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MX2007002391A - Derivados de 4-aminometil benzamida y su uso como inhibidores del factor viia. - Google Patents

Derivados de 4-aminometil benzamida y su uso como inhibidores del factor viia.

Info

Publication number
MX2007002391A
MX2007002391A MX2007002391A MX2007002391A MX2007002391A MX 2007002391 A MX2007002391 A MX 2007002391A MX 2007002391 A MX2007002391 A MX 2007002391A MX 2007002391 A MX2007002391 A MX 2007002391A MX 2007002391 A MX2007002391 A MX 2007002391A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzyl
methyl
chloro
carbamimidoyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2007002391A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike Obst
Peter Mohr
Christoph Martin Stahl
David William Banner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007002391A publication Critical patent/MX2007002391A/es

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Abstract

La invencion concierne a derivados de 4-aminometil benzamida de la formula (I) en donde Ar y X son como se define en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como profarmacos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben la formacion de factores de coagulacion Xa, IXa y trombina inducidos por el factor VIIa y factor del tejido y pueden usarse como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE 4-AMINOMETIL BENZAMIDINA Y SU USO COMO INHIBIDORES DEL FACTOR VIIA 1 - Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de 4-aminometil benzamidina novedosos los cuales son inhibidores del factor Vlla, las composiciones farmacéuticas que los contienen, su uso como medicamentos y métodos para prepararse.
Antecedentes de la Invención Los inhibidores del factor Vlla previamente se han! i sugerido para la inhibición de la formación de trombina y para el tratamiento de enfermedades relacionadas (WO 00/35858) . Sin embargo, hay todavía la necesidad para inhibidores del factor Vlla novedosos los cuales exhiben propiedades farmacológicas mejoradas.
Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula (I) los cuales son inhibidores del factor Vlla.
Los compuestos de la presente invención muestran propiedades farmacológicas mejoradas comparadas con los compuestos conocidos . En un primer aspecto, esta invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) Ref. : 179826 en donde Ar es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido por uno, dos o tres substitúyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_ , cicloalquilo C3_7 alquilo C?-6, heterociclilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo Ci-e opcionalmente substituido, ariloxi-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroariloxi-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heterocicliloxi-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, aril-alcoxi C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alcoxi C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alcoxi C?-6 opcionalmente substituido, fluoro alquilo C?_6, hidroxi, alcoxicarbonilo C?-6, carboxi, nitro, ciano, hidroxi alquilo C?_ 6-aminocarbonilo, heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, heteroaril-carbonilo opcionalmente substituido, aril-carbonilo opcionalmente substituido, alcoxi C?_6 alquil C?_ 6-aminocarbonilo, alcoxi C?-6 alcoxi C?_6, alcoxi C?-6 y amino, en el cual alcoxi C?-6 puede opcionalmente substituirse por¡ uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del| grupo que consiste de hidroxi, heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, carbamoilo, aminocarbonilo substituido con mono- o di-alquilo C?_6, carboxilo y alcoxicarbonilo C?-6, y amino puede opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aril-sulfañilo opcionalmente substituido, aril-sulfinilo i opcionalmente substituido, aril-sulfonilo opcionalmente substituido, heteroaril-sulfanilo opcionalmente substituido, heteroaril-sulfinilo opcionalmente substituido, heteroaril-sulfonilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfanilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfinilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfonilo opcionalmente substituido, aril-alquilsulfañilo C?_6 opcionalmente substituido, aril-alquilsulfinilo C?_6 opcionalmente substituido, aril-alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfanilo C?-6 opcionalmente substituido, heteróaril-alquilsulfinilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente substituido, heterocíclil-alquilsulfanilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilsulfinilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilsulfonilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroarilalquilo C?-6 opcionalmente substituido, aril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo i C?_¿ I opcionalmente substituido, aril-alquilcarbonilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilcarbonilo C?_6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilcarbonilo C?_6 opcionalmente substituido, aminocarbonilo substituido con mono-o di-alquilo C?-6-alquilo C?_6, alcoxicarbonilo C?_6-alquilo C?-6, alquilo C?-6, carbamoil alquilo C?-6, alquilcarbamoilo C?-6, ' i alquilcarbonilo C?-6, alquilsulfanilo C?_6, alquilsulfinilo C?-6 y¡ ¡ I alquilsulfonilo C?-6," I X es X-l: -O- (CH2) n-Y-R2, X-2: -N (R1) - (CH2) n-Y~R2, X-3r -' I N02 o X-4: hidrógeno; Y es Y-lr -C(=0)-, Y-2 : o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3_7 alquilo C?-6, aril-alquilo C?_6 opcionálmente substituido o hidroxi alquilo C?_6, alcoxi C?-6 alquilo C?_6; R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquilo C3_7 alquilo Ci-ß, alquenilo C2_6, alquinil? C2-6, alcoxi C?-6, hidroxi, arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, aril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, nitro, ciano, heteroarilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, carboxi, carbamoilo y alcoxicarbonilo C?_6 o' amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes ¡ I independientemente seleccionados del grupo que consiste de , alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3_7 alquiló C?-6, alquilcarbonilo C?_6, alquilsulfanilo C?-6, alquilsulfinilo Ci- 6, alquilsulfonilo C?-6, aril-carbonilo opcionalmente substituido, heteroaril-carbonilo opcionalmente substituido, i heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, arilo , i opcionalmente substituido, aril-alquilo C?-6 opcionalmente ' i substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente ' substituido, alcoxi C?_6 alquilo C?_6, alcoxicarbonilo C?_6-alquilo C?-6, carboxil-alquilo C?_6, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclolo opcionalmente substituido y hidroxi alquilo C?_6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C?_6; n es un entero desde 0 hasta 2; con la condición de que X no es alcoxi C?-6,* y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un segundo aspecto, esta invención proporciona un proceso para la manufactura de los compuestos anteriores, preparaciones farmacéuticas las cuales contienen tales compuestos así como el uso de estos compuestos p ra la! I | producción de preparaciones farmacéuticas. E r.n un tercer aspecto, esta invención propo'rcionai! i composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto comoi se define arriba y un portador y/o adyuvante: i farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, esta invención proporciona compuestos como se describe arriba para uso como substancias ¡ ! terapéuticamente activas, especialmente como substancias) terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis i de enfermedades las cuales se asocian con la formación de ¡ factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducido por el factor Vlla y factor de tejido,. ' particularmente como, substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o \ i profilaxis de trombosis arterial y venosa, trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, angina de pecho inestable, ! infarto cardiaco, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis y/o tumor. En un quinto aspecto, esta invención proporciona un i ! ! método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con la formación de • factores de coagulación Xa, Ixa y trombina inducida por el , ! i factor Vlla y factor de tejido, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis de vena profunda, embolismo I pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco,! apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación,' ¡ | arterioesclerosis, y/o tumor, cuyo método comprende, administrar un compuesto como se define arriba para un ser I humano o animal. ' En un sexto aspecto, esta invención proporciona ün uso1 de compuestos como se definen arriba para el tratamiento: terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor de tejido, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. En un séptimo aspecto, esta invención proporciona un uso de compuestos como se describen arriba para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades las cuales se asocian con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor de tejido, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis arterial y venosa, trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arteriosclerosis y/o tumor. Tales medicamentos comprenden un' i compuesto como se describen arriba. i A menos que se indique de otra forma, las siguientes1 definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos usados para ¡ i describir la presente invención. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo, con flúor y cloro siendo preferidos. El término "alquilo Ci-ß", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical alquilo monovalente de cadena recta o ramificada, que tiene uno hasta seis átomos de carbono. Este término se ejemplifica además por tales radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo. El alquilo C?_ es más preferido. El término "fluoro alquilo C?_6" significa grupos alquilo C?-6 los cuales son mono- o multi substituidos con flúor. Los ejemplos de grupos fluoroalquilo son por ejemplo CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2. El trifluorometilo es preferido. El término "cicloalquilo C3_7", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical de hidrocarburo cíclico monovalente saturado de tres hasta siete carbonos en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo.
El término "alcoxi", solo o en combinación con otros grupos, significa el grupo R'-O, en donde R' es un alq ilo C?t ! I El término "alquenilo C2_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de i cadena recta o ramificada que comprende un enlace olefínico, que1 tiene dos hasta seis átomos de carbono, tales como por ejemplo etenilo, 2-propenilo. El término "alquinilo C2_6", solo o en combinación con otros grupos, significa un residuo hidrocarburo de cadena! I recta o ramificada que comprende un enlace triple, que tiene' i ; dos hasta seis átomos de carbono, tales como por ejemplo] etinilo, 2-propinilo. El término "arilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo fenilo o un naftilo, preferiblemente un grupo fenilo. El término "arilo opcionalmente substituido" significa un grupo arilo descrito arriba, el cual es opcionalmente substituido por uno hasta cinco, preferiblemente uno hasta tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo CI_Ó, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino, nitro, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-6 y alquilcarbonilo C1-6, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?_6, más¡ preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de-halógeno, alquilo C?_6 y aminocarbonilo. i El término "heterociclilo", solo o en combinación conl I otros grupos, significa radicales monocíclicos no aromáticos! de tres hasta ocho átomos en el anillo en el cual uno o dos¡ átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de NR? {en1 donde Rx es hidrógeno o alquilo C?-6}, O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0 hasta 2), los átomos en el anillo restante son C. El anillo monocíclico no aromático puede opcionalmente fusionarse a un cicloalquilo C3_7, anillo arilo o heteroarilo, i preferiblemente un anillo fenilo, con lo que se entiende que, el punto de enlace del radical heterociclilo está en el i anillo monocíclico no aromático. Uno o dos átomos de carbono1 del anillo monocíclico no aromático pueden reemplazarse opcionalmente con un grupo carbonilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo adecuados son pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, , tetrahidropiranilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo, 4,5-dihidro-tiazolilo. Los grupos heterociclilo preferidos son piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-dioxo-isoindolinilo y tetrahidropiranilo, especialmente morfolinilo. El término "heterociclilo opcionalmente substituido" significa un grupo heterociclilo descrito arriba, el cual es opcionalmente substituido independientemente con uno, dos o tres substituyentes,! i preferiblemente uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo,' I alquilo C?-6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?-6, amino, nitro,1 aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci y| alquilcarbonilo C?_6, preferiblemente seleccionado deli grupo! I que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo! C?-6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?-6, amino, nitro, i aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?-6, más preferiblementej I seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_6l y aminocarbonilo. I El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un radical bicíclico o monocícl'ico de-5 hasta 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionado de N, O, y S, los átomos en el anillo restantes son C, con lo que se entiende que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un anillo aromático. Un heteroarilo preferido es un radical monocíclico de cinco o seis átomos en el anillo que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados de N y O. Los ejemplos de heteroarilos adecuados son furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, tetrazolilo. El piridilo, pirazolilo, oxazolilo imidazolilo e isoxazolilo son más preferidos. El término "heteroarilo opcionalmente substituido" significa un grupo heteroarilo descrito arriba,' ! ! el cual es opcionalmente substituido independientemente con! uno, dos, o tres substituyentes, preferiblemente unoi o dosi substituyentes seleccionados del grupo que consiste de1 halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?_6 y alquilcarbonilo C?_6, preferiblemente! seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi,1 i i trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?-6, más preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_6 y aminocarbonilo. Los radicales preferidos para los grupos químicos cuyas definiciones se dan arriba son aquellos ejemplificados! específicamente en los ejemplos. i Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de los i compuestos de la fórmula (I) con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, , i ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácidot maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere al tales sales. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual un, grupo COOH se presenta puede formar además sales con I bases.1 Los ejemplos de tales sales son sales alcalinas,' alcalinotérreas y amonio tales como por ejemplo Na-, K-, Ca-y sal de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a tales sales. Las sales de' i adición acida como se describe arriba son preferidos. i "Grupo de partida" tiene el significado convencionalmente asociado con la química orgánica sintética, I esto es, un átomo o un grupo capaz de ser desplazados ipor un; nucleófilo e incluye halo (tales como cloro, bromo, y lyodo) , alcansulfoniloxi, arensulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometansulfoniloxi, ariloxi (por ejemplo, 2,4-dinitrofenoxi) , metoxi, N, O-dimetilhidroxilamino. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede pero no necesita 1 I ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia ocurre y casos en el cual no ocurre. Por i ejemplo, "grupo arilo opcionalmente con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede pero no necesita estar , presente, y la descripción incluye situaciones donde el1 grupo ' arilo es substituido con un grupo alquilo y situaciones en donde el grupo arilo no se substituye con el grupo alquilo. | i "Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un¡ excipiente que es útil al preparar una composición! farmacéutica que es generalmente segura, ni tóxica! y ni' biológicamente ni de otra manera indeseable, e incluye un' excipiente que es aceptable para uso veterinario así como uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente i aceptable" como se usa en la especificación y! reivindicaciones incluye tanto uno o más de uno de tales , excipientes . "Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que cuando se enlazan a un grupo reactivo en una molécula ' enmascarada, reduce o previene tal reactividad. Los ejemplos ' de grupos protectores pueden encontrarse en T.W. Green and P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996) . Los grupos protectores de amino representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, beiicilo, benciloxicarbonilo (CBZ) , tert-butoxicarbonilo (Boc) , trimetil sililo (TMS), 2-trimetilsilil-etansulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo substituido, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarb nilo (NVOC) . Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen aquellos en donde el grupo hidroxi es ya sea aciladd o alquilado tales como bencilo, y éteres de tritilo así como I esteres alquilo, éteres tetrahidropiranilo, ¡ éteres¡ trialquilsililo y éteres alilo. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1), prevenir la enfermedad, esto es, que causa que los síntomas1 clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede exponerse a o está predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta o desarrolla síntomas de lal enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, esto es, detener O' reducir el desarrollo de la enfermedad o sus sínitomas ! clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, esto es, que causa la ' regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. "Una cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra ' a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad ' terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, i la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratarse. ! "Profármacos" significa cualquier compuesto el cual libera un fármaco precurso activo de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) se preparan al modificar grupos funcionales actuales en el compuesto de la fórmula (I) en tal modo que las¡ modificaciones pueden desdoblarse in vivo para liberar el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de! la fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, un amino ! o un !i amidino en un compuesto de la fórmula (I) se enlaza aj 1 I cualquier grupo que puede desdoblarse in vivo para generar el grupo precurso libre, respectivamente. Los ejemplos de1 profármacos incluyen, pero no se limitan a esteres, carbonatos, carbamatos, amidoximas y derivados de los mismos. Los compuestos que tiene la misma fórmula molecular pero' ' i diferente en la naturaleza o secuencia de enlace de sus I átomos o la configuración de sus átomos en espacio se1 denominan "isómeros". Los isómeros que son diferentes en la I configuración de sus átomos en espacio se denominan j "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes de espejo uno del otro se denominan "diastereómero" y aquellos que nos son imágenes de espejo no superimpuestas una de la otra se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto i tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono se ' ! enlaza hasta cuatro diferentes grupos, un par de enantiómeros i son posibles. Un enantiómero puede caracterizarse ppr la i configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por los rules de secuencia de S y R de Cahn, Ingold and Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotaroio (esto es, como isómeros ( + ) ó (-)' i respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir ya sea! como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos.
Una mezcla que contiene proporciones iguales de losl enantiómeros se llama "mezcla racémica". ' Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más! centro asimétricos, tales compuestos pueden por lo tanto' producirse como estereoisómeros (R) o (S) o como mezclas de, los mismos. A menos que se indique de otra manera, la| descripción o nombramiento de un compuesto particular en la¡ especificación y reivindicaciones se pretende para íncluip 1 i tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra manera, de los mismos. Los métodos para la determinación-de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en el arte (ver discusión en el capítulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4th edición J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) . Mientras la definición más amplia de esta invención se describe anteriormente, ciertos compuestos de la fórmula (I) -se prefieren. i) Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde Ar es arilo _ o heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido por , uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del' grupo que consiste de halógeno, especialmente fluoro, cloro, . alquilo C?-6, especialmente metilo, aril-alquilo C?_6' opcionalmente substituido, especialmente bencilo, fluoro| I alquilo C?_6, especialmente trifluorometilo, hidroxi, alcoxicarbonilo C?_6, especialmente metoxicarbonilo, ca 1rboxi, !- I nitro, ciano, hidroxi alquilo C?_6-aminocarbonilo, ¡ i heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, ! especialmente morfolinilcarbonilo, alcoxi C?_6 alquilaminocarbonilo C?-6, alcoxi C?-6 y amino, en el cual, alcoxi C?_6 puede opcionalmente substituirse por uno o dos ¡ substituyentes independientemente seleccionados del grupo que' i i consiste de hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo C?_6, ' heteroarilo opcionalmente substituido, carbamoilo y ,amino- ' carbonilo substituido con mono alquilo C?_6, y amino ' puede I opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes i independientemente seleccionados del grupo que consiste de ' aril-sulfonilo opcionalmente substituido, especialmente l fenilsulfonilo, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, especialmente piridil alquilo C?_6, alquilo C?-6, carbamoil alquilo C?-6 y alquilsulfonilo C?-6- Los substituyentes más preferidos son halógeno, especialmente fluoro o cloro, alquilo C?_6, especialmente metilo, alcoxi Ci-6, especialmente metoxi, hidroxi alcoxi C?-6, especialmente 2-hidroxietoxi, opcionalmente substituido heteroaril-alcoxi C?_ 6, especialmente piridil alquilo C?-6, carbamool alcoxi C?_6, especialmente carbamoilmetoxi, aminocarbonilo alcoxi C?_6 substituido con mono alquilo Ci-ß, especialmente N metilcarbamoilmetoxi, alcoxicarbonilo C?-6, especialmente metoxicarbonilo, nitro, o alcoxicarbonilo C?-6 alcoxi C?-6- i Cuando Ar es arilo, un arilo preferido es fenilo. ' i Cuando Ar es heteroarilo, un heteroarilo preferido es un radical monocíclico de cinco o seis átomos en el anillo qué tiene uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados de N y 0, más preferiblemente furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, i oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o tetrazolilo,. I ! especialmente piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazólilo ol I pirazolilo. ' ii) Otro compuesto preferido de la invención 'es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-l y n es l.i i a) Entre los compuestos mencionados bajo ii) , un compuesto preferido de la invención es un compuesto } de la1 fórmula (I) en donde X es X-l, n es 1 e Y es Y-l. En este caso, R2 es preferiblemente amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo arilo opcionalmente substituido y heterociclil-alquilo Ci-ß opcionalmente substituido, más preferiblemente R2 es amino, dialquilamino C?-6 o amino substituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo C?-6, arilo opcionalmente substituido y heterociclil-alquilo C?_ß opcionalmente substituido, especialmente amino o monoalquilamino C?_¿ (alquilo C1-6-NH-) . Un monoalquilamino C?-6 preferido es metilamino, y un dialquilamino C?_6 preferido es dimetilamino. Un aril-amino opcionalmente substituido preferido es fenil-amino opcionalmente substituido, más preferido es halógeno fenil-amino substituido. Un halógeno preferido en el halógeno fenil-amino substituido es fluoro o cloro, especialmente fluoro. Un grupo heterociclilo preferido en el heterociclil-alquilamino C1-6 opcionalmente substituido es pirrolidinilo,! pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo,t pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo o 4,5-dihidro-tiazolilo, un grupo heterociclilo más preferido es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofüranilo o tetrahidropiranilo, especialmente morfolinilo. Cuando X es X-I, n es 1 e Y es Y-I, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i). Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -3-fluoro-benzamida; Clorohidrato -de N- (carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -3-metoxi-benzamida; Sal de ácido 4-Amino-N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -3-metil-benzamida acético; Sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi I ¡ bencilamida acético del ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico I Sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencilamida acético ácido 3-Metil-isoxazol-5-carboxílico; i , Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -3-metil-benzamida; sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi--bencilamida acético del ácido 2-Bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; , clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -5-metil-nicotinamida; ¡ cloruro de amonio de N- (4-Carbamimidoil-2-¡ carbamoilmetoxibencil) -5-metil-nicotinamida; sal de ácido (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -2-metil-isonicotinamida acético; clorohidrato de 2-Bencensulfonilamino-N- (4- ' carbamimidoi1-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-meti1-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2, 5-dicloro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- ' metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- : metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-dicloro-4-fluoro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-dicloro-benzamida; | clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-nicotinamida; i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-l 1 metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-trifluorometil-benzamidá; ! I clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2- ? metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metoxi-benzamida; ' clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2-hidroxi-benzamid'a; , I clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-i i bencilamida del ácido 2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; ¡ clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- ¡ bencilamida del ácido 1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílíco; i clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2-Metil-oxazol-4-carboxílico; sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida acético; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida; éster etilo del ácido [1-Amino-l- { 4- [ ( 4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -met.il] -3-metilcarbamoilmetoxi-fenil } -met- (Z) -ilideno] -carbámico; 4-Fluoro-N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -2-metilcarbamoilmetoxi-bencil] -3-metilo-benzamida; clorohidrato de (RS) -N- (4-Carbamimidoil-2- carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-benzam?da; ! i I Sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-¡ bencil) -3-cloro-benzamida acético; Sal del ácido N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (4-tluoroJ fenilcarbamoil) -metoxi] -bencil }-3-cloro-benzamida acético; ¡ ! I Clorohidrato de N-{ 4-Carbamimidoil-2- [ (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -3-cloro-benzamida; Clorohidrato de éster de metilo del ácido N-(4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro- -isoftalamico; ; Ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) - 5-cloro-isoftalamico; , Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-, I i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-metoxi-etil) -isoftalamico; Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (morfolin-4-carbonil) -benzamida; Clorohidrato de N- ( -Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-hidroxi-etil) -isoftalamida; Clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2- (metilamino-benzamida) ; Clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2- (2-piridin-4-il- , etilamino) -benzamida; Clorohidrato de 3-amino-N- (4-Carbamimidoil-2-I I ! metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida; ! Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-' I ' metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-hidroxi-5-metil-benzamida; I - ácido [ 3- ( 4 -carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil ) -5-metil-fenoxi ] -acético ; I clorohidrato de N- (4-Carbamomidoil-2-! 1 i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-hidroxi-benzamida; ' I I sal del ácido (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-- ! ! bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamida acético; sal del ácido (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-' bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamida acético; ' clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoiÍmetoxi-bencil) -3-cloro-5-fluoro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-cloro-5-fluoro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-metoxi- I !I benzamida; clorohidrato de N- ( 4 -Carbamimidoil-2 -metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-cloro-2 , 4 -dif luoro-benzamida ; clorohidrato de N- ( 4 -Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil ) -3-carbamoilmetoxi-5-cloro-benzamida ; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metilcarbamoilmétoxi- ! i benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2J metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- (2hidroxi-etoxi) -5-metil-benzamida; I sal de ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-' bencil) -3-carbamoilmetoxi-5-metil-benzamida acético; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-l metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) - ¡ benzamida; ' clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-? bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- ( 1-metil-iH-imidazol-4-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de 3-Amino-N- (4-Carbamimidbil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida ; clorohidrato de 3-Acetilamino-N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida; N- ( 4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-esobutirilamino-benzamida; ' N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-esobutirilamino-benzamida; ' ¡ i Éster etilo de ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-¡ i esobutirila ino-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acético; 3-Acetilamino-N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- ' bencil) -5-cloro-benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- ¡ metansulfonilamino-benzamida; I N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- ¡ (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida . b) Entre los compuestos mencionados bajo ii) , otro 1 compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula (I) en donde X es X-I, n es 1 e Y es Y-2. En este caso, R2 es preferiblemente hidroxi o alcoxi C?-6, especialmente metoxi. R3 es preferiblemente hidrógeno. Cuando X es X-I, n es 1 e Y es Y-2, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i), y especialmente alquilfenilo C?_6. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: Clorohidrato de éster de metilo del ácido 4-{5-Carbamimidoil-2- [ ( 3-metilbenzoilamino) -metii] -fenoximetil } -benzoico; Ácido 4-{5-Carbamimidoil-2- [ (3-metilbenzoilamino) -' i metil] -fenoximetil }-benzoico. i ¡ c) Entre los compuestos mencionados bajo ii) , otroi compuesto preferido de la invención es un compuesto de la- I Fórmula (I) en donde X es X-I, n es 1 e Y está ausen¡te. Eni este caso, R2 es preferiblemente heteroarilo opciona^lmente i substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, carboxi y alcoxicarbonilo C?-6. Un grupo heteroarilo preferido por R 1 I I es un radical monocíclico de cinco o seis átomos en el j anillo que tiene uno o dos heteroátomos en el anillo , seleccionados de N y O, más preferiblemente furilo, ¡ ¡ piridilo, pirídazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ' pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, especialmente piridilo, pirazolilo, oxazolilo o isoxazololo. ; cuando X es X-I, n es 1 e Y está ausente, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) , y especialmente fenílo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl-6 alquilo y amino. Los compuestos particularmente preferidos" en este grupo son : Sal del ácido 4-Amino-N- [4-carbamimidoil-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida acético; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (piridin-2-j ilmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida; , Clorohidrato de éster etilo del ácido 5-{5J Carbamimidoi1-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil }- i 2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; ácido 5-{ 5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -i metil] -fenoximetil} -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida. iii) Otro compuesto preferido de la invención ' es un¡ I compuesto de la Fórmula (I) en donde X es X-l y n es 2. ' I Un compuesto preferido en este grupo es un compuesto de; la Fórmula (I) en donde Y está ausente. En este caso,1 R2 esj preferiblemente alquilcarbonilamino C?-6, especialmente' acetilamino, alquilsulfanilamino C?_6, alqüilsulfinilamino Ci-6, alquilsulfonilamino C?-6, heterociclilo o opcionalmente! substituido arilo-carbonilamino, y más preferiblemente alquilcarbonilamino C?-6, especialmente acetilamino, alquilsulfonilamino C?_6, heterociclilo, especialmente 1,3-dioxo-esoindolinilo u aril-carbonilamino opcionalmente substituido, además más preferiblemente aril-carbonilamino o heterociclilo opcionalmente substituido, especialmente 1,3-dioxo-esoindolinilo . Un aril-carbonilamino opcionalmente substituido preferido es fenil-carbonilamino opcionalmente substituido, más preferido es halógeno substituido fenilo-carbonilamino. Un halógeno preferido en el halógeno substituido fenil-carbonilamino es fluoro o cloro,¡ especialmente fluoro. i ; cuando X es X-I, n es 2 e Y está ausente, ' Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo ?i), y¡ especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno o dos-substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6 y halógeno tales como fluoro, cloro. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo I son: Clorohidrato de N- [2- (2-Acetilamino-etoxi) -4-carba imidoil-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida; > ¡ I Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2- I I metansulfonilaminoetoxi) -bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida; Clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [2- (2- ' fluorobenzoilamino) -etoxi] -bencil } -4-fluoro-3-metil-benzamida; N-[2-(2-{ [ ( 3-Clorobenzoil) amino] metil} -5-carbamimidoilfenoxi) etil] -2-fluorobenzamida; Clorohidrato de N-{ 4-Carbamimidoil-2- [ 2- (1, 3-dioxp-l, 3- ' dihidro-isoindol-2-il) -etoxi] -bencil } -4-fluoro-3-metil-benzamida. - - iv) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde X es X-2 y n es 1. a) Entre les compuestos mencionados bajo iv) , un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la¡ Fórmula (I) en donde X es X-2, n es 1 e Y es Y-I. En estel caso, R2 es preferiblemente hidroxi, alcoxi , C?_6, ; especialmente metoxi o etoxi, heterociclilo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente substituido por uno o dos! I substituyentes independientemente seleccionados desde el grupo consiste de alquilo C?_6, hidroxi alquilo C?_6, heterociclilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido.' I Más preferiblemente R 1 es hidroxi, alcoxi C?_6, especialmente '! I i metoxi o etoxi, amino, mono alquilamino C?-6, especialmente ' i metilamino, di alquilamino C?-6, especialmente dimetilamino, ! i ¡ heterociclilo opcionalmente substituido, heteroaril-amino opcionalmente substituido, hidroxi alquilo amino C?_6 o aril-amino opcionalmente substituido. Un grupo heterociclilo! preferido en el heterociclilo opcionalmente substituido es i pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolinilo, imidazolinilo, ' pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazlnilo, ! morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 4 , 5-dihidro- ¡ oxazolilo o 4 , 5-dihidro-tiazolilo, un grupo heterociclilo más ! preferido es heterociclilo piperidinilo, morfolinilo, ' pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, especialmente morfolinilo. El heterociclilo no substituido es preferido. Un aril-amino opcionalmente substituido preferido es fenil-amino opcionalmente substituido, especialmente fenilamino. Un grupo heteroarilo preferido en el heteroaril-j amino opcionalmente substituido es un radical monocícl Iico de cinco o seis átomos en el anillo que tiene uno o dos! heteroátomos en el anillo seleccionados de N y 0, más preferiblemente furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo o tetrazolilo, especialmente piridilo o isoxazolilo. El N-hidroxi alquilo C?-6-N-aril-amino opcionalmente substituido y N-hidroxi alquilo C?-6-N-? heteroaril-amino opcionalmente substituido son también preferidos como R2. - I R es preferiblemente hidrogeno. Cuando X es X-2, n es 1 e Y es Y-I, Ar es i preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) , y especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno i o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6 y halógeno tales como cloro, fluoro. ' Los compuestos particularmente preferidos en el grupo son: Clorohidrato de éster etilo del ácido { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino}acético; ácido { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino } acético; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2-(metilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (dimetilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-morfolin-4i-il-2-¡| oxo-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida; ¡ i clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2-¡ (fenilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; ! ¡ clorohidrato de éster de etilo del ácido {5-! Carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] - ; fenilamino} acético; ácido {5-Carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} acético; clorohidrato de N-{ 4-Carbamimidoil-2- [ (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -piridin-2-il-carbamoil] -metil } -amino) -bencil] -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamoil] -metil } -amino) -bencil] -3-cloro-benzamida; sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-{ [ (l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -metil] -amino}-bencil) -3-cloro-benzamida acético; ácido { 5-Carbamimidoil-2- [ ( 3-cloro-5-mI etoxi-! benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético; ' i clorohidrato de éster de etilo del ácido {5-¡ Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenilamino } -acético . i b) Entre los compuestos mencionados bajo iv) , otro, compuesto preferido de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde X es X-2, n es 1 e Y es Y-2. En este caso, R2 es preferiblemente hidroxi, alcoxi C?-6, I especialmente metoxi, amino, mono alquilamino C?-6, di' I alquilamino C?-6, alcoxi C?_6 alquil-amino C?_6,| especialmente etoximetil-amino, o opcionalmentej I substituidos heterociclilo, más preferiblemente hidroxi, alcoxi C?-6, especialmente metoxi, amino, alcoxi C?_6 alquil-amino C?_6, especialmente etoximetil-amino, o heterociclilo opcionalmente substituido. Un grupo heterociclilo preferido en el heterociclilo opcionailmente substituido es pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, 4 , 5-dihidro-oxazolilo o 4,5-dihidro-tiazolilo, un grupo más preferido heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, especialmente morfolinilo. El heterociclilo no substituido es preferido.
