilamelares tienen al menos dos capas de lípidos.

Los liposomas preferidos son aquellos descritos en este documento y en la Solicitud de Patente Norteamericana co-pendiente y de co-dependencia con No. de serie 10/366,584 presentada el 12 de Febrero, 2003, la descripción de la cual se incorpora en este documento en su totalidad como referencia. Sin embargo aquellos expertos en la técnica reconocerán que otras formulaciones de liposomas pueden usarse incluyendo compuestos fosfatidil, tales como fosfatidilglicerol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, esfingolípidos, cerebrosidas y gangliosidas. Son particularmente útiles los diacilfosfatidilgliceroles, en donde la porción lípida contiene desde 14-18 átomos de carbono, particularmente desde 16-18 átomos de carbono, y está saturada. Los fosfolípidos ilustrativos incluyen fosfatidilcolina de huevo, dipalmitoilfosfatidilcolina y distearoilfosfatidilcolina. Dichos lípidos también son útiles en las composiciones del portador transmembrana no vesicular de la invención.

El tamaño de las liposomas y las vesículas de lípidos usadas en la presente invención, si cualquiera, puede ser variable, pero dichas vesículas se prefieren de tamaño uniforme en cada preparación de lote. Los liposomas pueden ser de más de 20 µm, 25 µm o incluso 30 µm. Pero en las modalidades preferidas cerca del 95% de los liposomas serán desde aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 10 µm en diámetro. En una modalidad, al menos 80% de los liposomas en una composición preferida fabricada de conformidad con los métodos descritos en este documento son desde aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 5 µm. En este respecto, el término "aproximadamente" abarca un rango de 5% ascendente o descendente del valor establecido. Los diámetros actuales de los liposomas serán una función de la curva de enfriamiento seguida y la longitud y vigor de la agitación o la hidratación de vértice, cuando aquellos procesos se usan en la fabricación de los liposomas. En aún otras modalidades, los liposomas pueden ser liposomas multilamelares en donde un liposoma simple mayor encapsula uno o más de los liposomas más pequeños.

Los liposomas convencionales fabricados de conformidad con los medios bien conocidos en la técnica pueden usarse en la invención, pero los liposomas preferidos de la presente invención no contienen un preservativo soluble en lípidos como se encuentra en los liposomas del arte previo (ver, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4¡761 ,288 y 4,897,269, ambas de Mezei, son ambas incorporadas en este documento como referencia en su totalidad). Además de lo que se describe en la Solicitud de Patente Norteamericana co-dependiente No. 10/366584 (incorporada en este documento en su totalidad), los liposomas de la presente invención usan un preservativo soluble en agua que puede funcionar como un antimicrobiano, que de preferencia es una sal de bencetonio, tal como cloruro de bencetonio.

En este respecto, "preservativo" se refiere a un ingrediente agregado a la composición del portador transmembrana que previene los microbios de crecimiento sustancial y multiplicación en la formulación. Además, por "agua soluble" se entiende que el ingrediente tiene una solubilidad en agua exceso de 100 µg/ml (o 0.01%) en agua. En otras modalidades, el ingrediente puede tener una solubilidad en agua en exceso de 1 mg/ml (0.1%).

Sin embargo, otros preservativos solubles en agua también encontrarán uso en la i I invención, tal como ácido benzoico y sales de bencilconio tal como cloruro de bencilconio. Se descubrió inesperadamente que la selección del preservativo es importante para lograr liposomas estables, como preservativos solubles en lípidos que pueden debilitarse y desestabilizar la estructura de los liposomas debido al crecimiento microbiano, conduciendo a una composición inestable con baja viscosidad. Otros preservativos solubles en agua pueden usarse y son ventajosamente seleccionados para ser activo en el pH de la composición.

En una modalidad preferida de la invención, los liposomas usados también contienen vitamina E como un antioxidante soluble en lípidos. Los antioxidantes actúan como depuradores de los radicales libres facilitando el logro de la estabilidad máxima para los liposomas. La metilcelulosa u otros agentes de mejoramiento de la viscosidad se incluyen en las composiciones del portador transmembrana que se aplican a la piel para lograr la viscosidad suficiente y evitar una composición de fluido. En una modalidad más preferida, las presentes composiciones incluyen vitamina E como un anti-oxidante e incluye menos de 2% en peso/peso o menos que 1.5% o menos que 1.0% o menos que 0.5% o menos que 0.25% de un agente mejorado de la viscosidad.

