MX2007001169A

MX2007001169A - Derivados de benciloxi como inhibidores de la oxidasa de monoamina b.

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Publication number: MX2007001169A
Application number: MX2007001169A
Authority: MX
Inventors: Rene Wyler; Wolfgang Wostl; Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-08-02
Filing date: 2005-07-27
Publication date: 2007-03-12
Also published as: CN1993319A; HK1108432A1; WO2006013049A3; AU2005268894A1; CA2575018A1; AU2005268894B2; US20060025599A1; TWI291349B; AR050193A1; NO20070972L; WO2006013049A2; RU2007103236A; BRPI0514077A; EP1776337A2; RU2378270C2; US7456210B2; JP2008508335A; NZ552649A; CN100560566C; JP4629105B2

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (I); en donde R1 es halogeno; R2 es _C(O)NH2, -C(NH)2=N-OH, -C(O)CH2Br, -C(O)N(CH3)OCH3 o -C(O)-alquilo inferior, o es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroatomos, seleccionados del grupo que consiste de N, O o S, opcionalmente sustituidos por R3, en donde R3 es alquilo inferior, -NR'R'' o -C(O)R; Res NR'R'', o alquilo inferior, o alcoxi inferior; R'/R'' es independientemente hidrogeno o alquilo inferior; asi como sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades, que estan mediadas por inhibidores de oxidasa B de monoamina, por ejemplo enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

Description

DERIVADOS DE BENCILOXI COMO INHIBIDORES DE LA OXIDASA DE MONOAMINA B CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de benciloxi de la fórmula general en donde R1 es halógeno; R2 es -C(0)NH2, -C(NH2)=N-0H, -C(0)CH2Br, -C (0)N(CH3)OCH3 ó -C (O) -alquilo inferior, ó es un grupo heteroarilo de 5 miembros, que contiene 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O ó S, opcionalmente substituido por alquilo inferior, NR'R" ó -C(0)R; R es NR'R", alquilo inferior o alcoxi inferior; R'/R" son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables . La invención incluye los isómeros individuales de los compuestos de la fórmula I así como también mezclas REF.: 179098 racémicas y no racémicas de los mismos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, como isómeros individuales de los compuestos de la fórmula I, así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos (de aquí en adelante: Compuesto Farmacéutico) tienen actividad farmacológica y son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos farmacéuticos inhiben la actividad de la oxidasa B de monoamina. La oxidasa de monoamina (MAO, por sus siglas -en inglés) es una enzima que contiene flavina y es responsable de la desaminación oxidativa de los neurotransmisores de monoamina endógenos tales como la dopamina, serotonina, adrenalina o noradrenalina, y trazas de aminas, por ejemplo, la feniletilamina, así como también un número de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas MAO-A y MAO-B, codificadas por diferentes genes (A. . Bach y otros, Proc. Nati . Acad. Sci USA 1988, 85, 4934-4938) y difieren en su distribución en los tejidos, estructura y especificidad del substrato. La MAO-A tiene una mayor afinidad para la serotonina, octopamina, adrenalina y noradrenalina, mientras que los substratos naturales para la MAO-B son la feniletilamina y la tiramina. La dopamina se cree que se oxida por ambas isoformas. La MAO-B está ampliamente distribuida en varios órganos incluyendo el cerebro (A. M: Cesura y A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171.297). La actividad cerebral de la MAO-B parece aumentar con la edad. Este aumento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C. J. Fowler y otros, J. Neural . Transm. 1980, 49, 1-20). Adicionalmente, la actividad MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (P. Dostert y otros, Biochem. Pharmacol . 1989, 38, 555-561) y se ha descubierto que está altamente expresada en los astrocitos alrededor de las placas seniles (Saura y otros, Neuroscience 1994, 70, 755-774) . En este contexto, dado que la desanimación oxidativa de las monoaminas primarias por las MAO produce NH3, aldehidos y H202, agentes con toxicidad establecida o potencial, se sugiere que es racional para el uso de inhibidores selectivos de la MAO-B para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de la MAO-B ocasiona una reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y así la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas. Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden también ser atribuidas a un esfuerzo oxidativo debido a la actividad MAO aumentada y la consiguiente formación aumentada de H202 por la MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de la MAO-B pueden actuar tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro . Dada la implicación de las MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un considerable interés en obtener potentes y selectivos inhibidores que permitan un control sobre la actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores conocidos de la MAO-B está descrita por ejemplo por D. Bentué-Ferrer y otros, en CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Mientras que una limitación principal de la actividad del inhibidor irreversible y no selectivo de MAO, es necesaria para observar precauciones dietéticas debido al riesgo de inducir una crisis de hipertensión cuando se ingiere la tiramina dietética, así como el potencial de interacciones con otras medicaciones (D.M. Gardner y otros, ". Clin . Psychiatry 1996, 57, 99-104), estos acontecimientos adversos son de menos importancia con inhibidores de MAO reversibles y selectivos, en particular de la MAO-B. Así, existe una necesidad de inhibidores de la MAO-B con una alta selectividad y sin los adversos efectos secundarios típicos de los inhibidores irreversibles de las MAO con una baja selectividad para la enzima. Los compuestos