MX2007001061A - Derivados de indeno-pirrol triciclicos como moduladores de los receptores de serotonina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere en general a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen la los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. De una manera más específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de indeno-pirrol tricíclicos. Estos compuestos son ligandos de los receptores de serotonina (5-HT), y sonútiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones en donde se desee la modulación de la actividad de los receptores de serotonina (5-HT) (por ejemplo, ansiedad, depresión, y obesidad).

Description

DERIVADOS DE IN DENO-PIRROL TRICÍCLICOS COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a una serie de compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, y al uso de los compuestos y composiciones como agentes terapéuticos. De una manera más específica, los compuestos de la presente invención son compuestos de indeno-pirrol tricíclicos. Estos compuestos son ligandos de los receptores de serotonina (5-HT), y son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, y condiciones en donde se desee la modulación de la actividad de los receptores de serotonina (5-HT) (por ejemplo, adicción, ansiedad, depresión, y obesidad).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina se ha implicado en un número de enfermedades, trastornos, y condiciones que se originan en el sistema nervioso central, incluyendo enfermedades, trastornos, y condiciones relacionadas con, por ejemplo, dormir, comer, percibir dolor, controlar la temperatura corporal, controlar la presión sanguínea, depresión, ansiedad, adicción, y esquizofrenia. La serotonina también tiene un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores, y electro-fisiológicos. Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, existe una necesidad de fármacos que afecten a los sistemas serotonérgicos. En particular, los agonistas, agonistas parciales, y antagonistas de los sistemas serotonérgicos son de interés para el tratamiento de un gran número de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo, y corea de Huntington), y vómito inducido por quimioterapia. Las principales clases de receptores de serotonina (5-HT1-7) contienen de uno a siete receptores separados que se han clasificado formalmente. Ver Glennon y colaboradores, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35, y D. Hoyer y colaboradores, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203. Por ejemplo, la familia de receptores 5-HT2 contiene los subtipos 5-HT2a, 5-HT2b, y 5-HT2c, los cuales se han agrupado juntos con base en la estructura primaria, el sistema de mensajero secundario, y el perfil operativo. Los tres subtipos de 5-HT2 están acoplados con proteína-G, activan la fosfolipasa C como un mecanismo de transducción principal, y contienen una estructura de siete dominios transmembrana. Existen diferencias distintas en la distribución de los tres subtipos de 5-HT2 en un mamífero. Los receptores 5-HT2b y 5-HT2a están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso periférico, encontrándose el 5-HT2a también en el cerebro. El receptor 5-HT2c se ha encontrado solamente en el sistema nervioso central, expresándose altamente en muchas regiones del cerebro humano. Ver G. Baxter y colaboradores, Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110. El subtipo 5-HT2a se ha asociado con efectos que incluyen vasoconstricción, acumulación de plaquetas, y broncoconstricción, así como con ciertos efectos en el sistema nervioso central, mientras que el subtipo 5-HT2c se ha asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción, trastornos de pánico, fobias, síndromes psiquiátricos, y obesidad. Se conoce muy poco acerca del papel farmacológico del receptor 5-HT2b. Ver F. Jenck y colaboradores, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos y colaboradores, J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin y colaboradores, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidge y colaboradores, 1. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, Drugs, 1998 1, 4, 456-470; y A. Dekeyne y colaboradores, Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,622,405; 5,049,564, y 5,244,888, y la Publicación Internacional Número WO 90/06927, dan a conocer diferentes derivados de ¡ndeno-pirrol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula: en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, N(R6)2, SR6, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, S02N(R6)2, NR6S02R , arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; y cuando m + n = 1, R, también puede ser OR6 u OCOR7; R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, OR6, N(R6)2, SR6, OCOR7, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, S02N(R6)2, NR6S02R7, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo, o R2 y R3l junto con el anillo con el que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, 0R6l N(R6)2, SR6l OCOR7, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, NR6S02R7, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo, o R4 y R5, junto con el anillo con el que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 6 a 8 miembros; R5a es H; o R5 y R5a, tomados juntos, forman un anillo de ciclopropano; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-arilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-arilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; en el entendido de que, si R1 , R2, R5, y R5a son H, entonces R3 y/o R4 deben ser H, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la presente se incluyen los diferentes estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad de la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, y/o condición en un mamífero (por ejemplo, animal o humano), en donde está implicado un receptor 5-HT2c, y se desea la modulación de una función del 5-HT2c- El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. Todavía otra modalidad de la presente invención comprende un método para modular la función del receptor 5-HT con una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad adicional de la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos, y/o condiciones del sistema nervioso central. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al mamífero. Las enfermedades, trastornos, y/o condiciones específicas para las cuales pueden tener actividad los compuestos de la Fórmula (I) incluyen trastornos cardiovasculares, obesidad, depresión, esquizofrenia, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, adicción, trastornos de pánico, trastornos del sueño, migraña, diabetes Tipo II, epilepsia, fobias, y síndromes psiquiátricos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se emplean las siguientes definiciones, a menos que se describan de otra manera: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye los grupos hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, típicamente metilo, etilo, y los grupos propilo y butilo de cadena recta y ramificada. El término "alquilo" también abarca cicloalquilo, es decir, un grupo hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. La referencia a un grupo o fracción individual, tal como "propilo", abarca solamente al grupo o fracción de cadena recta. Un isómero de cadena ramificada, tal como "isopropilo", es referido específicamente. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de alquenilo de cadena recta sustituido o insustituido, o de cadena ramificada sustituido o insustituido, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen, pero no se limitan a, etenilo, E- y Z-pentenilo, decenilo, y similares. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de alquinilo de cadena recta sustituido o insustituido, o de cadena ramificada sustituido o insustituido, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo, y similares. El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de alquil-éter, en donde el término "alquilo" es como se define anteriormente. Los ejemplos de los radicales de alquil-éter adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, y similares. El término "halo" se define en la presente para incluir flúor, cloro, bromo, o yodo. De una manera similar, el término "halógeno" se define en la presente para incluir flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "amino", solo o en combinación, incluye al grupo -NH2 ó -NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, o arilo. El término "arilo", solo o en combinación, se define en la presente como un grupo aromático monocíclico o bicíclico (por ejemplo, fenilo o naftilo) que puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más, y en particular de uno a tres de los siguientes systituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en H, halógeno, CN, N02, CF3, N3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NRaRb, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ORa, C(=0)NRaRb, C( = S)NRaRb, tetrazolilo, triazolilo, amidinilo, guanidinilo, tioguanidinilo, ciano-guanidinilo, y arilo. En general, "arilo" denota gn grupo fenilo, o un grupo carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene de nueve a diez átomos del anillo, en donde cuando menos un anillo es aromático (por ejemplo, naftilo o tetra-hidro-naftilo). El término "arilo" también se abrevia en las diferentes estructuras químicas como "Ar". El término "carbocíclico" incluye cualquier anillo cerrado de átomos de carbono, incluyendo las estructuras alicíclicas y aromáticas. El término "heteroarilo" se define en la presente como un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que contiene uno, dos, o tres anillos aromáticos, y que contiene cuando menos un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en un anillo aromático, y el cual puede estar insustituido o sustituido, por ejemplo con uno o más, y en particular con uno a tres sustituyentes, como halógeno, alquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, halo-alquilo, nitro, amino, alquil-amino, acil-amino, tioalquilo, alquil-sulfonilo, y alquil-sulfinilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4H-carbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, ,3-carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cianolinilo, dibenzo[b,d]furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, imidizolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzo-furanilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxati-inilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y xantenilo. En una modalidad, el término "heteroarilo" denota un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos del anillo que contienen carbono, y 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno no de peróxido, azufre, y N(Z), en donde Z está ausente o es H, O, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo. En otra modalidad, heteroarilo denota un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos del anillo derivado del mismo, en particular un benzo-derivado o uno derivado mediante la fusión de un di-radical de propileno o tetrametileno con el mismo. El término "Het" representa en general un grupo heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado, que contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, y opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C( = 0)ORb. Típicamente, "Het" es un grupo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un grupo "Het" también puede contener un grupo oxo (=0) unido al anillo. Los ejemplos no limitantes de los grupos Het incluyen 1 ,3-dihidro-benzofurano, 1 ,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, furanilo, imidazolilo, 2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolina, oxazolilo, piperazinilo, piperidina, piperidinilo, pirazolidina, pirimidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidina, pirrolina, quinuclidina, y tiomorfolina. De preferencia, R1 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno, CF3, arilo, heteroarilo, o H; R2, R3, y R4 son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -0-R6, halógeno, CF3, arilo, heteroarilo, o H; R5 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -OR6, o alqueno de 2 a 6 átomos de carbono; y R6 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o H. En la actualidad, los compuestos preferidos incluyen: 5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; -hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; -metoxi-6-cloro-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5- hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 6- cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-(4-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-benciloxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-(2-flu oro-be nciloxi)-6-cloro-8-meti 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-(3-flu oro-be nciloxi)-6-cloro-8-meti 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro- indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 6-cloro-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 6,7-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 4.5- dimetoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 4.6- dicloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; y 6-(2,6-d¡flu oro-fe nil)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isoméricas (por ejemplo, enantiómeros y diestereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros, tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. También se incluyen las formas de enol. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas, así como solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, por ejemplo el hemi-hidrato. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol, y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. Ciertos compuestos de la invención también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido. Por ejemplo, los átomos de nitrógeno pueden formar sales con ácidos. Los ejemplos de los ácidos adecuados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico, y otros ácidos carboxílicos minerales bien conocidos por los expertos en la materia. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre se pueden regenerar mediante el tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como hidróxido acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco, y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren un poco de sus formas de sales respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales de ácido son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los propósitos de la invención. (Ver, por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), el cual se incorpora a la presente como referencia).

Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprenda ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales que, dentro del alcance de un juicio médico fidedigno, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o por separado mediante la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato, y undecanoato. También, los grupos que contengan nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; haluros de aril-alquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico, y los ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, y ácido cítrico. Las sales de adición de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención, mediante la reacción de una fracción que contenga ácido carboxílico con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los cationes basados en metales alcalinos o en metales alcalinotérreos, tales como las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y similares, y los cationes no tóxicos de amoníaco cuaternario y amina, incluyendo amonio, tetrametil-amonio, tetraetil-amonio, metil-amonio, dimetil-amonio, trimetil-amonio, trietil-amonio, dietil-amonio, y etil-amonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes necesarios que puedan ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad de los compuestos activos que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones, y el modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, de la vía de administración, de la severidad de la condición que se esté tratando, y de la condición e historia médica previa del paciente que se esté tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Cuando se utilicen en los anteriores u otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura, o, donde existan tales formas, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, éster, o pro-fármaco. De una manera alternativa, el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica que contenga al compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar los trastornos, con una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atienda, dentro del alcance de un juicio médico fidedigno. El nivel específico de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en el campo médico. Por ejemplo, está bien dentro de la capacidad de la técnica iniciar con dosis del compuesto en niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o a un animal inferior, puede estar en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 miligramos/kilogramo/día. Para los propósitos de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 miligramos/kilogramo/ día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para los propósitos de la administración; en consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener las cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden a los compuestos de la presente invención, formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y a otros mamíferos oralmente, rectalmente.parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un aerosol oral o nasal. El término "parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, ¡ntraperitoneal, intraesternal, subcutánea, e intra-articular. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención, y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos como se describen anteriormente, formulados en composiciones junto con uno o más diluyentes, portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente tolerables o aceptables, los cuales son referidos colectivamente en la presente como diluyentes, para inyección parenteral, para suministro intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, entre otras. Las composiciones también se pueden suministrar a través de un catéter para el suministro local en un sitio objetivo, por medio de un stent (implante vascular) intra-coronario (un dispositivo tubular compuesto de una malla fina de alambre), o por medio de un polímero biodegradable. Los compuestos también pueden formar complejos con ligandos, tales como anticuerpos, para el suministro dirigido. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo parabenos, cloro-butanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio, y similares. Se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes que demoren la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las suspensiones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, meta-hidróxido de aluminio, bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual a su vez puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De una manera alternativa, la absorción demorada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli-(o/"fo-ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes de usarse. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; b) aglutinantes, tales como carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y acacia; c) humectantes, tales como glicerol; d) agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes retardantes de solución, tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes, y también pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetil-formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidro-furfurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes. Las composiciones para administración rectal y vaginal de preferencia son supositorios, los cuales se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietileng I icol , o una cera para supositorios, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente, se funden en el recto o en la cavidad vaginal, y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en la materia, los liposomas generalmente se derivan a partir de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares, los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones, en forma de liposomas, pueden contener, en adición a un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidil-colinas (lecitinas), que se utilizan por separado o juntos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la materia. Ver, por ejemplo, Prescott, Editor, Methods ¡n Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y. (1976), páginas 33 y siguientes. El término "profármacos farmacéuticamente -aceptables", como se utiliza en la presente, representa a los profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, dentro del alcance de un juicio médico fidedigno, sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, de una manera conmensurada con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que sean efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. Los profármacos de la presente invención se pueden transformar rápidamente in vivo hasta el compuesto progenitor de la fórmula anterior, por ejemplo, por medio de la hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, Editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), incorporados mediante la presente como referencia. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos estipulados en los Esquemas 1, 2, y 3. En todos los ejemplos, se emplearon las condiciones analíticas generales estipuladas después de los Esquemas.

Esquema 1. Síntesis de indeno-pirroles 8-sustituidos mediante una cicloadición 3 + 2 sobre indenonas sustituidas. Esquema 2. Síntesis de indeno-pirroles mediante reconfiguración de Beckmann sobre indenos sustituidos.

Esquema 3. S íntesis de indeno-pirroles 8-sustituidos mediante cicloadición 3 + 2 sobre etil-ésteres de ácido fenil-acrílico c/s-sustituidos.

Cond iciones Analíticas Generales : El análisis y la purificación mediante H PLC se llevaron a cabo utilizando una bomba de gradiente binario Waters 2525, un manejador de muestras Waters 2767, un detector ultravioleta Waters 2487 (220 y 254 nanómetros), y un detector de espectros de masas por electropulverización Waters Micromass ZQ. El Micromass ZQ se estableció para ion ización tanto positiva como negativa (voltaje del cono = 25 y 50, respectivamente) . El análisis de H PLC anal ítica se llevó a cabo como sigue: Columna Waters XTerra MS C 1 8, 50 x 4.6 mil ímetros, 3.5 mieras.

Fase Móvil: Regulador de acetato de amonio 10 mM a un pH de 5.75, y acetonitrilo. Acetonitrilo: del 10 al 75 por ciento en 3.5 minutos, del 75 al 99 por ciento en 3.9 minutos, sostenimiento en 99 por ciento hasta 4.2 minutos, del 99 al 10 por ciento en 4.5 minutos, reequilibrio. La HPLC de preparación se llevó a cabo como sigue: Columna Waters XTerra Prep MS C18, 50 x 19 milímetros, 5 mieras. Fase Móvil: Regulador de acetato de amonio 10 mM a un pH de 5.75, y acetonitrilo. Acetonitrilo: del 10 al 99 por ciento en 8 minutos, sostenimiento en 99 por ciento hasta 9 minutos, del 99 al 10 por ciento en 9.5 minutos, reequilibrio. El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se llevó a cabo utilizando un Bruker BioSpin U ItraS hield NMR (300 MHz). EJEMPLOS Ejemplo 1 5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 3-bromo-5-metox¡-1 -indanona. (Esquema 1). Se agregaron N-bromo-succinimida (12.1 gramos, 67.9 milímoles) y 2,2'-azo-b¡s¡sobutironitrilo (0.1 gramos, 0.6 milimoles) a una solución de 5-metoxi-1 -indanona (10.0 gramos, 61.7 milimoles) en tetracloruro de carbono (104 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 85°C, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el cual luego se lavó con CH2CI2 (100 mililitros). El filtrado se lavó con salmuera (50 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró, para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C10HgBrO2+H: 241; observada: 241. Paso B. 5-metoxi-inden-1 -ona. Se agregó por goteo DBU (9.2 mililitros, 61.7 milimoles) a una solución de 5-metoxi-3-bromo-1 -indanona (14.8 gramos, 61.7 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) a -10°C durante 10 minutos. La solución resultante se agitó a -10°C durante 20 minutos, se apagó mediante la adición de NH CI acuoso saturado (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 5.4 gramos (55 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. H RMN (CDCI3300 MHz) d 7.42 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), ppm. MS calculada para Ci0H8O2+H: 161; observada: 161. Paso C. 2-bencil-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclo- penta[a]inden-8-ona. Se agregaron N-(metoxi-metil)-N-(trimetil-silil-metil)-bencil-amina (17.3 mililitros, 67.6 milimoles) y ácido trifluoroacético (3.4 mililitros) a una solución de 5-metoxi-inden-1 -ona (5.4 gramos, 33.8 milimoles) en CH2CI2 (165 mililitros) a 0°C. La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se apagó con NaHC03 acuoso saturado (165 mililitros). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mililitros), se secó sobre MgS0 , y se concentró, para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C19H19N02+H: 294; observada: 294. Paso D. 2-bencil-5-metoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron bromuro de metil-trifenil-fosfonio (18.1 gramos, 50.7 milimoles) y terbutóxido de potasio (5.7 gramos, 50.7 milimoles) a una solución de 2-bencil-5-metoxi-2,3,3a,8a,tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (9.9 gramos, 33.8 milimoles) en éter anhidro (68 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con éter (200 mililitros), y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 8.1 gramos (82 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C20H2iNO+H: 292; observada: 292.

