MX2007000793A - Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecanica. - Google Patents
Uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecanica.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere al uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de alodinia mecanica.
Description
USO DE COMPUESTOS ACTIVOS SOBRE EL RECEPTOR SIGMA PARA EL TRATAMIENTO DE ALODINIA MECÁNICA
Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de compuestos activos sobre el receptor sigma para el tratamiento de los síntomas de alodinia mecánica, así como el tratamiento de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas de alodinia mecánica, así como la prevención o la profilaxis de la enfermedad que causa los síntomas.
Antecedentes de la invención El tratamiento de afecciones dolorosas es de gran importancia en medicina. Actualmente existe la necesidad mundial de una terapia adicional del dolor. La necesidad urgente de un tratamiento específico de afecciones dolorosas o también un tratamiento de afecciones dolorosas específicas que sea correcto para el paciente, que debe entenderse como el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para los pacientes, está documentada en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido recientemente o durante años en el campo de los analgésicos aplicados o sobre investigación básica sobre nocicepción. El DOLOR está definido por la International Association for the Study of Pain (IASP) como "una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial", o se describe en términos de dicho daño (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor siempre es subjetivo sus causas o síndromes pueden clasificarse. Especialmente la alodinia mecánica que en los pasados años se ha desarrollado como un problema de salud principal en amplias áreas de población necesita un tratamiento muy específico, especialmente considerando que cualquier tratamiento de
alodinia mecánica es extremadamente sensible a las causas que están detrás del dolor, que es finalmente la enfermedad la causa o la vía mecánica sobre la que se desarrolla. Por lo tanto, el problema subyacente resuelto por esta invención ha sido descubrir nuevos modos de tratar la alodinia mecánica. Por tanto, el objeto principal de esta invención es el uso de un compuesto de unión al receptor sigma en la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica. Este o estos compuestos pueden estar en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de . mezcla adecuada. Aunque trabajando sobre compuestos que se unen al receptor sigma y con modelos como ratones knock-out se descubrió sorprendentemente que la alodinia mecánica está conectada al receptor sigma ya que compuestos que se unen al receptor sigma estaban actuando sobre la alodinia mecánica con una potencia elevada. "Tratar" o "tratamiento" como se usa en esta solicitud se define como incluyendo el tratamiento de los síntomas - de alodinia mecánica - así como el tratamiento de la enfermedad o consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas - de alodinia mecánica - así como la prevención o la profilaxis de la enfermedad o consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas.
Preferiblemente "tratar" o "tratamiento" como se usa en esta solicitud se define como incluyendo el tratamiento de los síntomas - de alodinia mecánica - así como el tratamiento de las consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas, la prevención o la profilaxis de los síntomas - de alodinia mecánica - así como la prevención o la profilaxis de las
consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas. Mucho más preferiblemente
"tratar" o "tratamiento" como se usa en esta solicitud se define como incluyendo el tratamiento de los síntomas de alodinia mecánica, y la prevención o la profilaxis de los síntomas de alodinia mecánica. "El receptor o receptores sigma" como se usa en esta solicitud es bien conocido y se define usando la siguiente mención: Este sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores de opioides, NMDA, dopamionérgicos, y otros neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle y col.
Puré Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). Los datos farmacológicos basados en estudios de unión a ligandos, distribución anatómica y características bioquímicas distinguen al menos dos subtipos de receptores s (R. Quiron y col., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85-86 (1992); ML.Leitner, Eur. J. Pharmacol. 259, 65-69 (1994); S.B. Hellewell y W.D. Bowen; Brain Res. 527, 244-253 (1990)) (G. Ronsisvalle y col. Puré Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). La secuencia proteica de los receptores sigma (Sigma 1 (sl) y Sigma 2 (s2)) es conocida (por ejemplo Prasad, P.D. y col., J. Neurochem. 70 (2), 443-451 (1998)) y muestran una afinidad muy elevada para por ejemplo pentazocina. "Compuesto o compuestos de unión al receptor sigma" o "ligando sigma" como se usa en esta solicitud se define como teniendo un valor de CI50 de < 5000 nM, más preferiblemente < 1000 nM, más preferiblemente < 500 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 100 nM. Mucho más preferiblemente, el valor de CI50 es < 50 nM. Además, la expresión "compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma", como se usa en la presente solicitud se define como teniendo al menos >50% de desplazamiento usando radioligando 10 mM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferiblemente 'H-pentazocina) por el que el receptor sigma puede ser cualquier subtipo de receptor sigma. Preferiblemente, dichos compuestos se unen al subtipo del receptor sigma- 1.
