MX2007000759A - Formulacion de enmascaramiento del sabor que comprende el farmaco en una forma de disolucion retardada y/o ciclodextrina en una forma de disolucion mejorada. - Google Patents

Abstract

Se logra un enmascaramiento mejorado del sabor de composiciones farmaceuticas de farmacos con sabor desagradable y ciclodextrina, formando una mezcla de farmaco y ciclodextrina en la que se ha demorado la velocidad de diso'ucion del farmaco, o se ha mejorado ía velocidad de disolucion de la ciclodextrina, o ambos.

Description

FORMULACIÓN DE ENMASCARAMIENTO DEL SABOR QUE COMPRENDE EL FÁRMACO EN UNA FORMA DE DISOLUCIÓN RETARDADA Y/O CICLODEXTR1NA EN UNA FORMA DE DISOLUCIÓN MEJORADA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden ciclodextrinas para proveer enmascaramiento del sabor para fármacos con sabor desagradable. Las ciclodextrinas son unidades de multiciclopiranosa cíclicas conectadas por enlaces alfa-(1 ,4). Las ciclodextrinas más conocidas son las alfa, beta y gamma-ciclodextrinas. Los derivados de estas ciclodextrinas también se conocen y utilizan en el campo farmacéutico. La naturaleza cíclica de las ciclodextrinas, las propiedades hidrófobas de sus cavidades, como también el carácter hidrófilo de sus superficies externas, les permite interactuar con otros productos químicos y producir compuestos de inclusión. Se encuentran en la bibliografía numerosas revisiones y patentes relacionadas con el uso de ciclodextrinas y sus derivados para preparar complejos de inclusión de fármacos, por ejemplo, D. Duchene, Cyclodextrins and their Industrial Uses, Editions de Sante, Paris, 1987, Capítulo 6 (211 -257), Capítulo 8 (297-350), Capítulo 10 (393-439); D. Duchene et al, Acta Pharma Technol. 36(1 )6, 1 -6, 1990; D. Duchene et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 16(17), 2487-2499, 1990; C. Hunter et al, solicitud de patente europea No. EP 0346006, diciembre 1988. Los complejos de inclusión preparados para mejorar específicamente la solubilidad en agua y en consecuencia la biodisponibilidad de fármacos poco solubles han sido descritos por profesionales tales como D. D. Chow et al, Int. J. Pharm., 28, 95-101 , 1986; F. A. Menard et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 14(11 ), 1529-1547, 1988; F. J. Otera-Espinar et al, Int. J. Pharm., 75, 37-44, 1991 ; y Berand M. Markarian et al, publicación de patente europea No. EP 0274444, julio 1988. Las modificaciones químicas de las ciclodextrinas para preparar derivados que además mejoran la solubilidad de fármacos insolubles en agua han sido descritas, por ejemplo, por J. Pitha, patente estadounidense No. 4,727,064, febrero 1988; N. S. Bodor, patente estadounidense No. 5,024,998, julio 1991. Las ciclodextrinas también se han utilizado para enmascarar fármacos de sabor desagradable. Las ciclodextrinas forman complejos con el fármaco en un entorno acuoso que limita o reduce el contacto del fármaco sin complejo con los brotes gustativos; a menudo estos complejos tienen un mejor sabor que el fármaco sin complejo. No obstante, el enmascaramiento del sabor con ciclodextrinas no siempre es exitoso. Para algunos fármacos de sabor desagradable, una mezcla de la ciclodextrina y el fármaco no provee un enmascaramiento del sabor adecuado. Por ejemplo, una mezcla de cetirizina y beta-ciclodextrina produce aún un sabor amargo a cetirizina que se siente casi inmediatamente.

Fanarra, US 2002/0032217 Al, describe pre-formar el complejo fármaco iclodextrina y posteriormente incorporar el complejo pre-formado a las formas de administración. Fanarra describe la formación de soluciones de cetirizina y beta-ciclodextrina que poseen menos sabor amargo debido a la pre-formación de un complejo fármaco:ciclodextrina. No obstante, una desventaja inherente de este planteamiento es que la incorporación de un complejo fármaco iclodextrina pre-formado en una forma de administración requiere que el complejo se preparare, aisle y purifique. Existe entonces la necesidad de un método eficaz para enmascarar el sabor de fármacos con sabor desagradable, que no requiera la pre-formación del complejo fármaco:ciclodextrina y que supere las desventajas de las mezclas físicas de ciclodextrina y fármaco. Estas necesidades se satisfacen mediante la presente invención, que se resume y describe en detalle a continuación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, una composición farmacéutica comprende una mezcla física de un fármaco de sabor desagradable en forma sólida y una ciclodextrina en forma sólida, en donde el fármaco es en forma de disolución lenta. Por "mezcla física" se entiende una en la que prácticamente no ha tenido lugar ninguna formación de complejo entre el fármaco y la ciclodextrina en la composición.

En un segundo aspecto, una composición farmacéutica comprende una mezcla física de un fármaco de sabor desagradable en forma sólida y una ciclodextrina en forma sólida en donde la ciclodextrina es en forma de disolución mejorada. En un tercer aspecto, una composición farmacéutica comprende una mezcla física de un fármaco de sabor desagradable en forma sólida y una ciclodextrina en forma sólida en donde el fármaco es en forma de disolución lenta y la ciclodextrina es en forma de disolución mejorada. La presente invención supera las desventajas de la técnica anterior permitiendo que las ciclodextrinas se utilicen para proveer enmascaramiento del sabor para una variedad más amplia de fármacos. Los inventores descubrieron que un problema al utilizar las ciclodextrinas para proveer enmascaramiento del sabor fue que para algunos fármacos, el fármaco se disolvía demasiado rápido en la boca, permitiendo que el fármaco se sintiera antes de que se formara el complejo con la ciclodextrina. Esto producía un sabor desagradable inicial que cedía lentamente a medida que se formaba el complejo. Como consecuencia de este descubrimiento, se ha hallado que el enmascaramiento del sabor mejorado de fármacos con ciclodextrinas se produce cuando un exceso molar de ciclodextrina disuelta se mantiene en relación al número de moles de fármaco disuelto en el entorno de uso bucal. Este exceso molar de ciclodextrina en solución se logra manipulando las velocidades de disolución del fármaco y la ciclodextrina. Más específicamente, se ha observado que el enmascaramiento del sabor se mejora (i) demorando la velocidad de disolución del fármaco o (ii) mejorando la velocidad de disolución de la ciclodextrina o (iii) tanto (i) como (ii). Sin desear estar influenciados por ninguna teoría, dicha manipulación de las formas del fármaco y la ciclodextrina como para alterar sus respectivas velocidades de disolución provee la formación eficaz in situ de complejos entre el fármaco y la ciclodextrina en un entorno de uso bucal (in vivo). Preferiblemente, la relación de (1 ) la concentración molar de ciclodextrina disuelta en el entorno de uso bucal a (2) la concentración molar de fármaco disuelto durante el primer minuto después de la administración es por lo menos aproximadamente 1 , más preferiblemente por lo menos aproximadamente 1.5, incluso más preferiblemente por lo menos aproximadamente 2 y lo más preferiblemente por lo menos aproximadamente 3. Esta relación se mantiene demorando la velocidad de disolución del fármaco o aumentando la velocidad de disolución de la ciclodextrina a través de ambos, uno o más de los métodos descritos en la presente memoria. Al mantener un exceso molar de ciclodextrina disuelta relativo al fármaco disuelto, la ciclodextrina puede formar complejo más eficazmente con el fármaco disuelto como para limitar la concentración de fármaco disuelto en la boca relativa a aquella obtenida cuando la relación molar de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto es inferior. Esto permite que la composición proporcione un enmascaramiento del sabor superior en fármacos con sabor desagradable. Tal como se emplea en la presente memoria, un "entorno de uso" se refiere a fluidos in vivo, tales como los presentes en el espacio bucal o el tubo digestivo de un animal, como un mamífero, y particularmente un ser humano: o al entorno in vitro de una solución de ensayo, como un tampón bucal (MB) simulado o un tampón gástrico (GB) simulado. Una solución de ensayo de MB simulado apropiada es tampón KH2PO4 0.05M ajustado hasta pH 7.3 con KOH 10M. Las soluciones de ensayo de GB apropiadas incluyen HCl 0.01 N y HCl 0.1 N. La "administración" a un entorno de uso significa, si el entorno de uso in vivo es la boca o el tubo digestivo, colocar la composición en la boca, ingestión un otro de esos medios para administrar la composición. Si el entorno de uso es in vitro, "administración" se refiere a la colocación o administración de la composición o forma de administración que contiene la composición al medio de ensayo in vitro. Los objetivos anteriores y otros objetivos, características y ventajas de la invención se entenderán más fácilmente tras la consideración de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Con el fin de proveer enmascaramiento del sabor, las composiciones farmacéuticas de la presente invención controlan la velocidad de disolución de por lo menos uno del fármaco y la ciclodextrina o de ambos.

En general, se prefiere que se controlen las velocidades de disolución de modo que un exceso molar de ciclodextrina disuelta relativo al fármaco disuelto esté presente en el entorno de uso bucal. El exceso molar de ciclodextrina disuelta permite que el complejo fármaco:ciclodextrina se forme rápidamente a medida que se disuelve el fármaco. Esto limita la concentración de fármaco disuelto en el entorno de uso bucal y, por lo tanto, provee el enmascaramiento del sabor del fármaco con sabor desagradable. Las velocidades de disolución del fármaco y la ciclodextrina, las cantidad relativas de ciclodextrina y fármaco, los métodos para demorar la velocidad de disolución del fármaco, los métodos para aumentar la velocidad de disolución de la ciclodextrina y las formas de administración ilustrativas se describen en más detalle a continuación.