Paso E. 5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron formato de amonio (8.1 gramos) y paladio (al 10 por ciento en peso sobre carbón activado, 4.0 gramos) a una solución de 2-bencil-5-metoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (8.1 gramos, 27.8 milimoles) en MeOH (140 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60°C, y luego se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con MeOH (200 mililitros), y el filtrado se concentró para proporcionar 5.6 gramos (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título. Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C13H17NO+H: 204; observada: 204. Ejemplo 2 5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 , 2,3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron carbonato ácido de sodio (11.7 gramos, 139 milimoles) y cloro-formato de etilo (3.2 mililitros, 33.4 milimoles) a una solución de 5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 1, Paso E) (5.6 gramos, 27.8 milimoles) en tetrahidrofurano/H20 (140 mililitros, 1/1, volumen/volumen), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de una solución acuosa de HCI (200 mililitros, 1.0 M), y el producto se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 2.7 gramos (35 por ciento) del compuesto del subtítulo. 1H RMN (CDCI3 300 MHz) d 7.07 (d, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.79 (m, 5H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.26 (m, 6H) ppm. MS calculada para C16H2iN03+H: 276; observada: 276. Paso B. 5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El N-carbamato de et¡lo-5-metoxi-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (12 miligramos, 0.045 milimoles) se disolvió en HCI concentrado (2 mililitros), y se agitó durante 20 horas a 120°C. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (2 mililitros), y se lavó con EtOAc (5 mililitros). La solución acuosa se concentró en un speed vac, para proporcionar el compuesto del título como la sal de clorhidrato. MS calculada para Ci2H15NO+H: 190; observada: 190. Ejemplo 3 5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron N-cloro-succinimida (0.22 gramos, 1.6 milimoles) y ácido acético (8 mililitros) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (0.45 gramos, 1.6 milimoles) en DCE (8 mililitros) y se agitó durante 3 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (50 mililitros), y se lavó con H20 (50 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS0 , y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 250 miligramos (51 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H2oCIN03+H: 310; observada: 310. Paso B. 5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c] -pirrol. Se agregó octahidrato de hidróxido de bario (0.63 gramos, 2.0 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8- me ti 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (61 miligramos, 0.2 milimoles) en MeOH (4 mililitros), y se agitó durante 24 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se neutralizó a un pH = 7 con HCI acuoso (50 mililitros, 1 M). El producto se extrajo con CH2CI2, se secó sobre MgS04, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C13H16CINO+H: 238; observada: 238. Ejemplo 4 5-hidroxi-6-cloro-8-metíl-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 3, Paso A) (61 miligramos, 0.2 milimoles) en HCI concentrado, se agitó durante la noche a 120°C. La solución de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró en un speed vac. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.04 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.18 (d, 3H) ppm. MS calculada para C12H14CINO+H: 224; observada: 224. Ejemplo 5 6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregó BBr3 (3.7 mililitros, 1.0 M en CH2CI2) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 3, Paso A) (0.49 gramos, 1.6 milimoles) en CH2CI2 (32 mililitros), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El exceso de BBr3 se apagó mediante la adición por goteo de H20 (10 mililitros), y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. S calculada para C15H18CIN03+H: 296; observada: 296. Paso B. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol, O-trifluorometansulfonato. Se agregaron piridina (0.23 mililitros, 2.85 milimoles) y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (0.32 mililitros, 1.90 milimoles), a una solució/i de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-met¡l-1,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hldro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.28 gramos, 0.95 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros), se lavó con H20 (10 mililitros), HCI acuoso (1.0 M, 10 mililitros), NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros), y salmuera (10 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04, y se concentró, para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C16H17F3CIN05S + H: 428; observada: 428. Paso C. N-carbamato de etilo-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,38,8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. A una mezcla de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol, o-trifluorometan-sulfonato (60 miligramos, 0.14 milimoles), acetato de paladio(ll) (6 miligramos, 0.028 milimoles), y 1 ,3-bis-(difenil-fosfino)-propano (12 miligramos, 0.035 milimoles) en MeOH (0.5 mililitros), y sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros), se le agregó Et3N (0.2 mililitros, 1.4 milimoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 80°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (5 mililitros), y luego se lavó con H20 (2 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró para proporcionar 15 miligramos (rendimiento del 35 por ciento) del compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C15H18CIN02+H: 280; observada: 280. Paso D. 6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4, utilizando N-carbamato de etilo-6-cloro-8-metil- 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para Ci2H14CIN + H: 208; observada: 208. Ejemplo 6 5-(4-fluoro-bencilox¡)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro- indeno-[1 ,2-c] -pirro I Paso A. N-carbamato de etilo-5-(4-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1 ). Se agregaron bromuro de 4-fluoro-bencilo (23 microlitros, 0.19 milimoles) y carbonato de potasio (100 miligramos, 0.78 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 5, Paso A) (46 miligramos, 0.16 milimoles) en acetonitrilo (3 mililitros), y se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación giratoria, y se absorbió en H20 (5 mililitros). El producto se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSQ4, y se concentraron para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C22H23CIFNO3+H: 404; observada: 404. Paso B. 5-(4-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando N-carbamato de etilo-5-(4-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.51 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.7 - 3.0 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H) ppm. S calculada para C19H19CIFNO+H: 332; observada: 332. Ejemplo 7 5-bencilox¡-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-benciloxi-6-cloro-8-metil-1,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 6, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidrox¡-6-cloro-8- metí 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 5, Paso A) y bromuro de bencilo. El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para C22H24CINO3+H: 386; observada: 386. Paso B. 5-benciloxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-benciloxi-6-cloro-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-D SO 300 MHz) d 7.28 - 3.60 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.18 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.7 - 3.0 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci9H20CINO+H: 314; observada: 314. Ejemplo 8 5-(2-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-(2-fluoro-bencilox¡)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1 ). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 6, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 5, Paso A) y bromuro de 2-fluoro-bencilo. El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para C22H23CIFNO3+H: 404; observada: 404. Paso B. 5-(2-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(2-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (de-DMSO 300 MHz) d 7.58 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.20 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.7 - 3.0 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C19H19CIFNO + H: 332; observada: 332. Ejemplo 9 5-(3-f luoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- indeno-[1 ,2-c] -pirro I Paso A. N-carbamato de etilo-5-(3-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8 metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1 ).

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 6, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidrox¡-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 5, Paso A) y bromuro de 3-fluoro-bencilo. El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para C22H23CIFNO3+H: 404; observada: 404. Paso B. 5-(3-fluoro-benc¡loxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirroI. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(3-fluoro-ben ci I oxi )-6-cl o ro-8- metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compgesto del título. 1H RMN (de-DMSO 300 MHz) d 7.38 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.16 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.7 - 3.0 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.14 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci9H19CIFNO+H: 332; observada: 332. Ejemplo 10 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona. (Esquema 2)· A una suspensión de indeno (1.2 mililitros, 10.0 milimoles) y zinc activado (1.6 gramos, 25.0 milimoles) en éter (100 mililitros), se le agregó una solución de cloruro de tricloro-acetilo (3.4 mililitros, 30.0 milimoles) en éter (40 mililitros). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, y el Celite se lavó con éter (100 mililitros, 2 veces). El filtrado orgánico se lavó con H20 (100 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo orgánico se disolvió en MeOH (100 mililitros). A esta solución se le agregó lentamente zinc (5.0 gramos) y NH4CI (4.0 gramos). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con MeOH (200 mililitros), y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 1.4 gramos (89 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. 1H RMN (CDCI3300 MHz) S 7.24 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (d, 1H) ppm. Paso B. 2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona-oxima. Se agregaron acetato de sodio (1.45 gramos, 17.7 milimoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.68 gramos, 9.75 milimoles) a una solución de 2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona (1.4 gramos, 8.86 milimoles) en MeOH (18 mililitros), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mililitros), se lavó con H20 (50 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró para dar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para CuH,,NO+H: 174; observada: 174. Paso C. 3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-2-aza-ciclopenta[a]inden-1 -ona.

Se agregó cloruro de tionilo (1.9 mililitros, 26.4 milimoles) a una solución de 2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden- -ona-oxima (1.5 gramos, 8.8 milimoles) en 1,4-dioxano (44 mililitros), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron para dar el compuesto del subtítulo y su regioisómero, los cuales se utilizaron sin mayor purificación. MS calculada para C,,HnNO+H: 174; observada: 174. Paso D. 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Una solución de 3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-2-aza-ciclopenta[a]-inden-1-ona (1.5 gramos, 8.8 milimoles) en tetrahidrofurano (44 mililitros), se canuló hacia una solución de LAH en tetrahidrofurano (26.4 mililitros, solución 1.0 M en tetrahidrofurano). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 70°C, y luego durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición por pasos de H20 (1 mililitro), NaOH acuoso (1 mililitro, solución 2.0M), y H20 (3 mililitros). La mezcla resultante se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con MeOH caliente (200 mililitros), y el filtrado se concentró para dar el compuesto del subtítulo y su regioisómero, los cuales se utilizaron sin mayor purificación. MS calculada para C H 3N + H: 160; observada: 160. Paso F. N-carbamato de terbutilo-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron dicarbonato de diterbutilo (2.0 gramos, 9.4 milimoles) y carbonato ácido de sodio (4.0 gramos, 47 milimoles), a una solución de 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (1.5 gramos, 9.4 milimoles) en H20 / tetrahidrofurano (46 mililitros, 1/1, volumen/volumen), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (50 mililitros), y se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se concentraron. Los productos crudos (mezcla de regioisómeros) se purificaron y se separaron mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 110 miligramos (rendimiento del 5 por ciento - 5 pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H2iN02+H: 260; observada: 260. Paso F. 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol. El N-carbamato de terbutilo-1 ,2, 3,3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (110 miligramos, 0.42 milimoles) se disolvió en una solución de HCI (5 mililitros, solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 Hz) d 7.16 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.0 - 3.18 (m, 2H), 2.79 -3.00 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H) ppm. MS calculada para C H13N + H: 160; observada: 160. Ejemplo 11 6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 6-cloro-1 H-indeno. (Esquema 2). Se agregó borohidruro de sodio (2.3 gramos, 60.2 milimoles) a una solución de 5-cloro-1 -indanona (10.0 gramos, 60.2 milimoles) en MeOH (300 mililitros), y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con H20 (100 mililitros), y se extrajo con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se secaron sobre MgS0 , y se concentraron. El residuo orgánico se disolvió en tolueno (300 mililitros), y se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (1.2 gramos, 6.02 milimoles), el cual se agitó durante 1 hora a 90°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con salmuera (150 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró, para dar 6.9 gramos (76 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación.