Más preferiblemente, las composiciones no incluyen ninguna metilcelulosa o cualquier otro agente mejorador de la viscosidad, que permite la penetración transmembrana óptima del compuesto de medicamento activo. En una modalidad de al menos 50% de la Vitamina E está presente en las bicapas lípidas de los liposomas. En otras modalidades, al menos 70% ó 80% ó 90% ó 95% de la vitamina E está presente en las capas lípidas de los liposomas.

Por "agentes mejoradores de la viscosidad" se entiende que un agente se agrega a la composición para incrementar la viscosidad. Un agente mejorador de la viscosidad incrementará la viscosidad de la composición por al menos 10,000 centipoises a 25°C. Los agentes mejoradores de la viscosidad incluyen pero no se limitan a metilcelulosa, ácido algínico, gelatina, carbonero de acacia (goma Arábiga) y alcohol cetoesterarilo. Los fosfolípidos no se consideran agentes mejoradores de la viscosidad dentro de esta definición. El agente mejorador de la viscosidad incrementará la viscosidad por al menos 10,000 centipoises en contra de su ausencia y en otras modalidades puede incrementar la viscosidad por 20,000 ó 30,000 centipoises (tan alto como 40,000 ó 50,000 centipoises) en contra de su ausencia en la composición.

Además en varias modalidades las composiciones del portador transmembrana preferidas de la presente invención contienen menos de aproximadamente 2% en peso/peso o menos de 1%, menos de 0.5% o incluso 0% de los agentes mejoradores de la viscosidad. Por ejemplo, en varias modalidades las composiciones contienen menos de estas cantidades de las sales orgánicas e inorgánicas, tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido hidrobrómico o ácido hidroyódico. Las composiciones también preferidas contienen menos de 2% en peso/peso o menos de 1% o incluso 0% de bromuro de potasio, cloruro de potasio, fosfato de dihidrógeno de potasio, fosfato de hidrógeno de dipotasio, sulfato de potasio, yoduro de potasio, nitrato de potasio, bromuro de litio, cloruro de litio, yoduro de litio, nitrato de litio, sulfato de litio, bromuro de amonio, cloruro de amonio, carbonato de amonio, carbonato de hidrógeno de amonio, fosfato de dihidrógeno de amonio, fosfato de hidrógeno de diamonio, yoduro de amonio, nitrato de amonio, sulfato de amonio, bromuro de amonio, carbonato de sodio, cloruro de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, fosfato de dihidrógeno de sodio, fosfato de hidrógeno de disodio, nitrato de sodio, fosfato de sodio y sulfato de sodio.

Otras sales que preferiblemente están presentes en las composiciones del portador transmembrana en menos de 2% de peso/peso o menos de 1% o incluso 0% de cloruro de alcanolamina, sulfato, fosfato, salde de ácido benzoico, ácido acético, ácido salicílico, ácido ftálico del ácido oxálico, ácido glucónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, cloruro de trietianolamonio, fosfato de dihidrógeno de trietanolamonio, sulfato de trietianolamonio, benzonato de sodio, benzonato de potasio, benzonato de amonio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de amonio, salicilato de sodio, salicilato de potasio, salicilato de amonio, oxalato de potasio, oxalato de amonio, ftalato de sodio, ftalato de potasio, ftalato de amonio, gluconato de sodio, gluconato de potasio, gluconato de amonio, 1-naftalenosulfonato de amonio, 2-naftalenosulfonato de potasio, 2-naftalenosulfonato de amonio, 2-naftalenosulfonato de sodio, tartrato de potasio, maleato de sodio, maleato de potasio, malonato de sodio, succinato de sodio, fumarato de sodio, propionato de sodio, propionato de trietanolamonio, ascorbato de sodio, ascorbato de trietanolamonio, ascorbato de potasio, mandelato de sodio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato de potasio y citrato de trietanolamonio.