Los compuestos de unión al receptor sigma generalmente también son conocidos como ligandos sigma que son bien conocidos en la técnica estando muchos de ellos definidos como "compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma" expuesta anteriormente. Aunque hay muchos usos conocidos para los ligandos sigma tales como fármacos antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos, el tratamiento de apoplejía, fármacos antiepilépticos y muchas otras indicaciones incluyendo anti-migraña y dolor general
(principalmente analgesia) en ninguna parte existe mención alguna de estos compuestos como útiles contra la alodinia mecánica. Preferiblemente, los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por amitriptilina, desipramina, fluoxetina, metadona y tiagabina, están excluidos de la presente invención. Estos compuestos han demostrado unirse al receptor sigma y tienen un valor de CI50 > 100 ?M. Preferiblemente, los compuestos seleccionados entre el grupo constituido por agmatina, alfentanil, ácido retinoico todo trans (ATRA), Eritropoyetina, Etanercept, GV196771, GV196771A, GW406381X, KRN5500, L-N (6)-(l-irninoetil) lisina (L-NIL), LY379268, LY389795, neurotropina, ácido N-metil-D-aspártico, análogo peptídico de timulina (PAT), Propentofilina, ReN-1869 [ácido (i-)-l-(3-(10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilideno)-l -propil)-3 -piperidina carboxílico], R-fenilisopropil-adenosina (R-PIA), SD-282, Semaforina3A, SHU9119, T62 (2-amino-3-(4-clorobenzoil)-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno) y ziconotida no se reivindican en la presente invención. La mayoría de estos compuestos tiene una CI50 > 100 nM con respecto a la unión al receptor sigma. Los compuestos de unión al receptor sigma conocidos en la técnica y que cumplen los criterios de ligando sigma (es decir, que tienen una CI50 < 5000 nM) como se ha mencionado anteriormente, se enumeran a continuación. Algunos de estos compuestos pueden unirse al receptor sigma- 1 y/o sigma-2. Preferiblemente, estos compuestos están en
forma de una sal, una base o un ácido. También preferiblemente, las sales/bases/ácidos indicados en la lista deben entenderse como ejemplares y por lo tanto pueden representar cualquier sal, base o ácido del compuesto.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a BD-1063 y sus derivados, un compuesto de unión al receptor sigma, y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica. La síntesis de BD-1063 y compuestos estructuralmente relacionados (en su mayor parte los que tienen fórmula IB) se describe con detalle en de Costa y col. (1993), J. Med. Chem. 36(16): 2311-2320 (mencionado como compuesto 4 en el Esquema I; página 2312) incluido en este documento como referencia. Por consiguiente la síntesis del compuesto cuyo uso se reivindica en esta invención es conocida y el compuesto está disponible de este modo para los especialistas en la técnica, partiendo de la información dada trabajando de forma análoga si fuera necesario. Compuestos de acuerdo con la fórmula general IB han demostrado ser ligandos sigma de acuerdo con la definición mencionada anteriormente. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general IB
en la que Rl se selecciona entre Alquilo Cj-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; Alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; Halógeno, O-Alquilo
saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
en la producción de un fármaco para tratar alodinia mecánica.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con fórmula general IB, en la que Rl se selecciona entre Alquilo C\. 6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH. En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; Alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH , SH u OH; Halógeno; O-Alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH. En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que R1 se selecciona entre Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado;
preferiblemente R1 se selecciona entre Alquilo CM, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado;
más preferiblemente R1 se selecciona entre Alquilo CM, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado; es decir CH3, C2H5, C3H7, C4H9.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que
R y R se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH,
SH, NH2, Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado;
preferiblemente R y R se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, NH2, Alquilo C1- , saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-Alquilo CM, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado.