Paso B. 5-cloro-2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso A, utilizando el 6-cloro-1 H-indeno (3.4 gramos, 22.6 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. Paso C. 5-cloro-2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona-oxima. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso B, utilizando la 5-cloro-2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona (2.0 gramos, 10.4 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para CHHTOCINO+H: 208; observada: 208. Paso D. 6-cloro-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-2-aza-ciclopenta[a]-inden-1 -ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso C, utilizando la 5-cloro-2,2a,7,7a-tetrahidro-ciclobuta[a]inden-1 -ona (2.0 gramos, 10.4 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para CnH^CINO + H: 208; observada: 208. Paso E. 6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso D, utilizando la 6-cloro-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-2-aza-ciclopenta[a]inden-1-ona (2.0 gramos, 10.4 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para CnH^CIN + H: 194; observada: 194. Paso F. N-carbamato de terbutilo-6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa- hidro-indeno-[1 , 2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso E, utilizando el 6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- indeno-[1 ,2-c]-pirrol (2.0 gramos, 10.4 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci6H2oCIN02+H: 294; observada: 294. Paso G. 6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso F, utilizando el N-carbamato de terbutilo-6-cloro- 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.25 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.45 (m, 1H) ppm. MS calculada para CnH13CIN + H: 194; observada: 194. Ejemplo 12 6-(2,6-difluoro-fenil)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de terbutilo-6-(2,6-dif luoro-fenil)- 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol. (Esquema 2). Se agregaron trifenil-fosfina (2 miligramos), acetato paladio(ll) (1 miligramo), ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (20 miligramos, 0.12 milimoles), y carbonato de sodio acuoso (0.15 mililitros, 0.3 milimoles) a una solución de (N-carbamato de terbutilo-6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 11, Paso F) (30 miligramos, 0.1 milimoles) en acetonitrilo (1 mililitro), y se agitó durante 24 horas a 80°C. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (5 mililitros), y se lavó con H20 (5 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04, y se concentró para dar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C22H23F2N02+H: 372; observada: 372. Paso B. 6-(2,6-difluoro-fenil)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 10, Paso F. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para Ci7H15F2N + H: 272; observada: 272. Ejemplo 13 5-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol A. Etil-éster del ácido 3-m-tolil-acrílico. (Esquema 3). Se agregó KHMDS (4.0 gramos, 20.0 milimoles) a una solución de [bis-(2,2,2-trif1uoro-etoxi)-fosfinil]-acetato de etilo (4.7 mililitros, 20.0 milimoles) y 18-corona-6 (10.6 gramos, 40.0 milimoles) en tetrahldrofurano (200 mililitros) a -78°C, y se agitó durante 30 minutos. Se agregó m-tolualdehído (2.1 mililitros, 18 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas desde -78°C hasta la temperatura ambiente. La reacción se apagó con ácido clorhídrico acuoso (solución 1M, 100 mililitros), y el producto se extrajo con EtOAc (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C12H1402+H: 191; observada: 191. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-m-tol¡l-pirrolid¡n-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-m-tolil-acrílico (18.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 4.7 gramos (81 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtitulo. MS calculada para C21H25 O2+H: 324; observada: 324. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-m-tolil-pirrolidin-3-carboxílico. El etil-éster del ácido 1 -bencll-4-m-tolil-pirrolidin-3-carboxílico (4.6 gramos, 14.5 milimoles) se suspendió en HCI acuoso (73 mililitros, 18.0 M), y se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación giratoria, y se colocó en la línea de vacío. MS calculada para C19H2iN02+H: 296; observada: 296. Paso D. 2-benc¡l-5-metil-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclo-penta[a]inden-8-ona. Se agregaron dimetil-formamida (16 gotas) y cloruro de oxalilo (4.1 mililitros, 43.5 milimoles) a una solución de ácido 1 -bencil-4-m-tolil-pirrolidin-3-carboxílico (4.3 gramos, 14.5 milimoles) en CH2CI2 (29 mililitros) a 0°C La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se concentró mediante evaporación giratoria, y se colocó en la línea de vacío sin mayor purificación. Una solución del intermediario de cloruro de ácido en CH2CI2 (29 mililitros) se agregó lentamente a una solución de AICI3 (4.9 gramos, 43.5 milimoles) en CH2CI2 (29 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente, y luego se apagó mediante la adición lenta de una solución saturada de bicarbonato de sodio (290 mililitros). El producto se extrajo con CH2CI2 (100 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 0.91 gramos (23 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo, y 0.12 gramos (3 por ciento - dos pasos) de la 2-bencil-7-metil-2,3,3a, 8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona regioisomérica. MS calculada para Ci9H19NO + H: 278; observada: 278. Paso E. 2-bencil-5-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-5-metil-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (3.2 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar 0.88 gramos (98 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C20H2iN + H: 276; observada: 276. Paso F. 5-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-5-metil-8-metilen-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]¡ndeno (3.2 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 6.98 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H17N + H: 188; observada: 188. Ejemplo 14 4-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-o-toMI-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el o-tolualdehído (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12H1402+H: 191; observada: 191. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-o-tolil-acrílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar 2.3 gramos (79 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C2iH25N02+H: 324; observada: 324. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido -bencil-4-?-tolil-pirrolidin-3-carboxílico (7.1 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para Ci9H21N02+H: 296; observada: 296. Paso D. 2-bencil-4-metil-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclo-penta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-o-tolil-pirrolidin-3- carboxílico (7.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 15 al 60 por ciento de EtOAc-hexanos, para proporcionar 0.73 gramos (37 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci9H19NO+H: 278; observada: 278. Paso E. 2-bencil-4-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-4-met¡l-2,3,3a,8a-tetra-hidro- H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (2.6 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C2oH2iN + H: 276; observada: 276. Paso F. 4-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-4-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (2.6 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H17N + H: 188; observada: 188.

Ejemplo 15 6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-p-tolil-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el p-tolualdehído (4.5 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12H1402+H: 191; observada: 191. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-p-tolil-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-p-tolil-acrílico (4.5 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 10 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 1.15 gramos (79 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C2iH25N02+H: 324; observada: 324. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-p-tolil-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-?-tolil-pirrolidin-3-carboxílico (3.6 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C19H21N02+H: 296; observada: 296. Paso D. 2-bencil-6-metil-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza-ciclo-penta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-p-tolil-pirrolidin-3-carboxílico (3.6 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 15 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.50 gramos (50 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H19NO+H: 278; observada: 278. Paso E. 2-bencil-6-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-6-metil-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (1.8 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C2oH2iN + H: 276; observada: 276. Paso F. 6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-6-metil-8-metilen- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (1.8 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (de-DMSO 300 MHz) d 7.00 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H17N + H: 188; observada: 188. Ejemplo 16 7-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 2-benc¡l-7-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-7-metil-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 13, Paso D, regioisómero) (0.43 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc - hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C2oH2iN + H: 276; observada: 276. Paso B. 7-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-7-metil-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]¡ndeno (0.43 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (de-DMSO 300 MHz) d 7.05 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H17N + H: 188; observada: 188. Ejemplo 17 4-fluoro-8-metii-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-o-fluoro-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando 2-fluoro-benzaldehído (9.0 milimoles).

Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C H FOz+H: 195; observada: 195. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-o-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-o-fluoro-acrílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C20H22FNO2+H: 328; observada: 328. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-o-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etll-éster del ácido 1 -bencil-4-?-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H18FN02+H: 300; observada: 300. Paso D. 2-bencil-4-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclo-penta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-o-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02), empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.59 gramos (23 por ciento - cuatro pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C18H16FNO + H: 282; observada: 282. Paso E. 2-bencil-4-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-4-fluoro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (2.1 milimoles). El producto crudo se purifica mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C29H18FN + H: 280; observada: 280. Paso F. 4-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-4-fluoro-8-metilen- 1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (2.1 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.26 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.51 (m, 1H), 1.26 (d, 3H) ppm. MS calculada para C 2H FN + H: 192; observada: 192. Ejemplo 18 5-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-m-fluoro-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando m-fluoro-benzaldehído (18.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C H FOj+H: 195; observada: 195. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-m-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-m-fluoro-acrílico (18.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C2oH22FN02+H: 328; observada: 328. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-m-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-m-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico (18.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C18H18FN02+H: 300; observada: 300. Paso D. 2-bencil-5-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclo-penta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-m-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico (18.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 2.7 gramos (53 por ciento - cuatro pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C18H16FNO + H: 282; observada: 282. Paso E. 2-bencil-5-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la bencil-5-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (9.6 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C29H18FN + H: 280; observada: 280. Paso F. 5-fluoro-8-metN-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2- c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-5-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (9.6 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci2H14FN + H: 192; observada: 192. Ejemplo 19 6-fluoro-8-metil-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-p-fluoro-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el p-fluoro-benzaldehído (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C H F ^+H: 195; observada: 195. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-p-f luoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-p-fluoro-acrílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C20H22F O2+H: 328; observada: 328. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-p-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-?-fluoro-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H18FN02+H: 300; observada: 300. Paso D. 2-bencil-6-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-p-fluoro-pirrolidin-3-carboxílíco (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 1.12 gramos (44 por ciento - cuatro pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C18H16FNO+H: 282; observada: 282. Paso E. 2-bencil-6-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]¡ndeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-6-fluoro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (4.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc - hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C29H18FN + H: 280; observada: 280. Paso F. 6-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E. utilizando el 2-bencil-5-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (4.0 mil i moles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.87 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci2H14FN + H: 192; observada: 192. Ejemplo 20 5-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- irrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-m-cloro-acrílico. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3-cloro-benzaldehído (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para CnH CIC^+H: 211; observada: 211. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-m-cloro-pirrolidin-3-carboxílico.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-m-cloro-acrílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C20H22CI O2+H: 344; observada: 344. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-m-cloro-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó medíante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-m-cloro-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H18CIN02+H: 316; observada: 316. Paso D. 2-bencil-5-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-m-cloro-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.59 gramos (22 por ciento - cuatro pasos) de la 2-bencil-7-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. MS calculada para Ci8H16CINO + H: 298; observada: 298. Paso E. 2-bencil-5-cloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-5-cloro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (2.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H18CIN + H: 296; observada: 296. Paso F. 5-cloro-8-met¡len-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. Se agregaron ACE-CI (1.08 mililitros, 9.9 milimoles) y K2C03 (1-4 gramos, 9.9 milimoles) a una solución de 2-bencil-5-cloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (2.0 milimoles) en dicloro-etano (10 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. El intermediario de carbamato se disolvió en MeOH (10 mililitros), y se agitó durante 1 hora a 40°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró mediante evaporación giratoria. MS calculada para C12H12CIN + H: 206; observada: 206. Paso G. N-carbamato de terbutilo-5-cloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. Se agregaron dicarbonato de diterbutilo (0.43 gramos, 2.00 milimoles) y DIEA (1.0 mililitros, 6.0 milimoles) a una solución de 5-cloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (2.0 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente, y luego se apagó con HCI acuoso (10 mililitros, 0.1 M). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para Ci7H2oCIN02+H: 306; observada: 306. Paso H. N-carbamato de terbutilo-5-cloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El N-carbamato de terbutilo-5-cloro-8-metilen-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.6 gramos, 2.0 milimoles) se disolvió en EtOAc (10 mililitros), y se purgó con N2. Se agregó paladio sobre carbón (0.2 gramos, 10 por ciento en peso), y el matraz se purgó con N2, y luego se cargó con un globo de H2. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para Ci7H22CIN02+H: 308; observada: 308. Paso I. 5-cloro-8-metil- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El N-carbamato de terbutilo-5-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (10 miligramos, 0.03 milimoles) se disolvió en una solución de HCI (3 mililitros, 4 M en dioxano). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título. Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.21 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C12H14CIN + H: 208; observada: 208. Ejemplo 21 5-metil-6-cloro-8-metil-1 ,2, 3,3a, 8,8a-hexa-h id ro-indeno-[1 ,2-cl- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metil-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 3). Se agregaron cloroformato de etilo (0.29 mililitros, 3.0 milimoles) y DIEA (1.6 mililitros, 9.0 milimoles) a una solución de 5-met¡l-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 13, Paso F) (0.56 gramos, 3.0 milimoles) en CH2CI2 (15 mililitros) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La reacción se apagó con HCI acuoso (15 mililitros, 1M). El producto deseado se extrajo con CH2CI2 (15 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.36 gramos (46 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H2iN02+H: 260; observada: 260. Paso B. N-carbamato de etilo-5-metil-6-cloro-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron NCS (27 miligramos, 0.2 milimoles) y ácido acético (1 mililitro) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (50 miligramos, 0.2 milimoles) en dicloro-etano (1 mililitro). La solución de la reacción se agitó durante 3 horas a 60°C. La reacción se diluyó con CH2CI2 (3 mililitros) y H20 (3 mililitros), y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 0 al 60 por ciento de acetato de etilo - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H20CINO2+H: 294; observada: 294. Paso C. 5-metil-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pírrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metil-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C13H16CIN + H: 222; observada: 222. Ejemplo 22 5-metil-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metil-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 3). Se agregó NBS (34 miligramos, 0.2 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metil-8-metil- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 21, Paso A) (50 miligramos, 0.2 milimoles) en acetonitrilo (1 mililitro), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 (3 mililitros) y H20 (3 mililitros), y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C 6H20BrNO2+H: 338; observada: 338. Paso C. 5-metil-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metil-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.70 (m, 3H), 2.92 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13Hi6BrN + H: 266; observada: 266. Ejemplo 23 5-cloro-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-6-metil-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 21, Paso A, utilizando el 6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 15, Paso F) (1.8 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 10 al 60 por ciento de EtOAc -hexanos, para proporcionar 0.25 gramos (54 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H2iN02+H: 260; observada: 260. Paso B. N-carbamato de etilo-5-cloro-6-metil-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-p¡rrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 21, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.2 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc -hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci6H2oCIN02+H: 294; observada: 294. Paso C. 5-cloro-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-cloro-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.21 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H16CIN + H: 222; observada: 222. Ejemplo 24 5-bromo-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-bromo-6-met¡l-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-h¡dro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 22, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 23, Paso A) (0.2 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci6H2oBrN02+H: 338; observada: 338. Paso B. 5-bromo-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-bromo-6-metil-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C13H16BrN + H: 266; observada: 266. Ejemplo 25 4-cloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-4-cloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron N-cloro-succinimida (0.39 gramos, 2.9 milimoles) y ácido acético (3 mililitros) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (0.80 gramos, 2.9 milimoles) en dicloro-etano (3 mililitros). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (50 mililitros), y se lavó con H20 (50 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 50 miligramos (6 por ciento) del compuesto del subtítulo (el producto mayor es el N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol, 78 por ciento). MS calculada para C16H20CINO3+H: 310; observada: 310. Paso B. 4-cloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-4-cloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.16 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H16CINO + H: 238; observada: 238. Ejemplo 26 5,6-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a, 8, 8a-hexa-h id ro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico.

(Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3,4-dicloro-benzaldehído (9.0 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para C^HÍOC C^+H: 245; observada: 245. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrol¡din-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-acrílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C20H22CI2 O2+H: 378; observada: 378. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H18CI2N02+H: 350; observada: 350. Paso D. 2-bencil-5,6-dicloro-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (9.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡Q2) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.59 gramos (20 por ciento - cuatro pasos) del compuesto del subtítulo, y 0.30 gramos (10 por ciento - cuatro pasos) de la 2-bencil-6,7-dicloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona regio-isomérica. MS calculada para Ci8H16CI2NO+H: 332; observada: 332. Paso E. 2-bencil-5,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-5,6-dicloro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (0.9 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H18CI2N + H: 330; observada: 330. Paso F. 5,6-d¡cloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso F, utilizando el 2-bencil-5,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci2H12CI2N + H: 240; observada: 240. Paso G. N-carbamato de terbutilo-5,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso G, utilizando el 5,6-d¡cloro-8-metilen-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H2oCI2 02+H: 340; observada: 340. Paso H. N-carbamato de terbutilo-5,6-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de terbutilo-5,6-dicloro-8-met¡len-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H22CI2NO2+H: 342; observada: 342. Paso I. 5,6-dicloro-8-metM-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando el N-carbamato de terbutilo-5,6-dicloro-8-metil- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C12H14CI2N + H: 242; observada: 242. Ejemplo 27 6,7-dicloro-8-metil-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 2-bencil-6,7-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-6,7-dicloro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 26, Paso D, regioisómero) (1.8 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc - hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci9H18CI2N + H: 330; observada: 330. Paso B. 6,7-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso F, utilizando el 2-bencil-6,7-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (1.8 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12H12CI2N + H: 240; observada: 240. Paso C. N-carbamato de terbutilo-6,7-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso G, utilizando el 6,7-dicloro-8-metilen-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci7H20CI2NO2+H: 340; observada: 340. Paso D. N-carbamato de terbut¡lo-6,7-dicloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de terbutilo-6,7-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-c¡clopenta[a]indeno (1.8 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H22CI2NO2+H: 342; observada: 342. Paso E. 6,7-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando el N-carbamato de terbutilo-6,7-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno.

Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.46 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 1.37 (d, 3H) ppm. MS calculada para C12H14Cl2N + H: 242; observada: 242. Ejemplo 28 4,6-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster -dicloro-fenil)-acrílico.

(Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3,4-dicloro-benzaldehído (18.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para CiiH10CI2O2+H: 245; observada: 245. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(2,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-(2,4-dicloro-fenil)-acrílico (18.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtQAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C20H22CI2 O2+H: 378; observada: 378. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-(2,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(2,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (18.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H18CI2N02+H: 350; observada: 350. Paso D. 2-bencil-4,6-dicloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-(2,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (18.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 1.5 gramos (25 por ciento - cuatro pasos) del compuesto del subtítulo.

MS calculada para C18H16CI2NO+H: 332; observada: 332. Paso E. 2-bencil-4,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- 2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó medíante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-4,6-dicloro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (4.5 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc -hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci9H18CI2N + H: 330; observada: 330. Paso F. 4,6-dicloro-8-metilen-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso F, utilizando el 2-bencil-4,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (4.5 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12H12CI2N + H: 240; observada: 240. Paso G. N-carbamato de terbutilo-4,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso G, utilizando el 4,6-dicloro-8-metilen-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (4.5 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H20CI2NO2+H: 340; observada: 340. Paso H. N-carbamato de terbutilo-4,6-dicloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de terbutilo-4,6-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.9 milimoles), para proporcionar 0.33 gramos (22 por ciento - 4 pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C17H22CI2NO2+H: 342; observada: 342. Paso I. 4,6-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando el N-carbamato de terbutilo-4,6-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para Ci2H14CI2N + H: 242; observada: 242. Ejemplo 29 5-etoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-met¡l-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregó BBr3 (0.3 mililitros, 0.30 milimoles, 1 M en CH2CI2) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 3, Paso A) (46 miligramos, 0.15 milimoles) a 0°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se la reacción se apagó con H20, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C15H18CIN03+H: 296; observada: 296. Paso B. N-carbamato de etilo-5-etoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron bromo-etano (17 mililitros, 0.23 milimoles) y K2C03 (105 miligramos, 0.75 milimoles) a una solución de Nica rba mato de etilo-5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (44 miligramos, 0.15 milimoles) en CH3CN (1.5 mililitros). La reacción se agitó durante la noche a 70°C, se diluyó con H20 y CH2CI2, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H22CIN03+H: 324; observada: 324. Paso C. 5-etoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-etoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol(0.15 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DIVISO 300 MHz) d 7.18 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para C14H18CINO + H: 252; observada: 252. Ejemplo 30 5-metoxi-6-bromo-8-metil-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-p¡rrol. (Esquema 1). Se agregó NBS (70 miligramos, 0.4 milimoles) a una solución de N-carbamato de metilo-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, paso A) (0.1 gramos, 0.36 milimoles) en CH3CN (3.6 mililitros), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H20 y EtOAc, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró para proporcionar 120 miligramos (94 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H2oBrN03+H: 342; observada: 342. Paso B. 5-metoxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-bromo-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.17 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.29 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H16BrNO+H: 282; observada: 282. Ejemplo 31 5-hidroxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-bromo-8-metil- 1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 29, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metox¡-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 30, Paso A) (0.09 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C15H18BrN03+H: 340; observada: 340. Paso B. 5-hidroxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- ¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6- bromo-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-p¡rrol (0.09 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C12H14BrNO+H: 268; observada: 268. Ejemplo 32 5-metoxi-6-(2-tienil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-(2-tienil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron ácido tiofen-2-borónico (44 miligramos, 0.34 milimoles), Pd(PPh3)4 (19 miligramos, 0.02 milimoles), K2C03 (71 miligramos, 0.51 milimoles), y H20 (0.17 mililitros), a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 30, Paso A) (60 miligramos, 0.17 milimoles) en dioxano (3 mililitros), y se agita durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con Hexanos / EtOAc (2/1, volumen/volumen). MS calculada para C20H25NO3S + H: 358; observada: 358.

Paso B. 5-metoxi-6-(2-tienil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metox¡-6-(2-tienil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.17 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.29 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci7H19NOS + H: 286; observada: 286. Ejemplo 33 5-metoxi-6-ciano-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-ciano-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregó CuCN (68 miligramos, 0.85 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-bromo-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 30, Paso A) (60 miligramos, 0.17 milimoles) en dimetil-formamida (1.7 mililitros), y se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con EtOAc, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con Hexanos - EtOAc (2/1, volumen/volumen). S calculada para C 7H2oN203+H: 301 ; observada: 301. Paso B. 5-metoxi-6-ciano-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c] -pirro I. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-ciano-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.17 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 Hz) d 7.44 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para C14H16N20 + H: 229; observada: 229. Ejemplo 34 4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 3-bromo-4,5-dimetoxi-1 -indanona. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso A, utilizando la 4, 5-dimetoxi-1 -indanona (26.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C H BrOs+H: 271; observada: 271. Paso B. 4,5-dimetox¡-inden-1 -ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso B, utilizando la 3-bromo-4,5-dimetoxi-1 -indanona (26.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación.