En varias modalidades, las composiciones del portador transmembrana útiles en la invención tienen una viscosidad de al menos 10,000 centipoises o la menos 20,000 centipoises, o al menos 30,000 centipoises o al menos 40,000 centipoises o al menos 50,000 centipoises o al menos 60,000 centipoises o al menos 70,000 centipoises, todas en 58°C, sin la presencia de cualquier metil-celulosa u otro agente de mejoramiento de la viscosidad. Porque la metilcelulosa y otros agentes de mejoramiento de la viscosidad no están presentes en las formulaciones, la penetración transmembrana se incrementa sustancialmente. En una modalidad, el alcohol de oleilo puede agregarse para mejorar la penetración transmembrana del medicamento que está en la composición pero está presente fuera de las liposomas.

Sin querer estar de acuerdo con cualquier teoría particular se cree que es la combinación délo preservativo soluble en agua y el antioxidante soluble en lípidos que proporciona estabilidad a estas liposomas particulares. Esto permite que las liposomas sean estables y también tengan una alta viscosidad. La alta viscosidad es posible incluso aunque la composición del portador transmembrana contiene muy poco o ningún agente de mejoramiento de la viscosidad. Se cree que los agentes mejoradores de la viscosidad deterioran el movimiento del compuesto activo a través de la piel. Las presentes composiciones ofrecen la propiedad superior de un grado máximo de penetración de la piel en la administración del activo mientras retiene una viscosidad suficiente.

Si la liposoma es un fosfolípido basado en vesícula, un lípido preferido será Phospholipon 90H, que se obtiene y purifica de la lecitina de soya y tiene el nombre químico 1 ,2-dia-cial-5N-glicero-3-fosfatidil colina. Es mínimo 90% de fosfatidil colina y está completamente hidrogenado. Pero el experto en la técnica reconocerá que los otros lípidos también pueden usarse en la presente invención. Por ejemplo, la fosfatidinilcolina puede ser de pureza inferior o puede contener otros lípidos o materiales portadores, tales como por ejemplo, propilenglicol/etanol, triglicéridos de cadena media, etanol/aceite, ácido fosfatídico, colesterol y fosfatidilinositol. El fosfolípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético, por ejemplo fosfatidileetanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de soya o huevo o una combinación de los mismos. El fosfolípido puede estar salado o desalado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado, natural, sintético o semisintético. Los ejemplos de fosfolípidos comercialmente disponibles incluyen pero no se limitan a fosfolípidos de huevo P123 (Pfanstiehl, Waukegen, IL), Lipoid E80 (Lipoid, Ludwigshafen, Alemania) y los fosfolípidos de soya hidrogenados Phospholipon 80H®, 80G®, 90H® y 100H® (Nattermann, Munich, Alemania) y 99% de colina de fosfatidil de soya pura (Avanti Polar Lipids, Alabster, AL).

Opcionalmente, el alcohol dehidratado y el propilenglicol pueden usarse como co-solventes de la fase lípida y el acetato de vitamina E puede incluirse como un antioxidante. En varias modalidades, otros lípidos o sustancias como lípidos se usan en la invención, tal como las ceramidas, lecitinas, etanolaminas de fosfatidil, serinas de fosfatidil, cardiolipinas, trilinoleinas y los compuestos similares. Los nonfosfolípidos también pueden usarse en la presente invención. Por ejemplo, los materiales no fosfolípidos que pueden ser útiles incluyen esteres grasos de polioxietileno de formación de vesículas lípidas, esteres del ácido graso polioxietileno, dietanolaminas, aminas de acil de cadena larga, oleatos de sorbitán de polioxietileno, monoestearatos de piolioxietilenglicerol, monoestearatos de glicerol y mezclas, análogos y derivados de los mismos. Las vesículas también pueden incluir un esteroide y un agente de producción de carga. Los esteroides preferidos incluyen colesterol, hidrocortisona y análogos, derivados y mezclas de los mismos. Los materiales que producen carga negativa preferidos son ácido oleico, fosfato de dicetil, ácido palmítico, sulfato de cetilo, ácido retinoico, ácido fosfatídico, serina de fosfatidilo y mezclas de los mismos. Para proporcionar una carga positiva neta para las vesículas cuando se desee, las aminas de cadena larga, por ejemplo aminas de estearilo o aminas de oleil, los compuestos de piridinio de cadena larga, es decir, cloruro de piridinio cetilo, compuestos de amonio cuaternarios o mezclas de estos pueden usarse, tanto como la vesícula de lípidos pueda portar suficientes cantidades de la fase acuosa.

