MX2007001271A

MX2007001271A - N-acil-2-aminotiazoles sustituidos.

Info

Publication number: MX2007001271A
Application number: MX2007001271A
Authority: MX
Inventors: Jianping Cai; Fariborz Firooznia; Kevin Richard Guertin; Lida Qi
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-07-28
Publication date: 2007-03-21
Also published as: WO2006013054A1; KR20070034124A; RU2007108066A; JP2008508336A; AR050199A1; US20060030589A1; CA2575339A1; AU2005268899B2; EP1791822A1; NO20070974L; AU2005268899A1; NZ552650A; KR100874315B1; BRPI0514099A; TW200609228A; US7407977B2; MY140538A; IL180888A0; RU2371438C2

Abstract

La invencion se refiere a nuevos N--acil-2- aminotiazoles sustituidos de la formula (1) en donde R, R1 y X son como se definen en la especificacion y las reivindicaciones, asi como sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos son utiles en el tratamiento de diabetes, retinopatia diabetica, asma y diarrea.

Description

._!__ N-ACIL-2-AMINOTIAZOLES SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos N-acil-2-aminotiazoles sustituidos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X, R y Ri están descritos en esta solicitud. Estos compuestos se cree que actúan principalmente como Antagonistas del Receptor 2B de Adenosina y por lo tanto tienen potencial para el tratamiento de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina es un autacoide producido en muchos tejidos para mediar varias funciones a través de cuatro subtipos de receptores, Al, A2A, A2B y A3. Los cuatro receptores pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) , que contienen siete dominios de hélices hidrofóbicas que abarcan la membrana plasmática, conectados mediante lazos hidrofílicos extracelulares e intracelulares . Los receptores Al y A3 se acoplan a proteínas Gi y Go, mientras que los receptores A2A Ref.: 179127 - - y A2B se acoplan a proteínas Gs . Debido a estas diferencias, la adenosina señala un aumento en los niveles de AMPc intracelular mediante su acción a través de los receptores A2A y A2B, y una disminución a través de los receptores Al y A3. Además, la adenosina aumenta los niveles de ion calcio intracelular mediante el receptor A2B, debido a su acoplamiento a las proteínas Gq. Los compuestos de fórmula I poseen una potente actividad antagonista del receptor A2B de adenosina humana como se ha medido en el ensayo CHO-A2B-AMPC . Estos compuestos también poseen una potente actividad antagonista residual de Al y A2A humano, como se ha medido en los ensayos de unión a ligando radiomarcado. El estudio del papel de la actividad funcional del receptor A2B sobre varios tipos celulares se complicó por la ausencia de agonistas y antagonistas selectivos de A2B vs los otros tres receptores. Normalmente, la actividad funcional del receptor A2B se deduce por la ausencia de efectos de los agonistas y antagonistas selectivos en los otros tres receptores de adenosina, mientras que se desencadena respuesta con ÑECA, un potente agonista no selectivo del receptor de adenosina. Normalmente, el papel del receptor A2B en un determinado tipo celular, se identifica cuando se observa el siguiente orden único de potencia de agonistas; ÑECA (no-selectivo) >PIA (Al-agonista selectivo) >IB-MECA (A3- - - agonista selectivo) >CGS-21680 (A2A-agonista selectivo). La potencia relativa del agonista de adenosina contra los cuatro receptores se determinó como, Al (EC50 -0.31 uM) >A3 (EC50 - 0.29 uM) >A2A (EC50 - 0.7) >A2B (EC50 - 24 uM) , sugiriendo un papel único para el receptor A2B durante condiciones de estrés crónico, altamente oxidativo, incluyendo pero no limitándose a hipergiucemia, activación de mastocitos, e inflamación del tracto gastrointestinal. A pesar de la baja potencia agonista de la adenosina con el receptor A2B, se han descrito muchos compuestos con gran potencia antagonista contra el receptor A2B. Usando agonistas y antagonistas específicos, los investigadores de Eisai demostraron el papel clave del antagonismo del receptor A2B al inhibir la producción de glucosa hepática, y un potente antagonista del receptor A2B y un inhibidor de la producción de glucosa en hepatocitos primarios de rata también se demostró que disminuyen los niveles de glucosa en el ayuno y después de la ingesta de alimentos en ratones KK-Ay, un modelo bien reconocido de diabetes tipo 2. Así, los compuestos de la presente invención poseen utilidad en prevenir y/o tratar la diabetes de tipo 2. Los receptores A2B están también presentes en las membranas plasmáticas de las células endoteliales y se ha - encontrado que estimulan su crecimiento. Esto desencadenará el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) . Un objeto de la invención es prevenir y/o tratar enfermedades caracterizadas por crecimiento anormal de los vasos sanguíneos, como la retinopatía diabética. Usando técnicas de inmunofluorescencia con un anticuerpo específico anti-A2B-humano se indicó la presencia de receptores A2B en mastocitos de pulmones humanos obtenidos de asmáticos mediante lavado broncoalveolar de células. Así, el compuesto de fórmula I proporciona un método para prevenir y/o tratar asma, enfermedades alérgicas y broncospásticas así como otras enfermedades obstructivas de tipo respiratorio. Los receptores A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales del intestino, y aumenta la secreción del ion cloruro en reacción con la inflamación del tracto gastrointestinal en enfermedades como, diarrea. Así, los compuestos de fórmula I proporcionan un método para tratar trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal incluyendo diarrea. Los compuestos de la presente invención también poseen una potente actividad antagonista contra los receptores Al y A2A, además de los receptores A2B. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I proporcionan métodos para tratar enfermedades donde el antagonismo de los receptores Al, A2A y A2B de adenosina juegan un papel, como la depresión, enfermedad de Parkinson, e hipertensión. Algunos N-acil-aminotiazoles sustituidos son conocidos en la técnica, por ejemplo, indenotiazolil fosfonatos han sido descritos en la Patente Estadounidense No. 5,480,874; 2-amino-6-hidroxibenzotiazoles en la Patente Estadounidense No. 4,929,623; 2-benzoilaminonafto [1, 2-d] tiazoles en Synthetic Communications (1993), 23(17), 2347-53; derivados benzamido- y 2-acetamidobenzotiazol en Indian Drugs, (1985), 23(3), 146-51 y ciertos derivados acilaminotiazol en la Patente Estadounidense 5,189,049. En la Patente Estadounidense No. 4,877,876 se describen derivados 2-sustituido-8H-indeno (1, 2-d) -tiazol que son similares a los compuestos reivindicados. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- y -0(CH2)-; R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, -NHR' o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros - saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y dichos anillos estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo ,un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, bencilo, benzoilo, ariisulfonilo y acilo, dichos bencilo, benzoilo o ariisulfonilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, trihalo-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano; Ri se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o un grupo nitrilo. R' es un grupo alquilo o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, un grupo nitrilo, alquilsulfonilo, alcoxi y acilo. Los compuestos de acuerdo con esta invención muestran actividad primaria como antagonistas A2B de adenosina y pueden por tanto ser útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por dicho receptor. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes activos en la prevención y terapia de, por ejemplo, diabetes, - - retinopatía diabética, asma y diarrea. El antagonismo secundario de los receptores Al y A2A de adenosina conducen al uso del compuesto en depresión, enfermedad de Parkinson e hipertensión. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y sus formas enantioméricas, la preparación de los compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboración así como métodos para usar los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos como se ha mencionado antes o en la elaboración de los medicamentos correspondientes . Los compuestos de fórmula (I) son individualmente preferidos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos son individualmente preferidas, con los compuestos de fórmula (I) siendo particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C asimétricos y por lo tanto pueden existir como una mezcla enantiomérica, mezcla diaestereomérica o como compuestos ópticamente puros. Compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos caracterizados por la fórmula (IA) - (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X es -CH2-, -CH2CH2-, -CHCH-, -(CH2)3- y 0(CH2)-; R es un grupo alquilo, -NHR' o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y dichos anillos siendo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, un grupo nitrilo, alquilsulfonilo, alcoxi y acilo y R' es un grupo alquilo o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y dichos anillos siendo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, un grupo nitrilo, alquilsulfonilo, alcoxi y acilo. Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I) como se describió anteriormente, en donde R es un grupo alquilo, un grupo alquenilo o un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros - saturado o insaturado que opcionalmente puede contener o más heteroátomos y dichos anillos estando opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo, un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, benzoilo, ariisulfonilo, y acilo, en donde el bencilo, benzoilo o ariisulfonilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, trihalo-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos en donde X es -CH2-. Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde Ri es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior. Hidrógeno, halógeno y alcoxi inferior individualmente constituyen las modalidades preferidas para Ri . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes, en donde R es alquilo inferior, alquenilo inferior, fenilo o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo o piperidinilo, en que fenilo o anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamida, alquilsulfonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi-C (O) -NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3, o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3. Otros compuestos preferidos como se definió anteriormente son aquellos, en donde R es alquenilo inferior o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo y piperidinilo, en donde el anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamida, alquilsulfonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi-C (O) -NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3 , o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3. En los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, se prefiere que Ri no sea fenilo, 4-N02-fenilo o 4-Cl-fenilo, particularmente si X es -CH2- y Ri es hidrógeno. Además, en los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, se prefiere que R no sea fenilo, 4-N02-fenilo o 4-Cl-fenilo, particularmente si X es -CH2CH2 y Ri es hidrógeno o alcoxi. Además, en los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, se prefiere que R no sea alquilo, particularmente si X es -CH2CH2 y Ri es hidrógeno.