En una realización preferida de la invención el compuesto usado es un compuesto de acuerdo con la fórmula general IB, en la que
R y R se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, OH, NH2, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CF3, CHF2, Cl, F, Br, I, O-CH3, O-C2H5, O- C3H7, 0-C4H ;
9 "í preferiblemente R y R se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, F, Cl y CF3.
En este documento también se prefiere si R y R están en la posición 3' y 4' del anillo de fenilo. En una realización muy preferida de la invención el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB usado es l-(3,4-diclorofenetil)-4-metilpiperazina, opcionalmente en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción adecuada; en la forma descrita o en forma de un ácido o base o en forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en forma de un solvato, especialmente un hidrato. Salvo que se indique otra cosa, también se entiende que el compuesto de la invención incluye compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C o nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención. Otro aspecto de la presente invención se refiere a BD-1047, un compuesto de unión al receptor sigma, y su uso para la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica. BD- 1047 (NI -(3 ,4-diclorofenetil)-Nl ,N2,N2-trimetiletano- 1 ,2-diamina/ N- [2-(3,4-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(dimetilamino)-etilamina) está, como BD-1063, disponible en el mercado y es también un compuesto de herramienta popular como ligandos del receptor sigma (K, = 0,9 nM para sigma- 1). Como de acuerdo con el documento
US2003/0171347A1, BD-1047 no muestra unión o muestra una unión solamente ligera a una selección de receptores relevantes diferentes (página 7, tabla 2 y página 8, tabla 3). La síntesis de BD-1047 se describe con detalle por de Costa y col. (1992), J.
Med Chem. 35, 38-47, así como en el documento WO92/22279 Al que muestra compuestos relacionados con trastornos del SNC, donde BD-1047 se describe como una versión truncada (compuesto 10 en el Esquema 2, página 17), incluido en este documento como referencia. Otro aspecto de la invención es el uso de BD-1047 y/o al menos un compuesto de fórmula general IB como se ha definido anteriormente para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático. En el contexto de la invención en su conjunto, se entiende que los radicales alquilo y cicloalquilo significan hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos), ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. En estos radicales, alquilo Cj.2 representa Alquilo Cí o C2, alquilo C1-3 representa alquilo Cl, C2 o C3, alquilo C1-4 representa alquilo Cl, C2, C3 o C4, alquilo . 5 representa alquilo Cl, C2, C3, C4, o C5, alquilo Ci-ß representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C]-7 representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C?-8 representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C?-10 representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o CIO y alquilo C1-18 representa alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, CU, C12, C13, C14, C15, C16, C17 o C18. Además, cicloalquilo C3- 4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3.5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, cicloalquilo C3-6 representa cicloalquilo C3, C4, C5 o C6, cicloalquilo C3- representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C3.8 representa cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8, cicloalquilo C .5 representa cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C4, C5 o C6, cicloalquilo C . representa cicloalquilo C4, C5, C6 o C7, cicloalquilo C5-6 representa cicloalquilo C5 o C6 y cicloalquilo C5- representa cicloalquilo
C5, C6 o C7. Con respecto a cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que uno o 2 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo, S, N u
O. Sin embargo, los cicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo también están en particular bajo el término cicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los radicales alquilo y cicloalquilo son preferiblemente metilo, etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y también adamantilo, (si están sustituidos también CHF , CF3 o CH2OH) así como pirazolinona, oxopirazolinona, [1,4]-dioxano o dioxolano. En el contexto de la invención en su conjunto, en conexión con alquilo y cicloalquilo - salvo que se defina expresamente de otra manera - se entiende que el término sustituido en el contexto de esta invención significa el reemplazo de al menos un radical hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH, entendiendo que radicales "polisustituidos" significa que el reemplazo tiene efecto en átomos diferentes y en los mismos átomos varias veces con el mismo o diferentes sustituyentes, por ejemplo tres veces en el mismo átomo C, como en el caso de CF3, o en diferentes sitios, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHC12. Los sustituyentes particularmente preferidos en este documento son F, Cl y OH. Con respecto a cicloalquilo, el radical hidrógeno también puede reemplazarse por O-alquilo C?-3 o alquilo C1-3 (en el caso de mono o polisustituido o no sustituido), en particular metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, CF3, metoxi o etoxi. En una realización preferida de la presente invención, con respecto a compuestos de fórmula general IB, Rl, R2 y/o R3 están al menos opcionalmente sustituidos con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