Fármacos La invención es aplicable a cualquier fármaco de sabor desagradable que tenga algún grado de solubilidad en agua. La invención encuentra aplicación particularmente conveniente en el caso de fármacos de sabor desagradable que son de rápida disolución. Por "rápida disolución" se entiende un fármaco en su forma cristalina que se disuelve en por lo menos 20% dentro de aproximadamente un minuto en una solución tampón bucal simulada in vitro cuando se administra en una cantidad tal que, si se disuelve todo el fármaco, la concentración de fármaco disuelto sería del 30% de la solubilidad del fármaco. Una solución tampón bucal simulada in vitro adecuada es KH2PO 0.05M a pH 7.3. Al demorar la velocidad de disolución del fármaco, la composición permite a la ciclodextrina el tiempo suficiente para disolverse como para estar disponible en solución para formar complejo con el fármaco a medida que éste se disuelve. Por lo tanto, la invención encuentra mayor utilidad cuando el fármaco tiene velocidades de disolución incluso más veloces, de modo que por lo menos 50% se disuelve en aproximadamente un minuto o incluso por lo menos 70% se disuelve en aproximadamente un minuto. La invención también encuentra utilidad en el caso de fármacos de disolución lenta que tienen bajos umbrales de sabor; es decir, fármacos que se pueden sentir a concentraciones del fármaco de baja disolución. Los fármacos ilustrativos que se pueden utilizar con la presente invención incluyen, sin limitación, compuestos inorgánicos y orgánicos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, músculos lisos cardiovasculares, sistema circulatorio, sitios sinápticos, sitios de unión del neuroefector, sistemas endocrinos y hormonales, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistemas autocoides, sistemas alimentario y excretor, inhibidores de autocoides y sistemas de histamina. Las clases preferidas de fármacos incluyen, aunque sin limitarse a ello, antiácidos, analgésicos, agentes antiangina, agentes antiansiedad, antiarrítmicos, antibacterianos, antibióticos, antidiarreicos, antidepresivos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensivos, agentes antiinflamatorios, antivíricos, agentes cardiacos, anticonceptivos, supresores de tos, citotóxicos, descongestivos, diuréticos, fármacos para trastornos genito-urinarios, fármacos para uso en el parkinsonismo y trastornos asociados, fármacos para uso en trastornos reumáticos, hipnóticos, minerales y vitaminas, fármacos reductores de lípidos y hormonas sexuales. Los fármacos veterinarios también pueden ser útiles para uso con la presente invención. Debería entenderse que cada fármaco nombrado incluye la forma neutra del fármaco y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables. Por "formas farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquier derivado o variación farmacéuticamente aceptable, incluyendo estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, enantiómeros, solvatos, hidratos, isomorfismos, polimorfismos, pseudo morfismos, formas de sal y profármacos. Los ejemplos específicos de fármacos con sabor desagradable incluyen acetaminofeno, albuterol, hidrocloruro de aminoguanidina, aminofilina, amitriptilina, trihidrato de amoxicillina, ampicilina, besilato de amlodipina, aspirina, azitromicina, barbitúricos, cloruro de berberina, cafeína, carbonato de calcio, pantotenato de calcio, cefhalosporinas, cetirizina, cloranfenicol, clordiazepóxido, cloroquina, clorfeniramina, clorpromazina, cimetidina, ciprofloxacina, claritromicina, codeína, demerol, dextrometorfan, digitoxina, digoxina, hidrocloruro de diltiazem, difenhidramina, difenilhidantoína, mesilato de doxazosina, succinato de doxilamina, eletriptan, enoxacina, epinefrina, eritromicina, hidrocloruro de etilefrina, etinidina, famotidina, fluconazol, glipizida, guaifenesina, ibuprofeno, hidrocloruro de indeloxazina, lidocaína, lomotil, loratadina, lupitidina, óxido de magnesio, meclizina, metacolina, morfina, neostigmina, nifentidina, niperotidina, nizatidina, ofloxacina, paracetamol, pefloxacina, penicilina, fenobarbital, fenotiazina, fenilbutazona, fenilpropanolamina, ácido pipemídico, hidrocloruro de pirbuterol, piroxicam, prednisolona, hidrocloruro de propranolol, pseudoefedrina, antibacterianos de ácido piridonacarboxílico, ranitidina, roxatidina, ácido salicílico, hidrocloruro de sertaralina, sildenafil, espironolactona, sulbactam sódico, sulfonamidas, sulfotidina, sulpirina, tosilato de sultamicilina, tenidap, terfenadina, teofilina, trimetoprim, tuvatidina, valdecoxib, zaltidina y zonisamida.

Ciclodextrina Las ciclodextrinas útiles en la presente invención incluyen a, ß y Y-ciclodextrinas y sus derivados de alquilo e hidroxialquilo, siendo las ß-ciclodextrinas y los derivados de ß-ciclodextrina los más preferidos desde el punto de vista de disponibilidad y costo. Los derivados ilustrativos de ciclodextrina incluyen ß-ciclodextrina mono o polialquilada, ß-ciclodextrina mono o polihidroxialquilada, ß-ciclodextrina mono, tetra o hepta-sustituida y sulfoalquiléter ciclodextrina (SAE-CD). Los derivados de ciclodextrina específicos para uso en la presente memoria incluyen hidroxipropil-ß-ciclodextrina, hidroxietil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-?-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil-ß-ciclodextrina, glucosil-a-ciclodextrina, glucosil-ß-ciclodextrina, diglucosil-ß-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-ß-ciclodextrina, maltosil-?-ciclodextrina, maltotriosil-ß-ciclodextrina, maltotriosil-?-ciclodextrina, dimaltosil-ß-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, sulfobutil éter ciclodextrina (SBE-CD) y sus mezclas, tales como maltosil-ß- ciclodextrina/dimaltosil-ß-ciclodextrina. Una ciclodextrina preferida es la ß-ciclodextrina. Velocidades de disolución En una modalidad, el fármaco es en forma de disolución lenta. Por una forma de "disolución lenta" del fármaco se entiende una forma del fármaco que tiene una velocidad de disolución que es más lenta que aquella de la forma cristalina del fármaco. Más específicamente, cuando el fármaco de disolución lenta se dispone en un entorno de uso, tal como el entorno de uso bucal in vivo o en una solución tampón bucal simulada in vitro, la cantidad de fármaco disuelto provista por las formas de disolución lenta medida después de aproximadamente un minuto es inferior al 90% de la cantidad de fármaco disuelto provista por una composición de control de una cantidad prácticamente equivalente del fármaco cristalino solo, medida después de un minuto en la misma solución tampón bucal. La composición de control es simplemente la forma cristalina inicial del fármaco antes de la preparación de la forma de disolución lenta. Preferiblemente, la forma de disolución lenta demora la disolución del fármaco de modo que la cantidad de fármaco disuelto en la solución tampón bucal después de aproximadamente un minuto es inferior al 80% de aquella provista por el fármaco cristalino, incluso más preferiblemente inferior al 70%, y lo más preferiblemente inferior al 60% del control. Un ensayo de disolución in vitro adecuado para evaluar si el fármaco es en forma de disolución lenta se puede realizar de la siguiente manera. Se dispone una cantidad de fármaco en forma de disolución lenta en una solución tampón acuosa que comprende KH2PO4 0.05M ajustado hasta pH 7.3 con KOH 10M, a una concentración tal que si todo el fármaco está disuelto, la concentración seria inferior al 30% de la solubilidad del fármaco en la solución tampón acuosa. Esta solución se equilibra hasta 37°C y se agita a una velocidad constante. Después de un minuto, se quita una muestra y se filtra o centrifuga para eliminar las partículas no disueltas. La muestra se analiza para determinar la concentración de fármaco disuelto de la forma de disolución lenta. El procedimiento se repite en una solución tampón separada con una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de fármaco cristalino, y se determina la cantidad de fármaco cristalino disuelta en un minuto. La relación de la cantidad de fármaco disuelta provista por la forma de disolución lenta a la cantidad de fármaco disuelto provista por la composición de control se calcula y expresa como porcentaje. Por ejemplo, si la cantidad de fármaco disuelto provista por la forma de disolución lenta aproximadamente un minuto después de la administración fuese de 40% en peso de la cantidad total de fármaco en la forma de disolución lenta administrada a la solución tampón, y la cantidad de fármaco disuelto provista por la composición de control después de aproximadamente un minuto fuese de 80% en peso de la cantidad total de fármaco en la composición de control, entonces la cantidad de fármaco disuelto provista por la forma de disolución lenta sería del 50% de la cantidad de fármaco disuelto por la composición de control.

No obstante, si bien la forma de disolución lenta demora la velocidad de disolución del fármaco en relación con el fármaco cristalino, de todos modos las composiciones también proveen la liberación prácticamente inmediata del fármaco en el tubo digestivo. Por lo tanto, las composiciones liberan por lo menos aproximadamente 70% en peso, preferiblemente por lo menos aproximadamente 80% en peso, y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 90% en peso del fármaco dentro de la hora siguiente a la administración a un entorno de uso. Las composiciones se pueden ensayar en una solución acuosa tamponada o no tamponada adecuada, tal como una solución de ensayo MB simulada de tampón KH2PO 0.05M ajustada hasta pH 7.3 con KOH 10M o en solución de prueba GB simulada, para determinar si satisfacen los criterios de liberación anteriormente descritos. La cantidad de la composición ensayada relativa a la cantidad de solución tampón es tal que la relación de la cantidad de fármaco al volumen de la solución tampón es inferior al 30% de la solubilidad del fármaco en la solución tampón. En una modalidad separada, la ciclodextrina es en forma de disolución mejorada. Por una "forma de disolución mejorada" de ciclodextrina se entiende la ciclodextrina en una forma que se disuelve más rápidamente que las formas existentes en el mercado más comunes de ciclodextrina, es decir, ciclodextrina cristalina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen entre 150 y 350 µm. Más específicamente, cuando la forma de disolución mejorada de ciclodextrina se dispone en un entorno de uso, como el entorno de uso bucal in vivo o en una solución tampón bucal simulada in vitro, la cantidad de ciclodextrina disuelta durante los primeros minutos en el entorno de uso es mayor que la cantidad disuelta provista por una composición de control que consiste esencialmente en ciclodextrina cristalina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen de aproximadamente 150 µm. Preferiblemente, la forma de disolución mejorada aumenta la cantidad de la ciclodextrina que se disuelve durante el primer minuto, que es mayor que aproximadamente 1.25 veces, incluso más preferiblemente mayor que aproximadamente 1.5 veces y más preferiblemente mayor que aproximadamente 2 veces aquella provista por la composición de control. Los inventores determinaron que la cantidad de ciclodextrina disuelta provista por la ciclodextrina cristalina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen de aproximadamente 150 µm fue de aproximadamente 41 %. Por consiguiente, la forma de disolución mejorada preferiblemente es por lo menos aproximadamente 50%, incluso más preferiblemente por lo menos aproximadamente 60% y más preferiblemente por lo menos aproximadamente 80% disuelta un minuto después de la administración al entorno de uso. Un ensayo de disolución in vitro adecuado para medir la cantidad de ciclodextrina disuelta es el siguiente. Se dispone una cantidad de ciclodextrina en forma de disolución mejorada en una solución tampón bucal simulada acuosa que consiste en KH2PO4 0.05M ajustado hasta pH 7.3 con KOH 10M, a una concentración tal que si toda la ciclodextrina está disuelta, la concentración de ciclodextrina disuelta sería inferior al 30% de la solubilidad de la ciclodextrina en la solución tampón acuosa. Esta solución se agita a 37°C. Después de un minuto, se quitan las muestras y se filtran o centrifugan para eliminar las partículas no disueltas. Las muestras se analizan para determinar la concentración de ciclodextrina disuelta de la forma de disolución mejorada, y se calcula la cantidad de ciclodextrina disuelta. El procedimiento se repite usando una composición de control que consiste en una cantidad equivalente de ciclodextrina cristalina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen de 150 µm.