- Cada uno de los sustituyentes ejemplificados X, R y Ri como en los ejemplos mencionados a continuación y en los ejemplos, individualmente y en cada combinación, individualmente constituyen una modalidad preferida, preferiblemente en las combinaciones específicas como en los compuestos mencionados anteriormente y en los ejemplos. Los compuestos especialmente preferidos incluyen: N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Fluoro-N- (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Ciano-N- (8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida, Ácido (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico, N- (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) nicotinamida, N- (8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) isonicotinamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 2-Metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N- (6-cloro-8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 1H- Pirazol-4-carboxílico N- (4, 5-Dihidro-nafto[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N- (5 , 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) -isonicotinamida, - - N- (4H-Cromeno [4.3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N-Nafto [1, 2-d] tiazol-2-il-isonicotinamida, Trifluoroacetato de (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-Metil-3H-imidazol-4-carboxílico, Éster ter-butílico de ácido 4- (8H-Indenol [1, 2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico (8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-( trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-carboxílico, (9H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido l-(3-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-carboxílico, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-amida de ácido l-(3-Trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-carboxílico, N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-fluorobenzamida, N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-hidroxibenzamida, N- (8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) 2-metilpent-5-enoilamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 2-metilbutanoilamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfonil-tiofeno-2-carboxiamida, N- (8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 2-furoilamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-amino-sulfonil) benzamida, - - N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-t-butoxicarbonilmetil) benzamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (4, 5-Dihidro-nafto [1, 2-d] tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 5-meti1sulfoniltiofeno-2-carboxiamida, N- (5.6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (5.6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 3-cloro-4-hidroxi-benzamida, y N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfonil) benzamida. Cada uno de los compuestos mencionados anteriormente constituye individualmente una modalidad preferida. Compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos seleccionados del grupo que - - consiste en : N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Fluoro-N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Ciano-N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) nicotinamida, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) isonicotinamida, (8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido-2- Metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N- (6-cloro-8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 1H-Pirazol-4-carboxílico, N- (4, 5-Dihidro-nafto[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N- (5.6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) -isonicotinamida, N- (4H-Cromeno [4.3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N-Nafto [1 , 2-d] tiazol-2-il-isonicotinamida, y Trifluoroacetato (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-Metil-3H-imidazol-4-carboxílico. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos seleccionados del grupo que consiste en: Éster ter-butílico de ácido 4- (8H-Indenol [1, 2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidina-1-carboxílico, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-( trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-carboxílico, (9H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido l-(3-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-carboxílico, (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-amida de ácido l-(3-Trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-carboxílico, N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-fluorobenzamida, N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-hidroxibenzamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 2-metilpent-5-enoilamida, N- (8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) 2-metilbutanoilamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno -2-carboxiamida, N- (8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) 2-furoilamida, y N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxi-nicotinamida. Otros compuestos preferidos de fórmula (I) tal como se ha descrito antes son aquellos seleccionados del grupo que consiste en : N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-amino-sulfonil) benzamida, - N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) (4-t-butoxicarbonilmetil) benzamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (4,5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxi-nicotinamida, N- (4, 5-Dihidro-nafto[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno-2-carboxiamida, N- (5.6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (5.6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 3-cloro-4-hidroxi-benzamida, y N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfonil) benzamida. Se apreciará que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados en los grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de convertirse in vivo en el compuesto primario. Otra modalidad de la presente invención se refiere - - a un procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes, procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto R-C(0)C1, en donde R, Ri y X son como se han definido antes. Las condiciones de reacción apropiadas están descritas en los esquemas de reacción 1 y 2 así como en los ejemplos . Además, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) como se ha definido antes, cuando se elaboran por un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9. A menos que se indique lo contrario, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y el alcance de los varios términos usados para describir aquí la invención hasta aquí. En esta especificación el término "inferior" se usa para denotar un grupo consistente en uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. "Alquilo" denota un hidrocarbono alifático saturado ramificado o de cadena simple. Los grupos alquilo preferiblemente tienen de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior como se describen a continuación también son grupos alquilo preferidos. Grupos "alquilo inferior" denota grupos alquilo de Ci-Cd e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Generalmente, alquilo inferior es preferiblemente un alquilo de C?-C4, y más preferiblemente un alquilo de C?-C3. "Trihaloalquilo inferior" denota grupos alquilo inferior que son sustituidos con 3 átomos de halógeno. CF3 es un grupo trihaloalquilo inferior preferido. "Alcoxi" denota -O-alquilo. "Alcoxi inferior" denota -O-alquilo inferior. Grupos "Alquenilo" se refieren a un residuo de hidrocarburo de cadena simple o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, tal como por ejemplo 2-propenilo. El término "carbocíclico" se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene carbonos saturados o insaturados, tal como, un anillo arilo. El término "heterocíclico" se refiere a un anillo de 5- o 6- miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre tales como tetrahidropiridina, dihidrofurano, dihidropirano, furilo, - - pirrolilo, piridilo, 1.2-, 1.3- y 1.4-diazinilo, tienilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo o imidazolilo. Un grupo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido con un grupo arilo. Como se ha indicado antes el grupo heterocíclico puede ser sustituido por una variedad de sustituyentes y en el caso de los sustituyentes bencilo, benzoilo y ariisulfonilo son sustituyentes que además pueden ser sustituidos por halo, trihaloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano. El término "halógeno" denota un átomo seleccionado de cloro, flúor, y bromo. "Cantidad efectiva" denota una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. "Heteroátomo" denota un átomo seleccionado de N, 0 y S. "IC50" se refiere a la concentración requerida de un compuesto particular para inhibir el 50% de una actividad específica medida. IC50 puede ser medida, entre otras maneras, como se describe a continuación. "Arilo" denota un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monovalente, monocíclico o bicíclico, preferiblemente un anillo aromático de 5 o 6 miembros. Un ejemplo de tal radical es fenilo.