Con referencia a la invención en su conjunto, debe entenderse que el término
(CH2)3-6 significa -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y - CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, debe entenderse que (CH2) significa -CH2-, -CH2-CH2-, - CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, debe entenderse que (CH2)4-5 significa -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc. Se entiende que un radical arilo en la invención en su conjunto significa sistemas de anillo con al menos un anillo aromático pero sin heteroátomos incluso en sólo uno de los anillos. Los ejemplos son fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, en particular radicales 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos o monosustituidos o polisustituidos. Además, en el contexto de la invención en su conjunto, se entiende que un radical heteroarilo significa sistemas de anillo heterocíclicos que tienen al menos un anillo insaturado y pueden contener uno o más heteroátomos entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y también pueden estar mono o polisustituidos. Los ejemplos que pueden mencionarse del grupo de heteroarilos son furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo- 1,2,5-tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina. Además, con referencia a la invención en su conjunto, junto con arilo y heteroarilo, se entiende que sustituido significa la sustitución del arilo o heteroarilo por R,
OR, un halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un CF3, un CN, un NO2, un NRR, un alquilo
C1-6 (saturado), un alcoxi C?-6, un cicloalcoxi C3-8, un cicloalquilo C3-8 o un alquileno C2-6. Debe entenderse que el término "sal" significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que éste adopta una forma iónica o se carga y se une con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Mediante esto debe
entenderse complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que forman complejos mediante interacciones iónicas. La expresión "sal fisiológicamente aceptable" se entiende en particular, en el contexto de esta invención, como una sal (como se ha definido anteriormente) formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánico u orgánicos que se toleran fisiológicamente - especialmente si se usan es seres humanos y/o mamíferos - o con al menos un catión, preferiblemente inorgánico, que se tolera fisiológicamente - especialmente si se usa en seres humanos y/o mamíferos. Los ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, bromhidrato, monobromhidrato, monoclorhidrato o clorhidrato, metyoduro, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, ácido hipúrico, ácido pícrico y/o ácido aspártico. Los ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de bases particulares son sales de metales alcalinos y metales alcalino-térreos y con NH Debe entenderse que el término "solvato" de acuerdo con esta invención significa cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este compuesto está unido al mismo de forma no covalente a otra molécula (más probablemente un disolvente polar) especialmente incluyendo hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolato. De acuerdo con la IASP "alodinia" se define como "un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). Aunque los síntomas de alodinia están muy probablemente asociados como síntomas de dolor neuropático no es necesariamente el caso ya que hay síntomas de alodinia no conectados a dolor neuropático aunque la alodinia mecánica se está volviendo más extensa en algunas áreas que el dolor neuropático.
La alodinia mecánica es una forma de alodinia donde los estímulos mecánicos causan la sensación dolorosa en contraste con la alodinia térmica donde la sensación dolorosa viene de un estímulo térmico (por ejemplo calor). El "dolor neuropático" se define por la IASP como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 210). Para el objeto de esta invención se incluye bajo este encabezamiento o se trata como sinónimo "Dolor Neurogénico" que se define por la IASP como "dolor iniciado o causado por una lesión primaria, disfunción o perturbación transitoria en el sistema nervioso periférico o central". La IASP traza la siguiente diferencia entre "alodinia", "hiperalgesia" e
"hiperpatía" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edición, IASP Press (2002), 212):
En otra realización preferida del uso de acuerdo con la invención la alodinia mecánica deriva de dolor central. En otra realización preferida del uso de acuerdo con la invención la alodinia mecánica deriva de dolor periférico. En otra realización preferida de la invención la alodinia mecánica deriva de dolor neuropático.