R1 es preferiblemente hidrógeno. R3 es preferiblemente1 hidrógeno o halógeno, tales como cloro, fluoro. Cuando X es X-2, n es 1 e Y es Y-2, 'Ar es: : i preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) , yj especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno! o dosl substituyentes seleccionados del grupo que consiste de 1 I alquilo C?_6 y halógeno tales como cloro, fluoro. Los compuesto particularmente preferidos en este grupo son: ! I Clorohidrato de éster de metilo del ácido 4-({5- I Carbamimidoi1-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino}- ' i metil) -3-fluoro-benzoico; ácido 4- ( { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) - , I metil] -fenilamino } -metil) -3-fluoro-benzoico; clorohidrato de N-{ 2- { [3- (aminocarbonil) bencil] amiho} -4- [amino (imino) metil] -bencil } -3-clorobenzamida; clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-({5-Carbamimidoil-2- [ ( 3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico; ácido 3- ( { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico; N- [4- [Amino (hidroxiimino) metil] -2- [ (3-{ [ (2-metoxíetil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil } -3-clorobenzamida; Sal del ácido . N-{ 4- [Amino (imino)metil] -2- [ (3-{ [ (2-metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil }-3-clorobenzamida acético; 3-Cloro-N-{ 4- (N-hidroxircarbamimidoi1) -2- [3- (morfolina- , 4-carbonil) -bencilamino] -bencil } -benzamida; I sal del ácido N-{ 4- [Amino (imino) metil] -2-{ [3- (4-1 i morfolinilcarbonil) bencil] amino}bencil} -3-clorobenzamida acético; N- { 2- { [4- (Aminocarbonil) bencil] amino} -4- [amino (hidroxiimino) metil] bencil } -3-clorobenzamida; sal del ácido N-( 2- { [4- (Aminocarbonil) bencil] amino} -4- I [amino (imino)metil] bencil } -3-clorobenzamida acético. ¡ i c) entre los compuestos mencionados bajo iv) , otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la i fórmula (I) en donde X es X-2, n es 1 e Y es ausente. En este ¡ caso, R2 es preferiblemente hidrógeno, heterparilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, , más preferiblemente fenilo opcionalmente substituido. , Especialmente fenilo es preferido. R1 es preferiblemente hidrógeno o arilo alquilo C?-6 opcionalmente substituido, especialmente bencilo. Cuando X es X-2, n es 1 e Y está ausente, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) ; y especialmente fenilo opcionalmente substituido por alquilo C?_6. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: Clorohidrato de N- (2-Bencilamino-4-carbamimidoil- I bencil) -3-metil-benzamida; , clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-dibencilamino-' i i bencil) -3-metil-benzamida; ¡ 1 i clorohidrato de 6- ( { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-|cloro-l I benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -nicotinamida; N- [4-Carbamimidoil-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida . v) Otro compuesto preferido de la invención íes uní compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-2 y n es 2.' Un compuesto preferido en este grupo es un compuesto de la fórmula (I) en donde Y está ausente. En este caso, R es preferiblemente hidroxi o alcoxi C?_6, más preferiblemente hidroxi. R1 es preferiblemente hidrógeno o hidroxi alquilo C?_ 6- Cuando X es X-2, n es 2 e Y está ausente, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) , y especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6 y alcoxi C?-6. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida; i Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-cloro-benzamida; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi- i etilamino) -bencil] -3-cloro-5-metoxi-benzamida; i ¡ Clorohidrato de N- { 2- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-? carbamimidoil-bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-cloro-5-hidroxi-benzamida; i N- (4-Carbamimidoil-2-etilamino-bencil) -3-cloro-5- ' I I metansulfonilamino-benzamida. ' vi) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-2 y n es 0. a) Entre los compuestos mencionados bajo vi) , un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde X es X-2, n es 0 e Y es Y-I. E-n este caso, R2 es preferiblemente aril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido o heterocic?ilo-alquilo C?*.? opcionalmente substituido, más preferiblemente arilo-alquilo C?-6 opcionalmente substituido.1 , I El fenil alquilo C?-6 no substituido, especialmente bencilo es además más preferido. R1 es preferiblemente hidrógeno. Cuando X es X-2, n es 0 e Y es Y-I, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i), y especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo C?_6.
Los compuestos particularmente preferidos en esté grupo son: I i Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-fenilacetilamino-, bencil ) -3-metil-benzamida . I b) Entre los compuestos mencionados bajo vi), otro- i compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-2, n es 0 e Y está ausente. En este caso, R2 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C?_6, especialmente hidrógeno. R1 es, preferiblemente hidrógeno. ¡ I Cuando X es X-2, n es 0 e Y está ausente, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i) , y! i especialmente fenilo opcionalmente substituidos por uno o dos1 grupos alquilo C?-6- I Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: Clorohidrato de N- (2-Amino-4-carbamimidoil-bencil) -3-metil-benzamida . vii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-3. En este caso, Ar es preferiblemente uno de aquellos mencionados bajo i), y especialmente fenilo opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo C?_6. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo son: : Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-nitro-bencil) -3-j-metil-benzamida . ¡ ¡ , I viii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido por uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de i halógeno, alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo, C2-6, cicloalquilo C3_ , cicloalquilo C3.7 alquilo C?-6, aril-alquiloj C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquiló C?_6' i opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo Cl-6 opcionalmente substituido, fluoroalquilo C?-6, hidroxi, , alcoxicarbonilo C?_6, carboxi, nitro, ciano, hidroxialqu¡ilo C?_? 6-aminocarbonilo, heterociclil-carbonilo opcion lmente i ¡ substituido, alcoxi C?_6 alquilo C?_6-aminocarbonilo, alcpxi C?_ 6 y amino, en el cual alcoxi C?-6 puede opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, carbamoilo, aminocarbonilo substituido con mono alquilo C?-6, carboxi y alcoxicarbonilo C?-6, y amino puede opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aril-sulfanilo opcionalmente substituido, aril-sulfinilo opcionalmente substituido, aril-sulfonilo opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, alquilo C?_6, carbamoil alquilo C?_| 6, alquilcarbamoilo C?-6, alquilsulfanilo C?_6, alquilsulfinilo I C?-6 y alquilsulfonilo C?_6; ! X es X-l: -0-(CH2)n-Y-R2, X-2 : -N (R1) - (CH2) n-Y-R2 o X-3: -I N02; Y es Y-lr -C(=0)-, Y-2 : o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo C3_ , ' ? ¡ cicloalquilo C3_7 alquilo C?-6, aril-alquilo C?_6 opcionalmente1 i substituido o hidroxialquilo C?-6, alcoxi C?_6 alquilo C?-6; R2 es hidrógeno, alquilo C?_6, cicloalquilo1 C3_7, ' t cicloalquilo C3_7 alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alcoxi C-6, hidroxi, arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, nitro, ciano, heteroarilo opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, carboxi, carbamoilo y alcoxicarbonilo C?-6 o amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-ß, alquilcarbonilo C?-6, alquilsulfanilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo C?_6, aril-carbonilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido,) heterociclil-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, alcoxi C?_ 6 alquilo C?_6, heteroarilo opcionalmente substituido,' heterociclilo opcionalmente substituido e hidroxialquilo C?-6;¡ ' i R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-ß; n es un entro desde 0 hasta 2; ! ! con la condición de que X no es alcoxi Ci-ß; y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de, los mismos; en donde ! el término "arilo" significa un fenilo o un- grupo¡ I I naftilo; ' I ¡ el término "arilo opcionalmente substituido" significa: i un grupo arilo, el cual es opcionalmente substituido por unol hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados! del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo,: alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, initro,, aminocarbonilo y alquilcarbonilo Ci-e; el término "heterociclilo" significa radicales monocíclicos no aromáticos de tras hasta ocho átomos en el' anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de NRX {en donde Rx es hidrógeno o alquilo C?_6}, O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0 hasta, 2), los átomos en el anillo restante son C, y el anillo monoc.íclico no aromático puede opcionalmente fusionarse a un1 cicloalquilo C3_7, anillo arilo o heteroarilo, con lo que sé i entiende que el punto de enlace del radical heterociclilo es i el anillo monocíclico no aromático, y uno o dos átomos de¡ carbono del anillo monocíclico no aromático puede' i opcionalmente reemplazarse con un grupo carbonilo; , ' el término "heterociclilo opcionalmente substituido" significa un grupo heterociclilo, el cual es opcionalmente substituido independiente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo y alquilcarbonilo Ci-ß; el término "heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 hasta 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, los átomos en el anillo restante son C, con lo que se entiende que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un anillo aromático; el término "heteroarilo opcionalmente substituido" significa un grupo heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido independiente con uno, dos o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?_6, amino, nitro, aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?-6. ix) Otro compuesto preferido de la invención és un compuesto de la fórmula (I) en donde arilo o heteroariüLo como Ar tiene al menos un substituyente halógeno, preferiblemente i una posición meta cuando Ar es fenilo. Un halógeno preferido es cloro o flúor. i x) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-l. xi) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-2. xii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde X es X-2, n es 0, Y es- ? ?-2 . : xiii) Otro compuesto preferido de la invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es arilo, preferiblemente fenilo, substituido, preferiblemente len la posición meta, por amino substituido por un substituyente i seleccionado del grupo que consiste de aril-sulfonilo opcionalmente substituido, heteroaril-sulfonilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfonilo opcionalmente substituido, aril-alquilsulfonilo C-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfonilo C?_6 opcionalmente substituido y eterociclil-alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente substituido, preferiblemente aril-alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente substituido, y otro substituyente el cual es aminocarbonil-alquilo C?_6 substituido con mono- o di-alquilo C-6- El fluorofenilmetilsulfonilo o fenilmetilsulfonilo es más preferido como aril-alquilsulfonilo C?_6 opcionalmente substituido. El carbamoilmetilo o metilcarbamoilmetilo es i ; preferido como aminocarbonil-alquilo C?-6 substituido con mono- o alquilo di-alquilo C?_6. Preferiblemente, Ar! tiene otro substituyente, preferiblemente en la posición meta cuando el arilo es un fenilo, el cual es halógeno,! especialmente cloro. a) Entre los compuestos mencionados bajo xiii), un compuesto preferido de la invención es un compuesto de la' fórmula (I) en donde X es X-l, n es 1 e Y es Y-l. Én este caso, R es preferiblemente amino. Los compuestos particularmente preferidos en este grupo! I son: N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-clo'ro-5- (metilcarbamoilmetil-fenilmetansulfonil-amino) -benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (4-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-:cloro-benzamida; N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-[carbamoilmetil- (3-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; y N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (2-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida. xiv) Otro compuesto preferido de la invención es un profármaco del compuesto de la fórmula (I), el cuali es en donde R4 es hidroxi, OR5, -C(=0)OR5 o -C(=0)R5, y R5 es alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7 o fenilo el cual es opcionalmente substituido por uno hasta 'cinco, preferiblemente uno o dos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?_6 y alcoxi C?_6. R4 es preferiblemente hidroxi o -C(=0)OR5. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en un número formas conocidas por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los procedimientos sintéticos generales descritos abajo. Los materiales de partida y reactivos usados en la preparación de estos compuestos están ya sea disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis., USA), Bachem (Torrance, Calif., USA), Enika-Chemie, o Sigma (St. Louis, Mo., USA), Maybridge (Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960), Bionet Research Ltd., (Cornwall PL32 9QZ, UK) , Menai Organics Ltd.,i I (Gwynedd, N. Wales, UK) , Butt Park Ltd., (Dist. Interchim,¡ I Montlucon Cedex, France) o se preparan por métodos conocidos' para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica siguiendo' los procedimientos establecidos en las referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-' 17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbón Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) , .Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 1992), and Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas de i ? reacción se ilustran meramente de algunos métodos por los I cuales de esta invención pueden sintetizarse, y 'varias! modificaciones para estos esquemas de reacción pueden hacerse y' se sugerirá para una persona de experiencia ordinaria en la técnica que tiene referencia a esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea usando ' técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a ' filtración, destilación, cristalización, cromatografía. Tales ' materiales pueden caracterizarse usando medios convencionales, , incluyendo constantes físicos y datos de espectro. Los compuestos de la 'fórmula (I) se preparan; por ¡ ejemplo, al convertir los compuestos de la fórmula (II) a los compuestos de la ' fórmula (I). ¡ Ar y X tienen los significados dados arriba. Si se desea, un grupo reactivo presente en un compuesto obtenido de la fórmula (I) es modifica y, si se desea, un compuesto, de la fórmula (I) obtenido se convierte en una sal fisiológicamente compatible o una sal de un compuesto de la fórmula (I) se convierte en el ácido libre o base. La conversión del grupo nitrilo en un compuesto de la fórmula (II) en un grupo carbamimidoilo -C(NH)NH2 puede llevarse a cabo de acuerdo a métodos conocidos per se. Por ejemplo, la conversión del grupo nitrilo en un grupo i carbamimidoilo puede llevarse a cabo al tratar un| compuesto de la fórmula (II) en un solvente, tal como¡ etanol o metanol, o una mezcla de solvente, tal comoii cloroformo y metanol o cloroformo y etanol, con una corriente seca de cloruro de hidrógeno, convenientemente a' I una temperatura debajo de 10°C. La solución que contiene el iminoéter puede evaporarse y el residuo puede tratarse i con amoniaco gaseoso o una sal de amonio en metanol o' I etanol. De esta manera, otro grupo reactivo presente en elj compuesto de la fórmula (I) y sensible hacia el tratamiento con cloruro de hidrógeno o amoniaco gaseoso o cloruro de amonio puede modificarse. Por ejemplo, en el caso del tratamiento con cloruro de hidrógeno, un grupo benciloxi puede convertirse en el grupo hidroxi. 'En el caso del tratamiento con amoniaco gaseoso en metanol o etanol, un grupo alcoxi C?-6-carbonilo puede convertirse en un grupo carbamoilo. La conversión del grupo nitrilo en un compuesto de la fórmula (II) en un grupo carbamimidoilo -C(NH)NH2 también puede llevarse a cabo por medio de un procedimiento de la etapa dos. Por ejemplo, la conversión del grupo nitrilo en el grupo N-hidroxi-carbamimidoilo puede llevarse a cabo al disolver un compuesto de la fórmula (II) en un solvente, tal como DMF, etanol o metanol, al tratar la solución con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina con un ácido inorgánico, tal como clorohidrato de hidroxilamina, v i J\ posteriormente con una base, tal como diisopropiletilamina o, trietilamina, hidruro de sodio o metanolato de • sodio,' convenientemente a una temperatura hasta 80 °C. El compuestoj obtenido puede convertirse en un compuesto de la fórmula (I) por hidrogenación en un solvente, tal como etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, THF o ácido acético glacial, o una mezcla de solvente, tal como etanol y ácido acético glacial, í I con hidrógeno y un catalizador, tal como paladio, platino o¡ I níquel. De esta manera, otros grupos reactivos presentes en' el compuesto de la fórmula (I) y sensibles hacia el ?agente reductor pueden modificarse. I Las modificaciones de grupos funcionales presentes^ en un: compuesto de la fórmula (I) incluye especialmente la; i esterificación de un grupo carboxi, la saponificación de un grupo éster y el desdoblamiento de un grupo éter, tal como un' grupo éter arilalquilo, por ejemplo el grupo éter bencilo.
Todas estas reacciones puede llevarse a cabo de acuerdo a métodos conocidos per se. Los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse, por ejemplo, al reaccionar un compuesto de la fórmula (I) - con un éster alquilo C?-6 del ácido clorofórmico o con éster de arilo del ácido clorofórmico en un solvente, tal como diclorometano, dioxano o DMF, o una mezcla de solvente,! tal como diclorometano y agua o acetato de etilo y agua, en presencia de una base orgánica, tal como piridina o¡ trietilamina, o una base inorgánica, tal como hidróxido de: sodio, carbonato de sodio o carbonato ácido de potasio 'o - con un cloruro ácido carboxílico arilo en un solvente, tal como diclorometano, dioxano o DMF, o una mezcla de solvente, tal como diclorometano y agua o acetato de etilo y agua, en presencia de una base orgánica, tal como piridina o¡ trietilamina, o una base inorgánica, tal como hidróxído de, i sodio, carbonato de sodio o carbonato ácido de potasio o ; - con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina con un1 i I ácido inorgánico, tal como clorohidrato de hidroxilamina, en un solvente tal como DMF, DMA, etanol o metanol, en presencia! de una base orgánica, tal como piridina, diisopropileti'lamina ¡ o trietilamina, o una base inorgánica, tal como hidróxido de sodio, hidruro de sodio, metanolato de sodio, carbonato de sodio o carbonato ácido de potasio. Un compuesto de la fórmula (II) en donde X tiene el ; significado de un grupo hidroxi y/o en donde Ar es arilo o ; heteroarilo substituido por uno o dos grupos hidroxi pueden hacerse reaccionar: - con un agente alquilante tal como un bromuro alquilo apropiadamente substituido, yoduro de alquilo o mesilato de alquilo en presente de una base tal como carbonato de potasio ' I o carbonato de cesio en un solvente tal como DMF,' i ? acetonitrilo o acetona, I o por una reacción Mitsunobu con un alcohol! substituido apropiadamente en presencia de DEAD, DIAD o di- I ' tert-butil-azodicarboxilato, y trifenj.lfosfina en un solvente, tal como THF o dioxano. ' Adicionalmente, un compuesto de la fórmula (II) en donde' X tiene el significado de un grupo amino y/o en donde Ar es arilo o heteroarilo substituido por uno o dos grupos amino! I puede hacerse reaccionar : ! - con un agente alquilante tal como un bromuro alquilo¡ i substituido apropiadamente, yoduro de alquilo o mesiláto de I alquilo en presencia de una base orgánica tal como trietil amina i o diisopropil etil amina en un solvente tal como DMF o DMA', O ! I i - con un aldehido substituido apropiadamente y un ' agente 1 reductor tipo cianoborohidruro de sodio en presencia ,de un catalizador ácido tipo ZnCl2 en un solvente tipo metanol o etanol, o ! - con un acilo o cloruro de sulfonilo o un éster del ácido clorofórmico en presencia de una base orgánica tal ¡ como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente tal como DMF, THF o acetonitrilo. Las modificaciones adicionales de grupos funcionales presentes en un compuesto de la fórmula (II) incluye especialmente la esterificación de un grupo carboxi, la saponificación de un grupo éster y el desdoblamiento de un ' l i grupo éter, tal como un grupo de éter de arilalquilo, por( ejemplo el grupo éter de bencilo, la reducción de un grupo, i nitro, la acilación de un grupo amino y la eliminación de' grupos protectores. Todas estas reacciones pueden llevarse a! cabo de acuerdo a métodos conocidos per se. Los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse de1 acuerdo a métodos generales conocidos per se, por ejemplo por acoplamiento de un benzonitrilo 4-aminometilo substituido apropiadamente (III) y un ácido de la fórmula (IV) enl presente de un reactivo de acoplamiento tal como BOP o' í I EDCI/HOBt y una base orgánica tal como trietilamina o I diisopropiletilamina en un solvente tal como THF. , Los compuestos de la fórmula (III) y (IV) son conocidos per se, y pueden prepararse de acuerdo a métodos generales conocidos per se, por ejemplo como se describe de aquí en adelante y/o como se describe en los ejemplos o en la analogía para aquellos métodos descritos en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) son compuestos aptivos e inhiben la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducido por el factor Vlla y factor de tejido o son derivados los cuales se convierten bajo condiciones I fisiológicas para tales compuestos activos. Estos compuestos influyen consecuentemente tanto la agregación de plaquetas la 1 I cual se induce por estos factores como la coagulación dé sangre plasmática. Por lo tanto inhibe la formación de trombina y puede usarse para el tratamiento y/o prevención dé enfermedades, tales como trombosis arterial y venosa, trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación y arterioesclerosis.
Adicionalmente, estos compuestos tiene un efecto en células I de tumor y previene la metástasis. Por lo tanto también pueden usarse como agente antitumor. La prevención y/o tratamiento de trombosis, particularmente trombosis arterial o de vena profunda, es la indicación preferida. La inhibición de la actividad amidolítica del factor Vlla/complejo del factor de tejido por los compuestos de acuerdo con la invención pueden demostrarse con la ayuda de un substrato péptido cromogénico como se describe de aquí en adelante. Las mediciones pueden llevarse a cabo por un 'ensayo robótico automatizado en placas de microtitulación a temperatura ambiente. Para este fin, 100 µl de una solución de 26 nM del factor de tejido, 9 nM del factor soluble Vlla y 8 mM de cloruro de calcio se agregaron a 25 µl de una solución del inhibidor en una solución amortiguadora [pH 7.5,| 100 mM, que comprende 0.14M de NaCl, 0.1M del N-(2^ hidroxietil) piperazin-N' - (ácido 2-etansulfónico) (HEPES), 0.5' I ' mg/l de BSA libre de ácido graso (albúmina de suero de' I I bovino) y 0.05% de NaN3] en cada pozo de la placa. Después de 1 l un tiempo de incubación de 15 minutos la reacción se inició por la adición de 50 µl de substrato cromogénico Chromozym-tPA (3.5 mM, MeS02-D-Phe-Gly-Arg-paranitroanílido) y la hidrólisis del substrato se siguió espectrofotométricamente ! en un lector placa de microtitulación cinética durante 10¡ I 1 minutos. Usando el agrupamiento de las curves de inhibición,! ¡ los valores Ki se determinaron de acuerdo al método descrito, I ' en Biochem. J. 55, 1953, 170-171. La actividad de las substancias de peso molecular inferior I pueden, adicionalmente, caracterizarse en la prueba de I coagulación de "tiempo de protrombina" (PT) . Las substancias se prepararon como una solución 10 mM en DMSO o DMSO/0.1M de HCl (DHC1) y posteriormente se hace la dilución deseada en el mismo solvente. Posteriormente, 0.25 ml de plasma humana (obtenido del anticoagulante de sangre completa con 1/10 de volumen de 108 mM Na citrato) se colocaron en el contenedor de muestra específico de instrumento. En cada caso 5 µl de cada dilución de las series de dilución de substancias luego se incuban con el plasma proporcionado. Esta mezcla de plasma/inhibitor se incubó a 37 °C durante 2 minutos. Posteriormente, se pipetearon en el dispositivo semi-automático (ACL, Automated Coagulatiori Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 µl de la ' mezcla plasma/inhibitor en el contendor medido. La reacción dé ^ ! coagulación se inició por la adición de 0.1 ml de I¡nnovin® (factor de tejido humano recombinante combinado con solución amortiguadora de calcio y fosfolípidos sintéticos (Dade Behring®, Inc.)). El tiempo para el reticulado de fibrina se determinó foto-ópticamente del ACL. La concentración del, inhibidor el cual se llevó alrededor de un doblamiento del PT el tiempo de coagulación se determinó por medio de una gráfica. Los valores Ki de los compuestos activos de la cantidad ! de la presente invención hasta alrededor -de 0.001 hasta 50 µM, especialmente alrededor de 0.001 hasta 1 µM. La cantidad' de los valores PT a alrededor de 1 hasta alrededor de 100 µM, especialmente a alrededor de 1 hasta 10 µM.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptable pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparación farmacéuticas para administración entera, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina suaves y duras, soluciones, emulsiones o suspensiones,! i rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o' suspensiones inyectables o soluciones de infusión, o| tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden! efectuarse en una manera la persona de experiencia ordinaria en la técnica al traer los i ! I I compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales! farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con- I i | i otras substancias evaluadas terapéuticamente, en una forma de -administración médica junto con materiales portadores líquido o sólido adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes de uso farmacéutico. Los materiales portadores adecuados no solamente son materiales portadores inorgánico, sino también son materiales portadores orgánico. De esta manera, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, o sus sales pueden usarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores adecuados para cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, I I aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente1 activo ningún portador pudiera requerirse sin embargo en el caso de l las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores ' i adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida. Los materiales portadores adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales p endurecedores, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos. Los materiales portadores adecuados para-preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas,: ! parafinas líquidas, alcoholes de grasa líquida, esteróles, polietilen glicoles y derivados de celulosa. ! Los agentes estabilizadores, conservadores, humectantes y; emulsificantes usuales, agentes mejoradores de consistencia,1 agentes mejoradores del sabor, sales para variar la presión osmótica, substancias amortiguadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes vienen en1 consideración como adyuvantes farmacéuticos. La dosis de los compuestos de la fórmula I pueden variar dentro de los límites amplios dependiendo de la enfermedad a controlarse, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se ajusta a los requerimientos en casa caso particular. Para pacientes adultos una dosis diaria de alrededor de 1 hasta 1000 mg, i i especialmente alrededor de 1 hasta 100 mq, , tiene I i consideración. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso el compuesto ' puede' administrarse con uno o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo en 1 hasta 3 unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente! contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de¡ I un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presentei invención en más detalle. De esta manera, sin embargo, no- 1 pretende limitar el alcance de ninguna manera.
