MX2007000635A - Benzotiazoles sustituidos. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula general (ver formula I) en donde R1 es cicloalquilo, sustituido por OR o es 2-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-1-il)-etilo; R es hidrogeno, alquilo inferior o C(O)-alquilo inferior; X es -CHR'- ; y R' es hidrogeno o alquilo inferior; y a sales de adicion acidas farmaceuticamente aceptables, enantiomeros opticamente puros, racematos o mezclas diastereomericas del mismo para la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroproteccion, esquizofrenia, ansiedad,. dolor, deficit de respiracion, depresion, ADHD, drogadiccion, tales como de anfetamina, cocaina, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma, respuestas alergicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias, o para el uso de sedantes, relajantes musculares, antipsicoticos, antiepilepticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardiaco.
Description
BENZOTIAZOLES SUSTITUIDOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
I en donde R1 es cicloalquilo, sustituido por OR o es 2-(7-oxa-biciclo [2.2.1 ]hept-l-il) -etilo; R es hidrógeno, alquilo inferior o C (O) -alquilo inferior; X es -CHR'- ; y R' es hidrógeno o alquilo inferior; y a sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo. Sorprendentemente se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I son ligandos del receptor de adenosina.
Específicamente, los compuestos de la presente invención tienen una buena afinidad al receptor A2A y una alta selectividad a los receptores Ai- y A3. La adenosina modula un amplio rango de funciones REF.: 178735 fisiológicas interactuando con los receptores específicos de la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina como diana de fármacos fue estudiado por primera vez en 1982. La adenosina está relacionada estructural y metabólicamente con los nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato (ATP) , adenosina difosfato (ADP) , adenosina monofosfato (AMP) y adenosina monofosfato cíclico (cA P) ; al agente bioquímico metilante S-adenosil-L-metionina (S.AM) ; y estructuralmente a los coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y al RNA . La adenosina junto con estos compuestos relacionados son importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema nervioso central. Los receptores para adenosina han sido clasificados como receptores Ai, A2A, A2B y A3, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G. La activación de receptores de adenosina por adenosina inicia un mecanismo de transducción de señal . Estos mecanismos son dependientes del receptor asociado a la proteína G. Cada uno de los subtipos de receptor de adenosina ha sido clásicamente caracterizado por el sistema efector de la adenilato ciclasa, el cual utiliza AMPc como segundo mensajero. Los receptores Ai y A3, acoplado a proteínas Gi inhiben la adenilato ciclasa, dando lugar a una disminución de los niveles de .AMPc celular, mientras que los receptores A2A y A2B se acoplan a proteínas Gs y activan la adenilato ciclasa, dando lugar a una disminución de los niveles de AMPc celular. Se sabe que el sistema del receptor Ai incluye la activación de la fosfolipasa C y la modulación de ambos canales iónicos de potasio y calcio. El subtipo A3, además de su asociación con adenilato ciclasa, también estimula la fosfolipasa C y por lo tanto activa los canales iónicos de calcio. El receptor Ai (326-328 aminoácidos) fue clonado a partir de varias especies (caninos, humanos, ratas, perros, pollos, vacas, conejillos de indias) con el 90-95% de la secuencia identificada entre las especies mamíferas. El receptor A2A (409-412 aminoácidos) fue clonado a partir de caninos, ratas, humanos, conejillos de indias y ratones. El receptor A2B (332 aminoácidos) fue clonado a partir de humanos y ratones con un 45% de homología de los receptores A2B humanos con los receptores Ai y A2A humanos. El receptor A3 (317-320 aminoácidos) fue clonado a partir de humanos, ratas, perros, conejos y ovejas. Los subtipos de los receptores Ai y A2A se proponen para jugar papeles complementarios en la regulación de la adenosina del suministro de energía. La adenosina, que es un producto metabólico de ATP, difunde a partir de la célula y actúa localmente para activar los receptores de adenosina para disminuir la demanda de oxígeno (A2A) y por lo tanto restablecer el equilibrio del suministro de energía: demanda en el tejido. Las acciones de ambos subtipos son para incrementar la cantidad de oxígeno disponible al tejido y para proteger las células contra el daño causado por el desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el daño durante los traumas tales como hipoxia, isquemia, hipotensión y convulsiones. Además, se sabe que la unión del agonista del receptor de adenosina a células mostocitarias que expresan el receptor A3 de rata resultó en un incremento de inositol trifosfato y de las concentraciones de calcio intracelular, que potenciaron la secreción inducida por el antígeno de los mediadores inflamatorios. Por consiguiente, el receptor A3 juega un papel en la mediación de los ataques de asma y otras respuestas alérgicas. La adenosina es un neuromodulador, capaz de modular muchos aspectos de la función cerebral fisiológica. LA adenosina endógena, una conexión central entre el metabolismo energético y la actividad neuronal, varía de acuerdo con el estado de comportamiento y condiciones (pato) fisiológicas . Bajo condiciones de incremento de la demanda y disminución de la disponibilidad de energía (tales como hipoxia, hipoglucemia, y/o actividad neuronal excesiva) , la adenosina proporciona un mecanismo de retroalimentación poderosamente protector. Interactuar con los receptores de adenosina representa una diana prometedora para una intervención terapéutica en muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas tales como epilepsia, somnolencia, enfermedades del movimiento (Parkinson o la enfermedad de Huntington) , enfermedad