En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un antagonista. En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma y usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista inverso. En una realización muy preferida de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un antagonista parcial. En otra realización posible de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista. En otra realización de la invención el compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista/antagonista mixto, un agonista parcial o un antagonista parcial. En otra realización de la invención el receptor sigma al que se une el "compuesto de unión al receptor sigma" es el receptor sigma- 1. En esta realización "compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma" como se usa en esta solicitud se define como que tiene un valor de CI50 < 5000 nM, más preferiblemente < 1000 nM, más preferiblemente < 500 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 250 nM. Más preferiblemente, el valor de CI50 es < 100 nM. Mucho más preferiblemente, el valor de CI50 es < 50 nM. Además, la expresión "compuesto o compuestos que se unen al receptor sigma", como se usa en la presente solicitud se define como que tiene al menos > 50% de desplazamiento usando radioligando 10 mM específico para el receptor sigma (por ejemplo preferiblemente 'H-pentazocina) por el que el receptor sigma puede ser cualquier subtipo del receptor sigma. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 1000 nM. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 500 nM.
En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 250 nM. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CIs0 de < 100 nM. En otra realización preferida de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma, como se ha definido anteriormente, tiene un valor de CI50 de < 50 nM. Mucho más preferiblemente, "compuestos altamente específicos para el receptor sigma" se definen como que son "compuestos que se unen al receptor sigma", como se ha definido anteriormente, que tienen un valor de CI50 de < 100 nM. En una realización altamente preferida de la presente invención, el compuesto de unión al receptor sigma como se ha definido anteriormente, se une al subtipo de receptor sigma- 1. En otro aspecto posible de la invención, el compuesto de unión al receptor sigma como se ha definido anteriormente, puede unirse al subtipo de receptor sigma-2. En terapéutica humana, la dosis administrada puede ser bastante baja dependiendo de la vía de administración y se conoce bien en la técnica porque los compuestos sigma son agentes terapéuticos conocidos. La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en la especie u otros factores, tales como la edad, sexo, peso o grado de enfermedad y demás. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de 1 a 2000, preferiblemente 1 a 1500, más preferiblemente 1 a 1000 miligramos de sustancia a administrar durante uno o varias tomas por día. Cualquier medicamento de acuerdo con la invención contiene el ingrediente activo así como opcionalmente al menos un material auxiliar y/o aditivo y/u opcionalmente otro ingrediente activo.
El material auxiliar y/o aditivo puede seleccionarse específicamente entre agentes conservantes, emulsionantes y/o vehículos para aplicación parenteral. La selección de estos materiales auxiliares y/o aditivos y de las cantidades a usar depende de cómo debe aplicarse la composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen en este documento especialmente formulaciones de aplicación intravenosa de tipo parenteral, subcutánea o intramuscular que también podrían usarse para otras vías de administración. Las vías de administración preferiblemente incluyen inyección intramuscular, inyección intravenosa, inyección subcutánea, sublingual, bucal, cutánea a través de un parche, ingestión oral, bomba osmótica implantable, implantes de colágeno, aerosoles o supositorio. Se incluyen especialmente en esta invención también procedimientos de tratamientos de un paciente o un mamífero, incluyendo el hombre, que padecen alodinia mecánica, usando compuestos que se unen al receptor sigma. Los ejemplos y figuras de la siguiente sección que describen ensayos farmacológicos son simplemente ilustrativos y la invención no puede considerarse de ningún modo como restringida a estas aplicaciones.
Ejemplos Ejemplo 1: Modelo de Von Frey El modelo de von Frey es un modelo para alodinia, estimulada mecánicamente (alodinia mecánica). Interés del modelo: • La inyección de capsaicina a animales experimentales produce dolor agudo seguido de alodinia • Los mecanismos implicados en el dolor agudo inducido por capsaicina y alodinia son relativamente bien conocidos (principalmente activación de nociceptores periféricos y sensibilización de las neuronas de la médula espinal, respectivamente) Hipótesis • La alodinia inducida por capsaicina se debe a la liberación en la médula espinal de varias sustancias incluyendo aminoácidos excitadores (EA). Como los ligandos sigma modulan el efecto de EA también modularían la alodinia inducida por capsaicina Figura 1) muestra el protocolo de ensayo para todos los ensayos con filamentos de von Frey. Después de la habituación, lo ratones se trataron primeros de acuerdo con la Figure 1 con el compuesto de ensayo (o no en los controles). Después se inyecta capsaicina (DMSO al 1%) en su pata provocando el desarrollo de dolor en la pata implicada. La pata implicada se trata después con un estímulo mecánico y se mide el tiempo de latencia antes de que se retire la pata.