Ejemplos Abreviaturas BOP = (benzotriazol-1-iloxi ) -tris- (dimetilamino) - ' fosfonio-hexafluorofosfato, CAS = servicios de resumen, químico, DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DMF = formamida de dimetilo, EDCI = clorohidrato de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida, EtOH = etanol, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, EM = espectroscopia de masa, MeOH = metanol, t.a. = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano.
Procedimientos generales Procedimiento general A: Acoplado de un ácido aril carboxílico con I I una amina primaria usando BOP como un reactivo de acoplamiento ' I I A una solución agitada de la amina (1 eq) en -THF se' agregó el ácido (1.2 eq) , N-etil-diisopropilamina (1.2 eq) y! reactivo BOP (1.2 eq) . La mezcla luego se agita a temperatura' ambiente bajo una atmósfera de argón durante 3-24 h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, solución Na2C03 saturada y agua; se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. El producto crudo puede purificarse por cromatografía (gel de¡ sílice) o por cristalización.
Procedimiento general B: Reducción de un grupo , nitro aromático , ¡ A una solución agitada del compuesto nitro en THF y etanol se, agrega paladio/C. Después de 2 hasta 24 h agitando a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno la mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El producto crudo puede purificarse por cromatografía instantánea (gel de sílice) o por cristalización.
Procedimiento general C: Conversión de un nitrilo aromático en una amidina (reacción Pinner) El gas HCl seco se pasa sobre un refrigerador (-10°C), la solución agitada del material de partida en CHCl3/EtOH (o MeOH) 5:1 durante 15 min. El matraz se detuvo y se deja a 4°C durante la noche. La mezcla se concentra (girador de vapor y alto vacío)1 a temperatura ambiente. El residuo se disolvió en EtOH y se' trata con una solución 2.0 M NH3 en EtOH. La mezcla resultante' se agita a temperatura ambiente para compuestos sensible i o 60°C¡ durante 2-18 h. La mezcla luego se concentra (girador dei vapor) I y se purifica por cromatografía (gel de sílice) .
Preparación de bloques de construcción (BB) BB1: clorohidrato de 4-Aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo i A una solución de 4-formil-3-hidrox?-benzonitrilo (CAS 84102-89-6) (6.90 g) en etanol seco (165 ml) se agregó acetato de sodio (4.23 g) y clorohidrato de hidroxilamina (3.58 g) . la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía (ciclohexano/EtOAc 8:2 => 1:1) para dar 3-hidroxi-4- (hidroxiimino-metil) -benzonitrilo (4.70 g) . El sólido amarillo ligero. EM 162.0 ([M]+) Una solución de 3-hidroxi-4- (hidroxiimino-metil) -benzonitrilo (1.79 g) en ácido acético (16.6 ml) se agitó a 65°C . El polvo de zinc ( 6.59 g) se agregó en porciones ¡durante ' I 30 min. Después de agitar durante una 1.5 h adicional, la| mezcla-de reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta s carse.. Se agregó HCl 1 N (55.3 ml) y el solvente se evaporó. El mismo1 procedimiento se repitió con agua (2x) , EtOH (2x) y tolueno; i (2x) . El sólido incoloro resultante se disolvió en dietil éter,' I se filtra y el filtrado se concentró para dar clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (sólido incoloro, 2.5 g) . EM- 149.2 ([M+H]+).
BB2 clorohidrato de 2- (2-Aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida A una solución de clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl, 2.0 g) y trietilamina (2.19 g) en diclorometano (20 ml) se agregó di-tert-butildicarbonato (2.41 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h. La mezcla se lavó con agua (3x) , se seca, se filtra y se concentra. El producto crudo se disolvió en DMF (15.5 ml) . El carbonato de cesio (4.00 g) y yodoacetamida (2.27 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se i concentró. El producto crudo se disolvió en MeOH y luego se I ' concentra para obtener una suspensión espesa. El sólido se I filtró completamente y se lava con una cantidad pequeña dé I MeOH. Este proceso se repitió con el licor madre para dar éster de tert-butilo del ácido (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -carbámico (un total de 1.88 g) como un i sólido! incoloro. EM 304.2 ([M-H]") ! El grupo protector BOC de éster de tert-butilo del ácido (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -carbámico se removió; usando HCl en dioxano para dar clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida como un polvo blanco opaco. EM 206.1 ( [M+H]+) BB3: clorohidrato de 2- (2-Aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida A una solución de clorohidrato de 4-aminometil-3- i hidroxi-benzonitrilo (BBl, 3.5 g) y trietilaminal ( 3.7 ß| g) en diclorometano (40 ml) se agregó di'-tert-! butildicarbonato (4.055 g). La mezcla se ag'itó a! temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se lavój con agua (3x), se secó, se filtró y se concentró. El-producto crudo se disolvió en DMA (40 ml ) . El carbonato de cesio (7.52 g) y 2-cloro-N-met ilacetamida (2.28 g), se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se agregó agua y la mezcla se 1 i extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El producto crudo se trató con EtOAc y se agita durante 10 min. El sólido se filtró completamente. El licor madre se concentró y el residuo se trató con dietil éter. El sólido se filtró completamente. Los sólidos combinados se secaron para dar un total de 3.17 g de éster de tert-butilo del ácido ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -carbámico como un sólido incoloro. EM ,320.4 ([MH-H]+) El grupo protector BOC de éster de tert-butilo del 'ácido (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -carbámico se removió usando HCl en dioxano para dar clorohidrato de ¡2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida como un s;ólido incoloro. EM 220.4 ([M+H]+).
BB4 : 4-Aminometil-3-nitro-benzonitrilo A una solución agitada mecánicamente de 4-bromometil-3-nitro-benzonitrilo (21.7 g, CAS 223 512-70-7) en cloroformo (250 ml) bajo una atmósfera de argón se agregó, hexametilentetramina (7.1 g) . Un precipitado blanco aparece' i , algunos minutos después de la adición. Después de 3 hrs se I calentó a reflujo (baño de aceite 80°C) la mezcla se enfrió a, temperatura ambiente. El sólido se colectó por filtración, se' lavó con cloroformo y se secó bajo alto vacío) para dar I bromohidrato de 1- (4-ciano-2-nitro-bencil) -3, 5, 7-triaza-l-azonia-triciclodecano (13.8 g) . Polvo blanco opaco. A una suspensión agitada mecánicamente de bromohidrato de l-(4-ciano-2-nitro-bencil)-3,5,7-triaza-l-azonia-triciclodecano (13.8 g) en etanol (150 ml ) bajo una atmósfera de argón, se agregó HCl acuoso concentrado (20 ml ) . Después de 6 horas de agitación a reflujo la mezcla se concentró, se diluyó con NaOH ÍN hasta un pH>12. El producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y con salmuera. Luego la solución se secó sobre MgS04), se filtró y se concentró para dar 4 -aminometil-3-nitro-benzonitrilo ( 5 g ) como sólido amarillo .
Ejemplo 1 j 1 . 1 El ácido 3-f luorobenzoico se acopló con clorohidrato! I de 4 -aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo ( BBl ) de conformidad: al procedimiento general A para dar N- (4-cíano-2-hidroxi-bencil) -3-fluoro-benzamida. Sólido blanco opaco. EM 269.2 ([M-H]-) 1.2 A una solución de N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -3-fluoro-benzamida (200 mg) en acetona (2 ml) se agregaron carbonato de cesio (291 mg) y yodoacetamida (168 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y se secó para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-fluoro-benzamida (229 mg) como un sólido incoloro. EM , 328.1 ( [MH-H]+) . 1.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimídoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 345.2 ([M+H]*). ¡ Ejemplo 2 2.1 El ácido 3-Metoxibenzoico se acopló con clorohidrató de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -3-metoxi-benzamida . Sólido blanco opaco. EM 281.3 ([M-H]-) . 7 2.2 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -3-metoxi-benzamida se alquiló con yodoacetamida para ' ! dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-metoxi-benzamida I como un sólido incoloro. EM 340.1 ([M+H]+). ' 2.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamim Iidoil- 2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-metoxi-benzamida de conformidad, al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 357.2! ([M+H]+) .
Ejemplo 3 3.1 El ácido 4-tert-Butoxicarbonilamino-3-metil-benzoico (CAS 180976-94-7) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar éster tert-butilo del ácido [4- (4-ciano-2-hidroxi-bencilcarbamoil) -2-metil-fenil] -carbámico. Sólido blanco opaco. EM 380.3 ([M-H]"). 3.2 A una solución de éster de tert-butilo del ácido [4- (4-ciano-2-hidroxi-bencilcarbamoil) -2-metil-fenil] -carbámico (150 mg) en N, N-dimetilacetamida (10 ml) se agregaron' ¡ carbonato de cesio (309 mg) y bromohidrato de 2- (bromometil) - i i I piridina (122 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente! durante la noche. Agua y acetato de etilo se agregaron y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se' lavó con agua (3x) , se secó, se filtró y se concentró. El' ' i producto se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12 => , CH2Cl2/MeOH 4:1) para dar éster de tert-butilo del ácido {4- [4-ciano-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencilcarbamoil] -2-metil-fenil } -carbámico (156 mg) como un sólido amarillo ligero. EM 473.3 ([M+H]+). 3.3 El éster de tert-butilo del ácido { 4- [4-Ciano-2-(piridin-2-ilmetoxi) -bencilcarbamoil] -2-metil-fenil} -carbámico se convirtió a sal del ácido 4-amin?-N- [4-¡ carbamimidoil-2- (?iridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-metil- I I benzamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 390.2 ([M+H]+).
Ejemplo 4 4.1 En analogía al ejemplo 1.2, éster de tert-butilo del, ácido [4- (4-ciano-2-hidroxi-bencilcarbamoil) -2- metil-fenil] -carbámico (ejemplo 3.1) se alquiló con yodoacetamida pa'ra dar éster de tert-butilo del ácido [4- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilcarbamoil) -2-metil-fenil] -carbámico como un sólido incoloro. EM 439.4 ([M+H]+). 4.2 El éster de tert-butilo del ácido . [4- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilcarbamoil) -2-metil-fenil] - i carbámico se convirtió a sal del ácido 4-amino-N- (4-1 I ! carbamimidoi1-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-meti1-benzamida i acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 356.2 ([M+H]+).
I Ejemplo 5 | 5.1 El ácido 5-Metil-3-isoxazolcarboxílico (CAS 34'?5-77- 4) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar 2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilamida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico . Sólido blanco opaco. EM 315.0 ([M+H]+). 5.2 La 2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilamida del ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico se convirtió a sal del ácido acético de la 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencilamida! i ' del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico de conformidad al| procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 332.2 ([M-f}H]+). ! Ejemplo 6 i 6.1 El ácido 3-Metil-5-isoxazolcarboxílico (CAS 4857-42- I 5) se acopló con clorohidrato de 2- (2 aminometil-5-iciano- ! fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A. El producto de esta reacción no se obtuvo puro y se convirtió directamente a sal del ácido acético de la 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 3-metil-isoxazol-5-carboxílico de conformidad al procedimiento general C. Sólido café ligero. EM 332.3 ([M+H]+).
Ejemplo 7 I I 7.1 El ácido 3-Metilbenzoico se acopló con clorohidrato dé I 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al! i i procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -! ' i 3-metil-benzamida. Aceite incoloro. EM 265.0 ([M-H]"). ¡ 7.2 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-¡ bencil) -3-metil-benzamida se alquiló con yodoacetamida para, dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida como un sólido amarillo ligero. EM 324.3 ([M+H]+). 7.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 341.3 ([M+H]+). n Ejemplo 8 8.1 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 7.1) se alquiló con benzoato de metil-4-bromometilo en acetona con carbonato de i potasio como una base para dar éster de metilo del ácido 4-{ 5-ciano-2- [ ( 3-meti1-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -benzoico como un sólido incoloro. EM 415.4 ([M+H]+). 8.2 El éster de metilo del ácido 4- { 5-Ciano-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil } -benzoico se convirtió a clorohidrato de éster de metilo del ácido 4- { 5-carbamimidoil-2- [ ( 3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil } -benzoico de conformidad al procedimiento general C. Espuma incolora. EM 432.4 ([M+H]+). 8.3 A una suspensión de clorohidrato de éster de metilo del ácido 4-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -benzoico (78 mg) en THF (0.6 ml) se! i agregó 1 M NaOH (0.33 ml). La mezcla se agitó durante 30 min1 I a 0°C y durante 1.5 h a temperatura ambiente. 0.17 ml tde 1 M NaOH adicional se agregó y se agitó durante 5 h a temperatura; ambiente. La mezcla se neutralizó usando 1 M HCl. El THF sßi I removió bajo presión reducida a temperatura ambiente. El sólido se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó' para dar ácido 4- { 5-carbamimidoil-2- [ (3-met?l-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -benzoico (65 mg) como un sólido incoloro. EM 418.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 9 9.1 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi- 1 bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 7.1) se alquiló con bromohidrato de 2- (bromometil) -piridina en acetona con carbonato de potasio como una base para dar N-[4-ciano-2 (piridin-2-i-lmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida como una espuma incolora. EM 358.0 ([M+H]+). 9.2 La N- [4-Ciano-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-, I metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-[4-' carbamimidoil-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 375.4 ([M+H]+).
Ejemplo 10 10.1 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 7.1) se alquiló con éster i i de etilo del ácido 5-bromometil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS 199480-29-0) en acetona con carbonato de potasio como una base para dar éster de etilo del ácido 5-{5-ciano-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico como una espuma incolora. EM 433.5 ÜM+H]+). 10.2 El éster de etilo del ácido 5- { 5-Ciano-2- [ ( 3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil }-2-metil-2H-pirazol-3- ? carboxílico se convirtió a clorohidrato de éster de etilo del ácido 5-{5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil } -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM ¡ 450.3 ([M+H]+) . 10.3 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato dé éster de etilo del ácido 5-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-! ; i benzoilamino) -metil] -fenoximetil } -2-metil-2H-pirazol-3- ' carboxílico se hidrolizó para dar ácido 5-{ 5-carbamimidoil-2-! [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -2-meti1-2ib- ¡ pirazol-3-carboxílico como un sólido incoloro. EM 422.2! ( [M+H]+) .
Ejemplo 11 11.1 El ácido l-Benc-il-3-metil-5-pirazolcarboxílico (CAS 1141-70-4) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento' i t general A para dar 4-ciano-2-hidroxi-bencilamida del ácido 2-| bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. Sólido incoloro. EM 345.3 ([M-H]-). 11.2 En analogía al ejemplo 1.2, la 4-ciano-2-hidroxi-¡ ; bencilamida del ácido 2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-! I carboxílico se alquiló con yodoacetamida para dar 2-1 i | ' carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilamida del ácido 2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico como un sólido incoloro. EM ! ^ ' ! 404.4 ( [M+H]+) . I 11.3 La 2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencilamida del ácido 2-Bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico se convirtió a sal del ácido acético de la 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2-bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 421.2 ([M+H]+). ! Ejemplo 12 12.1 El ácido 5-Metilnicotínico (CAS 3222-49-9) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-1 benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A i para dar N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metil-nicotinamida . Sólido incoloro. EM 266.3 ([M-H]"). 12.2 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metil-nicotinamida se alquiló con yodoacetamida para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-metil-nicotinamida como un sólido incoloro. EM 325.3 ([MH-H]+). 12.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-metil-nicotinamida se convirtió a N- ( 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil ) -5-metil-nicotinamida ; el compuesto con clorohidrato y cloruro de amonio de conformidad al1 1 I procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 342.0; ( [M+H]+) .
Ejemplo 13 13.1 El ácido 2-Metilisonicotínico (CAS 4021-11-8) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar N- ( 4 -ciano-2-hidroxi-bencil ) -2-metil-isonicotinamida . Sólido blanco opaco. EM 266.3 ( [M-H]") . 13.2 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -2-metil-isonicotinamida se alquiló con yodoacetamida, para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -2-metil-' : isonicotinamida como un sólido amarillo. EM 325.0 ([M+H']+). I 13.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -2-metil-isonicotinamida se convirtió a sal del ácido N-(4-carbamimidoi1-2-carbamoilmetoxi-bencil) -2-metil-isonicotinamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 342.2 ([M+H]+).
Ejemplo 14 I 14.1 Una mezcla de ácido 2-bencensulfonilamino-5-metil-benzoico (CAS 138964-56-4, 1.0 g) y cloruro de tionilo (4.23 g) se agitó bajo una atmósfera de argón a 60°C durante 3.5 h.j El solvente se evaporó. Tolueno se agregó y se evaporp nuevamente. Este procedimiento se repitió una vez. El cloruro ácido crudo se secó bajo alto vacío y se usó sin purificación adicional . A una suspensión de • clorohidrato de 2- (2-aminométil-5-¡ ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3, 150 mg) en CH2C12 ' (6 ml)' i se agregaron trietilamina (148 mg) y ei cloruro ácido crudo1 (182 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante! 24 h. La mezcla se lavó con 1 M HCl y con una solución de, NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. La fase¡ orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró. El! producto crudo se purificó por cromatografía (Si02, ciclohexano/EtOAc 7:3 => 2:8) para dar 2-bencensulfonilamino-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil-benzamida como una espuma incolora. EM 493.1 ([M+H]+). S 14 . 2 La 2-Bencensulfonilamino-N- ( 4 -ciano-2- , I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil-benzamida se convirtió al clorohidrato de 2-bencensulfonilamino-N- ( 4-carbamimidoil-2- I 1 metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil-benzamida de conformidad'; al procedimiento general C. Espuma incolora. EM ' 510.4| ([M+H]+). ' i Ejemplo 15 15.1 El ácido 2, 5-Diclorobenzoico se acoplf con, clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil- ' acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 2, 5-dicloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi- , i bencil) -benzamida. Sólido amarillo ligero. EM 392.1 ([M+H]+). ¡ 15.2 La 2, 5-Dicloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida se convirtió ¿ clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- I bencil) -2, 5-dicloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Espuma incolora. EM 409.2 ([M+H]+). ¡ Ejemplo 16 ¡ 16.1 El ácido 3-Cloro-4-fluorobenzoico se acopló con1 ! clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil- I acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general Al para dar 3-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-behcil ) - ; I 4-fluoro-benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 376.2 ([M+H]+). 16.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 393.2 ([M+H]+).
Ejemplo 17 17.1 El ácido 3, 5-Dicloro-4-fluorobenzoico (CAS 98191-30-1) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al1 procedimiento general A para dar 3, 5-dicloro-N- (4-ciano-2- ¡ metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 410.1 ([M+H]+). 17.2 La 3, 5-Dicloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato ' de N-( 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3, 5-dicloro-4-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C, Sólido incoloro. EM 427.3 ([M+H]+).
Ejemplo 18 18.1 El ácido 3, 5-Diclorobenzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-rmetil- I i acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A ! i para dar 3 , 5-dicloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-' bencil ) -benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 392.1' ([M+H]+). 18.2 La 3, 5-Dicloro-N' - (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-dicloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 409.2 ([M+H]+).
Ejemplo 19 19.1 El ácido 5-Cloronicotínico (CAS 22620-27-5) se! acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-, fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al! procedimiento general A para dar 5-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -nicotinamida. Sólido incoloro. EM 359.3 ([M+H]+). 19.2 La 5-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -nicotinamida se convirtió a clorohidrato de N-(4-carbamimidoi1-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-nicotinamida de conformidad al procedimiento general C. Espuma incolora. EM 376.3 ([M+H]+).
Ejemplo 20 ¡ 20.1 El ácido 3-Metilbenzoico se acopló con 4- | I aminometil-3-nitro-benzonitrilo (BB4) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-nitro-béncil) -| I 3-metil-benzamida . Sólido amarillo ligero. i 20.2 La N- (4-Ciano-2-nitro-bencil) -3-metil-benzamida . se: convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-nitro-bencil) -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 312.9 ([M+H]+).
Ejemplo 21 i 21.1 El grupo nitro de N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 20.1) se redujo de conformidad al procedimiento general B para dar N- (2-amino-4-ciano-bencil) -j 3-metil-benzamida. Sólido amarillo ligero. EM 266.2 ([M+H]+)., 21.2 La N- (2-Amino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida se I convirtió a clorohidrato de N- (2-amino-4-carbamimidoil-bencil) -3-metii-benzamida de conformidad al procedimiento' general C. Sólido blanco opaco. EM 283.1 ([MH-H]+).
Ejemplo 22 22.1 A una solución de N- (2-Amino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1, 150 mg) en N,N- I dimetilacetamida (0.6 ml) se agregaron bromuro de bencilo (148 mg) , N-etil-diisopropil amina (110 mg) y yoduro dé I tetrabutilamonio (10 mg) . La mezcla se agitó durante 67 h a 50°C y durante 1 h a 100°C. Después de enfriarse a i I , temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, sé secó, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Los ' i productos se purificaron por cromatografía , (Si02,? ciclohexano/EtOAc 1:0 => 1:1) para dar N- (2-bencilamino-4- ! ! ciano-bencil) -3-metil-benzamida (65 mg, EM 356.2 ([M+H]+)) y N- (4-ciano-2-dibencilamino-bencil) -3-metil-benzamida (148 mg,¡ ! EM 446.1 ([M+H]+)) como sólidos incoloros. 22.2 La N- (2-Benc?lamino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (2-bencilamino-4-carbamimidoil-bencil) -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 373.3 M+H]+).
Ejemplo 23 23.1 La N- (4-Ciano-2-dibencilamino-bencil) -3-metil-!-benzamida (ejemplo 22.1) se convirtió a clorohidrato de N-(4j carbamimidoil-2-dibencilamino-bencil) -3-metil-benzamida de ! l conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 463.4 ( [M+H]+) . ! Ejemplo 24 24.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-Amino-4+ciano-? I bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló con1 I etilyodoacetato. El producto de esta reacción se convirtió a clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimidoil-2-' [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético ' de' conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM' 369.2 ([M+H]+). 24.2 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimídoil-2- [ (3-metil benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético se hidrolizó para , I dar ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino } -acético . Sólido incoloro. EM 341.3 ([M+H]+).
Ejemplo 25 25.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-Amino-4- ' ¡ i ciano-bencil ) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló con éster de metilo del ácido 4-bromometil-3-fluoro-benzoico para dar éster de metilo del ácido 4-({5-ciano-2- [ ( 3-metil-benzoilamino) -metil ] -fenilamino } -metil ) -3-fluoro-benzoico como un sólido blanco opaco. EM -432.4 ( [M+H]+) . 25.2 El éster de metilo del ácido 4- ( { 5-Ciand-2- [ (31 metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -3-fluoro- : I ' benzoico se convirtió a clorohidrato de éster de metilo del ácido 4- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] - I ' fenilamino}-metil) -3-fluoro-benzoico de conformidad al i ¡ procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 449.2 i ([M+H]+). ' 25.3 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato de> éster de metilo del ácido 4- ({ 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-' benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -3-fluoro-benzoico se' hidrolizó para dar ácido 4- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -3-fluoro-benzoico. Sólido incoloro. EM 435.2 ([M+H.]+).
Ejemplo 26 26.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-Amino-4-ciano4 i I bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló ,con 2-¡ bromoetanol para dar N- [4-ciano-2- (2-hidroxi-etilamino) -{ ¡ bencil] -3-metil-benzamida como un aceite amarillo. EM 310.3 ([M+H]+). ' ¡ 26.2 La N-[4-Ciano-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-' metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-[4-carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Espuma blanca opaca. EM 327.2 ([M+H]+).
Ejemplo 27 — - . . . 27.1 A una suspensión de N- (2-Amino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1, 60 mg) en CH2C12 (2.2 ml) se agregaron piridina (90 mg) , dioxano (0.5 ml) y cloruro de fenilacetilo (43 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5.5' h y luego se lavó con 1 M HCl' y con' I salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. La fas orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ' (Si02,¡ I ciclohexano/EtOAc 4:1 => 1:4) para dar N- (4-ciano-2-fenilacelilamino-bencil) -3-metil-benzamida (77 mg) como un sólido incoloro. EM 384.3 ([M+H]+). 27.2 La N- (4-Ciano-2-fenilacetilaminobencil) -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-fenilacetilamino-bencil) -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 401.5 ( [MH-H]+) .
Ejemplo 28 ! | 28.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-Amino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló |con 22 cloro-N-metilacetamida para dar N- [4-ciano-2-í (metilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida como un sólido blanco opaco. EM 337.3 ([M+H]+). ' I 28.2 La N- [4-ciano-2- (metilcarbamoilmetil-amino) - i bencil] -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- (metilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metíl-benzamida de conformidad al procedimiento general C.
Sólido blanco opaco. EM 354.2 ([M+H]+.
Ejemplo 29-- - " - 29.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-Amino-4 -ciano-bencil ) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló con 2-cloro-N, N-dimetilacetamida para dar N-[4-ciano-2- (dimetilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil- I benzamida como un sólido amarillo ligero. EM ' 351.2 ([MH-H]+). ! 29.2 La N- [ 4-Ciano-2- (dimetilcarbamoilmetil-amino) -, bencil ] -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [ 4 -carbamimidoil-2- (dimetilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida de conformidad al1 procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 368.3 ( [M + H]+) .
Ejemplo 30 30.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-Amino-4-ciano-bencil) -3-metil-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló con 4- (2-cloroacetil ) morf olina para dar N- [4-ciano-2- (2-morf olin'-4-il-2-oxo-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida como un sólido amarillo ligero. 30.2 La N- [4-Ciano-2- (2-morfolin-4 -il-2-oxo-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [ 4-carbamimidoil-2- ( 2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM1 410.4 ( [MH-H]+) . , Ejemplo 31 31.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-Amino-4 -ciano-bencil ) -3-met il-benzamida (ejemplo 21.1) se alquiló con N-cloroacet ilanilina para dar N- [4-ciano-2- ( feni lea rbamo ilmet il-amino ) -bencil] -3-metil— benzamida como un sólido blanco opaco. EM 399.3 ( [M+H]+) . 31.2 La N- [ 4-Ciano-2- ( fenilcarbamoilmet i l-a|mino ) -bencil ] -3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [ 4-carbamimidoil-2- ( fenilcarbamoilmet il-amino ) -' ' I bencil ] -3-metil-benzamida de conformidad al I procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 416.3' ( [M+H]+) . ¡ Ejemplo 32 , 32.1 El ácido 3- (Trifluorometil ) -benzoico se 'acopló! con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmeiiioxy-bencil)-3- trifluorometil-benzamida . Sólido incoloro. EM 392.2 ( [M+H]+) . 32.2 La N- ( 4 -Ciano-2 -met ilcarbamoilmetoxi-ben I cil ) - 3-t rifluorometil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4 -carbamimidoil-2-met ilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-trifluorometíl-benzamida de conformidad al I procedimiento general C. Espuma incolora. EM 409.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 33 33.1 El ácido 3-Cloro-5-metoxi-benzoico (CAS 82477-67-6) se acopló con clorohidrato de 2- (2-am?nometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbarnoi-lmetoxi-bencil) -5-metoxi-benzamida . Sólido incoloro. EM 388.5 ([M+H]+). 33 . 2 La 3-Cloro-N- ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi- I bencil) -5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- I metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. I Sólido incoloro. EM 405.3 ([M+H]+). , Ejemplo 34 I 34.1 El ácido 5-Clorosalicí lico se acopló con i clorohidrato de 2- ( 2-aminomet il-5-ciano-fenox Ii ) -N-met il-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general ~" A para dar 5-cloro-N- ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil)-2-hidroxi-benzamida. Sólido blanco opaco. ' 34 . 2 La 5-Cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi- I bencil) -2-hidroxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4 -carbamimidoi1-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2-hidroxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C, Espuma incolora. EM 391.2 ([M+H]+).
Ejemplo 35 35.1 El ácido 2 , 5-Dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS 5744-56-9) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi ) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 4-c?ano-2-metilcarbamoilmet-ox-i—bencilamida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico . Sólido incoloro. EM 342.2 ( [M+H]+) . 35.2 La 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico se convirtió a clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-carboxíl'ico de i conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 359.0 ([M+H]+).