"Acilo" denota -C (O) -alquilo de C?-C6, -C(0)H o C(O) -O alquilo. "Éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto esterificado de forma convencional de fórmula I que tiene un grupo carboxilo, cuyos esteres retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de fórmula I y se dividen in vivo (en el organismo) para dar el correspondiente ácido carboxílico activo. La información concerniente a esteres y el uso de esteres para la distribución de los compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985). Véase también, H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a. Ed. 1995) en la página 108-109; Krogsgaard-Larsen, y otros, Textbook of Drug Design and Development (2a. Ed. 1996) en pp. 152-191. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición acidas o sales de adición básicas que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos no tóxicos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas u orgánicas. Muestras de sales de adición acidas incluyen aquellos derivados de los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, - - y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Muestras de sales de adición básicas incluyen aquellos derivados de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y, amonio cuaternario, tal como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, por ejemplo, H. Ansel y otros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable", tal como portador, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no-tóxico para el sujeto al que se administra el compuesto particular. "Sustituido" significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución son independientemente seleccionados de las opciones especificadas . Los compuestos de fórmula (I) pueden ser elaborados por los métodos dados a continuación, por los métodos dados - en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales de la reacción son conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida son comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos o ejemplos dados a continuación o por métodos conocido en la técnica. Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas pueden efectuarse de una manera que será familiar para cualquier experto en la técnica llevando los compuestos descritos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores líquidos o sólidos terapéuticamente compatibles, inertes, no-tóxicos, adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales. Los materiales adecuados del portador no son solamente materiales portadores inorgánicos, sino que también materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, se puede usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras y blandas de de gelatina. Los materiales portadores adecuados para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente, sin embargo, ningún portador sería requerido en el caso de las cápsulas blandas de gelatina) . Los materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o refinados, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales portadores para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Estabilizantes usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes mejoradores de la consistencia, agentes mejoradores del aroma, sales para variar la presión osmótica, sustancias reguladoras de pH, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de los amplios límites dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos entra en consideración una dosis diaria de alrededor de 1 a 1000 mg, especialmente alrededor de 1 a 100 mg. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil preciso farmacocinético el compuesto podría ser administrado con una o varias dosis unitarias diarias, por ejemplo de 1 a 4 dosis unitarias. Tal como se ha descrito antes, los nuevos compuestos de la presente invención se ha visto que son antagonistas del receptor A2B de adenosina. Los compuestos de la presente invención consecuentemente pueden ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, - especialmente diabetes . Como consecuencia la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención asimisma abarca compuestos tal como se ha descrito antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, especialmente diabetes. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, especialmente diabetes, que comprende la administración a un ser humano o animal de un compuesto como se ha definido antes. La invención también abarca el uso de compuestos como se ha definido antes para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del - - receptor A2B de adenosina, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, especialmente diabetes. La invención también se refiere al uso de compuestos tal como se ha descrito antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, especialmente diabetes. Estos medicamentos comprenden un compuesto tal como se ha descrito antes. La prevención y/o el tratamiento de diabetes es la indicación preferida. El esquema de reacción siguiente y la narrativa que le acompaña explican la metodología general para hacer los nuevos compuestos de la presente invención. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 rC0Cl, piridipa 80*C 2. ArCO C I, TH F, temo, ambiente Descripción del Esquema de reacción 1: Calentar una mezcla de la cetona I apropiada con tiourea y yodo a 90 - 100°C en ausencia de solvente proporcionó los intermediarios II de tiazol. La acilación de II con un aroilo o cloruro de heteroaroilo en presencia de una base tal como carbonato potásico o piridina con calor proporcionó los productos acilo III.