farmacéuticos son en consecuencia, útiles como inhibidores selectivos de la oxidasa B de monoamina, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones en las cuales la actividad de la oxidasa B de monoamina juega un papel o está implicada. Dichas condiciones incluyen en particular los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos. Los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos incluyen la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria como el deterioro cognitivo suave, disminución cognitiva relacionada con la edad, demencia vascular, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria asociado con la depresión o ansiedad, síndrome de Down, apoplejía, lesión cerebral traumática y trastorno del déficit de atención. Otras indicaciones tratables son la función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o trasplantes, pobre suministro de sangre al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor agudo y crónico, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por el SIDA, lesiones en los ojos, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como condiciones que conducen a funciones deficientes en glutamato, tales como por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, episodios psicóticos, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.

En una modalidad, el trastorno neurológico agudo y/o crónico es la enfermedad de Alzheimer. En otra modalidad, el trastorno neurológico agudo y/o crónico es un deterioro cognitivo suave o la demencia senil. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es por lo tanto el de proporcionar compuestos que deben tener las ventajosas propiedades que se han mencionado anteriormente. Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran el potencial para ser inhibidores de la MAO-B altamente selectivos. Son además, objeto de la presente invención, los medicamentos basados sobre un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, un procedimiento para la elaboración de compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, así como el empleo de los compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades mediadas por los inhibidores de la oxidasa B de monoamina, y respectivamente, el empleo para la producción de los correspondientes medicamentos . Las definiciones que siguen de términos generales empleados en la presente solicitud de patente, se aplican independientemente de si los términos en cuestión se aplican solos o en combinación. Debe hacerse notar que cuando se emplean en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "una, uno" y "el, la" incluyen las formas en plural a no ser que el contexto dicte claramente otra cosa. El término "alquilo inferior" empleado en la presente solicitud significa radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia con 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares. El término "halógeno" significa fluoruro, cloro, bromo y yodo . "Alcoxi inferior" significa el radical -O-R, en donde R es un radical alquilo inferior como se ha definido / antes. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, isopropoxi y similares. El término "heteroarilo de 5 miembros que contiene 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste de N, O ó S" significa un sistema de anillo heteroaromático, seleccionado del grupo que consiste de [1.2.4] oxadiazolilo, 1, 3-tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo o isoxazolilo. Grupos preferidos son [1.2.4] oxadiazolilo, 1, 3-tiazolilo o imidazolilo. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, que son generalmente seguras, no tóxicas y ni biológicamente ni de otra forma indeseables, y que poseen la deseada actividad farmacéutica del compuesto de que proceden. Estas sales se derivan de un ácido o base inorgánica u orgánica. Estas sales incluyen: (1) sales de adición acida formada con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetil-acético, ácido 2, 2, 2-trifluoracético, y similares; ó (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto del cual procede, o bien es reemplazado por un ion metal por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalino terreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de un solvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfas) o la misma sal de adición acida. "Farmacéuticamente aceptable" tal como un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, etc., significa farmacológicamente aceptable y substancialmente no tóxico para el individuo al cual se administra el compuesto en particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedades o prolongar la supervivencia del individuo objeto de tratamiento. Además, como se emplea en la presente, un mamífero en necesidad de tratamiento de un trastorno neurológico agudo y/° crónico significa un mamífero, por ejemplo, un humano que padece o está en riesgo de padecer un trastorno neurológico agudo y/o crónico. Como se emplean en la presente, los términos "tratar", "que se trata" y "tratamiento", aplicados a un trastorno neurológico agudo y/o crónico, se refieren a métodos que mejoran lentamente, reducen o invierten dicho trastorno o cualesquiera síntomas asociados con dicho trastorno, que afligen habitualmente al individuo, así como a los métodos que previenen que ocurra dicho trastorno o cualquier síntoma del mismo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Entre los compuestos de la presente invención se prefieren ciertos compuestos de la fórmula I ó sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se prefieren además, compuestos de la fórmula I en los cuales, R2 es un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados del grupo formado por N, O ó S, opcionalmente substituido con R3 el cual es alquilo inferior, -NR'R" ó -C(0)R. La siguiente estructura incluye tales compuestos.