de Alzheimer, depresión, esquizofrenia, o adicción. Un incremento en el neurotransmisor relacionado conduce a traumas tales como hipoxia, isquemia y convulsiones. Estos neurotransmisores son a la postre responsables de la degeneración neural y muerte neural , que causan daño cerebral o la muerte del individuo. Los agonistas de la adenosina Ai los cuales imitan los efectos centrales inhibitorios de la adenosina consecuentemente pueden ser útiles como agentes neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como un agente anticonvulsivo, inhibiendo la liberación de glutamato de las neuronas excitables e inhibiendo el disparo neuronal. Los agonistas de Adenosina por consiguiente pueden ser usados como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de adenosina estimulan la actividad del SNC y se ha comprobado que son efectivos como reforzantes de la cognición. Los antagonistas selectivos A2a tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, y de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo apoplejía. Los antagonistas del receptor A2a de la adenosina modulan la actividad de neuronas GABAérgicas estriatales y regulan los movimientos finos y bien coordinados, así se ofrece una terapia potencial para los síntomas del Parkinson. La adenosina también está implicada en muchos procesos fisiológicos implicados en la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, respiración, depresión, y drogadicción (anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides) . Los fármacos que actúan en los receptores de adenosina como consecuencia tienen un potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes respiratorios, antidepresivos, y para tratar el abuso de drogas . También pueden ser usados en el tratamiento de ADHD (enfermedad del déficit de atención e hiperactividad) . Un papel importante de la adenosina en el sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector . Los niveles de adenosina endógena incrementan en respuesta a isquemia e hipoxia, y protege el tejido cardíaco durante y después del trauma (precondicionante) . Actuando en el receptor Ai, los agonistas Ai de adenosina pueden proteger contra el daño causado o isquemia y reperfusión miocardial. La influencia de modulación de los receptores A2a sobre la función adrenérgica puede tener implicaciones para una variedad de alteraciones tales como enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Los antagonistas A2a pueden ser de beneficio terapéutico en situaciones en las que se desea una respuesta antiadrenérgica mejorada, así como durante isquemia de miocardio aguda. Los antagonistas selectivos de los receptores A2a también pueden mejorar la efectividad de adenosina en arritmias de terminación supraventricular . La adenosina modula muchos aspectos de la función renal, incluyendo la liberación de renina, el índice de filtración glomerular y el flujo de sangre renal. Los compuestos que antagonizan los efectos renales de adenosina tienen potencial como agentes protectores renales. Además, los antagonistas de adenosina A3 y/o A2B pueden ser útiles en el tratamiento del asma y otras respuestas alérgicas o y en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. Muchos documentos describen el conocimiento actual en los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes publicaciones : Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171, Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39-41, (1999), Am. J. Physiol., 276, H1113-1116, (1999) o Naunyn Schmied, Arch. Pharmacol. 362, 375-381, (2000). Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula I por sí mismos, el uso de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionadas con el receptor A2 de adenosina, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de la adenosina, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, drogadicción, tal como de anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides , o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias. Además, compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivantes y agentes cardioprotectores para alteraciones tales como la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco. Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que se basan en la actividad antagonística del receptor A2A y que incluye alteraciones del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer, ciertas alteraciones depresivas, drogadicción, neuroprotección y enfermedad de Parkinson así como .ADHD. Como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena lineal- o cadena ramificada que contiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono . El término "cicloalquilo" denota un grupo carbocíclico saturado, que contiene 3 - 7 átomos de carbono. El término "sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares . Compuestos preferidos de la presente aplicación son compuestos de fórmula I, en donde R1 es ciclopentilo sustituido y X es -CH2-, por ejemplo ( cis) -2 - (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -acetamida, ( cis) -2 - (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida, (-) - ( cis) -2- (3-hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida o (+) - ( cis) -2- (3-hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida. Más preferidos son compuestos, en donde R1 es ciciohexilo sustituido y X es -CH2-, por ejemplo ( cis) -2- (4-hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida o ( trans) -2- (4-hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida. Una modalidad más preferida de la invención son aquellos compuestos, en donde R1 es 2- (7-oxa-biciclo [2.2. l]hept-l-il) -etilo, por ejemplo ( rae) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (7-oxa-biciclo [2.2. l]hept-l-il) -propionamida. Los compuestos presentes de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por procesos descritos anteriormente, los cuales comprenden reaccionar un compuesto de fórmula
II
con un compuesto de fórmula III a un compuesto de fórmula