MS calculada para CnH10O3+H: 191; observada: 191. Paso C. 2-bencil-4,5-dimetoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando la 4,5-dimetoxi-inden-1 -ona (26.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar 4.2 gramos (50 por ciento - 3 pesos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C20H21NO3+H: 324; observada: 324. Paso D. 2-bencil-4,5-dimetoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-4,5-dimetoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro- H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (13.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C21H23NO2+H: 322; observada: 322. Paso E. 4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-4,5-dimetoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (13.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C14H19N02+H: 234; observada: 234. Paso F. N-carbamato de etilo-4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso A, utilizando el 4, 5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (13.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C17H23NO4+H: 306; observada: 306. Paso G. 4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.03 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 6.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.72 (m, 7H), 3.32 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.19 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci4H19N02+H: 234; observada: 234.

Ejemplo 35 4,5-dimetoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-4,5-dimetoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2, 3,3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-cj-pirrol (del Ejemplo 34, Paso F) (0.58 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C17H22CI O4+H: 340; observada: 340. Paso B. 5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-4,5-dimetoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.12 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 6.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.72 (m, 7H), 3.32 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.19 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci4H18CIN02+H: 268; observada: 268.

Ejemplo 36 4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 3-bromo-5,6-dimetoxi-1 -indanona. (Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso A, utilizando la 5, 6-dimetoxi-1 -indanona (52.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para CnH Br03+H: 271; observada: 271. Paso B. 5,6-dimetoxi-inden-1 -ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso B, utilizando la 3-bromo-5,6-dimetoxi-1 -indanona (52.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para CiiH10O3+H: 191; observada: 191. Paso C. 2-bencil-5,6-dimetoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando la 5,6-dimetoxi-inden-1 -ona (52.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C20H21NO3+H: 324; observada: 324. Paso D. 2-bencil-5,6-d¡metoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencM-5,6-dimetox¡-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (3.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C21H23N02+H: 322; observada: 322. Paso E. 5,6-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-5,6-dimetoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]-pirrol (3.1 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C14H19N02+H: 234; observada: 234. Paso F. N-carbamato de terbutilo-4,5-dimetoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso G, utilizando el 5,6-dimetoxi-8-metil- , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c)-pirrol (3.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H27 04+H: 334; observada: 334. Paso G. 4,5-dimetox¡-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol.

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de terbutilo-5,6-dimetoxi-8-metil-1 ^.S.Sa.S.Sa-hexa-hidro-indeno-p^-cl-pirrol (0.15 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 6.92 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.72 (m, 7H), 3.55 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 1.26 (d, 3H) ppm. MS calculada para C14H19N02+H: 234; observada: 234. Ejemplo 37 5-metoxi-6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 2-bencil-5-metoxi-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol. (Esquema 1). Se agregó NaBH4 (0.27 gramos, 6.8 milimoles) a una solución de 2-bencil-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]-inden-8-ona (del Ejemplo 1, Paso C) (1.0 gramos, 3.4 milimoles) en MeOH (17 mililitros), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se concentró mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci9H2iN02+H: 296; observada: 296.

Paso B. 2-bencil-5-metoxi-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron lnCI3 (0.38 gramos, 1.7 milimoles) y cloro-difenil-silano (1.3 mililitros, 6.8 milimoles) a una solución de 2-bencil-5-metoxi-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol (3.4 milimoles) en dicloro-etano (17 mililitros), y se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla de reacción se lavó con H20, una solución acuosa saturada de NaHC03, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, y se concentraron. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C19H21 NO+H: 280; observada: 280. Paso C. 5-metoxi- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol.

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-5-metoxi-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (3.4 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12H15NO+H: 190; observada: 190. Paso D. N-carbamato de etilo-5-metoxi-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso A, utilizando el 5-metox¡-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (3.4 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C 5H19N03+H: 262; observada: 262. Paso E. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso A, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metoxi-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.19 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para 015?18???03+?: 296; observada: 296. Paso F. 5-metoxi-6-cloro-1 ,2,3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-cl-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-cloro-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.19 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.17 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.00 (m, 5H), 2.60 (m, 2H) ppm. MS calculada para C12H14CINO + H: 224; observada: 224. Ejemplo 38 4,6-dicloro-5-metoxi-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno- [1,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-4,6-dicloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron NCS (63 miligramos, 0.47 milimoles) y ácido acético (1 mililitro) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (43 miligramos, 0.16 milimoles) en dicloro-etano (1 mililitro), y la solución de la reacción se agitó durante 3 horas a 70°C. La reacción se apagó con H20, y la solución se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el compuesto del subtítulo sin mayor purificación. MS calculada para C16Hi9CI2N03+H: 344; observada: 344. Paso B. 4,6-dicloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-4,6-dicloro-5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.16 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.28 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.21 (d, 3H) ppm. MS calculada para C13H15CI2NO+H: 272; observada: 272. Ejemplo 39 5-ciclopropil-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro- indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregó BBr3 (1.1 mililitros, 1.0 M en dicloro-metano), a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (0.31 gramos, 1.1 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 0°C, y se agitó durante la noche. El exceso de BBr3 se apagó mediante la adición por goteo de agua (2 mililitros), y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros). El extracto orgánico se secó sobre MgS04, y se concentró. Se obtuvo el compuesto del subtítulo sin mayor purificación. S calculada para Ci5H19N03+H: 262; observada: 262. Paso B. N-carbamato de etilo-5-ciclopropil-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron (bromo-metil)-ciclopropano (13 miligramos, 0.09 milimoles) y K2C03 (24 miligramos, 0.17 milimoles), a una solución de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-metil- ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (23 miligramos, 0.09 milimoles) en CH3CN, y se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla de reacción se diluyó con H20 y CH2CI2, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el compuesto del subtítulo sin mayor purificación. MS calculada para C19H25NO3+H: 316; observada: 316. Paso C. N-carbamato de etilo-5-ciclopropil-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron NCS (38 miligramos, 0.28 milimoles) y ácido acético (1 mililitro), a una solución de N-carbamato de etilo-5-ciclo-propil-metoxi-8- metí 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (89 miligramos, 0.28 milimoles) en dicloro-etano (2 mililitros), y la solución de la reacción se agitó durante 3 horas a 70°C. La reacción se apagó con H20, y la solución se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el compuesto del subtítulo sin mayor purificación. MS calculada para C 9H24CIN03+H: 350; observada: 350. Paso D. 5-cicloprop¡l-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-ciclopropil-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.32 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.14 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.24 (m, 3H), 2.84 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.21 (m, 4H), 0.58 (d, 2H), 0.32 (d, 2H) ppm. MS calculada para Ci6H20CINO+H: 278; observada: 278.

Ejemplo 40 5-trifluoro-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-acrílico.

(Esquema 3). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3-(trifluoro-metil)-benzaldehído (12.5 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C12HHF3O3+H: 261; observada: 261. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-acrílico (12.5 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 3.5 gramos (72 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C21 H22F3NO3+H: 394; observada: 394. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-(3-tr¡fluoro-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -benc¡l-4-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (8.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C19H18F3N03+H: 366; observada: 366. Paso D. 2-benc¡l-5-trifluoro-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (8.9 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 15 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.50 gramos (16 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci9Hi6F3N02+H: 348; observada: 348. Paso E. 2-bencil-5-trifluoro-metoxi-8-metilen-1 , 2,3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-5-trifluoro-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro- H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (0.5 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc - hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C2oHi8F3NO+H: 346; observada: 346. Paso F. 5-trifluoro-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol.

El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando el 2-bencil-5-trifluoro-metoxi-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.5 m ¡limóles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.19 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.25 (d, 3H) ppm. MS calculada para Ci3H14F3NO+H: 258; observada: 258. Ejemplo 41 4,5-d¡cloro-8-metil-1 , 2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. Etil-éster del ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-acrílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3,4-dicloro-benzaldehído (29.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Cu H10CI2O2+H: 245; observada: 245. Paso B. Etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-acrílico (29.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 70 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 5.3 gramos (49 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C20H22CI2NO2+H: 378; observada: 378. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-(2,3-dicloro-fenil)-p¡rrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (14.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C18H18CI2N02+H: 350; observada: 350. Paso D. 2-bencil-4,5-dicloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (14.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para C18H16CI2NO+H: 332; observada: 332. Paso E. 2-bencil-4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso D, utilizando la 2-bencil-4,5-dicloro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (14.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con EtOAc - hexanos (3/1, volumen/volumen), para proporcionar 1.7 gramos (35 por ciento - tres pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H18CI2N + H: 330; observada: 330. Paso F. 4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso F, utilizando el 2-bencil-4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-2-aza-ciclopenta[a]¡ndeno (4.9 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci2H12CI2N + H: 240; observada: 240. Paso G. N-carbamato de etilo-4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso A, utilizando el 4,5-dicloro-8-metilen-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (4.9 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.32 gramos (21 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C15H15CI2N02+H: 312; observada: 312. Paso H. N-carbamato de etilo-4,5-dicloro-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de etilo-4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (1.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.10 gramos (32 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C15Hi7Cl2N02+H: 314; observada: 314. Paso I. 4,5-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-4,5-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.06 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.46 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.23 (d, 3H) ppm. MS calculada para C12H13CI2N + H: 242; observada: 242. emplo 42 6-cloro-7-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]- pirrol Paso A. Metil-éster del ácido 3-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-acrílico.

(Esquema 3).

