MX2007001052A - Nuevos derivados de indol-2-carboxamidina como antagonistas del receptor nmda. - Google Patents
Nuevos derivados de indol-2-carboxamidina como antagonistas del receptor nmda.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere por lo tanto, primero a nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de la formula (I) - en donde el significado de X es es un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, Y, V Y Z son, independientemente, un atomo de hidrogeno o de halogeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonamido (C1-C4) opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o atomos de halogeno, alcanoilamido (C1-C4) opcionalmente sustituido por un atomo de halogeno o atomos de halogeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), grupo alcoxi(C1-C4) o los grupos V y Z contiguos en caso dado junto con uno o mas heteroatomos identicos o diferentes adicionales y los grupos -CH= y/o -CH2- pueden formar un anillo homo- o heterociclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo benceno, dioxolano, A, B Y C son, independientemente, un atomo de carbono sustituido o uno de ellos es un atomo de nitrogeno, y sales de los mismos. Los objetos adicionales de la invencion son los procesos para producir derivados de indol-2-carboxamidina de la formula (I), Y la fabricacion farmaceutica de medicamentos que contienen estos compuestos, asi como tambien el proceso de tratamientos con estos compuestos, lo cual significa administrar a un mamifero a tratar -incluyendo humano- cantidad/cantidades eficaz/eficaces de derivados de indol-2-carboxamidina de la formula (I) de la presente invencion como tal o como medicamento. Los nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de la formula (I) de la presente invencion son antagonistas altamente efectivo y selectivos del receptor de NMDA, y ademas la mayoria de los compuestos son antagonista selectivo del subtipo NR2B del receptor de NMDA.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE INDOL-2-CARBOXAMIDINA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NMDA
La ¡nvención se refiere a nuevos derivados de indol-2-carboxamidina que son antagonistas del receptor de NMDA o son productos intermedios para su preparación.
Antecedentes de la Invención Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) son canales catiónicos dependientes de ligandos ampliamente expresados en el sistema nervioso central. Los receptores de NMDA están involucrados en los cambios plásticos y de desarrollo del sistema nervioso central. Los sobreactivación de los receptores de NMDA por glutamato, su ligando natural, puede conducir a una sobrecarga de calcio en las células. Esto activa una cascada de eventos intracelulares que altera la función celular y puede conducir finalmente a la muerte de las neuronas [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Los antagonistas de los receptores de NMDA pueden utilizarse para tratar diversos trastornos que están acompañados de una excesiva liberación de glutamato. Los receptores de NMDA son conjuntos heteroméricos construidos a partir de al menos una subunidad NR1 junto con una o más de las cuatro subunidades NR2 (NR2A-D). Recientemente, se han descrito NR3A y NR3B. Tanto las distribuciones espaciales en el SNC como la sensibilidad farmacológica de los receptores de NMDA construidos a partir de varias subunidades N R2 son distintas. Entre estas subuidades es particularmente interesante la subunidad NR2B debido a su distribución restringida (densidades más altas en el cerebro anterior y sustancia gelatinosa de la médula espinal). Se dispone de compuestos selectivos para este subtipo y han demostrado ser eficaces en modelos animales de accidente cerebrovascular [Stroke, 28, 22442251 (1997)], lesión cerebral traumática [Brain Res. , 792. 291 -298 (1998)], enfermedad de Parkinson [Exp. Neurol . , 163. 239-243 (2000)], dolores neuropáticos e inflamatorios [Neuropharmacology, 38, 61 1 -623 (1999)]. Además, se espera que los antagonistas selectivos del subtipo N R2B de los receptores de N M DA poseen un perfil de efectos secundarios más favorable que los antagonistas no selectivos de los receptores de NMDA. En un ensayo clínico de estudio del compuesto selectivo de NR2B CP-101 .606, éste fue bien tolerado y no tuvo los nada deseables efectos característicos de los antagonistas no selectivos, a saber efectos psicotomiméticos, alucinaciones, disforia a una dosis que reducía el dolor neuropático (C. N . Sang y col. , program No. 814,9. 2003 Abstract Viewer/ltinerary Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2003. Online). El antagonismo selectivo de NMDA del subtipo NR2B puede conseguirse con compuestos que se unen de forma específica a, y actúan sobre, un sitio modulador alostérico de la subunidad NR2B que contiene los receptores. Este sitio de unión puede ser caracterizado por estudios de desplazamiento (unión) con radioligandos específicos tal como [3H]-R025.6981 [J . Neurochem. , 70, 2147-2155 (1998)]. En la literatura no se conocen análogos de estructura cercana a los derivados de amidina de ácido carboxílico de fórmula (I). A pesar de ello, se describen algunos derivados de carboxamidina diferentes como antagonistas selectivos de N MDA del subtipo NR2B en las siguientes publicaciones: Se describen cinamidinas en la patente No. WO 200198262 y en Bioorg. Med. Chem. Letters, 13, 693-696, (2003). Se describen benzamidinas en la patente No. WO 200067751 y en Bioorg. Med. Chem. Letters, 13, 693-696, (2003), así como en Bioorg. Med . Chem. Letters, 13., 697-700, (2003).