Cantidades relativas La formación de complejo in situ eficaz de la ciclodextrina en el fármaco se logra cuando la concentración molar de la ciclodextrina disuelta es mayor que la concentración molar del fármaco activo disuelto en un entorno de uso bucal. En términos de una relación molar de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto en la misma solución tampón anteriormente mencionada, la relación molar de ciclodextrina: fármaco medida después de 1 minuto es preferiblemente superior a aproximadamente 1 , más preferiblemente por lo menos aproximadamente 1.5, incluso más preferiblemente aproximadamente 2.0 y lo más preferiblemente por lo menos aproximadamente 3. Por ejemplo, usando el mismo ensayo de disolución in vitro descrito anteriormente en la presente memoria en relación con las velocidades de disolución, si después de un minuto la concentración de fármaco disuelto fue 1 x 10"3 mmol/ml, entonces la concentración de ciclodextrina disuelta es preferiblemente por lo menos 1 x 10"3 mmol/ml, más preferiblemente por lo menos 1.5 x 10"3 mmol/ml, incluso más preferiblemente por lo menos 2 x 10"3 mmol/ml y lo más preferiblemente por lo menos 3 x 10"3 mmol/ml. La ciclodextrina está por lo tanto presente en las composiciones en una cantidad suficiente como para proveer la relación molar deseada de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto. Esto se puede determinar, determinado la concentración molar de fármaco disuelto provista por una composición un minuto después de la administración a un tampón bucal simulado in vitro, determinando la velocidad de disolución de la ciclodextrina y luego calculando la cantidad de ciclodextrina necesaria para lograr una concentración molar de ciclodextrina disuelta que es por lo menos tan grande como la concentración molar del fármaco disuelto. Por ejemplo, la beta-ciclodextrina tiene un peso molecular de 1.134 mg/mmol. Si una composición, cuando se administra a 900 ml del tampón bucal simulado in vitro, provee una concentración molar de fármaco activo disuelto de 1.5 x 10"5 mmol/ml después de un minuto, y la cantidad de beta-ciclodextrina disuelta después de un minuto es 50% en peso de la beta-ciclodextrina originalmente presente en la composición, entonces la composición debería contener por lo menos 31 mg de beta-ciclodextrina para lograr una relación molar de ciclodextrina disuelta: fármaco medida después de un minuto que es superior a 1 (1.5 x 10"5 mmol/ml x 900 ml x 1.134 mg/mmol/50%). Una de las ventajas de las composiciones de la invención es que en breve después de la administración (p. ej., 0.1 a 2 minutos), la cantidad de ciclodextrina necesaria para lograr un enmascaramiento del sabor eficaz se reduce en relación a las composiciones que no contienen ni el fármaco en forma de disolución lenta ni la ciclodextrina en forma de disolución mejorada. Las composiciones logran una relación molar superior de ciclodextrina disuelta: fármaco para la misma cantidad de ciclodextrina y fármaco en relación con una composición convencional en la que no se modifica ni la velocidad de disolución del fármaco ni de la ciclodextrina. Por consiguiente, para una cantidad determinada de fármaco al que se le ha de enmascarar el sabor, se necesita menos ciclodextrina para lograr enmascarar el sabor que con una composición convencional.

Métodos para demorar la disolución del fármaco Los métodos para formar las formas de disolución lenta del fármaco incluyen (i) formar multipartículas del fármaco (incluyendo partículas, granulos, etc.); y (ii) recubrir el fármaco, bien solo o en una formulación multiparticulada. Las multipartículas que contienen el fármaco se pueden formar por cualquier método convencional, como por un método de fusión-congelación, granulación (tanto seca como húmeda) y extrusión-esferonización. Las multipartículas pueden estar recubiertas o no recubiertas. Las multipartículas son pequeñas, tienen un diámetro medio de hasta aproximadamente 3 mm. (La referencia al diámetro es al diámetro de la multipartícula terminada, si está presente). Una medida útil de su tamaño que toma en cuenta la frecuencia de volumen y diámetro es el diámetro medio ponderado en volumen. La media ponderada en volumen supone una distribución de tamaño gaussiana, estando aproximadamente 85% del volumen de partícula dentro de aproximadamente 30% del tamaño descrito. Las multipartículas de la invención preferiblemente tienen un diámetro medio ponderado en volumen inferior a 500 micrómetros y más preferiblemente inferior a aproximadamente 300 micrómetros. Si bien dichas multipartículas pueden tener cualquier forma y textura, se prefiere que sean esféricas, con una textura de superficie uniforme. Estos tamaños y formas conducen a excelentes propiedades de flujo, facilidad de compactación en comprimidos, mejor "sensación en la boca", facilidad de deglución y facilidad de recubrimiento uniforme, si se desea. En una modalidad preferida, las multipartículas son muy pequeñas. Preferiblemente, dichas multipartículas tienen un diámetro medio ponderado en volumen (después del recubrimiento, si lo hay) inferior a 200 micrómetros y más preferiblemente inferior a aproximadamente 150 micrómetros. Para multipartículas recubiertas, el núcleo no recubierto tiene un diámetro medio ponderado en volumen inferior a 150 micrómetros, más preferiblemente inferior a aproximadamente 125 micrómetros e incluso más preferiblemente menos de 100 micrómetros. Dicha multipartículas pequeñas son más agradables para los pacientes, ya que dichas multipartículas pequeñas presentan una sensación lisa, en lugar de arenosa en la boca, si es que dichas multipartículas se llegan a sentir. Además, dichas multipartículas pequeñas son particularmente ventajosas cuando incorporan multipartículas recubiertas a un comprimido masticable. Los inventores han descubierto que un problema asociado con la formación de comprimidos masticables comprimidos que usan multipartículas recubiertas es que el recubrimiento puede romperse durante la formación del comprimido. Dichas formas de administración a menudo contienen material cristalino duro, como celulosa microcristalina, sacáridos tales como sacarosa o xilitol, o polioles como manitol o sorbitol. Se cree que la compresión de dichos materiales cristalinos duros en multipartículas causa que el recubrimiento se rompa o quiebre. Además, los recubrimientos de multipartículas grandes pueden romperse o quebrarse durante la masticación. No obstante, los inventores han descubierto que las multipartículas pequeñas son mucho menos propensas a experimentar recubrimientos rotos durante la compresión o la masticación. Un método para formar el fármaco en multipartículas es un procedimiento de fusión-congelación, que comprende las etapas de (a) formar una mezcla fundida que comprende el fármaco de sabor desagradable y por lo menos un vehículo farmacéuticamente compatible, (b) atomizar la mezcla fundida de la etapa (a) a través de un medio atomizador para formar gotitas, y (c) congelar las gotitas de la etapa (b) para formar multipartículas. Por "vehículo" se entiende todas las especies que no son fármaco presentes en las multipartículas, incluyendo un excipiente o excipientes opcionales. La mezcla fundida comprende el fármaco y por lo menos un vehículo farmacéuticamente compatible. El fármaco en la mezcla fundida puede disolverse en el vehículo, puede ser una suspensión de fármaco cristalino distribuido en el vehículo fundido o cualquier combinación de dichos estados o de aquellos estados intermedios. Preferiblemente, la mezcla fundida es una suspensión homogénea de fármaco cristalino en el vehículo fundido donde la fracción de fármaco que se funde o disuelve en el vehículo fundido se mantiene relativamente baja, preferiblemente inferior a aproximadamente 30% en peso. En general, la mezcla es fundida en el sentido que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas como presión, cizallamiento y fuerza centrífuga, como aquella ejercida por un atomizador con disco de rotación o centrífugo. Por lo tanto, la mezcla de fármaco/vehículo se puede considerar "fundida" cuando cualquier porción del vehículo y el fármaco se torna lo suficientemente fluida que la mezcla, en su totalidad, es lo suficientemente fluida como para poder atomizarse. Prácticamente puede usarse cualquier procedimiento para formar la mezcla fundida. Un método abarca calentar el vehículo en un tanque hasta que esté fluido y luego añadir el fármaco al vehículo fundido. En general, el vehículo se calienta hasta una temperatura de aproximadamente 10°C o más por encima de la temperatura a la cual se torna fluido. El procedimiento se lleva a cabo de modo tal que por lo menos una porción de la mezcla fundida permanece fluida hasta atomizarse. Una vez que el vehículo se torna fluido, puede añadirse el fármaco al vehículo fluido. Alternativamente, tanto el fármaco como el vehículo sólido pueden añadirse al tanque y la mezcla puede calentarse hasta que el vehículo se haya tornado fluido.