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso A, utilizando el 3,4-dicloro-benzaldehído (34.0 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci0H8CIFO2+H: 215; observada: 215. Paso B. Metil-éster del ácido 1 -bencil-4-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso C, utilizando el metil-éster del ácido 3-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-acrílico (34.0 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 0 al 45 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 6.3 gramos (53 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C19H19CIFN02+H: 348; observada: 348. Paso C. Ácido 1 -bencil-4-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso C, utilizando el etil-éster del ácido 1 -bencil-4-(2,3-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (18.1 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C18H17CIFN02+H: 334; observada: 334. Paso D. 2-bencil-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 13, Paso D, utilizando el ácido 1 -bencil-4-(3-fluoro-4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-carboxílico (18.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 50 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci8H15CIFNO + H: 316; observada: 316. Paso E. 6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso F, utilizando la 2-bencil-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (2.1 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C HgCIFNO + H: 226; observada: 226. Paso F. N-carbamato de etilo-6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso A, utilizando la 6-cloro-7-fluoro-2,3,3a,8a-tetra-hidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (2.2 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 55 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para Ci H13CIFN03+H: 298; observada: 298. Paso G. N-carbamato de etilo-6-cloro-7-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso A, utilizando el 4,5-dicloro-8-metilen-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a- hexa-hídro-2-aza-c¡clopenta[a]¡ndeno (1.5 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 10 al 55 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 0.43 gramos (66 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C15H15CIFN02+H: 296; observada: 296. Paso H. N-carbamato de etilo-6-cloro-7-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso H, utilizando el N-carbamato de etilo-6-cloro-7-fluoro-8-metilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.2 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02) empleando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para Ci5Hi7CIFN02+H: 298; observada: 298. Paso I. 6-cloro-7-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c] -pirro I. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de et¡lo-6-cloro-7-fluoro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-2-aza-ciclopenta[a]indeno (0.06 milimoles). Una alícuota del producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.30 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.33 (d, 3H) ppm. MS calculada para C12H13CIFN + H: 226; observada: 226. Ejemplo 43 5-benciloxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de et¡lo-5-hidroxi-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregó BBr3 en CH2CI2 (1.1 mililitros, 1.1 milimoles, 1 M) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-metil-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (100 miligramos, 0.36 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche desde 0°C hasta la temperatura ambiente, y se apagó con H20. La solución se filtró a través de una columna Extrelut, la columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci5H19N03+H: 262; observada: 262. Paso B. N-carbamato de etilo-5-benciloxi-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 , 2-c]-pirrol. Se agregaron bromuro de bencilo (15 microlitros, 0.12 milimoles) y K2C03 (70 miligramos, 0.5 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (26 miligramos, 0.1 milimoles) en CH3CN (2 mililitros). La mezcla resultante se agitó durante la noche a 80°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró mediante evaporación giratoria, y se absorbió en H20 (2.5 mililitros). El producto se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se concentraron para proporcionar el compuesto del subtítulo, el cual se utilizó sin mayor purificación. MS calculada para C22H25 O3+H: 352; observada: 352. Paso C. 5-bencilox¡-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-benciloxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C19H21NO + H: 280; observada: 280. Ejemplo 44 5-(2-flu oro-be nciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-(2-f luoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1).

El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 43, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 43, Paso A) (0.1 milimoles) y bromuro de 2-fluoro-bencilo. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C22H24FNO3+H: 370; observada: 370. Paso B. 5-(2-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(2-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C19H20FNO+H: 298; observada: 298. Ejemplo 45 5-(3-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de et¡lo-5-(3-f luoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 43, Paso B, utilizando el N-carbonato de etilo-5-hidrox¡-8- metil-1 ,2, 3,3a, 8, 8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-p¡rrol (del Ejemplo 43, Paso A) (0.1 milimoles) y bromuro de 3-fluoro-bencilo. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C22H24FNO3+H: 370; observada: 370. Paso B. 5-(3-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(3-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para Ci9H20FNO+H: 298; observada: 298. Ejemplo 46 5-(4-f lu oro-be nciloxi)-8-meti 1-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-(4-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 43, Paso B, utilizando el N-carbamato de etílo-5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 43, Paso A) (0.1 milimoles) y bromuro de 4-fluoro-bencilo. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C22H24F O3+H: 370; observada: 370. Paso B. 5-(4-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(4-fluoro-benciloxi)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C 9H20FNO+H: 298; observada: 298. Ejemplo 47 5-(2,6-difluoro-fenil)-8-metil-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-triflato-8-metil-1 ,2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron piridina (0.9 mililitros, 1.08 milimoles) y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (0.12 mililitros, 0.72 milimoles), a una solución de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-metil-1 , 2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 43, Paso A) (94 miligramos, 0.36 milimoles) en CH2CI2 (4 mililitros) a 0°C. La solución de la reacción se agitó durante 2 horas desde 0°C hasta la temperatura ambiente, y luego se diluyó con CH2CI2. El producto crudo se lavó con HCI acuoso (1 M), NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS0 y se concentraron para proporcionar 52 miligramos (58 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C16H18F3N05S + H: 394; observada: 394. Paso B. N-carbamato de etilo-5-(2,6-difluoro-fenil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron ácido 2,6-difluoro-fenil-borónico (41 miligramos, 0.26 milimoles), Pd(dppf) (5 miligramos), y Et3N (0.2 mililitros), a una solución de N-carbamato de etilo-5-triflato-8-metil-1 , 2, 3, 3a, 8,8a- exa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (52 miligramos, 0.13 milimoles) en DME (2.6 mililitros), y se agitó durante la noche a 90°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre CH2CI2 y H20, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para C2i H21 F2N02+H: 358; observada: 358. Paso C. 5-(2,6-difluoro-fenil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-(2,6-difluoro-fenil)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título.

MS calculada para C18H17F2N + H: 286; observada: 286. Ejemplo 48 5-metoxi-8-etil-1 , 2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. 2-bencil-5-metoxi-8-etilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron bromuro de etil-trifenil-fosfonio (0.6 gramos, 1.6 milimoles) y terbutóxido de potasio (0.18 gramos, 1.6 milimoles) a una solución de 2-bencil-5-metox¡-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 1, Paso C) (0.32 gramos, 1.1 milimoles) en éter anhidro (2.2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con éter (10 mililitros), y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. MS calculada para C21H23NO+H: 306; observada: 306. Paso B. 5-metoxi-8-etil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron formato de amonio (0.3 gramos) y paladio (al 10 por ciento en peso sobre carbón activado, 0.3 gramos), a una solución de 2-bencil-5-metoxi-8-etilen-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-cJ-pirrol (0.34 gramos, 1.1 milimoles) en eOH (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 60°C, y luego se filtró a través de Celite. El Celite se lavó con MeOH (20 mililitros), y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 7.05 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.05 (t, 3H) ppm. MS calculada para C14H19NO+H: 218; observada: 218. Ejemplo 49 5-hidroxi-8-etil-1 , 2, 3, 3a, 8, 8a-hexa-hic.ro -i n den o-[1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-8-etil-1 ,2, 3, 3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregó cloroformato de etilo (0.16 mililitros, 1.65 milimoles) a una solución de 5-metoxi-8-etil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (del Ejemplo 48, Paso B) (0.24 gramos, 1.1 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa de HCI (20 mililitros, 1.0 M), y el producto se extrajo con EtOAc (10 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) empleando un gradiente del 0 al 35 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar 40 miligramos (13 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C17H23NO3+H: 290; observada: 290. Paso B. 5-hidroxi-8-etil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-h¡dro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5-hidroxi-8-etil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[ ,2-c]-pirrol (0.07 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (d6-DMSO 300 MHz) d 6.98 (d, 1H), 6.59 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.05 (t, 3H) ppm. MS calculada para C13H17NO + H: 204; observada: 204. Ejemplo 50 5,6-(2-(3-metil)-furan)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno- [1 ,2-c]-pirrol Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-yodo-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1,2-c]-pirrol. (Esquema 1). Se agregaron Icl (0.12 gramos, 0.72 milimoles) y CaC03 (72 miligramos, 0.72 milimoles), a una solución de N-carbamato de etilo- 5-metox¡-8-metil-1 ^.S.Sa.e.ea-hexa-hidro-indeno-II^-cl-pirrol (del Ejemplo 2, Paso A) (0.1 gramos, 0.36 milimoles) en MeOH (3.6 mililitros), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con MeOH, y el filtrado se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc, y se lavó con bisulfito de sodio acuoso (solución al 5 por ciento) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04 y salmuera. El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar 0.14 gramos (97 por ciento) del compuesto del subtítulo. MS calculada para Ci6H2olN03+H: 402; observada: 402. Paso B. N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-yodo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregó BBr3 (0.7 mililitros, 0.7 milimoles, 1 M en CH2CI2) a una solución de N-carbamato de etilo-5-metoxi-6-yodo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (120 miligramos, 0.3 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche desde 0°C hasta la temperatura ambiente, y se apagó con H20. La solución se filtró a través de una columna Extrelut, la columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci5H18IN03+H: 388; observada: 388. Paso C. N-carbamato de etilo-5-aliloxi-6-yodo-8-met¡l-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. Se agregaron bromuro de alilo (52 microlitros, 0.6 milimoles) y DBU (65 microlitros, 0.6 milimoles) a una solución de N-carbamato de etilo-5-hidroxi-6-yodo-8-etil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1,2-c]-pirrol (116 miligramos, 0.3 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de la reacción se diluyó con H20 y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó mediante un tapón de sílice, eluyendo con hexanos / EtOAc (3/1, volumen/volumen), para proporcionar 50 miligramos (39 por ciento - dos pasos) del compuesto del subtítulo. MS calculada para C18H22IN03+H: 428; observada: 428. Paso D. N-carbamato de etilo-5,6-(2-(3-metil)-furan)-8-metil-1 ,2,3,3a, 8,8a-hexa-h id ro-indeno-[1 ,2-c] -pirro I. Se agregaron KOAc (40 miligramos, 0.36 milimoles), nBu4NBr (50 miligramos, 0.12 milimoles), PPh3 (3 miligramos, 0.1 milimoles), y Pd(OAc)2 (2 miligramos, 6 micromoles) a una solución de Nica rba mato de etilo-5-aliloxi-6-yodo-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (50 miligramos, 0.12 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro), y se agitó durante la noche a 100°C. La solución de la reacción se diluyó con H20 y CH2CI2, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. El producto crudo se obtuvo sin mayor purificación. MS calculada para Ci8H2iN03+H: 300; observada: 300. Paso E. 5,6-(2-(3-metil)-furan)-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 3, Paso B, utilizando el N-carbamato de etilo-5,6-(2-(3-metil)-furan)-8-metil-1,2,3,3a,8,8a-hexa-hidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol (0.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C15H170NO+H: 228; observada: 228. Ejemplo 51 5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1, Paso E, utilizando la 2-bencil-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 1, Paso C) (2.1 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (ds-DMSO 300 MHz) d 7.48 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.81 (m, 1H) ppm. MS calculada para C12H13N02+H: 204, observada: 204. Ejemplo 52 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]- inden-8-ona Paso A. N-carbamato de etilo-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. (Esquema 1). Se agregaron cloroformato de etilo (0.18 mililitros, 1.9 milimoles) y DIEA (1.0 mililitros, 5.7 milimoles) a una solución de la 5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 51) (0.38 gramos, 1.9 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 0°C, y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se apagó con HCI acuoso (1M), y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, y se concentraron. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación. MS calculada para Ci5H17N04+H: 276, observada: 276. Paso B. N-carbamato de etilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetra h id ro-1 ?-2-aza-ciclo penta [a]inden -8-ona. Se agregaron NCS (0.25 gramos, 1.9 milimoles) y ácido acético (10 mililitros) a una solución de carbamato de etilo-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (0.52 gramos, 1.9 milimoles) en dicloro-etano (10 mililitros), y se agitó durante la noche a 60°C. La reacción se apagó con HCI acuoso (1M), y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (Si02) utilizando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc-hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo como una mezcla de regioisómeros. MS calculada para C15hi6clno4+H 310, observada: 310. Paso C. 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza- ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 2, Paso B, utilizando la N-carbamato de etilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (0.32 milimoles). Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación como una mezcla de regioisómeros. MS calculada para C12H 2CIN02+H: 238, observada: 238. Paso D. N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso G, utilizando la 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (1.02 milimoles). El producto crudo se purificó y se separó mediante cromatografía en columna (Si02) utilizando un gradiente del 0 al 60 por ciento de EtOAc - hexanos, para proporcionar el compuesto del subtítulo y su regioisómero, N-carbamato de terbutilo-5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro- H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. MS calculada para C17H2oCIN04+H: 338, observada: 338. Paso E. 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando la N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (0.10 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (de-DMSO 300 MHz) d 7.70 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.45 (m, 1H) ppm. S calculada para Ci2H12CIN02+H: 238, observada: 238. Ejemplo 53 5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza- ciclopenta[a]inden-8-ona El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando la N-carbamato de terbutilo-5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 52, Paso D) (0.10 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para Ci2H12CIN02+H: 238, observada: 238. Ejemplo 54 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza- ciclopenta[a]inden-8-ol Paso A. N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol. (Esquema 1).