Alternativamente, la desprotonación de II con una base fuerte tal como hidruro sódico seguida por una acilación con el aroilo o cloruro de heteroaroilo también dio origen a los productos acilo III. Los compuestos de estructura III también pueden ser preparados mediante la acoplación de la amina II con ácidos arilcarboxílicos usando hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, por sus siglas en inglés) o una combinación de cloruro de p-toluensulfonilo y N-metilimidazol como agentes de acoplamiento.. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 - Descripción del Esquema 2 : La desprotección del compuesto IV con ácido trifluoroacético proporciona el compuesto de piperidina V intermediario. El compuesto V a continuación puede reaccionar con un arilhaluro adecuado, benzoilhaluro o arilsulfonilhaluro en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar los compuestos VI, VII y VIII. Las condiciones de la reacción para las reacciones anteriores en cierto grado pueden variar. Los métodos y los procedimientos para desempeñar las reacciones descritas antes son conocidos en la técnica o pueden ser deducidos en analogía a los ejemplos. Los materiales de partida son comercialmente disponibles o pueden estar hechos por métodos análogos a aquellos descritos en los ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades preferidas de la presente invención pero no pretenden limitar el alcance de la invención. EJEMPLO 1 8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-ilo) -benzamida Paso 1: Yodhidrato de 8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-ilamina. Una mezcla de 1-indanona (6.00 g; 45.4 mmoles), tiourea (6.92g; 90.8 mmoles) y yodo (11.52g; 45.4 mmoles) se calentó a 95° C con agitación. Después de 3 horas, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido crudo se - - trituró con etanol absoluto y se filtró. El sólido amarillo claro se lavó dos veces con etanol absoluto y luego se dejó secar al aire para proporcionar 9.13 g de yodhidrato de 8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-ilamina la. Paso 2: 8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-ilamina Yodhidrato de Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina la (9.13 g) se agitó con 100 ml de hidróxido sódico ÍN durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido se lavó con agua (3 X 20 ml) y luego se dejó secar al aire para proporcionar 5.30 g de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina lb. Paso 3: N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida A una mezcla de yodhidrato de lndeno[l, 2-d] tiazol-2-ilamina la (100 mg; 0.32 mmoles) en piridina (2 ml) se añadió cloruro de benzoilo (0.12 ml ; 0.96 mmoles) gota a gota. La mezcla luego se agitó a 80°C en un tubo sellado durante toda la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se extrajo en acetato de etilo y el extracto se dejó agitar con una solución de carbonato sódico 2M durante 2 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica luego se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente: 10% acetato de etilo/hexanos hasta un gradiente de acetato de etilo del 40%) para proporcionar 53 mg de N- (8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -benzamida 2. EI-HRMS m/e calculado para C?7H?2N2OS 292 . 0670 , encontrado 292 . 0666 . EJEMPLO 2: 4-Fluoro-N-(8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -benzamida La acilación de yodhidrato de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina la (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 1, 100 mg; 0.32 mmoles) con cloruro de 4-fluorobenzoilo ( 0.116 ml; 0.96 mmoles) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Paso 3 proporcionó 35 mg de 4-Fluoro-N- (8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -benzamida 3. EI-HRMS m/e calculado para C?7HnFN2OS 310.0576, encontrado 310.0577. EJEMPLO 3 4-Ciano-N- (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida La acilación de yodhidrato de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina la (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 1, 100 mg; 0.32 mmoles) con cloruro de 4-cianobenzoilo ( 164 mg; 0.96 mmoles) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Paso 3 proporcionó 26 mg de 4-Ciano-N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida 4. EI-HRMS m/e calculado para C?8H?4N2OS (M+) 306.0827, encontrado 306.0827. EJEMPLO 4 N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida La acilación de yodhidrato de 8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-ilamina la (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 1, 100 mg; 0.32 mmoles) con cloruro de 4-metilbenzoilo (0.130 ml ; 0.96 mmoles) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Paso 3 proporcionó 25 mg de N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida 5. EI-HRMS m/e calculado para C?6HnN3OS (M+) 293.0623, encontrado 293.0621. EJEMPLO 5 (8H-indeno[lf 2-d] tiazol-2-il) -Tiofeno-2-carboxamida La acilación de yodhidrato de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina la (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 1, 100 mg; 0.32 mmoles) con cloruro de 2-tiofenocarbonilo (0.106 ml ; 0.96 mmoles) de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Paso 3 proporcionó 17 mg de (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -Tiofeno-2-carboxamida 6. EI-HRMS m/e calculado para Ci5H?0N2OS2 (M+) 298.0235, encontrado 298.0233. EJEMPLO 6 N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -nicotinamida Una suspensión de yodhidrato de 8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-ilamina la (Preparada en el Ejemplo 1, Paso 1, mg; mmoles), clorhidrato de cloruro de nicotinoilo (92 mg; 0.50 mmoles) y diisopropiletilamina (0.50 ml; 2.77 mmoles) en dicloroetano se calentó en un tubo sellado hasta 120°C en un horno de microondas durante 10 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacío. El residuo se extrajo en una solución de carbonato sódico 2 M y con acetato de etilo. Los extractos se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se cromatografió en gel de sílice (eluyente = - - 50% acetato de etilo/hexanos hasta un gradiente de 100% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 43 mg de N-(8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -nicotinamida 7. EI-HRMS m/e calculado para C?6HuNOS (M+) 293.0623, encontrado 293.0620. EJEMPLO 7 N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida A una mezcla de 8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-ilamina lb (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 2, 640 mg; 3.4 mmoles) y carbonato potásico (5.40 g; 39.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) bajo nitrógeno se añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (959 mg; 5.10 mmoles). La lechada luego se calentó a reflujo durante 18 hr. En este punto, se añadieron carbonato potásico (5.40 g; 39.1 mmoles) y clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (959 mg; 5.10 mmoles) y el reflujo continuó durante 22 hr., luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se extrajo al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. El material insoluble se filtró, se lavó con cloruro de metileno y agua y finalmente se trituró con dietiléter para proporcionar 253 mg de N- (8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida 8. EI-HRMS m/e calculado para Ci6HnN3OS (M+) 293.0623, encontrado 293.0621.