Compuestos de la fórmula IA son, por ejemplo, los siguientes (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (5-metil- [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -pirrolidin-2-ona, Ester etílico del ácido 3-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il}- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-carboxílico, Amida del ácido 3-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il}- [1,2, 4]oxadiazol-5-carboxílico, (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (2-metil-tiazol-4-il) -pirrolidin-2-ona, ó (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (1H-imidazol-4-il) -pirrolidin-2-ona. Otros compuestos de la fórmula I son aquellos en los cuales R2 es -C(0)NH2, -C (NH2) =N-OH, -C(0)CH2Br, C (0)N(CH3)OCH3 ó -C (O) -alquilo inferior, por ejemplo: Amida de ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -N-hidroxi-5-oxo-pirrolidina-3-carboxamidina, Metoximetil-amida del ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico, ó (R) -4-acetil-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona . Los presentes compuestos de la fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse por métodos ya conocidos en la técnica, por ejemplo por procedimientos descritos a continuación, el procedimiento comprende; a) reacción de un compuesto de la fórmula con acetato de amonio en presencia de un reactivo de condensación como por ejemplo CDl (1, 1 ' -carbonil-diimidazol) para obtener un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente; ó b) reacción de un compuesto de fórmula: con cloruro de tionilo para un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó c) reacción de un compuesto de fórmula con hidroxilamina para un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente; ó d) reacción de un compuesto de fórmula con cloruro de acetilo en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente; o e) reacción de un compuesto de fórmula con cloruro de etil oxalilo para obtener un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó f) reacción de un compuesto de fórmula con NH4OH para dar un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó g) reacción de un compuesto de fórmula con cloruro de tionilo en presencia de N,N' -dimetilformamida y trimetilsilildiazometano y HBr para un compuesto de la fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó h) reacción de un compuesto de la fórmula con formamida para un compuesto de fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó i) reacción de un compuesto de la fórmula con tioacetamida en THF para un compuesto de la fórmula en donde R1 es como se describió anteriormente, ó j) reacción de un compuesto de la fórmula con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina y CDl para obtener un compuesto de la fórmula ' en donde R1 es como se describió anteriormente, ó k) reacción de un compuesto de la fórmula con MeMgBr en THF para dar un compuesto de la fórmula en donde R1 es como se definió anteriormente, y, si se desea, conversión del compuesto de la fórmula I obtenido, en sales de adición acidas farmacéuticamente activas. De acuerdo con la presente invención, una posibilidad para preparar compuestos de la fórmula general I, se muestra en los esquemas de reacción 1 y 2. Los compuestos de la fórmula general I pueden obtenerse por reacción de un compuesto de la fórmula II con l,l'-carbonil-di-imidazol (CDl) en N,N'-dimetilformamida (DMF) y añadiendo acetato de amonio (esquema 1) para dar la correspondiente amida de la fórmula 1-1. El compuesto de nitrilo puede prepararse a partir de la amida por deshidratación con un reactivo como el cloruro de tionilo de preferencia a 90SC. La reacción del compuesto de la fórmula III con el clorhidrato de droxilamina en presencia de una base como la N,N-diisopropiletilamina da el necesario N- ó^oxi-carboxatnidina de la fórmula 1-2 la cual reacciona con cloruro de acetilo en presencia de una base como la piridina para dar compuestos de formula 1-4 ó con cloruro de etil oxalilo para dar compuestos de la fórmula 1-3. La correspondiente amida de fórmula 1-5 podría prepararse a partir del éster calentando con amoníaco en un solvente como el metanol. ESQUEMA DE REACCIÓN 1 SOCI- reflujo La definición de R1 es como se describió anteriormente . Pueden fabricarse otros compuestos de la fórmula general I por reacción de un compuesto de la fórmula II con cloruro de tionilo en presencia de N,N' -dimetilformamida catalítica para dar el cloruro de ácido intermedio, el cual reacciona con el trimetilsilildiazometano y ácido bromhídrico al 33% en ácido acético para dar el compuesto 2-bromo acetilo, 1-6. Los compuestos de la fórmula I en donde R2 significa imidazol (1-8) pueden