MX2007000536A - Envase farmaceutico para mantener simultaneamente niveles bajos de humedad y oxigeno. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un dispositivo para reducir el contenido de oxigeno del aire en el entorno de formas farmaceuticas contenidas dentro de un recipiente permeable al oxigeno, mientras se mantiene tambien un nivel relativamente bajo de humedad en dicho aire durante el periodo de almacenamiento del producto.

Description

ENVASE FARMACÉUTICO PARA MANTENER SIMULTÁNEAMENTE NIVELES BAJOS DE HUMEDAD Y OXIGENO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un dispositivo para reducir el contenido de oxígeno del aire en el entorno de formas farmacéuticas contenidas dentro de un recipiente permeable al oxígeno, mientras se mantiene también un nivel relativamente bajo de humedad en dicho aire durante el periodo de almacenamiento del producto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La degradación de fármacos inducida por el oxígeno es un factor que puede limitar el periodo de almacenamiento, como se indica normalmente mediante la fecha de caducidad, de un producto farmacéutico. En el caso de fármacos que son muy sensibles al oxígeno, tal degradación puede conducir a fármacos no comercializables o causar que un candidato se excluya del desarrollo. En algunos casos, la sensibilidad al oxígeno se da sólo en presencia de ciertos excipientes. Ya que la oxidación con frecuencia no se acelera medíante los estudios estándar de aumento de la temperatura basados en Arrhenius (conocidos en la técnica como "estudios acelerados de envejecimiento"), se pueden dar ejemplos en los que la sensibilidad al oxígeno del fármaco no se reconoce hasta que el desarrollo del fármaco ha progresado hasta las etapas avanzadas del desarrollo. En tales etapas avanzadas de desarrollo, la reformulación y adición de antioxidantes estándar puede requerir considerablemente más tiempo y dinero. Además, con una formulación nueva pueden ser necesarios más datos clínicos. De esta forma, existe en la técnica una necesidad de reducir o eliminar la inestabilidad de fármacos basada en el oxígeno, sin requerir un cambio de formulación. Con frecuencia, en el desarrollo de fármacos, puede aparecer la necesidad de reducir o evitar la degradación inducida por el oxígeno de un candidato a fármaco o de proporcionar estabilidad suficiente para los estudios iniciales sin invertir muchos recursos antes de verificar el concepto. Una vez se ha seleccionado un candidato para desarrollo adicional, la sensibilidad al oxígeno se puede dirigir mediante estrategias más tradicionales. Además de la sensibilidad al oxígeno de un ingrediente farmacéuticamente activo en una forma farmacéutica, la forma farmacéutica misma puede ser sensible a la humedad. Esta sensibilidad puede deberse a reacción directa (por ejemplo hidrólisis), o a efectos físicos tales como plastificación de los excipientes del fármaco, mantenerse pegadas las formas farmacéuticas ("emparejamiento íntimo"), o delicuescencia (absorción de humedad atmosférica). Por estas razones, muchas formas farmacéuticas se empaquetan con desecantes añadidos. El desecante farmacéuticamente aceptable más común es la sílice, que controla la humedad relativa (HR) por debajo de 20%. Es muy conocido en la industria alimentaria el uso de absorbentes de oxígeno basados en metal para la conservación de alimentos. En tales sistemas, un metal en un estado de oxidación bajo reacciona con oxígeno en presencia de agua para formar un óxido metálico. Por ejemplo, la Mitsubishi Gas Corporation introdujo bolsitas de hierro más sales de carbonato con el nombre comercial de Ageless® para uso en la estabilización de alimentos envasados evitando la oxidación. Otros absorbentes de oxígeno basados en hierro y en metal combinados con diversas sales y otras mejoras en incrementos graduales fueron rápidamente imitadas, normalmente con el metal en forma de polvo o en otra forma subdivídida, y con todos los componentes del absorbente contenidos en una bolsíta permeable al oxígeno. En una reacción de oxidación de un metal, el agua proporciona el mecanismo de activación usado en la mayoría de tales aplicaciones de captación de oxígeno. Las bolsitas absorbentes de oxígeno se almacenan generalmente secas con lo que se pueden manipular sin consumir oxígeno. En presencia de alimentos húmedos, el absorbente de oxígeno se activa y comienza a eliminar oxígeno. Recientemente, compañías de la industria alimentaria han introducido absorbentes de oxígeno autoactivados para proporcionar absorción de oxígeno en productos alimentarios secos. Esto ha implicado combinar aditivos que mantienen la humedad con los metales (normalmente hierro) en bolsitas (véanse, por ejemplo, las publicaciones japonesas SH056- 50618 y SH057-31449; y la patente de los EE.UU. n° 5,725,795). Las solicitudes de patentes europeas nos 864630A1 y 964046A1 describen el uso de yoduro y bromuro de hierro para permitir la absorción de oxígeno en un entorno con humedad baja sin la necesidad de la intervención del agua; sin embargo, no se ha realizado la aplicación comercial de esta tecnología. En la industria farmacéutica ha habido algunos informes limitados del uso de absorbentes de oxígeno para estabilizar fármacos. Por ejemplo, en 1984, comprimidos de un fármaco antíinflamatorio se estabilizaron en frascos grandes de vidrio (es decir, impermeables al oxígeno) con bolsitas absorbentes de oxígeno, durante seis meses a 50°C (patente japonesa n° SH059-176247). La fuente del oxígeno que se eliminaba era ante todo la cámara de aire y no el acceso, es decir, debido a la permeación a través de las paredes del frasco. De forma similar, la patente japonesa n° SH096-253638 describe medicamentos en polvo contra el catarro estabilizados en recipientes impermeables purgando con nitrógeno o mediante absorbentes de oxígeno en el recipiente. En una publicación de 1990, se almacenó L-cisteina en una pomada oftálmica con un absorbente de oxígeno. (Es decir, véase Kyushu Yakugakkai Kaího, "L-Cysteine Ophthalmic Solution Stabilized with Oxygen Absorber," 44, 37-41 (1990).) En 1995, disoluciones tónicas de vitamina C se estabilizaron usando una tapa de recipiente que tenía un absorbente de oxígeno cubierto con una poliolefina (patente japonesa n° SHO94-17056). La patente de los EE.UU. n° 5,839,593 describe la incorporación de un absorbente de oxígeno en la camisa de la tapa de un recipiente. Más recientemente, las patentes de los EE.UU. nos 6,093,572; 6,007,529; y 5,881 ,534; y la publicación PCT WO 9737628 describen el uso de absorbentes de oxígeno con productos parenterales y su especial beneficio para la esterilización. La colocación de bolsitas absorbentes de oxígeno entre una bolsa de una sustancia intravenosa (IV) o una bolsa de sangre y su embalaje exterior se usa normalmente en aplicaciones comerciales. También se conocen jeringuillas precargadas con absorbentes entre las jeringuillas y su embalaje exterior. El documento EP 0 837 069 A1 describe el uso de absorbentes de oxígeno para estabilizar acarbosa en recipientes impermeables al gas. La patente de los Estados Unidos 6,688,468(32 y el documento EP 1 243 524 A2 describen el uso de absorbentes de oxígeno con de formas farmacéuticas de dosificación en envases permeables. Los absorbentes de oxígeno usados en estas solicitudes de patentes están basados en gran parte en hierro con humedad añadida controlada por suspensiones espesas de sales. Aunque estos sistemas actúan bien para muchas aplicaciones farmacéuticas, causan que la humedad en el entorno del recipiente sea de 55 a 75% de humedad relativa, ya que la reacción de consumo de oxígeno requiere humedad para funcionar. Aunque es posible secar algo el entorno del recipiente usando un desecante, generalmente el absorbente de oxígeno se secará también por el desecante y será menos eficaz eliminando el oxígeno que se permea a través de las paredes del recipiente. El resultado es que el nivel de oxígeno en el recipiente no permanecerá suficientemente bajo para proporcionar estabilización beneficiosa del ingrediente farmacéuticamente activo durante todo su periodo de conservación. En todos los documentos anteriores, no existe descripción o guía que se refiera al tema de cómo usar un absorbente de oxígeno autoactivado para absorber oxígeno en un recipiente farmacéutico permeable al oxígeno mientras que simultáneamente se mantiene baja la humedad del medio en el contenedor, por ejemplo, mediante el uso de un desecante. Hacer esto requeriría la combinación de un absorbente de oxígeno autoactivado, que requiere agua para funcionar, con un desecante que absorbe el agua. Se han comercializado absorbentes de oxígeno no basados en hierro que no aumentan la humedad relativa cerca de la unidad absorbente para uso con sustancias farmacéuticas bajo la marca registrada PharmaKeep® de Mitsubishi Gas Corporation y Süd-Chemie Corporation. Estos absorbentes, sin embargo, proporcionan sólo una capacidad de absorción limitada (por regla general menor de aproximadamente 40 ce de oxígeno), que no es suficiente para proporcionar protección de las sustancias farmacéuticas en envases permeables durante un periodo de almacenamiento típico de al menos dos años. Aunque es posible, en teoría, usar varías de tales unidades para proporcionar una absorción suficiente de oxígeno en una base continua, para tamaños comunes de recipientes de 30-250 ce, el número total necesario para mantener un nivel de oxígeno bajo durante el periodo de almacenamiento de la sustancia farmacéutica excluiría en general el llenado con formas farmacéuticas.