- EJEMPLO 8 (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 2-Metil-2H- pirazol-3-carboxílico A una mezcla de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina lb (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 2, 320 mg; 1.70 mmoles) y carbonato potásico (3.10 g; 22.4 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo nitrógeno se añadió cloruro de 2-metil-2H-pirazol-3-carbonilo (516 mg; 3.57 mmoles). Luego se calentó la lechada a reflujo durante 3 hr. El solvente se extrajo al vacío, y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico ÍN seguida por una solución de salmuera y se secó (sulfato de sodio) se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por trituración con dietiléter para proporcionar 155 mg de (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -metil-2H-pirazol-3-carboxamida 9.

EI-HRMS m/e calculado para C?5H?2N4OS (M+) 296.0732, encontrado 296.0731. EJEMPLO 9 6-Cloro-8H-indeno[l#2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida Paso 1: Yodhidrato de 6-Cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina Una mezcla de 5-cloro-l-indanona (1.00 g; 6.00 mmoles), tiourea (0.917 g; 12.0 mmoles) y yodo (1.55 g; 6.10 mmoles) se calentó a 100°C en un tubo sellado. Después de una - - hora, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se trituró con agua y se filtró. El sólido luego se trituró con etanol absoluto, se filtró y se lavó varias veces con etanol absoluto para proporcionar 0.60 g de yodhidrato de 6-Cloro-8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-ilamina 10. Paso 2: N- (6-Cloro-8H-indeno[l,2-d]tiazol-2-il)-isonicotinamida Una mezcla de yodhidrato de 6-Cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina 10 (80 mg; 0.23 mmoles), carbonato potásico (138 mg; 1.0 mmoles) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (89 mg; 0.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco se calentó a 80°C en un tubo sellado. Después de 20 hr., la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) para proporcionar 20 mg de N-(6-Cloro-8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il)-isonicotinamida 11 como sal de trifluoroacetato. EI-HRMS m/e calculado para Ci6H10ClN3OS (M") 327.0233, encontrado 327.0217. EJEMPLO 10 (8H-indeno[l 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido lH-pirazol-4- carboxilico Paso 1: cloruro de 4-pirazolcarbonilo Una mezcla de ácido 4-pirazolcarboxílico (600 mg) - en cloruro de tionilo (5 ml) se calentó a 90°C bajo nitrógeno. Después de 18 hr., la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar 579 mg de cloruro de 4-pirazolcarbonilo 12, que se utilizó sin más purificación para el siguiente paso (Paso 2). EI-HRMS m/e calculado para Ci6HnN3OS (M+) 293.0623, encontrado 293.0621. Paso 2: (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido lH-Pirazol-4-carboxílico La acilación de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina lb (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 2, 377 mg; 2.00 mmoles) con cloruro de 4-pirazolcarbonilo 12 (208 mg; 1.6 mmoles) de manera similar a la que se describe en el Ejemplo 7, proporcionó 190 mg de (8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) -1H-Pirazol-4-carboxamida 13 como un polvo oscuro. EJEMPLO 11 Trifluoroacetato de (8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-Metil-3H-imidazol-4-carboxílico A una mezcla de 8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina lb (Preparado en el Ejemplo 1, Paso 2, 94 mg; 0.50 mmoles), ácido l-metil-lH-imidazol-5-carboxílico (65 mg; 0.50 mmoles) y reactivo BOP (443 mg; 1.0 mmoles) en cloruro de metileno a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (0.55 ml; 3.13 mmoles) gota a gota. Después de 96 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua - seguida de una solución de salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) se filtró y se concentró al vacío. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó 70 mg de 14. EI-HRMS m/e calculado para C?5H?2NOS (M+) 296.0732, encontrado 296.0728. EJEMPLO 12 N- (4, 5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida Paso 1: Yodhidrato de 4, 5-Dihidro-naf to[l, 2-d] tiazol-2-ilamina Una mezcla de 1-tetralona (5.00 ml ; 37.6 mmoles), tiourea (5.72 g; 75.2 mmoles) y yodo (9.54 g; 37.6 mmoles) se calentó a 95°C con agitación. Después de 4 hr., la mezcla se solidificó y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 200 ml de agua y el material sólido se filtró y se trituró con etanol absoluto. El sólido se lavó varias veces con etanol absoluto para proporcionar 4.00 g de yodhidrato de 4, 5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-ilamina 15 como un polvo blanco-crema. Paso 2: N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d]tiazol-2-il)-isonicotinamida Se añadió hidruro sódico (26 mg; 1.1 mmoles) a una suspensión agitada de yodhidrato 4,5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-ilamina 15 en tetrahidrofurano seco bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 15 minutos, se añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (107 mg; 0.60 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante - - 2 hr a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y el material sólido se filtró. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó 20 mg de N- (4,5-Dihidro-nafto[l,2-d]tiazol-2-il) -isonicotinamida 16 como sal de trifluoroacetato. ES-HRMS m/e calculado para C?7Hi3N3OS (M+H) 308.0852, encontrado 308.0851. EJEMPLO 13 N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) - isonicotinamida Paso 1 : Yodhidrato de 5 , 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [ e] azulen-2 -ilamina Una mezcla de 1-benzosuberona ( 1 . 00 ml ; 6 . 7 mmoles ) , tiourea (1.02 g; 13 .4 mmoles) y yoduro (1.70 g; 6.7 mmoles) se calentó hasta 95°C con agitación. Después de 20 hr. , la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de agua, el material sólido se filtró, se lavó dos veces con 25 ml de agua seguido por dietiléter (3 X 20 ml) para proporcionar 1.50 g de yodhidrato de 5, 6-Dihió :o-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-ilamina 17 como un polvo blanco-crema . Paso 2 : N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) -isonicotinamida Se añadió hidruro sódico (17 mg; 0.7 mmoles) a una suspensión agitada de yodhidrato de 5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-ilamina 17 (80 mg; 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano seco sobre nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 15 minutos, se añadió - - clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (62 mg; 0.35 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante 1 hr. a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se trituró con agua, el material sólido se filtró. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó 20 mg de N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) -isonicotinamida 18 como la sal de trifluoroacetato. EI-HRMS m/e calculado para (M") 321.0936, encontrado 321.0935. EJEMPLO 14 N- (4H-Cromeno [4, 3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida Paso 1: Yodhidrato de 4H-Cromeno [4, 3-d] tiazol-2-ilamina Una mezcla de 4-cromanona (2.00 g; 13.5 mmoles), tiourea (2.06 g; 27.0 mmoles) y yodo (3.43 g; 13.5 mmoles) se calentó hasta 95°C con agitación. Tras 4.5 hr . , la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trituró con cloruro de metileno, el material sólido se filtró. El sólido se trituró además con acetato de etilo, se filtró y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 3.00 g de yodhidrato de 4H-Cromeno[4, 3-d] tiazol-2-ilamina 19 como un polvo blanco-crema . Paso 2: N-(4H-Cromeno[4,3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida Se añadió hidruro sódico (19 mg; 0.8 mmoles) a una suspensión agitada de yodhidrato 4H-Cromeno [4 , 3-d] tiazol-2- - ilamina 19 (90 mg; 0.27 mmoles) en tetrahidrofurano seco bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 15 minutos, se añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (62 mg; 0.35 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante 3 hr. a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (sulfato sódico) , se filtraron y se concentraron al vacío. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó 12 mg de N- (4H-Cromeno [4, 3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida 20 como la sal de trifluoroacetato. ES-HRMS m/e calculado para C?6HnN3OS (M+H) 310.0645, encontrado 310.0646. EJEMPLO 15 N-Nafto[l,2-d] tiazol-2-il-isonicotinamida Paso 1 : Yodhidrato de naf to [ 1 , 2 -d] tiazol-2 -ilamina Se añadió bromo ( 0 . 26 ml ; 5 . 