Ejemplo 36 36.1 El ácido 1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico (CAS 5744-59-2) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminomet:il-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico. Sólido incoloro. EM 342.1 ([M+H]+). 36.2 La 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico se convirtió a clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbainoilmetoxi-bencilamida del ácido 1, 5-dimetil-lH-pirazol-3-carboxíllico de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 359.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 37 37.1 El ácido 2-Metiloxazol-4-carboxílico (CAS 23012-17-1) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida - - (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico. Sólido incoloro. EM 329.2 ([MH-H]+). 37.2 La 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2-Metil-oxazol-4-carboxílico se convirtió a clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- i bencilamida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 345.9 ( [M+H]+) . i Ejemplo 38 38.1 El ácido 4 -Fluoro-3-met ilbenzoico se acopló con clorohidrato de 4 -aminometil - 3 -hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar N- ( 4 -ciano-2 -hidroxi -benci'l ) -4 -fluoro-3-met il-benzamida . Aceite amarillo ligero. EM 283.1 ( [M-H] ") . 38.2 En analogía al ejemplo 1.2, N- (4-ciano-2-hidroxi- bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida se alquiló ' conj 0 yodoacetamida para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) - 4-fluoro-3-metil-benzamida como un sólido incoloro. EM 342.0 I ([M+H]+) . 0 38.3 La N- ( 2 -Carbamoilmetoxi-4 -ciano-bencil ) -4 - i fluoro~3-metil-benzamida se convirtió a sal del ácido - . i-- N- ( 4--ca-rbamimidoil-2 carbamoilme'toxi-bencil ) -4 -f uo o- 3-met il-benzamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 359.3 5 ( [M+H]+) . ! Ejemplo 39 ! 39.1 En analogía al ejemplo 1.2, N- ( 4 -ciano-2- i hidroxi-bencil ) -4-fluoro-3-metil-benzamida (ejemplo¡ 38.1) se alquiló con 2-cloro-N-met ilacetamida para dar1 | i N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -4-fluoro-3- ' I ¡ metil-benzamida como un sólido incoloro. EM ! 356.2 i ( [M+H]+) . 39.2 La N- ( 4 -Ciano-2-met ilcarbamoilmetoxi-be?cil ) - i 4 -fluoro-3-met il-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4 -carbamimidoil-2-met ilcarbamoilmetoxi-bencil ) - 4 -fluoro-3-met il-benzamida ~ - de ' conformidad <r al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 373.3 ( [M+H]+) . 39.3 A una solución de clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida (149! mg) en N,N-dimetilacetamida (1.4 ml) se agregaron cloroformiato de etilo (40 mg) y trietilamina (111 mg) a 0°C. La mezcla se i i agitó a 0°C durante 2 h. Agua se agregó y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua. El producto se precipitó en la fase orgánica y se filtró completamente. Un baño adicional del producto se obtuvo por concentración del filtrado y suspensión del residuo en CH2C12. El sólido se filtró completamente. Ambos lotes del producto se combinaron y se secaron para dar un total de 115 mg de éster de etilo del ácido [l-amino-l-{ 4- [ (4-fluoro-3-metil-benzo?lamino) -metil] -3-metilcarbamoilmetoxi-fenil}-met- (Z) -ilideno] -carbámico como un sólido incoloro. EM 445.2 ([M+H]+). 39.4 A una suspensión de N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida (ejemplo 39.1, 100 mg) en etanol seco (2.6 ml) se agregaron clorohidrato de hidroxilamina (78 mg) y trietilamina (228 I mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la I noche. El solvente se evaporó. Agua se agregó y la mezcla sej extrajo con CH2C12. El producto se precipitó en la fase1 I orgánica y se filtró completamente para dar 99 mg de 4-' fluoro-N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -2-met?lcarbamoilme;toxi- ; i bencil] -3-metil-benzamida como un sólido incoloro. EM 389.21 ( [M+H]+) Ejemplo 40 40.1 A una solución de N- (4-c?ano-2-h?drox?-benc?l) -4-fluoro-3-metil-benzamida (ejemplo 38.1, 1 g) en THF (30 ml) se agregaron trifenilfosfina (1.384 g) y BOC-glicinol (0.868 g) . La mezcla se enfrió a 0°C y dietilazodicarboxilato (0.988 g) se agregó gota a gota." El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12 => CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 1.432 g de éster de tert-butilo del ácido (2-{ 5-ciano-2- [ (4-fluoro- 3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -etil) -carbámico como unaj I espuma incolora. EM 428.5 ([M+H]+). ' ' 40.2 El grupo protector BOC en éster de tert-butilo del ácido (2-{5-ciano-2-[ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -etil) -carbámico se removió usando condipiones estándar (CF3COOH en CH2C12) para dar N- [2- (2-amino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida como una espuma incolora. EM 328.2 ([M+H]+). 40.3 A una suspensión de N- [2- (2-amino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida (100 mg) en - CH2C12 ('3 ml) se agregaron piridina (121 mg) , dioxano (0.7 ml) y cloruro de acetilo (29 mg) . La mezcla se agitó durante 4.5 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con 1 M HCl y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. I La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró para dar N- [2- (2-acetilamino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-ffluoro;-3-metil-benzamida (121 mg) como un sólido incoloro. EM 370.1 ( [M+H]+) .
Este producto se usó en la siguiente etapa sin I purificación adicional. 40.4 La N- [2- (2-Acetilamino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-[2-¡ (2-acetilarmno-etoxi) -4-carbamimidoil-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C Sólido incoloro. EM 387.4 ([M+H]+).
Ejemplo 41 41.1 En analogía al ejemplo 40.3, N- [2- (2-amino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida (ejemplo 40.2) se- i hizo reaccionar con cloruro de metansulfonilo y piridina en CH2Cl2/dioxano para dar N- [4-ciano-2- (2-metansulfonilamino-J i i etoxi) -bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida como una 'espuma' incolora. EM 406.2 ([M+H]+). 41.2 La N- [4-Ciano-2- (2-metansulfonilamino-etoxi) -¡ 1 bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida se convirtió a', clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- (2-metansulfonilamino-' 1 ! etoxi) -bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida de conformidad al' procedimiento general C. Espuma incolora. EM 423.0 ([M+H]+). i Ejemplo 42 42.1 En analogía al ejemplo 40.3, N- [2- (2-amino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida (ejemplo 40.2) se hizo "reaccionar con^cloruro de 2-fluorobenzóilo y piridina en CH2Cl2/dioxano para dar N- { -ciano-2- [2- (2-fluoro-benzoilamino) -etoxi] -bencil } -4-fluoro-3-metil-benzamida como una espuma incolora. EM 450.1 ([M+H]+). 42.2 La N-{4-Ciano-2-[2- (2-fluoro-benzoilamino) -etoxi] -bencil} -4-fluoro-3-metil-benzam?da se convirtió a clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [2- (2-fluoro-benzoilamino) -etoxi] -bencil} -4-fluoro-3-metil-benzamida de conformidad al i procedimiento general C. Espuma incolora. EM 467.4 ([M+H]+).
Ejemplo 43 ' 43.1 El ácido 4-Fluoro-3-metilbenzoico se acopló con 4- i aminometil-3-nitro-benzonitrilo (BB4) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida . Sólido amarillo ligero. 43.2 El grupo nitro de N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -4-fluorq-3-metil-benzamida se redujo de conformidad al procedimiento general B para dar N- (2-amino-4-ciano-bencil) -4-fluoro-3-metil- I ! benzamida. Sólido amarillo ligero. EM 284.1 ([M+H]+). I ' 43.3 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-ciano-l i I bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida se alquiló con yodoaceatoj I I de etilo para dar éster de etilo del ácido { 5-ciano-2- [ (4-fluoro-3-meti1-benzoilamino) -metil] -fenilamino } -acético como' un sólido anaranjado, amorfo. EM 370.1 ([M+H]+). 43.4 El éster de etilo del ácido { 5-Ciano-2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético se convirtió I a clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimidoil- 2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 387.4 ([M+H]+). 43.5 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3-met?l-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético se hidrolizó para dar ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3!-metil- i benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético. Sólido incoloro. EM 359.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 44 44.1 El ácido 3-Clorobenzo?co se acopló con clorohidrato de 4 -"aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A pa'ra dar 3-cloro-N-(4-ciano-2-hidroxi-benc?l) -benzamida . Sólido incoloro. 44.2 En analogía al ejemplo 1.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2 hidroxi-bencil) -benzamida se alquiló con yodoacetamida para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-benzamida como un sólido incoloro. EM 344.1 ([M+H]+). , 44.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-1 benzamida se convirtió a clorohidrato de (RS)-N-(4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-benzamida de, conformidad al procedimiento general C. Sólido incolo'ro. EM¡ 361.3 ([M+H]+). ! Ejemplo 45 45.1 En analogía al ejemplo 1.2, 3-cloro-N- (4-c'iano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (ejemplo 44.1) se alquiló con 2-cloro-N-metilacetamida para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida como un sólido I incoloro. EM 356.2 ([M-H]") 45.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida se convirtió a sal del ácido N-(4- ! carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro- 1 benzamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 375.3 ([M+H]+).
Ejemplo 46 - 46.1 En analogía al ejemplo 1.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (ejemplo 44.1) se alquiló con Nr (cloroacetil) -4-fluoroanilina para dar 3-cloro-N- { 4-ciano- I 2- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -benzamida como un sólido incoloro. EM 436.5 ([M-H]"). , 46.2 La 3-Cloro-N-{4-ciano-2- [ (4-fluoro-fenilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -benzamida se convirtió a1 I sal del ácido N- { 4-carbamimidoil-2- [( 4-fluoro-' ! ¡ fenilcarbamoil ) -metoxi ] -bencil } -3-cloro-benzamida acético, de conformidad al procedimiento general C Sólido: incoloro. EM 455.4 ([M+H]+) Ejemplo 47 47.1 En analogía al ejemplo 1.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (ejemplo 44.1) se alquiló con 2-cloro-N- (2-morfolin-4-il-etil) -acetamida" (CAS ' 112361-76-9) para dar 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -benzamida como una espuma incolora. EM 457.4 ([M+H]+). 47.2 La 3-Cloro-N-{4-ciano-2-[ (2-morfolih-4-il-! I ¡ etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -benzamida se convirtió a ¡ | clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [ (2-morfolin-4-il-etilcarbamoil) -metoxi] -bencill-3-cloro-benzamida de1 conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 474.2 ( [M+H]+) . I Ejemplo 48 48.1 A una solución de 2-fluoro-N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (CAS 111904-31-5, 1.685 g) en THF (50 ml) se agregaron N-etildiisopropil amina (1.455 g) y cloruro de metansulfonilo (1.277 g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 h-a 0°C y durante 2.5 h a temperatura ambiente. La" mezcla se vació en una solución fría con hielo de KHS04 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para dar éster de 2- (2-fluoro-benzoilamino) -etilo del ácido metansulfónico1 (2.087 g) como-" I un sólido incoloro. EM 261.9 ([M+H]+). " o 48.2 En analogía al ejemplo 1.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2- I i hidroxi-bencil) -benzamida (ejemplo 44.1) se alquiló con éster de 2- (2-fluoro-benzoilamino) -etilo del ácido metansulfónico1 para dar N- [2- (2-{ [ (3-clorobenzoil) amino]metil}-5-cianofenoxi ) etil] -2-fluorobenzamida como una espuma incolora. EM 452.2 ( [M+H]+) . I 48.3 La N-[2- (2-{ [ (3-Clorobenzoil) amino] metil } -5-cianofenoxí) etil] -2-fluorobenzamida se convirtió a N-'[2-(2-{ [ ( 3-clorobenzoil) amino] metil} -5-carbamimidoilfenoxi) etil] -2-fluorobenzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 469.2 ([M+H]+).
Ejemplo 49 49.1 El ácido " 3-Clorobenzoico se acopló con 4-, aminometil-3-nitro-benzonitrilo (BB4) de conformidad al1 i procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-' bencil) -benzamida . Sólido amarillo ligero. , , 49.2 A una suspensión de 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -benzamida (7.11 g) en ácido acético (20 ml) se agregó lentamente polvo zinc (11.8 g) . La mezcla se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró completamente y se lavó con ácido acético, etanol y tetrahidrofurano. El filtrado se combinó y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano que contiene metanol y se lavó con una solución ÍM NaOH. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró para dar N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-cloro-benzamida (5.41 g) como un sólido amarillo ligero. 49.3 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-ciano-? I bencil ) -3-cloro-benzamida se alquiló con 2-bromoetanol para dar 3-cloro-N- [ -c?ano-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -benzamida como un sólido incoloro. EM 328.2 ( [M-H]") . 49.4 La 3-Cloro-N- [4-ciano-2- (2-hidroxi-et i lamino ) -benci 1 ] -benzamida se convirtió a clorohidrato • de N- [ 4 -carbamimidoil-2 - ( 2 -hidlroxi-et ilamino ) -bencil ] -3-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Espuma amarilla ligera. EM 346.8 ( [M+H] +) .
Ejemplo 50 50.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-am?no-4 -ciano-bencil ) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se alquiló con 3- ( clorometil ) -benzamida para dar N-(2-{[3- ( aminocarbonil ) bencil ] amino }-4-cianobencil) -3-clorobenzamida como un sólido incoloro. EM 419.0? ([M+H]+). i 50.2 N-(2-{[3- (Aminocarbonil) bencil] amino} -4- i cianobencil) -3-clorobenzamida se convirtió a clorohidrato de ¡ N- { 2- { [3- (aminocarbonil) bencil] amino} -4- [amino (imino) metil] bencil } -3-clorobenzamida de conformidad al' procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 436.1 ([M+H]+) .
Ejemplo 51 I 51.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-c?ano-, i bencil) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se alquiló con 3- i (bromometil) benzoato de metilo. El producto de esta reacción1 no puede obtenerse puro y se convirtió directamente de' i conformidad al procedimiento general C para dar clorohidrato' I de éster de metilo del ácido 3- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico como un sólido amarillo. EM 451 ([M+H]+). 51.2 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato de éster de metilo del ácido 3- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -¡ I metil] -fenilamino}-metil) -benzoico como un sólido amarillo ligero. EM 437.4 ([M+H]+).
Ejemplo 52 52.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-ciano-? bencil ) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se alquiló con 3- (bromometil) benzoato de metilo. El producto de esta reacción puede obtenerse no puro y se hidrolizó directamente en analogía al ejemplo 8.3 para dar ácido 3- ( { 2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino } -metil) -benzoico como un sólido amarillo ligero. EM 418 ([M-H]"). 52.2 El ácido 3- ( { 2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino } -metil) -benzoico se acopló con 2-metoxietilamina de conformidad al procedimiento gen ;eral Ai para dar 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (3- { [ (2 metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil Jbenzamida . ' Sólido amarillo ligero. EM 477.4 ([M+H]+). ' | 52.3 En analogía al ejemplo 39.4, 3-cloro-N- { 4-cíano-2-¡ [(3-{[(2-metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil Jbenzamida se¡ I , trató con clorohidrato de hidroxilamina y trietilamina para; dar N- { 4- [amino (hidroxiimino) metil] -2- [ (3-{ [ (2- : metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil } -3-clorobenzamida. Sólido incoloro. EM 510.5 ([M+H]+). 52.4 Una solución de N- { 4- [amino (hidroxiimino) metil] 7 2- [ (3- { [ (2-metoxietil) aminoT-carboni1 } bencil) amino] béncil }- 3-clorobenzamida en etanol/tetrahidrofurano y ácido 1 ! acético se hidrogenó a presión normal durante 14 h usando níquel Raney como un catalizador. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo/acetona/agua/metanol 6:2:1:1) para dar sal del ácido N-{4- [amino ( imino) metil] -2-[(3-{[(2- I metoxietil) amino] carbonil} bencil) amino] bencil}-3- i clorobenzamida acético como un sólido amarillo. EM 494.5 ( [M+H]+) . ! Ejemplo 53 53.1 El ácido 3- ( {2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino} -metil) -benzoico (ejemplo 52.1) se acopló con morfolina de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N-{ 4-ciano-2- [3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -bencil } -benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 487.4 ( [M-H]") . 53.2 En analogía al ejemplo 39.4, 3-cloro-N-{ 4-ciano-2- [ 3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -bencil } -benzamida se i trató con clorohidrato de hidroxilamina y trietilamina para I I dar 3-cloro-N- { 4- (N-hidroxicarbamimidoil) -2- [3- (morfol?na-4- i | carbonil) -bencilamino] -bencil } -benzamida . Sólido incoloro. EM' | i 522.5 ([M+H]+). 53.3 En analogía al ejemplo 52.4, 3-cloro-N- { 4- (N-hidroxicarbamimidoil) -2- [3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -bencil} -benzamida se hidrogenó para dar sal del ácido N- (4- [amino (imino) metil] -2-{ [3- (4-morfolinilcarbonil) encil] amino}bencil) -3-clorobenzamida acético como un sólido anaranjado. EM 506.4 ([M+H]+).
Ejemplo 54 54.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-cian?7 bencil) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se alquiló con 4- (bromometil ) -benzamida para dar N-(2-{[4- ( aminocarbonil ) bencil] amino } -4-cianobencil ) -3-clorobenzamida como un sólido amarillo ligero. EM 419.3 ([M+H]+). 54.2 En analogía al ejemplo 39.4, N-(2-{[4-(aminocarbonil) bencil] amino } -4-cianobencil) -3-clorobenzamida se trató con clorohidrato de hidroxilamina y trietilamina para dar N-{2-{ [4- (aminocarbonil) bencil] amino} -4-[amino (hidroxiimino) metil] bencil }-3-clorobenzamida . Sólido incoloro. EM 452.5 ([M+H]+). 54.3 En analogía al ejemplo 52.4, N-{2- [ 4 - (aminocarbonil) bencil] amino} -4- [amino (hidroxiimino) metil] bencil} -3-clorobenzamida se hidrogenó para dar sal del ácido N-{2- [ 4 -' (aminocarbonil) bencil] amino} -4- [amino (imino) metil ]benci|l } - 3-clorobenzamida acético como un sólido amarillo ligero. EM 1 436.1 ([M+H]+).
Ejemplo 55 55.1 El éster de monometilo del ácido 5-Cloro-isoftálico (CAS 153203-57-7) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar éstér de metilo del ácido 5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -isoftalámico. Sólido blanco opaco. EM 416.2 ([M+H]+). 55.2 El éster de metilo del ácido 5-Cloro-N- (4-ciano-2- ! I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -isoftalámico se convirtió á clorohidrato de éster de metilo del ácido N- (4-carbamimidoil- 2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-isoftalámico dé conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM' 433.0 ([M+H]+). ! 55.3 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato del éster de; metilo del ácido N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-isoftalámico se hidrolizó para dar ácido N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-isoftalámico como un sólido incoloro. EM 417.3 ([M-H]").
Ejemplo 56 56.1 En analogía al ejemplo 8.3, éster de metillo del! ácido 5-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -isoftalámico (ejemplo 55.1) se hidrolizó para dar ácido I 5-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) - I isoftalámico como un sólido blanco opaco. EM 400.1 ( [M-i H]_). ! ! 56.2 El ácido 5-Cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -isoftalámico se acopló con 2-metoxietilamina de conformidad al procedimiento general A para dar 5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -N' - (2-metoxi-etil) -isoftalamida . Sólido incoloro. EM 459.4 ( [M+H]+) . 1 56.3 La 5-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -N' - (2-metoxi-etil) -isoftalamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbainoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-metoxi-etil) -isoftalamida de' i conformidad al procedimiento general C. Espuma incolpra. EM' 476.3 ([M+H]+).
Ejemplo 57 57.1 El ácido 5-Cloro-N- ( -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -isoftalámico (ejemplo 56.1) se acopló con morfolina de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5- (morfolina-4-carbonil) -benzamida. Sólido incoloro. EM 471.3 ([M+H]+). 57.2 La 3-Cloro-N- (4-c?ano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5- (morfolina-4-carbonil) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (morfolina-4-carbonil) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Espuma incolora. EM¡ 488.4 ( [M+H]+) .
Ejemplo 58 58.1 El ácido 5-Cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -isoftalámico (ejemplo 56.1) se acopló con etanolamina de conformidad al procedimiento general A para dar 5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -N' - (2-hidroxi-etil) -isoftalamida. Sólido amarillo ligero. EM 445.2 ([M+H]+). 58.2 La 5-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -N' - (2-hidroxi-etil) -isoftalamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-hidroxi-etil) -isoftalamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM; 462.3 ([M+H]+).
Ejemplo 59 59.1 El ácido 5-Cloro-2- (metilamino) benzoico (CAS 33280-14-7) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-metilamino-benzamida . Sólido blanco opaco. EM 387.0 ([M+H]+). 59.2 La 5-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbainoilmetoxi-bencil) -2-metilamino-benzamida se convirtió a clorohidrato dé i N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2- ¡ i metilamino-benzamida de conformidad al procedimiento general! i C. Sólido blanco opaco. EM 404.4 ([M+H]+) .
Ejemplo 60 60.1 El ácido 5-Cloro-N- (2- ( 4-piridil ) etil ) antranilico se acopló con clorohidrato de 2-(2-aminometil-5-ciano-f enoxi ) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 5-cloro-N-( 4-ciano-2-metilcarbainoilmetoxi-bencil ) -2- (2-piridin-4-il-etilamino) -benzamida . Sólido incoloro. EM 478.2 ([M+H]+) . 60.2 La 5-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2- (2-piridin-4-il-etilamino) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-¡ bencil) -5-cloro-2- (2-piridin-4-il-etilamino) -benzamida de¡ I conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 495.5 ([M+H]+).
Ejemplo 61 61.1 El ácido 3- (Boc-Amino) benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar éster de tert-butilo del ácido [3- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil) -fenil] -carbámico . Espuma incolora. EM 439.4 ([M+H]+). 61.2 El éster de tert-butilo del ácido [3- (4-Ciano-2- i metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil) -fenil] -carbámico se ' l convirtió a clorohidrato de 3-amino-N- ( 4-carbamimidoil-2t metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida de conformidad al I procedimiento general C. Sólido incoloro. EM ' 356.2 i ( [M+H]+) . ! Ejemplo 62 62.1 El ácido 3-Hidroxi-5-metil-benzoico (CAS 585-81-9)? se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al' procedimiento general A para dar N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-hidroxi-5-metil-benzamida . Sólido incoloro. EM 354.2 ([M+H]+). 62.2 La N- ( 4-Ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-hidroxi-5-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato dé i N- ( 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- 1 i hidroxi-5-metil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 371.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 63 63.1 En analogía al ejemplo 3.2, N- (4-ciano-2-me t i lcarbamoi lme toxi -bencil) -3 -hidroxi- 5-met il-benzamida (ejemplo 62.1) se alquiló con etilcloroacetato y carbonato de cesio en dimetilacetamida para dar éster de etilo del ácido [3- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil) - 5-met il-fenoxi] -acético. Sólido incoloro. EM 440.3 ([M+H]+). , 63.2 El éster de etilo del ácido [3- (4-Ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil) -5-metil-fenoxi] -acético I se convirtió a clorohidrato de éster de etilo del ácido [3-, (4-carbamimidoil-2-metilcarbarnoilmetoxi-bencilcarbamoiil) -5- ' i metil-fenoxi] -acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 457.5 ([M+H]+). 63.3 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato de éster de etilo del ácido [ 3- ( 4 -carbamimidoil-2 -met i 1carbamoilmetoxi -bencilcarbamoil ) -5-met il-fenoxi ] -acético se hidrolizó para dar ácido [3-(4-carbamimidoil-2-met i 1 carbamoilmetoxi -bencil carbamoil ) -5-met il-fenoxi ] -acético como un sólido incoloro. EM 429.4 ( [M+H]+) .
Ejemplo 64 64.1 El ácido 3-Cloro-5-metoxi-benzoico (CAS 82477-67-6) I i se acopló con 4-aminometil-3-nitro-benzonitrilo (BB4) dé ! conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -5-metoxi-benzamida. Sólido amarillo ligero. 64.2 El grupo nitro de 3-cloro-N- ( 4-ciano-2-'nitro-bencil ) -5-metoxi-benzamida se redujo de conformidad al procedimiento general B para dar N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-metoxi-benzamida. Sólido amarillo ligero. 64.3 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-amino-4-ciano-bencil ) -3-cloro-5-metoxi-benzamida se alquiló con| I I bromoetanol para dar 3-cloro-N- [4-ciano-2- (2-hidroxi-1 etilamino) -bencil ] -5-metoxi-benzamida como un sólidoi amarillo ligero. 64.4 La 3-Cloro-N- [4-ciano-2- ( 2-hidroxi-et ilamino ) -bencil ] -5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] - I 3-cloro-5-metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 377.3 ([M+H]+).
Ejemplo 65 65.1 Como un producto lateral del ejemplo 64.3, este se obtuvo N-{2- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-ciano-bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida. Espuma amarilla ligera. EM 404.4, ( [MH-H]+) . 65.2 La N-{ 2- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-ciano-bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- { 2- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-carbamimidoil-bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 421.1 ([M+H]+).
Ejemplo 66 66.1 El ácido 3-Cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 53984-36-4) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano- : fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al! i procedimiento general A para dar 3-cloro-N' - (4-ciano-2-metilcarba oilmetoxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida . ' Sólido! amarillo ligero. . 66.2 La 3-Cloro-N- ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -5-hidroxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-cloro-5-hidroxi-benzamida de conformidad i al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 391.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 67 67.1 El ácido 3-Cloro-5-nitro-benzoico (CAS 34662-36-7) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi- i benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-nitro-' benzamida. Sólido café ligero. ' 67.2 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- ( 4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-nitro-benzamida se alquiló con yodoacetamida y carbonato de cesio en acetonitrilo. El producto de esta reacción se convirtió a sal del ácido (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido café ligero. EM 406.4 ([M+H]+).
Ejemplo 68 68.1 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-nitro-benzamida (ejemplo 67.1) se alquiló, con 2-cloro-N-metilacetamida y carbonato de cesio en| acetonitrilo. El producto de esta reacción se convirtió a sal' del ácido (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-benc ,il) -3- '-cloro-5-nitro-benzamida acético de conformidad' al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 420.3 ([M+H]+).
Ejemplo 69 69.1 El ácido 3-Cloro-5-fluoro-benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5 fluoro-benzamida. Sólido incoloro. EM 376.3 ([M+H]+). > 69.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-| ! (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- ; fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C Sólido incoloro. EM 393.2 ([M+H]+).
Ejemplo 70 70.1 El ácido 3-Cloro-2-fluoro-benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi ) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-fluoro-benzamida . Sólido incoloro. EM 376.3 ( [M+H]+) . 70.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-( -carbamimidoi1-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 393.2 ([M+H]+). • I Ejemplo 71 71.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se alquiló con 6-bromometil-nicotinamida para dar 6- ( { 2- [ (3-cloro-benzoilammo) -metil] -5-ciano-fenilamino} -metil) -nicotinamida como un sólido amarillo ligero. EM 420.2 ([M+H]+). 71.2 La 6- ( { 2- [ (3-Cloro-bénzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino} -metil) -nicotinamida se convirtió a clorohidrat? 1 ! de 6- ( { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] ? I , fenilamino} -metil) -nicotinamida el cual contiene 5 equivalentes de cloruro de amonio de conformidad al i ; procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 437.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 72 , 72.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- (2-amino-4 - I ciano-bencil ) -3-cloro-benzamida (ejemplo 49.2) se i alquiló con bromoacetato de etilo para dar éster de etilo del ácido { 2- [ ( 3-cloro-benzoilamino ) -metil ] -5-ciano-fenilamino } -acético como un sólido amarillo ligero. EM 372.1 ([M+H]+) . 72.2 En analogía al ejemplo 8.3, éster de etilo del ácido { 2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino} x ! acético se hidrolizó para dar ácido { 2- [ (3-cloro- I benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino } -acético como uri sólido incoloro. EM 342.1 ([M-H]"). 72.3 El ácido { 2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino} -acético se acopló a 2-aminopiridina de' conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil] -benzamida como un sólido incoloro. EM 420.3 ([M+H]+). 72.4 La 3-Cloro-N-{4-ciano-2- [ (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil Jbenzamida se convirtió a clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [ (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil] -3-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido café ligero, EM 437.3 ( [M+H]'+) .