Por todas las razones indicadas anteriormente, permanece la necesidad de un absorbente de oxígeno que sea capaz de proporcionar, de una forma conveniente y a un coste eficaz, suficiente capacidad de absorción de oxígeno para ser usable con envases farmacéuticos permeables al oxígeno durante al menos dos años de periodo de almacenamiento, pero que permita también que la humedad relativa dentro del envase se mantenga por debajo de 50%, preferentemente menor de 40%, más preferentemente menor de 30%.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención proporciona un envase farmacéutico que comprende un recipiente permeable al oxígeno que contiene en su interior al menos un subcontenedor que contiene un absorbente de oxígeno autoactivado y al menos un subcontenedor que contiene un desecante. Los subcontenedores pueden ser unidades separadas o unitarias, es decir, fabricadas juntas como compartimentos separados dentro de una única unidad, denominado en la presente memoria un "cartucho", que contiene el absorbente de oxígeno autoactivado en un compartimento y el desecante en un compartimento separado. La invención resuelve un problema, a saber, que el interior del recipiente se mantiene con un nivel de oxígeno bajo para proteger las sustancias farmacéuticas sensibles al oxígeno y también con un nivel de humedad bajo para proteger las sustancias farmacéuticas y/o formas farmacéuticas sensibles a la humedad. Esta protección doble se da aún cuando el absorbente de oxígeno autoactivado requiere humedad para funcionar y el subcontenedor o compartimento en el que reside esta expuesto al interior del recipiente. En un aspecto la invención proporciona un método para mantener el contenido de oxígeno del aire dentro de un recipiente farmacéutico a un nivel reducido en relación con el contenido de oxígeno del aire fuera del recipiente, dicho recipiente está fabricado al menos en parte de un material permeable al oxígeno farmacéuticamente aceptable, mientras que simultáneamente se mantiene dicho aire interior con una humedad relativa menor de 50%, que comprende las etapas de: disponer, dentro de dicho recipiente, un primer y segundo subcontenedores, dicho primer subcontenedor contiene un desecante y está adaptado para exponer dicho desecante al interior de dicho recipiente, dicho segundo subcontenedor contiene un absorbente de oxígeno autoactivado basado en metal, dicho absorbente tiene suficiente capacidad reductora de oxígeno para reducir y para mantener el contenido de oxígeno de dicho aire interior a un nivel que es menor que el nivel de oxígeno del aire del ambiente (es decir, de fuera del recipiente), dicho segundo subcontenedor tiene un orificio que expone dicho absorbente al interior de dicho recipiente, dicho orificio tiene unas dimensiones que permiten a dicho absorbente de dentro de dicho recipiente captar oxígeno mientras que simultáneamente limitan la tasa de difusión de agua desde dicho segundo subcontenedor tal que el interior de dicho recipiente se mantiene por debajo de 50% de HR, preferentemente por debajo de 40% de HR, más preferentemente por debajo de 30% de HR. En un segundo aspecto la invención proporciona un envase farmacéutico que comprende un recipiente que mantiene el contenido de oxígeno del aire dentro de su volumen interior a un nivel reducido en relación con el contenido de oxígeno del aire del ambiente, que comprende: A) dicho recipiente, que se fabrica al menos en parte con un material permeable al oxígeno, B) un desecante dispuesto dentro de un primer subcontenedor dispuesto dentro de dicho recipiente, dicho primer subcontenedor está adaptado para exponer dicho desecante al interior de dicho recipiente, C) un absorbente de oxígeno autoactivado basado en metal dispuesto dentro de un segundo subcontenedor dispuesto dentro de dicho recipiente, dicho absorbente tiene suficiente capacidad captadora de oxígeno para reducir y para mantener el interior de dicho recipiente con un nivel de oxígeno menor que el nivel de oxígeno del aire del ambiente, dicho segundo subcontenedor tiene un orificio que expone dicho absorbente al interior de dicho recipiente, dicho orificio tiene unas dimensiones que permiten la captación de oxígeno mientras limitan la tasa de difusión de agua desde dicho segundo subcontenedor tal que el interior de dicho recipiente se mantiene por debajo de 50% de HR, preferentemente por debajo de 40% de HR, más preferentemente por debajo de 30% de HR. En la mayoría de las modalidades el recipiente está cerrado, y preferentemente sellado, aunque es posible llevar a cabo la invención en ausencia de un precinto. El término "recipiente" pretende ser general, e incluir cualquier tipo o forma de contenedor farmacéutico que se fabrique al menos en parte de un material permeable al oxígeno. Un "recipiente farmacéutico" es uno en el que el material permeable al oxígeno con el que se fabrica es farmacéuticamente aceptable. De esta forma "recipiente" incluye los recipientes de plástico tradicionales cuadrados o redondos, frascos, bolsas, estuches u otros contenedores farmacéuticamente aceptables. "Humedad relativa", abreviada a veces como "HR" en la presente memoria, tiene su significado habitual, es decir, la relación de la humedad real respecto a la humedad de saturación a la misma temperatura. El "envase" descrito en la presente memoria se refiere a la combinación de un recipiente farmacéutico que tiene dispuesto en su interior un absorbente de oxígeno autoactivado y un desecante, contenido cada uno en su propio subcontenedor, el recipiente está destinado ser llenado de un número de formas farmacéuticas sólidas (normalmente predeterminado), por regla general comprimidos o cápsulas. "Dentro de" o "interior" del recipiente se refieren al volumen libre, es decir, sin ocupar del recipiente una vez lleno y que contiene el primer y el segundo subcontenedores descritos en los apartados (B) y (C) anteriores, o subcontenedores o cartuchos adicionales, como se describe a continuación. El volumen libre, denominado también en la técnica "cámara de aire", de tales recipientes llenos está generalmente entre 10 y 100 ce. La cantidad de cámara de aire no es crítica ya que se puede añadir al recipiente más de un subcontenedor absorbente de oxígeno. En general, dado el tamaño típico de un recipiente farmacéutico y la tasa a la que el oxígeno se permea a través de los plásticos permeables al oxígeno conocidos usados para fabricar recipientes farmacéuticos, el subcontenedor absorbente de oxígeno se elabora para tener un agujero (sin cubrir) que tiene 100-700 micrones de diámetro, preferentemente 200-600 micrones. El agujero será generalmente redondo ya que se puede realizar con un taladro, aunque la forma no es crítica y se pueden usar también otras formas que tengan un área equivalente. En una modalidad alterna, se puede realizar un agujero mayor y se puede cubrir con un material microporoso que tiene una porosidad generalmente entre 0.05 y 0.2, y un grosor entre 0.5 y 2.5 mm. Membranas adecuadas están ampliamente disponibles de forma comercial, por ejemplo de General Electric Osmonics (una división de GE Water Technologies, Trevose, PA) y de Millipore Corporation, (Billerica, MA). La cantidad total de área de poro, definida como las veces de porosidad del área, debería ser equivalente al área de un agujero que tuviera unas dimensiones como se describió anteriormente.