Ejemplo 2: Efecto de NE-100 en el Moldeo de von Frey NE-100 es un compuesto bien conocido con alta afinidad por el receptor sigma, más específicamente un inhibidor específico conocido de Sigma 1 (J Med Chem
1999, 42(19): 3965). Este ensayo farmacológico mostró el efecto de NE-100, un inhibidor específico del receptor sigma en el modelo de von-frey descrito en el ejemplo 1, un modelo de alodinia. Como se muestra en la Figura 2a) hay una dependencia en la dosis del tratamiento con NE-100 que muestra analgesia en alodinia inducida por capsaicina. Como se demuestra en la Figura 2b) el tratamiento con NE-100 es eficaz específicamente en alodinia o alodinia mecánica y no en dolor general como se muestra por la diferente eficacia dependiendo de la fuerza de los filamentos de von-Frey estando típicamente 0,5 g en el intervalo de alodinia y estando claramente 4 g en el campo de dolor general. Además, como se muestra en la Figura 2c) hay una evidencia clara de que el efecto del tratamiento con NE-100 está claramente conectado con su actividad inhibidora de, ya que PRE-084 es un agonista del receptor sigma bien conocido que contrarresta el efecto de NE- 100.
Ejemplo 3: Efecto de ODN antisentido contra el receptor sigma en el Modelo de von Frev Se sintetizaron 2 Oligodesoxinucleótidos (ODN) antisentido bien conocidos contra el receptor sigma 1 (King y col. (1997) Eur J Pharmacol 33 R5-R6 y Ueda y col. (2001) J.Pharmacol.Exp.Ther. 298, 703-710) y de acuerdo con el protocolo mostrado en la figura 3a) se dieron en 4 días consecutivos i.c.v. seguido por un periodo de eliminación y ensayos de von-Frey de acuerdo con el ejemplo 1. Como puede observarse en la Figura 3b) ambos ODN antisentido muestran un efecto fuerte sobre el día uno después del tratamiento no teniendo las faltas de coincidencia ningún efecto significativo. Este efecto se eliminó después de 7 días como puede esperarse del ODN antisentido.
La eficacia y la dependencia de la dosis se demuestra en la Figura 3c). Las faltas de coincidencia no tienen ningún efecto significativo. Además, como se demuestra en la Figura 3d) el tratamiento con los dos
ODN antisentido conocidos es específicamente eficaz en alodinia o alodinia mecánica y no en dolor general como se demuestra por la diferente eficacia dependiendo de la fuerza de los filamentos de von-Frey estando 0,5 g típicamente en el intervalo de alodinia y estando 4 g claramente en el campo de dolor general.
Ejemplo 4: Efecto del Modelo de von Frey en ratones KO Se prepararon ratones KO que carecen del receptor sigma 1 de acuerdo con el documento WO 2004/52092 y se ensayaron en comparación con ratones de tipo silvestre en el modelo de von-Frey. Como se demuestra en la Figura 4) los ratones KO que no tienen receptores sigma (1) (ratones knock-out) ya no son susceptibles a la alodinia incluyendo los efector de la capsaicina independiente de la dosis dada en comparación con ratones de tipo silvestre (llamado ratones de tipo silvestre). Esto está demostrando claramente el verdadero papel de los receptores sigma en la alodinia y potencia la reivindicación del papel de todos los compuestos que se unen al receptor sigma en alodinia.
Ejemplo 5: Efectos de BD-1063 en el modelo de von Frey (alodinia mecánica) en ratones expuestos a la lesión del nervio ciático Cirugía Se usó el modelo de ligamiento parcial del nervio ciático para inducir dolor neuropático (Malmberg y Basbaum, Pain 76: 215-222, 1998). Este modelo consiste en la lesión del nervio ciático a un nivel a media altura. En resumen, se anestesió a los ratones con halotano (inducción: 3%; cirugía: 1%) y se expuso el nervio ciático común al nivel de la mitad del muslo de la para derecha. En animales de control (ratones con operación
simulada), se realizó una disección idéntica en la para derecha excepto en que no se ligó en nervio ciático (Control). Después se midió la sensibilidad nociceptiva, se cuantificó midiendo la respuesta de retirada de la pata trasera a la estimulación con filamento de von
Frey como se ha mencionado anteriormente. Los animales experimentaron cirugía en el día 0; 11 días después de la cirugía se inyectó BD-1063 por vía subcutánea en un grupo y se determinaron los estímulos mecánicos mediante el modelo de von Frey es este y se midió un valor de referencia en el grupo no tratado (después de la cirugía) para determinar un valor de medida inicial.