Un método alternativo para preparar la mezcla fundida consiste en usar dos tanques, fundiendo un primer vehículo en un tanque y un segundo vehículo en otro. El fármaco se añade a uno de estos tanques y se mezcla como se describió anteriormente. Las dos fusiones se bombean luego a través de una mezcladora o extrusora estática en serie para producir una única mezcla fundida que se dirija al procedimiento de atomización anteriormente descrito. Una vez que el vehículo se ha tomado fluido y el fármaco ha sido añadido, la mezcla se mezcla para asegurar que el fármaco esté distribuido uniformemente allí. El mezclado en general se realiza usando medios mecánicos, como mezcladoras superiores, mezcladoras magnéticas y varillas agitadoras, mezcladoras planetarias y homogeneizadoras. Opcionalmente, los contenidos del tanque se pueden bombear fuera del tanque y a través de una mezcladora o extrusora estática en serie, y luego volver al tanque. La cantidad de cizallamiento utilizada para mezclar la alimentación fundida deberá ser lo suficientemente alta como para asegurar la distribución sustancialmente uniforme del fármaco en la mezcla fundida. No obstante, se prefiere que el cizallamiento no sea tan alto que altere la forma del fármaco, es decir, que cause que una porción del fármaco cristalino se torne amorfa o cambie a una nueva forma cristalina del fármaco. En general, se prefiere limitar el tiempo de mezclado a prácticamente el mínimo necesario para dispersar el fármaco cristalino de manera sustancialmente uniforme en todo el vehículo fundido. Otro método que se puede usar para preparar la mezcla fundida es un sistema de tanque continuamente agitado. En este sistema, el fármaco y el vehículo se añaden continuamente a un tanque calentado equipado con medios para agitación continua, mientras la mezcla fundida se extrae continuamente del tanque. El fármaco se añade típicamente en forma sólida y se puede pre-calentar antes de la adición al tanque. El vehículo también puede pre-calentarse o incluso pre-fundirse antes de la adición al sistema de tanque de agitación continua. Se puede utilizar una amplia variedad de métodos de mezclado con dicho sistema, como los anteriormente descritos en esta memoria. La mezcla fundida puede también formarse usando un molino continuo, como Dyno® Mili en el que el fármaco sólido y el vehículo se alimentan a la cámara trituradora del molino que contiene medios de trituración, como microesferas con diámetros de 0.25 a 5 mm. La cámara trituradora típicamente se reviste de modo que puede circular calentamiento o refrigeración alrededor de la cámara para controlar la temperatura de la cámara. La mezcla fundida se forma en la cámara trituradora, y sale de la cámara a través de un separador para eliminar los medios de trituración de la mezcla fundida. Otro método para formar la mezcla fundida es mediante una extrusora. Por "extrusora" se entiende un dispositivo o conjunto de dispositivos que crea un extrusado fundido por calor y/o fuerzas de cizallamiento y/o produce un extrusado uniformemente mezclado a partir de una alimentación sólida y/o líquida (es decir, fundida). Dichos dispositivos incluyen, aunque sin limitarse a ello, extrusoras de un solo tornillo; extrusoras de dos tornillos, incluyendo extrusoras co-rotatorias, contra-rotatorias de toma constante y no constante; extrusoras de múltiples tornillos; extrusoras a pistón, que consisten en un cilindro calentado y un pistón para extruir la alimentación fundida; y extrusoras con bomba de engranajes, que consisten en una bomba de engranajes calentada, en general contra-rotatoria, que simultáneamente calienta y bombea la alimentación fundida; y extrusoras transportadoras. Las extrusoras transportadoras comprenden un medio transportador para transportar alimentaciones sólidas y/o en polvo, como un transportador de tornillos o un transportador neumático, y una bomba. Por lo menos una porción del medio transportador se calienta hasta una temperatura lo suficientemente alta como para producir la mezcla fundida. La mezcla fundida puede opcionalmente dirigirse a un tanque de acumulación, antes de dirigirse a una bomba, que dirige la mezcla fundida a un atomizador. Opcionalmente, se puede usar una mezcladora en serie antes o después de la bomba para asegurar que la mezcla fundida sea sustancialmente homogénea. En cada una de estas extrusoras, la mezcla fundida se mezcla para formar un extrusado uniformemente mezclado. Dicho mezclado se puede lograr a través de diversos medios mecánicos y de procesamiento, incluyendo elementos de mezclado, elementos de amasado y elementos de cizallamiento por reflujo. Por lo tanto, en dichos dispositivos, la composición se alimenta a la extrusora, que produce una mezcla fundida que se puede dirigir al atomizador. En una modalidad, la composición se alimenta a la extrusora en la forma de un polvo sólido. La alimentación en polvo se puede preparar usando métodos conocidos en la técnica para obtener mezclas en polvo con alto contenido de uniformidad. Véase Remington's Pharmaceutical Sciences (20a ed. 2000). En general, es conveniente que los tamaños de partícula del fármaco y el vehículo sean similares para obtener una mezcla uniforme. No obstante, esto no es esencial para la práctica exitosa de la invención. Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se administra a un atomizador que la rompe en pequeñas gotitas. Se puede utilizar prácticamente cualquier método para administrar la mezcla fundida al atomizador, incluyendo el uso de bombas y diversos tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o envases con pistones. Cuando se utiliza una extrusora para formar la mezcla fundida, se puede usar la propia extrusora para administrar la mezcla fundida al atomizador. Típicamente, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada mientras se administra la mezcla al atomizador para prevenir la solidificación de la mezcla y para mantener la mezcla fundida fluyendo. En general, la atomización ocurre en una de varias formas, incluyendo (1 ) por "presión" o boquillas de un solo fluido; (2) por boquillas de dos fluidos; (3) por boquillas ultrasónicas; (4) por boquillas vibradoras mecánicas; y (5) por atomizadores de disco de rotación o centrifugación. Las descripciones detalladas de los procedimientos de atomización se pueden hallar en Lefebvre, Atomization and Sprays (1989) o en Perry's Chemical Engineers' Handbook (7a Ed. 1997), cuyas descripciones se incorporan a la presente por referencia. Hay muchos tipos y diseños de boquillas de presión, que en general suministran la mezcla fundida a alta presión hacia un orificio. La mezcla fundida sale del orificio como un filamento o como una lámina delgada que se rompe en filamentos, que posteriormente rompen en gotitas. La gota de presión de funcionamiento en la boquilla de presión está en el intervalo de 1 barg a 70 barg, dependiendo de la viscosidad de la alimentación fundida, el tamaño del orificio y el tamaño deseado de las multipartículas. En las boquillas de dos fluidos, la mezcla fundida se pone en contacto con una corriente de gas, típicamente aire o nitrógeno, que fluye a una velocidad suficiente para atomizar la mezcla fundida. En configuraciones de mezclado interno, la mezcla fundida y el gas se mezclan dentro de la boquilla antes de descargarse a través del orificio de la boquilla. En configuraciones de mezclado externo, un gas de alta velocidad externo a la boquilla se pone en contacto con la mezcla fundida. La gota de presión de gas en dichas boquillas de dos fluidos típicamente está en el intervalo de 0.5 barg a 10 barg. En las boquillas ultrasónicas, la mezcla fundida se alimenta a través o sobre un transductor y bocina, que vibran a frecuencias ultrasónicas, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En las boquillas vibradoras mecánicas, la mezcla fundida se alimenta a través de una aguja que vibra a una frecuencia controlada, atomizando la mezcla fundida en pequeñas gotitas. En ambos casos, el tamaño de partícula producido se determina por el caudal de líquido, la frecuencia de ultrasonido o vibración y el diámetro del orificio. En atomizadores centrífugos, también conocidos como atomizadores rotatorios o atomizadores con disco giratorio, la mezcla fundida se alimenta a una superficie de rotación, que hace que se esparza por fuerza centrífuga. La superficie de rotación puede tener formas diversas, cuyos ejemplos incluyen un disco plano, una taza, un disco con paletas y una rueda ranurada. La superficie del disco puede también calentarse para ayudar en la formación de las multipartículas. Se observan diversos mecanismos de atomización con atomizadores centrífugos de disco plano y taza, dependiendo del flujo de mezcla fundida al disco, la velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad de la alimentación y la tensión de superficie y la densidad de la alimentación. En caudales bajos, la mezcla fundida se esparce por la superficie del disco y cuando llega al borde del disco, forma una gotita discreta, que luego se lanza desde el disco. A medida que aumenta el flujo de la mezcla fundida al disco, la mezcla tiende a dejar el disco como un filamento, en lugar de una gotita discreta. El filamento posteriormente rompe en gotitas de tamaño apenas uniforme. En caudales más altos, la mezcla fundida deja el borde del disco como una lámina continua delgada, que posteriormente se desintegra en filamentos de tamaño irregular y gotitas. El diámetro de la superficie rotatoria en general varía de 2 cm a 50 cm, y la velocidad de rotación varía de 500 rpm a 100,000 rpm o superior, dependiendo del tamaño deseado de las multipartículas.

Una vez que la mezcla fundida se ha atomizado, las gotitas se congelan, típicamente por contacto con un gas o líquido a una temperatura inferior a la temperatura de solidificación de las gotitas. La etapa de congelación a menudo ocurre en un espacio cerrado para simplificar que se junten las multipartículas. En dichos casos, se puede circular un gas o líquido refrigerante a través del espacio cerrado para mantener una temperatura de congelación relativamente constante. Las multipartículas pueden también formarse por granulación en seco o granulación en húmedo del fármaco con uno o más vehículos farmacéuticamente compatibles descritos en la presente memoria. La granulación en seco se puede efectuar moliendo el fármaco y el vehículo, como por molino de bolas, molino con martillos, molinos de energía de fluidos o compactadoras de rodillo; mezclando el fármaco y el vehículo con mezcladoras tales como mezcladoras planetarias, batidoras vórtex y batidoras V; y mezclando el fármaco y el vehículo en extrusoras, como en una extrusora de dos tornillos. La granulación en húmedo se puede efectuar en granuladoras de alto cizallamiento o en granuladoras de lecho fluido donde se añade un disolvente o agente humectante a los ingredientes, o se puede disolver un material vehículo en un disolvente que se utiliza como un fluido de granulación. Cuando la multipartícula se elabora usando un procedimiento de mezclado o batido, el procedimiento de granulación puede ocurrir en el mismo equipo utilizado para formar la mezcla, como mezcladoras/granuladoras de alto cizallamiento o alta velocidad que se usan rutinariamente para procesar las composiciones farmacéuticas. En estos procesos, un fluido de granulación se mezcla con la composición después de que los componentes secos se han mezclado para ayudar a la formación de la composición granulada. Los ejemplos de fluidos de granulación incluyen agua, etanol, alcohol isopropílico, n-propanol, los diversos isómeros de butanol y sus mezclas. Si se utiliza un procedimiento de granulación en húmedo, el fármaco granulado y el o los vehículos a menudo se secan antes del procesamiento adicional. Los ejemplos de procedimientos de secado utilizados en relación con la granulación en húmedo son secado en bandeja, secado en microondas, secado rotatorio y secado en lecho fluido, todos conocidos en la técnica farmacéutica. Una vez que el fármaco ha sido granulado, puede entonces molerse para lograr el tamaño de partícula deseado para la forma de administración específica. Las multipartículas pueden también formarse mediante otra forma de granulación en húmedo conocida en la técnica farmacéutica como "extrusión/esferonización." En este procedimiento, el fármaco y el vehículo se mezclan con un líquido para formar una suspensión plástica de tipo pasta que luego se extruye a través de una placa o matriz perforada para formar una masa sólida, en general en la forma de varillas sólidas alargadas. Esta masa sólida se muele luego para formar las multipartículas. En una modalidad, la masa sólida se dispone, con o sin una etapa de secado interviniente, en un disco rotatorio que tiene salientes que rompen el material en esferas, esferoides o varillas redondeadas multiparticuladas. Las multipartículas así formadas se secan luego para eliminar cualquier líquido restante. Las multipartículas que contienen el fármaco formadas por cualquiera de los métodos anteriormente descritos incluyen un vehículo farmacéuticamente aceptable, que en general se refiere a todos los excipientes o especies que no son fármaco presentes en las multipartículas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser perjudicial para el paciente. El vehículo funciona como una matriz para la multipartícula o para controlar la velocidad de liberación de fármaco desde la multipartículas, o ambos. Para algunos fármacos, un solo vehículo puede demorar en forma suficiente la liberación del fármaco, mientras que para otros fármacos, se pueden requerir dos o más vehículos para proveer la forma de disolución lenta del fármaco. El vehículo comprende por lo menos un material de matriz. Los materiales de matriz ilustrativos incluyen polímeros celulósicos tales como celulosa microcristalina, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato butirato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa; copolímeros de estireno y ácido maleico; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de éster acrílico y ácido acrílico: copolímeros de ácido crotónico; formas de ceras altamente purificadas, como cera Carnauba, cera de abeja blanca y amarilla, cera microcristalina y cera parafínica; alcoholes de cadena larga, como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; poloxámeros; éteres de polioxietilenalquilo; esteres de ácido graso de cadena larga (también conocidos como grasas), como gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, derivados de aceite de ricino polietoxilados, mezclas de mono, di y trialquilglicéridos, incluyendo mezclas de glicerol mono, di y tribehenato, gliceril triestearato, gliceril tripalmitato y aceites vegetales hidrogenados, incluyendo aceite de semilla de algodón hidrogenado; esteres de ácido graso glicolizado, como estearato de polietilenglicol y diestearato de polietilenglicol; esteres de ácido graso de cadena media, como isopropil palmitato, isopropil miristato, trietil citrato, lecitina, triacetina y dibutil sebacato; polisorbatos; ácidos carboxílicos tales como ácido esteárico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico y ácido maleico; y sus mezclas. Los materiales de matriz especialmente preferidos son glicerol que contiene alquilo tal como una mezcla de mono, di y trigliceril behenatos (comercializado como COMPRITOL 888 por Gattefose Corporation de Westwood, New Jersey); aceite de semilla de algodón hidrogenado (comercializado como LUBRITAB por Edward Mendell Co. de Patterson, New York). El material de matriz puede comprender mezclas de materiales, como mezclas de cualquiera de los anteriormente mencionados.