Un recipiente permeable al oxígeno generalmente se refiere a uno hecho de un material que, cuando está cerrado o sellado, admitirá suficiente oxígeno para causar la degradación oxidativa del ingrediente farmacéutico activo contenido durante un periodo de almacenamiento razonable, un "periodo de almacenamiento razonable" que está habitualmente entre seis meses y tres años, por regla general dos años. Tales materiales incluyen cualquiera de los plásticos farmacéuticamente aceptables disponibles que se usan normalmente en la industria y que se tratan e identifican adicionalmente a continuación. Como se indicó anteriormente, el recipiente es uno que, como parte de la operación de fabricación, se cierra y preferentemente se sella una vez que se ha llenado con formas farmacéuticas de dosificación y al menos los dos subcontenedores (B) y (C) descritos anteriormente. Cualquier recipiente permeable al oxígeno que permite la degradación oxidativa de más de 0.2% del ingrediente o compuesto activo farmacéutico contenido durante su razonable periodo de almacenamiento se puede beneficiar de esta invención. La forma del recipiente no es crítica. La terminología "absorbente de oxígeno autoactivado" se refiere a una sustancia basada en metal que elimina oxígeno reaccionando con él para unirse químicamente a él, generalmente formando un óxido metálico. El término "activado" significa que la sustancia basada en metal requiere la presencia de agua (es decir, como un reactivo) para conducir la reacción de formación del óxido metálico. Los absorbentes de oxígeno útiles de la presente invención son "autoactivados", que significa que se venden como una unidad que contiene el agua necesaria para hacer posible la formación del óxido, el agua normalmente está presente en forma de una sustancia que controla la humedad, por regla general una suspensión espesa acuosa de una sal o un azúcar, tales composiciones están diseñadas para mantener una humedad específica en un entorno cerrado. El metal preferido es hierro elemental, en polvo para aumentar su área superficial. Otros metales que son útiles, aunque menos preferidos, incluyen níquel, estaño, cobre y cinc. El absorbente de oxígeno reduce el contenido de oxígeno del aire de dentro del recipiente, una vez que el recipiente se ha cerrado o sellado, a un nivel que está por debajo del nivel de oxígeno del aire que rodea el exterior del recipiente, por ejemplo el aire del ambiente en un almacén o compartimento de transporte, u otro entorno de almacenamiento o medio de transporte. Por lo tanto, el absorbente mantiene el oxígeno en el aire de la cámara de aire en un nivel preferentemente por debajo de 10.0% (es decir, en volumen, basado en el volumen de la cámara de aire), preferentemente por debajo de 3.0%, más preferentemente por debajo de 1.0%, lo más preferentemente por debajo de 0.5%. Los subcontenedores (B) y (C) se pueden crear como contenedores físicamente separados que se añaden al recipiente separadamente en el procedimiento de fabricación. En una modalidad preferida, y como se describe adicionalmente a continuación, los subcontenedores (B) y (C) se forman como compartimentos físicamente separados de una única unidad, denominada "cartucho" en la presente invención. Cuando se trata de tal cartucho, los compartimentos dentro de él se denominan (B), (C), etc. para tener una acepción que corresponde a las designaciones de letras dadas anteriormente para los subcontenedores (B), (C), y así sucesivamente. El cartucho se puede fabricar ventajosamente de un plástico (que incluye los permeables al oxígeno descritos en la presente memoria) mediante una operación de moldeo apropiada. Una modalidad adicional preferida, que se ilustra a continuación, se refiere a la inclusión, en dicho recipiente, de un tercer subcontenedor o compartimento (D) del cartucho adaptado para contener una cantidad de absorbente de oxígeno autoactivado basado en metal separada de la del subcontenedor o compartimento (C) del bote. Este tercer subcontenedor o compartimento funciona para reducir o eliminar rápidamente el oxígeno inicialmente contenido en la cámara de aire del recipiente una vez que el recipiente se ha cerrado o sellado para el almacenamiento, transporte, y/o venta. Preferentemente, (D) se organiza como un tercer compartimento en un cartucho que contiene también, como compartimentos individuales dentro de él, (B) y (C). Debido a que este tercer subcontenedor o compartimento está diseñado para eliminar el oxígeno inicialmente presente en la cámara de aire, sólo contiene preferentemente suficiente metal y agua para reaccionar aproximadamente estequiométricamente con el oxígeno inicialmente presente en la cámara de aire una vez que el recipiente se ha cerrado o sellado. Para facilitar la eliminación del oxígeno de la cámara de aire, el tercer subcontenedor o compartimento tiene un orificio, preferentemente en forma de una membrana porosa que tiene una permeabilidad tal que el flujo de oxígeno permite que toda la cámara de aire esté limpia de oxígeno por debajo de 3% (V/V) en menos de 3 días, preferentemente por debajo de 2% en 3 días en relación con el orificio proporcionado en el subcontenedor o compartimento (C) que contiene el absorbente de oxígeno autoactivado. Proporcionar un área de poro mucho mayor en el subcontenedor o compartimento (D) permite realizar la eliminación de oxígeno rápidamente y, por lo tanto, disponer rápidamente un medio relativamente libre de oxígeno una vez que el recipiente se ha cerrado o sellado. Por lo tanto, el subcontenedor o compartimento (C) mantiene el oxígeno a un nivel relativamente bajo. Desde ahora, la invención se describirá por referencia a cartuchos y a los compartimentos en ellos, entendiéndose que esto es por conveniencia y facilidad de descripción, y que los cartuchos y compartimentos descritos a partir de ahora se pueden organizar también de forma equivalente como subcontenedores separados. La abertura de acceso al compartimento (B) que contiene el desecante es también relativamente mucho mayor, por lo tanto más abierto al interior del recipiente, que el acceso al interior del recipiente proporcionado por el orificio del compartimento (C). La abertura que expone el desecante del compartimento (B) a la cámara de aire es preferentemente en forma de una membrana, que tiene un área de poro grande, para evitar el vertido de desecante del compartimento (B). Alternativamente, se pueden hacer separadamente una pluralidad de orificios pequeños, tales como agujeros de taladro, en lugar de una membrana. Haciendo el área superficial total de orificios en el compartimento (B) relativamente mucho mayor que el orificio en el compartimento (C) del bote, el interior del recipiente se mantiene relativamente seco, mucho más seco que el interior del compartimento absorbente de oxígeno (que contiene agua) (C). Esta área, sin embargo, se puede restringir para proporcionar una humedad relativa en el recipiente A a un valor un tanto mayor que el que se mantiene por regla general con desecantes. Esto sirve para minimizar la pérdida de humedad del compartimento (C). El área total del área de los orificios en el subcontenedor (B), ya sea el área en forma de agujeros o de una membrana porosa, es por regla general al menos 0.3 cm2, preferentemente entre 0.3 cm2 y 0.4 cm2.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista frontal de un recipiente que tiene un cartucho dispuesto dentro de él en una modalidad preferida conforme a la invención. La Figura 2 es un gráfico que ilustra la tasa de eliminación de agua por el desecante como una función del tamaño del orificio del compartimento (B). La Figura 3 es un gráfico que ilustra la tasa de consumo de oxígeno de un absorbente de oxígeno basado en hierro autoactivado en el compartimento (C) como una función del tamaño del orificio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La Figura 1 ilustra una modalidad preferida de la presente invención diseñada para proporcionar absorción de oxígeno con humedad baja durante un periodo prolongado en un producto envasado. En la Figura 1 , "A" representa un recipiente farmacéutico, que generalmente está fabricado, en su totalidad o en parte, con un plástico permeable al oxígeno. El recipiente A está preferentemente sellado, lo más preferentemente con un sellado en caliente por inducción (HIS) 1 hecho con una lámina de metal y un adhesivo que logra la unión del recipiente a la lámina. Dispuesto dentro del recipiente farmacéutico A están las formas farmacéuticas 3, preferentemente comprimidos, cápsulas o similares. Dispuesto también dentro del recipiente farmacéutico A está un cartucho, denominado en general 5 y comprendido, sólo por el bien de la explicación, de tres compartimentos separados B, C, y D, separados unos de otros por los divisores 7 y 9, que son paredes fabricadas preferentemente del mismo material que el resto del bote 5 y fabricadas íntegramente con él, por ejemplo como parte de un procedimiento de moldeo. El compartimento B contiene un desecante (no mostrado) tal como gel de sílice y está expuesto al interior del recipiente por medio de la membrana porosa 11 , que permite de este modo el intercambio relativamente libre entre el compartimento (B) y la cámara de aire del recipiente, por lo cual el aire húmedo de dentro del recipiente A entra y el aire seco deja el compartimento. Un segundo compartimento D contiene un absorbente de oxígeno autoactivado presente en cantidad suficiente para eliminar el oxígeno inicial en la cámara de aire en el recipiente A. El compartimento D contiene la membrana porosa 13 que permite el acceso relativamente libre del compartimento D al aire que contiene oxígeno en la cámara de aire del recipiente A, que realiza de este modo la captación de oxígeno. Un tercer compartimento C contiene suficiente absorbente autoactivado de hierro (es decir, metal y humedad) para captar el oxígeno que se permea a través de las paredes del recipiente durante el periodo de almacenamiento del producto. El compartimento C contiene un orificio 15 que se puede realizar en forma de un agujero, tubo o filtro microporoso. El área de la sección transversal del orificio es tal que logra una tasa de captación de oxígeno suficiente para igualar la tasa de acceso de oxígeno en el recipiente A, sin embargo el área es tal que el orificio limita la tasa de pérdida de humedad desde el compartimento C para que haya una humedad adecuada en el compartimento (es decir, para permitir la formación del óxido metálico) durante todo el periodo de almacenamiento del ingrediente farmacéuticamente activo. Alguna humedad escapa del compartimento (C), pero la tasa es pequeña en relación con la capacidad absorbente de humedad del desecante en la subunidad "D". Ésta es una característica crítica de la invención, es decir, el área transversal del orificio (u orificios) en el compartimento (C). Por un lado, el área es suficientemente grande para lograr una captación de oxígeno eficaz desde el interior del recipiente durante el periodo de almacenamiento del producto, eliminando o reduciendo de este modo la degradación oxídativa del producto farmacéutico.