I en donde R1 y X tienen los significados dados anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables . En los Ejemplos 1 - 7 la preparación de compuestos de fórmula I se describe con más detalle. La materia de partida son compuestos conocidos o puede ser preparado de acuerdo con métodos conocidos en el campo. Preparación de compuestos de fórmula I El intermediario 7- (morfolin-4-il) -4-metoxi-benzotiazol-2-ilamina puede ser preparado de acuerdo con métodos divulgados en WO 01/97786. La preparación de compuestos de formula (I) usando el intermediario de fórmula (II) también se describe en WO 01/97786. Por ejemplo un compuesto de fórmula I puede ser preparado como sigue:
A una solución de un ácido cicloalcanoacético sustituido y N, N-dimetilformamida en diclorometano se añade cloruro de oxalilo y la solución resultante se agita durante alrededor de 18 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los componentes volátiles al vacío, el residuo se extrae con tolueno y se vuelve a evaporar para secar. El cloruro de ácido de fórmula (III) obtenido entonces se disuelve en diclorometano y a continuación se trata con N-etil-diisopropilamina y 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (II) . Después de agitar durante alrededor de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se trata con hidrógenocarbonato de sodio saturado acuoso, se extrae y se seca. La separación por CLAR quiral preparativa ofrece el compuesto deseado de fórmula I. Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y la purificación de los compuestos e intermediarios descritos hasta aquí pueden ser efectuados, si se desea, por cualquier separación adecuada o procedimiento de separación o purificación tales como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina, cromatografía en capa gruesa, cromatografía preparativa líquida de baja o alta presión o una combinación de estos procedimientos. Pueden haber ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados por referencia a las preparaciones y ejemplos de aquí más adelante. Sin embargo, también podrían ser usados, por supuesto, otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento. Sales de los compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en casos donde el residuo R contiene un grupo básico tal como una porción de amina alifática y aromática. En tales casos los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en una sal de adición acida. La conversión se realiza por tratamiento con al menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Generalmente, la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como dietil éter, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente o puede extraerse de la solución con un solvente menos polar.
Las sales de adición acidas de los compuestos básicos de fórmula I pueden ser convertidas en las correspondientes bases libres por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una base adecuada tal como hidróxido potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y similares . Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente usables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor de adenosina y poseen una alta afinidad hacia el receptor A2A de adenosina. Se investigaron los compuestos de acuerdo con la prueba dada aquí a continuación. Receptor humano A2A de la adenosina El receptor humano A2A de la adenosina se expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino (CHO) usando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las células se recogieron, se lavaron dos veces por centrifugación, se homogeneizaron y se lavaron otra vez por centrifugación. El pellet final de la membrana de lavado se suspendió en un tampón Tris (50 mM) conteniendo 120 mM NaCl, 5 M KCl, 2 mM CaCl2 y 10 mM MgCl2 (pH 7.4) (tampón A). El [3H]-SCH-58261 (Dionisotti et al., 1997, Br J Farmacol 121, 353; InM) ensayo de unión se llevó a cabo en placas de 96 pocilios en presencia de 2.5 µg de proteína de membrana, 0.5 mg de cuentas Ysi-poli-1-lisina SPA y 0.1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200 µl de tampón A. La unión inespecífica fue definida usando congéneros xantina-amina (XAC; 2 µN) . Los compuestos se probaron a 10 concentraciones desde 10 µM - 0.3 nM. Todos los ensayos se realizaron por duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas del ensayo se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la centrifugación y luego el ligando de unión se determinó usando un contador de centelleo Packard Topcount. Se calcularon los valores de IC50 usando un programa de ajuste de curvas no lineales y se calcularon los valores de Ki usando la ecuación de Cheng-Prussoff . Los valores de pKi de los compuestos de la presente aplicación están en el rango de 7.7 a 8.5. Los compuestos preferidos muestran un pKi > 8.0.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también puede ser, sin embargo, efectuada rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de fórmula I pueden ser procesados con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas . Se pueden usar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, por ejemplo, tales como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas duras y blandas de gelatina. Vehículos adecuados para cápsulas blandas de gelatina, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza del principio activo generalmente, sin embargo, no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas blandas de gelatina. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o refinados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas, además, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener hasta otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, ya que es un proceso para su producción, que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otra u otras sustancias terapéuticamente valiosas de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes . De acuerdo con los compuestos de fórmula I de la invención así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonística del receptor de la adenosina, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsocóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para la producción de los correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que incluyen alteraciones del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, neuroprotección o ciertas alteraciones depresivas. La dosis puede variar dentro de un amplio límite y, por su puesto, tendrá que ajustarse a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0.01 mg hasta alrededor de 1000 mg al día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las dosis diarias pueden ser administradas como dosis simple o dosis dividida y, además, el límite superior también puede ser excedido cuando éste se crea necesario. Formulación del comprimido (Granulación húmeda)