Otras formulaciones liposomales incluyendo liposomas no fosfolípidas pueden usarse en la invención. Para referencia general, el sistema de liberación de fármaco liposomal de fases múltiples descrito en la Patente Norteamericana No. 4,761 ,288, otorgada el 2 de Agosto, 1988 a Mezei (la descripción de la cual se incorpora en este documento como fácil referencia), es una representación ejemplarizadora de las composiciones de liposoma que pueden usarse en la invención. Para usarse como un portador transmembrana, la modificación de la liposoma (u otra vesícula de lípido usada en la invención) para estabilizar estéricamente la vesícula o para proporcionar el blanco o para proporcionar la vesícula (u toro portador basado en lípidos usado) con propiedades de liberación lenta puede interferir con la actividad transmembrana de la composición y por lo tanto no se prefiere.

Las composiciones del portador transmembrana preferidas para usarse en la invención son "estables" lo que significa que pueden almacenarse por al menos 6 meses, 1 año o 2 años son cambiar las propiedades químicas o físicas de la composición.

No existe un límite teórico para el número de compuestos que pueden incorporarse en un portador basado en lípidos para usarse en la invención. Sin embargo, como aquellos expertos en la técnica están atentos, la eficiencia de encapsulación es generalmente mayor en las composiciones liposomales que tienen un contenido de agua:lípido relativamente alto y un portador de fármaco soluble en lípidos en una fase lípida puede proporcionarse generalmente en una concentración mayor que el fármaco soluble en agua llevado en una fase acuosa.

Por ejemplo, dos o más ingredientes pueden encapsularse en la misma vesícula o si los componentes activos son incompatibles, los compuestos pueden encapsularse separadamente y las composiciones del portador transmembrana combinados proporcionan una composición con dos o más indicaciones, o que trata una indicación simple con compuestos activos múltiples.

También es posible contemporáneamente tratar el oído medio y el canal auditivo (es decir, para tratar una infección en el anterior y reducir la inflamación en el último) mediante administrar una composición del portador transmembrana que incluye un primer juego de uno o más compuestos activos para el tratamiento del oído medio encapsulado en la vesícula y un segundo juego de uno o más compuestos activos para tratar el canal auditivo dispersado en la forma no encapsulada en una fase de agua circundante. El primer juego encapsulado de compuestos cruzará la membrana del tímpano en el oído medio, el segundo juego no encapsulado de compuestos no lo hará.

La co-administración puede lograrse mediante por ejemplo, administrar el segundo juego de compuestos en una forma de liberación lenta, tal como en las liposomas fabricadas para resistir la degradación. Aquellos expertos en la técnica estarán familiarizados con los métodos de fabricación que cumplen este objetivo, incluyendo sin límite, la adición del colesterol para la fase lípida (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,532,716 incorporada en este documento como referencia como una ilustración de un método para incorporar el colesterol en las liposomas a este término) y usar los agentes para el mejoramiento de la viscosidad (tales como metilcelulosa) durante la fabricación de la liposoma.

Dichas vesículas de lípidos relativamente insolubles son menos apropiadas para la administración de medicamentos a través de la membrana del timpánica pero pueden en su lugar esperar permanecer en donde se administren, para liberar lentamente el medicamento comprendiendo el segundo juego de compuestos (o adicional) en el canal auditivo (es decir, para tratar la inflamación en el mismo o proporcionar un eliminador del dolor). Dichas vesículas también pueden tener propiedades desinfectantes u otras propiedades útiles en el tratamiento o control de la proporción de infección en el oído externo, es decir, si el bromuro de trimetilamonio, un potente desinfectante, se usa como un material que produce carga positiva dentro de las vesículas proporciona una segunda ventaja. En dichas modalidades, las vesículas actúan como un portador germicida de liberación sostenida a medida que cada una se deteriora.