Por otro lado, el área es suficientemente pequeña para limitar la cantidad de humedad que escapa del compartimento (C) a no más de la que el desecante puede eliminar durante el periodo de almacenamiento. Como se indicó previamente, si el orificio se realiza como un agujero circular, debería tener un diámetro de 100 a 700 micrones, que corresponde a un área transversal de aproximadamente 0.8 x 10"4 a aproximadamente 38 x 10"4 cm2. La forma del orificio no es crítica, y se pueden realizar de forma igualmente eficaz otras formas que tengan áreas transversales equivalentes. La Figura 2 muestra la variación (determinada experimentalmente) en la tasa de captación de humedad por el desecante de gel de sílice como una función del diámetro del orificio (por ejemplo, en el compartimento (C)) a través de una barrera que tiene en ella un único tubo de diámetro variable. Los puntos de datos en el gráfico se midieron mientras se mantenía el entorno externo a 40°C y 75% de humedad relativa (HR). El gráfico muestra que la tasa de transferencia de humedad de un cartucho con un compartimento de humedad elevada (C) se puede controlar de una forma previsible eligiendo un tamaño adecuado para el orificio. La Figura 3 muestra la tasa de captación de oxígeno por el hierro a través de una barrera que tiene un único tubo realizado en ella, como una función del área transversal del orificio (es decir, del tubo). Los datos muestran que la tasa de captación de oxígeno, es decir, por el compartimento (C) se puede controlar de una forma previsible dependiendo del tamaño del orificio. En la Figura 1 , el contenedor farmacéutico A es un recipiente u otro contenedor para dispensar formas farmacéuticas de dosificación. El recipiente está diseñado para proteger una forma farmacéutica del daño mecánico y para limitar la exposición de las formas farmacéuticas contenidas en él a la luz y contaminantes del entorno. Los recipientes de vidrio pueden funcionar eficazmente en algunos casos debido a la baja (básicamente a la no) permeabilidad del vidrio al oxígeno y humedad, y están dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, debido al riego de rotura y al gasto añadido de trabajar con vidrio, los recipientes se hacen preferentemente, normalmente en su totalidad, de plástico, básicamente la totalidad de dichos plásticos son permeables al oxígeno en diversos grados. Plásticos adecuados para uso en la fabricación de recipientes farmacéuticos implican en general plásticos tales como polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), polipropileno (PP), poliestireno (PS) y policarbonato (PC). La permeabilidad al oxígeno de estos materiales está en el intervalo de 88.9 ce mm/(m2 día atm) (3.500 ce mil/(m2 día atm)) para el PS a 241.3 ce mm/(m2 día atm) (9.500 ce mil/(m2 día atm)) para el LDPE. Otros materiales de envasado adecuados incluyen poliésteres (PET, PEN), nailon, cloruro de polivinilo (PVC), poli(cloruro de vinilideno) (PVDC), poli(tetrafluoroetileno), etc., y laminados que contienen capas de uno o más de tales materiales. La presente invención proporciona, en una modalidad preferida, un cartucho que se puede añadir a un recipiente farmacéutico y que proporciona una reducción significativa de los niveles de oxígeno y humedad, que incluye tal reducción en las tasas de permeación descritas anteriormente. Una vez que el recipiente permeable al oxígeno se ha llenado con una cantidad predeterminada de formas farmacéuticas que contienen un fármaco sensible al oxígeno y un cartucho conforme a la invención, se cierra entonces el recipiente, tapándolo con una tapa de rosca, o tapón, o precinto. Si se sella el recipiente, un sellado preferido es un sellado en caliente por inducción (HIS). Otros sellados útiles incluyen adhesivos tales como adhesivos sensibles a la presión, adhesivos térmicos, adhesivos fotoendurecibles, y una mezcla binaria de adhesivos tales como resinas epoxi. La adhesión se puede lograr también por técnicas tales como la soldadura ultrasónica que no requiere adhesivos. Se puede añadir opcionalmente un material de envasado (por ejemplo, algodón) al recipiente antes del sellado para evitar cualquier daño en el contenido tal como el desconchado o agrietado de las formas farmacéuticas. El HIS se usa normalmente en la industria farmacéutica para sellar la parte superior de los recipientes de plástico, tanto como un medio de protección de las formas farmacéuticas del entorno como un medio de evitar (y hacer patente) cualquier manipulación. El sellado por inducción y el recipiente se emparejan preferentemente para conseguir un sellado aceptable. Los procedimientos de sellado por inducción son muy conocidos por los expertos en la técnica. Para una descripción detallada véanse "induction Sealing Guidelines", R. M. Cain (Kerr Group, Inc.), 1995 y W. F. Zito "Unraveling the Myths and Mysteríes of induction Sealing" J.