Breve Descripción de la Invención Sorprendentemente se ha descubierto que los nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I) de la presente invención son antagonistas funcionales de los receptores de NMDA en las neuronas corticales de rata con una IC50 por debajo de 1 micromol. Este efecto se debe a su inhibición de los receptores que contienen NR2B, ya que son ineficaces sobre la subunidad NR2A que contiene los receptores de N M DA a 10 micromoles. Por tanto, se piensa que son antagonistas de NM DA específicos del subtipo NR2B y que poseen utilidad terapéutica.
Descripción Detallada de la Invención Por tanto, la presente invención se refiere en primer lugar a los nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I)
donde X es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C ), trifluorometilo, Y, V Y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilsulfonamida(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamida(C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, trifluorometilo, Trifluorometoxi, alquilo(C1-C ), alcoxi(C1-C ) o los grupos V y Z contiguos en caso dado junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH = y/o -CH2- pueden formar un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo benceno, dioxolano, A, B Y C son, independientemente, un átomo de carbono sustituido o uno de ellos es un átomo de nitrógeno, y sales de los mismos. Otros objetos de la invención consisten en los procesos para producir los derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), y en la fabricación farmacéutica de medicamentos que los contengan , así como el proceso de tratamiento con estos compuestos, lo que significa la administración a un mamífero a tratar, incluyendo el ser humano, de una cantidad/cantidades efectivas de los derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I) de la presente invención , bien como talo como un medicamento. Los nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I) de la presente ¡nvención son antagonistas muy eficaces y selectivos del receptor de NM DA, Y además la mayoría de los compuestos son antagonistas selectivos del subtipo NR2S del receptor de NMDA. De acuerdo con la invención, los derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I) se sintetizan por reacción de una sal de un alquil éster de ácido carboximídico de fórmula (I I)
donde de X es el dado en la reivindicación 1 , Anión indica un equivalente de un 10 anión, R es alquilo(d-C ) con una aralquilamina de fórmula (l l l)
donde A, S, C, Y, V, Z son los dados anteriormente para la fórmula (I) , a continuación , los derivados de indol-2-carboxamidina así obtenidos de fórmula (I), donde los significados de A, S, C, Y, V, Z son tal como se han definido para la fórmula (I) , en caso dado se transforman en otros compuestos de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de una sal y/o mediante la liberación del compuesto de una sal por métodos conocidos. Los compuestos de esta invención se preparan fácilmente por reacción del clorhidrato de un alquil éster de ácido carboximídico adecuado con una aralquilamina apropiada, en un disolvente de reacción inerte, a una temperatura adecuada, en presencia de una base. Disolventes representativos para estas reacciones son etanol, metanol, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tetrahidrofurano. Los clorhidratos de alquil éster de ácido carboximídico deseados (por ejemplo el etil éster) se preparan convenientemente mediante una reacción de Pinner, es decir por reacción del nitrilo correspondiente con la disolución saturada de ácido clorhídrico alcohólica. Los reactivos nitrilo necesarios para la preparación de los re activos clorhidrato de alquil éster de ácido carboximídico se preparan por reacción de las amidas correspondientes con oxicloruro de fósforo. Las amidas de ácido se preparan por amídación de los cloruros de ácido correspondientes de acuerdo con procedimientos conocidos. Los cloruros de ácido se preparan por reacción del ácido carboxílico adecuado con cloruro de tionilo, sirviendo generalmente éste último como reactivo y también como disolvente. En la reacción del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (lll), la base aplicada es el exceso molar del re activo aralquilamina de fórmula (lll). El tiempo de reacción necesario es de 1-24 horas, preferentemente de 6 horas. La