prepararse calentando a reflujo compuestos de la fórmula 1-6 con formamida y agua. Los compuestos de la fórmula I en donde R2 significa tiazol (1-7) pueden prepararse calentando a reflujo compuestos de la fórmula 1-6 con tioacetamida en un solvente como el tetrahidrofurano . Otros compuestos de la fórmula I en donde R2 significa una amida, como la metoxi metil amida (1-9) , pueden prepararse a partir del correspondiente ácido de la fórmula II y el 1, 1 ' -carbonil-diimidazol (CDl) en N,N'-di etilformamida (DMF para dar un producto intermedio que reacciona con la correspondiente amina como la metoxi metil amina. La metoxi metil amina 1-9 reacciona con nucleófilos como el bromuro de alquilmagnesio, por ejemplo, -bromuro de metilmagnesio, para dar la correspondiente cetona de la fórmula 1-10.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 El sustituyente R1 tiene los significados dados anteriormente . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente de acuerdo con los métodos ya conocidos per se y tomando en consideración la naturaleza del compuesto que hay que convertir en una sal . Los ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básico de la fórmula I. Los compuestos que contienen los metales alcalino o metales alcalino férreos, por ejemplo el sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables o compuestos de carácter ácido. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, como ya se ha mencionado anteriormente, inhibidores de la oxidasa B de monoamina, y pueden emplearse para el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales los inhibidores de la MAO-B podrían ser beneficiosos. Estas incluyen los trastornos neurológicos agudos y crónicos, trastornos cognitivos y déficit de memoria. Los trastornos neurológicos tratables son por ejemplo los procesos degenerativos traumáticos o crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia, deterioro cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen las enfermedades psiquiátricas tales como la depresión, ansiedad, ataque de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos de la comida y metabólicos tales como la obesidad así como también la prevención y tratamiento de síndromes de abstinencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras drogas de adicción. Otras indicaciones tratables pueden ser el síndrome de deficiencia al estímulo (G.M. Sullivan, solicitud de patente internacional No. WO 01/34172 A2), neuropatía periférica causada por la quimioterapia del cáncer (G. Bobotas, solicitud de patente Internacional No. WO 97/33572 Al) , ó el tratamiento de la esclerosis múltiple (R.Y. Harris, solicitud de patente Internacional No. WO 96/40095 Al) y otras enfermedades neuroinflamatorias . Se probó la actividad farmacológica de los compuestos empleando el siguiente método: La actividad farmacológica de los Compuestos Farmacéuticos puede demostrarse, por ejemplo, como sigue: Los ADNc que codifican las MAO-A y MAO-B humanas se transfectaron transitoriamente dentro de células EBNA empleando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology ( "Citotecnología" ) 15:1-13 (1998)]. Después de la transfección, las células se homogeneizaron por medio de un homogeneizador Politron en 20 mM de regulador de pH Tris HCl, pH 8.0, conteniendo 0.5 mM de EGTA y 0.5 mM de fluoruro de fenilmetansulfonilo. Las membranas de las célula se obtuvieron mediante centrifugación a 45.000 x g y después de dos pasos de lavado con 20 mM de regulador de pH Tris HCl, pH 8.0 conteniendo 0.5 mM de EGTA, las membranas fueron eventualmente resuspendidas en el regulador de pH mencionado anteriormente y se almacenaron alícuotas a -80eC hasta que se utilizaron. La actividad enzimática de las MAO-A y MAO-B se ensayó en placas de 96 cavidades empleando un ensayo espectrométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analitical Biochemistry ("Bioquímica analítica") 253:169-174 (1997)]. En resumen, se incubaron alícuotas de membrana en 0.1 M de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4 durante 30 minutos a 37fiC con o sin varias concentraciones de los compuestos. Después de este período de tiempo, dio comienzo la reacción enzimática con la adición de la tiramina del sustrato de la MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano silvestre (Roche Biochemicals) y 80 µM de N-acetil-3 , 7-dihidroxifenoxazina (Amplex Red, Molecular Probes ("Sondas moleculares")). Las muestras se incubaron de nuevo durante 30 minutos a 37 SC hasta un volumen final de 200 µl y a continuación se determinó la absorbancia a una longitud de onda de 570 nm empleando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices) ("dispositivos moleculares").