Packaging Tech., 1990. Cualquier forma farmacéutica 3 que contiene un compuesto farmacéutico sensible al oxígeno susceptible de degradación como resultado de la exposición al oxígeno se puede colocar dentro del recipiente farmacéutico A. Ejemplos de productos sensibles al oxígeno que son objeto de degradación debido a la exposición al oxígeno incluyen productos tales como aminas o como sales o como bases libres, sulfuros, alcoholes alílicos, fenoles, alcoholes, aldehidos y similares. Además, algunos productos o compuestos farmacéuticamente activos básicos, especialmente las aminas, con valores de pKa en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, más especialmente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, están sometidas con frecuencia a la degradación por oxígeno y se pueden beneficiar por consiguiente de la presente invención, así como algunos productos o compuestos farmacéuticamente activos que tienen potenciales redox menores de o iguales a aproximadamente 1.300 mV frente a Ag/Ag+, más preferentemente menores de o ¡guales a aproximadamente 1.000 mV frente a Ag/Ag+. Compuestos activos farmacéuticamente aceptables incluyen compuestos tales como atorvastatina (especialmente cuando se usa en una forma amorfa), pseudoefedrina, tiagabina, acitretína, rescinamina, lovastatina, tretinoina, isotretinoina, simvastatina, ivermectína, verapamil, oxibutinina, hidroxiurea, selegilina, estrógenos esterificados, tranilcipromina, carbamazepina, ticlopidina, metildopa hidratada, clorotiazida, metildopa, naproxeno, acetominofeno, eritromicina, bupropión, rifapentina, 2 penicilamina, mexiletíno, verapamil, diltiazem, ibuprofeno, ciclosporina, saquinavir, morfina, sertralina, cetirizina, N-[[2-metoxi-5-(1 -metil)fenil]metil]-2-(difenilmetil)-1-azabicíclo[2,2,2]octan-3-amina y similares. La invención es especialmente adecuada para estabilizar de la oxidación formas de fármacos con energía elevada. Ejemplos de formas de fármacos de energía elevada incluyen formas amorfas y formas de fármacos con tamaños de partícula pequeños. Un ejemplo preferido de una forma de energía elevada de un fármaco se prepara secando por pulverización un fármaco como una dispersión junto con un polímero entérico como se describe en los documentos EP 1027886A2 y EP 901786A2, incorporado cada uno en la presente memoria como referencia. Polímeros entéricos adecuados incluyen los descritos en las solicitudes de patentes nos WO 0147495 A1 , EP 1027886 A2, EP 1027885 A2, y en la publicación de los EE.UU. n° 2002/0009494 A1 , incorporados en la presente memoria como referencia. La presente invención puede adicionalmente estabilizar excipientes de la forma farmacéutica de la degradación oxidativa. Por ejemplo, la degradación que conduce a decoloración, reactividad nociva con el componente activo del fármaco o a cambios en la actuación de la forma farmacéutica, tales como las tasas de disolución o disgregación. Ejemplos no exclusivos de excipientes usados comúnmente en las formulaciones farmacéuticas que se podrían estabilizar por la aplicación de la presente invención incluyen poli(óxidos de etileno), poli(etilenglicoles) y éteres de alquilo de poli(oxietileno).