temperatura de reacción preferente es de aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. La mezcla de reacción se purifica por cromatografía en columna utilizando de Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y un eluyente aprOgiado. Las fracciones adecuadas se acidulan con ácido clorhídrico y se concentran para producir la sal clorhidrato del producto puro. La calidad y cantidad de producto se determinan por el método HPLC-MS. Los ácidos 1/--indol-2-carboxílicos necesarios para la preparación de los reactivos de clorhidrato de alquil éster de ácido carboximídico de fórmula (II) y las bencilaminas de fórmula (lll) son ambos comerciales. Protocolos Experimentales Expresión de los receptores recombinantes de NMDA Para demostrar la selectividad NR2B de nuestros compuestos, los sometimos a prueba en líneas celulares que expresan de forma estable los receptores recombinantes de NMDA con las composiciones de las subunidades de NR1 (-3)/NR2A. Los ADNc de las subunidades humanas NR1(-3) y NR2A subclonadas en vectores inducibles de expresión en mamíferos se introdujeron en células HEK 293 que carecían de receptores de NMDA mediante un método de transfección mediada por lípidos catiónicos [Biotechniques, Mayo 1997; 22(5): 982-7; Neurochemistry International, 43, 19-29, (2003)]. Se utilizó la resistencia a la neomicina e higromicina para clasificar los clones que poseían ambos vectores y se establecieron líneas celulares monoclonales a partir de los clones que producen la respuesta más alta a la exposición al NMDA. Se ensayaron los compuestos para determinar su acción inhibidora sobre el aumento de calcio citosólico provocado por NMDA en medidas fluorescentes de calcio. Los estudios se realizaron 48-72 horas después de la adición del agente inductor. También estaba presente la cetamina (500 µM) durante la inducción con el fin de impedir la citotoxicidad. Valoración de la potencia del antagonista de NMDA in vitro por medida de la concentración de calcio intracelular con un fluorímetro con lector de lacas en un cultivo celular cortical de rata Se realizaron medidas de calcio intracelular en cultivos celulares neocorticales primarios derivados de embriones de rata Charles River de 17 días de edad (para más detalles sobre la preparación del cultivo celular neocortical véase Johnson, M.I.; Bunge, R.P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Ricbardson A., The Humana Press 51-75). Después de su aislamiento, se colocaron las células sobre microplacas estándar de 96 pocilios y se mantuvieron los cultivos en una atmósfera 95% aire-5% CO2 a 37°C hasta las medidas del calcio. Se utilizaron los cultivos para medir el calcio intracelular después de 3-7 días in vitro. Antes de la medida, se cargaron las células con un colorante sensible al Ca2+ fluorescente, Fluo-4/AM (2 µM). Para interrumpir la carga se lavaron las células dos veces con la solución utilizada para la medida (140 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 5 mM HEPES, 5 mM HEPES-Na, 20 mM glucosa, 10 µM glicina, pH = 7.4). Después del lavado, se añadieron los compuestos a ensayar a las células en la solución anterior (90 l-lllpocillo). Se midió el calcio intracelular con un fluorímetro con lector de placas: el incremento de la Fluo-4 fluorescencia y, con ello, del calcio intracelular fue inducido por la aplicación de 40 µM de NMDA. La potencia inhibidora de los compuestos a ensayar se evaluó midiendo la reducción del incremento de calcio en presencia de distintas concentraciones de los compuestos. Se calcularon las curvas dosis-respuesta, así como los valores IC50 utilizando los datos derivados de al menos tres experimentos independientes. La potencia inhibidora de un compuesto en un único punto de concentración se expresó como porcentaje de inhibición de la respuesta de NMDA. Las curvas sigmoidales concentración-inhibición se ajustaron a los datos y se determinaron los valores de IC50 como la concentración que produce la mitad de la inhibición máxima causada por el compuesto. En la Tabla 1 se muestran la potencia antagonista NR2B de los compuestos más eficaces de esta invención determinados en esta prueba. Los resultados con un antagonista selectivo NR2B, CI-1041, Y con un antagonista no selectivo del receptor de NMDA, MK-801, utilizados como compuestos de referencia, se muestran en la Tabla 2. Tabla 1 Actividad del antagonista de NMDA de los compuestos medidos ß >lor el método fluorimétrico en células corticales o células de expresión de la subunidad NR1-3/NR2A