Elemento I na red ¡entes mq/ comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa anhidra DGT 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. Estereato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Procedimiento de elaborac ion 1. Mezclar los elementos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través del equipo de molienda adecuado. 4. .Añadir el elemento 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en un comprimidor adecuado . Formulación de la cápsula
Elemento Inqredientes mq/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactosa hidratada 159 123 148 — 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estereato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
Procedimiento de elaboración 1. Mezclar los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora adecuada durante 30 minutos. 2. .Añadir los elementos 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
3. Rellenar en una cápsula adecuada. La siguiente preparación y los ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar su alcance. Ejemplo 1 (cis) -2- (3-Acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida A una solución de ácido ( rae) - ( cis) -3- (acetiloxi) -ciclopentanoacético (770 mg, 4.1 mmol) y N, N-dimetilformamida (0.01 ml, 0.13 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1.4 ml, 17 mmol) y la solución resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación de los componentes volátiles al vacío, el residuo se extrajo en tolueno (10 ml) y se evaporó otra vez para secar. El cloruro de ácido obtenido entonces se disolvió en diclorometano (20 ml) y a continuación se trató con N-etil-diisopropilamina (2.5 ml, 15 mmol) y 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina (960 mg, 3.6 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente y otra hora a 50°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (15 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (cada vez 20 ml) . Después de secarse sobre sulfato de magnesio y la evaporación de los solventes, la cromatografía flash (sílice, eluyente diclorometano/acetato de etilo 85:15) proporcionó ( rae) - ( cis) -2 - (3-acetoxi-ciclopentil) -?- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida como un sólido blanco-crema. La separación por CL.AR quiral preparativa (Chiralpack AD, eluyente heptano/isopropanol 85:15) proporcionó el compuesto del título como primer isómero eluído. Sólido amarillo claro (rendimiento 4%). MS: m/e= 434(M+H+), pf 171-172°C. Siguiendo el método general del ejemplo 1 se prepararon los compuestos de los ejemplos 2 a 7.
E emplo 2 ( cis) -2- (3-Acetoxi-ciclopentil)-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida Usando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y ( rae) - ( cis) -acetato de 3-clorocarbonilmetil-ciclopentilo, se obtuvo ( rae) - ( cis) -2- (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida. La separación por CLAR preparativa quiral (Chiralpack AD, eluyente heptano/isopropanol 85:15) proporcionó el compuesto del título como el isómero eluído más tarde. Cristales amarillo claro (rendimiento 4%). MS : m/e= 434(M+H+), pf 172-173°C. Ejemplo 3 (-) - (cis) -2- (3-Hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida (cis) -2- (3-Acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida (primer isómero eluído, 64 mg, 0.15 mmol), carbonato de potasio (82 mg, 0.59 mmol) y metóxido de sodio (5.4 M en metanol, 1,37 ul, 0.0074 mmol) se agitan juntos en metanol (6 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. La evaporación del solvente, la disolución en cloruro de metileno y la extracción con carbonato sódico saturado proporcionaron, después del secado y de la evaporación del cloruro de metileno, un material crudo. Después de la cristalización de dietil éter, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo claro (rendimiento 91%). MS: m/e= 392 (M+H+) , pf 168-171°C, ?589= -4.87 (CH2C12, c= 1.1%) . Ejemplo 4 ( + ) - ( cis) -2- (3-Hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida ( cis) -2- (3-Acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida (el isómero eluído más tarde, 64 mg, 0.15 mmol), carbonato potásico (82 mg, 0.59 mmol) y metóxido sódico (5.4M en metanol, 1.37 ul , 0.0074 mmol) se agitan juntos en metanol (6 ml) durante 4 h a temperatura ambiente. La evaporación del solvente, la disolución en cloruro de metileno y la extracción con carbonato sódico saturado proporcionaron, después del secado y la evaporación del cloruro de metileno, un material crudo. Después de la cristalización de dietil éter, se obtuvo el compuesto del título como cristales amarillo claro (rendimiento 90%). MS: m/e= 392(M+H+), pf 167-170°C, +4.32 (CH2C12, c= 1.1%). Ejemplo 5 ( cis) -2- (4-Hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida Usando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y ( cis) -acetato de 4-clorocarbonilmetil-ciclohexilo, se sintetizó el compuesto del título de la misma manera exacta que (cis) -2- (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida y se obtuvo como cristales amarillo claro (rendimiento 33%). MS: m/e=.406 (M+H+) , pf 212-216°C.