14 mmoles ) gota a gota a una mezcla agitada de 2 -naftaleno tiourea (800 mg; 3 .96 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó a reflujo. Tras 2 hr. , la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó varias veces con cloruro de metileno para proporcionar 1.12 g de bromhidrato de Nafto [l, 2-d] tiazol-2-ilamina 21. Paso 2 : N-Naf to [ 1 , 2 -d] tiazol-2 -il-isonicotinamida Se añadió hidruro sódico ( 73 mg; 2 . 89 mmoles ) a una suspensión agitada de 21 (90 mg; 0.27 mmoles) en tetrahidrofurano seco bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Tras 30 minutos, se añadió clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo (150 mg; 0.84 mmoles) y la mezcla se dejó agitar durante 72 hr. a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se extrajo en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) , se filtró y se concentró al vacío. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó 26 mg de N-Nafto [1 , 2-d] tiazol-2-il-isonicotinamida 22. ES-HRMS m/e calculado para C?7HnN3OS (M+H) 306.0696, encontrado 306.0691. EJEMPLO 16 Ester ter-butílico de ácido 4- ( 8H-Indenol [ 1, 2-d] tiazol-2- ilcarbamoil ) -piperidina- 1-carboxí lico A una mezcla agitada magnéticamente de éster terbutílico de ácido piperidin-1 , 4-dicarboxílico ( 195 mg, 0 . 848 mmoles ) en CH3CN ( 10 ml ) a temperatura ambiente se añadió 1-metilimidazol ( 200 ml , 2 . 52 mmoles , Aldrich) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se cargó con cloruro de p-toluensulf onilo ( 192 mg, 1 . 01 mmoles , Aldrich) . Tras agitar en el baño de hielo durante 30 minutos, se añadió 8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina (160 mg, 0.84 mmoles) . Se retiró del baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente - durante 2 horas. Un análisis LC/MS indicó el agotamiento completo del material de partida. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con acetonitrilo para dar éster ter-butílico de ácido 4- (8H-indenol [1,2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-carboxílico (330 mg, rendimiento 99%) como un sólido blanco-crema. HRMS calculado para QÜHÜS AS (M+H)+ 400.169, encontrado 400.169. EJEMPLO 17 (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3- (trifluorometil-benzoil) -piperidin-4 -carboxílico (44 mg, rendimiento 55.2%) Paso 1 : La desprotección de éster ter-butílico de ácido 4- (8H-indenol [1 , 2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-carboxílico (350 mg, 0.876 mmoles) con THFA de acuerdo con los procedimientos conocidos dio la sal de TFA de (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -piperidin-4-carboxamida como un polvo blanco (306 mg, rendimiento 84.5%) ; HRMS para d6H?7N3OS (M+H)+ a m/z = 300.12. Paso 2 : A una mezcla de (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (70 mg; 0.169 mmoles) , y trietilamina (59 ml; 0.42 mmoles) en 10 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente se añadió cloruro de 3- ( trif luorometil) benzoilo (25 ml ; 0.169 mmoles) gota a gota. Tras 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción - - se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con HCl ÍN, NaHC03 ac . saturado, agua, y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato sódico), se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía (gradiente de elución de 75% acetato de etilo/ hexano hasta 100% acetato de etilo) para proveer (8H-indeno [1, 2-d] tíazol-2-il) -amida de ácido 3- ( trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-carbo?ílico (44 mg, rendimiento 55.2%); HRMS calculado para C2H20N3O3F3S (M+H) + 472.1301, encontrado 472.1301. EJEMPLO 18 De manera análoga, se obtuvo: (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il-l-amidad de ácido (3-Trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-carboxílico A partir de (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (del Ejemplo 17, paso 1) (60 mg, 0.145 mmoles) y cloruro de 3- (trifluorometil) bencensulfonilo (42.6 mg, 0.174 mmoles) y trietilamina como un sólido blanco (58 mg, rendimiento 78.9%): HRMS calculado para C23H20N3O3F3S2 (M+H)+ 508.0971, encontrado 508.0971. EJEMPLO 19 (9H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido l-(3- trifluorometil-bencil) -piperidin-4-carboxílico A una mezcla agitada magnéticamente de ( 8H-indeno [ 1 , 2 -d] tiazol-2-il ) -amida de ácido piperidin-4-carboxílico (del Ejemplo 17 , pasol) (70 mg, 0.169 mmoles) en DMF (15 ml , - - Aldrich) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (0.5 g, 0.0153 mmoles) seguido por cloruro de 3- (trifluorometil) encilo (26 ml, 0.169 mmoles, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción cruda se filtró y se concentró. Una purificación usando HPLC de fase inversa (eluyente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético 0.1%) proporcionó la sal de TFA de (9H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido l-(3-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-carboxílico (33 mg, 34.1% rendimiento) como un sólido blanco. HRMS calculado para C24H22N3OF3S (M+H)+ 458.1509, encontrado 458.1506. EJEMPLO 20 Las amidas de los productos 1-19 se prepararon siguiendo el esquema de reacción 1 anterior y el siguiente procedimiento en un formato paralelo. Una mezcla de solución de N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) de ácido carboxílico (0.3 M, 1 ml , 0.3 mmoles), hexafluorofosfato O- (7-Azabenzotriazol-l-il) -N,N,N'N' -tetrametiluronio, HATU (0.3 M, 1 ml , 0.3 mmoles) y diisopropiletilamina pulcra (0.05 ml , 0.3 mmoles) en un tubo de 12 ml se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Luego se añadió el aminotiazol en NMP (0.2 M, 1 ml, 0.2 mmoles) . El tubo se selló con una tapa y se agitó a 90°C durante 12 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (2 ml) y solución de hidróxido sódico (0.5 M, 2 ml) . Los tubos se hicieron girar en torbellino para la extracción - y se centrifugaron para la separación de las capas. Las capas orgánicas se transfirieron en frascos de cintilación de 20 ml. Las capas acuosas se extrajeron otra vez con acetato de etilo como antes. Luego se cargaron los frascos de cintilación que contienen los extractos combinados de acetato de etilo sobre un evaporador Genevac para extraer todos los solventes orgánicos. La pureza de los productos crudos se verificó por HPLC y luego se purificaron por HPLC para dar las amidas puras. Producto 1: N- (8H-Indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il) 3-fluorobenzamida. 37 mg (rendimiento 60%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 311.06, encontrado 311.03). Producto 2: N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-hidroxibenzamida. 2 mg (rendimiento 3%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 309.07, encontrado 309.05). Producto 3: N- (8H-Indeno [1,2-d] tiazol-2-il) 2-metilpent-5-enoilamida. 31 mg (55% rendimiento). 100% puro (LR-LCMS, cale. 285.1, encontrado 285.08) . Producto 4: N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 2-metilbutanoilamida. 28 mg (51% rendimiento) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 273.1, encontrado 273.09) . Producto 5: N- (8H-Indeno[1,2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno-2-carboxiamida. 63 mg (rendimiento 84%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 377.01, encontrado 377.03). Producto 6: N- (8H-Indeno[1,2-d] tiazol-2-il) 2-furoilamida. 53 mg (rendimiento 95%). 100% puro (LR-LCMS, cale. 283.05, encontrado - - 283.04). Producto 7: N- (6-Fluoro-8H-Indeno[1,2-d] tiazol-2-il) 4-hicroxinicotinamida. 2 mg (rendimiento 3%) . 100% puro (IiR-LCMS, cale. 328.05, encontrado 328.06) . Producto 8: N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfonil)benzamida. 7 mg (rendimiento 9%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 390.03, encontrado 390.03). Producto 9: N- (6-Fluoro-8H-Indeno[1,2-d] tiazol-2-il) (4-t-butoxicarbonilmetil)benzamida. 14 mg (rendimiento 16%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 440.14, encontrado 440.19) . Producto 10: N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofen-3-carboxiamida. 10 mg (rendimiento 16%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 317.08, encontrado 317.07). Producto 11: N- (4, 5-Dihidro-nafto [1,2-d] tiazol-2-il) 4-hicüroxinicotinamida. 4 mg (rendimiento 6%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 234.08, encontrado 324.08) . Producto 12: N- (4,5-Dihidro-nafto[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofen-3-carboxiamida. 10 mg (rendimiento 16%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 213.04, encontrado 313.03). Producto 13: N-(4,5-Dihidro-7-metoxinafto[l,2-d] tiazol-2-il) 4- ó:oxinicotinamida. 2 mg (rendimiento 3%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 354.09, encontrado 354.09) . Producto 14: N- (4,5-Dihidro-7-metoxinafto[l,2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno-2-carboxiamida. 15mg (rendimiento 18%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 421.03, encontrado 421.02).