Tabla 2 Acti vidad del anta gonista de NMDA de los com puestos de refe rencia me dida por el método fluorimét rico en célu las cort ¡cales o cé lulas de expresión de la subunida d NR1 -3/NR2A
Los compuestos de referencia son los siguientes: Cl-1041: 6-{2-[4-(4-f luorobencil) piperidi n- 1-i l]eta nos ulf i n il}-3H-benzoxazol-2-ona Co 101244: 1 -[2-(4-hidroxifenol)et¡l]-4-hídrox¡-4-(4-metilbencil)piperidina EMD 95885: 6-[3-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]propionil]-2,3-dihidrobenzoxazol-2-ona CP-101.606: (1 S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1-propanol Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-hidroxifenil)-2-metil-3-[4- (fenílmetil)piperidin-1-il]-1-propanol Ifenprodil: er/'rro-2-(4-bencilpíperid¡no )-1 -(4-h id roxifenil)-1 -propanol MK-801: ( + )-5-metil-10.11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5,10-imina Entre los trastornos que pueden ser tratados beneficiosa mente con los antagonistas de NMDA que actúan en el sitio NR2B, tal como fue analizado recientemente por Loftis [Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)] se incluyen la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la excitotoxicidad evocada por hipoxía e isquemia, trastornos por ataques, abuso de medicamentos y dolores, especialmente el dolor neuropático, inflamatorio y visceral de cualquier origen [Eur. J. Pharmacol., 429. 71-78 (2001 )]. Debido a su baja tendencia a los efectos secundarios en comparación con los antagonistas no selectivos de NMDA, los antagonistas selectivos de NR2B pueden ser útiles en enfermedades en las cuales el antagonista de NMDA puede resultar eficaz, tal como la esclerosis lateral amiotrófica [Neurol. Res., 2J_, 309-12 (1999)], síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína [Drug and Alcohol Depend., 59., 1-15 (2000)], espasmos musculares [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], demencia de diverso origen [Expert Opino Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], ansiedad, depresión, migraña, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina (por ejemplo, retinitis de CMV), glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva [Drug News Perspect 1_1, 523569 (1998) Y solicitud de patente internacional WO 00/00197]. En consecuencia, las cantidades efectivas de los compuestos de la invención pueden utilizarse beneficiosamente para tratar lesiones traumáticas del cerebro o de la médula espinal, la tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, desarrollo de la tolerancia, disminución del potencial de abuso y de los síndromes de abstinencia del abuso de drogas, por ejemplo alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington , dolor y estados de dolor crónicos, por ejemplo el dolor neuropático. Los compuestos de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser utilizados como tal o adecuadamente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones (medicamentos) pueden tener forma sólida, líquida o semilíquida y se pueden añadir adyuvantes farmacéuticos y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica , tales como veh ículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación. La dosificación necesaria para ejercer el efecto terapéutico puede variar dentro de amplios márgenes y se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular, dependiendo del grado de la enfermedad , la condición y el peso corporal del paciente a tratar, así como de la sensibilidad del paciente al ingrediente activo, la vía de administración y el número de tratamientos diarios. La dosis concreta del ingrediente activo a utilizar puede ser perfectamente determinada por el médico especializado en la materia que conoce al paciente a tratar. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo de acuerdo con la presente invención contienen normalmente de 0.01 a 100 mg de ingrediente activo en una única unidad de dosificación. Por supuesto, es posible que la cantidad de ingrediente activo en algunas composiciones exceda los límites superiores o inferiores definidos anteriormente. Formas sólidas de las composiciones farmacéuticas pueden ser, por ejemplo, pastillas, grageas, cápsulas, pildoras o ampollas de polvo liofilizado que sirven para la preparación de inyecciones. Composiciones líquidas son composiciones inyectables e infusibles, medicamentos líquidos, fluidos y gotas para envasado. Composiciones semilíquidas pueden ser ungüentos, bálsamos, cremas, mezclas para agitar y supositorios. Para una administración sencilla, es conveniente que las composiciones farmacéuticas comprendan unidades de dosificación que contengan la cantidad de ingrediente activo que se deba administrar en una vez, o unas pocas veces o una media, tercera o cuarta parte del mismo. Estas unidades de dosificación son , por ejemplo, pastillas ranuradas que permiten la partición en dos o en cuatro de la pastilla con el fin de administrar exactamente la cantidad necesaria de ingrediente activo. Las pastillas pueden estar revestidas de una capa soluble en ácido para garantizar . la liberación del contenido de ingrediente activo después de abandonar el estómago. Estas pastillas están recubiertas entéricamente. Se puede conseguir también un efecto similar encapsulando el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden contener, por ejemplo, lactosa o almidón como excipientes, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o pasta de almidón como ligantes o agentes de granulación. Como agentes de desintegración se añaden almidón de patata o celulosa microcristalina, pero se puede utilizar también ultra amilopectina o caseína formaldeh ído. Como antiadhesivo y lubricante se puede utilizar talco, ácido silícico coloidal , estearina, estearato de calcio o de magnesio. La pastilla puede fabricarse por ejemplo por granulación en húmedo, seguida de prensado. Los ingredientes activos y excipientes mezclados, así como en caso dado parte de los desintegrantes, se granulan en una solución acuosa, alcohólica o alcohólica-acuosa de los ligantes, en un equipo apropiado, luego se seca el granulado. Los demás desintegrantes, lubricantes y agentes antiadhesivos se añaden al granulado seco, y se prensa la mezcla en una pastilla. En caso dado, las pastillas están fabricadas con una ranura de partición en dos para facilitar la administración. Se pueden fabricar las pastillas directamente a partir de la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes adecuados mediante prensado. En ciertos casos, las pastillas pueden estar recubiertas utilizando los aditivos comúnmente empleados en la práctica farmacéutica, por ejemplo estabilizantes, aromatizantes, agentes colorantes como azúcares, derivados de celulosa (metilo etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etc.), polivinilpirrolidona , fosfato de calcio, carbonato de calcio, agentes colorantes alimentarios, lacas alimenticias, agentes aromáticos, pigmentos de óxido de hierro, etc. En caso de cápsulas, la mezcla del ingrediente activo y los coadyuvantes se rellena en cápsulas. Las composiciones orales líquidas, por ejemplo suspensiones, jarabes o elixires, pueden elaborarse utilizando agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes colorantes y aromatizantes. Para la administración rectal, la composición se formula en supositorios o enemas. El supositorio puede contener, además del ingrediente activo, un veh ículo denominado adeps para supositorios. Los veh ículos pueden ser aceites vegetales tales como aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos C?2-C-?8 (preferentemente los vehículos con nombre comercial Witepsol). El ingrediente activo se mezcla homogéneamente con el adeps para supositorios fundido y se moldean los supositorios. Para la administración parenteral, la composición se formula como solución inyectable. Para fabricar la solución inyectable se disuelven los ingredientes activos en agua destilada y/o en distintos eisolventes orgánicos como glicol éteres, en algunos casos en presencia de solubilizantes, por ejemplo, monolaurato, monooleato o monoestearato de polioxietilensorbitano (Tween 20, Tween 60, Tween 80). La solución inyectable puede contener también distintos coadyuvantes tales como agentes conservantes, por ejemplo tetraacetato de etilendíamina, así como agentes de ajuste del pH y tampones y, caso dado un anestésico local, por ejemplo lidocaína. La solución inyectable que contiene el ingrediente activo de la invención se filtra antes de rellenarse en las ampollas, y se esteriliza después del llenado. Si el ingrediente activo es higroscópico, entonces puede ser estabilizado por liofilización. Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin pretender limitarla en modo alguno. Método de Caracterización Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alta resolución acoplada a un detector selectivo de masas (LC/MS) utilizando el sistema de cromatografía a Gradiente Binario HP 1100 con un Microplate Sampler (Agilent, Waldbronn), controlado por el software ChemStation. Se utilizó un detector de matriz de diodos HP para obtener los espectros UV a 225 y 240 nm. Todos los experimentos se realizaron con un espectrómetro de tipo cuadruplo HP MSD (Agilent, Waldbronn) provisto de una fuente de ionización por electropulverización para determinar la estructura. Se disolvieron los productos sintetizados en 1 mi de DMSO (Aldrich, Alemania). Se diluyeron 100 µl de cada solución con DMSO hasta un volumen de 1.000 µl. Se realizaron los análisis cromatográficos en un Discovery RP C-16 Amida, columna de 5 cm x 4.6 mm x 5 mm de Supelco (Bellefonte, Pennsylvania) con un caudal de 1 ml/minuto para la clasificación. Los compuestos obtenidos se caracterizaron por su valor k' (pureza, factor de capacidad). Los factores k' se evalúan por medio de la siguiente fórmula: k' = (tR - t0)/t0 donde k'=factor de capacidad, tR=tiempo de retención y t0=tiempo de retención del eluyente. El eluyente A era ácido trifluoroacético (TFA) (Sigma, Alemania) que contenía un 0.1% de agua, el eluyente B era acetonitrilo al 95% (Merck, Alemania) que contenía un 0.1% de TFA y un 5% del eluyente A. Se utilizó la elución a gradiente, empezando con un 100% del eluyente A y procesando hasta un 100% del eluyente B durante un período de 5 minutos. El proceso según nuestra invención se ilustra detalladamente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo 1: Clorhidrato de N-bencil-1 H-indol-2-carboxamidina 1a) 1 H-indol-2-carboxilamida Se coloca a reflujo durante 2 horas una mezcla de 10.0 g (62 mmol) de ácido 1 /-/-indol-2-carboxílico (Aldrich), 10.0 ml (76 mmol) de cloruro de tionilo, 100 mi de cloroformo y 1 gota de dimetilformamida. Se enfría la mezcla de reacción hasta 20°C, se vierte en una mezcla de 100 mi de una solución amoniacal al 25% y
100 g de hielo, luego se agita durante 2 horas. Se extrae por filtración el producto precipitado y se lava con agua para producir
8.96 g (90%) del compuesto del título. Pto.fus.: 231-232°C. 1b) 1H-lndol-2-carbonitrilo Se coloca a reflujo durante 2 horas una mezcla de 8.96 g (56 mmol) de 1 /-/-indol-2-carboxilamida, 26.0 ml (279 mmol) de oxicloruro fosforoso y 230 ml de cloroformo. Se enfría la mezcla de reacción hasta 20°C, se vierte en 100 ml de agua y se agita durante 1 hora.
Después de su separación, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y hexano:acetato de etilo = 4:1 como eluyente, para producir 5.28 g
(66.4%) del compuesto del título. Pto.fus.: 94-95°C. 1c) clorhidrato de etil éster de ácido 1 H-indol-2-carboximídico A una solución de 20 ml de ácido clorhídrico saturado en etanol se añaden 2.23 g (15.7 mmol) de 1 --indol-2-carbonitrilo. Se agita la mezcla de reacción a 20°C durante 2 horas, luego se concentra y se cristaliza el residuo con éter para producir 3.1 g (82%) del compuesto del título. Pto.fus.: 170°C. 1d) clorhidrato de N-bencil-1 H-indol-2-carboxamidina A una solución de 32,1 mg (0.3 mmol) de bencilamina en 1 mi de etanol, se añaden 28.2 mg (0.15 mmol) de clorhidrato de etil éster de ácido 1 /- -indol-2carboximídico en 1 ml de etanol. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía en columna utilizando Kieselgel 60 (Merck) como adsorbente y tolueno:metanol = 4: 1 como eluyente. Las fracciones que contienen el producto son acidificadas con ácido clorhídrico y concentradas. La calidad y cantidad del producto se determinan por el método H PLC-MS tal como se ha descrito anteriormente, k' = 2.46. Los derivados de clorhidrato de etil éster de ácido 1 H-indol- 2carboximídico sustituido que figuran en la Tabla 3, que son representativos de los compuestos de fórmula (I) , se preparan a partir del ácido 1 /- -indol-2-carboxílico correspondiente de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 y se caracterizan utilizando el método de caracterización mencionado anteriormente.
Tabla 3
10
15
20
25 10
15
20
25 10
15
20
25
Los derivados aralquilamina utilizados son productos comerciales.