E emplo 6 ( trans) -2- (4-Hidroxi-ciclohexil)-N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida Usando 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y ( trans) -acetato de 4-clorocarbonilmetil-ciclohexilo, se sintetizó el compuesto del título de la misma manera exacta que se describe para ( cis) -2- (4-Hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida y se obtuvo como cristales amarillo claro (rendimiento 51%). MS: m/e= 406(M+H+), pf 190-192°C. Ejemplo 7 (rae) -N- (4-Metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (7-oxa-biciclo[2.2.l]hept-l-il) -propionamida Usando cloruro de 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-ilamina y 2- (7-oxa-biciclo [2.2. l]hept-l-il) -propionilo, el compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (rendimiento 67%). MS: m/e= 418 (M+H+) , pf 195-197°C. Ejemplo 8 (intermediario) Ácido (rae) -2- (7-Oxa-biciclo [2.2. l]hept-l-il) -propiónico El compuesto del título se preparó por la reacción estándar de Wittig-Horner a partir de 4-hidroxi-ciclohexanona,
2- (dietoxi-fosforil) -propionato de etilo e hidruro sódico (J.
Boutagy, R. Thomas, Chem . Rev. 1974, 74, 87-99) y subsiguiente saponificación con hidróxido potásico en etanol. Después de la recristalización de n-heptano, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco. EI-MS: m/e= 170(M+), RMN *H (90 MHz, CDC13, TMS): d 1.3 (d, J=8 Hz, 3H, Me), 1,7 (m, 8H, CH2) , 3.0 (q, J=8Hz, ÍH, CH-Me), 4.6 (t, J= .5 Hz, ÍH, CH-O), 7.2 (s, ÍH, COOH), pf 61-62°C, bp 120°C (0.008 mbar). Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula general
- I caracterizados porque R1 es cicloalquilo, sustituido por OR o es 2-(7-oxa-biciclo [2.2.1 ]hept-l-il) -etilo; R es hidrógeno, alquilo inferior o C (O) -alquilo inferior; X es -CHR' - ; y R' es hidrógeno o alquilo inferior; y a sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas del mismo. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es ciclopentilo sustituido y X es -CH2- . 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque son ( cis) -2 - (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida, ( cis) -2 - (3-acetoxi-ciclopentil) -N- (4-metioxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida, (-) - ( cis) -2- (3-hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida o (+) - ( cis) -2- (3-hidroxi-ciclopentil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida.
- 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es ciciohexilo sustituido y X es -CH2- .
- 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos son ( cis) -2- (4-hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida o ( trans) -2- (4-hidroxi-ciclohexil) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -acetamida.
- 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es 2-(7-oxa-biciclo[2.2.1]hept-l-il)-etilo.
- 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque el compuesto es ( rae) -N- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -2- (7-oxa-biciclo [2.2. l]hept-l-il) -propionamida.
- 8. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III a un compuesto de fórmula en donde R1 y X tienen los significados dados anteriormente, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables .
- 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque puede prepararse por un proceso como se reivindica en la reivindicación 10 o por un método equivalente.
- 10. Un medicamento, caracterizado porgue contiene uno o más compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
- 11. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD, drogadicción, tales como de anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias, o para el uso de sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco.
- 12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de enfermedades .
- 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la elaboración de medicamentos correspondientes para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit de respiración, depresión, ADHD, drogadicción, tales como de anfetamina, cocaína, opioides, etanol, nicotina, cannabinoides, o para el tratamiento de asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones y abuso de sustancias, o para el uso de sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores para la enfermedad de la arteria coronaria y fallo cardíaco.
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