La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de 10 µM de clorgilina para la MAO-A, ó 10 µM de L-deprenil para la MAO-B. Se determinaron los valores de IC50 a partir de las curvas de inhibición obtenidas empleando nueve concentraciones del inhibidor por duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros empleando un programa de ordenador. Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de la MAO-B. Los valores IC50 de los compuestos de la fórmula I medidos en el ensayo descrito anteriormente, están en el margen de 1 µM ó menos, e idealmente 0.1 µM ó menos. La tabla que sigue a continuación muestra valores ejemplares de IC50 de compuestos de la fórmula I en una de sus formas enantioméricas : MAO-B humana Ejemplo [IC5o(µM)] 3 0.018 4 0.016 5 0.043 6 0.429 8 0.387 9 0.187 10 0.392 11 0.011 Pueden emplearse los compuestos farmacéuticos como medicamentos por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección. Los compuestos farmacéuticos pueden procesarse con cargas inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden emplearse, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como tales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; en función de la naturaleza de la sustancia activa no es necesaria habitualmente sin embargo, ningún portador, en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden emplearse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, para soluciones acuosas para inyección de sales solubles en agua de compuestos de la fórmula I, pero por regla general, no son necesarios. Portadores adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes enmascaradores o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas . La dosificación puede variar dentro de amplios límites • y se ajustará por supuesto a las necesidades individuales de cada caso particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, de preferencia una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano con un peso alrededor de 70 kg está en consecuencia entre 0.7-1400 mg por día, de preferencia entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustración de la invención. No deben considerarse como limitantes del ámbito de la invención sino simplemente como representativos de la misma. EJEMPLO 1 Amida de ácido (R)-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo- pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió el ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (1.5 g, 0.005 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra bajo argón y se enfrió a 0SC. Se agregó 1, 1 ' -carbonil-diimidazol (1.4 g, 0.009 moles) a la mezcla y la reacción se agitó durante 1 hora mientras la temperatura aumentó de 0SC a temperatura ambiente. Se agregó acetato de amonio (5.6 g, 0.073 moles) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó agua gota a gota a la mezcla con lo que se formó un precipitado. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 1.36 g (0.0041 moles, 91% de la teoría) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ÉM m/e = 329.3 (M+H)+. EJEMPLO 2 (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3- carbonitrilo Se calentó a reflujo una mezcla de la amida del ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin- 3-carboxílico (0.400 g, 0.001 moles) y cloruro de tionilo (2.3 ml, 0.032 moles), en atmósfera de argón durante 3 horas.

La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 ml de tetrahidrofurano, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando una mezcla 2:3 de acetato de etilo y hexano como eluyente. Las fracciones del producto se concentraron a sequedad para dar (0.106 g, 28% de la teoría) de un aceite de color pardo claro. EM (m/e) = 311.1 (M+H)+. EJEMPLO 3 (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -N-hidroxi-5-oxo- pirrolidin-3-carboxamidina Se disolvieron (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carbonitrilo (0.211 g, 0.001 moles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.047 g, 0.001 moles), en etanol (4 ml) y se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.120 ml, 0.001 moles). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 horas . La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se extrajo con diclorometano y se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol como eluyente para dar (0.220 g, 94% de la teoría) de un aceite de color amarillo. EM (m/e) = 344.3 (M+H)+.