Ejemplo 2: Preparación de composiciones farmacéuticas a) Pastillas Se mezclan 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula I, 15-50% de lactosa, 15-50% de almidón de patata, 5-15% de polivinilpirrolidona, 1-5% de talco, 0.01-3% de estearato de magnesia, 1-3% de dióxido de silicio coloidal y 2-7% de ultra-amilopectina, se granulan por granulación en húmedo y se prensan en pastillas. b) Grageas, pastillas recubiertas de una película Las pastillas elaboradas según el método descrito anteriormente son recubiertas por una capa que se compone de una película entero- o gastrosoluble, o de azúcar y talco. Se alisan las grageas con una mezcla de cera de abeja y cera de carnuba. c) Cápsulas Se mezclan cuidadosamente 0.01-50% del ingrediente activo de fórmula I, 1-5% de lauril sulfato de sodio, 15-50% de almidón, 15-50% de lactosa, 1-3% de dióxido silicio coloidal y 0.01-3% de estearato de magnesio, se pasa la mezcla por un tamiz y se rellenan con ella cápsulas de gelatina dura. d) Suspensiones Ingredientes: 0.01-15% del ingrediente activo de fórmula I, 0.1-2% de hidróxido de sodio, 0.1-3% de ácido cítrico, 0.05-0.2% de nipagina (4-hidroxibenzoato de sodio-metilo), 0.005-0.02% de nipasol, 0.01-0.5% de carbopol (ácido poliacrílico), 0.1-5% de etanol al 96%, 0.1-1% de agente aromatizante, 20-70% de sorbitol (solución acuosa al 70%) y 30-50% de agua destilada. A la solución de nipagina y ácido cítrico en 20 ml de agua destilada, se añade carbopol en pequeñas partes bajo fuerte agitación y se deja reposar la solución durante 10-12 horas. Luego se añaden agitando el hidróxido de sodio en 1 mi de agua destilada, la solución acuosa de sorbitol y finalmente el aroma etanólico d~ frambuesa. Se añade a este vehículo el ingrediente activo en poco a poco y se suspende en un homogeneizador de inmersión. Finalmente se rellena la suspensión hasta el volumen final deseado con agua destilada y el jarabe de la suspensión se pasa por un equipo de molienda coloidal. e) Supositorios Para cada supositorio, se mezclan cuidadosamente 0.01-15% del ingrediente activo de fórmula I y 1-20% de lactosa, luego se funde un 50-95% de adeps para supositorios (por ejemplo Witepsol 4), se enfría a 35°C y se mezcla en el mismo la mezcla del ingrediente activo y lactosa en el homogeneizador. Se moldea la mezcla obtenida en su forma refrigerada. f) Composiciones para ampollas de polvo liofilizado Se elabora una solución al 5% de manitol o lactosa con agua bidestilada para inyecciones y se filtra la solución para obtener una solución estéril. También se elabora una solución al 0.01-5% del ingrediente activo de fórmula I con agua bidestilada para inyecciones, y se filtra esta solución para obtener una solución estéril. Se mezclan ambas soluciones en condiciones asépticas, se rellenan unas ampollas con volúmenes de 1 ml , se liofiliza el contenido de las ampollas, y éstas se cierran bajo nitrógeno. Se disuelve el contenido de las ampollas en agua estéril o en u n 0.9% de u na solución acuosa estéril (fisiológica) de cloruro de sod io antes de su administración .
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I) donde X es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C ), alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, Y, V y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxi, ciano, alquilsulfonamida(C1-C ) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcanoilamida(C?-C ) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, trifluorometilo, Trifluorometoxi, alquilo(C-?-C ), alcoxi(C1-C4) o los grupos V y Z contiguos en caso dado junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH = y/o -CH2- pueden formar un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo benceno, dioxolano, A, B Y C son, independientemente, un átomo de carbono sustituido o uno de ellos es un átomo de nitrógeno, y sales de los mismos.
- 2. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona de entre el grupo siguiente de derivados de indol-2-carboxamidina: • N-(2 ,6-dimetoxibencil)-1 - -indol-2-carboxamidina, • N-(2-etoxibencil)-1 - -indol-2-carboxamidina, • N-(3-metoxibencil)-5-metoxi-1 - -indol-2-carboxamidina, • N-(2 ,6-dimetoxibencil)-5-cloro-1 /- -indol-2-carboxamidina, • N -(2 , 6-d¡ metoxi be nci l)-5-m etoxi -1 /-/- indo I-2-carboxamidina, • N-(2-etoxibencil)-5-fluoro-1 /-/-indol-2-carboxamidina, • N-(2 ,6-dimetoxibencil)-5-fluor-1 - -indol-2-carboxamidina, y sales de los mismos.
- 3. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), donde el significado de A, S, C, X, Y, V, Z es el dado en la reivindicación 1 , o de sales de los mismos, como ingrediente activo, y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica, tales como vehículos, excipientes, díluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica , de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación .
- 4. Proceso para preparar los derivados de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), donde el significado de A, S, C, X, Y, V, Z es el dado en la reivindicación 1 , caracterizado porque se somete a reacción una sal de alquil éster de ácido carboximídico de fórmula (I I) donde el significado de X es el dado en la reivindicación 1, Anión significa un equivalente de un anión, Res alquilo(C1-C4), con una aralquilamina de fórmula (lll) donde los significados de A, S, C, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1 , a continuación se transforman opcional m ente los derivados de indol-2carboxamidina de fórmula (I) así obtenidos, donde los significados de A, S, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, en otros compuestos de fórmula (I) mediante la introducción de nuevos sustituyentes y/o la modificación o eliminación de los existentes y/o mediante la formación de una sal y/o mediante la liberación del compuesto de fórmula (I) de las sales por medio de métodos conocidos.