Ejemplo 73 73.1 El ácido { 2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino] -acético (ejemplo 72.2) se acopló a 3-aminopiridina de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -! amino] -bencil } -benzamida como un sólido incoloro. EM 420.3, ([MH-H]+). | 73.2 La 3-Cloro-N-{4-ciano-2-[ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil} -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil} -3-cloro-benzamida de, conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 437.3 ([M+H]+).
Ejemplo 74 ' 74.1 El ácido { 2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino}-acético (ejemplo 72.2) se acopló |a 3- i aminoisoxazol de conformidad al procedimiento general ? para1 , , dar 3-cloro-N-{ 4-ciano-2- [ (isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) - I ' amino] -bencil } -benzamida como una espuma amarilla. EM| 410.3 ([M+H]+). : 74.2 La 3-Cloro-N-{ 4-ciano-2- [ (isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -benzamida se convirtió a clorohidrato de N-{ 4-carbamimidoil-2- [ (isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 427.5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 75 75.1 El ácido {2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino} -acético (ejemplo 72.2) se acopló a clorohidrato de 2-, (piridin-2-ilamino) -etanol (CAS 117043-32-0) de conformidad al', procedimiento general A para dar 3-cloro-N- [4-ciano-2- ( { [ (2-' I hidroxi-etil) -piridin-2-il-carbamoil] -metil } -amino) -bencil] - ' benzamida como una espuma café ligera. EM 464.4 ([M+H]+). ' 75.2 La 3-Cloro-N-[4-c?ano-2- ({ [ (2-hidroxi-etil) -piridin-2-il-carbamoil] -metil } -amino) -bencil] -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -piridin-2-i1-carbamoil] -metil} -amino) -bencí1] -3-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 481.4 ([M+H]+).
Ejemplo 76 76.1 El ácido { 2 - [ ( 3-Cloro-benzoilamino ) -met il ] -5-ciano- feni lamino } -acético (ejemplo 72.2) se acopló a N- ( 2 -hidroxieti 1 ) -anilina de conformidad al 1 I procedimiento general A para dar 3-cloro-N- [ 4 -ciano-2 -! ({ [ (2-hidroxi-etil) -fenil -carbamoil ]-metil}-aminp)- ', bencil ] -benzamida como un sólido café ligero. EM'463.4! I ( [M+H]+) . 76.2 La 3-Cloro-N-[4-ciano-2- ({ [ (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamoil] -metil} -amino) -bencil] -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamoil] -metil} -amino) -bencil] -3-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 480.5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 77 77.1 El ácido { 2- [ (3-Cloro-benzoilamino) -metil] -5-ciano-f enilamino] -acético (ejemplo 72.2) se acopló a 4-amino-N-metilmorfolina de conformidad al procedimiento general A para, dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-{ [ (l-metil-piperidin-4-ilcarbamoil) -' i metil] -amino} -bencil) -benzamida como una espuma amarilla. EM1 440.4 ( [M+H]+) . 77.2 La 3-Cloro-N- ( -ciano-2- { [ ( 1-met il-piper idin-4 -ilcarbamoil ) -metil ] -amino } -bencil) -benzamida se convirtió a sal del ácido N- ( 4 -carbamimidoil-2 - { [ ( 1-metil-piperidin- -ilcarbamoil) -metil] -amino} -bencil) -3-cloro-benzamida acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. EM 457.2 ( [M + H] +) .
Ejemplo 78 78.1 El ácido 3-Cloro-2-fluoro-5-metoxi-benzoi|Co se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-, metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general' A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) - ' 2-fluoro-5-metoxi-benzamida. Sólido incoloro. EM 406.3 ( [MH-H]+) . 78.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-fluoro-5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 423.3 ([M+H]+).
Ejemplo 79 79.1 El ácido 3-Cloro-2 , 4-difluorobenzoico se acopló I con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento, general A para dar 3-cloro-N- ( -ciano-2- ' i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2, 4-difluoro-benzamida . Sólido j I incoloro. EM 394.0 ([M+H]+) 79.2 La 3-Cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -2 , 4-difluoro-benzamida se convirtió a I clorohidrato de N- ( 4 -carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2, -difluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 411.0 ([M+H]+).
Ejemplo 80 80.1 El ácido 3-Cloro-5-hidroxi-benzoico se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de, conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-1 I ciano-2-hidroxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida . Sólido incoloro, EM 303.0 ( [M+H]+) . 80.2 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida se alquiló con yodoacetamida para dar 3-carbamoilmetoxi-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-benzamida como un sólido incoloro. EM 417.4 ([MH-H]+). 80.3 La 3-Carbamoilmetoxi-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil ) -5-cloro-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi- I bencil) -3- carbamoilmetoxi-5-cloro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incploro. EM 434.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 81 81.1 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- ( -ciano-2 -hidroxi-bencil ) - 5-hidroxi-benzamida (ej mplo 80.1) se alquiló con 2 -cloro-N-metilacetamida para dar 3-cloro-N- ( 4 -ciano-2-met ilcarbamoilmetoxi-benci 1 ) -5-met ilcarbamoilmetoxi-benzamida como un sólido incoloro. EM 445.4 ([M+H]+). 81.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metilcarbamoilmetoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- 1 I bencil) -3-cloro-5-metilcarbamoilmetoxi-benzamida dei conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 462.4 ([M+H]+).
Ejemplo 82 82.1 En analogía al ejemplo 40.1, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida (ejemplo 80.1) se hizo reaccionar con 2- (hidroximetil) piridina, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato para dar 3-cloro-N- [4-ciano-2-(piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida como un sólido incoloro. EM 483.3 ([M+H]+). 82.2 La 3-Cloro-N-[4-ciano-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM i 502 . 3 ( [ M+H ] + ) . Ejemplo 83 83.1 En analogía al ejemplo 3.2, N- ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-hidroxi-5-metil-benzamida (ejemplo 62.1) se alquiló con bromoetanol para dar N-(4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-benzamida como una espuma incolora. EM 398.5 ( [M+H]+) . 83.2 La N- (4-Ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-! bencil) -3- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-benzamida de1 ' I conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. ¡ EM 415. ( [MH-H]+) .
Ejemplo 84 84.1 En analogía al ejemplo 3.2, N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-hidroxi-5-metil-benzamida (ejemplo 62.1) se alquiló con yodoacetamida para dar 3-carbamoilmetoxi-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil-benzamida como un sólido incoloro. EM 411.2 ([M+H]+). 84.2 La 3-Carbamoilmetoxi-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil-benzamida se convirtió a sal del ácido N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-carbamoilmetoxi-5-metil-benzamida acéticq de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco.j I EM 428.5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 85 85.1 A una solución de N- [2- (2-Amino-etoxi) -4-ciano-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida (200 mg, ejemplo 40.2) ern dioxano (3 ml) se agregaron anhidrido de ácido ftálic'o (181 mg) , trietilamina (56 mg) y 4-dimetilamino piridina (8' nag) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 dias y a 110°C durante 7 dias. La 4-Dimetilamino piridina (16 mg) , trietilamina (112 mg) y dioxano (6 ml) se agregaron y la mezcla se agitó durante 13 dias a 110°C. El solvente se I evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con 10% dé 1 , una solución de KHS04 acuoso, solución de NaHC03 ' acuoso i I saturado y con' salmuera. Las fases acuosas combinadas sé extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se J ^ i i secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron para idar N-¡ { 4-ciano-2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etoxi] -bencil } -4-fluoro-3-metil-benzamida (170 mg) como un sólido incoloro. EM 458.4 ([M+H]+). 85.2 El gas HCl seco se pasó sobre una solución agitada! i fria (-10°C) de N-{ 4-ciano-2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dühidro-isoindol-2-il) -etoxi] -bencil}-4-fluoro-3-metil-benzamidá (170 ' mg) en CHC13 (4.2 ml) y MeOH (4.2 ml) durante 20 min. Al matraz se le puso un tapón y se dejó a 4°C durante la noche.
La mezcla se concentró (rotaevaporador y alto vacio) a i temperatura ambiente. El residuo se disolvió en CHC13 y se p lavó rápidamente con 5% de una solución de NaHC03 acuoso. La fase orgánica se secó inmediatamente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (1.8 ml) . Una solución de 28 mg de cloruro de amonio en 0.28 ml de agua se agregó y la mezcla se agitó a 65°C durante 3 h. Una solución de 28 mg de cloruro de amonio en 0.28 ml de agua se agregó y la mezcla se agitó a 65°C durante 4.5 h. 60 mg de cloruro de amonio y 1 ml de MeOH se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. El solvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografia (Si02, CH2Gl2/Me0H 1:0 => 4:1) para dar clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [2- (1, 3-dioxo-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etoxi] -bencil } -4-fluoro-3-metil-benzamida (26 mg) como un sólido incoloro. EM 475.2 ([M+H]+).
Ejemplo 86 86.1 Una solución de 3-cloro-N- [ -ciano-2- (2-hidroxi-l l I etilamino) -bencil] -5-metoxi-benzam?da (100 mg, ejemplo i 64.3) en CH2C12 (5 ml ) se enfrió a -78°C. Una solución 1 M1 de tribromuro de boro en CH2C12 (1.4 ml ) se agregó gota a gota. El baño frió se removió. Después de después de alcanzar la temperatura ambiente, hielo se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografia (Si02, CH2Cl2/MeOH 98:2 => 9:2) para dar 3-cloro-N- [4-ciano-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -5-hidroxi-benzamida (19 mg) como una espuma gris. EM 346.3 ( [M+H]+) . 86.2 La 3-Cloro-N- [4-ciano-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -5-hidroxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- [4-carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-cloro-5-hidroxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido café. EM 363.4 ([M+H]+) .
Ejemplo 87 87.1 En analogía al ejemplo 22.1, N- ( 2-amino- -ciano--bencil ) -3-cloro-5-metoxi-benzamida (ej'emplo 64.2) se alquiló con bromoacetato de etilo para dar éster de etilo del ácido { 2- [ ( 3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil ] -5-ciano-fenilamino} -acético como un sólido incoloro. 87.2 El éster de etilo del ácido { 2- [ ( 3-Cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenilamino } -acético se convirtió a clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimidoil-2- [ ( 3-cloro- 5 -metoxi-benzoi lamino ) -metil] -fenilamino } -acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 419.2 •( [M+H]+) . 87.3 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato de éster de etilo del ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético se hidrolizó para dar ácido { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético como un sólido incoloro. EM 391.1 ([M+H]+).
Ejemplo 88 88.1 En analogía al ejemplo 40.1, 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida (ejemplo 66.1), i ', se hizo reaccionar con 4-hidroximetil-piridina, trifenilfosfina i i y dietilazodicarboxilato para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-? 1 I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida ¡ como un sólido incoloro. EM 463.1 ([M-H]"). 88.2 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incolorp. EM 482.5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 89 89.1 En analogía al ejemplo 40.1, éster de metilo del ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3) se hizo i reaccionar con 4-hidroximetil-piridina, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. El producto de esta reacción se hidrolizó en analogía al ejemplo 8.3 para dar ácido 3-cloro- I 5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzoico como un sólido incoloro. EM 262.1 ( [M-H]") . 89.2 El ácido 3-Cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzoico se1 acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-(piridin-4-ilmetoxi) -benzamida. Sólido café ligero. EM 451.3 ([M+H]+). 89.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil ) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida dé conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. I EM 468.5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 90 90.1 En analogía al ejemplo 40.1, éster de metilo del ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3) se hizo reaccionar con 3-hidroximetil-piridina, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato . El producto de esta reacción se hidrolizó en analogía al ejemplo 8.3 para dar ácido 3-cloro-5- (piridin-3-ilmetoxi) -benzoico como un sólido incoloro. EM 262.1 ( [M-H]") . 90.2 El ácido 3-Cloro-5- (piridin-3-ilmetoxi) -benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-f,enoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida. Sólido amarillo ligero. EM 451.3 ([M+H]+). l, 90.3 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-' (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-(piridin-3-ilmetoxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 468.4 ([M+H]+).
Ejemplo 91 I 91.1 En analogía al ejemplo 40.1, éster de metilo del ácido 3-*-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3) se hizo reaccionar con 2-hidroximetil-piridina, trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. El I producto de esta reacción se hidrolizó en analogía al ejemplo 8.3. El producto de esta reacción se acopló con clorohidrato de 2-(2t aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento- general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida. Sólido amarillo ' ligero. EM 451.3 ([M+H]+). 91.2 La N- (2-Carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-' (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de! N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil ) -3-cloro-5- , (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida de conformidad ' alj procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 468.1 ([M+H]+).
Ejemplo 92 92.1 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2r metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-hidroxi-benzamida (ejemplo 66.1) se alquiló con clorohidrato de 2- (clorometil) -1-metil-lH-imidazol para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi- I bencil) -5- (l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi) -benzamida como un sólido incoloro. EM 468.4 ([M+H]+). 92.2 La 3-Cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetoxi) -benzamida ' se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2- l metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (1-metil-lH-imidazol- 2-ilmetoxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 485.5 ([M+H]+).
Ejemplo 93 93.1 El ácido 3-Cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (CAS 132992-43-9) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-5-nitro-benzamida. Sólido amarillo. EM 348.1 ([M-H]").' 93.2 En analogía al ejemplo 49.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-¡ hidroxi-bencil) -4-fluoro-5-nitro-benzamida se redujo con zinc1, en ácido acético para dar 3-amino-5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-benzamida como un sólido café' ligero. EM 320.1 ([M+H]+). 93.3 En analogía al ejemplo 3.2, 3-amino-5-cloro-N- (4- i ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-benzamida se alquiló con yodoacetamida para dar 3-amino-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida como un sólido gris ligero. EM 375.3 ([M+H]+). 93.4 La 3-Amino-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato' de 3 i ¡ amino-N- (4-carbamimidoil-2-carbarnoilmetoxi-bencil) -5-sloro- ' I ; 4-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C .'; Sólido amarillo. EM 394.1 ([M+H]+).
Ejemplo 94 94.1 El ácido 3-Cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (CAS, 132992-43-9) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-' ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-5-nitro-benzamida . Sólido amarillo ligero. EM 421.1 ([M+H]+). 94.2 En analo metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-5-nitro-benzamida se - , redujo con zinc (4-ciano-2-metil como un sólido g 94.3 A una suspensión de 3-amino-5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida (460 mg) en THF (3 ml) se agregaron anhidrido acético (61 mg) , trietilamina (61 mg) y 4-dimetilaminopiridina (7 mg) . Después de agitarse a temperatura ambiente durante 18 h y a 55°C durante 2 h no ocurrió reacción. Trietilamina ( 122 mg) y cloruro de acetilo (43 microlitro) se agregaron y se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. Cloruro de acetilo (43 microlitro) se agregó y la mezcla se calentó a 50°C durante 8 h. Más cloruro de acetilo (43 microlitro) y trietilamina (122 mg) se agregaron dos veces mientras se agitó a 50 °C se j continuó durante 7 dias. Después de que se completó la reacción; los solventes se evaporaron. El residuo se trató con EtOAc y el i | producto se filtró completamente para dar 3-acetilamino-5-cloro-N-j- ' , (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida (|114 mg)¡ como un sólido gris ligero. EM 431.4 ([M+H]+). 94.4 La 3-Acetilammo-5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoi]imetoxi-bencil) -4-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de 3-acetilamino-N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 450.4 ([M+H]+).
Ejemplo 95 95.1 El éster de metilo del ácido 3-Amino-5-cloro-benzoico (CAS 21961-31-9, 0.400 g) se disolvió en 10.5 ml de cloroformo y se trató a 0°C con 0.344 g de cloruro de isobutirilo (1.5 eq.) y 0.90 ml de trietilamina. Después de agitarse durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una solución de hielo molido/HCl, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó i. V. Se sometió a cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt=7 /3 ) ' proporciono finalmente 0.546 g del éster de metilo del, ácido 3-cloro-5-isobutirilamino-benzoico puro comoi I , sólido ceroso blanco. EM 256.0 ([M+H]+). Esto se disolvió en 12.8 ml de THF/EtOH =1/1, se! \ trató con 6.4 ml (3 eq.) de ÍN NaOH y se mantuvo a: i temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vació en hielo molido/AcOEt /HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron hasta secarse para producir 0.529 g de ácido 3-cloro-5-isobutirilamino-benzoico como sólido blanco. EM 240.1 ( [M-H]") . 95 . 2 El ácido 3-Cloro-5-isobutirilamino-benzoico i ( 0 . 358 I , g) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general A para proporcionar después de se sometió a cromatografia i instantánea (Si02, hexano/ AcOEt =7/3) 0.555 g de 3-cloro-(4- i ciano-2-hidroxi-bencil) -5-isobutirilamino-benzamida como una espuma blanca opaca. EM 372.2 ( [M+H]'+) • 95.3 A una solución de 3-cloro- ( 4-ciano-2-hidroxi-bencil ) -5-isobutirilamino-benzamida (0.100 g) en acetonitrilo (2.3 ml ) se agregaron sucesivamente carbonato de cesio (0.096 g) y yodoacetamida (0.052 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se vació en una solución de hielo molido/NH Cl , se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporaron los solventes, seguido por cristalización de AcOEt,, proporcionando 0.072 g de N- ( 2-carbamoilmetoxi-4 -ciano-bencil ) -3-cloro-5-isobutirilamino-benzamida . EM ' 429.4 ( [M+H]+) . Este intermediario se sometió a reacción Pinner! como se describe en el procedimiento general C para: proporcionar después de cromatografia instantánea (Si02, AcOEt /acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1) y cristalización de AcOEt 0.070 g de N- ( 4 -carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-isobut irilamino-benzamida ; el compuesto con ácido acético, como sólido blanco. EM I 446.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 96 La N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-isobutirilamino-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 95, pero usando en la etapa 3a] yoduro de 2-cloro-N-metilacetamida/potasio como electrofilo en ligar de yodoacetamida, como sólido blanco. EM [M+H]+=460.5. . ' Ejemplo 97 El éster de etilo del ácido { 5-Carbamimidoil-2-' [ (3-cloro-5-isobutirilamino-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acético ; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 95, pero usando en la etapa 3a] bromoacetato de etilo como electrófilo en lugar de yodoacetamida, como espuma incolora. EM [M+H]+=475.4.
Ejemplo 98 3-Acetilamino-N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-, bencil) -5-cloro-benzamida; el compuesto con HCl, se 'preparó í en analogía al ejemplo 96, pero usando en la etapa 1] cloruro de acetilo en lugar de cloruro de isobutirilo, como 'I sólido¡ amarillo ligero. EM [M+H]+ = 432.4.
Ejemplo 99 ' 99.1 Éster de metilo del ácido 3-amino-5-cloro-benzoico ! í (CAS 21961-31-9, 0.525 g) se disolvió en 5 ml de cloroformo y? se trató a 0°C con 0.44 ml de cloruro de metansulfonilo (2? eq.) y 0.46 ml de piridina. Después de agitar durante' 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació sobre hielo molido/solución NH4C1, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de -magnesio, y se evaporó hasta secarse para dar 0.730 g de éster de metilo del ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzoico como cristales blancos opacos. 0.725 g de este éster se disolvió en 2 ml de THF/EtOH = 1/1, se trata con 11 ml (4 eq. ) de NaOH ÍN y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vació luego sobre hielo molido/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt; las capas orgánicas I combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobré I sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta secarse para I llevar 0.634 g de ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzoico i í como cristales blancos. EM [M-H]- = 247.9. 99.2 Ácido 3-Cloro-5-metansulfonilamino-benzoico se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general A a 3 cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida como espuma amarilla ligera. EM [M-H]- = 378:1. 99.3 3-Cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida (0.212 g) en acetonitrilo (3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.209 g) , 2-cloro-N-metilacetamida (0.065 g) y yoduro de potasio (0.100 g) , y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la ¡noche.' Al vaciar sobre hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización del AcOEt, proporcionó 0.070 g de 3-cloro-N i (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metansulfonilamino-' benzamida como cristales de tono café. Este intermediario se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después de la cromatografia instantánea | (Si02,| i AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1) y cristalización del AcOEt i 0.055 g de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -¡ 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida; el compuesto , con1I ácido acético, como cristales blancos opacos. EM [M-H]-= 466.2. I Ejemplo 100 La 3-Cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida (0.189 g) en acetonitrilo (4 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.405 g) y yodoacetamida (0.101 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Vaciando sobre' hielo molido/solución NB4C1, extracción doble con AcOEt, lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización del AcOEt, proporcionó 0.039 g de N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida como cristales blancos. EM [M+H] + = 437.3. El producto bialquilado fue en este experimento no aislado. Este nitrilo se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1) N- (4-carbamimidoil-2- ' I carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilaminobenzamida; el compuesto con ácido acético, como sólido blanco opaco. EM [M+H] + = 454.0.
Ejemplo 101 La 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida (0.158 g) en acetonitrilo §(3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.156| g) y yodoacetamida (0.082 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Vaciando sobre; hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavando I con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cromatlografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 3/7) proporcionó 'en las fracciones más polares 0.045 g de N- (2-carbamoilme'toxi-4-ciano-bencil) -3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida como cristales blancos. EM [M+H] + = 494.4. Este nitrilo se sometió a la reacción Pinner como se I describe en el procedimiento general C para producir después I de la cristalización directa del acetonitrilo 0.045 g de lá N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- , (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el compuesto con HCl, como polvo blanco. EM [M+H] + = 511 J4. ¡ Ejemplo 102 102.1 El ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzoico se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-nitro-benzoriitriloi de conformidad al procedimiento general A para proporcionar, - I después de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 4/6), 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida - como cristales color amarillo ligero. EM [M-H]- = 407.2. 0.740 g De lo mismo se disolvió en 18 ml de etanol y se, hidrogena sobre 0.370 g de Pd en carbón vegetal (10%) a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de 15 h, ! la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla dé ' i Celite, enjugando generosamente con EtOH, y se evaporó hasta , I secarse. La cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 45/55) produce 0.475 g de N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3¡-cloro- I 5-metansulfonilamino-benzamida como espuma blanca opaca. EM [M+H]+ = 379.3. 102.2 La N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida (0.140 g) y acetaldehido! (0.1?! ml, 5 eq.) se disolvieron en 4 ml de MeOH. Se agregó una¡ solución de ZnCl2 (0.201 g, 4 eq.) y NaCNBH3 (0.070 g, 3. eq.)' ' en 2 ml de MeOH y se agitó durante 4 h a 55°C. Vaciando sobre¡ hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, ! lavando con salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y I? evaporación de los solventes, seguido por cromatografía instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1) dio 0.098 g , de 3-cloro-N- (4-ciano-2-etilamino-bencil) -5-metansulfonilamino-benzamida como cristales blancos. EM [M+OAc]- = 465.1. Este nitrilo se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después de la cristalización directa del acetonitrilo 0.092 g de N- (4-carbamimidoil-2-etilamino-bencil) -3-cloro-5- , metansulfonilamino-benzamida; el compuesto con HCl, como cristales color amarillo ligero. EM [M-H]- = 422.1.
Ejemplo 103 La N- [ 4 -carbamimidoil-2- ( 2-f luoro-bencilamino ) -béncil ] -' I i 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida ; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 102, pero¡ usando en la etapa 2] 2-fluorobenzaldehido en lugar del acetaldehido para la aminación reductiva, y corriendo al' i final de una cromatografia de columna instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1), como espuma blanca opaca, i EM [M-H]- = 502.1.