Se agregó NaBH4 (4 miligramos, 0.1 milimoles) a una solución de N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 52, Paso D) (20 miligramos, 0.06 milimoles) en MeOH (2 mililitros), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre H20 y CH2CI2, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación como una mezcla de diaestereómeros. MS calculada para C17H22CIN04+H: 340, observada: 340. Paso B. 4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando el N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol (0.10 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C12H12CIN02+H: 240, observada: 240. Ejemplo 55 5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrah¡dro-1 ?-2-aza- ciclopenta[a]inden-8-ol Paso A. N-carbamato de terbutilo-5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a- tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol. Se agregó NaBH4 (4 miligramos, 0.1 milimoles) a una solución de N-carbamato de terbutilo-5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ona (del Ejemplo 52, Paso D, regioisómero) (20 miligramos, 0.06 milimoles) en eOH (2 mililitros), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre H20 y CH2CI2, y se filtró a través de una columna Extrelut. La columna se lavó con CH2CI2, y el filtrado se concentró. Se obtuvo el producto crudo sin mayor purificación como una mezcla de diaestereómeros. MS calculada para C17H22CIN04+H: 340, observada: 340. Paso B. 5-metoxi-6-cloro-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 ?-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol. El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 20, Paso I, utilizando el N-carbamato de terbutilo-4-cloro-5-metoxi-2,3,3a,8a-tetrahidro-1 H-2-aza-ciclopenta[a]inden-8-ol (0.10 milimoles). El producto crudo se purificó mediante cromatografía de líquidos en fase inversa, para proporcionar el compuesto del título. MS calculada para C12H12CIN02+H: 240, observada: 240. Ejemplo 56 Separación de Enantiómeros para los Compuestos Seleccionados de la Invención. Los siguientes compuestos se separaron en sus enantiómeros respectivos utilizando una columna quiral Chiral Pak AD-RH de 10 milímetros x 250 milímetros.

Se empleó el siguiente procedimiento para evaluar los compuestos representativos de la presente invención como agonistas del receptor 5HT2c. Los resultados de este ensayo se estipulan en la Tabla 1. Cultivo Celular Se cultivaron células HEK 293 EBNA que expresan el receptor 5HT2c humano (isoforma VSV; Burns y colaboradores, NATURE 387:30308, 1997) en DMEM conteniendo suero bovino fetal dializado al 10 por ciento, 9 microgramos/mililitro de blasticidina, a 37°C en una atmósfera con C02 al 5 por ciento.

Movilización de Calcio Las células HEK 293 EBNA que expresan el receptor 5HT2c humano (2x10 /pozo) se sembraron en placas recubiertas con colágeno negras de 384 pozos, y se incubaron durante la noche a 37°C en una atmósfera de C02 al 5 por ciento/95 por ciento. Después de remover el medio, las células se trataron con regulador HBSS (NaCI 137 mM, KCI 5.4 mM, glucosa 5.5 mM, Hepes 20 mM, pH de 7.5, MgCI22.1 mM, CaCI 0.3 mM, MgS040.02 mM, NaHC033.0 mM, y KH2P040.64 mM) conteniendo el tinte Calcium3 (Molecular Device, CA), probenecida 2.5 mM, y ácido plurónico al 0.08 por ciento, durante 60 minutos, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los compuestos que se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo al 100 por ciento se diluyeron en regulador de Ringers CsCI (CsCI 58.3 mM, KCI 5.4 mM, glucosa 5.5 mM, Hepes 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 2.1 mM, CaCI2 1.2 mM), de tal manera que la concentración de sulfóxido de dimetilo final no excediera del 5 por ciento. Se utilizó el 5HT como un control positivo. La liberación de calcio inducida por el ligando y la fluorescencia consecuente se midieron en un Lector de Placas Fluorometric Imaging Píate Reader (FLIPR, Molecular Device, CA). Análisis de Datos Todos los datos se analizaron mediante ajuste de curva de mínimos cuadrados no lineal utilizando el software Prism 4.0. El estímulo del agonista de la fluorescencia inducida por calcio en FLIPR se ajustó a la respuesta a la dosis sigmoidal utilizando la ecuación Y = Fondo + (Parte Super¡or-Fondo)/(1 + 10A((LogEC50-X))), en donde X es el logaritmo de la concentración de los compuestos, e Y es la respuesta fluorescente.

Ejemplo 5-HT2C EC50 Molécula Número (hVSV, µ?) , Enantiómero 2 <0.1 , Enantiómero 2 >10 , Enantiómero 2 <1 , Enantiómero 1 <1 , Enantiómero 2 <1 , Enantiómero 1 <0.1 , Enantiómero 2 <0.1

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula: en donde: Ri se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, N(R6)2, SR6, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, S02N(R6)2, NR6S02R7, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; y cuando m + n = 1, R también puede ser OR6 u OCOR7; R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, OR6, N(R6)2, SR6, OCOR7, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, S02N(R6)2, NR6S02R7, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo, o R2 y R3, junto con el anillo con el que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, CN, QR6, N(Re)2, SR6, OCOR7, CON(R6)2, NR6COR7, NR6C02R7, NR6S02R7, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo, o R4 y R5, junto con el anillo con el que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 6 a 8 miembros; R5a es H; o R5 y R5a, tomados juntos, forman un anillo de ciclopropano; R6 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-arilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; y R7 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, per-halo-alquilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-arilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-O-heteroarilo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-arilo, y alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-heteroarilo; en el entendido de que, si R i , R2, Rs, y Rsa son H, entonces R3 y/o R4 deben ser H, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en donde Ri es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno, CF3, arilo, heteroarilo, o H; R2, R3, y R son independientemente alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -0-R6, halógeno, CF3, arilo, heteroarilo, o H; o R2 y R

3. junto con el anillo con el que están unidos, forman un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 7 miembros; R5 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -OR6, o alqueno de 2 a 6 átomos de carbono; y R6 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o H. 3. Un compuesto como en la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: 5-metoxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 5-hidroxi-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-metoxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 5-hidroxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-cl-pirrol; 6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-(4-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-benciloxi-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5-(2-fluoro-benciloxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro- ¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol; 5- (3-fluoro-benc¡loxi)-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-¡ndeno-[1,2-c]-p¡rrol; 6-cloro-1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-¡ndeno-[1,2-c]-p¡rrol; 6,7-dicloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1 ,2-c]-pirrol; 4,5-dimetox¡-6-cloro-8-metil-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno-[1,2-c]-pirrol; 4,6-dicloro-5-metox¡-8-met¡l-1 ,2,3,3a,8,8a-hexahidro-indeno- [1,2-c]-pirrol; y 6- (2,6-difluoro-fenil)-1 ,2,3,3a,8,8a-hexah¡dro-¡ndeno-[1 ,2-c]-pirrol.

4. Una composición farmacéutica, la cual comprende cuando menos un compuesto de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un método para el tratamiento de una enfermedad, trastorno, y/o condición en un paciente en el que se desee la modulación de una función de 5-HT2c, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto de la reivindicación 1, a un paciente que necesite dicho tratamiento.