Figuras: Figura 1) se refiere al ejemplo 1 y muestra el protocolo de ensayo para todos los ensayos con filamentos de von Frey. Figura 2a a 2c) se refieren al ejemplo 2 y muestran el efecto de NE-100, un inhibidor específico del receptor sigma (CI50 = 1,3 nM; J Med Chem 1999, 42(19): 3965) en un modelo de alodinia, especialmente alodinia mecánica. Figura 2a) muestra la dependencia en la dosis del tratamiento con NE-100 para mostrar la analgesia en la alodinia inducida por capsaicina. Figura 2b) demuestra que el tratamiento con NE-100 es eficaz específicamente en alodinia mecánica y no en dolor general como se muestra por la diferente eficacia dependiendo de la fuerza de los filamentos de von-Frey estando típicamente 0,5 g en el intervalo de alodinia y estando 4 g claramente en el campo de dolor general. A: Disolvente, B: NE-100 [64 mg/kg]
Figura 2c) prueba que el efecto del tratamiento con NE-100 está claramente conectado con su actividad inhibidora de sigma, ya que PRE-084 es un agonista del receptor sigma bien conocido. Figuras 3a a 3d) se refieren al ejemplo 3 y muestran el efecto de ODN antisentido contra el receptor de sigma (1).
Figura 3a) muestra el protocolo de ensayo para ensayos con Oligodesoxinucleótido (ODN) con filamentos de von Frey. Figura 3b) muestra la influencia del periodo de eliminación sobre el efecto del tratamiento con ODN antisentido, con dos ODN antisentido conocidos (por King y col. (1997) Eur J Pharmacol 33LR5-R6 y Ueda y col. (2001) J.Pharmacol.Exp.Ther. 298, 703-710) que se usan para probar su efecto altamente significativo sobre la alodinia en el modelo de von-Frey. Aun después de 7 de eliminación el efecto se va como debe esperarse de ODN antisentido. Las faltas de coincidencia no tienen ningún efecto significativo. A: Solución Salina 2 µl/ratón, B: ODN KING 10 µg/ratón, C: ODN UEDA 10 µg/ratón, D: Falta de coincidencia UEDA 10 µg/ratón Figura 3 c) muestra la eficacia y dependencia en la dosis con los dos ODN antisentido conocidos (por King y col. (1997) Eur J Pharmacol 33 R5-R6 y Ueda y col. (2001) J.Pharmacol.Exp.Ther. 298, 703-710) haciendo el ensayo con filamentos de Frey. Las faltas de coincidencia no tienen ningún efecto significativo. A: ODN UEDA, B: Falta de coincidencia UEDA, C: ODN KING, D: Falta de coincidencia KING Figura 3d) demuestra que el tratamiento con los dos ODN antisentido conocidos es eficaz específicamente en alodinia mecánica y no en dolor general como se muestra por la diferente eficacia dependiendo de la fuerza de los filamentos de von-Frey estando 0,5 g típicamente en el intervalo alodinia y estando 4 g claramente en el campo de dolor general. A: Solución Salina 2 µl/ratón, B: ODN KING 10 µg/ratón, C: Falta de coincidencia KING 10 µg/ratón, D: ODN UEDA 10 µg/ratón, E: Falta de coincidencia UEDA 10 µg/rat?n. Figura 4) se refiere al ejemplo 4 y demuestra que los ratones KO que no tienen el receptor sigma (1) (llamados "mutantes") ya no son susceptibles a los efectos de la capsaicina que inducen alodinia independiente de la dosis dada en comparación con ratones de tipo silvestre. Esto está demostrando claramente el verdadero papel de los receptores sigma en
alodinia y potencia la reivindicación del papel de todos los compuestos que se unen al receptor sigma en alodinia. A: Ratones de tipo silvestre, B: Ratones knock-out. Figura 5) se refiere al ejemplo 5 y demuestra los efectos de BD-1063, un antagonista conocido (CI50=30 nM sigma-1/800 nM sigma-2) en el modelo de von Frey (alodinia mecánica) en ratones expuestos a la lesión del nervio ciático. A: Medida inicial: Día 0, antes de la cirugía; B: Efectos alodínicos de la cirugía del nervio ciático en el Día 11; C:
Día 11 = administración subcutánea de BD-1063 (60 mg/kg). Puede observarse claramente que BD-1063, que es un antagonista específico del receptor sigma, antagoniza la alodinia mecánica en ratones expuestos a la lesión del nervio ciático (ipsilateral) significativamente. También puede demostrarse claramente que la alodinia mecánica se atribuye al receptor sigma- 1 ya que ratones heterocigóticos sólo muestran la mitad de la respuesta alodínica mecánica. Los ratones knock-out no desarrollan alodinia mecánica. Figura 6) se refiere al ejemplo 6 y demuestra los Efectos de BD-1063, un antagonista conocido, en el modelo de von Frey (alodinia mecánica) en ratones con operación simulada. A: Día 0 = Medida inicial; antes de la cirugía del nervio ciático; B: Efectos de la cirugía del nervio ciático; C: Administración de BD-1063 (60 mg/kg) en el Día 11. Este experimento de control muestra claramente que el efecto mostrado en la Figura 5) es específico de sigma.