Ejemplo 104 104.1 El ácido 3-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzoico (CAS 132992-43-9) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4 -fiuoro-5-nitro-benzamida. Sólido amarillo. EM 348.1 ([M-H]") - 104.2 En analogía al ejemplo 49.2, la 3-clorp-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-5-nitro-benzamida se redujo ' con polvo de zinc en ácido acético para dar 3-amino-5-cloro-¡ N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-benzamida como uri I sólido café ligero. EM 320.1 ([M+H]+). 104.3 En analogía al ejemplo 1.2, 3-amino-5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -4-fluoro-benzamida se alquiló con yodoacetamida para dar 3-amino-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida como un sólido gris ligero. EM 375.3 ([M+H]+). 104.4 A una suspensión de 3-amino-N- (2-carbamoilmetoxi- ' 4-ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida (200 mg) en diclorometano (1.5 ml) se agregaron piridina (47 mg) y cloruro de metansulfonilo (73 mg) . La mezcla se agitó durante una semana a temperatura ambiente y durante dos semanas a reflujo. El sólido verde ligero se filtró completamente y se secó para dar • - (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-4-fluoro-5-metansulfonilamino-benzamida (133 mg) . EM 455.0 ([M+H]+) . 104.5 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-4-fluoro-5-metansulfonilamino-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-4 -fluoro-5-metansulfonilamino-benzamida dé conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM I 472.4 ( [MH+H]+) . i Ejemplo 105 105. 1 En analogía al ejemplo 104 . 4 , 3-amino-N- (2-, I carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida (ejemplo, I | 104.3) se hace reaccionar con cloruro de bencensulfonilo para dar! i ' I I 3-bencensulfonilamino-N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro- ! 4-fluoro-benzamida como un sólido amarillo. EM 515.0 ([M-H]-). I i 105.2 La 3-bencensulfonilamino-N- (2-carbamoilmetoxi-4- I ciano-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida se convirtió a clorohidrato de 3-bencensulfonilamino-N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM Ejemplo 106 ¡ 106.1 El ácido 3-cloro-5-metoxi-benzoico (CAS 82;477-67-t 6) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-h|idroxi- I benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A i para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metoxi-benzamida. Sólido blanco opaco. EM 315.1 ([M-H]") ' ! 106.2 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-metoxi-benzamida se alquiló con i , etilyodoacetato y carbonato de cesio en dimetilacetamida para dar ester de etilo del ácido { 2- [ (3-cloro-5-m ietoxi- ;: I benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acético. Sólido blanco: opaco. EM 403.4 ([M+H]+) 106.3 En analogía al ejemplo 8.3, éster de etilo del ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-, fenoxi } -acético se hidrolizó para dar ácido {2- [ (3-cloro-5-l i ! metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acético. Sólido, incoloro. EM 373.1 ([M-H]") 106.4 El ácido { 2- [ (3-Cloro-5-metoxi-benzoila!mino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acético se hace reaccionar con 3-(aminometil) -piridina de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2- { [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -5-metoxi-benzamida . Sólido incoloro. EM 465.1 ([M+H]+) 106.5 3-Cloro-N-(4-ciano-2-{ [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-{ [ (piridin-3-ilmetil) - I carbamoil] -metoxi } -bencil) -3-cloro-5-metoxi-benzamida dé conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM I I 482.5 ([M+H]+) ! Ejemplo 107 107.1 El ácido {2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -¡ metil] -5-ciano-fenoxi }-acético (ejemplo 106.3) se hace| I reaccionar con 2- (aminometil) -piridina de conformidad al| procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2- i { [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -5-metoxibenzamida. Sólido incoloro. EM 465.1 ([M+H]+) 107.2 La 3-cloro-N-(4-ciano-2-{ [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2- { [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -3-cloro-5-metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 482.5 ([M+H]+) Ejemplo 108 108.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acético (ejemplo 106.3) sé hace reaccionar con 2-fluorobencilamina de conformidad al ? I procedimiento general A para dar 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (2-fluoro-bencilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -5-metoxi-benzamida . Sólido blanco opaco. EM 482.1 ([M+H]+) 108.2 La 3-cloro-N-{4-ciano-2-[ (2-f Iluoro-I bencilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -5-metoxi-benzamida se] convirtió a clorohidrato de N- { 4-carbamimidoil-2- [ (2-fluoro-! I bencilcarbamoil ) -metoxi] -bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida ' I de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco! opaco. EM 499.4 ([M+H]+) Ejemplo 109 109.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) metil] -5-ciano-fenoxi}-acético (ejemplo 106.3) se hace reaccionar con 2-metoxietilamina de conformida ,d alI procedimiento general A para dar 3-cloro-N-{ 4-ciano-2- [ (2-| I | metoxi-etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -5-meto i-benzamida . i i Sólido incoloro. EM 432.3 ([M+H]+) 109.2 La 3-cloro-N-{ 4-ciano-2- [ (2-metoxi-etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -5-metoxi-benzamida se convirtió a' i clorohidrato de N-{ 4-carbamimidoil-2- [ (2-metoxi- I etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -3-cloro-5-metoxi-benzamida de¡ 1 conformidad al procedimiento general C. Sólido incolqro. EM| 449.3 ([M+H]+) ! ' Ejemplo 110 110.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acético (ejemplo 106.3) se hace reaccionar con isobutilamina de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- [4-ciano-2- (isobutilcarbámoil-metoxi) -bencil] -5-metoxi-benzamida . Sólido blanco opaco. EM 430.2 ([M+H]+) 110.2 La 3-cloro-N-[4-ciano-2-(isobutilcarbamoil-metoxi) -bencil] - 5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-[4-carbamimidoil-2- (isobutilcarbamoil-metoxi) -bencil] -3-cloro-5-metoxi-benzamida dei conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligpro. EM 111.1 El ácido {2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-, ciano-fenoxi} -acético (ejeirplo 106.3) se hace reaccionar con1 aminometilciclopropano de conformidad al procedimiento general A para¡ dar 3-cloro-N-{4-ciano-2- [ (ciclopropilmetil-carbamoil) -metoxi] -bencil}-' ' i 5-metox?-benzam?da. Solido blanco opaco. EM 428.1 ([M+H] ) i i 111.2 La 3-cloro-N-{4-ciano-2-[ (ciclopropilmetil-carbamoil) -metoxi] -bencil}-5-metoxi-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-{4-' carbamimidoil-2- [ (ciclopropilmetil-carbamoil) -metoxi] -bencil}-3-cloro- 5-metoxi-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco . EM 445.2 ( [M+H] +) Ejemplo 112 112.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) f-metil] -5-ciano-fenoxi}-acético (ejemplo 106.3) se hace I | reaccionar con clorohidrato de metiléster glicina de conformidad al procedimiento general A para dar éster dé ¡ , metilo del ácido (2-{2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoil'amino) - 1 ; metil] -5-ciano-fenoxi}-acetilamino) -acético. Sólido incoloro. ! i EM 4 4 6 . 2 ( [M+H ] + ) i i i 112.2 El éster de metilo del ácido (2-{2- [ (3-cloro-5-r metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acetilamino) y i i acético se convirtió a clorohidrato del éster de etilo del' ácido (2-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilámino) -¡ metil] -fenoxi } -acetilamino) -acético de conformidad all procedimiento general C. Sólido rosa ligero. EM 477.0 ([M+H]+) I 112.3 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato del éster de etilo del ácido (2- { 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acetilamino) -acético se hidrolizó para dar ácido (2-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acetilamino) -acético como un sólido incoloro. EM 449.3 ([MH+H]+) Ejemplo 113 113.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acético (ejemplo 106.3) se hace reaccionar con clorohidrato de metiléster del ácido alfa-? aminoisobutirico de conformidad al procedimiento general A para dar éster de metilo del ácido 2- (2- { 2- [ (3-cloro-5-¡ metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acetilamino,) -2-metil-propiónico. Sólido incoloro. EM 474.1 ([M+H]+) ; 113.2 El éster de metilo del ácido 2- (2-{2- [ (3-cloro-5-¡ metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acetilamino) -2-metil-propiónico se convirtió a clorohidrato del éster de metilo del -ácido 2- (2-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi}-acetilamino) -2-metil-propiónico de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 491.2 ([M+H]+) 1 113.3 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato del éster de metilo del ácido 2- (2-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloroj 5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi-}-acetilamino) -2-metil- ! propiónico se hidrolizó para dar ácido 2- (2-{ 5-carbamimidoil- I 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi }- i acetilamino) -2-metil-propiónico como un sólido incoloro. EM 477.2 Ejemplo 114 114.1 El ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) - i ; metil] -5-ciano-fenoxi} -acético (ejemplo 106.3) se' hace i ! reaccionar con metil-3-aminobenzoato de conformidad al' procedimiento general A para dar éster de metilo del ácido 3-? (2-{2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi } -acetilamino) -benzoico. Sólido blanco opaco. EMi 509.5' ([M+H]+) 114.2 El éster de metilo del ácido 3- (2- { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acetilamino) -benzoico se convirtió a cloruro de amonio del clorohidrato , del éster de metilo del ácido 3- (2-{ 5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acetilamino) -benzoico 1:1:1 de conformidad al procedimiento general C.
Sólido incoloro. EM 525.3 ( [M+H] +) 114.3 En analogía al ejemplo 8.3, cloruro de amonio del clorohidrato del éster de metilo del ácido 3-(2-{5-carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] - ¡ fenoxi } -acetilamino) -benzoico 1:1:1 se hidrolizó para dar!, ácido 3- (2-{ 5-carbamimidoi1-2- [ ( 3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenoxi } -acetilamino) -benzoico como un, sólido incoloro. EM 511.4 ([M+H]+) Ejemplo 115 115.1 3-Cloro-2-fluoro-5- (trifluorometil) benzoico acid se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -N-metil-acetamida (BB3) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida. Sólido blanco opaco. EM 444.1 ([M+H]+) 115.2 La 3-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- i bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 461.3 ([M+H]+) Ejemplo 116 116.1 A una solución de éster de metilo del ácido 3-' i cloro-5-hidroximetil-benzoico (CAS 153203-58-8, 2.89 g) em CH2C12 se agregó óxido de manganeso (IV) (2.78 g) . La mezcla! se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El óxido de mangeneso (IV) (1.39 g) se agregó y la mezcla se agitó a 45°C durante 25 h. El sólido se filtró completamente y se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró y el producto se purificó por 1 cromatografia (Si02, ciclohexano/acetato de etilo 1:0 => 4:1) ' para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-5-formil-benzoico (1.38 g) como un sólido incoloro. 116.2 A una solución de éster de metilo del ácido 3-cloro-5-formil-benzoico (228 mg) en metanol (3.1 ml) se agregaron solución NH3 25% acuosa (1.46 ml) y una solución de glioxal (8.8 N en agua, 0.704 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El agua se agregó y la i mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró.. El producto se purificó por cromatografia (Si02, 1:0 => 9:1) para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (1H-imidazol-2-il) -benzoico (113 mg) como un sólido café ligero. EM 237.1 ( [M+H]+) 116.3 En analogía al ejemplo 8.3, el éster de metilo del- i ácido 3-cloro-5- ( lH-imidazol-2-il) -benzoico se hidrolizó para-dar ácido 3-cloro-5- (lH-imidazol-2-il) -benzoico. Sólido blanco opaco. EM 221.1 ([M-H]") 116.4 El ácido 3-cloro-5- ( lH-imidazol-2-il) -benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-f enoxi) - , acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- ( ÍH- ' imidazol-2-il) -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 410.2-([M+H]+) 116.5 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil ) -3-cloro-5- ( lH-imidazol-2-il ) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- ( lH-imidazol-2-il ) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido amarillo ligero. F.M 427.3 ([M+H]+) I Ejemplo 117 117.1 A una solución de éster de metilo del ácido 3- I cloro-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -benzoico (CAS 408492-29-5, 83 mg) en 1, 2-dimetoxietano (0.8 ml) e isopropanol (0.2 ml) se agregaron fluoruro de cesio (85 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (9.6 mg) . La 2-bromopiridina (44 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante; , 1 semana a temperatura ambiente y durante 2 h a 80 °C. La i mezcla se concentró y el residuo se tomó en acetato de etiloi y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se' I concentró. El producto se purificó por cromatografia (Si02, ciclohexano/acetato de etilo 1:0 => 4:1) para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-5-piridin-2-il-benzoico (37 mg) como un sólido incoloro. EM 247.9 ([M+H]+) 117.2 En analogía al ejemplo 8.3, éster de metilo del, ácido 3-cloro-5-piridin-2-il-benzoico se hidrolizó para dar ' ácido 3-cloro-5-piridin-2-il-benzoico. Sólido incoloro. EM 232.1 ([M-H]") 117.3 El ácido 3-cloro-5-piridin-2-il-benzoico se acopló i i con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para! dar NL I (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-piridin-2ril-benzamida. Sólido café ligero. EM 419.3 ([M-H]") 117.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- I l piridin-2-il-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-(4-carbamimidoi1-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-piridin-2-il-benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 438.4 ([M+H]+) Ejemplo 118 118.1 En analogía al ejemplo 40.1, 4-fluorophenol se¡ hace reaccionar con éster de metilo del ácido 3-cloro-5-1 hidroximetil-benzoico (CAS 153203-58-8), trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato para dar el éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzoico . Sólido incoloro. 118.2 En analogía al ejemplo 8.3, el éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzoico . Sólido blanco opaco. EM 279.0 ([M-H]") 118.3 El ácido 3-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzoico i se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano;-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bericil) -3t-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzamida . Sólido ' blanco ! opaco. EM 468.4 ([M+H]+) 118.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (4-fluoro-fenoximetil) -benzamida se convirtió a clorohidrat? de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (4- , fluoro-fenoximetil) -benzamida de conformidad al procedimiento i general C. Sólido amarillo ligero. EM 485.1 ([M+H]+) , Ejemplo 119 119.1 El éster de etilo del ácido { 2- [ (3-cloro-5-metoxi-¡ I benzoilamino) -metil] -5-ciano-fenoxi} -acético (ejemplo 106.2) ¡ se convirtió a clorohidrato del éster de metilo del ácido {5-' carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] '-fenoxi } -acético de conformidad al procedimiento general C usando metanol/cloroformo como los solventes. Espuma incolora. EM 406.4 ([M+H]+) Ejemplo 120 120.1 En analogía al ejemplo 39.4, clorohidrato de N-{4- ' , carbamimidoil-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -- I 3-cloro-benzamida (ejemplo 73.2) se hace reaccionar con : i clorohidrato de hidroxilamina y trietilamina en metanol a' temperatura ambiente para dar 3-cloro-N- { 4- (N-! I hidroxicarbamimidoil) -2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -benzamida como un sólido incoloro. EM 453.4 ([M+H]+). ! i 120.2 La 3-cloro-N- { 4-ciano-2- [ (piridin-3--ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -benzamida (ejemplo 73.1) se convirtió a 3-cloro-N-{ 4- (N-metoxi-carbamimidoil) -2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil }-benzamida - de conformidad al procedimiento general C usando clorohidrato de metoxiamina y trietilamina en lugar de amoniaco en la segunda etapa. Espuma incolora. EM 467.4 ([M+H]+) 120.3 En analogía al ejemplo 39.3, clorohidrato dé N-{4-carbamimidoil-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -béncil}-' I 3-cloro-benzamida (ejemplo 73.2) se hace reaccionar con¡ I cloroformiato de etilo y trietilamina en dimetilacetamida ai 0°C para dar éster de etilo del ácido [ 1-amino-l- { 4- [ (3-| i cloro-benzoilamino) -metil] -3- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) - , i i amino] -fenil } -met- (Z) -ilideno] -carbámico como un sólido blanco opaco. EM 509.1 ([M+H]+).
Ejemplo 121 121.1 El ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 53984-36-4) se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-hidroxi-benzamida. Sólido incoloro. EM 358.3 ([M-H]-). 121.2 En analogía al ejemplo 3.2, La N-(2 i carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-hidroxi-benzamida I ' bencil) -3-cloro-5- (4-fluoro-benciloxi) -benzamida. ' Sólido incoloro. EM 468.5 ([M+H]+) ; 121.3 N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-benzil) -3-clor'o-5- (4- ! ! fluoro-benciloxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ; i (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (4- I fluoro-benciloxi) -benzamida de conformidad al procedimiento ' I general C. Sólido incoloro. EM 485.5 ([M+H]+) ¡ Ejemplo 122 , 122.1 En analogía al ejemplo 40.1, 3-hidroxipiridina sei hace reaccionar con éster de metilo del ácido 3-clioro-5-hidroximetil-benzoico (CAS 153203-58-8), trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato. El producto de esta reacción se i hidrolizó en analogía al ejemplo 8.3 para dar ácido 3-?cloro-5- (piridin-3-iloximetil) -benzoico. Sólido amarillo ligero. EM 262.1 ([M-H]") i 122.2 El ácido 3-cloro-5- (piridin-3-iloximetil) -benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bericil) -3- i cloro-5- (piridin-3-iloximetil) -benzamida. Sólido blanco opaco. EM 451.1 ( [M+H]+) . 122.3 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (piridin-3-iloximetil) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5H (piridin-3-iloximetil) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 468.0 ([M-H]+) Ejemplo 123 123.1 A una solución de éster de metilo del ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3, 1.65 g) en dimetilacetamida (10 ml) se agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.42 g) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 min. El éter de 2-bromoetil-metilo (1.47 g) se agregó. El baño de hielo se removió y la mezcla se agitó durante 10 h a temperatura ambiente El agua se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografia (Si02, ciclohexano/EtOAc 3:1 => 2:1) para dar i éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoico (1.63 g) como un aceite amarillo ligero. 123.2 En analogía al ejemplo 8.3, éster de metilo del -ácido 3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoico . Sólido incoloro. EM 229.1 ([M-H]") 123.3 El ácido 3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoico se, acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) - I acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A¡ para dar la N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-' (2-metoxi-etoxi) -benzamida. Sólido blanco opaco. EM 418.1 ( [M+H]+) . 123.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-(2-metoxi-etoxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N-( 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 435.3 ([M+H]+) Ejemplo 124 124.1 El ácido de 3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoico (ejemplo 123.2) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3j hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento ! i general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencill) -5- (2- I I metoxi-etoxi) -benzamida . Espuma incolora. EM 361.4 ([M+H]+) i ¡ 124.2 En analogía al ejemplo 3.2, la 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5- (2-metoxi-etoxi) -benzamida se alquiló con etiléster de N- (cloroacetil) glicina y carbonato de cesio eni I dimetilacetamida para dar éster de etilo del ácido [2-(2-{[3-¡ I cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -metil } -5-ciano- > ¡ fenoxi) -acetilamino] -acético. Sólido incoloro. EM 504.1' ([M+H]+) 124.3 El éster de etilo del ácido [2- (2- { [3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -metil } -5-ciano-fenoxi) -acetilamino] -acético se convirtió a clorohidrato del éster de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2- { [3-cloro-5- (2-métoxi-etoxi) -benzoilamino] -metil} -fenoxi) -acetilamino] -acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 521.3 ([M+H]+) 124.4 En analogía al ejemplo 8.3, clorohidrato del éster i ; de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2-{ [3-cliloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) -acetilamino] -acético se hidrolizó para dar ácido [2- (5-carbamimidoil-2t { [3-cloro-5- (2-metoxi-etoxi) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) - I -acetilamino] -acético como un sólido incoloro. EM' 493.4 i ([M+H]+) Ejemplo 125 i 125.1 En analogía al ejemplo 3.2, éster de metilo del| ácido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3) se alquiló I con bromuro de 4-clorobencilo y carbonato de cesio en dimetilacetamida para dar éster de etilo del ácido 3-cloro-5- ? (4-cloro-benciloxi) -benzoico . Sólido café ligero. ' 125.2 En analogía al ejemplo 8.3, éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (4-cloro-benciloxi) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3-cloro-5- (4-cloro-benciloxi) -benzoico . Sólido café. EM 295.2 ( [M-H]") 125.3 El ácido 3-cloro-5- (4-cloro-benciloxi) -benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (4-cloro-benciloxi) -benzamida. Sólido blanco opaco. EM ' 482.3i ([M-H]"). 125.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5? (4-cloro-benciloxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato dé N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (4-cloro-benciloxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 501.3 ([M+H]+) Ejemplo 126 ' 126.1 En analogía al ejemplo 3.2, éster de metilo dell I acido 3-cloro-5-hidroxi-benzoico (CAS 98406-04-3) se alquiló' i ! con 1, 3-dicloro-5- (clorometil) benceno y carbonato de cesio enl ! dimetilacetamida para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-( 5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoico . Sólido café ligero.1 ¡ i 126.2 En analogía al ejemplo 8.3, éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi ) -benzoico .
Sólido blanco opaco. EM 329.0 ([M-H]") 126.3 El ácido 3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoico se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo (BBl) de conformidad al procedimiento general A para dar 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-ben'cil) -5t i (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida . Sólido incoloro. EM 1 459.3I ([M-H]") ' ; I 126.4 En analogía al ejemplo 1.2, la 3-cloro-N- (4-ciano-j 2-hidroxi-bencil) -5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida sé alquiló con yodoacetamida para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida como un sólido incoloro. I 126.5 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- ( 3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida se convirtió a clorohidrato! de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-' (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 537.3 ([M+H]+) Ejemplo 127 127.1 En analogía al ejemplo 3.2, 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzamida (ejemplo 126.3) se alquiló con etiléster de N- (cloroacetil ) glicina y carbonato de cesio en dimetilacetamida para dar éster de etilo del ácido [2- (2-{ [3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciíoxi) -benzoilamino] -metil}-5-ciano-fenoxi) -acetilamino] -acético ¡ como un sólido incoloro. EM 604.3 ([M+H]+) 127.2 El éster de etilo del ácido [2- (2- { [3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoilamino] -metil }-5-ciano-fenoxi) -acetilamino] -acético se convirtió a clorohidrato del é.ster de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2-{ [3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) -acetilamino] -acético de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 623.1 ([M+H]+) 127.3 En analogía al ejemplo 8.3, el clorohidrato I del éster de etilo del ácido [ 2- ( 5-carbamimidoil-2 - { [3-cloro-5- (3, 5-dicloro-benciloxi) -benzoilamino ]'-met i 1 }- fenoxi ) -acet ilamino ] -acético se hidrolizó para dar ácido [ 2- ( 5-carbamimidoil -2- { [ 3-cloro-5- ( 3 , 5-dicloro-benciloxi) -benzoilamino ] -metil}-fenoxi) -acet ilamino ] -acético . Sólido incoloro. EM 1593.2 ( [M+H]+) Ejemplo 128 128.1 A una solución agitada de éster de metilo del , i ácido 3-amino-5-cloro-benzoico (CAS 21961-31-9, 0.55 g) y piridina (0.478 ml) en CH2C12 (14.8 ml) se agregó lentamente una solución de clorobutirilcloruro (0.372 ml) en CH2C12 (1.5 I ml) a 0°C. El baño de enfriamiento se removió y la mezcla sé entibió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó co |n éter¡ de dietilo y se lavó con HCl 1 M y con agua. La fase orgánical ! ' se secó (MgS04), filtró, concentró y se secó bajo alto vacio para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-5- ( 4tcloro-butirilamino) -benzoico como un sólido café ligero. EM 290.0 ÜM+H]+) 128.2 A una solución de éster de metilo del ácido 3- i cloro-5- (4-cloro-butirilamino) -benzoico (914 mg) en THF (18.4 ml) se le agregó potasio-tert-butilato (354 mg) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en éter de dietilo y se lavó con agua (3x) . La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El producto se purificó por cromatografia de columna (Si02, ciciohexano => ciclohexano/acetato de etilo 2:3) para dar éster de metilo ! del ácido 3-cloro-5- (2-oxo-pirroridin-l-il) -benzoico (1414 mg) como un sólido incoloro. EM 254.4 ([M+H]+) ' : i : 128.3 En analogía al ejemplo 8.3, el éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico se hidrolizó ' I para dar ácido 3-cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzoico. Sólido incoloro. EM 237.8 ([M-H]") 128.4 El ácido 3-cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -i benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5- I i ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento ! ¡ general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-, cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida . Sólido incoloro. EM 427.4 ( [M+H]+) 128.5 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil ) -3-cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- ( 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il ) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido incoloro. EM 444.5 ( [M+H]+) Ejemplo 129 - I 129.1 Una solución agitada de éster de metilo del ácido 3- ' | amino-5-cloro-benzoico (CAS 21961-31-9, 1.94 g) en THF (120 ml) se enfrió bajo -74 °C. Una solución 1 |M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (31.4 ml) se I agregó i lentamente (5 min). La mezcla se agitó a -74°C durante 10 min El cloruro de 3-cloropropansulfonilo (2.83 g) se agregó lentamente. La mezcla se agitó durante 1 h a -7 °C. Una solución I i 1 M de bis (trimetilsilil) amida de sodio en THF (6.3 ml)' se le, ! ¡ agregó. Después de 5 min, el cloruro de 3-cloropropansulfonil?? i (0.61 ml) se agregó. La mezcla se agitó a -74 °C durant;e 2 h ' - Otros 0.61 ml de cloruro de 3-cloropropansulfonilo se agregó y' la mezcla se agitó durante 1.5 h. La mezcla de reacción se ! vació¡! ! en una mezcla de agua con hielo (100 ml) , solución NH4C1 ! acuosa, i saturada (100 ml) y acetato de etilo (250 ml) . La mezcla se! | i extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con1 i salmuera, se secó, se filtró y se concentró para dar 6 g, de un: I producto crudo como un aceite café. El producto crudo (3.26 g) se disolvió en N,N-dimetilacetamida (30 ml) . Potasio-tert-butilato (1.15 g) y yoduro de potasio (50 mg) se agregaron => reacción ' exotérmica. La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y luego se calentó a 80°C durante 4 h y a 40°C I durante 14 h. La mezcla se vació en agua con hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El producto se i purificó por cromatografia de columna (Si02, CH2C12 => CH2C12 / MeOH 4:1) para dar éster de metilo del ácido 3-cloro-5- ( 1, 1-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzoico (244 mg) como un' aceite blanco opaco. EM 307.0 ([M+NH4]+) 129.2 En analogía al ejemplo 8.3, el éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzoico se hidrolizó para dar ácido 3-cloro-5- ( 1, 1-dioxo-isotiazolidin-: 2-il) -benzoico. Sólido blanco opaco. EM 2740 ([M-H]") 129.3 El ácido 3-cloro-5- ( 1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzoico se acopló con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento' general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- (1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzamida. ?Sólido| blanco. EM 463.0 ([M+H]+) ' i ; 129.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-(1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (1, l-dioxo-isotiazolidin-2-il) -benzamida de conformidad' al procedimiento general C. Sólido blanco. EM 479.8 ([M+H]+) pa Ejemplo 130 130.1 El ácido 3- (5-metil-benzoimidazol-l-il) -benzoico (CAS 211555-39-4) se acopló con clorohidrato de' 2- (2t aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4t ciano-bencil) -3- (5-metil-benzoimidazol-l-il) -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 440.4 ([M+H]+) 130.2 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3- (5-metil-benzoimidazol-1-il) -benzamida se convirtió a I I clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -' 3- (5-metil-benzoimidazoi-l-il) -benzamida de conformidad al I 1 i procedimiento general C. Espuma incolora. EM 457.5 ([M+H]+) Ejemplo 131 131.1 El ácido benzoico se acopló con clorohidrato de 2-(2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida (BB2) de confo'rmidad al procedimiento general A para dar N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -benzamida . Sólido blanco opaco. EM 310.4 ([M+H]+) 131.2 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -benzamida se convirtió a clorohidrato de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido blanco opaco. EM 327.0 ([M+H]+) ¡ Ejemplo 132 [ I 132.1 El ácido 3, 5-bis (dimetilamino) benzoico se acopló i con clorohidrato de 2- (2-aminometil-5-ciano-fenoxi) -acetamida' i i (BB2) de conformidad al procedimiento general A para dar N-¡ (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3, 5-bis-dimetilamino-benzamida. Espuma amarilla. EM 396.3 ([M+H]+) 132.2 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3 5-bis-¡ dimetilamino-benzamida se convirtió a clorohidrato de N-(4-¡ carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-bis-dimetilamino- ! ! benzamida de conformidad al procedimiento general C. Sólido1 blanco opaco. EM 327.0 ([M+H]+) Ejemplo 133 133.1 El ácido 3-cloro-5-isobutirilamino-benzoico (Ejemplo 95.1, 0.529 g) se acopló con clorohidrato de 4- I aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general A para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 7/3), 0.912 g de 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -5-isobutirilamino-benzamida, EM 418.2 ([M+NH4]+). 133.2 0.450 g De 3-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -5-isobutirilamino-benzamida se disolvió en 9 ml de acetato de etilo y se procesó por hidrógeno sobre 0.180 g de Pd en carbón vegetal (10%) a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de 6 h, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite, enjugando generosamente con acetato de etilo, y se evaporó hasta secarse para producir 0.363 g de N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-clbro-5-isobutirilamino-benzamida como espuma amarilla. EM [M+H]+ = 371.0. 133.3 La iano-bencil) -3-cloro-5-isobutirilamino-benzamida (0.180 g) y acetaldehido (0.14 ml, I 5 eq.) se disolvieron en 8 ml de MeOH. Se agregó una solución; i de ZnCl2 (0.265 g, 4 eq. ) y NaCNBH3 (0.092 g, 3. eq. ) en 2 ml¡ ! de MeOH y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. 1 ¡ Vaciando sobre hielo molido/solución NHC1, extracción doblej con AcOEt, lavando con agua, secando sobre sulfato de 'sodio, ! y evaporación de los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 6/4) proporcionó 0.15'7 g de 3-cloro-N- (4-ciano-2-etilamino-bencil) -5-isobutirilamino- ' benzamida como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 399.4. 133.4 La 3-cloro-N- (4-ciano-2-etilamino-bencil) -5-isobutirilamino-benzamida se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1) y cristalización del acetonitrilo/éter de dietilo 0.097 g de (4-carbamimidoil-2-etilamino-bencil ) -3-cloro-5-isobutirilamino-benzamida; el compuesto con ácido acético, como sólido amarillo ligero. EM [M+H]+ = 416.3.
Ejemplo 134 La [4-carbamimidoil-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -3- ? cloro-5-isobutirilamino-benzamida; el compuesto con ácido' i acético, se preparó en analogía al ejemplo 133, pero usando- , en la etapa 3] 2-fluorobenzaldehido en lugar de acetaldehido i para la aminación reductiva, como sólido amarillo ligero. EM l [M+H]+ = 496.1.
Ejemplo 135 135.1 El ácido 3-cloro-5-fenilacetilamino-benzolco se preparó en analogía al ejemplo 95.1, pero usando cloruro de i fenil-acetilo en lugar de cloruro de isobutirilo, como cristales blancos. EM [M-H]" = 288.1.
I 135.2 El ácido 3-cloro-5-fenilacetilamino-benzoico) i (0.340 g) se acopló con clorohidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general| A para producir, después de la cromatografia instantánea' i (Si02, hexano/AcOEt = 1/1), 0.465 g de 3-cloro-N- (4-ciano-2-' hidroxi-bencil) -5-fenilacetilamino-benzamida como cristales' blancos. EM [M-H]" = 418.0. i 135.3 La 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-fenilacetilamino-benzamida (0.142 g) en acetonitrilo (3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.132 g) y yodoacetamida (0.069 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Vaciando sobre hielo I molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavandd | con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y I ; evaporación de los solventes, seguido por cristalización del! ! í AcOEt, proporcionó 0.117 g de N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-¡ i bencil) -3-cloro-5-fenilacetilamino-benzamida como cristales blancos. EM [M+NH4]+ = 494.5. 135.4 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5-I' i fenilacetilamino-benzamida se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después! de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = • 6/2/1/1) y cristalización del acetonitrilo 0.049 g de N-(4-, carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- i ' i fenilacetilamino-benzamida; el compuesto con ácido acético, como ! cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 494.5.
Ejemplo 136 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-f i cloro-5-fenilacetilamino-benzamida; el compuesto con' ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 135, pero usando en la etapa 3] 2-cloro-N-metilacetamida / Kl como electrófilo! en lugar de yodoacetamida, como cristales blancos. EM' [M+H] = 508.7. I Ejemplo 137 , La N- { 4-carbamimidoi1-2- [ (piridin-2-ilmetil) -almino] - ! i bencil } -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida; el compuesto i con HCl, se preparó en analogía al ejemplo 102, pero usando! en la etapa 2] piridina-2-carboxaldehido en lugar de acetaldehido para la aminación reductiva, como cristales blancos. EM [M-H]" = 485.4.