Producto 16 : N- (5 , 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) 4 -hidroxinicotinamida. 10 mg (rendimiento 15%) . 100% puro (LR-LCMS, cale. 338.09 , encontrado 338.19) . Producto 17 : N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e]azulen-2-il) tiofeno-3-carboxiamida. 22 mg (rendimiento 34%) . 100% puro (LR-LCMS, cale . 327.06 , encontrado 327 .12 ) . Producto 18 : N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 3-cloro-4-hidroxibenzamida . 16 mg (rendimiento 23%) . 100% puro (LR-LCMS, cale . 343 .03 , encontrado 343 .07 ) . Producto 19 : N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfonil ) benzamida . 10 mg ( rendimiento 13 % ) . 100% puro ( LR-LCMS , cale . 372 . 04 , encontrado 373 . 06 ) . EJEMPLO 21 Actividad inhibitoria de la producción de AMP cíclico inducida por ECA en las células CHO .K1 que expresan el receptor humano A2B de Adenosina . En este ensayo se usó una célula de ovario de hámster chino (CHO.K1) transf ectada de forma estable con el CADN 4b del receptor A2B humano de adenosina. Las células se cultivaron bajo atmosfera con 5% de CC^/95% de O2 a 37°C en DMEM y medio D-MEM/F-12 (mezcla 1 : 1) (Invitrogen, Grand Island, NI) con 10% de suero de becerro fetal (Invitrogen, Grand Island, NY) , 100 U/ml penicilina (Invitrogen, Grand Island, NY) , 100 U/ml estreptomicina (Invitrogen, Grand Island, NY) , 1 mg/ml G418 (Invitrogen, Grand Island NY) y 0.2 mg/ml Higromicina B (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Cultivos experimentales crecieron durante toda la noche como una monocapa en placas de cultivo de 384 cavidades (0.06 ml/cavidad - 7500 células/cavidad) . Cada cavidad se lavó una vez con 0.1 ml de regulador de pH de Krebs. A cada cavidad se añadieron 50 ul de regulador de pH de Krebs que contenía 100 uM del inhibidor Ro20-1724 de la fosfodiesterasa (Roche), 100 nM de ÑECA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) , Fracción V de BSA 0.02% (Roche Biochemicals), el compuesto de prueba (concentración apropiada) . La concentración final de DMSO fue de 1.1%. Después de la incubación durante 30-45 min, las cavidades se vaciaron y se secaron sobre toallas de papel para eliminar la solución residual. El kit de ensayo Hitunter™ AMPc de DiscoverX para células adherentes (Fremont, CA) se usó para lisar las células y medir las concentraciones de AMPc. Los compuestos de los Ejemplos 1-20 muestran valores de IC5o <5uM. La tabla siguiente muestra los valores de IC5o medidos por alguno de los ejemplos: - - Ej emplo A Los comprimidos con cubierta pelicular que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de manera convencional: Ingredientes Por comprimido Núcleo: Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón sódico 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Capa pelicular: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se laquean con una solución acuosa/ suspensión de la capa pelicular mencionada antes.

Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan y se mezclan y se rellenan en cápsulas de tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. hasta pH 5.0 Agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de Polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parcial). El pH se ajusta hasta 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta hasta 1.0 ml por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se llena en los viales usando un exceso apropiado y esterilizada.

Ejemplo D Las cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de manera convencional : Contenido de las cápsulas Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soya hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de soya 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de Titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en una fundición caliente de los otros ingredientes y la mezcla se rellena en las cápsulas blandas de gelatina de tamaño apropiado. Las cápsulas blandas de gelatina llenas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales. Ejemplo E Las almohadillas perfumadas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de manera convencional : Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos aromatizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llenan en los sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica de citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

-
REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -CH2-, -CH2CH2-, -(CH2)3- y -0(CH2)-; R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo ,un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, bencilo, benzoilo, ariisulfonilo y acilo, el bencilo, benzoilo o ariisulfonilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, trihaloalquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano; Ri se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o un grupo nitrilo. 2. Las composiciones farmacéuticas de conformidad - - con la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto de la fórmula (I) se caracteriza por la fórmula (IA)
(IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es -CH2-, -CH2CH2-, -(CH2)3- y 0(CH2)-; R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6-miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, un grupo nitrilo, alquilsulfonilo, alcoxi y acilo. 3. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo, un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, bencilo, benzoilo, arisulfonilo y acilo, el bencilo, benzoilo o ariisulfonilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, trihalo-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano.
4. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque X es -CH2-.
5. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque Ri es hidrógeno, halógeno, o alcoxi inferior.
6. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque R es fenilo o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo o piperidinilo, el fenilo o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, alcoxi-C(O) -NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3, o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3.
7. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque R es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo o piperidinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxi-C(0)-NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3, o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3.
8. Los compuestos caracterizados porque son seleccionados del grupo que consisten de: N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Fluoro-N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Ciano-N- (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, N- (8H-indeno[1,2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il)nicotinamida, N-(8H-indeno[l, 2-d]tiazol-2-il) isonicotinamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 2-Metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N- (6-cloro-8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 1H- Pirazol-4-carboxílico, N- (4, 5-Dihidro-nafto [1, 2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) -isonicotinamida, - - N- (4H-Cromeno [4 , 3-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N-Nafto[l,2-d]tiazol-2-il-isonicotinamida,y Trifluoroacetato de (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-Metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
9. Los compuestos caracterizados porque son seleccionados del grupo consisten de: Éster ter-butílico de ácido 4-(8H-Indenol[l,2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-carboxílico; (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-(trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-carboxílico, (9H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido l-(3-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-carboxílico, (8H-indeno[l,2-d]tiazol-2-il-amida de ácido l-(3- Trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-carboxílico, N- (8H-Indeno [1,2-d] tiazol-2-il) 3-fluorobenzamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 3-hidroxibenzamida, - (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 2-metilpent-5-enoilamida, N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) 2-metilbutanoilamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno -2-carboxiamida, N- (8H-Indeno [1,2-d] tiazol-2-il) 2-furoilamida, y N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida.
10. Los compuestos caracterizados porque son - seleccionados del grupo consisten de: N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfoni1)benzamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-t-butoxicarbonilmetil)benzamida, N- (6-Fluoro-8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiamida, N- (4, 5-Dihidro-nafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxi-nicotinamida, N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d]tiazol-2-il) tiofen-3-carboxiamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (4, 5-Dihidro-7-metoxinafto[l, 2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofen-2-carboxiamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen-2-il) tiofen-3-carboxiamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 3-cloro-4-hidroxi-benzamida, y N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) (4-aminosulfonil) benzamida.
11. El proceólimiento para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, - caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto R-C(0)C1, en donde R, Ri y X de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 8 a 10.
12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizados porque se elaboran por un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11.
13. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
14. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticas activas.
15. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina.
16. Uh método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o - - profiláctico de la diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un ser humano o animal.
17. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina.
18. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea.
19. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina.
20. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea.