MX2007002371A

MX2007002371A - Compuestos de acilsulfonamida como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.

Info

Publication number: MX2007002371A
Application number: MX2007002371A
Authority: MX
Inventors: Viyyoor M Girijavallabhan; F George Njoroge; Mousumi Sannigrahi
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2004-08-27
Filing date: 2005-08-25
Publication date: 2007-04-23
Also published as: EP1797111A1; CA2577812A1; US20060046956A1; EP1797111B1; ATE513844T1; WO2006026352A1; US7550559B2; JP2008511633A; CN101068828A

Abstract

La presente invencion describe compuestos novedoso los cuales tienen actividad inhibidora de la proteasa del HCV asi como metodos para la preparacion de dichos compuestos; en otra modalidad, la invencion describe composiciones farmaceuticas que comprende dichos compuestos asi como metodos para uso de las mismas para tratar trastornos asociados con la proteasa del HCV.

Description

COMPUESTOS DE AClLSULFONARflIPA COMO INHIBIDORES DE LA SERINA PROTEASA NS3 DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores novedosos de proteasa del virus de la hepatitis C ("HCV"), composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, métodos para la preparación de dichos inhibidores y métodos para el uso de dichos inhibidores para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención describe adicionalmente compuestos novedosos que contienen porciones de acilsulfonamida PV como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del HCV. Esta solicitud reclama prioridad a partir de la Solicitud de Patente Provisional de los E.U.A. número de serie 60/605,234, presentada el 27 de agosto de 2004.

ANTECEDENTES DE LA ¡NVENCDON El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de cadena sencilla sentido (+) que ha sido implicado como el principal agente causal en la hepatitis no A, no B (NANBH), particularmente en NANBH asociada a la sangre (BB-NANBH) (véase, Solicitud de Patente Internacional Número de Publicación WO 89/04669 y Solicitud de Patente Europea Número de Publicación EP 381 216). NANBH se debe distinguir a partir de otros tipos de enfermedades hepáticas inducidas por virus, tales como virus de la hepatitis A (HAV), virus de la hepatitis B (HBV), virus de la hepatitis delta (HDV), citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr (EBV), asi como a partir de otras formas de enfermedades hepáticas tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria. Recientemente, una proteasa HCV necesaria para el procesamiento del polipéptido y la replicación viral, se ha identificado clonado y expresado. (Véase, por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 5,712, 145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, a partir del extremo amino hacia el extremo carboxilo, una proteína de la nucleocápside (C), proteínas de la cubierta (E 1 y E2) y varías proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 núcleotidos del genoma HCV, y tiene dos dominios distintos: (a) un dominio serína proteasa que consiste de aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio ATPasa dependiente de ARN en el extremo C de la proteína. La proteasa NS3 se consideró un miembro de la familia quimotripsina debido a las similitudes en la secuencia de la proteina, la estructura tridimensional general y los mecanismos de catálisis. Otras enzimas semejantes a la quimotripsina son la elastasa, el factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 del HCV es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y por lo tanto es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho a la serina proteasa NS3 del HCV un blanco atractivo para la quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. Estos también pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV). Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un co-factor para la actividad serina proteasa de NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a ocurre de manera intramolecular (por ejemplo, cis) mientras que los otros sitios de escisión se procesaron de manera intermolecular (por ejemplo trans). El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa de HCV reveló la presencia de cisteína en P1 y y serína en P1 ' y que estos residuos están estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en PV. La sustitución Cys Thr en NS3/NS4a se postula para consideración del requerimiento de cis más bien que para el procesamiento de trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 91 : 888-892, Failla et al. (1996) Folding & Design 1 : 35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov et al. (1994) J. Virol. 68: 7525-7533. También se ha encontrado que los residuos ácidos en la región hacia el extremo 5 del sitio de escisión se requieren para una escisión eficiente. Véase, por ejemplo, Komoda (1994) J. Virol. 68: 7351-7357.