EJEMPLO 4 (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il)-pirrolidin-2-ona Se disolvió (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -N-hidroxi-5-oxo-pirrolidin-3-carboxamidina (0.020 g, 0.58 mmoles) en una mezcla de 0.4 ml de piridina y se agregó lentamente cloruro de acetilo (0.01 ml, 0.116 mmoles) a 0fiC.

A continuación, la mezcla se agitó a 70SC durante la noche.

Se agregó agua con hielo y la mezcla se agitó durante 1 hora. La extracción con una solución saturada de cloruro de amonio y diclorometano dio el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0.0197 g, 92% de la teoría). EM (m/e) = 368,4 (M+H)+. EJEMPLO 5 Ester etílico del ácido 3-{ (R) -1- [4- (3-fluoro- benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il>- [l,2,4]oxadiazol-5- carboxílico Se disolvió (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -N-hidroxi-5-oxo-pirrolidin-3-carboxamidina (0.020 g, 0.58 mmoles) en una mezcla de 0.4 ml de piridina y se agregó lentamente cloruro de etil oxalilo (0.01 ml, 0.116 mmoles) a 0gC. A continuación, la mezcla se agitó a 70SC durante media hora. Se agregó agua helada y la mezcla se agitó durante 1 hora. La extracción con una solución saturada de cloruro de amonio y diclorometano dio el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando una mezcla 2:1 de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0.019 g, 77% de la teoría). EM (m/e) = 426.3 (M+H)+. EJEMPLO 6 Amida del ácido 3-{ (R)-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] - 5-oxo-pirrolidin-3-il}- [1, 2,4]oxadiazol-5-carboxílico Se disolvió éster etílico del ácido 3-{ (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-il}- [1,2,4]-oxadiazol-5-carboxílico (0.110 g, 0.25 mmoles) en 3.5 ml de amoníaco (solución 2M en metanol) . La mezcla resultante se agitó a 50SC durante media hora. La mezcla se enfrió a 0SC y el sólido se precipitó. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo y se calentó a reflujo. Se agregó éter dietílico y la suspensión se enfrió a 0aC y se filtró obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro (0.045 g, 44% de la teoría). EM (m/e) = 397.4 (M+H)+.

EJEMPLO 7 (R) -4- (2-bromo-acetil) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] - pirrolidin-2-ona Se disolvió el ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (0.204 g, 0.62 mmoles) en una mezcla de diclorometano (4 ml) , cloruro de tionilo (0.15 ml, 2.1 mmoles) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó durante media hora a temperatura ambiente para formar un cloruro de ácido intermedio. A continuación, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en tolueno, se concentró al vacío y se secó. El aceite resultante se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se agregó trimetilsilildiazometano (2M en hexano) (1.55 ml, 3.1 mmoles) bajo argón. La solución resultante de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante media hora hasta que pudo observarse la diazocetona. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0aC, se agregó gota a gota ácido bromhídrico (33% en ácido acético) (0.71 ml, 4 mmoles). La solución oscura resultante se agitó durante media hora a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio (5 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a sequedad para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando una mezcla 1:1 de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0.067 g, 67.5% de la teoría). EM (m/e) = 407.3 (M+H)+. EJEMPLO 8 (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (2-metil-tiazol- 4-il) -pirrolidin-2-ona Se disolvió (R) -4- (2-bromo-acetil) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona (0.040 g, 0.098 mmoles) en tetrahidrofurano (1 ml) y se agregó tioacetamida (0.007 g, 0.098 mmoles), y la mezcla se agitó a 40fiC durante 24 horas. El tetrahidrofurano se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice empleando primero una mezcla 1:1 y a continuación una mezcla 4 : 1 de acetato de etilo y hexano como eluyente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0.030 g, 80% de la teoría). EM (m/e) = 383.3 (M+H)+. EJEMPLO 9 (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -4- (lH-imidazol-4- il) -pirrolidin-2-ona Se disolvió (R) -4- (2-bromo-acetil) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2-ona (0.050 g, 0.123 mmoles) en agua (0.1 ml) y se agregó formamida (0.6 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas. Se agregó HCl 2M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa (10%) de hidróxido de sodio (pH 7-8) y se extrajo de nuevo con acetato de etilo para dar un material crudo que se sometió a una cromatografía sobre gel de sílice empleando una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 0.011 g (25% de la teoría) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. EM (m/e) = 352.4 (M+H)+. EJEMPLO 10 Metoxi-metil-amida del ácido (R)-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico Se disolvió el ácido (R) -1- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (0.200 g, 0.001 moles) en N,N-dimetilformamida anhidra bajo argón y la solución se enfrió a 0BC. Se agregó 1, 1 ' -carbonil-diimidazol (1.108 g, 0.001 moles) a la mezcla y la reacción se agitó durante 1 hora mientras la temperatura aumentaba de 0SC a temperatura ambiente. Después de la adición de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0.063 g, 0.001 moles) y piridina (0.053 ml, 0.001 moles) la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua (10 ml) y ácido clorhídrico (0.1 N) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (1 M) y se extrajo de nuevo con acetato de etilo para dar 0.225 g (99% de la teoría). El producto crudo obtenido de esta manera se empleó en el próximo paso sin purificación adicional. EM m/e = 373.4 (M+H)+. EJEMPLO 11 (R) -4-acetil-l- [4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil] -pirrolidin-2- ona Se disolvió metoxi-metil-amida del ácido (R)-l-[4-(3-fluoro-benciloxi) -fenil] -5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (0.050 g, 0.143 mmoles) bajo argón en tetrahidrofurano (1 ml) y se agregó bromuro de metil magnesio (0.188 mmoles, 0.063 ml) a 0SC. La solución resultante se agitó a 0BC durante 2 horas. Se agregó agua a 0aC y la mezcla se agitó durante una hora. La extracción con acetato de etilo dio un residuo el cual después de la cromatografía sobre gel de sílice empleando una mezcla 9:1 de acetato de etilo y ciciohexano como eluyente dio 0.040 g (91% de la teoría) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM: m/e = 328.4 (M+H)+. EJEMPLO A Se elaboraron comprimidos de la siguiente composición en una forma convencional : mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón blanco de maíz 35 Polivinilpirrolidona 8 Almidón de carboximetilo Na 10 Estearato de magnesio 2 Peso del comprimido 250 EJEMPLO B Se elaboraron comprimidos de la siguiente composición en una forma convencional: mg/comprimido Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón blanco de maíz 64 Polivinilpirrolidona 12 Almidón de carboximetilo Na 20 Estearato de magnesio 4 Peso del comprimido 400 EJEMPLO C Se elaboraron cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 Peso de la cápsula llena 150 El ingrediente activo con un tamaño adecuado de partícula, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente entre sí, se tamiza y a continuación se le añaden el talco y el estearato de magnesio. La mezcla final se llena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado . EJEMPLO D Una solución para inyección puede tener la siguiente composición y se prepara de la manera habitual: Sustancia activa 1.0 mg HCl 1N 20.0 µl Acido acético 0.5 mg NaCl 8.0 mg Fenol 10.0 mg NaOH 1N es. para pH 5 H20 c . s . para 1 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es -CH2-, -CH2CH2-, -(CH2)3- y -0(CH2)-; R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo , un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, bencilo, benzoilo, arilsulfonilo y acilo, el bencilo, benzoilo o arilsulfonilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, trihalo-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano; ' Ri se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi o un grupo nitrilo. 2. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el compuesto de la fórmula (I) se caracteriza por la fórmula (IA) (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde / X es -CH2-, -CH2CH2-, -(CH2)3- y 0(CH2)-; R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o ineaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, un grupo nitrilo, alquilsulfonilo, alcoxi y acilo. 3. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque R es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5- o 6- miembros saturado o insaturado que opcionalmente puede contener uno o más heteroátomos y los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior, acetamidometilo, alcoxicarbonil amidometilo, un grupo nitrilo, un grupo sulfonamido, alquilsulfonilo, alcoxi, bencilo, benzoilo, arisulfonilo y acilo, el bencilo, benzoilo o arilsulfonilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, trihalo-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi, alquilsulfonilo o ciano. 4. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque X es -CH2- . 5. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque Ri es hidrógeno, halógeno, o alcoxi inferior. 6. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque R es fenilo o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo o piperidinilo, el fenilo o anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, alcoxi-C (O) -NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3, o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3. 7. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque R es un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de tienilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo o piperidinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitrilo, alquilo inferior, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, alcoxi-carbonilo inferior, alcoxi- / C (O) -NH-CH2-inferior, bencilo que está opcionalmente sustituido con CF3, benzoilo que está opcionalmente sustituido con CF3, o fenilsulfonilo que está opcionalmente sustituido con CF3. 8. Los compuestos seleccionados del grupo caracterizados porque consisten de: N- (8H-Indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -benzamida, 4-Fluoro-N- ( 8H-indeno [1 , 2-d] tiazol-2-il ) -benzamida, 4-Ciano-N- (8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -benzamida, N- (8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -4-metil-benzamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico, N- (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) nicotinamida, N-(8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) isonicotinamida, (8H-indeno[l,2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 2-Metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N-(6-cloro-8H-indeno[l,2-d]tiazol-2-il)-isonicotinamida, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido ÍH-Pirazol-4-carboxílico, N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d] tiazol-2-il) -isonicotinamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo[e]azulen- 2-il) -isonicotinamida, N- (4H-Cromeno[4, 3-d] iazol-2-il) -isonicotinamida, N-Nafto [1 , 2-d] tiazol-2-il-isonicotinamida, y Trifluoroacetato de (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3-Metil-3H-imidazol-4-carboxílico. 9. Los compuestos seleccionados del grupo caracterizados porque consisten de: Éster ter-butílico de ácido 4- (8H-Indenol [1, 2-d] tiazol-2-ilcarbamoil) -piperidin-1-carboxílico; (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 3- (trifluorometil-benzoil) -piperidin-4-carboxílico, (9H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) -amida de ácido 1- (3-trifluorometil-bencil) -piperidin-4-carboxílico, (8H-indeno[l, 2-d] tiazol-2-il-amida de ácido 1- (3-Trifluorometil-bencensulfonil) -piperidin-4-carboxílico, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 3-fluorobenzamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 3-hidroxibenzamida, - (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 2-metilpent-5-enoilamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 2- / metilbutanoilamida, N- (8H-Indeno[l,2-d] tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofeno -2-carboxiamida, N- (8H-Indeno[l, 2-d] tiazol-2-il) 2-furoilamida, y N-(6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida. 10. Los compuestos seleccionados del grupo caracterizados porque consisten de: N-(6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) (4-aminosulfonil) benzamida, N-(6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) (4-t-butoxicarbonilmetil ) benzamida, N-(6-Fluoro-8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) tiofeno-3-carboxiami a, N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d]tiazol-2-il) 4-hidroxi-nicotinamida, • N-(4,5-Dihidro-nafto[l,2-d]tiazol-2-il) tiofen-3-carboxiamida, N- (4 , 5-Dihidro-7-metoxinafto [1 , 2-d] tiazol-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N-(4,5-Dihidro-7-metoxinafto[l,2-d]tiazol-2-il) 5-metilsulfoniltiofen-2-carboxiamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tia-l-aza-benzo [e] azulen-2-il) 4-hidroxinicotinamida, N- (5, 6-Dihidro-4H-3-tía-1-aza-benzo [e] azulen-2-il) tiofen-3-carboxiamida, N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) 3-cloro-4-hidroxi-benzamida, y N-(8H-Indeno[l,2-d]tiazol-2-il) (4-aminosulfonil) benzamida. 11- El procedimiento para la elaboración de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto R-C(0)C1, en donde R, Ri y X son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de 8 a 10. 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizados porque se elaboran por un procedimiento de conformidad con la reivindicación 11. 13. Las composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 14. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados para el uso como sustancias terapéuticas activas . 15. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados para el uso como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenoeina. 16. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina, particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de la fórmula (I) conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 a un ser humano o animal . 17. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina. 18. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea. 19. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades mediadas por el antagonismo del receptor A2B de adenosina. 20. El uso de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de diabetes, retinopatía diabética, asma y diarrea.