C. Medicamentos Útiles Para el Tratamiento y Profilaxis de la Otitis Media Por "medicamento" se entiende cualquier compuesto biológicamente activo útil en el tratamiento y/o prevención de las infecciones del oído medio y sus secuelas, así como el dolor asociado e inflamación. A este respecto, por lo tanto, los medicamentos particularmente preferidos son antibióticos útiles en el tratamiento o prevención de las infecciones del oído medio en mamíferos, especialmente humanos. Dependiendo de la severidad de la infección y su causa, dichos antibióticos incluyen sin límite, amoxicilina (y otras penicilinas), ciprofloxacino (y otros antibióticos quinolona, tales como oflixacino), clavulanato (y otros inhibidores beta-lactamasa), cefaclor) y otras cefalosporinas, tales como cefixima), azitromicina (y otros antibióticos de macrólidos, tal como claritromicina) y sulfisoxazola (así como otros fármacos sulfa, tal como sulfametoxazola). De los antibióticos útiles en la invención, se prefiere actualmente el ciprofloxacino.

La sulfisoxazola y la amoxicilina son los antibióticos principales que también son aceptados para usarse en la profilaxis de las infecciones del oído medio recurrentes. Los antibióticos de amplio espectro tales como la amoxicilina y ciprofloxacino se prefieren especialmente para usarse en el tratamiento de las infecciones del oído medio, especialmente en personas en quienes una infección resistente a los antibióticos se sospecha.

Los compuestos anti-inflamatorios útiles para la co-administración o uso independiente de la terapia con antibióticos incluyen aquellos que algunas veces son menos efectivos o menos bien tolerados en la administración oral, es decir, los compuestos anti-inflamatorios no esteroidales, tales como naproxeno, cetoprofeno, celecoxib e indometacina. Los compuestos anti-virales tales como aciclovir, puede administrarse en lugar de, o como un adjunto a compuestos antibióticos cuando se indican clínicamente como pueden ser las composiciones anti-fúngicas. Otros medicamentos para usarse en el tratamiento y prevención de las infecciones del oído medio y sus secuelas también pueden administrarse mediante la aplicación de las composiciones del portador transmembrana de la invención a la membrana timpánica.

En algunas modalidades, las composiciones del portador transmembrana de la presente invención contienen más de un medicamento. Por ejemplo CLAMOXYL® y AUMENTIN® son ambos composiciones del agente de combinación para la administración oral que se prescriben comúnmente para el tratamiento de la otitis media. Cada composición contiene dos ingredientes antibióticos activos, la amoxicilina y el clavulanato. Las composiciones del portador transmembrana proporciona dichos agentes múltiples que son particularmente preferidos para usarse en las indicaciones apropiadas.

EJEMPL0 1 FORMULACIÓN EJEMPLARIZADORA A Esta sección proporciona un ejemplo de los materiales iniciales para la fabricación de una composición del portador transmembrana de la presente ¡nvención que contiene ciprofloxacino. La composición del portador transmembrana comprende un liposoma y contiene los siguientes ingredientes en los porcentajes listados peso/peso. PHOSPHOLIPON® 90H 5.00 o menos Alcohol, deshidratado, USP 5.00 o menos Propilenglicol, USP 5.00 Acetato de vitamina E 1.00 Cloruro de bencetonio 0.02 Ciprofloxacino 0.30 o como se requiera para proporcionar la dosis terapéutica Agua purificada 76.98 o más.

EJEMPLO 2 MÉTODO EJEMPLARIZADOR DE FABRICACIÓN PARA LA FORMULACIÓN A Esta sección proporciona un ejemplo de cómo se fabrica una composición del portador transmembrana de la presente invención que contiene ciprofloxacino.

Fase Acuosa. El proceso de preferencia se practica usando dos cámaras de hidratación vortéx de acero inoxidable con cubiertas. En la más grande de las dos cámaras, el agua purificada y el cloruro de bencetonio se combinaron lentamente para evitar la formación de espuma o burbujas en la superficie. Se aplicó calor para obtener 50°C ±2°C, la temperatura blanco de la fase acuosa. La cámara se cubre para prevenir la evaporación del agua y se equipa con un puerto inferior y la válvula para regular el flujo del material fuera del recipiente.

Fase Lípida. Un segundo recipiente de mezclado cubierto de acero inoxidable se usa en proximidad cercada al primero. En esta cámara secundaria, se combinan primero alcohol deshidratado y propilenglicol lentamente para evitar la formación de espuma o las burbujas en la superficie. Un mezclador superior se inició y se aplicó calor para obtener 58 ± 2°C con un blanco de 58°C. Cuando la solución alcanzó la temperatura blanco, el ciprofloxacino se agregó y se disolvió completamente. Posteriormente se agregaron PHOSPHOLIPON® 90H y acetato de vitamina E y se combinaron con la fase lípida hasta disolverse/mezclarse. Una cubierta se usó en la cámara para prevenir la evaporación del alcohol a través del procedimiento.

Hidratación de la Fase Lípida. Los valores se abrieron en los puertos inferiores de la cámara y el flujo se reguló de ambos recipientes. La fase acuosa y la fase aceitosa fluyeron y ser reunieron en una té de regulación en línea y una bomba de dispersión empujó las dos fases juntas. La mezcla se circuló a través de una pantalla de dispersión de malla 60 para optimizar la hidratación de la fase lípida. La mezcla posteriormente se dirigió a la parte superior de la cámara y el proceso completo se circuló a través de la bomba, regresando a la cámara por 10 minutos.

Fase de Enfriamiento. Después de la circulación, la funda de la cámara se enfrió con mezclado lento continuo hasta que la temperatura del producto fue 28°C, completando el proceso.

La combinación de materiales de preferencia es lo suficientemente rápido para el mezclado completo sin causar la formación de espuma en la superficie o burbujas. El proceso de enfriamiento de preferencia es lento con enfriamiento de aproximadamente 6°C por hora más preferiblemente.

EJEMPLO 3 USO DE FORMULACIONES EJEMPLARIZADORES PARA EL TRATAMIENTO DE LA OTITIS MEDIA Para tratar una infección en el oído medio y las secuelas del mismo en un individuo afectado, una liposoma que contiene el medicamento de conformidad con la presente invención se administra al paciente mediante la administración transmembrana a la membrana timpánica. El medicamento es uno que es útil en la profilaxis y/o tratamiento de las infecciones del oído medio y es un antibiótico, un agente antiviral o un agente eliminador del dolor tal como un agente antiinflamatorio no esteroideo.

La administración transmembrana se logra mediante, por ejemplo, aplicar la composición del portador transmembrana de la invención a la membrana timpánica con una jeringa sin aguja u otro dispositivo apropiado para la inserción médica en el canal auditivo. La administración se repite como se requiere para lograr el nivel de dosis terapéuticamente efectivo para el compuesto antibiótico dado. El dolor puede tratarse mediante la administración en la misma manera general de las composiciones del portador transmembrana que contienen anti-inflamatorios y/o eliminadores del dolor de la composición.

Con base en los protocolos actuales usados para introducir los antibióticos en el oído medio a través del tubo de drenaje timpánico in situ, una región apropiada de dosis con la formulación ejemplarizadora descrita en el Ejemplo 1 sería de 5 gotas/dos veces al día para un niño de menos de 12 años y 10 gotas/dos veces al día para un niño de 12 años o mayor.

El tratamiento profiláctico en contra de la recurrencia de una infección del oído medio puede proporcionarse en la misma manera, usando una composición del portador transmembrana de la invención que contiene un antibiótico profilácticamente efectivo u otro medicamento.

La invención que se ha descrito completamente, su práctica se ilustra mediante los ejemplos posteriores. Estos ejemplos son representativos, no exhaustivos de los métodos para practicar la invención y los resultados que pueden obtenerse a través de ellos.

EJEMPLO 4 MODELO ANIMAL (CHINCHILLA) DE LA OTITIS MEDIA La chinchilla langer es idealmente establecida como una especie animal para el estudio de la eficacia del tratamiento para la otitis media en humanos. Las chinchillas son pequeñas, tiene capacidades auditivas muy similares a la de los humanos, tiene una cóclea con arquitectura membranosa similar a la cóclea humana, no manifiesta presbicusis en estudios a largo plazo y carece de susceptibilidad a las infecciones del oído medio de ocurrencia natural, que son comunes para los conejillos de indias y los conejos. Ver, por ejemplo Hajek DM, Yuan Z, Quartey MK, Giebink GS., Otitis Media: The Chinchilla Model. en : Zak O, Sande M, editores, Handbook of Animal Models of Infection, San Diego CA: Academic Press (1999), en las páginas 389-403, los contenidos de las cuales se incorporan en este documento como referencia para ilustrar la naturaleza y aceptación en la técnica de este modelo animal.

Para establecer y evaluar el modelo animal, cada chinchilla se inoculó con Haemophilus infiuenzae directamente en el oído medio mediante la inyección transbular en una concentración de 100 cfu en un volumen de 0.2 ml. A cada chinchilla se le practicó un examen de oído con otoscopio antes de ser colocada en el estudio. La dosis con una composición de la invención o con amoxicilina oral de control inició aproximadamente 48 horas después de la inoculación bacterial. Todos los animales se administraron con Burprenorfina 0.05 mg/kg dos veces al día subcutáneamente para analgesia por la duración del estudio.

Al final del periodo de dosis (8 días después de la inoculación bacterial), a cada animal se le practicó la eutanasia, sus canales auditivos se lavaron con solución salina y se examinaron. En particular, las muestras del oído medio de cada chinchilla se colectaron. Una muestra auditiva se cultivó durante la noche mediante procedimientos de laboratorio. Aproximadamente 24 horas después de que las muestras se colocaron en placas, se contaron y se registraron las unidades de formación de colonias (cfu).

EJEMPLO 5 TRATAMIENTO DE LA OTITIS MEDIA EN EL MODELO DE CHINCHILLA (LlPIDOS LIPOSOMALES) El artículo de control positivo (amoxicilina) se administró oralmente mediante la alimentación forzada a tres chinchillas dos veces al día por seis días, aproximadamente 8 horas después. 2, 4 ó 6 gotas de ofloxacino 0.3% de la formulación de liposoma se administraron a dos grupos de tres chinchillas cada una como una dosis factible máxima para estos animales.

Los resultados en cada grupo (3 animales hembras no preñados/grupo) fueron como sigue: Animales no tratados: Infección activa aún presente después de 6 días. Animales de control: Amoxicilina, 20 mg/kg BID por 6 días. Ninguna infección activa presente en cualquier animal después de 6 días. Animales tratados de conformidad con los métodos de la invención: Ciprofloxacino, 4 gotas BID por 6 días, Ninguna infección en cualquier animal después de 6 días.

Ofloxacino, 2 gotas BID, 6 días. Infección activa aún presente en dos animales después de 6 días, ninguna presente en el tercer animal.

Ofloxaxino, 4 gotas BID, 6 días. Infección activa aún presente en un animal después de 6 días, ninguna presente en los otros dos animales.

EJEMPLO 6 TRATAMIENTO DE LA OTITIS MEDIA EN UN MODELO DE CHINCHILLA (LlPIDOS NO LIPOSOMALES) Usando las formulaciones de ciprofloxacino en las liposomas y los lípidos no liposomales siguiendo el protocolo descrito en el Ejemplo 5, los siguientes resultados se obtuvieron: Número de oídos infectados Grupo Formulación Tratamiento /número total de oídos Ninguna No tratados 7 de 10 Formulación de O de 10 Ciprófloxacino 2 (liposomal) Formulación de O de 10 Ciprofloxacino 3 (No-l¡posomal) Estos resultados demuestran la eficiencia de la presente invención en el tratamiento de la infección del oído medio en un modelo animal relevante, con dosis dependencia en los animales tratados.

La invención descrita ilustrativamente en este documento puede practicarse en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describen específicamente en este documento. Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación y no existe intención de que en el uso de dichos términos y expresiones excluyen cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o las porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Además, deberá entenderse que la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y las características adicionales, la modificación y variación de los concentos descritos en este documento pueden ser recurridos por aquellos expertos en la técnica y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Los contenidos de los artículos, patentes y solicitudes de patente y todos los otros documentos y la información electrónicamente disponible mencionada o citada en este documento se incorporan en el mismo como referencia en su totalidad a la misma extensión como si cada publicación individual fuera específicamente e individualmente indicada para incorporarse como referencia. Los solicitantes se reservarán el derecho de incorporan físicamente en su solicitud cualquier y todos los materiales e información de dichos cualquier artículo, patentes, solicitudes de patente u otros documentos.

Las invenciones descritas ilustrativamente en este documento pueden practicarse apropiadamente en la ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones no descritas específicamente en este documento. Además, por ejemplo, los términos "comprendiendo", "incluyendo", "conteniendo" etc. deberán leerse expansivamente y sin límite.

Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en este documento se han usado como términos de descripción y sin límite y no existe intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reclamada. Además, deberá entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente por las modalidades preferidas y las características opcionales, la modificación y variación de las invenciones reclamadas en este documento que se han descrito pueden recurrirse por aquellos expertos en la técnica y que dichas modificaciones y variaciones se consideran que están dentro del alcance de esta invención.

La ¡nvención se ha descrito ampliamente y genéricamente en este documento. Cada una de las especies más estrechas y grupos subgenéricos que caen dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con la provisión o limitación negativa que remueve cualquier materia sujeto del género, a pesar de si o no el material ejercido es específicamente mencionado en este documento. Otras modalidades se establecen dentro de las reivindicaciones siguientes.

Además, en donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de los grupos Markush, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención también por medio de este documento se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o prevenir una infección en el oído medio y las secuelas de la misma mediante la administración transmembrana de un medicamento al mismo, dicho método comprendiendo: aplicar una composición del portador transmembrana a la superficie externa de la membrana timpánica, dicha composición del portador transmembrana comprendiendo un medicamento útil en el tratamiento o prevención de las infecciones del oído medio y las secuelas de las mismas.

2. Un método para tratar o prevenir una infección en el oído medio y las secuelas de la misma mediante la administración transmembrana de un medicamento al mismo, dicho método comprendiendo: aplicar una composición del portador transmembrana no estéricamente estabilizado a la superficie externa de la membrana timpánica, dicha composición del portador transmembrana comprendiendo un medicamento útil en el tratamiento o prevención de las infecciones del oído medio y las secuelas de las mismas.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el portador transmembrana es una vesícula lípida.

4. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el portador transmembrana no estéricamente estabilizado se selecciona del grupo de vesículas lípidas que consiste de liposomas, micelas, liosomas, niosomas y transfersomas.

5. El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el portador transmembrana no estéricamente estabilizado es una liposoma.

6. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la composición del portador transmembrana es una liposoma que comprende: un preservativo soluble en agua y un antioxidante soluble en lípidos; en donde al menos 75% de las liposomas son desde aproximadamente 0.5 µm a aproximadamente 10 µm en diámetro y en donde dicha composición tiene una viscosidad de al menos 20,000 centipoises y contiene menos de 2% en peso/peso de un agente de mejoramiento de la viscosidad.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es un antibiótico.

8. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho medicamento es un antibiótico.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el antibiótico se selecciona del grupo que consiste de antibióticos quinolona, antibióticos de penicilina, antibióticos macrólidos, antibióticos cefalosporina, antibióticos sulfa e inhibidores de la beta-lactamasa.

10. El método de conformidad con la reivindicaciones 8 ó 9, en donde dicho antibiótico comprende ciprofloxacino y se administra para tratar o prevenir una infección del oído medio.

11. El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde dicho antibiótico comprende ofloxacino y se administra para tratar o prevenir una infección del oído medio.

12. El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde dicho antibiótico comprende sulfisoxazola y se administra para tratar o prevenir una infección del oído medio.

13. El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde dicho antibiótico comprende amoxicilina y se administra para tratar o prevenir una infección del oído medio.

14. El método de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el antibiótico se proporciona en una concentración de 0.3% en peso/peso de la composición.

15. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es un agente anti-viral.

16. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho medicamento es un agente anti-viral.

17. El método de conformidad con la reivindicación 16 ó 17, en donde el agente anti-viral es aciclovir.

18. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, que además comprende la administración de un medicamento para tratar el dolor, la infección o inflamación en el oído externo.

19. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el medicamento para tratar el dolor, la infección o la inflamación en el oído externo se proporciona en una vesícula lípida estéricamente estabilizada.

20. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde la vesícula lípida estéricamente estabilizada es una liposoma.

21. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde la liposoma se estabiliza con colesterol.

22. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde dicho medicamento se selecciona del grupo que consiste de celecoxib, naproxeno, indometacina, cetoprofeno, glucosamina, metilsulfonilmetano, pregnenolona, S-adenosilmetioneno y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos.

23. El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde dicho medicamento se selecciona del grupo que consiste de celecoxib, naproxeno, indometacina, cetoprofeno, glucosamina, metilsulfonilmetano, pregnenolona, S-adenosilmetioneno y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos.

24. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición del portador transmembrana se aplica a la membrana timpánica durante una fase aguda de la infección del oído medio.