Los inhibidores de la proteasa del HCV que se han reportado incluyen antioxidantes (véase, Solicitud de Patente Internacional Número de Publicación WO 98/14181 ), ciertos péptidos y análogos peptídicos (véase, Solicitud de Patente Internacional Número de Publicación WO 98/17679, Landro et al. (1997) Biochem. 36: 9340-9348, Ingallinella et al. ( 1998) Biochem. 37: 8906-8914, Llinás-Brunet et al. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1713-1718), inhibidores basados en el polipéptído de 70 aminoácidos eglina c (Martin et al. (1998) Biochem. 37: 11459-1 1468, inhibidores de la afinidad seleccionados a partir del inhibidores de tripsina pancreática secretoria de humano (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dímasí et al, (1997) J. Virol. 71 : 7461 -7469), cVHE2 (un fragmento del anticuerpo con dominio variable "camelizado") (Martin et al. (1997) Protein Eng. 10: 607-614), y a1 -antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997) J. Hepat. 27: 42-28). Recientemente se ha descrito una ribozima diseñada para destruir selectivamente el ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorId Today 9 (217): 4 (noviembre 10, 1998)). También se hace referencia a las Publicaciones PCT, No. WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo del 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). HCV se ha implicado recientemente en la cirrosis del hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. La prognosis para los pacientes H_____u??ui l que padecen de infecciones por HCV es bastante mala. La infección por HCV es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la ausencia de inmunidad o remisión asociada con la infección por HCV. Los datos actuales indican una relación de supervivencia menor al 50% a los cuatro años después del diagnóstico de la cirrosis. Los pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular resectable localizado tienen una relación de supervivencia a los cinco años de 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resectable localizado tienen una relación de supervivencia a los cinco años de menos de 1 %. Se hace referencia con respecto al documento WO 00/59929 (US 6,608,027, Apoderado: Boehringer Ingelheim (Canadá) Ltd.; publicado el 12 de octubre de 2000) el cual describe derivados peptídicos de la fórmula: Se hace referencia a A. Marchetti et al, Synlett, S1 , 1000-1002 (1999) que describe la síntesis de los análogos bicíclicos de un inhibitor de la proteasa NS3 del HCV. Un compuesto descrito én la presente invención tiene la fórmula: También se hace referencia a W Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711-713, el cual describe la preparación de ciertas -cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen funcionalidades alilo y etilo. También se hace referencia a WO 00/09558 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; publicado el 24 de febrero de 2000) el cual describe derivados peptídícos de la fórmula: En donde los diversos elementos son como se definieron en la presente invención. Un compuesto ilustrativo de la serie es: También se hace referencia a WO 00/09543 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; publicado el 24 de febrero de 2000) el cual describe derivados peptídícos de la fórmula: En donde los diversos elementos son como se definieron en la presente invención. Un compuesto ilustrativo de la serie es: También se hace referencia a WO02/060926 (Bristol-Myers Squibb Company; publicado el 8 de agosto de 2002) el cual describe compuestos de la fórmula: Un compuesto ilustrativo a partir de la publicación WO02/060926 es: También se hace referencia a A. Johansson et al, Bioorg. and Med. Chem., 3915-3922 (2002) y A. Johansson et al, Bioorg. and Med. Chem., 2551-2568 (2003) el cual describe ciertas acil sulfonamidas y tetrapéptidos. También se hace referencia al documento E.U.A. 6,608,027 (Boehringer Ingelheim, Canadá) el cual describe inhibidores de proteasa NS3 del tipo: en donde las diversas porciones también se definen en la presente invención. Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-a (INFa) y terapia de combinación con ribavirina y interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110 (2): 98-1 12. Estas terapias padecen de una relación de respuesta de bajo sustento y frecuentes efectos laterales. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al. (1997) N. Engl. J. Med. 336: 347. Actualmente, no está disponible ninguna vacuna para la infección por HCV. Se hace una referencia adicional al WO 01/74768 (Apoderado: Vértex Pharmaceuticals Inc) publicado el 1 1 de octubre de 2001 , el cual describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula general (R se define en la presente invención) como inhibidores de la serina ¡proteasa NS3 del virus de la Hepatitis C: Un compuesto específico descrito en el documento WO /74768 anteriormente mencionado tiene la siguiente fórmula: Las publicaciones PCT WO 01/771 13; WO 01/081325; WO /08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251 ; y Solicitud de Patente Pendiente de los E.U.A., Número de Serie 10/052,386, presentado el 18 de enero de 2002, describe varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de esas solicitudes se incorporan en la presente invención como referencia a las mismas. Existe una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por HCV. Existe una necesidad para compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe una necesidad para métodos de tratamiento o prevención o mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. Existe una necesidad por los métodos para modular la actividad de las serínas proteasas, particularmente la serina proteasa NS3/NS4a del HCV, utilizando los compuestos provistos en la presente invención. Existe una necesidad para los métodos de modulación del procesamiento del polipéptido del HCV utilizando los compuestos provistos en la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de inhibidores de la proteasa HCV, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, métodos para la preparación de formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de laman dichos compuestos, y métodos para el tratamiento o prevención del HCV o mejoría de uno o más de los síntomas de la hepatitis C utilizando uno o más de dichos compuestos o una o más de dichas formulaciones. También se proveen métodos para la modulación de la interacción de un polipéptido del HCV con la proteasa del HCV. Entre los compuestos provistos en la presente invención, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la serina proteasa NS3/NS4a del HCV. La presente invención describe compuestos que tienen la estructura general que se muestra en la fórmula estructural I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en donde: R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, arilo- heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, heteroarilalquilo-, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquínilo, arilo y cicloalquilo; A y M pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(O2)R, y halo; o A y M se conectan entre sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de tal manera que la porción: M A \ / L E anteriormente mostrada en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R' pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo)-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, arilo-alquilo-, y heteroaplo-alquilo-, o alternativamente R y R' en NRR' se conectan entre si de tal manera que NRR' forma un heterocichlo de cuatro a ocho miembros, R2 y R3 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo asociado a espiro, heterocic lo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, Y se selecciona de las siguientes porciones >16 "V J • «" S J R R- VT en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R2 , R22, R , R y R pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinílo, heteroalquinilo, l O cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R 8 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) similarmente de manera 1 5 independiente R15 y R 6 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterocíclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, 20 cicloalquilo, cicloalquilo asociado a espiro, y heterociclilo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, aplamino, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, aplo, heteroaplo, alquilsulfonamido, aplsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, aplureido, halo, ciano, y nitro La aseveración anteriormente mencionada "A y M se conectan entre sí de tal manera que la porción M A anteriormente mostrada en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un aplo de seis a diez miembros, o un heteroaplo de cinco a diez miembros" se pueden ilustrar de manera no limitante como sigue Por lo tanto, por ejemplo, en el caso en donde A y M están conectados de tal manera que la porción anteriormente mostrada en la fórmula I forma un cicloalquilo de seis miembros (ciclohexilo), la fórmula I se puede ilustrar como EIDÍ? Un experto en la técnica apreciará que ilustraciones similares para la fórmula I se pueden presentar cuando A y M anteriormente mostrados en la porción: \ L E JA > (por ejemplo, M-L-E-A tomados juntos) se conectan para formar un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros. La presente invención también describe compuestos que tienen la estructura general que se muestra en la fórmula estructural II: Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en donde: R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, arilo- heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, heteroarilalquilo-, cicloalquilo asociado a espiro, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y cicloalquilo; X es S(O) o S(02); R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo no asociado a espiro, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquílo asociado a espiro, heterociclilo, arilo, arilalquílo, heteroaplo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde G es NH u O, y R15, R16, R17, R18, R19, R20, y R21 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, o alternativamente (i) R 7 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterocic lo de tres a ocho miembros, (n) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, (ni) similarmente de manera independiente R15 y R16 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterocic lo de cuatro a ocho miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo o heterocic lo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En las definiciones anteriormente mencionadas, el alquilo preferible se elabora de una a diez átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo preferible se elabora de dos a diez átomos de carbono, el cicloalquilo preferible se elabora de tres a ocho átomos de carbono, y el heteroalquílo, heteroarilo o heterocicloalquilo (heterociclilo) preferible tiene de uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre, o fósforo. El cicloalquílo asociado a espiro preferido es ciclopropilo asociado a espiro. Los compuestos representados por la fórmula I o por la fórmula II, por sí mismos o en combinación con uno o más agentes adecuados diferentes descritos en la presente invención, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, HCV, VIH, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para la modulación de la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), para la prevención del HCV, o para la mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. Dicha modulación, tratamiento, prevención o mejoría se puede realizar con los compuestos de la invención así como con composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden dichos compuestos. Sin limitarse a la teoría, se cree que la proteasa del HCV puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. Estos también pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe compuestos que están representados por la fórmula estructural I ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en donde las diversas porciones son como se definieron anteriormente. Las modalidades adicionales de la presente invención se detallan a continuación en tres segmentos separados: el primero lista las modalidades adicionales que son aplicables a los compuestos representados tanto para la fórmula 1 como para la fórmula II, el segundo lista las modalidades adicionales que son aplicables a los compuestos representados por la fórmula I solamente, y el tercero lista las modalidades adicionales que son aplicables a los compuestos representados por la fórmula II solamente. 1 Las siguientes modalidades adicionales se aplican tanto al compuesto de fórmula I como al compuesto de fórmula II En otra modalidad, R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, aplo-, heteroaplo-, cicloalquilo-, aplalquilo- y heteroaplalquilo- En otra modalidad, R8 es arito o cicloalquilo En otra modalidad, R8 es fenilo o ciclopropilo En otra modalidad, R9 es H, alquilo o cicloalquilo En otra modalidad, R9 es H, metilo o ciclopropilo En otra modalidad, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones ^ En una modalidad adicional, R se selecciona del grupo que consiste de: en donde R 31 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(0)CH3, C(0)OtBu o C(0)N(H)tBu. En una modalidad adicional, R se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: CH- H, En incluso otra modalidad, G es NH. En una modalidad adicional, Y se selecciona a partir de las siguientes porciones: en donde R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, y R25 cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclílo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, o alternativamente (i) R17 y R1d se conectan independientemente entre si para formar un cicloalquilo o heterociclílo de tres a ocho miembros; (ii) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterocíclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) similarmente de manera independiente R 5 y R16 se conectan entre si para formar un heterociclílo de cuatro a ocho miembros; y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamíno, arilamino, alquílsulfonílo, ariisulfonilo, sulfonamida, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano, y nitro. En incluso una modalidad adicional, la porción: se selecciona a partir de las siguientes: en donde Y ,32 se selecciona del grupo que consiste de: En una modalidad adicional, Y se selecciona a partir de: 2. Las siguientes modalidades adicionales se aplican especificamente y solamente al compuesto de fórmula I: En otra modalidad, además de las modalidades anteriormente definidas para R2, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de: En otra modalidad, R .2 se selecciona del grupo que consiste de: En otra modalidad, R8 es fenilo o ciclopropilo. En otra modalidad, la porción: se selecciona a partir de las siguientes estructuras: En una modalidad adicional, la porción: se selecciona a partir de las siguientes estructuras: En incluso una modalidad adicional, la porción: se selecciona a partir de las siguientes estructuras: Ck I En incluso una modalidad adicional, R8 es fenilo o ciclopropilo; R es H o metilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: OH H3 y la porción: es e Y se selecciona a partir de: 3. Las siguientes modalidades adicionales se aplican especificamente y solamente al compuesto de fórmula II: En una modalidad adicional, R8 es fenilo o ciclopropilo; R9 es H o metilo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: CH,F CFS CH3 . C ?HF2 R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: e Y se selecciona a partir de: Incluso otra modalidad de la invención describe compuestos que se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Como se utilizó anteriormente, y a lo largo de esta descripción, se debe entender que los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena el cual puede ser de cadena recta o ramificada "Alquilo" puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halo, alquilo, aplo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alqu?lo), - NH(c?cloalqu?lo), -N(alqu?lo)2, carboxi y -C(O)O-alqu?k) Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y el cual puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y mas preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquenilo lineal "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena el cual puede ser de cadena recta o ramificada "Alquenilo" puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y - ¿(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un grupo alquilo que se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace trilpe carbono-carbono y el cual puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena el cual puede ser de cadena recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metílbutinilo. "Alquinilo" puede estar no sustituido o puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcíonalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron en la presente invención. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclíco o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron en la presente invención. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raiz heteroaplo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo se puede oxidar opcionalmente hacia el N-óxido correspondiente Los ejemplos no limitantes de heteroaplos adecuados incluyen pipdilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pipmidmilo, pipdona (incluyendo pipdonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazo lo, tiazo lo, pirazohlo, furazanilo, pirro lo, pirazolilo, tpazo lo, 1 ,2,4-t?ad?azol?lo, pirazinilo, pipdazinilo, quinoxa nilo, ftalazinilo, oxindo lo, ?m?dazo[1 ,2-a]p?pd?n?lo, ?m?dazo[2,1-b]t?azol?lo, benzofurazanilo, indo lo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, qumo nilo, imidazolilo, tienopipdilo, quinazolmilo, tienopipmidílo, pirrolopipdilo, imidazopipdilo, isoquinolmilo, benzoazaindo lo, 1 ,2,4-tr?az?n?lo, benzotiazolilo y los similares El término "heteroaplo" también se refiere a porciones heteroaplo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquino lo y los similares "Aralquilo" o "aplalquilo" significa un grupo apl-alquilo- en el cual el aplo y alquilo son como se describieron previamente Los aralquilos preferidos comprende un grupo alquilo inferior Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenet?lo y naftalenilmetilo El enlace a la porción parental es a través del alquilo "Alquilaplo" significa un grupo alquil-anlo- en el cual el alquilo y aplo son como se describieron previamente Los alquilaplos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior El ejemplo no limitante de un grupo alquilaplo adecuado es tolilo El enlace a la porción parental es a través del aplo "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíchco no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron anteriormente Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monociclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los similares Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decal?n?lo, norbornilo, adamantilo y los similares "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo como se definió anteriormente asociada vía una porción alquilo (anteriormente definida) a un núcleo parental Los ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y los similares "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono el cual contiene al menos un enlace doble carbono-carbono Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron anteriormente Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, c?clohepta-1 ,3-d?en?lo, y los similares El ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíchco es norbornilenilo "Cicloalquenilalquiol" significa una porción cicloalquenilo como se definió anteriormente asociada vía una porción alquilo (anteriormente definida) a un núcleo parental Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquenilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y los similares "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo Los preferidos son flúor, cloro y bromo "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrogeno disponible en el sistema de anillo Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, aplo, heteroaplo, aralquilo, alquilaplo, heteroaralquilo, heteroaplalquemlo, heteroaplalquinilo, alquilheteroaplo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, aploxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, aploxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, heteroaplsulfonilo, alquiltio, apltio, heteroapltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterocic lo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, - C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(0)-, Y^NSO^ y -S02NY?Y2, en donde Yi y Y2 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" también puede significar una porción particular la cual simultáneamente reemplaza a dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Los ejemplos de dicha porción son metilendíoxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y los similares los cuales forman porciones tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo como se definió anteriormente asociada vía una porción alquilo (anteriormente definida) a un núcleo parental. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y los similares. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos adyacentes de oxigeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir de manera protegida tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y los similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron en la presente invención. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente hacía el N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos monociclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactamo, lactona, y los similares. "Heterociclilalquilo" significa una porción heterociclilo como se definió anteriormente asociada vía una porción alquilo (anteriormente definida) a un núcleo parental. Los ejemplos no limitantes de heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y los similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación, y el cual contiene al menos un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno. No existen átomos adyacentes de oxígeno y/o azufre presentes en el sistema de anillo. Las anillos heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raiz heterociclenílo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del sistema de anillo onalmente sustituido, en donde "sustituyente del sistema de anillo" es como se definió anteriormente. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo se puede oxidar opcionalmente hacia el N-óxido correspondiente, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-díhidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotiazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihídrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihídrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y los similares. "Heterociclonilalquilo" significa una porción heterociclenilo como se definió anteriormente asociada vía una porción alquilo (anteriormente definida) a un núcleo parental.

Se debe mencionar que en los sistemas de anillo de esta invención que contienen heteroátomo, no existen grupos hidroxilo sobre los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no existen grupos N o S en el carbón adyacentes al otro heteroátomo Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo no existe-OH unido directamente a los carbonos marcados 2 y 5 También se debe mencionar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y alquilo son como se describieron previamente Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior El enlace a la porción parental es a través del alquilo Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroapl-alquilo- en el cual el heteroaplo y alquilo son como se describieron previamente Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen pipdilmetilo, y qu?nol?n-3-ilmetilo El enlace a la porción parental es a través del alquilo "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es como se definió previamente Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-h?drox?et?lo "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alqu?lo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describieron previamente El enlace a la porción parental es a través del carbonllo Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo "Aroilo" significa un grupo ar?lo-C(O)- en el cual el grupo aplo es como se describió previamente El enlace a la porción parental es a través del carbonllo Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-nafto?lo "Alcoxi" significa un grupo alqu?lo-0- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi El enlace a la porción parental es a través del éter oxígeno "Aploxi" significa un grupo aplo-O- en el cual el grupo aplo es como se describió previamente Los ejemplos no limitantes de grupos aploxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi El enlace a la porción parental es a través del éter oxigeno "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetox? El enlace a la porción parental es a través del éter oxigeno "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio El enlace a la porción parental es a través del azufre "Apltio" significa un grupo aplo-S- en el cual el grupo aplo es como se describió previamente Los ejemplos no limitantes de grupos apltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio El enlace a la porción parental es a través del azufre "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio es benciltio El enlace a la porción parental es a través del azufre "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alqu?lo-O-CO- Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo El enlace a la porción parental es a través del carbonilo "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonílo y naftoxicarbonilo. El enlace a la porción parental es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonílo" significa un grupo aralqu?lo-O-C(O)- Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace a la porción parental es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en el cual el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la porción parental es a través del sulfonilo. "Arílsulfonilo" significa un grupo arilo-S(O2)-. El enlace a la porción parental es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables Por "compuesto estable" o "estructura estable" se pretende un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación dentro de un agente terapéutico eficiente. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o porciones.

??T?JT? El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado a partir de un proceso sintético o de una fuente natural o de una combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser obtenido a partir de un proceso de purificación o de un proceso descrito en la presente invención o bien conocido por aquellos expertos en la técnica, en una pureza adecuada para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándares descritas en la presente invención o bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. También se debe mencionar que se asume que cualquier carbón asi como un heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente invención tiene el número adecuado de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el compuesto se encuentra en forma modificada para evitar reacciones laterales no deseables en el sitio protegido cuando el compuesto se sometió a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos se reconocerán por aquellos expertos en la técnica asi como mediante referencia a los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis ( 1991), Wiley, New York.

Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición cada vez que se presenta. Como se utiliza en la presente invención, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto el cual resulta, directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Cuando se utilizan para nombrar los compuestos de la presente invención, las designaciones "P1 \ P1 , P2, P3, P4" y los similares, como se utiliza en la presente invención, ubican las posiciones relativas de los residuos de aminoácidos de una unión al inhibidor de proteasa en relación con la unión del sustrato para escisión del péptido natural. La escisión se presenta en el sustrato natural entre P1 y P1 ' en donde las posiciones no cebadas designan los aminoácidoss iniciando a partir del extremo C-terminal del sitio de escisión natural del péptido que se extiende hacia el N-terminal; mientras que, en las posiciones cebadas salen a partir del extremo N-terminal de la designación del sitio de escisión y se extienden hacia el C-terminal. Por ejemplo, P1' se refiere a la primera posición lejos del extremo a mano derecha del C-terminal del sitio de escisión (por ejemplo, primera posición N-terminal); mientras que P1 inicia la numeración a partir del lado a mano izquierda del sitio de escisión C- terminal, P2: segunda posición a partir del C-terminal, etc. Véase, A. Berger et al, Transactions of the Royal Society London Series, B250, 249-264 (1970). Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención. Se provee una discusión de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C.S. Symposium Seríes, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para producir un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación se puede presentar mediante diversos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de la hidrólisis en sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C.S. Symposium Series, y en Bíoreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un experto formado mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tales como, por ejemplo, alquilo de (CrC8), ISÜT?ÍGI alcanoilocimetilo de (C2-C12), 1-(alcano?lox?)et?lo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-met?lo-1-(alcano?lox?)-et?lo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcox?carbon?lox?)et?lo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metilo- 1 -(alcox?carbon?lox?)et?lo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcox?carbon?l)am?nomet?lo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcox?carbon?l)am?no)et?lo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftal?d?lo, 4-crotonolacton?lo, gamma-but?rolacton-4-?lo, d?-N,N-alqu?lam?no de (C C2)alqu?lo de (C2-C3) (tal como ß-dimetiloaminoetilo), carbamoil-alquilo de (C C2), N,N-d?alqu?lcarbamo?lo de (C C2)-alqu?lo de (C C2) y pipepdino, pirro dina- o morfolinoalquilo de (C2-C3), y los similares De manera similar, si un compuesto de fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tales como, por ejemplo, alcanoiloximetilo de (d-C6), 1-(alcano?lox? de (C?-C6))et?lo, 1 -met?lo-1-(alcano?lox? de (C?-C6))et?lo, alcoxicarboniloximetilo de (CrCe), N-alcoxicarbonilaminometilo de (CrC6), succinoilo, alcanoilo de (C Cß), a-aminoalcanilo de (C C4), aplacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente a partir de los L-ammoácidos que se presentan de manera natural, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalqu?lo de (CrC6))2 o glicosilo (el radical resultante a partir de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y los similares Si un compuesto de fórmula (I) incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tales como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de (C C?0), cicloalquilo de (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (C C6) o bencilo, - C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo de (C?-C4) e Y3 es alquilo de (C C6), carboxialquilo de (C?-C6), aminoalquilo de (C C4) o mono-N- o di-N, N-alquilaminoalquilo de (C-?-C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilaminomorfolino de (C Cß), piperidin-1 -ilo o pirrolidin-1-ilo, y los similares. Uno o más compuestos de la invención se pueden presentar en una forma no solvatada así como en una forma solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y los similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación fisica de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física incluye grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo la formación de enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando uno o más moléculas solventes se incorporan en la matriz cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aquéllos que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención se pueden convertir opcionalmente hacia un solvato. Generalmente se conoce la preparación de solvatos. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-61 1 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifungal en acetato de etilo así como a partir del agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y los similares por E. C van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5 (1 ), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un proceso típico, y no limitante implica la disolución del compuesto de la invención en cantidades deseadas del solvente deseado (solvente orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor a la temperatura ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad adecuada para formar cristales los cuales son aislados entonces mediante métodos estándares. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que describa una cantidad del compuesto o una composición de la presente invención efectiva en la inhibición de las enfermedades anteriormente mencionadas y produciendo así el efecto terapéutico deseado, el efecto de mejoría, el efecto inhibidor o preventivo.

Los compuestos de fórmula I o II pueden formar sales las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I o II en la presente invención incluye la referencia a las sales de los mismos, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I o II contiene tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a una piridina o imidazol, y una porción acida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I o II se pueden formar, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto de fórmula I o II con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición acida ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, ¡maní tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), y los similares. Adicionalmente, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se discuten, por ejemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical sales. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en la red). Estas descripciones se incorporan en la presente invención como referencia a los mismos. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metal terreo alcalino tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo dimetil, dietil, y dibutil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Se pretende que todas las sales acidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a la forma libre de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres del ácido carboxílíco obtenidos mediante la protección por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción del ácido carboxílico del grupo éster se selecciona del alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C-?-4, o alcoxi de C-?-4 o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquilo- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato se pueden esterificar adicionalmente mediante, por ejemplo, un alcohol de C-?.2o o reactivo derivado del mismo, o mediante un 2,3-diacilo de (C6-2 )glicerol. Los compuestos de fórmula I o II, y sales, solvatos, esteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas las formas tautoméricas se contemplan en la presente invención como parte de la presente invención.

Los compuestos de fórmula I o II pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisomépcas Se pretende que todas las formas estereoisomépcas de los compuestos de fórmula I o II asi como las mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales Por ejemplo, si un compuesto de fórmula I o II incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, asi como las mezclas, se abarcan dentro del alcance de la invención Las mezclas diaestereomépcas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales con base en sus diferencias fisicoquímicas mediante los métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional Los enantiómeros se pueden separar mediante la conversión de la mezcla enantiomérica dentro de una mezcla diaestereomépca mediante la reacción con un compuesto adecuado ópticamente activo (por ejemplo, auxiliar quiral tales como un alcohol quiral o cloruro del ácido de Mosher), separación de los diaestereómeros y la conversión (por ejemplo, hidrólisis) de los diaestereómeros individuales hacia los enantiómeros puros correspondientes También, algunos de los compuestos de fórmula I o II pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biaplos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de la columna de CLAR quiral También es posible que los compuestos de fórmula I o II puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas están comprendidas dentro del alcance de la invención También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imine-enamina de los compuestos se incluyen en la invención Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y esteres de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir incluso en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotamépcas, atropisómeros, y formas diaestereomépcas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, asi como lo son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-p?pd?lo y 3-p?r?d?lo) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por la lUPAC 1974 Recommendations El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y los similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención los cuales son idénticos a aquellos mencionados en la presente invención, pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar dentro de los compuestos de la invención ¡ncluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los compuestos y/o ensayos de distribución del sustrato en el tejido. Los isótopos tritiados (por ejemplo, 3H) y con carbono-14 (por ejemplo, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (por ejemplo, 2H) puede permitir que se obtengan ciertas ventajas terapéuticas que resultan en una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, vida media incrementada in vivo o requerimientos reducidos de dosis) y por lo tanto se pueden preferir en ciertos casos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos a continuación en la presente invención, mediante la sustitución de un reactivo apropiado isotópicamente marcado por un reactivo no isotópicamente marcado. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I o II, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos de fórmula I o II, se pretende que se incluyan en la presente invención. Los compuestos de conformidad con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de las fórmulas I y II pueden ser inhibidores de la proteasa del HCV, cada compuesto por sí mismo o uno o más compuestos de fórmula I o II se pueden combinar con uno o más compuestos seleccionados a partir de la fórmula I o II. El compuesto(s) puede(n) ser útil(es) para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, HCV, VIH, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para la modulación de la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV), prevención del HCV, o mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. Los compuestos de fórmula I y II se pueden utilizar para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa del HCV, por ejemplo, el método que comprende poner en contacto íntimo un compuesto de fórmula I y II y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, esta invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención o compuestos como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente wmppm comprenden de manera adicional al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable vehículo, excipiente o vehículo (colectivamente referidos en la presente invención como materiales vehículo) Debido a su actividad inhibidora del HCV, dichas composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados En incluso otra modalidad, la presente invención describe métodos para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención como un ingrediente activo En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos típicamente serán administrados en mezcla con materiales vehículo adecuados seleccionados de manera adecuada con respecto a la forma pretendida para administración, por ejemplo tabletas orales, cápsulas (ya sea cápsulas rellenadas con un elemento sólido, rellenadas con un elemento semí sólido o rellenadas con un elemento líquido), polvos para constitución, geles orales, elíxires, granulos para dispersión, jarabes, suspensiones, y los similares, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales Por ejemplo, para la administración oral en la forma de tabletas o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral, tales como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, etil alcohol (formas líquidas) y los similares Además, cuando es deseable o necesario, también se pueden incorporar en la mezcla los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los polvos y tabletas también pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición de la invención. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para uso en estas formas de dosis, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y los similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y los similares. Los agentes edulcorantes y saborizantes y conservadores también se pueden incluir cuando sea adecuado. Algunos de los términos anteriormente mencionados, es decir desintegrantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y los similares, se describen con mayor detalle a continuación. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención se pueden formular en forma de liberación sostenida para proveer la velocidad de liberación controlada de cualesquiera uno o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, por ejemplo actividad inhibidora del HCV y los similares. Las formas de dosis adecuadas para liberación sostenida incluyen tabletas recubiertas que contienen capas de matrices con velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas con liberación controlada impregnadas con los componentes activos y un forma de tabletas o cápsulas que contienen dichas matrices polimépcas impregnadas o dichas matrices polimépcas porosas encapsuladas Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones Como un ejemplo se pueden mencionar el agua o soluciones de agua-propilen g col para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como gas inerte comprimido, por ejemplo nitrógeno Para la preparación de supositorios, inicialmente se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de ácido graso g cépdos tal como manteca de cocoa, y el ingrediente activo se dispersa de manera homogénea en éste mediante la agitación o mediante un mezclado similar La mezcla homogénea fundida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y así se solidifica También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales-se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, hacia preparaciones en forma líquida ya sea para administración oral o parenteral Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones Los compuestos de la invención también se pueden administrar de manera transdermal. Las composiciones transdermales pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdermal de la matriz o tipo de reservorio como es conveniente en la técnica para este propósito. Los compuestos de la invención también se pueden administrar oralmente, intravenosamente, intranasalmente o subcutáneamente. Los compuestos de la invención también pueden comprender preparaciones las cuales se encuentran en una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide hacia dosis unitaria de tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para alcanzar el propósito deseado. La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de la preparación puede variar generalmente o se puede ajustar de aproximadamente 1.0 miligramo a aproximadamente 1 ,000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 1 .0 a aproximadamente 950 miligramos, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 500 miligramos, y tipicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de conformidad con la aplicación particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de la edad del paciente, sexo, peso y severidad de la condición a ser tratada. Dichas técnicas se conocen bien por aquellos expertos en la técnica.

Generalmente, la forma de dosis oral en humano que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2 veces por día La cantidad y frecuencia de la administración se regulará de conformidad con el juicio del médico tratante Un régimen de dosis diana generalmente recomendado para la administración oral puede tener un intervalo de aproximadamente 1 0 miligramo a aproximadamente 1 ,000 miligramos por día, en dosis particulares o divididas Algunos términos útiles se describen a continuación Cápsula - se refiere a un contenedor especial o empaque elaborado de metll celulosa, alcoholes poliviníhcos, o gelatinas desnaturalizadas o almidones para mantenimiento o que contienen composiciones de ingredientes activos Las cápsulas de cubierta dura típicamente se elaboran de mezclas de hueso con una fuerza relativamente alta del gel y gelatinas de piel de cerdo La cápsula misma puede contener cantidades pequeñas de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservadores Tableta- se refiere a una forma de dosis sólida comprimida o moldeada que contenía los ingredientes activos con diluyentes adecuados La tableta se puede preparar mediante la compresión de mezclas o de granulaciones obtenidas mediante la protección por granulación en húmedo, granulación en seco o mediante compactación Gel oral- se refiere a los ingredientes activos dispersados o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrófila El polvo para reconstitución se refiere a mezclas en polvo que contienen los ingredientes activos y diluyentes adecuados los cuales se pueden suspender en agua o jugos. Diluyente- se refiere a una sustancia que usualmente constituye la mayor porción de la composición o forma de dosis. Los díluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, mannitol y sorbitol; almidones derivados a partir de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tal como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede tener un intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75%, más preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 60%. Desintegrante- se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a separar (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como almidón de carboximetilo sódico; gomas naturales y sintéticas tales como algarroba, carayá, guar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; resinas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de desintegrante en la composición puede tener un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso Aglutinante- se refiere a sustancias que se unen o "adhieren" juntos polvos y los hace cohesivos mediante la formación de granulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación Los aglutinantes añaden una fuerza cohesiva ya disponible en el agente diluyente o formador de masa Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa, almidones derivados a partir de trigo, maiz, arroz y patata, gomas naturales tales como acacia, gelatina y tragacanto, derivados de algas tales como ácido algínico, alginato de sodio y algmato de amonio calcio, materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y elementos inorgánicos tales como silicato de magnesio aluminio La cantidad de aglutinante en la composición puede tener un intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20% en peso de la composición, más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6% en peso Lubricante - se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosis para permitir que la tableta, granulos, etc después de que han sido comprimidos, se liberen a partir del molde o troquel mediante la reducción de la fricción o desgaste Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio, ácido esteárico, ceras con alto punto de fusión, y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes usualmente se añaden en el paso final antes de la compresión, puesto que pueden estar presentes en las superficies de los granulos y entre ellos y las partes de la prensa para tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede tener un intervalo de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2%, más preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1 .5% en peso. Deslizante- es un material que previene la formación de elementos compactos y que mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera que el flujo es homogéneo y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicón y talco. La cantidad de deslizante en la composición puede tener un intervalo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2% en peso. Agentes colorantes- los excipientes proveen coloración a la composición o la forma de dosis. Dichos excipientes pueden incluir colorantes grado alimento y colorantes grado comida adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tales como resina u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 %.

Biodisponibilidad- se refiere a la velocidad y grado en el cual se absorbe el ingrediente del fármaco activo o porción terapéutica en la circulación sistémica a partir de una forma de dosis administrada en comparación con un estándar o control. Se conocen métodos convencionales para la preparación de tabletas. Dichos métodos incluyen métodos en seco tales como compresión directa y granulación por compression producida mediante compactación, o métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. También se conocen bien los métodos convencionales para la elaboración de otras formas para administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y los similares. Otra modalidad de la invención describe el uso de los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas anteriormente descritas para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y las similares. El método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención o de la composición farmacéutica a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades y que necesita de dicho tratamiento. En incluso otra modalidad, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento del HCV en humanos en un modo de monoterapia o en un modo de terapia de combinación (por ejemplo, combinación dual, combinación triple etc.) tales como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de dichos agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen ribavirina (a partir de Schering-Plough Corporation, Madison, New Jersey) y Levovirin™ (a partir de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™, (a partir de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™ (a partir de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (a partir de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (a partir de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (a partir de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamina™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetilo (a partir de Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey), interferón (tales como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados de PEG-interferón alfa) y los similares. Los "conjugados de PEG- interferón alfa" son moléculas de interferón alfa covalentemente unidas a una molécula de PEG. Los conjugados ilustrativos de PEG-interferón alfa incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, a partir de Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en la forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como se vende bajo el nombre registrado Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, a partir de Schering-Plough Corporation) en la forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se vende bajo el nombre registrado PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, a partir de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón consenso como se define mediante la determinación de una secuencia consenso de interferones alfa que se presentan naturalmente (Infergen™, a partir de Amgen, Thousand Oaks, California).