El vehículo puede también incluir uno o más excipientes opcionales. Una clase particularmente útil de excipientes que se pueden incluir en el vehículo comprende agentes inhibidores de la disolución, que se pueden utilizar para inhibir o demorar la liberación del fármaco desde las multipartículas o las partículas de fármaco recubiertas. Dichos agentes inhibidores de disolución en general son hidrófobos. Los ejemplos de agentes inhibidores de disolución incluyen: ceras hidrocarbonadas, como cera microcristalina y parafínica; y polietilenglicoles que tienen pesos moleculares mayores que aproximadamente 20,000 daltons. Si bien el objetivo de la invención es en general demorar la velocidad de disolución del fármaco, en algunos casos puede ser necesario ajustar la velocidad hacia arriba para lograr la liberación rápida del fármaco después de que deja la boca. En dichos casos, una clase muy útil de excipientes comprende agentes mejoradores de disolución, que aumentan la velocidad de disolución del fármaco desde las multipartículas o la partícula de fármaco recubierta. Dichos agentes componen de 0 a 30% en peso de la multipartícula o la partícula de fármaco recubierta, en base a la masa total de la misma. En general, los mejoradores de disolución son compuestos anfífilos y en general más hidrófilos que el vehículo. Los mejoradores de disolución ilustrativos incluyen alcoholes tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; agentes dispersantes o emulsionantes, como poloxámeros, sales de docusato, éteres polioxietilenalquílicos, derivados de aceite de ricino polioxietilénico, polisorbatos, esteres polioxietilenalquílicos, laurilsulfato sódico y monoésteres de sorbitano; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, sorbitol y maltitol; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Cuando las multipartículas de fármaco se forman por un procedimiento de fusión-congelación, una clase útil de excipientes comprende materiales utilizados para ajustar la viscosidad de la alimentación fundida. Dichos excipientes que ajustan la viscosidad en general componen de 0 a 65% en peso de la multipartícula, en base a la masa total de la multipartícula. La viscosidad de la alimentación fundida es una variable clave para obtener multipartículas con una distribución de tamaño de partícula estrecha. Por ejemplo, cuando se emplea un atomizador con disco giratorio, se prefiere que la viscosidad de la mezcla fundida sea por lo menos aproximadamente 1 cp y menos de aproximadamente 10.000 cp, más preferiblemente por lo menos 50 cp y menos de aproximadamente 1000 cp. Si la mezcla fundida tiene una viscosidad fuera de estos intervalos preferidos, se puede añadir un vehículo que ajuste la viscosidad para obtener una mezcla fundida dentro del intervalo de viscosidad preferido. Los ejemplos de excipientes reductores de viscosidad incluyen alcohol estearílico, alcohol cetílico, polietilenglicol de bajo peso molecular (p. ej., menos de aproximadamente 1000 daltons), alcohol isopropílico y agua. Los ejemplos de excipientes que aumentan la viscosidad incluyen cera microcristalina, cera parafínica, cera sintética, polietilenglicoles de alto peso molecular (p. ej., mayores que aproximadamente 5000 daltons), etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, dióxido de silicio, celulosa microcristalina, silicato de magnesio, azúcares y sales. Se pueden añadir otros excipientes para ajustar las características de liberación de las multipartículas o las partículas de fármaco recubiertas o para mejorar el procesamiento, y típicamente compondrán de 0 a 50% en peso de la multipartícula o la partícula de fármaco recubierta, en base a la masa total de la misma. Por ejemplo, se pueden añadir excipientes para reducir la carga estática en las multipartículas o en las partículas de fármaco recubiertas. Los ejemplos de dichos agentes antiestática incluyen talco y dióxido de silicio. También se pueden añadir saporíferos, colorantes y otros excipientes en sus cantidades usuales para sus propósitos usuales. Una formulación multiparticulada ilustrativa comprende de 5 a 80% en peso del fármaco y 20 a 95% en peso de un vehículo. En una modalidad, la multipartícula comprende 10 a 55% en peso de fármaco; 90 a 45% en peso de un vehículo seleccionado entre ceras, como cera sintética, cera microcristalina, cera parafínica, cera Carnauba y cera de abeja; glicéridos, tales como gliceril monooleato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, derivados de aceite de ricino polietoxilado, aceites vegetales hidrogenados, gliceril mono, di o tribehenatos, gliceril triestearato, gliceril tripalmitato y sus mezclas; y 0 a 30% en peso de un excipiente mejorador de la disolución seleccionado entre agentes dispersantes o emulsionantes, como poloxámeros, éteres polioxietilenalquílicos, polietilenglicol, polisorbatos, esteres polioxietilenalquílicos, laurilsulfato sódico y monoésteres de sorbitano; alcoholes, tales como alcohol estearílico, alcohol cetílico y polietilenglicol; azúcares tales como glucosa, sorbitol y maltitol; sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de magnesio y fosfato de potasio; aminoácidos tales como alanina y glicina; y sus mezclas. Si bien es conveniente administrar el fármaco en una forma de disolución lenta en relación al fármaco cristalino, no obstante es conveniente liberar por lo menos 70% del fármaco dentro de la hora de su administración. Por lo tanto, en algunas formulaciones puede ser necesario un excipiente mejorador de la disolución tal como el anteriormente descrito. En una modalidad ilustrativa de una multipartícula que contiene fármaco, la multipartícula comprende (a) fármaco; (b) un vehículo de glicérido que tiene por lo menos un sustituyente alquilado de 16 o más átomos de carbono; y (c) un poloxámero. Dos vehículos de glicérido particularmente preferidos comprenden (í) una mezcla de gliceríl mono, di y tribehenatos, comercializada como COMPRITOL 888 por Gattefosse Corporation de Westwood, New Jersey, y (ii) aceite de semilla de algodón hidrogenado, comercializado como LUBRITAB por Edward Mendell Co. de Patterson, New York. Las formas de disolución lenta pueden también elaborarse recubriendo cualquiera de las multipartículas que contienen fármaco anteriormente descritas, o recubriendo partículas de fármaco solo con uno o más de los vehículos farmacéuticamente compatibles descritos en la presente memoria, usando equipos de recubrimiento convencionales, como recubridores de batea (p. ej., Recubridor Hi-Coater comercializado por Freund Corp. de Tokio, Japón, Accela-Cota comercializado por Manesty de Liverpool, Reino Unido.), recubridores de lecho fluido (p. ej., recubridores Würster o recubridores de pulverización superior, comercializados por Glatt Air Technologies, Inc. de Ramsey, New Jersey y por Niro Pharma Systems de Bubendorf, Suiza), granuladores rotatorios (p. ej., Granulador CF, comercializado por Freund Corp), y deshidratadores por aspersión (p. ej., deshidratador por aspersión portátil Niro tipo XP con un Recipiente para Procedimientos de Alimentación de Líquido Modelo No. PSD-1 ). En un método, especialmente cuando se usa un procedimiento a base de líquido o a base de látex para formar el recubrimiento, se usa un sistema de lecho fluido Würster. En este sistema, se dispone una división cilindrica (la columna Würster) dentro de un recipiente de producto cónico en el aparato. El aire pasa a través de una placa de distribución ubicada en la parte inferior del recipiente de producto para fluidizar las partículas de fármaco, pasando la mayor parte del aire que se mueve hacia arriba a través de la columna Würster. Las partículas de fármaco se dirigen hacia la columna Würster, que está equipada con una boquilla de atomización que pulveriza la solución de recubrimiento hacia arriba. Las partículas de fármaco se recubren a medida que pasan a través de la columna Würster y el disolvente de recubrimiento se extrae a medida que las partículas recubiertas salen de la columna. Alternativamente, se puede emplear un método de pulverización superior para aplicar el recubrimiento. En este método, la solución de recubrimiento se pulveriza hacia abajo en las partículas de fármaco fluidizadas. El disolvente se evapora de las partículas recubiertas, que se vuelven a fluidizar en el aparato. El recubrimiento continúa hasta que se logra el espesor de recubrimiento deseado. El recubrimiento puede también aplicarse usando una técnica de recubrimiento por termofusión. En este método, primero se funde el recubrimiento y luego se rocía sobre las partículas de fármaco. Típicamente, el recubrimiento por termofusión se aplica en un lecho fluido equipado con una disposición de pulverización superior. Otro método para aplicar un recubrimiento por termofusión a las partículas de fármaco consiste en usar un método de fusión-congelación modificado. En este método, las partículas de fármaco se suspenden en el recubrimiento fundido, siendo el punto de fusión de las partículas de fármaco mayor que el punto de fusión del recubrimiento. Esta suspensión se forma luego en gotitas que comprenden las partículas de fármaco rodeadas por el recubrimiento. Las gotitas típicamente se forman a través del uso de un atomizador, tal como un atomizador de disco giratorio o rotatorio. Las gotitas se enfrían luego hasta congelar el recubrimiento, formando las partículas de fármaco recubiertas.