- 5. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se somete a reacción un clorhidrato de alquil éster de ácido carboximídico de fórmula (II), donde el significado de X y R es el dado en la reivindicación 1 y Anión significa el ion CI", con la aralquilamina de fórmula (lll), donde los significados de A, B, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, en presencia de una base.
- 6. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque se somete a reacción un clorhidrato de alquil éster de ácido carboximídico de fórmula (II), donde el significado de X y R es el dado en la reivindicación 1 y Anión significa el ion CI", con la aralquilamina de fórmula (lll), donde los significados de A, B, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, en presencia de un exceso de la aralquilamina de fórmula (lll), donde los significados de A, B, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, en un alcanol.
- 7. Proceso para la fabricación de composiciones farmacéuticas que tienen un efecto antagonista selectivo de NR2S del receptor de NMDA, caracterizado porque se mezcla un derivado de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), donde los significados de A, S, e, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como ingrediente activo, y materiales coadyuvantes, que se utilizan comúnmente en la práctica, tales como vehículos, excipientes, diluyentes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, agentes influyentes en el pH y en la presión osmótica, de sabor o aromatizantes, así como aditivos promotores de formulación o suministradores de formulación.
- 8. Método para tratar y aliviar los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluyendo el ser humano, lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VIH), esclerosis lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol, opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad, depresión, migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglucósidos, caracterizado porque se administra una cantidad/cantidades eficaces de un derivado de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), donde los significados de A, S, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, bien como tal o combinado con vehículos, materiales de relleno y similares normalmente aplicados en productos farmacéuticos, a los mamíferos a tratar.
- 9. Utilización de un derivado de indol-2-carboxamidina de fórmula (I), donde r: los significados de A, S, C, X, Y, V, Z son los dados en la reivindicación 1, o sus enantiómeros ópticos o racematos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y alivio de los síntomas de las siguientes enfermedades en mamíferos, incluidos los seres humanos: lesión traumática cerebral o de la médula espinal, lesión neuronal asociada al virus de inmunodeficiencia humana (VI H), esclerosis lateral amiotrófica, tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioídes, síndromes de abstinencia por ejemplo de alcohol , opioides o cocaína, trastornos isquémicos del SNC, trastornos neurodegenerativos crónicos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, dolor y estados de dolor crónicos como dolor neuropático o dolor asociado al cáncer, epilepsia, ansiedad , depresión , migraña, psicosis, espasmos musculares, demencia de diverso origen, hipoglucemia, trastornos degenerativos de la retina, glaucoma, asma, tinitus, pérdida auditiva inducida por antibióticos de tipo aminoglucósidos. RESUMEN La presente invención se refiere por lo tanto, primero a nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de la fórmula (I) - en donde el significado de X es es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C-?-C ), alcoxi(C1-C4), trifluorometilo, Y, V Y Z son, independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, hidroxi, ciano, alquilsulfonamido (C-?-C4) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o átomos de halógeno, alcanoilamido (C?-C ) opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o átomos de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo(C1-C4), grupo alcoxi(C1-C4) o los grupos V y Z contiguos en caso dado junto con uno o más heteroátomos idénticos o diferentes adicionales y los grupos -CH= y/o -CH2- pueden formar un anillo homo- o heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente un anillo benceno, dioxolano, A, B Y C son, independientemente, un átomo de carbono sustituido o uno de ellos es un átomo de nitrógeno, y sales de los mismos. Los objetos adicionales de la invención son los procesos para producir derivados de indol-2-carboxamidina de la fórmula (I), y la fabricación farmacéutica de medicamentos que contienen estos compuestos, así como también el proceso de tratamientos con estos compuestos, lo cual significa administrar a un mamífero a tratar -incluyendo humano- cantidad/cantidades eficaz/eficaces de derivados de indol-2-carboxamidina de la fórmula (I) de la presente invención como tal o como medicamento. Los nuevos derivados de indol-2-carboxamidina de la fórmula (I) de la presente invención son antagonistas altamente efectivo y selectivos del receptor de NMDA, y además la mayoría de los compuestos son antagonista selectivo del subtipo NR2B del receptor de NMDA.
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