Cuando se administra una terapia de combinación a un paciente que necesita de dicha administración, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición farmacéutica o composiciones que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tales como, por ejemplo, secuencialmente, concurrentemente, simultáneamente y los similares. Las cantidades de los diversos activos en dicha terapia de combinación pueden ser cantidades diferentes (cantidades de la dosis) o pueden ser las mismas cantidades (cantidades de la dosis). El término "composición farmacéutica" también se pretende que comprenda tanto la composición en masa como las unidades de dosis individuales que comprenden de más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado a partir de la lista de los agentes adicionales descrita en la presente invención, junto con cualesquiera excipientes farmacéuticamente inactivos. La composición en masa y cada unidad de dosis individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agente farmacéuticamente activo" anteriormente mencionados. La composición en masa es material que no se ha formado aún hacia unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustrativa es una unidad de dosis orales tales como tabletas, pildoras y las similares. De manera similar, el método descrito en la presente invención para el tratamiento de un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también se pretende que comprenda la administración de la composición en masa anteriormente mencionada y unidades de dosis individuales. Por lo tanto, para propósitos de ilustración, un compuesto de fórmula I y un agente antiviral pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosis) en una unidad de dosis particular (por ejemplo, una cápsula, una tableta y las similares). Un ejemplo comercial de dicha unidad de dosis particular que contiene cantidades fijas de dos compuestos activos diferentes es VYTORI N® (disponible a partir de Merck Schering-Plough Pharmaceuticals, Kenilworth, New Jersey). Como se estableció anteriormente, la invención también incluye tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. Por lo tanto, como aprecia un experto en la técnica, algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Dichas variaciones se contemplan dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la invención describe un método para la elaboración de los compuestos descritos en la presente invención. Los compuestos se pueden preparar mediante varias técnicas conocidas en la técnica. Los procedimientos ilustrativos se describen en los siguientes esquemas de reacción. Las ilustraciones no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención la cual se define en las reivindicaciones anexas. Las rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica.

Se debe entender que aunque los siguientes esquemas ilustrativos describen la preparación de unos pocos compuestos representativos de la invención, la sustitución adecuada de cualesquiera de los aminoácidos naturales y no naturales resultará en la formación de los compuestos deseados basándose en dicha sustitución Dichas variaciones se contemplan dentro del alcance de la invención Abreviaturas Las abreviaturas que se utilizan en las descripciones de los esquemas, preparaciones y ejemplos que siguen son THF Tetrahidrofurano DMF N,N-D?met?lformam?da EtOAc acetato de etilo AcOH acido acético HOOBt 3-h?drox?-1 ,2,3-benzotr?az?n-4(3H)-ona EDCI clorhidrato de 1 -(3-d?met?lam?noprop?l))-3-et?lcarbod??m?da NMM N-metilmorfo na ADDP 1 ,1 '-(Azod?carbob?l))d?p?pepd?na DEAD Dietilazodicarboxilato MeOH Metanol EtOH Etanol Et2O Dietiléther DMSO Dimetilsulfóxido HOBt: N-hidroxibenzotriazol PyBrOP: hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidinfosfonio DCM: Diclorometano DCC: 1 ,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametilo-l-piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicína Bn: Bencílo Bzl: Bencilo Et: Etilo Ph: Fenilo iBoc: isobutoxicarbonilo iPr: isopropilo 'Bu o Bu': ter-butilo Boc: ter-butiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopentíldienilo Ts: p-toluensulfonilo Me: Metilo HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il))-1 , 1 ,3,3-tetrametilouronio DMAP: 4-N,N-Dimetiloaminopiridina BOP: Benzotriazol-1-il)-oxi-tris(dimetiloamino)hexafluorofosfato PCC clorocromato de pipdinio KHMDS Hexametildisilazida de potasio o b?s(tr?met?los?l?lam?da) de potasio NaHMDS Hexametilodisilazida de sodio o b?s(tr?met?los?l?lam?da) de sodio LiHMDS Hexametilodisilazida de litio o b?s(tr?met?los?l?lam?da) litio 10% Pd/C 10% de paladio sobre carbono (en peso) TG tioghcerol EJEMPLOS Preparación del intermediario 1 01 1.01 El amino éster 1 01 se preparó siguiendo el método de R Zhang y J S Madalengoitia (J Org Chem 1999, 64, 330), con la excepción de que el grupo Boc se escindió mediante la reacción de los aminoácidos Boc protegidos con HCl metanólico (HCl 4M en dioxano también se empleó para la desproteccion) (Nota: En una variación de la síntesis reportada, el iluro de sulfonio se reemplazó con el iluro de fosfonio correspondiente).

Preparación del intermediario 1.04 Paso 1 BocH Una solución de Boc-ter-Leu 1.02 (Fluka, 5.0 g 21 .6 milimoles) en CH2CI /DMF seco (50 mL, 1 :1 ) se enfrío a 0°C y se trató con la sal de amina 1.02 (5.3 g, 25.7 milimoles), NMM (6.5 g, 64.8 milimoles) y reactivo BOP (1 1.6 g, 25.7 mílimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, se diluyó con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1 M, acuoso), NaHC03 saturado, salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo y se purificaron mediante cromatografia (Si02, Acetona/Hexano 1 :5) para producir 1 .03 como un sólido incoloro.

Paso 2 1.03 1.04 Una solución de metil éster 1 03 (4 0 g, 10.05 milimoles) en THF/H2O (1 1 ) se trató con L?OH»H2O (429 mg, 10 05 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso y se concentró in vacuo para obtener el intermediario requerido, ácido libre 1 04 Preparación del intermediario 1.06 Paso 1 1.03 1.05 Una solución de metil éster 1 .03 (4.0 g, 10.46 milimoles) se disolvió en HCl (solución 4 M de dioxano) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo para obtener la sal de clorhidrato de amina utilizada en el siguiente paso sin purificación adicional. Una solución de la sal del clorhidrato de amina (397 mg, 1.24 milimoles) en CH2CI2 (10 mL) se enfrío a -78°C y se trató con ¡socianato de ter-butilo (250 mg, 2.5 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con HCl acuoso (1 M) y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (1 M), NaHCO3 saturado y salmuera. Las capas orgánicas se secaron, filtraron y concentraron in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía (S¡O2, acetona/Hex 1 :4) para producir 1 .05 como un sólido incoloro.

Paso 2. 1.05 1.06 Una solución de metil éster 1 05 (381 mg, 1 0 mi moles) en THF/H2O (1 1 , 5 mL) se trató con L?OHeH20 (62 mg, 1 5 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso y se concentró in vacuo para obtener el ácido libre, 1 06 Preparación del intermediario 1 09 BocHN 1.07 1.08 1 09 Al ácido carboxílico 1 07 (Fluka, 1 0 g, 4 97 mihmoles) en DMF (10 0 mL) se le añadió fenil sulfonamida (780 8 mg, 4 97 milimoles), seguido por HATU (1 9 g, 4 97 milimoles) a 0°C Después de 3 horas, la reacción se detuvo con HCl 1 N, se lavó con agua, después de la dilución con EtOAc Las capas orgánicas se concentraron y se trataron con HCl 4N en dioxano para obtener 1 09 (200 0 mg, 0 144 mihmoles) Preparación del intermediario 1 12 El intermediario 1 12 se preparó siguiendo el método para la preparación del intermediario 1 09 iniciado partir de 1 10 El compuesto 1 10 se puede preparar utilizando el método de C. Fliche et al. (Synthetic Communications 1994, 24 (20), 2873).

Preparación del intermediario 1.14 El intermediario 1.13 se preparó utilizando el método de Campbell et al. (WO 2002060926). El intermediario 1.14 se preparó siguiendo el método para la preparación del intermediario 1.09 iniciado partir de 1.08.

EJEMPLO 2 Preparación del compuesto de fórmula 2 1.04 1.09 A una solución enfriada (0°C) del intermediario 1 04 (75 0 mg, 0 20 milimoles) y 1 09 (100 0 mg, 0 36 milimoles) en DMF (5 0 mL) se le añadió HATU (Aldrich, 76 05 mg, 0 20 milimoles), seguido por DIPEA (0 102 mL, 6 milimoles) La mezcla de reacción se agitó por dos días luego se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40 0 mL), se lavó con 5% de KH2PO4 y contenía 0 05 volúmenes de H3P04 1 M y salmuera La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secado El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2CI2 (1 9 a 1 1 ) para producir 34 0 mg del producto de formula 2 (28% de rendimiento), LCMS (591 1 M+1 ) EJEMPLO 3 Preparación del compuesto de fórmula 3 1.06 1.09 A una solución enfriada (0°C) de los intermediarios 1.06 (75.0 mg, 0.2 milimoles) y 1.09 (100.0 mg, 0.36 milímoles) en DMF (5.0 mL) se le añadió HATU (Aldrich, 76.05 mg, 0.20 milimoles), seguido por DIPEA (0.102 mL, 6 milimoles). La mezcla de reacción se agitó por dos días luego se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40.0 mL), se lavó con 5% de KH2P04 que contenía 0.05 volúmenes de H3PO4 1 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO , se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de silice utilizando acetona- CH2CI2 (1 :9 a 1 :1 ) para producir 8.0 mg del producto de formula 3 (6.5% de rendimiento); LCMS: (590.1).

EJEMPLO 4 Preparación del compuesto de fórmula 4 Paso 1 4.2 4.1 A la amida 4.1 (0.5 g, 1 equivalente) en THF se le añadió bromuro de ciclopropilmagnesio (4 equivalentes, 7.68 milimoles) a 0°C. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente después de 15 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, luego se detuvo mediante la adición de HCl 1 N. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se purificó mediante cromatografía en columna con 10% de EtOAc en hexano para producir 0.2 g del producto 4.2. Rendimiento del 43.1 %.

Paso 2 4.2 4.3 A la amina N-Boc protegida se le añadieron 4.2 (0.2 g) HCl 4M (en dioxano). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 50 minutos, la CCF indicó que la reacción había sido completada. La mezcla se concentró hasta secado para obtener 0.162 g del producto 4.3. Paso 3 4.3 4.4 Al fosgeno en CH2CI2 (2 equivalentes, 1.65 milimoles), se le añadió NaHCO3 (5 mL de solución acuosa saturada) 4.3 a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se separó medíante embudo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 (anhidro). Se concentró a la mitad del volumen con un baño para enfriamiento. Se diluyó a 10 mL para producir el isocianato deseado de 4.4 como una solución 0.083 M en diclorometano.

Paso 4 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina 4.5 (30.0 mg, 0.062 milimoles), preparada mediante el tratamiento de 2 con HCl 4N por 30 minutos, en CH2CI2 (2.0 mL) se le añadió 4.4 (2.5 mL, 1.25 milimoles), seguido por DIPEA (3 equivalentes) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico, salmuera y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2CI2 (1 :9 a 1 : 1 ) para producir 17.0 mg del producto de formula 4 (40% de rendimiento); LCMS: (658.2: M+1 ) EJEMPLO 5 Preparación del compuesto de fórmula 5 A una solución enfriada (0°C) del ácido 1 04 (763 mg , 3 36 mi moles) y sal de amina 5 1 (791 8 mg, 5 04 mi moles) en DMF (10 0 mL) se le añadió HATU (1 64 g, 5 6 mihmoles), seguido por DIPEA (2 24 mL, 12 96 milimoles) La mezcla de reacción se agitó por dos dias luego se calentó hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (40 0 mL), se lavó con 5% de H3PO4 en KH2P04 (0 05 M), salmuera y NaHC03 La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secado El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2Cl2 (1 9 a 1 1 ) para producir 134 0 mg del producto de formula 5 (6% de rendimiento), LCMS (617 1 M+ 1 ) EJEMPLO d Preparación del compuesto de fórmula 6 Paso 1 Una solución de amina 6.1 * (900 mg, 3.40 milimoles) en CH2CI2 a 0°C se trató con NMM (51 1 mg, 5.10 milimoles) y cloruro de tiofen sulfonilo (928 mg, 5.10 milimoles) y se agitó a 0°C por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (300 mL) y se lavó con HCl acuoso en exceso (1 M, 500 mL). La capa orgánica se secó (MgS04) se filtró, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía (SÍO2, Hex/EtOAc 1 :9->1 :1 ) para producir sulfonamida 6.2 (1.00 g) como un sólido incoloro. * Obtenido mediante la protección por Cbz del ter-Leu-NH-CH3 (TCl, Jpn) seguido por reducción con BH3oDMS Paso 2 Una solución del compuesto protegido por Cbz 6 2 (1 00 g, 2 118 mi moles) se trató con TFA (30 mL) y dimetilsulfuro (7 78 mL) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con NaOH acuoso (100 mL) La amina se extrajo con cloruro de metileno (2x100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, se filtraron, se concentraron in vacuo y para producir 6 3 (800 mg) que se utilizó en la reacción adicional sin purificación EM (m/z, intensidad relativa) 277 [(M+H)+, 100], 190 (50) Paso 3 6.3 6.4 Una solución de amina protegida 6 3 (800 mg, 2 9 milimoles) en CH2CI (10 mL) NaHC03 acuoso saturado (10 mL) a 0°C se trató con fosgeno (5 mL, solución al 15% en tolueno) y se agitó a 0°C por 2 horas La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso frío La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se diluyó adicionalmente con 10 mL de tolueno, se concentró la capa de cloruro de metileno y se utilizó como una solución de 6 4 Paso 4 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina 5 (18 mg, 0.03 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mL) se le añadió 6.4 (0.5 mL, 0.075 milimoles), seguido por DIPEA (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico, salmuera y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de silice utilizando acetona-CH CI2 (1 :9 a 1 :1 ) para producir 10.0 mg del producto de formula 6 (43% de rendimiento); LCMS: (819.2: M+1 ). Se preparó el inhibidor del HCV 1 1 , descrito en el cuadro 1 utilizando el intermediario de fórmula 2 de conformidad con los procedimientos generales anteriormente descritos.

EJEMPLO 7 Preparación del compuesto de fórmula 7 Al compuesto 5 (18 mg, 0.03 milimoles) se le añadieron 2 mL de HCl 4N y dioxano y se agitó por 30 minutos y se concentró para producir un sólido de color amarillo claro. A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina de 5 en CH2CI2 (2.0 mL) se le añadió 4.4 (0.18 mL, 0.09 milimoles), seguido por DIPEA (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2Cl2 (1 :9 a 1 :1 ) para producir 8.0 mg del producto de formula 7 (37% de rendimiento); LCMS: (684.2: M+1 ).

EJEMPLO 8 Preparación del compuesto de fórmula 8 8 A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina del compuesto 5 (18 mg, 0.03 milimoles) en CH2CI (2.0 mL) se le añadió isocianato de t-butilo (Aldrich, 10 mg, 0.10 milimoles), seguido por DIPEA (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico, salmuera y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2Cl2 (1 :9 a 1 :1) para producir 4.0 mg del producto de formula 8 (24% de rendimiento); LCMS: (617.1 : M+1 ).

EJEMPLO 9 Preparación del compuesto de fórmula 9: Paso 1 6.1 >.t Una solución de la amina 6.1* (900 mg, 3.40 milimoles) en CH2CI2 a 0°C se trató con NMM (511 mg, 5.10 milimoles) y cloruro de metansulfonilo (585 mg, 5.10 milimoles) y se agitó a 0°C por 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI (300 mL) y se lavó con HCl acuoso en exceso (1 M, 500 mL). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró ¡n vacuo y se purificó mediante cromatografía (Si02, Hex/EtOAc 1 9 > 1 : 1) para producir metilosulfonamida 9.1a (1.00 g). *Obtenido mediante la protección por Cbz de ter-Leu-NH-CH3 (TCl, Jpn) seguido por reducción con BH3oDMS.

Paso 2 9.1a 9.1b Una solución de metansulfonamida 9 1 a (1 0 g, 2 9 milimoles) en metanol (30 mL) se trató con paladio (200 mg, 10% en peso/C) y se hidrogenó a 4 2 kg/cm2 por 3 horas La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite y el filtrado se concentró in vacuo El residuo se utilizó directamente en la reacción adicional sin purificación adicional Una solución de amina desprotegida en CH2CI2 (10 mL)/NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) a 0°C se trató con fosgeno (5 mL, solución al 15% en tolueno) y se agitó a 0°C por 2 horas La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y la capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se diluyó adicionalmente con 10 mL de tolueno, se concentró la capa de cloruro de metileno y se utilizó como una solución de 9 1 b Paso 3 Al compuesto 5 (18 mg, 0.03 milimoles) se le añadieron 2 L de HCl 4N/dioxano y se agitó por 30 minutos y se concentró para producir un sólido de color amarillo claro. A una solución enfriada (0°C) del clorhidrato de amina de 5 en CH2CI2 (2.0 mL) se le añadió 9.1 b (0.5 mL, 0.075 milimoles), seguido por DIPEA (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico, salmuera y NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona-CH2d2 (1 :9 a 1 : 1 ) para producir 10.0 mg del producto de formula 9 (43% de rendimiento); LCMS: (752.2: M+1 ).

EJEMPLO 10 Preparación del compuesto de fórmula 10: Paso 1 10.1a 10.1 b Se añadió KHMDS (200 ml de una solución 0.5 M en tolueno), gota a gota a una solución en agitación de ciclohexanocarboxilato de metilo 10.1a (1 1.1 g; 78 milimoles) en THF anhidro (200 ml), a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando se completó la adición, la reacción se mantuvo a esta temperatura por 0.5 horas adicionales. Antes de la adición del bencil clorometilo éter (TCl, 18.6 ml; 134 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche y se añadió agua (100 ml). El procesamiento acuoso proveyó un residuo el cual se purificó mediante cromatografia en columna de gel de sílice using EtOAc; hexanos (1 :10) como eluyente para producir el intermediario éter deseado, impuro (14.98 g) como un aceite incoloro. Una suspensión negra de 10% de Pd/C (0.5 g) y el éter sin purificar anteriormente mencionado (4.1 g) en MeOH (80 ml) se expuso a una atmósfera de nitrógeno (balón) a temperatura ambiente, durante toda la noche. La reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el sólido se lavó extensivamente con metanol. El filtrado combinado se combinó bajopresión reducida y el producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando EtOAc; hexanos (1 :5) para producir el alcohol primario (10.1 b; 0.62 g), un aceite incoloro.

Paso 2 10.1b 10.1c Cloruro de Metansulfonilo (0.31 ml) seguido por trietiloamina (0.75 ml) se añadieron a una solución en agitación del alcohol primario (10.1 b, 0.62 g) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura por 0.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo en EtOAc y se lavó con HCl 1 M, NaHC03 acuoso saturado, agua, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo (mesilato 10.1c; 0.74 g), se obtuvo como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó en los pasos subsecuentes sin purificación.

Paso 3 10.1c 10.1d 10.1 e Dimetilformamida (20 ml; anhidro; Aldrich) se le añadió al hidruro de sodio (0.56 g; Aldrich) y ter-butil mercaptano se le añadió a la suspensión mientras se enfriaba en un baño con hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez que la adición se completó se añadió el mesilato (10.1 c; preparado como se mencionó anteriormente a partir de 2.00 g de alcohol; 10.1 b) y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se particionó entre EtOAc y agua y la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4). La cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando EtOAc-Hexanos (2:98) proveyó el metil ester-sulfuro (10.1d; 1.75 g). EtOAc se le añadió a la fase acuosa y se le añadió 10% de HCl acuoso hasta que el pH de la capa de agua =1. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró bajo presión reducida para producir el ácido sulfuro-carboxílico (10.1e; 0.747g) como un sólido de color blanco.