El recubrimiento puede también aplicarse en un granulador rotatorio. En dichos dispositivos, los discos horizontales rotan a alta velocidad, formando una "soga" rotatoria de partículas de fármaco en las paredes del recipiente. El recubrimiento se pulveriza en esta soga, recubriendo las partículas. Esta técnica se puede utilizar con soluciones de recubrimiento por termofusión, látex y a base de líquido. Los materiales de recubrimiento preferidos incluyen éteres de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetiletilcelulosa; esteres de celulosa, tales como acetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa; copolímeros de estireno y ácido maleico; derivados de ácido poliacrílico tales como copolímeros de éster acrílico y ácido acrílico; copolímeros de ácido crotónico, polimetacrilatos, polietilenglicol, óxido de polietileno, polipropilenglicol, copolímeros de polietilen-polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, almidón, dextrano, dextrina, polidextrosa, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, alcohol polivinílico, haluros polivinílicos, éteres polivinílicos, cera parafínica, cera microcristalina, cera Carnauba, cera sintética, acacia, gelatina, cera de abeja, gomas, goma laca y azúcar. Un éter de celulosa particularmente preferido es etilcelulosa (comercializada como SURELEASE por Colorcon de West Point, Pensilvania). Un polimetacilato particularmente preferido es un copolímero 2:1 de etilacrilato y metilmetacrilato (comercializado como EUDRAGIT NE por Rohm Pharma de Darmstadt, Alemania). El recubrimiento puede incluir plastificantes convencionales, incluyendo dibutil ftalato; dibutil sebacato; dietil ftalato; dimetil ftalato; trietil citrato; bencil benzoato; butil y glicol esteres de ácidos grasos; aceites minerales refinados; ácido oleico; ácido esteárico; alcohol cetílico; alcohol estearílico; aceite de ricino; aceite de maíz; aceite de coco; y aceite de alcanfor; y otros excipientes tales como agentes antipegajosidad, deslizantes, etc. Para plastificantes, se prefieren particularmente citrato de trietilo, aceite de coco y dibutil sebacato. Formas de disolución mejorada de ciclodextrina Tal como se describió anteriormente, las formas de disolución mejoradas de ciclodextrina tienen una velocidad de disolución que es más rápida que los grados comerciales de ciclodextrina (p. ej., ciclodextrina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen de aproximadamente 150 micrómetros). Las formas de disolución mejoradas de ciclodextrina incluyen (i) ciclodextrina que tiene un diámetro medio de partícula ponderado en volumen inferior a aproximadamente 150 micrómetros; y (ii) ciclodextrina amorfa. Un método particularmente preferido y simple para formar una forma de disolución mejorada de ciclodextrina abarca romper partículas de diámetro mayor en partículas de diámetro más pequeño. En general, la velocidad de disolución aumenta a medida que disminuye el tamaño de partícula promedio. Un intervalo de tamaño de partícula diámetro medio más pequeño preferido es menor que 125 µm, más preferiblemente menor que 100 µm e incluso más preferiblemente menor que 75 µm. La reducción del tamaño de partícula se puede lograr a través de cualquier método convencional tal como molido, trituración, micronización, atomización y precipitación. Los dispositivos de molido ilustrativos incluyen un molino cincelador, molino de bolas, molino de bolas vibrador, molino con martillo, molino de trituración con impacto, molino de energía de fluidos (molino de chorro) y pulverizadores de impacto centrífugo. Un método preferido es el molino de chorros. La ciclodextrina con tamaños de partícula inferiores a aproximadamente 150 µm también se pueden formar por otros métodos, como disolución en un disolvente tal como alcohol o agua seguido de precipitación, mezclando con un no disolvente. Otro método para reducir ei tamaño de partícula es por atomización, como disolviendo la ciclodextrina en un disolvente y atomizando la solución resultante por deshidratación por aspersión para formar un polvo. Otro método para formar una forma de disolución mejorada de ciclodextrina es convertir la ciclodextrina cristalina a la forma amorfa. La forma amorfa se puede elaborar por cualquier método convencional. Por ejemplo, la forma amorfa se puede elaborar disolviendo la ciclodextrina en una matriz y solidificando la matriz y la ciclodextrina rápidamente para prevenir la recristalización de la ciclodextrina; adsorbiendo la ciclodextrina amorfa en un sustrato poroso; disolviendo la ciclodextrina en un disolvente y eliminando rápidamente el disolvente de la solución para obtener la ciclodextrina amorfa sola; o incorporando la ciclodextrina a una dispersión amorfa sólida de ciclodextrina en una matriz farmacéuticamente compatible soluble en agua de disolución rápida Las técnicas adecuadas para preparar dichas formas amorfas de ciclodextpna incluyen fusion-congelacion o pulverización-congelación de una mezcla fundida de la ciclodextpna y un vehículo, o deshidratación por aspersión o ofihzación de una solución de la ciclodextpna sola o con un vehículo, sustrato poroso o matriz Los sustratos porosos útiles para formar adsorbatos de ciclodextpna amorfa incluyen óxidos inorgánicos tales como S?O2, T?02, Zn02, ZnO, AI2O3 y zeohtas Los componentes utilizados en la matriz pueden ser polimépcos, no polimépcos, y pueden comprender una mezcla de diversos componentes Por lo tanto, la matriz puede comprender una mezcla de componentes poliméricos, una mezcla de componentes no poliméricos o una mezcla de componentes polimépcos y no polimepcos El término "polimépco" se utiliza convencionalmente, lo que significa un compuesto elaborado de monómeros conectados entre sí para formar una molécula más grande Un componente pohmépco en general consiste en por lo menos aproximadamente 20 monómeros Por lo tanto, el peso molecular de un componente polimépco en general será aproximadamente 2000 daltons o más El componente polimépco puede ser neutro o isnizable, y puede ser celulósico o no celulósico En general, los polímeros útiles para formar las dispersiones amorfas sólidas de ciclodextnna pueden ser polímeros anfífilos celulósicos o no celulósicos neutros o ionizables con una solubilidad acuosa de por lo menos 0.1 mg/mL. Los ejemplos de polímeros no celulósicos neutros incluyen polímeros y copolímeros vinílicos, alcoholes polivinílicos, copolímeros de alcohol polivinílico/acetato polivinílico, copolímeros de polietilenglicol/polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de polietileno/alcohol polivinílico y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno. Los ejemplos de polímeros no celulósicos ionizables incluyen polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico y poliacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, poliacrilatos y polimetacrilatos funcionalizados con amina, proteínas de alto peso molecular tales como gelatina y albúmina, y almidones funcionalizados con ácido carboxílico tales como glicolato de almidón. Los ejemplos de polímeros celulósicos neutros son hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa. Los ejemplos de polímeros celulósicos ionizables son acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato trimelitato de celulosa. Por "no polimérico" se entiende que el componente no es polimérico. Los materiales no poliméricos ilustrativos para uso como un componente de matriz incluyen: alcoholes, tales como alcohol estearílico y alcohol cetílico, ácidos orgánicos y sus sales, como ácido esteárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico y sus sales farmacéuticamente aceptables; bases orgánicas tales como glucosamina, N-metilglucamina, tris (hidroximetil)amino metano y dodecilamina; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sulfato de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio y sulfato de magnesio; aminoácidos tales como alanina y glicina; azúcares tales como glucosa, sacarosa, xilitol, fructosa, lactosa, trehalosa, manitol, sorbitol y maltitol; esteres de ácido graso tales como gliceril (mono y di) estearatos, gliceril (mono y di) behenatos, triglicéridos, sorbitan monoestearato, sacarosa monoestearato, gliceril éster (palmítico esteárico), aceite de semilla de algodón hidrogenado, esteres de polioxietileno sorbitano ácido graso; ceras, tales como cera microcristalina, cera parafínica, cera de abeja, cera sintética, cera de ricino y cera carnauba; alquilsulfatos tales como laurilsulfato sódico y laurilsulfato magnésico; y fosfolípidos, tales como lecitina; y sus mezclas. Para algunos materiales de matriz que tienen baja solubilidad en agua o que tienen una tendencia a gelificarse en solución acuosa, puede ser necesario formar un material poroso para obtener una rápida velocidad de disolución de la ciclodextrina amorfa. Por ejemplo, para la matriz de hidroxipropilmetilcelulosa, la ciclodextrina amorfa se puede formar por liofilización para obtener un material de gran porosidad que se disuelve rápidamente.

Excipientes y formas de administración Si bien los ingredientes clave presentes en las composiciones de la presente invención son simplemente la forma de disolución lenta del fármaco y la forma mejorada de disolución de la ciclodextrina, puede ser útil la inclusión de otros excipientes en la composición. Se pueden emplear excipientes de formulación convencionales en las composiciones de la invención, incluyendo aquellos excipientes conocidos en la técnica (p. ej., tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (20a ed. 2000)). En general, los excipientes tales como cargas, agentes desintegrantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, saporíferos, etc. se pueden utilizar para propósitos habituales y en cantidades típicas sin afectar adversamente las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden utilizar después de que se han formado las composiciones de fármaco y ciclodextrina, con el fin de formular las composiciones en la forma de administración deseada. La adición de modificadores de pH tales como ácidos, bases o tampones puede ser también beneficiosa, modificando la velocidad de disolución de las composiciones del fármaco o la ciclodextrina o, alternativamente, ayudando a mejorar la estabilidad química de las composiciones. Se pueden formular comprimidos masticables usando excipientes convencionales para formación de comprimidos tales como diluyentes, agentes de expansión, agentes antiadherencia, aglutinantes, lubricantes, saporíferos y edulcorantes. En una modalidad, la forma de administración incluye uno o más agentes de enmascaramiento del sabor adicionales. Los ejemplos de agentes de enmascaramiento del sabor adicionales incluyen edulcorantes tales como aspartamo, azúcar comprimible, dextratos, lactosa, manitol, sacarosa, maltosa, sacarina sódica, sorbitol y xilitol, y saporíferos tales como banana, uva, vainilla, cereza, aceite de eucaliptos, mentol, naranja, aceite de menta, frambuesa, fresa y sandia. Los ejemplos de excipientes, cargas o diluyentes para la forma de administración incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar comprimible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato calcico, fosfato calcico dibásico, fosfato calcico tribásico, sulfato calcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros tales como óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de agentes activos de superficie incluyen laurilsulfato sódico y polisorbato 80. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. Los ejemplos de aglutinantes de comprimidos incluyen acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, glucosa líquida, maltodextrina, polimetacrilatos, povidona, almidón pregelatinizado, alginato sódico, almidón, sacarosa, tragacanto y zeína. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral liviano, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato sódico, estearilfumarato sódico, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Los ejemplos de deslizantes incluyen dióxido de silicio, talco y almidón de maíz. La composición que contiene el fármaco y la ciclodextrina se puede incorporar a cualquier formulación farmacéutica que se puede saber, incluyendo comprimidos sublinguales, comprimidos masticables, cápsulas o paquetes de dosis unitarias, algunas veces denominados en la técnica "sachets" o "polvos orales para constitución" (OPC); jarabes; y suspensiones. Se prefieren las formas de administración sólida, como los comprimidos masticables para administración oral. Un comprimido masticable ilustrativo se puede elaborar de la siguiente manera. Primero, una forma de disolución lenta de un fármaco se puede formar elaborar formando multipartículas del fármaco usando un procedimiento de fusión-congelación. Luego, las multipartículas se pueden combinar con ciclodextrina (bien de grado comercial o en forma de disolución mejorada), una carga tal como azúcar comprimible y celulosa microcristalina (Avicel PH 101 y Avicel CE), un desintegrante tal como Ac-Di-Sol, saporíferos y colorantes. Estos ingredientes se pueden mezclar, seguidos de la adición de un lubricante tal como estearato de magnesio, y luego mezclar adicionalmente. La mezcla de comprimidos se puede comprimir usando una prensa F y herramientas de bordes biselados de cara plana de Vi", produciendo los comprimidos con una dureza de 7 - 9 kP. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención se pueden co-administrar, es decir, la composición que contiene el fármaco puede administrarse separadamente, pero dentro del mismo marco de tiempo general, que una composición que contiene la ciclodextrina. Por ende, la composición que contiene el fármaco puede, por ejemplo, administrarse en su propia forma de administración que se toma a aproximadamente el mismo tiempo que la composición que contiene la ciclodextrina que está en una forma de administración separada. Cuando no se administran simultáneamente, la composición que contiene la ciclodextrina preferiblemente se administra antes que la composición que contiene el fármaco. Además de los aditivos o excipientes ya mencionados, el uso de cualquier material y procedimiento convencional para la preparación de las formas de administración adecuadas que usan las composiciones de la presente invención conocidas por el experto en la técnica es potencialmente útil. Otras características y modalidades de la invención serán obvias a partir de los siguientes ejemplos que se exponen a modo ilustrativo de la invención en lugar de limitar su alcance destinado.

EJEMPLOS Multipartículas 1 Se incorporó cetirizina a multipartículas para proveer la forma de disolución lenta del fármaco. (En todos estos ejemplos, se utilizó la sal de hidrocloruro de cetirizina, que tiene un peso molecular de 461.8 g/mol y un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5pm). Las multipartículas ("Multipartículas 1 ") que comprenden 35% en peso de cetirizina en un vehículo de 55% en peso de gliceril mono, di y tribehenatos (COMPRITOL 888) y 10% en peso de un poloxámero (comercializado como PLURONIC F127 por BASF de Mount Olive, New Jersey) se prepararon usando el siguiente procedimiento. Primero, se añadieron 2357 g de COMPRITOL y 429 g de PLURONIC a un tanque de acero inoxidable revestido y sellado (Malto-Mat-Universal MMU 5, Krieger AGG, Suiza) equipado con paletas de mezclado contra-rotatorias y un homogeneizador. El fluido de calentamiento a 92°C se circuló por la camisa del tanque. Después de aproximadamente 60 minutos, la mezcla se fundió, con una temperatura de aproximadamente 90°C. La mezcla se mezcló luego a 80 rpm durante 60 minutos. Luego, se añadieron 1500 g del fármaco de cetirizina a la fusión y se homogeneizó durante 5 minutos, produciendo una suspensión de alimentación de la cetirizina en los componentes fundidos.