Claims (21)
1. Uso de al menos un compuesto de unión al receptor sigma para la producción de un medicamento para el tratamiento de alodinia mecánica.
2. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto puede estar en forma neutra, la forma de una base o ácido, en forma de una sal, preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable, en forma de un solvato o de un polimorfo y/o en forma de su racemato, estereoisómeros puros, especialmente enantiómeros o diastereómeros o en forma de mezclas de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla adecuada.
3. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 5000 nM.
4. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 1000 nM.
5. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 500 nM.
6. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 250 nM.
7. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 100 nM.
8. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma tiene un valor de CI50 de < 50 nM.
9. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un antagonista.
10. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un antagonista parcial.
11. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma usado está actuando sobre el receptor sigma como un agonista inverso.
12. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma está unido al subtipo de receptor sigma- 1.
13. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma se selecciona entre el grupo constituido por:
14. Uso, de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto de unión al receptor sigma es de fórmula general IB en la que Rl se selecciona entre Alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; Alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o ramificado; Halógeno; O-Alquilo C1-6, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; en la producción de un fármaco para el tratamiento de alodinia mecánica.
15. Uso, de acuerdo con la reivindicación 14, en el que Rl se selecciona entre Alquilo C].6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
16. Uso, de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; Alquilo C1-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH; Halógeno; O- Alquilo C?-6, saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, Br, I, NH2, SH u OH.
17. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB R1 se selecciona entre Alquilo CM, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; preferiblemente R1 se selecciona entre Alquilo CM, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; más preferiblemente R1 se selecciona entre Alquilo CM, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado; concretamente CH , C2H5, C3H7, C4H9.
18. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB 9 ^ R y R se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, SH, NH2, Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-Alquilo C1-4, saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, ramificado o no ramificado; preferiblemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H; OH, NH2, Alquilo C1-4, saturado, sustituido o no sustituido, y ramificado o no ramificado; F, Cl, Br, I; O-Alquilo C1-4, saturado, no sustituido, y ramificado o no ramificado.
19. Uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizado porque para el compuesto de acuerdo con la fórmula general IB R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, OH, NH , CH , C2H5, C3H7, C4H9, CF3, CHF2, Cl, F, Br, I, O-CH3, O-C2H5, O-C3H7, O-C4H9; preferiblemente R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del otro entre H, F, Cl y CF3 y/o están en la posición 3' y 4' respectivamente.
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 , en el que dicho compuesto es 1 -(3,4-diclorofenetil)-4-metilpiperazina.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es NI -(3,4-diclorofenetil)-Nl ,N2,N2-trimetiletano- 1 ,2-diamina.
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| FA | Abandonment or withdrawal |