Paso 4 10.1e 10.1f Al sulfuro (10.1e; 2.287 g) en metanol (75 ml) se le añadió una solución de oxona (18.00 g; de Aldrich) y la suspensión blanca resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y el sólido blanco se particionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para proveer la sulfona (10.1f; 2.52 g; contiene cierto solvente).

Paso 5 Una solución de ácido 10.1f (1.61 g) en 50 mL de tolueno se trató con DPPA (1 equivalente, 1.33 mL, d 1.270) y trietilamina (1 equivalente, 0.85 mL, d 0.726). La mezcla se calentó a 100°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta que quedaron aproximadamente 20 mL de solvente. La solución del producto 10.1g se ajustó a una concentración 0.2 M de isocianato utilizando tolueno.

Paso 6 A una solución enfriada (OX) del clorhidrato de amina del compuesto 5 (18 mg, 0.07 milimoles) en CH2CI2 (2.0 mL) se le añadió 10.1g (19.7 mg, 0.076 milimoles) seguido por DIPEA (3 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.2 horas, se diluyó con acetato de etilo (20.0 mL), se lavó con 3% de ácido cítrico, salmuera, se secó sobre NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta secado. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetona- CH CI2 (1 9 a 1 : 1 ) para producir 10.0 mg del producto de formula 10, (43% de rendimiento); LCMS: (777.2: M+1). Los inhibidores del HCV 12, 13 y 14, descritos en el cuadro 1 se prepararon utilizando el intermediario de fórmula 1.14 de conformidad con los procedimientos generales anteriormente descritos para la preparación de los compuestos 5 y 6. Los compuestos se muestran en el siguiente cuadro 1 bajo la categoría A que tiene una Ki<100 nM, y bajo la categoría B que tiene una Ki>100 nM.

CUADRO 1 Entrada Estructura Ki V B B A A B A 14 A La presente invención se refiere a inhibidores de proteasa del HCV novedosos. Esta utilidad se puede manifestar en su capacidad para inhibir la serina proteasa NS3/NS4a del HCV. Un procedimiento general para dicha demostración se ilustra por el siguiente ensayo in vitro.

Ensayo para la actividad inhibidora de la proteasa del HCV: Ensayo espectrofotométrico: el ensayo espectrofotométrico para la serína proteasa del HCV se puede llevar a cabo en los compuestos de la invención mediante el siguiente procedimiento descrito por R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, la descripción del cual se incorpora en la presente invención como referencia. El ensayo basado en la proteólísis de sustratos cromogénicos de éster es adecuado para el monitoreo continuo de la actividad proteasa NS3 del HCV. Los sustratos se derivan a partir del lado P de la secuencia de la unión NS5A-NS5B (Ac-DTEDWX(Nva), en donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminales están esterificados con uno de los cuatro alcoholes cromogénicos diferentes (3- o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4-metilo-cumarina, o 4-fenilazofenol). A continuación se ¡lustran la síntesis, caracterización y aplicación de estos sustratos novedosos de éster espectrofotométricos hasta una selección de alta resolución y evaluación cinética detallada de los inhibidores de la proteasa NS3 del HCV.

Materiales y métodos: Materiales: Los reactivos químicos para los reguladores de pH relacionados con el ensayo se obtienen a partir de Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para la síntesis peptidica fueron a partir de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizan manualmente o en un sintetizador automatizado ABI modelo 431 A (a partir de Applied Biosystems). El espectrómetro UWVIS modelo LAMBDA 12 fue a partir de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y las placas UV de 96 pozos se obtuvieron a partir de Corning (Corning, New York). El bloque para precalentamiento puede ser a partir de USA Scientific (Ocala, Florida) y la placa de 96 pozos se sometió a vórtex a partir de Lablíne Instruments (Melrose Park, Illinois). Un lector de placas para microtitulación Spectramax Plus con monocrómetro se obtuvo a partir de Molecular Devices (Sunnyvale, California).

Preparación enzimática: proteasa recombinante heterodimérica NS3/NS4A del HCV (cepa 1 a) se preparó mediante el uso de los procedimientos previamente publicados (D. L. Sali et al, Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401 ). Las concentraciones de proteínas se determinaron mediante el método de colorante de Biorad utilizando estándares de la proteasa recombinante del HCV protease previamente cuantificados por el análisis de aminoácidos. Antes del inicio del ensayo, el regulador de pH para almacenamiento de la enzima (fosfato de sodio 50 mM pH 8.0, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido y DTT 10 mM) se intercambió por el regulador de pH para ensayo (MOPS 25 mM pH 6.5, NaCI 300 mM, 10% de g cerol, 0.05% de lauril maltósido, EDTA 5 uM y DTT 5 uM) utilizando una columna preempaquetada Biorad Bio-Spin P-6.

Síntesis del sustrato y purificación: La síntesis de los sustratos se realizó como se reportó por R. Zhang et at, (ibid.) y se inició mediante el anclaje de Fmoc-Nva-OH a una resina de cloruro de 2-clorotritilo utilizando un protocolo estándar (K. Barios et al, Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991 ), 513-520). Los péptidos se ensamblaron subsecuentemente, utilizando química de Fmoc, ya sea manualmente o en un sintetizador peptídico automatizado ABI modelo 431. Los fragmentos peptídícos N-acetilados y completamente protegidos se escindieron a partir de la resina ya sea mediante ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al 10% (TFE) en diclorometano (DCM) por 30 minutos, o por ácido trifluoroacético al 2% (TFA) en DCM por 10 minutos. El filtrado combinado y el lavado con DCM se evaporó de manera azeotrópica (o se extrajo repetidamente mediante una solución acuosa de Na2C03) para remover el ácido utilizado en la escisión. La fase DCM se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Los sustratos de éster se ensamblaron utilizando procedimientos de acoplamiento estándar de ácido-alcohol (K. Holmber et al, Acta Chem. Scand. , B33 (1979) 410- 412). Los fragmentos peptídicos se disolvieron en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la cual se le añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0.1 equivalentes) de ácido para-toluensulfónico (pTSA). Se añadió diciclohexilcarbodiímida (DCC, 3 equivalentes) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación del producto se monitoreó mediante CLAR y se puede encontrar que se ha completado después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente de piridina bajo vacío y se removió adicíonalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El péptido éster se desprotegió con 95% de TFA en DCM por dos horas y se extrajo tres veces con etil éter anhidro para remover el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purificó mediante CLAR en fase reversa en una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrílo de 30% a 60% (utilizando seis volúmenes de la columna). El rendimiento general después de la purificación por CLAR puede ser de aproximadamente 20-30%. La masa molecular se puede confirmar mediante espectroscopia de masas por ionización de electroaspersión. Los sustratos se almacenaron en forma de polvo seco bajo desecación.

Espectros de los sustratos y de los productos: Los espectros de los sustratos y los productos del cromóforo correspondientes se obtuvieron en el regulador de pH para ensayo con pH 6.5. Los coeficientes de extinción se determinaron en la longitud de onda óptima del pico saliente en cubetas de 1-cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) utilizando múltiples diluciones. La longitud de onda óptima delpico saliente se definió como aquella longitud de onda produciendo la diferencia fractional máxima en la absorbancia entre el sustrato y el producto (DO del producto-DO del sustrato)/DO del sustrato).

Ensayo de proteasa: Los ensayos de la proteasa del HCV se llevaron a cabo a 30°C utilizando 200 ul de una mezcla de reacción en una placa para microtitulación de 96 pozos. Las condiciones del regulador de pH para ensayo (MOPS 25 mM pH 6.5, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, 0.05% de lauril maltósido, EDTA 5 uM y DTT 5 uM) se optimizaron para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali et al, ibid.)). Tipicamente, 150 ul de las mezclas de regulador de pH, sustrato e inhibidor se colocan en los pozos (concentración final de DMSO < 4 % v/v) y se dejó preincubar a 30°C por aproximadamente 3 minutos. Cincuenta ul de proteasa precalentada (12 nM, 30°C) en regulador de pH para ensayo, se utilizan entonces para iniciar la reacción (volumen final 200 ul). Las placas se monitorearon durante todo el ensayo (60 minutos) para cambio en la absorbancia a la longitud de onda adecuada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP, y 400 nm para 4-Np) utilizando un lector de placas para microtitulación Spectromax Plus equipado con un monocrómetro (se pueden obtener resultados aceptables con lectores de placas que utilizan filtros limite). La escisión proteolítica del enlace éster entre el Nva y el cromóforo se monitoreó a la longitud de onda adecuada en contra de un blanco no enzimático como un control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos del sustrato se llevó a cabo sobre un intervalo de concentración del sustrato de 30 veces (-6-200 uM). Las velocidades iniciales se determinaron utilizando la regresión lineal y se obtuvieron las constantes cinéticas mediante la protección por ajustar los datos a la ecuación de Michaelis-Menten utilizando el análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1 , K. Raner). Los números de recambio (kcat) se calcularon asumiendo que la enzima es completamente activa.