La presente invención proporciona una reducción en el grado de degradación o decoloración oxidativas en el que tal degradación o decoloración se pueden medir por la absorción de luz o por espectroscopia de reflexión y/o por análisis cromatográfico, en concreto, análisis por HPLC. La invención necesita no eliminar totalmente tal degradación; sin embargo la práctica de la presente invención reduce preferentemente la degradación en al menos aproximadamente 20%, más preferentemente en aproximadamente 50% y lo más preferentemente en aproximadamente 75% cuando se compara con muestras almacenadas en ausencia del cartucho/absorbente de oxígeno como se describe en la presente memoria. Aunque la forma del cartucho no es crítica, los cartuchos descritos en la presente memoria pueden ser generalmente de forma tubular para facilitar la inserción a velocidad elevada en el recipiente. El cartucho puede tener la forma de un bote, es decir, un contenedor tubular con el número deseado de compartimentos y que tiene uno o ambos compartimentos del extremo que se pueden abrir para facilitar el llenado. Los extremos del tubo pueden ser planos o circulares, convexos o cóncavos, según se desee. El cartucho se puede fabricar, como se conoce en la técnica, usando un molde y procedimiento de moldeo adecuados, por regla general el moldeo por inyección con un polímero termoformable. El desecante (subcontenedor o compartimento B) proporciona una humedad relativa baja en el envase farmacéutico. El desecante para uso en la práctica de la invención puede ser cualquier desecante disponible. Los desecantes preferidos incluyen los usados normalmente en la industria farmacéutica, que tienen una capacidad suficiente para manejar la combinación de acceso de humedad en el recipiente y humedad despedida por el absorbente de oxígeno autoactivado. Se habla de desecantes adecuados en R. L. Dobson, J. Packaging Technol., 1 , 127-131 (1987). Un desecante preferido es el gel de sílice. El desecante se puede suministrar en forma de un saquito, cartucho o bote. Es deseable mantener la humedad relativa en el recipiente A a un nivel que, mientras aún proporciona protección de las formas farmacéuticas frente a los efectos adversos de la humedad, minimice la pérdida de humedad del compartimento C. Para este efecto, la barrera 11 se puede hacer para limitar la tasa de transferencia de humedad. Esta limitación de la tasa se puede realizar usando una membrana de permeación de la humedad un tanto limitada (en virtud del material o espesor) o mediante la elección adecuada de un material que tiene una permeabilidad apropiada. Esta selección de material y área superficial se puede hacer basada en experimentos y depende de la sensibilidad a la humedad particular de la forma farmacéutica usada. En general, es deseable que la permeabilidad de la barrera 11 a la humedad sea tal que la humedad relativa en el recipiente A se mantenga a o por debajo de 40% de HR, más preferentemente por debajo de 30% de HR, en condiciones de almacenamiento, como referencia, de 30°C y 75% de HR. La cantidad de desecante usada es preferentemente suficiente para manejar el acceso de humedad a través de las paredes del recipiente farmacéutico durante la duración del almacenamiento, que depende de la humedad del medio externo. Para condiciones de 30°C y 60% de HR, la tasa de permeación de agua en un recipiente de HDPE de 60 ce con una humedad interna que se mantiene por debajo de 40% de HR se puede estimar en aproximadamente 0.25 mg/día (91 mg/año). Además hay preferentemente suficiente desecante para manejar la pérdida de humedad del absorbente de oxígeno (estimada en aproximadamente 146 mg/año, como se trata a continuación). El gel de sílice tiene una capacidad aproximada de mantener una humedad relativa por debajo de 40% de aproximadamente 0.5 mg H20/mg de sílice. De esta forma, una cantidad de gel de sílice a colocar en un subcontenedor o compartimento B está entre 475 y 1.100 mg, una cantidad que absorberá tanto la humedad de la permeación externa como la humedad que escapa internamente del compartimento absorbente (C), en base al tamaño del orificio del compartimento, durante un periodo de almacenamiento razonable. Los expertos en la técnica reconocerán que se pueden hacer cálculos similares para diferentes materiales de recipientes que tienen tasas diferentes de permeación de agua, volúmenes de cámara de aire, y para diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa. El compartimento del cartucho se construye tal que separa físicamente el desecante del contacto directo con los ingredientes farmacéuticos, permitiendo sin embargo que se capte la humedad de dentro del envase farmacéutico. El compartimento D del cartucho contiene un absorbente de oxígeno autoactivado capaz de eliminar rápidamente el oxígeno de la cámara de aire en el recipiente farmacéutico A. Este absorbente es preferentemente un absorbente basado en hierro y que puede ser del mismo material usado como absorbente de oxígeno autoactívado colocado dentro del compartimento absorbente (C). Para permitir que el metal capte oxígeno, se debe proporcionar una fuente de humedad. En la presente invención, y ya que está disponible comercialmente, esta fuente de humedad se proporciona preferentemente en forma de una suspensión espesa de una sal o azúcar. Debido a que el compartimento D está diseñado para eliminar rápidamente el oxígeno de la cámara de aire dentro del recipiente A, sólo es necesario que funcione durante unos días, y de este modo sólo requiere una cantidad relativamente pequeña de absorbente. El absorbente del compartimento (D) puede estar por lo tanto a una humedad relativa elevada, aunque merma rápidamente su humedad según el desecante del compartimento B compite por la humedad. Preferentemente, la fuente de humedad en el compartimento B mantiene una humedad relativa (HR) por encima de aproximadamente 50%; más preferentemente por encima de 60%; aún más preferentemente por encima de 65%. Fuentes preferidas de humedad son sales o mezclas de sales. Sales especialmente preferidas son cloruro de sodio, cloruro de potasio y sulfato de potasio. El compartimento D se construye tal que separa físicamente el absorbente de oxígeno autoactivado del contacto directo con las formas farmacéuticas de dosificación, sin embargo permite que se capte el oxígeno de dentro del envase farmacéutico. Compartimentos (D) preferidos contienen saquitos en los que el saco de contención está fabricado de un material poroso (por ejemplo, tejido). Alternativamente, el compartimento (D) del cartucho puede a su vez ser poroso, ya que tiene una sección abierta cubierta con una tela o membrana porosa. La cantidad de oxígeno de la cámara de aire en el recipiente A se puede determinar midiendo el volumen del recipiente, restando el volumen de las formas farmacéuticas y dividiendo el volumen restante por cinco (para tener en cuanta la abundancia de oxígeno). Por ejemplo, en un recipiente de aproximadamente 60 ce que se ha llenado hasta la mitad con formas farmacéuticas, el volumen de la cámara de aire será aproximadamente 6 ce de oxígeno. La cantidad de hierro usada para eliminar el oxígeno, y excluyendo cualquier oxígeno debido al acceso, debería ser al menos estequiométricamente suficiente. Ya que la capacidad absorbente de oxígeno del hierro es aproximadamente 300 cc/g, la cantidad mínima de hierro necesaria para la eliminación del oxígeno de la cámara de aire de un recipiente de 60 ce es 20 mg. Por lo tanto, la cantidad de hierro para esta subunidad está preferentemente entre 20 y 100 mg. El compartimento C contiene suficiente absorbente de oxígeno para permitir que el nivel de oxígeno en el recipiente farmacéutico permanezca bajo durante el periodo de almacenamiento razonable del producto equilibrando la tasa de acceso de oxígeno en el recipiente con una tasa comparable de captación de oxígeno. Al mismo tiempo, la tasa de pérdida de humedad del compartimento C es suficientemente baja que el nivel total de humedad en el recipiente A permanece bajo debido al desecante y en la subunidad permanece suficiente agua para proporcionar la humedad relativa necesaria en la subunidad para la actividad del hierro durante la duración del periodo de almacenamiento. Se ha determinado que estos objetivos contradictorios y opuestos se pueden conseguir con un absorbente de oxígeno y un elemento que controla la humedad encerrados en un compartimento de baja permeabilidad de un cartucho junto con un puerto controlador de la tasa (15 en la Figura 1 ). De manera preferente, el cartucho está hecho de un material plástico o metálico considerado seguro para el contacto con ingredientes farmacéuticos. Ejemplos de materíales preferidos incluyen plásticos como polietileno (PE), poliestireno (PS) y cloruro de polivinílo (PVC). Aunque el cartucho puede estar hecho de plásticos permeables, la cantidad real de oxígeno y humedad que se transfiere a través de estos materiales (a diferencia de los agujeros o membranas) es baja debido a la baja área superficial y no afecta significativamente a los niveles de oxígeno y humedad en el recipiente A. El puerto controlador de la tasa tiene la propiedad de restringir la transferencia de humedad mientras permite suficiente transferencia de oxígeno. La Figura 2 muestra la tasa de transferencia de humedad desde un entorno de prueba controlado para estar a 40°C y 75% de HR en un subcontenedor que tiene una cantidad fijada de gel de sílice, el subcontenedor tiene un único orificio, realizado en él como un tubo, como única entrada para la humedad desde el entorno. Se controló la cantidad de agua que entró a través del tubo como una función del tiempo y del diámetro del tubo. Estos datos proporcionaron la base para calcular la tasa de transferencia de humedad desde el compartimento (C) del absorbente de oxígeno autoactivado a la cámara de aire del recipiente A. Una vez que se ha calculado esta tasa de transferencia, puede usarse a su vez para calcular la cantidad de desecante necesaria para el compartimento (B). Como un ejemplo, para funcionar eficazmente en aplicaciones farmacéuticas, la humedad relativa en el recipiente A se mantiene preferentemente por debajo de aproximadamente 50% de HR, más preferentemente por debajo de 30% de HR, mientras que la HR en el compartimento (C) es preferentemente 40-70%, más preferentemente 50-60%. Por lo tanto, la tasa de transferencia de humedad desde el sistema de prueba (de 75% de HR a 10% de HR) se puede corregir para tener en cuenta las humedades relativas en el producto como se prevé (de 60% de HR a 30% de HR) dividiendo el valor por (75 -15)/(60 - 30) = 2 en la que 75 es la HR (en %) del entorno de prueba 15 es la HR mantenida por el desecante 60 es la HR mínima deseada para que funcione el absorbente de oxígeno 30 es la HR deseada de la cámara de aire. La Figura 3 muestra la tasa de transferencia de oxígeno a través de tubos similares en un absorbente de oxígeno de hierro. En este caso, se usó la reducción de oxígeno de un volumen de oxígeno fijado par la medida. De nuevo la tasa de transferencia de oxígeno se controló como una función del tamaño del tubo. La tasa deseada de captación de oxígeno y, por lo tanto, el diámetro de un agujero o tubo necesita tener en cuanta el hecho de que el captador de oxígeno necesitará manejar la permeación de oxígeno en el envase farmacéutico y mantener un nivel bajo de oxígeno (por ejemplo, 1 %). El tubo (u otro orificio) debe tener por consiguiente un agujero suficientemente grande para compensar la diferencia en incrementos graduales en la tasa de difusión de oxígeno según aumenta la diferencia en la presión desde que se usa en la prueba. Ya que esta última tasa debería ser proporcional a la diferencia de presión, yendo de 0 a 20.8% de oxígeno de la prueba a de 0 a 1 % de oxígeno en el producto final, la tasa correspondiente de oxígeno encontrada en el gráfico de la Figura 3 se debería multiplicar por 20.8. Para determinar la cantidad de oxígeno que entra en el envase farmacéutico, se puede usar como una muestra representativa un recipiente redondo hecho de polietileno de alta densidad (HDPE) con una capacidad marcada de 60 cm3 y un espesor de la pared de 0.94 mm (37 mils). Si el recipiente tiene 4 cm de diámetro y 7.3 cm de altura (en realidad el recipiente se estrechará para dar menor área superficial que esta aproximación), entonces el área superficial será aproximadamente 100 cm2. Si se usa HDPE como el material del recipiente y se supone que el interior del envase farmacéutico se mantiene con 1 % de oxígeno, entonces la tasa de permeación de oxígeno en el recipiente se puede calcular como sigue: 101.6 ce mm/(m2 d atm) (4.000 cm3 mil/(m2 d atm)) x (0.18-0.009) atm x 0.01 m2/0.94 mm (37 mil) = 0.18 em3 de 02/día Usando este valor y el factor de 20.8 tratado anteriormente, se puede determinar que el tamaño del agujero para satisfacer la exigencia de oxígeno para un recipiente de HDPE de 60 cm3 (para llevar el oxígeno al 1 %) es aproximadamente 500 µm de diámetro. Con este diámetro, la cantidad de pérdida de agua se puede estimar a partir del gráfico de la Figura 2 en 0.87 mg/día. Corregir esto para el sistema previsto como se describió anteriormente lleva este valor a 0.43 mg/día. De esta forma los expertos en la técnica valorarán el uso de datos tales como los ejemplificados en las Figuras 2 y 3. Usando la Figura 3, se puede calcular el tamaño del orificio en el compartimento (C) (absorbente de oxígeno) para captar eficazmente el oxígeno. La Figura 2 se puede usar para determinar la correspondiente pérdida de humedad desde el compartimento y la cantidad necesaria de desecante. El orificio en el compartimento (C) que controla la tasa de transferencia de humedad y oxígeno ("15" en la Figura 1 ) se puede hacer de las formas siguientes: (1 ) Se puede usar como orificio un único agujero. El agujero tiene preferentemente un diámetro entre 100 y 700 µm; más preferentemente, entre 200 y 600 µm. El agujero puede ser cilindrico (redondo con lados paralelos), cónico (redondo con lados inclinados) o rectangular. El agujero puede estar hecho por cualquier método conocido en la técnica. Métodos especialmente preferidos de hacer el agujero incluyen taladrar a través de la pared del cartucho usando un taladro mecánico, ultrasónico o láser, o formando el agujero del compartimento en el sitio, por ejemplo, por moldeo por inyección. Se puede utilizar un material de porosidad elevada o una malla junto con este agujero para evitar que el polvo escape del cartucho del bote. El diámetro de una malla debería ser más pequeño que las partículas finas en la subunidad, preferentemente menor de aproximadamente 15 µm. (2) Un tubo se coloca a través del área puerto. El tubo tiene preferentemente un diámetro interno entre 100 y 700 µm; más preferentemente, entre 200 y 600 µm. El tubo está preferentemente sellado en el cartucho en el área puerto usando un adhesivo o fundiendo la pared adyacente. La longitud del tubo puede estar en el intervalo de 1 a 25 mm. Se puede utilizar un material de porosidad elevada o una malla junto con este tubo para evitar que el polvo escape del cartucho del bote. El diámetro de una malla debería ser más pequeño que las partículas finas en la subunidad, preferentemente menor de aproximadamente 15 µm. (3) Se coloca una membrana microporosa en el área puerto. Este filtro restringe la difusión de humedad y oxígeno. Preferentemente, la membrana microporosa tiene una porosidad entre 0.05 y 0.20 y un espesor de 0.5 a 2.5 mm. El diámetro preferido de la membrana está entre 100 y 1.000 µm.