La suspensión de alimentación se bombeó luego a un índice de 140 g/min, usando una bomba de engranajes (bomba Zenith, Parker Hannifin Corp, Modelo C-9000, 2.4 cc/rev) hacia el centro de un atomizador con disco giratorio de 4 pulgadas de diámetro que giraba a 5800 rpm, cuya superficie se calentó hasta 90°C. Las partículas formadas por el atomizador con disco giratorio se congelaron en aire ambiente para formar un total de 4071 g de multipartículas. La velocidad de disolución de la cetirizina desde las multipartículas así formadas (Multipartículas 1 ) se determinó usando el siguiente procedimiento. Se dispuso una muestra de 37 mg de las multipartículas en un matraz dissoette USP Tipo 2 equipado con paletas recubiertas con Teflon que giraban a 50 rpm. La concentración de cetirizina habría sido 14 µg/ml si todo el fármaco se hubiese disuelto. El matraz contenía 900 mL de tampón bucal simulado (tampón KH2PO4 0.05 M ajustado hasta pH 7.3 con KOH) mantenido a 37.0 ± 0.5°C. Las muestras se tomaron con 10 µm filtros conectados a una cánula. Se tomó una muestra de 4 mL del fluido en el matraz y se quitó la cánula. Se conectó un filtro de 0.45 µm a la jeringa, se retornaron 2 mL de muestra al matraz de la disolución y se filtró 1 mL de muestra en un vial de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC). El resto de la solución en la jeringa se extrajo del filtro para sacar cualquier multipartícula del filtro, y se retornó al matraz. Las muestras se recogieron en distintos puntos de tiempo después de la adición de las multipartículas al matraz. Las muestras se analizaron usando HPLC (Hewlett Packard 1100; columna Mac Mod Analytical Zorbax Stablebond CN (SB-CN), 5 µm partículas, 15 cm x 4.6 mm i.d.; fase móvil KH2PO 100 mM, pH 6.5 / MeOH (50/50) con 1 g/L octanosulfato sódico a 1.0 mL/min; absorbancia medida a 214 nm con un espectrofotómetro de ordenación de diodos). El Control 1 consistió en 20 mg de cetirizina cristalina en 200 mL de solución receptora. La cantidad de fármaco disuelto se calculó en base al ensayo de potencia de la formulación. Para medir la potencia de la forma de fármaco de disolución lenta, se ponderaron aproximadamente 40 mg de la formulación (suficiente para obtener una concentración de aproximadamente 0.1 mg/mL de fármaco en solución) y se añadieron a un matraz volumétrico de 100 mL. Luego, se añadieron 10 mL de acetonitrilo, y la solución se sónico durante 10 minutos. El matraz se llenó hasta volumen con la fase móvil de HPLC y se sónico durante otros 10 minutos. La solución se filtró y analizó para determinar la cantidad total de fármaco en la formulación. El ensayo de potencia de la formulación se utilizó para calcular la cantidad de fármaco añadida para cada ensayo de disolución. La cantidad de fármaco analizada en cada muestra se dividió por la cantidad total de fármaco añadida para el ensayo (en base al ensayo de potencia), y los resultados se indican como porcentaje del ensayo de potencia. Los resultados de los ensayos de disolución se exponen en el Cuadro 1. El Control 1 consistió en cetirízina cristalina sola.

CUADRO 1 Como es obvio a partir de los datos del Cuadro 1 , la incorporación del fármaco a una composición multiparticulada demoró la velocidad de disolución del fármaco. Después de 1 minuto, se disolvió únicamente 41 % de la forma de disolución lenta del fármaco en solución, mientras que se había disuelto 93% del fármaco cristalino en solución. La forma de disolución lenta proporcionó 41 % + 93% x 100 = 44% de la concentración de fármaco disuelto provista por la composición de control después de un minuto. Los datos también demostraron que las multipartículas así fabricadas cumplieron con el perfil de liberación diana de por lo menos 70% liberado en 560 minutos.

Multipartículas 2 Se incorporó HCl de cetirizina a una segunda formulación multiparticulada ("Multipartículas 2") para proveer una forma de disolución lenta del fármaco. Las multipartículas que comprendían 30% en peso de cetirizina en un vehículo de 60% en peso de aceite de semilla de algodón hidrogenado (comercializado como LUBRITAB por Edward Mendell Co. de Patterson, New York) y 10% en peso del poloxámero PLURONIC F127 se prepararon usando el siguiente procedimiento. Primero, se añadieron 12 g de LUBRITAB y 2 g de PLURONIC a un tanque y se fundieron, según se describió para las Multipartículas 1. El fármaco se precalentó y se añadieron 6 g con agitación manual. Se dispuso un eje homogeneizador precalentado en la solución. La mezcla se homogeneizó durante 5 minutos a 5000 rpm, produciendo una suspensión de alimentación de la cetirizina en los componentes fundidos. La suspensión de alimentación se bombeó entonces a un índice de 140 g/min hacia el centro de un atomizador de disco giratorio que giraba a 5500 rpm, cuya superficie se calentó hasta 90°C. Las partículas formadas por el atomizador con disco giratorio se congelaron en aire ambiente para formar un total de 15 g de multipartículas. Las Multipartículas 2 se ensayaron como se describió anteriormente para las Multipartículas 1. Los datos se muestran en el Cuadro 2. El Control 1 se repite para comparación.

CUADRO 2 Como es obvio a partir de los datos del Cuadro 2, la incorporación del fármaco a una composición multiparticulada demoró la velocidad de disolución del fármaco. Después de 1 minuto, se disolvió únicamente 22% de la forma de disolución lenta del fármaco en solución, mientras que se había disuelto 93% del fármaco cristalino en solución. La forma de disolución lenta proporcionó 22% •*- 93% x 100 = 24% de la concentración de fármaco disuelto provista por la composición de control después de un minuto. Los datos también demostraron que las multipartículas de cetirizina así fabricadas cumplieron con el perfil de liberación diana de por lo menos 70% liberado en < 60 minutos.

Disolución mejorada de ciclodextrina En este ejemplo, se determinó la cantidad de ciclodextrina disuelta provista por las diversas muestras diferentes de ß-ciclodextrina con intervalos variables del tamaño de partícula. Las muestras de ß-ciclodextrina con tamaños de partícula promedio en el intervalo de 116 µm a 249 µm se obtuvieron de Roquette America de Keokuk, lowa. Además, se preparó una muestra de ß-ciclodextrina con un intervalo de tamaño de partícula promedio de aproximadamente 57 µm disolviendo primero la muestra existente en el mercado de 249 µm en agua y luego liofilizando la solución para formar un polvo fino. Se determinó el diámetro medio de partícula ponderado en volumen en micrómetros para cada muestra de ß-ciclodextrina usando un clasificador del tamaño de las partículas Horiba. Las velocidades de disolución de estas muestras se determinaron de la siguiente manera. Se dispuso una muestra de 350 mg de ß-ciclodextrina de un tamaño de partícula determinado en 50 mL de agua desionizada, y se midió el índice de refracción en los puntos de tiempo indicados en el Cuadro 2. Las mediciones del índice de refracción se compararon con una curva de calibración con concentración conocida, y se determinó la concentración de ß-ciclodextrina disuelta frente a tiempo. Los resultados por tamaño de partícula promedio se muestran en el Cuadro 3.

CUADRO 3 Estos datos demuestran que a medida que se reduce el tamaño de partícula de la ß-ciclodextrina, aumenta la cantidad de ciclodextrina que se disuelve un minuto después de la administración al entorno de uso. La ciclodextrina que tiene un tamaño de partícula promedio de 116 µm proporcionó una cantidad de ciclodextrina disuelta un minuto después de la administración, que fue de aproximadamente 1.4 veces aquella provista por la ciclodextrina de 156 µm, mientras que la ciclodextrina de 57 µm proporcionó una cantidad de ciclodextrina disuelta un minuto después de la administración que fue aproximadamente 2.4 veces aquella provista por la ciclodextrina de 156 µm.

Dispersión de ß-ciclodextrina amorfa Se elaboró una forma de disolución mejorada de ß-ciclodextrina formando una dispersión amorfa sólida de ß-ciclodextrina. La dispersión amorfa sólida de ß-ciclodextrina se elaboró mediante el siguiente procedimiento. Se deshidrató por aspersión una solución que comprendía 5% en peso de ß-ciclodextrina y 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa en agua usando un "mini deshidratador por aspersión". La solución se bombeó al aparato de deshidratación por aspersión vía una bomba de jeringa de control de velocidad Colé Parmer serie 74900. La solución de fármaco/polímero se atomizó por una boquilla de dos fluidos de Spraying Systems Co. modelo no. SU1A usando una corriente calentada de nitrógeno (100°C). La solución de pulverización se pulverizó en una cámara de acero inoxidable de 11 cm de diámetro. La dispersión amorfa sólida resultante se recogió en papel de filtro, se secó al vacío y se conservó en un desecante.

EJEMPLO 1 Se elaboraron comprimidos masticables que contenían la forma de disolución lenta del fármaco de cetirizina y ß-ciclodextrina. Los comprimidos contenían 3.6% en peso de Multipartículas 1 , 14.1 % en peso y 9.7% en peso de dos grados de celulosa microcristalina (Avicel PH200 y Avicel CE15, respectivamente de FMC Corporation de Philadelphia, Pensilvania), 60.8% en peso de sacarosa procesada (comercializada como DiPac por Domino Sugar), 1.3% en peso de croscarmelosa sódica (comercializada como AcDiSol por FMC Corporation), 10.0% en peso de ß-ciclodextrina (249 µm tamaño de partícula promedio) y 0.5% en peso de estearato de magnesio. Para formar los comprimidos, las Multipartículas 1 y la ß-ciclodextrina se mezclaron en la batidora Turbula durante 10 minutos. Luego se añadió Avicel PH200 a la mezcla y se mezcló durante 10 minutos en la batidora Turbula, luego se añadieron Avicel CE15 y AcDiSol y se mezcló durante 10 minutos, se añadió la sacarosa y se mezcló durante 10 minutos y finalmente se añadió estearato de magnesio y se mezcló durante 4 minutos. La mezcla se pesó entonces en muestras de 800 mg y se formó en comprimidos en una Prensa F usando herramientas biseladas planas de 1/2". Se fijó la fuerza de compresión para suministrar comprimidos con una dureza de 7 a 9 kilopondios (kP). Para el Control 2, se elaboraron comprimidos en los que el fármaco no estaba en forma de disolución lenta. Los comprimidos del Control 2 contenían 1.3% en peso de cetirizina cristalina, 14.5% en peso de Avicel PH200, 10.0% en peso de Avicel CE15, 62.5% en peso de DiPac, 1 .3% en peso de AcDiSol, 10.0% en peso de ß-ciclodextrina (249 µm tamaño de partícula promedio) y 0.5% en peso de estearato de magnesio.

Velocidad de disolución de la cetirizina La velocidad de disolución de la cetirizina de los comprimidos así preparados se determinó como se describió anteriormente. Cada comprimido se partió levemente con un mortero y triturador antes de añadirse al matraz de la disolución, para simular la masticación del comprimido. Los resultados se muestran en el Cuadro 4. La liberación de cetirizina desde las Multipartículas 1 se muestra nuevamente para comparación.

CUADRO 4 Los resultados muestran que la velocidad de disolución de cetirizina inicial desde las multipartículas en comprimidos es aproximadamente la misma que aquella desde las multipartículas solas y es menor que la liberación de cetirizina desde el fármaco cristalino en comprimidos (Control 2). El comprimido del Ejemplo 1 que contenía la forma de disolución lenta de cetirizina proporcionó 60% de la cantidad de fármaco disuelto después de un minuto en comparación con los comprimidos del Control 2 que contenían la cetirizina cristalina (46% + 11% x 100). No obstante, el comprimido del Ejemplo 1 liberó 94% en peso del fármaco después de 30 minutos. El comprimido del Ejemplo 1 también mantuvo una relación de ciclodextrina disuelta en exceso del fármaco disuelto durante el primer minuto. El comprimido contenía 10.1 mg de cetirizina. La concentración de cetirizina habría sido 11 µg/ml (10.1 mg/ 900 ml), si todo el fármaco se hubiese disuelto. El peso molecular de la cetirizina es 461.8 mg/mmol. Después de 1 minuto, 46% en peso del fármaco se había disuelto en la solución tampón. La concentración molar de cetirizina disuelta en solución fue por lo tanto 46% x 11 µg/mL x 1 mmol/(461 m8 x 103 µg) = 1.1 x 10"5 mmoles/mL. El comprimido también contenía 80 mg de ß-ciclodextrina. La concentración de ß-ciclodextrina en la solución tampón, si toda la ciclodextrina se hubiese disuelto, habría sido 88.9 µg/mL. El peso molecular de la ß-ciclodextrina es aproximadamente 1.134 mg/mmol. Se supuso que 20% en peso de la ciclodextrina se disolvió después de un minuto (Véase Cuadro 3). La concentración molar de ß- ciclodextrina fue de 20% x 88.9 µg/mL x 1 mmol/(1.134 x 103 µg) = 1.6 x 10"5 mmoles/mLEl comprimido proporcionó entonces una relación molar de ciclodextrina disuelta: fármaco disuelto después de un minuto de 1.6 x 10"5 mmoles/mL/ 1.1 x 10"5 mmoles/mL = 1.5. Por lo tanto, el comprimido proporcionó un exceso de relación molar de ciclodextrina disuelta a fármaco después de un minuto.