Ejemplo 138 , 138 . 1 La 3-cloro-N- ( 4 -ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-| I bencil) -5- (metansulfonil-metilcarbamoilmetil-amino) -be?zamida | se preparó de la 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5-' metansulfonilamino-benzamida como se describe en el ejemplo! i ' 101, pero usando 2-cloro-N-metilacetamida / Kl , como, electrófilo en lugar de yodoacetamida, como cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 522.5. ' 138.2 La 3-cloro-N- ( 4-ciano-2-metilcarbamoilme Itoxi-bencil) -5- (metansulfonil-metilcarbamoilmetil-amino) --benzamida se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1), N- ( -carbamimidqil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (metansulfonil-metilcarbamoilmetil-amino-benzamida; el compuesto1 con ácido acético, como cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 539.4.
Ejemplo 139 El éster de etilo del ácido { [3- (4-carbamimidoil-2-¡ i etoxicarbonilmetoxi-bencilcarbamoil) -5-cloro-fenil] - , i metansulfonil-amino} -acético; el compuesto con ácido acético,! i , se preparo en analogía al ejemplo 138, pero usando como, electrófilo bromoacetato de etilo en lugar de 2-cíoro-N-¡ ! • ! metilacetamida/KI, como aceite viscoso amarillo ligero. EM| [M+H]+ = 569.4. ! I Ejemplo 140 140.1 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzoico (0.320 g) en acetonitrilo (6 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.870 g) y bromuro de bencilo (0.415 g) , y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 6 h. Vaciando sobre hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 7/3), produjo 0.371 g de éster de meti Ilo deli ácido 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoico' como cristales blancos opacos. EM [M]+ = 353.0. 140.2 0.368 g De éster de metilo del ácido 3- (bencil-, I metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoico se disolvió en 8.4 ml ! I de THF/EtOH = 1/1, tratado con 4.2 ml (4 eq.) de NaOH ÍN y se! mantiene a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de! I reacción se vació luego sobre hielo molido/AcOEt/HCl dil., la¡ i fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt; las capas' orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta secarse para llevar, después de la cristalización del hexano/AcOEt 0.346 g de ácido 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoicb como cristales blancos opacos. EM [M-H]" = 338.0. 140.3 El ácido 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5!-cloro-benzoico (0.326 g) se acopló con clorohidrato , de 4-j i I aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al I ! procedimiento general A para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1), 0.502 g de 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2-| i hidroxi-bencil) -benzamida como espuma blanca. EM [M+NH4]+ = 487.4. 140.4 La 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4- I ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (0.155 g) se conden'só con! yodoacetamida como se describe en el ejemplo 95.3 para producir 0.118 g de 3- (bencil-metansulfonil-amino) -N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-benzamida como cristales blancos. EM [M+NH4]+ = 544.4. 140.5 La 3- (bencil-metansulfonil-amino) -N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -5-cloro-benzamida se sometió I i a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 11/2/i/l) y cristalización del acetonitrilo, 0.089 g de 3- (bencil-! I metansulfonil-amino) -N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, i como sólido blanco . EM [M+H] + = 544 . 4 . , Ejemplo 141 ¡ i La 3- (bencil-metansulfonil-amino) -N- (4-carbamimidoil-2- , metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 140, pero usando en la etapa 4] 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida, como cristales blancos. EM [M+H]+ = 558.4 Ejemplo 142 ! La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- (carbamoilmetil-etansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analo,gia al ejemplo 101, pero usando etansulfonilcloruro en lugar de metansulfonilcloruro como material de partida, como sólido incoloro. EM [M+H]+ = 525.1.
Ejemplo 143 143.1 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (propano-1-sulfonilamino) -benzoico se preparó como se describe en el ejemplo 99.1, pero usando propansulfonilcloruro en lugar de metansulfonilcloruro, como sólido blanco opaco. EM [M+NH4]+ = 309.1. 143.2 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (propáno-1-sulfonilamino) -benzoico (0.210 g) en acetonitrilo (3.6 ml) se i trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.281 | g) y yodoacetamida (0.146 g) , y la mezcla de reacción se agitó á 40°C durante 2 h. Vaciando sobre hielo molido/solucióm NH4C1,I extracción doble con AcOEt, lavando con agua, secando sobré 1 sulfato de sodio, y evaporación de los solventes, seguido por¡ cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt ,=1/1),, proporcionó 0.233 g de éster de metilo del ácido 3-[carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzoico como sólido incoloro. EM [M+NH4]+ = 366.2. 143.3 El éster de metilo del ácido 3- [carbamoilmetil- ; (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzoico (0.233 g) se1 disolvió en 5.3 ml de THF/EtOH = 1/1, se trató con 2.67 ml (4 eq. ) de NaOH ÍN y se mantiene a temperatura ambiente durante ' 2 h. La mezcla de reacción se vació luego sobre hielo1, molido/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron hasta secarse para llevar 0.188 g de ácido 3- [carbamoilmetil-(propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzoico como sólido blanco opaco. EM [M]+ = 334.0.
¡ I 143.4 El ácido 3- [carbamoilmetil- (propano-1-sul'fonil) -amino] -5-cloro-benzoico (0.188 g) se acopló con clorohidratp de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general A para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 3/7), 0.169 g I | de 3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida como espuma 'blanca opaca. EM [M+NH4]+ = 482.6. 143.5 La 3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-' , cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (0.169 g.) en I acetonitrilo (3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de i cesio (0.130 g) , 2-cloro-N-metilacetamida (0.041 g) y yoduro de potasio (0.060 g) , y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante tres dias. Vaciando sobre hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con grandes cantidades de AcOEt, lavando con agua, secando sobre sulfato de sodio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización del AcOEt/hexano, proporcionó 0.159 g de 3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida como espuma amarilla ligera. EM [M+H]+ = 536.3. 143.6 La 3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-N- (4-ciano-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida se sometió a la reacción Pinner como se describe en el I procedimiento general C para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 11/2/1/1) y cristalización del acetonitrilo, 0.067 g de N-(4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 553.3.
Ejemplo 144 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- [metilcarbamoilmetil- (pro?ano-1-sulfonil) -amino] -benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 143, pero usando en la etapa 2 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida,i I como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 567.3. ' ¡ Ejemplo 145 N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-clo'ro-5- I [metilcarbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al¡ ejemplo 144, pero usando en la penúltima etapa yodoacetamida' ! como electrófilo en lugar de 2-cloro-N-metilacetamida/KI, como semisólido blanco apagado. EM [M+H]+ = 553.3.
Ejemplo 146 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- (carbamoilmetil-fenilmetansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 145, pero iniciando la secuencia de reacción completa con fenil-cloruro de metansulfonilo, como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 587.3.
I Ejemplo 147 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (metilcarbamoilmetil-fenilmetansulfonil-amino) -benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 146, pero usando para la primera etapa de alquilación 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida, como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 601.3.
Ejemplo 148 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro- 5- (metilcarbamoilmetil-fenilmetansulfonil-amino) -benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 146, pero usando para ambas etapas de alquilación 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida', como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 615.4.
Ejemplo 149 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (propano-2-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 146, pero iniciando la secuencia de reacción completa con cloruro de isopropilsulfonilo en lugar de cloruro de a-toluensulfonilo, como sólido blanco opaco. E ; [M+H]+ = 539.3.
Ejemplo 150 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-[carbamoilmetil- (propano-2-sulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 149, pero usando para la segunda etapa de alquilación 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida, como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 553.3.
Ejemplo 151 151.1 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5- I metansulfonilamino-benzoico (0.438 g) en acetonitrilo (9 ml)| i se trató sucesivamente con carbonato de cesio (2.165 ig) , Kl' I (0.551 g) , y clorohidrato de 2-clorometilpiridina (0.532 g),' | y la mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 3 h. Vaciando, i sobre hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1), proporcionó 0.496 g de éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (metansulfonil-piridi n-2-ilmetil-amino) -benzoico como cristales color blanco opaco. EM [M+H]+ = 355.0. 151.2 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5- (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoico (0.492 g) se disolvió en 11 ml de THF/EtOH = 1/1, se trató con 5.54 ml (4 eq. ) de NaOH 1N y se mantiene a temperatura ambiente durante , l 2.5 h. La mezcla de reacción se vació luego sobre hielo molido/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt; las capas orgánicas combinadas se lavaron con i agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron hasta secarse para llevar 0.482 g de ácido 3-cloro-5- (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoico como espuma1 i ; blanca opaca. EM [M-H]" = 339.0. ! 151.3 El ácido 3-cloro-5- (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoico (0.478 g) se acopló con cloroliidrato de 4-aminometil-3-hidroxi-benzonitrilo de conformid'ad al procedimiento general A para producir, después de la cristalización directa del metanol, 0.585 g del 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi--bencil) -5- (metansulfonil- piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida como cristales blancos. EM [M+H] +=471.0. 151.4 La 3-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -5t (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida (0.'l33 g) en acetonitrilo (3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.110 g) y yodoacetamida (0.057 g) , reacción se agitó a 20 °C durante dos dias. hielo molido/solución NHC1, extracción doble con AcOEt,j lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización directa del AcOEt/hexano, produjo 0.147 g dé N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- ' i (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida como! cristales color amarillo ligero. EM [M+H]+ = 528.0. 151.5 La N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano-bencil) -3-cloro-5- ' (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida (0.144 g) se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir, después de la cristalización del AcOEt/acetona/AcOH/agua = 11/2/1/1, 0.116 g-de N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- -(metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el compuesto con HCl, como cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 545.2.
Ejemplo 152 ; , La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro- I 5- (etansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el' i compuesto con HCl, se preparó en analogía al ejemplo 151/ pero iniciando la secuencia de reacción completa con cloruroi de etansulfonilo en lugar de cloruro de metansulfonilp, como, cristales blancos. EM [M+H]+ = 559.3. I Ejemplo 153 El éster de etilo del ácido [2- (5-Carbarmimidoil-2- { [3-cloro-5- (etansulfonil-piridin--2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) -acetilamino] -acético; , el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 152, pero la alquilación en la Etapa 4 con éster de etilo de N- (cloroacetil) glicina en lugar de yodoacetamida, como espuma blanca opaca. EM [M+H]+ = 645.2.
Ejemplo 154 El éster de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2- { [3-cloro-5- (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil} -fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 153, pero iniciando la secuencia de reacción completa con cloruro de metansulfonilo en lugar de cloruro de etansulfonilo, como espuma blanca opaca. EM [M+H]+ = 631.0.
Ejemplo 155 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (etansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el compuesto con HCl, se preparó en analogía al ejemplo 152, pero usando para la segunda etapa de alquilación 2-cloro-N-metilacetamida/KI como electrófilo en lugar de yodoacetamida , como cri stales blancos . EM i i El éster de etilo del ácido [2- ( 5-carbamimidoil-2- { [3-cloro-, 5- (etansulf onil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil } - ' fenoxi ) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido acético! ! í (ejemplo 153, 0.144 g) , se disolvió en 1.4 ml de THF, se trató con 0.85 ml (4 eq. ) de LiOH ÍN y se mantiene a temperatura, ambiente durante 2 h, cuando el análisis CCD indica la ausencia! de material de partida. La mezcla de reacción luego se evaporó¡ cuidadosamente hasta secarse y se vació directamente en una' columna instantánea (Si02) . La elución con AcOEt/acetona/AcOH/agua ¡ = 6/2/1/1 entregó 0.147 g de ácido [2- (5-carbamimidoil-2-{ [3- ' cloro-5- (etansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil} -fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido, acético, como espuma blanca. EM [M-H]" = 615.3.
Ejemplo 157 ! El ácido [2- (5-carbamimidoil-2-{ [3-cloro-5| (metansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil } -¡ i I fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido acético,; I se preparó en analogía al ejemplo 156, pero usando como material de partida éster de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2- { [3-cloro-5- (metansulfonil-piridin-2-iÍmetil-' i amino) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) -acetilamino] -acético; el I compuesto con ácido acético (ejemplo 154), en lugar dé éster! | de etilo del acido [2- (5-carbamimidoil-2- { [3-cloro-5-¡ ¡ (etansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzoilamino] -metil } -fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido acético,! como cristales blancos opacos. EM [M-H]" = 601.1. I Ejemplo 158 El éster de etilo del ácido [2- (5-carbamimidoil-2-{ [3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoilamino] -metil} -fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con HCl, se preparó en analogía al ejemplo 154, pero usando en la primera etapa de alquilación yodoacetamida. en lugar de clorohidrato de 2-clorometilpiridina, como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 597.1.
Ejemplo 159 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3 cloro-1 5- (fenilmetansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el, 1 I compuesto con HCl, se preparó en analogía al ejemplo 152, ¡ : pero iniciando la secuencia de reacción completa cloruro de! i I a-toluensulfonilo en lugar de cloruro de etansulfonilo, como i ; sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 621.2.
Ejemplo 160 El ácido [ 2- ( 5-carbamimidoil-2- {[ 3- ( carbamoilmet ilmetansul fonil-amino) -5-cloro-benzoilamino] -metil } -fenoxi ) -acetilamino] -acético; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 156, pero usando éster de etilo del ácido [ 2- ( 5-carbamimido|il-2-{ [3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoi lamino] -metil} -fenoxi) -acetilamino] -acético; el compuesto con HCl (ejemplo 158) como substrato, como sólido blanco opaco. EM [M-H] =567.2.
Ejemplo 161 i 161.1 El éster de metilo del ácido 3-amino-5-cloro-! , i benzoico (CAS 21961-31-9, 0.100 g) y acetona (0.40 ml, 10¡ eq.) se disolvieron en 8 ml de MeOH. Se agregó una solución1 de ZnCl2 (0.294 g, 4 eq. ) y NaCNBH3 (0.102 g, 3. eq. ) en 2 ml¡ de MeOH y se agitó durante 20 h a 40°C. Vaciando sobre hielo i i molido/solución MHC1, extracción doble con AcOEt, lavando, I I con agua, secando sobre sulfato de sodio, y evaporación del los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, ! I i hexano/AcOEt = 9/1) proporcionó 0.094 g de éster de metilo: del ácido 3-cloro-5-isopropilamino-benzoico como aceite ¡ amarillo. EM [M+H]+ = 227.9. 161.2 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5-isopropilamino-benzoico (0.092 g) en acetonitrilo (1 ml ) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.197 g) , yoduro de potasio (0.067 g) , y bromuro de bencilo ' (0.124 g) , y la mezcla se permitió que reaccionara a 40°C durante , I dos dias. Vaciando sobre hielo molido/solución NH4C1„ extracción doble con AcOEt, lavando con agua, secando sobre sulfato de sodio, y evaporación de los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 9/1), produjo 0.111 g de éster de metilo del ácido 3- (bencil-isopropil-amino) -5-cloro-benzoico como aceite: amarillo ligero. EM [M+H]+ = 318.0. ' ! 161.3 El éster de metilo del ácido 3- (bencil-! isopropil-amino) -5-cloro-benzoico (0.111 g) se disolvió en' 2.8 ml de THF/EtOH = 1/1, se trató con 1.40 ml (4 eq.) de NaOH ÍN y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vació luego sobre . hielo molido/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente con AcOEt; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron hasta secarse para dejar 0.105 g de ácido 3-(bencil-isopropil-amino) -5-cloro-benzoico como aceite amarillo. EM [M+H]+ = 304.0. 161.4 El ácido 3- (bencil-isopropil-amino) -5,-cloro-benzoico (0.105 g) se acopló con clorohidrato de 4-aminbmetil-¡ | I 3-hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general! I ', A para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 3/7), 0.132 g de 3- (bencil-isopro?il-| I amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida como espuma amarilla ligera. EM [M-H]" = 432.3. 161.5 La 3- (bencil-isopropil-amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (0.130 g) en acetonitrilo (2.3 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.122 g) y yodoacetamida (0.061 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Vaciando sobre hielo molido/solución NH4C1, extracción doble con grandes cantidades de AcOEt, lavando con agua, secando sobre sulfato de sodio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización directa del AcOEt/hexano, generó 0.120 g -de 3- (bencil-isopropil-amino) -N- (2-carbamoilmetoxi-4-ciano- I I bencil) -5-cloro-benzamida como sólido blanco opaco. EM [M+H]t = 491.3. ! 161.6 La 3-bencil-isopropil-amino) -N- (2-carbamoilmetoxi-¡ 4-ciano-bencil) -5-cloro-benzamida (0.120 g) se sometió a la¡ i reacción Pinner como se describe en el procedimiento general! i ! C para producir, después de dos veces de cristalización del! ! ! acetonitrilo / éter de dietilo, 0.138 g de 3- (bencil-1 ! I isopropil-amino) -N- (4-carbamimidoil-2-carbamo?lmetox?- , i bencil) -5-cloro-benzamida; el compuesto con HCl, como sólidoj blanco opaco. EM [M+H]+ = 508.4. ¡ Ejemplo 162 La N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (fenilmetansulfonil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el compuesto con ácido acético 6, se preparó en analogía al ejemplo 159, pero usando en la segunda etapa de ! I alquilación etapa 2-cloro-N-metilacetamida / Kl en lugar de yodoacetamida, como sólido café ligero. EM [M+H]+ = 635.2. ¡ Ejemplo 163 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -34cloro-5- (isopropil-piridin-2-ilmetil-amino) -benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 161, pero usando en la segunda etapa 2-clorometil-piridiná como agente de alquilación en lugar de bromuro de benciloi como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 509.4.
Ejemplo 164 164.1 El éster de metilo del ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-benzoico (0.570 g) en acetonitrilo (10 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.845 g) , y yodoacetamida (0.440 g) , y la mezcla se permitió que reaccionara a temperatura ambiente durante un dia. Vaciando sobre hielo molido/solución NH4C1, | i ! | extracción doble con AcOEt, lavando con agua, secando sobre sulfato de sodio, y evaporación de los solventes, seguido por cristalización del AcOEt / hexano produjo 0.543 g de éster de metilo del ácido 3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoico como cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 321.0. ' ! 1 i 164.2 El éster de metilo del ácido 3- (carbamoilmetil-; metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoico (0.539 g) se disolvió' en 13.4 ml de THF/EtOH = 1/1, se trató con 6.70 ml (4 eq. ) de¡ NaOH ÍN y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 h. Lai mezcla de reacción se vació luego sobre hieloi molido/AcOEt/HCl dil., la fase acuosa se extrajo nuevamente' con AcOEt; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron I I I hasta secarse para llevar, después de la cristalización del| AcOEt/hexano 0.436 g de ácido 3-cloro-5-metansulfonillamino- -benzoico como cristales blancos. EM [M-H]" = 305.0. ¡ 164.3 El ácido 3-cloro-5-metansulfonilamino-beinzoicoi (0.434 g) se acopló con clorohidrato de 4-aminométil-3 hidroxi-benzonitrilo de conformidad al procedimiento general A para producir, después de la cromatografia instantánea (Si02, AcOEt), 0.671 g de la 3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4-ci-ano-2-i ! nitro-bencil) -benzamida, como cristales color amarillo ligero. EM [M+0Ac]+ = 524.0. 164.4 La 3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2-nitro-bencil) -benzamida (0.670 g) se disolvió en 15 ml de AcOEt y se procesó por hidrógeno sobre 0.27 g de Pd en carbón vegetal (10%) a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de 15 h, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y se enjugó generosamente con AcOEt y MeOH-. Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse para llevar 0.444 g de N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3-( carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida como cristales blancos opacos. EM [M+H]+ = 436.1. 164.5 La N- (2-amino-4-ciano-bencil) -3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida (0.134 g) 'y 2-fluorobenzaldehido (0.114 g, 3 eq.) se disolvieron en 3 ml de', MeOH. Se agregó una solución de ZnCl2 (0.168 g, 4 eq. ) yj NaCNBH3 (0.058 g, 3. eq. ) en 1.5 ml de MeOH y se! agitó! ! i durante 21 h a 60 °C. Vaciando sobre hielo molido/Solución! NH4C1, extracción doble con AcOEt, lavando con salmuera,' secando sobre sulfato de magnesio, y evaporación de los i solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/ AcOEt = 25/75) proporcionó 0.112 g de 3-(carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- [4-ciano-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -benzamida como espuma blanca. EM [M+H]+ = 544.3. 164.6 La 3- (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cbloro-N- [4-ciano-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -benzamida (0.109 g) se sometió a la reacción Pinner como se describe en el procedimiento general C para producir después ' de la i cromatografia instantánea (Si02, AcOEt/acetona/AcOH/agua = 6/2/1/1) y la cristalización del acetonitrilo 0.027 g de N- [4-carbamimidoil-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -3- ' (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, como cristales blancps. EM [M+H]+ = 561.4.
Ejemplo 165 ; í La N- (4-carbamimidoil-2-etilamino-bencil) -3-1 i , (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el' compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al, i ejemplo 164, pero usando para la aminación reductiva , ¡ acetaldehido en lugar de 2-fluorobenzaldehido, como cristales; blancos. EM [M+H]+ = 481.1.
Ejemplo 166 i La N- (4-carbamimidoil-2-etilamino-benpil) -3- [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro- , i benzamida; el compuesto con ácido acético, se prep'aró eri analogía al ejemplo 165, pero usando para la primera etapa propansulfonilcloruro en lugar de metansulfonilcloruro, co o' sólido ceroso amarillo ligero. EM [M+H] = 509.3 Ejemplo 167 ¡ La N- (4-carbamimidoil-2-etilamino-bencil) -3- i [carbamoilmetil- (propano-1-sulfonil) -amino] -5-cloro- ' i I I benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en' analogía al ejemplo 146, pero iniciando la secuencia de reacción completa con cloruro de (4-fluoro-fenil) -metansulfonilo en lugar de cloruro de fenil-metansulfonilo, como sólido blanco 0.
Ejemplo 168 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-¡ [carbamoilmetil- (3-fluoro-fenilmetansulfonil ) -amino]'-5- I cloro-benzamida ; el compuesto con ácido acético, sej preparó en analogía al ejemplo 146, pero secuencia de reacción completa con cloruro i fenil ) -metansulfonilo en lugar de cloruro de ifenil-metansulfonilo, como sólido ceroso blanco opaco. EMi[M+H]+ = 605.4.
Ejemplo 169 La N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (2-fluoro-fenilmetansulfonil ) -amino] -;5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 146, pero iniciando la secuencia de reacción completa con cloruro de (2-fluoro-fenil) -metansulfonilo en lugar de cloruro de fenil-metansulfonilo, como espuma color café ligero. EM [M+H]+ = 605.1.
Ejemplo 170 El ácido 3- (carbamoilmetil-fenilmetansulfonil-- i , amino) -5-cloro-benzoico (0.132 g, intermediario del ¡ ' ejemplo 146) se acopló con éster de bencilo del ácido [1-, amino-1- ( 4 -aminometil-fenil) -met- (Z ) -iliden] -carbámico de¡ ' ! conformidad al procedimiento general A para dar, después1, I de la cromatografia instantánea (Si02, hexano/ApOEt =' I 3/7), éster de bencilo del ácido [ 1-amino-l- ( 4 - , aminometil-fenil ) -met- ( Z ) -iliden] -carbámico como | un; i sólido blanco (0.076 g) . , Este intermediario se disolvió en 2.8 ml de EtOH y¡ I 0.50 ml de acido acético y se hidrogenó sobre 0.030 g de - í Pd en carbón vegetal (10%) a presión atmosférica y temperatura ambiente. Después de 5 h, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y se enjuagó generosamente con EtOH. Los filtrados combinados se evaporaron hasta secarse y el residuo se cristalizó a partir de acetonitrilo/éter de dietilo para pro,ducir 0.038 g de N- (4-carbamimidoil-bencil ) -3- (carbamoiliroetil- , fenilmetansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida; el compuesto con ácido acético, como sólido blanco opaco [M+H] +=514.1.
Ejemplo 171 La N- (4-carbamimidoil-bencil) -3- [carbamoilmetil- (3-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; , el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 170, pero iniciando la secuencia de reacción cpmpleta con cloruro de (3-fluoro-fenil) -metansulfonilo en lugar de cloruro de fenil-metansulfonilo, como sólido amarillo. EM [M+H]+ = 532.1.
Ejemplo 172 172.1 La 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2-hidroxi-bencil) -benzamida (0.160 g, ejemplo 140.5) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (0.333 ' g) y bromoacetato de metilo (0.104 g) , y la mezcla de reacción sé agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Vaciandp sobre hielo molido / solución NH4C1, extracción doble con' AcOEt,; lavando con agua y salmuera, secando sobre sulfato de I sodio,; y evaporación de los solventes, seguido por cromatografia instantánea (Si02, hexano/AcOEt = 1/1) proporcionó 0.161 g de éster de etilo del ácido (2- { [3- (bencil-metansulfonil-amino) -' 5-cloro-benzoilamino] espuma blanca opaca. 172.2 El éster metansulfonil-amino) - i I fenoxi) -acético (0.160 g) se disolvió en 1.5 ml de MeOH, se -trató con 2-aminometil-piridina (0.128 g) , y se proc Iesó a ' ' i reflujo durante la noche, por el que la mayoria del solvente ' I se ha evaporado. La cromatografia instantánea directa (Si02, ' AcOEt) proporcionó 0.160 g de 3- (bencil-metansulfonil-amino) - 5-cloro-N- (4-ciano-2-{ [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] - i metoxi } -bencil) -benzamida como espuma amarilla ligera. EM ¡ [M+H]+ = 618.2. ¡ 172.3 La 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-N- (4-ciano-2- { [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) - , I benzamida (0.160 g) se sometió a la reacción Pinner como se! describe en el procedimiento general C para producir, después i de la cristalización directa del acetonitrilo / MeOH, 0.090 g de la 3-bencil-metansulfonil-amino) -N- (4-carbamimidoil-2- I { [ (piridin-2-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -5-clorb-benzamida; el compuesto con HCl como cristales color café ligero. EM [M+H]+ = 635.1.
Ejemplo 173 El ácido N- ( 4-carbamimidoil-2- { [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -metoxi } -bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamidaacético; el compuesto con ácido acético, se preparó en analogía al ejemplo 172, pero iniciando la secuencia de reacción con ácido 3-cloro-5-nitro-benzoico (CAS 34662-36-7) en lugar dé ácido 3- (bencil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzoico como sólido blanco opaco. EM [M+H]+ = 497. ! Ejemplos de Formulación Los siguientes son Formulaciones farmacéuticamente; representativas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) . ¡ Ejemplo A Las tabletas recubiertas de pelicula que contien n los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una forma convencional : Ingredientes Por tableta Kernel: Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa micro cristalina 23.5 mg 3.5 mg Hidro lactosa 60.0 mg 70.0 mg Povidone K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5, mg (Peso Kernel) 120.0 mg 350.0 mg Recubierta de pelicula: I ' i Hidroxipropil metil celulosa 3.5 mg 7.0 mg ¡ Polietilen glicol 6000 0.8 mg 1.6 mg ! Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg i Dióxido de titán 0.8 mg 1.6 'mg I El ingrediente activo se tamiza y mezcla con celulosa, i microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidon en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magesio y comprime para producir granos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los granos se laquean con un solución/suspensión acuosa de la cubierta de película anteriormente mencionada.
Ejemplo B Las capsulas que contienen los siguientes ingredientes se pueden fabricar de una forma convencional: Ingredientes Por capsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg I Los componentes se tamizan y mezclan y llenan dentro de capsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener las siguioentes composiciones : Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Polietilen Glicol 400 150.0 mg Ácido acético q.s. ad pH 15.0 1 ! Agua para soluciones de inyección ad 1.0 ml ¡ I El ingrediente activo se disolvió en una mezcla de-polietilen glicol 400 y agua para injección (parte) . El pH se ajustó a 5.0 por ácido acético. El volumen se ajustó a 1.0 ml por la adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtró, se llenó en viales usando una cobertura apropiada y esterificación.