El absorbente activo de oxígeno en el compartimento (C) es preferentemente hierro. El hierro está preferentemente en su forma reducida (es decir, FeO). El hierro se puede atomizar, moler, hacer polvo, electrolizar o tratar de otra manera para formar un polvo fino como se conoce en la técnica. La cantidad de hierro usada en la presente invención se puede optimizar en base a la permeabilidad del envase farmacéutico "A" y la duración del almacenamiento. Usando el recipiente redondo de HDPE descrito anteriormente como un ejemplo representativo, la cantidad de oxígeno que es necesario captar es aproximadamente 66 cm3/año. Basado en una capacidad de absorción de oxígeno para el hierro de aproximadamente 300 cm3/g, la cantidad de hierro necesaria en el compartimento (C) (Figura 1 ) es aproximadamente 220 mg. Para incorporar las pérdidas, la subunidad contiene por lo tanto preferentemente entre aproximadamente 225 y 500 mg de hierro. Para permitir que el hierro capte oxígeno, se debe proporcionar una fuente de humedad. En la presente invención, esta fuente de humedad se proporciona preferentemente en forma de una suspensión espesa de una sal o azúcar. El producto que controla la humedad debería ser capaz de controlar la humedad en el compartimento del absorbente de oxígeno. Ya que la tasa de pérdida de humedad del compartimento (C) es proporcional a la diferencia en la humedad relativa entre la del compartimento (C) y la de la misma cámara de aire del recipiente farmacéutico, es deseable hacer la humedad relativa en el compartimento (C) lo más baja posible mientras que aún se proporciona humedad suficiente para permitir la actividad de captación de oxígeno. Se prefiere por lo tanto controlar la humedad en el compartimento (C) entre 40 y 70% de HR; más preferentemente, entre 50 y 60% de HR. La suspensión espesa de sal o azúcar que controla la humedad puede ser de una sal inorgánica u orgánica o mezcla de sales, un azúcar o mezcla de azúcares, o una mezcla de sales y azúcares, a condición de que tales productos puedan controlar la humedad relativa en el intervalo deseado. Productos especialmente preferidos para controlar dicha humedad relativa incluyen cloruro de sodio, nitrato de calcio, bisulfato de sodio, clorato de sodio, yoduro de potasio, bromuro de sodio, acetato de magnesio, nitrato de sodio, cloruro de amonio, nitrato de potasio, bromuro de potasio y nitrato de magnesio. Es necesario que la cantidad de sal o azúcar usada sea suficiente para proporcionar el control deseado de la humedad relativa incluso cuando algo del agua se elimina en el uso de la presente invención. Para que la suspensión espesa controle la humedad relativa en el compartimento (C) durante el periodo de almacenamiento del producto, debe haber suficiente agua para manejar la pérdida anticipada de agua. En base al tamaño del puerto controlador de la tasa "I" (Figura 1 ), esta tasa se puede mantener en aproximadamente 157 mg al año. En la práctica de la presente invención, la cantidad de agua en el cartucho está por lo tanto preferentemente entre 150 y 400 mg; más preferentemente, entre 180 y 360 mg. Para controlar la humedad relativa con toda esta agua, la cantidad de la sal o azúcar usado debe ser suficiente para que al menos algo del sólido permanezca sin disolver. Y así, se puede determinar la cantidad de sal o azúcar multiplicando la cantidad de agua añadida por la solubilidad en agua de la sal o el azúcar. Como un ejemplo, para el aditivo controlador de la humedad nitrato de magnesio, esto conduce a una cantidad preferida de este aditivo entre 225 y 450 mg, basada en una solubilidad de 1.250 mg/mL. La presente invención facilita la eliminación de oxígeno no sólo del aire atrapado dentro del recipiente farmacéutico (Figura 1 ) sino también del oxígeno que entra en el recipiente por acceso. Se apreciará que en el uso del cartucho absorbente de oxígeno, se puede organizar una unidad que tiene la capacidad absorbente apropiada para el recipiente dado y periodo de almacenamiento deseado. Es posible también organizar una unidad absorbente de oxígeno que sea estándar, pero para la que el número de tales unidades aplicadas en realidad dependerá del diseño del recipiente y del periodo de almacenamiento. No es necesario que el absorbente de oxígeno elimine el 100% del oxígeno del aire interior del recipiente; sin embargo, se prefiere que el absorbente esté presente en una cantidad tal que sea capaz de mantener un nivel de oxígeno menor de o igual a aproximadamente 10.0%, preferentemente menor de o igual a aproximadamente 3.0%, más preferentemente menor de o igual a aproximadamente 1.0%, lo más preferentemente menor de o igual a aproximadamente 0.5%, durante aproximadamente 2 años dentro del recipiente permeable al oxígeno.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Un tapón Flurotec® de Teflón de 20 mm (West Pharmaceutícal Services, Jersey Shore, PA) se taladró por el centro con una broca de 1.0 mm. Se cortó un tubo para HPLC (Upchurch Scientific, Oak Harbor, WA) de 2 cm de largo y se forzó a través del agujero taladrado en el tapón. El tubo usado incluía el modelo 1520 (762 µm de diámetro interno), el modelo 1532 (508 µm de diámetro interno), el modelo 1531 B (254 µm de diámetro interno), el modelo 1535 (127 µm de diámetro interno) y el modelo 1560 (64 µm de diámetro interno), todos de Upchurch Scientific (una división de Scivex Inc., Oak Harbor, WA). Para la medida de la absorción de vapor de agua, se abrió un bote de 1 gramo de Sorb-lt® (S?d-Chemie, Belén, NM) y el contenido de gel de sílice se vertió en un vial tubular de vidrio óptico de Tipo I de 10 ce (Wheaton Science Products, Syracuse, NE). El tapón con el tubo se engastó al vial y se registró el peso inicial. Las unidades de prueba se colocaron entonces en una cámara de estabilidad a 40°C/75% de HR y se pesaron periódicamente durante dos semanas. Para la medida del consumo de oxígeno, se abrieron los contenidos de un captador de oxígeno (DSR#4062B, absorbente de oxígeno de 200 ce de Multisorb Corp., Buffalo, NY) y se vertieron los contenidos en un vial (igual que anteriormente), y el tapón con el tubo se engastó al vial durante 3 minutos. Cada unidad de prueba se colocó en un recipiente de HDPE de 250 ce, que se selló entonces en caliente por inducción en las condiciones del aire del ambiente. De esta forma cada sistema contenía inicialmente aproximadamente 21 % de oxígeno. Los recipientes se almacenaron a temperatura y HR ambientes (aproximadamente 20°C y 30% de HR). Después de dos semanas, se midió el nivel de oxígeno dentro del recipiente de HDPE usando un Mocon PAC Check 450 (Mocon Inc., Minneapolis, MN), que se ajustó con aire ambiente (21 % de oxígeno) y un patrón de oxígeno de 0.5% de Mocon Inc.