EJEMPLO 2 Se elaboraron comprimidos masticables como en el Ejemplo 1 para ensayos de sabor en seres humanos; los comprimidos contenían 3.6% en peso de las Multipartículas 1 , 14.9% en peso de Avicel PH101 , 10.0% en peso de Avicel CE15, 58.8% en peso de DiPac, 1.1 % en peso AcDiSol, 10.0% en peso de ß-ciclodextrina (249 µm tamaño de partícula promedio), 0.3% en peso de saborizante de uva, 0.1 % en peso de saborizante de vainilla, 0.1 % de colorante rojo carmín, 0.1 % en peso de FD&C azul #2 laca y 1.0% en peso de estearato de magnesio. Para el Control 3, los comprimidos se elaboraron con los mismos ingredientes en las mismas cantidades, excepto que se usó 24.9% en peso de Avicel PH101 y no se usó ß-ciclodextrina. Para el Control 4, los comprimidos se elaboraron con los mismos ingredientes en las mismas cantidades, excepto que la cetirizina fue en forma cristalina y estuvo presente en 1.3% en peso, y se usó 17.2% en peso de Avicel PH101. El Control 5 comprendió multipartículas de cetirizina sin ninguna ß-ciclodextrina. A seis panelistas se les administraron estas cuatro formulaciones en comprimidos y formas multiparticuladas, conteniendo cada una, una dosis de 10 mg de cetirizina. El protocolo de ensayo del sabor consistió en masticar la formulación hasta que se deglutiera normalmente, luego manteniéndola en la boca hasta detectar un sabor amargo. Cada participante notó el grado de sabor amargo de cada formulación. Los resultados se muestran en el Cuadro 5.

CUADRO 5 Control 4 Control 5 Ejemplo 2 Control 3 comprimido con Multipartículas comprimido con comprimido con cetirizina de cetirizina multipartículas y multipartículas y cristalina y ß- solas sin ß- ß-ciclodextrina sin ß-ciclodextrina ciclodextrina ciclodextrina ningún sabor amargo para 5 sabor amargo de los 6 sabor amargo inmediato; sabor Sabor amargo panelistas - 1 inmediato amargo que que aumenta indicó un leve que aumenta con desaparece lentamente sabor amargo el tiempo lentamente después de 45 segundos Estos resultados muestran que los comprimidos del Ejemplo 2, que contenían multipartículas y ß-ciclodextrina, proporcionaron una forma de administración con sabor enmascarado satisfactoria.

EJEMPLO 3 Se elaboraron comprimidos masticables con la misma formulación indicada anteriormente para el Control 2 del Ejemplo 1 , pero la ß- ciclodextrina tuvo la forma de partículas de 57 µm como para mejorar su velocidad de disolución.

La relación molar esperada de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto después de un minuto se calculó de la siguiente manera. Después de un minuto, se esperaba que la ciclodextrina se disolviera completamente (Véase Cuadro 3). Suponiendo una solución tampón bucal simulada de 900 mi, la concentración molar esperada de ciclodextrina disuelta fue de 100% x 88.9 µg/mL x 1 mmol/(1.134 x 103 µg) = 7.8 x 10"5 mmoles/mL. La cantidad de cetirizina disuelta esperada después de un minuto era de 77% (véase Cuadro 4). La concentración molar de cetirizina disuelta en solución fue por lo tanto 77% x 11 µg/mL x 1 mmol/(461.8 x 103 µg) = 1.8 x 10"5 mmoles/mL. La relación molar esperada de ciclodextrina disuelta a cetirizina disuelta después de un minuto fue de 4.3.

EJEMPLO 4 Se elaboraron comprimidos masticables con la misma formulación indicada anteriormente para el Control 2 del Ejemplo 1 , con las siguientes excepciones: la cetirizina se granuló con 2 % en peso de estearato de magnesio antes de la incorporación al comprimido como para demorar su velocidad de disolución, y únicamente se utilizó 13.0% en peso de Avicel PH200. Se ensayó el sabor de los comprimidos de los Ejemplos 3 y 4 por los mismos seis panelistas, usando el mismo protocolo que en el Ejemplo 2. Los resultados se muestran en el Cuadro 6.

CUADRO 6 sabor mejorado en relación con los Controles Ejemplo 3 3-5 con muy poco sabor amargo tenue sabor mejorado en relación con los Controles Ejemplo 4 3-5 con sabor amargo tenue EJEMPLO S Este ejemplo demuestra el cálculo de la cantidad de ciclodextrina requerida para lograr una relación molar deseada de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto. Se preparará un comprimido que contiene 28.9 mg de las Multipartículas 1. Se supone que la cantidad de fármaco disuelto en 900 ml de solución tampón después de un minuto será la misma cantidad de fármaco disuelto provista por las multipartículas solas, o 41 % en peso (Véase Cuadro 4). Por consiguiente, la concentración molar de fármaco disuelto en 900 ml de solución tampón después de un minuto es 41 x 11 µg/mL x 1 mmol/(461.8 x103 µg) = 1.0 x 10"5 mmoles/mL.

Con el fin de lograr una relación molar de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto de por lo menos 1.5 después de un minuto, entonces la concentración molar de ciclodextrina disuelta después de un minuto debería ser por lo menos 1.5 x 1.0 x 10"5 mmoles/mL = 1.5 x 10"5 mmoles/mL. Para lograr esta concentración molar para el grado comercial de ß-ciclodextrina que tiene un tamaño de partícula promedio de 249 µm, se supone que 20% en peso de la ciclodextrina se disuelve después de un minuto (Véase Cuadro 3). El comprimido debería, por lo tanto, proveer una concentración de ß-ciclodextrina disuelta después de un minuto, si se disuelve 20% en peso de la ciclodextrina, de 1.5 x 10"5 mmoles/mL/20% x 1.134 x 103 µg/mmol = 85.1 µg/mL. Usando el mismo volumen de 900 ml de solución tampón empleado en los ensayos de disolución para lograr la concentración anteriormente mencionada de cetirizina disuelta, el comprimido debería contener por lo menos 77 mg del grado comercial de ß-ciclodextrina para lograr la relación molar deseada de 1.5 de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto después de un minuto. De modo similar, la cantidad de ciclodextrina requerida para lograr diversas relaciones molares de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto para una composición que los contiene se calcula tal como se indica en el Cuadro 7: CUADRO 7 EJEMPLO 6 Se repitió el Ejemplo 5, excepto que la ß-ciclodextrina se muele hasta un tamaño de 156 µm y se supone que se disolverá 41 % después de un minuto (Véase Cuadro 3). La cantidad de ciclodextrina requerida para lograr diversas relaciones molares de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto para una composición que contiene 28.9 mg de Multipartículas 1 y ß-ciclodextrina molida hasta un tamaño de 156 µm se calcula como se indica en el Cuadro 8: CUADRO 8 EJEMPLO 7 Se repitió el Ejemplo 5, excepto que se utilizan las Multipartículas 2 y la ß-ciclodextrina amorfa. La velocidad de disolución de la ß-ciclodextrina amorfa se determina en 900 mL de tampón bucal simulado (tampón KH2P04 0.05 M ajustado hasta pH 7.3 con KOH). La cantidad de ß-ciclodextrina amorfa que se utilizará se calcula usando los procedimientos anteriormente descritos. Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria anterior se utilizan como términos de descripción y no de limitación, y no hay ninguna intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir equivalentes de las características que se muestran y describen ni de sus porciones, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado únicamente por las reivindicaciones siguientes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende una mezcla física de (a) un fármaco de sabor desagradable en forma sólida; y (b) una ciclodextrina en forma sólida; en la que dicho fármaco es en forma de disolución lenta. 2.- Una composición farmacéutica que comprende una mezcla física de (a) un fármaco de sabor desagradable en forma sólida; y (b) una ciclodextrina en forma sólida; en la que dicha ciclodextrina es en forma de disolución mejorada. 3.- Una composición farmacéutica que comprende una mezcla física de (a) un fármaco de sabor desagradable en forma sólida; y (b) una ciclodextrina en forma sólida; en la que dicho fármaco es en forma de disolución lenta y dicha ciclodextrina es en forma de disolución mejorada. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución lenta de dicho fármaco es una multipartícula. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha multipartícula tiene un diámetro medio inferior a aproximadamente 500 µm. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha multipartícula tiene un diámetro medio inferior a aproximadamente 200 µm. 7 '.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución lenta de dicho fármaco comprende un recubrimiento. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución mejorada de dicha ciclodextrina comprende dicha ciclodextrina que tiene un tamaño de partícula medio inferior a aproximadamente 125 µm. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución mejorada de dicha ciclodextrina comprende dicha ciclodextrina en forma amorfa. 10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicha composición provee, dentro del primer minuto de la administración a un entorno de uso, una relación molar de ciclodextrina disuelta a fármaco disuelto que es superior a aproximadamente uno. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha relación molar de dicha ciclodextrina disuelta a dicho fármaco disuelto es por lo menos aproximadamente 1.5. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha relación molar de dicha ciclodextrina disuelta a dicho fármaco disuelto es por lo menos aproximadamente 2. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicha relación molar de dicha ciclodextrina disuelta a dicho fármaco disuelto es por lo menos aproximadamente 3. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución mejorada provee una concentración del fármaco disuelto, aproximadamente un minuto después de la administración a un entorno de uso, que es inferior a 80% de la concentración de fármaco disuelto provista por una composición de control que consiste en el fármaco cristalino. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque dicha forma de disolución mejorada de dicha ciclodextrina es por lo menos 50% disuelta en un minuto después de la administración a un entorno de uso. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque dicha forma de ciclodextrina mejorada es por lo menos 60% disuelta en un minuto después de la administración a un entorno de uso. 17.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 10, 14 y 15, caracterizada además porque dicho entorno de uso es una solución de ensayo in vitro que comprende una solución tampón de KH2PO40.05M. 18.- La composición de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 incorporada a una forma de administración sólida. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicha forma de administración sólida es masticable. 20.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque dicho fármaco se selecciona entre el grupo que consiste en antiácidos, analgésicos, agentes antiangina, agentes antiansiedad, antiarrítmicos, antibacterianos, antibióticos, antidiarreicos, antidepresivos, antiepilépticos, antifúngicos, antihistamínicos, antihipertensivos, agentes antiinflamatorios, antivíricos, agentes cardiacos, anticonceptivos, supresores de tos, citotóxicos, descongestivos, diuréticos, fármacos para trastornos genito-urinarios, fármacos para uso en el parkinsonismo y trastornos asociados, fármacos para uso en trastornos reumáticos, hipnóticos, minerales y vitaminas, fármacos reductores de lípidos y hormonas sexuales. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho fármaco es un antihistamínico que comprende una benzhidrilpiperazina. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque dicho fármaco es cetirizina.