Ejemplo D Las cápsulas de gelatina suevas que contienen los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una manera convencional : Contedio de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de semilla de soya hidrogenada 8.0 mg I Aceite de planta parcialmente hidrogenada 34.0 mg Aceite de semilla de soya 110.0 mg ¡ i Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg ; Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Óxido de titán 0. mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg , I I I El ingrediente activo se disolvió en una fusión tibia de; i ' otros ingredientes y las mezcla se llenó en las cápsulas de' ; t gelatina sueva de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina! I suave llenas se trataron de conformidad a los procedimientos' usuales. , Ejemplo E , I Los saquitos que contiene los siguientes ingredientes pueden fabricarse en una manera convencional: Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0- mg Carboximetil celulosa de sodio 14.0 mg Polivmilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg ' El ingrediente activo se mezcló con lactosa, celulosa i microcistalina y carboximetil celulosa de sodio y se granuló ' 1 con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Los granulos se mezclaron con estearato de magnesio y los aditivos, saborizantes y se llenaron en saquitos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente ! i descripción de la invención. ]

Claims (51)

Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. ' I I
1 . Un compuesto de la fórmula ( I ) - caracterizado porque Ar es arilo o heteroarilo, el cual es opciona-lmente | substituido por uno, dos o tres substitu'yentes ; independientemente seleccionados del grupo que consiste de ¡ i halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3-7 alquilo C?_6, heterociclilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente ' substituido, arilo opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_ 6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, ariloxi-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroariloxi-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heterocicliloxi-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, aril-alcoxi C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alcoxi C?_6 opcionalmente substituido, heterociclil-alcoxi C?-6 opcionalmente substituido, fluoro alquilo C?_6, hidroxi, alcoxícarbonilo C?_6, carboxi, i nitro,¡ ciano, hidroxi alquilo C?-6-aminocarbonilo, heterociclil-! carbonilo opcionalmente substituido, heteroaril-carbonilo opcionalmente substituido, aril-carbonilo opcionalmente- : substituido, alcoxi C?-6 alquil C?-6-aminocarbonilo, alcoxi C?-6 ' | alcoxi C?-6, alcoxi Ci-ß y amino, en el cual alcoxi C?-6 puede, i opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentesj I I independientemente seleccionados del grupo que consiste de¡ hidroxi, heteroarilo opcionalmente substituido, , arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente | substituido, carbamoilo, aminocarbonilo substituido con mono- I o di-alquilo C?-6, carboxilo y alcoxicarbonilo C?_6, y' amino i puede opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes • independientemente seleccionados del grupo que consiste de : i aril-sulfañilo opcionalmente substituido, aril-sulfinilo ! opcionalmente substituido, aril-sulfonilo opcionalmente i substituido, heteroaril-sulfanilo opcionalmente substituido, -heteroaril-sulfinilo opcionalmente substituido, heterparil-sulfonilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfanilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfinilo opcionalmente substituido, heterociclil-sulfonilo , opcionalmente substituido, aril-alquilsulfanilo C?_6 -opcionalmente substituido, aril-alquilsulfinilo i C?_6 I opcionalmente substituido, aril-alquilsulfonilo d_6 i opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfanilo C?_6 i opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfinilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilsulfonilo C?_6¡ opcionalmente substituido, heterociclil-alquilsulfanilo C?-6! opcionalmente substituido, heterociclil-alquilsulfinilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilsulfonilo C?-6' opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_6 opcionalmente ¡ I substituido, heterociclil-alquilo C?-6 opcionalmente! substituido, aril-alquilcarbonilo C?-6 opcionalmente1 ! substituido, heteroaril-alquilcarbonilo C?_6 opciona-lmente ! substituido, heterociclil-alquilcarbonilo C?_6 opcionaimente | substituido, aminocarbonilo substituido con mono- o di- i alquilo C?-6-alquilo C?_6, alcoxicarbonilo C?-6-alquilo' C?-6, : alquilo C?-6, carbamoil alquilo C?-6, alquilcarbamoilo C?-6, ¡ alquilcarbonilo C?_6, alquilsulfanilo C?-6, alquilsulfinilo C?_6 ' y alquilsulfonilo C?_6; i X es X-l: -0- (CH2) n-Y-R2, X-2 : -N (R1) - (CH2) n-Y-R2, X-3: -N02 o X-4: hidrógeno; Y es Y-l: -C(=0)-, Y-2 : o está ausente; R1 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3_7 alquilo C?_6, aril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido o hidroxi alquilo C?_6, alcoxi C?_6 alquilo C?-6; R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7,¡ cicloalquilo C3_7 alquilo C?-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,! alcoxi C?_6, hidroxi, arilo opcionalmente substituido,! heterociclilo opcionalmente substituido, aril-alqui opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, nitro, ciano, heteroarilo, opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes, independientemente seleccionados del grupo que consiste dej alquilo C?_6, carboxi, carbamoilo y alcoxicarbonilo C?_6 o' amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3- alquiló C?-6, , alquilcarbonilo C?-6, alquilsulfanilo C?_6, alquilsulfinilo C?_ | 6 alquilsulfonilo C?-6, aril-carbonilo opcionalmente ¡ i substituido, heteroaril-carbonilo opcionalmente substituido, ¡ i , heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, arilo ! i ! opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_6 opcionalmente , I I substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente ', substituido, alcoxi C?_6 alquilo C?_6, alcoxicarbonilo, C?_6-alquilo C?-6, carboxil-alquilo C?-6, heteroarilo opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclolo opcionalmente substituido e hidroxi alquilo C?_6; R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C?-6; n es un entero desde 0 hasta 2; ¡ I con la condición de que X no es alcoxi C?_6; ' y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de ¡ I los mismos; I l en donde , j el término "arilo", significa un grupo feniloj o un! naftilo; i el término "arilo opcionalmente substituido" significa, un grupo arilo, el cual es opcionalmente substituido p'or unoj i hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados! del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ' ! ! alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alcoxi C?_6, amino, ¡nitro, j aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo Ci y alquilcarbonilo Ci-ß; el término "heterociclilo" significa radicales monocíclicos no aromáticos de tres hasta ocho átomos en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de NR? {en donde Rx es hidrógeno o alquilo Ci-ß)/ O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0 hasta 2), los átomos en el anillo restante son C y el anillo monociclico no aromático puede opcionalmente fusionarse a un cicloalquilo C3-7, anillo arilo o heteroarilo con lo que se entiende que el punto de enlace del radical heterociclilo está en el anillo monociclico no aromático, y uno o dos átomos de carbono del anillo monociclico no aromático pueden reemplazarse opcionalmente con un grupo carbonilo; i | el término "heterociclilo opcionalmente substituido'] significa un grupo heterociclilo, el cual es opcionalmente substituido independientemente con uno, dos ?| tres, ' I substituyentes, seleccionados del grupo que consiste de, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?_6, haloalquilo¡ C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo, carboxilo,, I alcoxicarbonilo C?_6 y alquilcarbonilo Ci-ß; i el término "heteroarilo" significa un radical bicíclicoj ! ! o monocíclico de 5 hasta 12 átomos en el anillo que tiene al' I menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres' heteroátomos en el anillo seleccionado de N, O, y S, los! ; , átomos en el anillo restantes son C, con lo que se entiende , que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un ! anillo aromático; i el término "heteroarilo opcionalmente substituido" ' I significa un grupo heteroarilo, el cual es opcionalmente ¡ substituido independientemente con uno, dos, o tres i substituyentes seleccionados del grupo que consiste de ' halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?_6, amino, nitro, aminocarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C?_6 y alquilcarbonilo C?_6.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmenté substituido por uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3- , cicloalquilo C3- alquilo C?-6, aril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?-6 fluoro alquilo Ci-g, hidroxi, alcoxicarbonilo C?-6, carboxi, nitro, ciano, hidroxi alquilo C?_6-aminocarbonilo, heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, alcoxi C?-6 alquil C?_6-aminocarbonilo, alcoxi C?-6 y amino, en el cual alcoxi C?-6 puede opcionalmente substituirse por uno o dos substítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterocicliló' I opcionalmente substituido, carbamoilo, aminocarbonilo' substituido con mono- alquilo C?-6, carboxilo y alcoxicarbonilo C?_6, y amino puede opcionalmente substituirse por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aril-sulfañilo opcionalmente substituido, aril-sulfinilo opcionalmente substituido, aril-sulfonilo opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, carbamoil alquilo C?_6, alquilcarbamoilo C?-6, alquilsulfanilo C?_6, alquilsulfinilo C?-6 y alquilsulfonilo C?-6; X es X-l: -O- (CH2) n-Y-R2, X-2 : -N (R1) - (CH2) n-Y-R2 o X-3: r N02; Y es Y-l: -C(=0)-, Y-2 : o está ausente; Ri es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo' C3-7,' cicloalquilo C3-7 alquilo C?_6, aril-alquilo C?-6 opciorialmenté I substituido o hidroxi alquilo C?_6, alcoxi C?-6 alquilo C?-6; R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C?-6, hidroxi, arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, aril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, nitro, ciano, heteroarilo - I opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, carboxi, carbamoilo y alcoxicarbonilo C?-6 o amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?_6, alquilcarbonilo C?_6, alquilsulfanilo C?-6, alquilsulfinilo C?-6, alquilsulfonilo C?-6, aril-carbonilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heterociclil-alquilo C?_6 opcionalmente substituido, alco'xi C?_ 6 alquilo C?-6, heterociclilo opcionalmente substituido e hidroxi alquilo C?_6,- R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo C?_6; ' n es un entero desde 0 hasta 2; con la condición de que X no es alcoxi C?_6; i ¡ y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde ¡ i el término "arilo" significa un grupo fenilo o un naftilo; ! - ! el término "arilo opcionalmente substituido" significa ' i un grupo arilo, el cual es opcionalmente substituido por uno I hasta cinco substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?_6, amino, ' nitro,: aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?_6; ' ' el término "heterociclilo" significa radicales! , i monociclicos no aromáticos de tres hasta ocho átomos en el! anillo en el cual uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados de NRX {en donde Rx es o alquilo Ci-e}, O, o S(0)n (donde n es un entero desde 0, hasta 2), los átomos en el anillo restante son C y el anillo monociclico no aromático puede opcionalmente fusionarse a un cicloalquilo ' C3- , anillo arilo o heteroarilo, con lo que se entiende que el punto de enlace , del radical heterociclilo está en el anillo monociclico no aromático, y uno o dos átomos de carbono del anillo [ monocíclico no aromático pueden reemplazarse opcionalmente ! con un grupo carbonilo ; ¡ el término "heterociclilo opcionalmente substituido" ' ! significa un grupo heterociclilo, el cual es opciona mente | i I substituido independientemente con uno, dos o tres I substituyentes seleccionados del grupo que consiste de ' l halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?-6, haloalquilo, C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo y1 i alquilcarbonilo Ci-ß; el término "heteroarilo", significa un radical biciclico! ! ! o monocíclico de 5 hasta 12 átomos en el anillo que tiene al ' menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o' tres - i heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, y S, los , átomos en el anillo restantes son C, con lo que se entiende ' que el punto de enlace del radical heteroarilo será en un , anillo aromático; ! el término "heteroarilo opcionalmente substituido" , significa un grupo heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido independientemente con uno, dos, o tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C?-6, haloalquilo C?-6, alcoxi C?-6, amino, nitro, aminocarbonilo y alquilcarbonilo C?-6.
3. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque Ar es arilo o heteroarilo, el cual es opcionalmente substituido por uno o¡ , I dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo' i que consiste de halógeno, alquilo C?_6, aril-alquilo C?-61 opcionalmente substituido, fluoro alquilo C?_6, hldroxi, I alcoxicarbonilo C?_6, carboxi, nitro, ciano, hidroxi alquilo : C?-6-aminocarbonilo, heterociclil-carbonilo opcionalmente substituido, alcoxi C?-6 alquil C?-6-aminocarbonilo, alcoxi C?-6 y amino, en el cual alcoxi C?-6 puede opcionalmente I substituirse por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, carboxi y alcoxicarbonilo C?-6, heteroarilo opcionalmente substituido, carbamoilo y mono alquilo C?-6 opcionalmente substituido, y amino puede opcionalmente substituirse por uno o dos i substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de aril-sulfonilo opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?-6 opcionalmente substituido, alquilo Ci-6, carbamoil alquilo C?-6, y alquilsulfonilo Ci-ß;
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque X es X-l y n es 1.
5 . Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4 , caracterizados porque Y es Y-l .
6 . Los compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R2 es amino opcionalmente substituido i por uno o dos substituyentes seleccionados independientemente i del grupo que consiste de alquilo C?-6, arilo opcionalmente substituido y heterociclil-alquilo C?-6- ,
7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación, ' ! 6, caracterizados porque R2 es amino o amino substituido por mono alquilo C?_6. ¡
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil) -3-fluoro-benzamida; , Clorohidrato de N- (carbamimidbil-2- ¡ ' ¡ carbamoilmetoxibencil) -3-metoxi-benzamida; !
Sal de ácido 4-Amino-N- (4-Carbamimidóil-2- ¡ carbamoilmetoxibencil) -3-metil-benzamida acético; I Sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi- , bencilamida acético del ácido 5-Metil-isoxazol-3-carboxílico ' Sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi- ' bencilamida acético ácido 3-Metil-isoxazol-5-carboxílico; Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil ) -3-metil-benzamida; sal del ácido 4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencilamida acético del ácido 2-Bencil-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxibencil ) -5-metil-nicotinamida; cloruro de amonio de N- (4-Carbamimidoi1-2-carbamoilmetoxibencil) -5-metil-nicotinamida; ' ' sal de ácido (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxib!encil) - 2-metil-isonicotinamida acético; clorohidrato de 2-Bencensulfonilamin'o-N- (4? carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-metil- I ; benzamida; ! ! clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -2, 5-dicloro-benzamida; i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-, metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida; | i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-¡ metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-dicloro-4-fluoro-benza'mida; ' clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3, 5-dicloro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- etilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-nicotinamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-trifluorometil-benzamida; clorohidrato de N- ( 4-Carbamimídoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metoxi-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoíl-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2-hidroxi-benzamida; clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2, 5-Dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico; clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 1, 5-Dimetil-lH-pirazol-3-carboxílico; clorohidrato de 4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilamida del ácido 2-Metil-oxazol-4-carboxílico; sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida acético; ' ¡ clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -4-fluoro-3-metil-benzamida; \ : éster etilo del ácido [1-Amino-l- { 4- [ (4-fluoro-3-metil- i benzoilamino) -metil] -3-metilcarbamoilmetoxi-fenil } -?t?ett (Z) -ilideno] -carbámico; i 4-Fluoro-N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -2- i j I metilcarbamoilmetoxi-bencil] -3-metilo-benzamida; ' I clorohidrato de (RS) -N- (4-Carbamimidoil-2-! I carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-benzamida; I j I Sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-' ¡ bencil) -3-cloro-benzamida acético; i
Sal del ácido N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (4-fluo.ro~! \ I fenilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -3-cloro-benzamida acético; Clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (2-morfoliri-4-il-etilcarbamoil) -metoxi] -bencil } -3-cloro-benzamida; Clorohidrato de éster de metilo del ácido N-(4-Carbamimidoi1-2-metiIcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-isoftalamico; Ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-isoftalamico;
Clorohidrato de N- ( 4-Carbamimi Idoil-2-j metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-metoxi-etil) -isoftalamico; i ¡
Clorohidrato de N- (4-Carbamimi'doil-2| metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (morfolin-4-carbonil) -\ benzamida; ! i Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-N' - (2-hidroxi-etil) -isoftalamida; Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- l I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2- (metilamino-benzamida) ; Clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2--metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-2- (2-piridin-4-il-- ¡ etilamino) -benzamida; Clorohidrato de 3-amino-N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -benzamida; Clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-hidroxi-5-metil-benzamida; ácido [3- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencilcarbamoil) -5-metil-fenoxi] -acético; clorohidrato de N- (4-Carbamomidoil-2-metilearbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-hidroxi-benzamida; sal del ácido (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamida acético; sal del ácido (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxit I bencil) -3-cloro-5-nitro-benzamida acético; ! clorohidrato de N- ( 4-Carbamimidoil-2-f metilcarbamoilmetoxi-bencil ) -3-cloro-5-f luoro-benzamida; ' i ! clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-1 metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-fluoro-benzamida; | ! ! clorohidrato de N- (4-Carbamimidioil-2-'; metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2-fluoro-5-metoxi- , benzamida; 1 I i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-| I I metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-2, 4-difluoro-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi- 1 bencil) -3-carbamoilmetoxi-5-cloro-benzamida; I ' clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- | metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metilcarbamoiÍmetoxibenzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2- i metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3- (2hidroxi-etoxi) -5-metil-benzamida; i sal de ácido N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-carbamoilmetoxi-5-metil-benzamida acético; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-4-ilmetoxi) -benzamida; I i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (piridin-3-ilmetoxi) -benzamida; i clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi- ! bencil) -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-, metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (1-metil-iH-imidazol-4-ilmetoxi) -benzamida; clorohidrato de 3-Amino-N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida; clorohidrato de 3-Acetilamino-N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -5-cloro-4-fluoro-benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-esobutirilamino-benzamida; N- (4-carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-esobutirilamino-benzamida; Éster etilo de ácido { 5-carbamimidoi 1 -2 - [ ( 3-cloro-5 -esobutirilamino-benzoi lamino) -metil] -fenoxi }-acético; 3-Acetilamino-N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi- ¡ bencil) -5-cloro-benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-metilcarbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida; N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida o N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil ) -3- ( i ! (carbamoilmetil-metansulfonil-amino) -5-cloro-benzamida . 9. Los compuestos de conformidad con la reivindipación , 4, caracterizados porque Y está ausente y R2 es heterparilo ( opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes ' seleccionados del grupo que consiste de alquilo C?-6, carboxi y alcoxicarbonilo C?-6- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es ! Sal del ácido 4-Amino-N- [4-carbamimidoil-2- (piridin-2- , i ilmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida acético; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (piridin-2-ilmetoxi) -bencil] -3-metil-benzamida; Clorohidrato de éster de etilo del ácido 5-{5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximet'il}- 2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; ácido 5- {5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenoximetil} -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (piridin-2- ' ilmetoxi) -bencil] -3-cloro-5- (piridin-2-ilmetoxi) -benzamida. 1 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque Y es Y-2. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R3 es hidrógeno y R2 es hidroxi o ¡ alcoxi C?-6- i
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación1 I i 12, caracterizado porque es ,
Clorohidrato de éster de metilo del ácido '< 4-{5-| ! | Carbamimidoil-2- [ (3-metilbenzoilamino) -metil] -fenoximetil}- ! benzoico o ' '
Acido 4-{5-Carbam?midoil-2- [ (3-met?lbenzoilamino) -metil] -fenoximetil} -benzoico. 14. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es X-l y n es 2. 15. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 14, caracterizados porque Y está ausente y R2 es alcoxicarbonilo C?-6, alquilsulfanilo C?-6, , , ! alquilsulfinilamino C?-6, alquilsulfonilamino ' C?_6, heterociclilo o aril-carbonilamino opcionalmente substituido .
16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R2 es aril-carbonilamino o heterocicliclo opcionalmente substituido.
17. Los compuestos de conformidad con' la reivindicación 16, caracterizados porque Ar es arilo opcionalmente substituido por halógeno o alquilo C?-6.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es Clorohidrato de N- [2- (2-Acetilamino-etoxi ) -4-carbamimidoi1-bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2- ' i I metansulfonilaminoetoxi) -bencil] -4-fluoro-3-metil-benzamida; i Clorohidrato de N- {4-Carbamimidoil-2- [2- (2- ' fluorobenzoilamino) -etoxi] -bencil}-4-fluoro-3-metil- ? benzamida; N- [2- (2- { [ (3-Clorobenzoil) amino]metil} -5-carbamimidoilfenoxi) etil] -2-fluorobenzamida o Clorohidrato de N-{4-Carbamimidoil-2- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -etoxi] -bencil} -4-fluoro-3-metil-benzamida.
19. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es 'x-2 y ! n es 1.
20. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque Y es Y-I.
21. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 20, caracterizados porque R2 es hidroxi, alcoxi C?_6, heterociclilo opcionalmente sustituido o amino opcionalmente substituido por uno o dos substituyentes independientemente seleccionados desde el grupo consiste de alquilo C?_6, hidroxi alquilo C?-6/ heterociclilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido.
22. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque R1 es hidrogeno. I ' I
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque es Clorohidrato de éster etilo del ácido { 5-Carbamimidoil-¡ 2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino}acético; | , ácido { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -| fenilamino}acético; ¡ clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2-, (metilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; ' I clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- i ; | (dimetilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; ' ! I clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-morfolin-4-il-2- ¡ i oxo-etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidpil-2- (fenilcarbamoilmetil-amino) -bencil] -3-metil-benzamida; clorohidrato de éster de etilo del ácido, {5- Carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} acétice- ácido { 5-Carbamimidoil-2- [ (4-fluoro-3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino}acético; clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- { 4-Carbamimidoil-2- [ (piridin-3-ilcarbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N-{ 4-Carbamimidoil-2- [ (isoxazol-3-ilearbamoilmetil) -amino] -bencil } -3-cloro-benzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -piridin-2-il-carbamoil] -metil} -amino) -bencil] -3-clorobenzamida; clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- ( { [ (2-hidroxi-etil) -fenil-carbamoil] -metil} -amino) -bencil] -3-cloro-benzamida; sal del ácido N- (4-Carbamimidoil-2-{ [ (l-metil-piperidin-4- ¡ ilcarbamoil) -metil] -amino}-bencil) -3-cloro-benzamida acético; i ácido {5-Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -acético o clorohidrato de éster de etilo del ácido {5- , 1
Carbamimidoi1-2- [ (3-cloro-5-metoxi-benzoilamino) -metil] - 1 fenilamino} -acético. 24. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque Y es Y-2.
25. Los compuestos de conformidad con la , reivindicación 24, caracterizados porque R2 es hidroxi, ' alcoxi C?-6, alcoxi C?-6, amino, mono alquilamino C?-6, ' i dialquilamino C?-6, alcoxi C?_6 alquilo C?-6-amino o heterociclilo opcionalmente substituido.
26. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque R3 es hidrógeno o halógeno .
27. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque R1 es hidrógeno.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación! 27, caracterizado porque es Clorohidrato de éster de metilo del ácido 4-({5-Carbamimidoil-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -3-fluoro-benzoico; ácido 4- ( { 5-Carbamimidoi1-2- [ (3-metil-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -3-fluoro-benzoico; clorohidrato de N-{2- { [3- (aminocarbonil) bencil] amino} -4- [amino (imino) metil] -bencil } -3-clorobenzamida; clorohidrato de éster de metilo del ácido 3-({5-Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico; ácido 3- ( { 5-Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil) -benzoico; N- [4- [Amino (idroxiimino) metil] -2-[(3-{[(2-metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil } -3-clorobe zamida; Sal del ácido N-{ 4- [Amino (imino) metil] -2- [ (3- { [ (2- ¡ metoxietil) amino] carbonil }bencil) amino] bencil} -3- ' clorobenzamida acético; 3-Cloro-N-{ 4- (N-hidroxircarbamimidoi1) -2- [3- (morfolina-4-carbonil) -bencilamino] -bencil } -benzamida; sal del ácido N-{ 4- [Amino (imino)metil] -2- { [3- (4-morfolinilcarbonil) bencil] amino}bencil} -3-clorobenzamida acético;
N-{2-{ [4- (Aminocarbonil) bencil] amino} -4-[amino (idroxiimino) etil] bencil} -3-clorobenzamida o sal del ácido N- {2- { [4- (Aminocarbonil) bencil] amirio} -4- [amino (imino)metil]bencil}-3-clorobenzamida acético. ¡ 29. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque Y esta ausente y R es hidrogeno, heteroarilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque es I Clorohidrato de N- (2-Bencilamino-4-carbamimidoil-bencil) -3-metil-benzamida; clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-dibencilamino-bencil) -3-metil-benzamida; ' clorohidrato de 6- ( {5-Carbamimidoil-2- [ (3-cloro-benzoilamino) -metil] -fenilamino} -metil ) -nicotinamida o N- [4-Carbamimidoil-2- (2-fluoro-bencilamino) -bencil] -3-cloro-5-metansulfonilamino-benzamida .
31. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es X-2, Y está ausente y R2 es hidroxi o alcoxi C?-6.
32. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 31, caracterizados porque R1 es hidrógeno o hidroxil alquilo C?-6.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque es Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi- ' : ¡ etilamino) -bencil] -3-metil-benzamida; : i Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi- ' etilamino) -bencil] -3-cloro-benzamida; Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi-etilamino) -bencil] -3-cloro-5-metoxi-benzamida; Clorohidrato de N-{2- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4-carbamimidoil-bencil}-3-cloro-5-metoxi-benzamida o ' i I Clorohidrato de N- [4-Carbamimidoil-2- (2-hidroxi- ' ! i etilamino) -bencil] -3-cloro-5-hidroxi-benzamida. I
34. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es X-2, n ' es 0 e Y es Y-l . ' ¡
35. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 34, caracterizados porque R 1 es hidrógeno y ' !
R2 es aril-alquilo Ci-ß opcionalmente substituido, heteroaril-alquilo C?_6 opcionalmente substituido o heterociclilo-alquilo C?-6. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación , 35, caracterizado porque es Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-fenilacetilamino-bencil) -3-metil-benzamida.
37. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X es X-2, n es 0 e Y está ausente.
38. Los compuestos de conformidad conl la reivindicación 37, caracterizados porque R1 es hidrógeno y R2 es hidrógeno o alquilo C?-6.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque es i Clorohidrato de N- (2-Amino-4-carbamimidoil-bencil) -3-metil-benzamida .
40. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porqueX es X-3.
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 40, caracterizado porque es Clorohidrato de N- (4-Carbamimidoil-2-nitro-bencil) -3-metil-benzamida . I
42. Los compuestos de conformidad con la reivindicación ' : 1, caracterizados porque X es X-l, n es 1, Y es Y-l y Ar es i fenilo substituido por amino substituido por aril-sulf,onilo , ¡ C?-6 opcionalmente substituido y aminocarbonil-alquilo C?-6 i ' substituido con mono o di-alquilo C?-6. '
43. Los compuestos de conformidad con la reivindicación I I 42, caracterizados porque aril-alquilsulfonilo C?-6 opcionalmente substituido es fluorofenilmetilsulfonilo o fenilmetilsulfonilo .
44. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 43, caracterizados porque es ! N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-cloro-5- (metilcarbamoilmetil-fenilmetansulfonil-amino) -benzamida; I N- (4-Carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- | [carbamoilmetil- (4-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; i N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3- [carbamoilmetil- (3-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida; o N- (4-carbamimidoil-2-carbamoilmetoxi-bencil) -3-[carbamoilmetil- (2-fluoro-fenilmetansulfonil) -amino] -5-cloro-benzamida.
45. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se definen en cualesquiera de las reivindicaciones 1-44, caracterizado porque comprende convertir el grupo nitrilo en un compuesto de la fórmula (II) en donde Ar y X tienen los significados dados en , cualesquiera de las reivindicaciones 1-44, en un grupo carbamimidoilo, y, si se desea, convertir un compuesto obtenido de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente , aceptable.
46. Los compuestos de conformidad con cualesquiera de ! las reivindicaciones 1-44, caracterizados porque se fabrica por un proceso de conformidad con la reivindicación 45.
47. Los compuestos de la fórmula (II) caracterizados porque Ar y X tiene los significados dados en cualesquiera de las reivindicaciones 1-44. '
48. Una composición, caracterizada porque contiene una 1 I cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 y un excipiente.
49. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 caracterizado porque es para uso en la terapia médica o diagnóstico. '
50. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 para la manufactura de un medicamento que comprende uno o más compuestos de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1-44 para el tratamiento de enfermedades las cuales se asocian con la formación de factores de coagulación Xa, IXa y trombina inducida por el factor Vlla y factor dé tejido.
51. El uso de conformidad con la reivindicación 50, eri donde las enfermedades son trombosis arterial y venosa,i trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, angina de pecho inestable, infarto cardiaco, apoplejía debido a la fibrilación atrial, inflamación, arterioesclerosis y/o tumor.'
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