EJEMPLO 2 Se hizo un cartucho moldeando por inyección polietileno en dos compartimentos con forma cilindrica de 1.3 cm de diámetro (0.5 pulgadas) y diámetros de las paredes de aproximadamente 1 mm. El compartimento superior tenía un único agujero de 600 µm de diámetro con un enrejado (diámetro de las aperturas de 25 µm) en el lateral como parte del molde. El compartimento inferior era de 0.63 cm de alto (0.25 pulgadas). El compartimento superior era de 1.3 cm de alto (0.5 pulgadas). En el compartimento inferior se cargaron 0.5 g de gel de sílice. Una tapa de polietileno sinterizado (porosidad de 0.1 ) se adhirió al compartimento inferior para sellar dentro el polvo. Se hizo una suspensión espesa de nitrato de magnesio (1.0 kg) con 800 g de agua para dar una suspensión espesa al 44% (p/p). El compartimento superior se llenó con una combinación de 300 mg de polvo fino de hierro (como se describe en la patente de los EE.UU. n° 5,725,795) y 450 mg de la suspensión espesa de nitrato de magnesio. Se formó una tapa moldeando por inyección polietíleno en un cilindro con una pared y una parte superior que tenía una porosidad elevada (0.4). La tapa tenía 1.4 cm de diámetro (0.55 pulgadas) y 0.5 cm de altura (0.2 pulgadas). El compartimento de la tapa se llenó con 50 mg de absorbente de oxígeno autoactivado de hierro (disponible de Multisorb Corp., Buffalo, NY), entonces la parte de arriba porosa se adhirió a él. Toda esta tapa se adhirió entonces al compartimento superior del cilindro anterior. Se cargó un recipiente de polietileno de 60 cm3 con comprimidos farmacéuticamente activos y uno de los cartuchos anteriores. El recipiente se selló usando un sellado en caliente por inducción.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un envase farmacéutico que comprende un recipiente que mantiene el contenido de oxígeno del aire dentro de su volumen interior a un nivel reducido en relación con el contenido de oxígeno del aire del ambiente, que comprende: A) dicho recipiente, B) un desecante dispuesto dentro de un primer subcontenedor dispuesto dentro de dicho recipiente, dicho primer subcontenedor está adaptado para exponer dicho desecante al interior de dicho recipiente, C) un absorbente de oxígeno autoactivado basado en metal dispuesto dentro de un segundo subcontenedor dispuesto dentro de dicho recipiente, dicho absorbente tiene suficiente capacidad reductora de oxígeno para reducir y mantener el interior de dicho contenedor con un nivel de oxígeno menor que el nivel de oxígeno del aire del ambiente, dicho segundo subcontenedor tiene un orificio que expone dicho absorbente al interior de dicho recipiente, dicho orificio tiene unas dimensiones que permiten la captación de oxígeno mientras limitan la tasa de difusión de agua desde dicho segundo subcontenedor tal que el interior de dicho contenedor se mantiene con una humedad relativa menor de 50%.

2.- El envase de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el metal usado en dicho absorbente de oxígeno se selecciona entre hierro, estaño, níquel, cobre y cinc.

3.- El envase de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el área de la sección transversal de dicho orificio está entre 0.8 y 38 x 10"4 cm2.

4.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque dicho orificio es un agujero que tiene un diámetro entre 100 y 700 µM.

5.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque dicho recipiente está fabricado con un plástico polimérico que tiene un espesor tal que la permeabilidad al oxígeno de dicho recipiente es de 88.9 ce mm/(m2 día atm) (3.500 ce mil/(m2 día atm)) a 241.3 ce mm/(m2 día atm) (9.500 ce mil/(m2 día atm)).

6.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque dichos subcontenedores están físicamente separados.

7.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque dichos subcontenedores están formados como compartimentos físicamente separados de un cartucho unitario.

8.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque comprende adicionalmente, dentro de dicho recipiente, un tercer subcontenedor (D) adaptado para contener una cantidad de absorbente de oxígeno autoactivado basado en metal separada del absorbente contenido en el subcontenedor (C).

9.- El envase de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho subcontenedor (D) está físicamente separado de los subcontenedores (B) y (C).

10.- El envase de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado además porque dicho subcontenedor (D) está organizado como un compartimento en un cartucho que contiene también, como compartimentos individuales, los subcontenedores (B) y (C).

11.- El envase de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado además porque dicho recipiente está fabricado al menos en parte con un polímero farmacéuticamente aceptable.

12.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque dicho desecante es gel de sílice.

13.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque el metal usado en dicho absorbente de oxígeno es hierro.

14.- El envase de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque el orificio del segundo subcontenedor es un agujero que tiene un diámetro entre 200 y 600 µM.