Evaluación de los inhibidores e inactivadores: Las constantes de inhibición (Kj) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-l-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDWA(Nva)-OH y Ac-DTEDWP(Nva)-OH se determinaron experimentalmente a concentraciones fijas de enzima y sustrato mediante la gráfica de vo/vj contra concentración del inhibidor ([I] o) de conformidad con la ecuación reorganizada de Michaelis-Menten para las cinéticas de inhibición competitiva: vo/vj = 1 + [I] o /(Kj (1 + [S] o /Km)). En donde Vo es la velocidad inicial no inhibida, vj es la velocidad inicial en la presencia del inhibidor a cualquier concentración dada del inhibidor (|l]o) y [S]o es la concentración de sustrato utilizado. Los datos resultantes se ajustaron utilizando la regresión lineal y la pendiente resultante, 1 /( Kj ( 1 +[S] o/Km), se utilizó para calcular el valor Kj. Los valores Ki* obtenidos (en nanomoles) para algunos de los compuestos de la invención se muestran a continuación en el cuadro 2.

CUADRO 2 Estructura del compuesto Ki (nM) Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas anteriormente establecidas, serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas a aquellos expertos en la técnica. Se pretende que todas esas alternativas, modificaciones y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en donde: R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, arílo-, heteroalquilo-, heteroarilo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, arilalquilo-, heteroarilalquilo-, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo y cícloalquilo; A y M pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir de R, OR, N(H)R, N(RR'), SR, S(02)R, y halo; o A y M se conectan entre sí (en otras palabras, A-E-L-M tomados juntos) de tal manera que la porción: anteriormente mostrada en la fórmula I forma ya sea un cicloalquilo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros, o un heteroarilo de cinco a diez miembros; E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R), o C(R)CH2; R y R' pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo-, alquenilo-, alquinilo)-, cicloalquilo-, heteroalquilo-, heterociclilo-, arilo-, heteroarilo-, (cicloalquil)alquilo-, (heterociclil)alquilo-, arílo-alquilo-, y heteroarilo-alquilo-; o alternativamente R y R' en NRR' se conectan entre sí de tal manera que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; R2 y R3 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo asociado a espiro, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo; Y se selecciona de las siguientes porciones: K-.G RI5 R-. «?,s R1C R'6 o R'6 fl' l R'' "1' O fl'Y ° B17 R R''7 R R" ñ,a ' en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 , R22, R23, R24 y R25 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquílo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros, (n) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, (ni) similarmente de manera independiente R15 y R16 se conectan entre sí para formar un heterocic lo de cuatro a ocho miembros, y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre si para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo, cicloalquilo asociado a espiro, y heterocic lo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, aploxi, tío, alquiltio, apltio, amino, amido, alquilamino, aplamino, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, aplo, heteroaplo, alquilsulfonamido, aplsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, aplureido, halo, ciano, y nitro 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, aplo-, heteroaplo-, cicloalquilo-, aplalquilo- y heteroaplalquilo- 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R8 es un aplo o cicloalquilo 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R8 es fenilo o ciclopropilo 5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es H, alquilo, alquenilo o cicloalquilo 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es H, metilo, aillo o ciclopropilo 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones 8 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de en donde R31 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(0)CH3, C(0)OtBu o C(0)N(H)tBu. 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es NH. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y se selecciona de las siguientes porciones: en donde R , 15 J D R 16 , r R-, 17 , D R18 , r R> 19 , y, D R20 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenílo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquílo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) similarmente de manera independiente R15 y R 6 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar no sustituido o puede estar sustituido independientemente de manera opcional con una o mas porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, aploxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, aplamino, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, aplo, heteroaplo, alquilsulfonamido, aplsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, aplureido, halo, ciano, y nitro 13 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la porción se selecciona a partir de los siguientes en donde Y ,32 se selecciona del grupo que consiste de: 14 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y se selecciona de: 15- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la porción: na de las siguientes estructuras: 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la porción: se selecciona de las siguientes estructuras: 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es fenilo o ciclopropilo; R9 es H, metilo, alilo o ciclopropílo; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: A R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: la porción: e Y se selecciona de: 19 - Una composición farmacéutica que comprende como un l O ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 20 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15 21 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral. 22 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque contiene adicionalmente al 20 menos un interferón. 23 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es a-interferón o interferón pegilado. 24 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar trastornos asociados con el HCV en un paciente. 25 - El uso que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento se formula para ser administrable de manera oral o subcutánea 26 - El uso de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y al menos un agente antiviral, en la elaboración de un medicamento útil para tratar trastornos asociados con el HCV en un paciente 27.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde dicho al menos un compuesto y dicho al menos un agente antiviral se formulan para ser adminístrables simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente. 28.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde dicho al menos un compuesto y dicho al menos un agente antiviral se formulan para ser administrables en diferentes cantidades o en una dosis fija dicha dosis fija contiene una dosis fija de dicho al menos un compuesto y una cantidad fija de dicho al menos un agente antíviral. 29 - El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde el medicamento se formula para ser administrable de manera oral o subcutánea. 30 - Un compuesto que exhibe actividad inhibidora de la proteasa del HCV, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, ÍG?GI y racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, dicho compuesto siendo seleccionado a partir de los compuestos de las estructuras listadas a continuación: 31 - Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con el HCV, dicha composición comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 30 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 32 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antivíral. 33 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un interferón o un conjugado de PEG-interferón alfa. 34 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es a-interferón. 35 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 30, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C. 36.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 30, en la elaboración de un medicamento útil para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV). 37 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 30, en la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento, prevención, o mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. 38 - El uso que se reclama en la reivindicación 36, en donde la proteasa del HCV es la proteasa NS3/NS4a 39 - El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde el compuesto o compuestos inhiben a la proteasa NS3/NS4a del HCV 40 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 30, en la elaboración de un medicamento útil para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV) 41 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en forma aislada y purificada 42 - Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, y racematos de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general que se muestra en la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster del mismo, en donde R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, aplo-, heteroalquilo-, heteroaplo-, cicloalquilo-, heterociclilo-, anlalquilo-, heteroaplalquilo-, cicloalquilo asociado a espiro, y heterocic lalquilo, R9 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, anlo y cicloalquilo, X es S(O) o S(02), R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo no asociado a espiro, heterocic lo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, cicloalquilo asociado a espiro, heterociclilo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, Y se selecciona de las siguientes porciones o .0. i'. i RIS _,y> y 4- R * r * -G-Y ( R"c .R?" 0 O p.' R"1 l" D RI'4?'1 R «' 5 ' p-' R' R V O R h ' -^-,yX'^--f ° '\ ' ,V f \ ?s Rt- R a P 1 l< -i ^' R1Í 0R" R« R- ¿W R"R«- *,9R!? R R'" RV'V ' en donde G es NH u O; y R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; (ii) simílarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; (iii) similarmente de manera independiente R15 y R16 se conectan entre si para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; y (iv) símilarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, aploxi, tío, alquiltio, apltio, amino, amido, alquilamino, aplamino, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, aplo, heteroaplo, alquilsulfonamido, aplsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, aplureido, halo, ciano, y nitro 43 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R8 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo-, aplo-, heteroaplo-, cicloalquilo-, anlalquilo- y heteroaplalquilo 44 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque R8 es aplo o cicloalquilo 45 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R8 es fenilo o ciclopropilo 46 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R9 es H, metilo, a lo o ciclopropilo 47 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de 48 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de en donde R31 es OH u O-alquilo, y R32 es H, C(0)CH3, C(O)OtBu o C(0)N(H)tBu 49 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones' 50 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque G es NH 51 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque Y se selecciona de las siguientes porciones O R' O R,ß ? .-' X --- N- » . .t-s 1 l K -- --X. ?V o?'op A R'V. JRANiíJ ' A " R - s ° R 1- R- 0 O ' H . ' H ' a" NR< 1 R?RÍ V8 en donde R15, R16, R17, R18, R19 y R20 pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterocichlo, aplo, aplalquilo, heteroaplo, y heteroaplalquilo, o alternativamente (i) R17 y R18 se conectan independientemente entre sí para formar un cicloalquilo o heterocic lo de tres a ocho miembros, (n) similarmente de manera independiente R15 y R19 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, (ni) similarmente de manera independiente R15 y R16 se conectan entre sí para formar un heterocic lo de cuatro a ocho miembros, y (iv) similarmente de manera independiente R15 y R20 se conectan entre sí para formar un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, en donde cada uno de dichos alquilo, aplo, heteroaplo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar no sustituido o puede estar independientemente sustituido de manera opcional con una o más porciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, aploxi, tío, alquiltio, apltio, amino, amido, alquilamino, aplamino, alquilsulfonilo, aplsulfonilo, sulfonamido, alquilo, alquenilo, aplo, heteroaplo, alquilsulfonamido, aplsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, aplureido, halo, ciano, y nitro 52 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque la porción se selecciona a partir de las siguientes en donde Y /32 se selecciona del grupo que consiste de 53 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque Y se selecciona de 54 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque X es S(O2) 55 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque R8 es fenilo o ciclopropilo, R9 es H o metilo, X es S(02), R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones R se selecciona a partir del grupo que consiste de las siguientes porciones: e Y se selecciona a partir de: 56 - Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con el HCV, dicha composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 42 y un vehículo farmacéuticamente aceptable 57 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral 58 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un inferieron o conjugado de PEG-interferón alfa 59 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada además porque dicho al menos un agente antiviral es pbavipna y dicho al menos un interferón es a-interferón o inferieron pegilado 60 - El uso de uno o más compuestos ede c la reivindicación 42 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C. 61.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 42, en la elaboración de un medicamento útil para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (HCV). 62 - El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 42 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento, prevención, o mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C. 63.- El uso que se reclama en la reivindicación 61 , en donde la proteasa del HCV es la proteasa NS3/NS4a. 64.- El uso que se reclama en la reivindicación 63, en donde el compuesto o compuestos inhiben a la proteasa NS3/NS4a del HCV. 65.- El uso de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 42, en la elaboración de un medicamento útil para modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (HCV). 66.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42 en forma aislada y purificada.