MX2007000509A - Agente para promover la recuperacion de la disfuncion despues del inicio de enfermedad neurologica central. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un agente nuevo para promover la recuperacion de la disfuncion despues del inicio de una enfermedad neurologica central, o un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitacion para la recuperacion funcional. Es decir, un agente para promover la recuperacion de la disfuncion despues del inicio de una enfermedad neurologica central, que contiene, como ingrediente activo, un compuesto capaz de mejorar simultanea y selectivamente la neurotransmision de serotonina y neurotransmision de norepinefrina; y un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitacion para la recuperacion funcional despues del inicio de una enfermedad neurologica central, que contiene, como el ingrediente activo, un compuesto capaz de mejorar simultanea y selectivamente la neurotransmision de serotonina y neurotransmision de norepinefrina. Es util proporcionar el agente excelente para promover la recuperacion de la disfuncion despues del inicio de una enfermedad neurologica central, y el agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitacion para la recuperacion funcional segun lo descrito anteriormente. Estos farmacos son tambien utiles como farmacos seguros debido a que estan libres del efecto anticolinergico que causa efectos secundarios, dependencia al farmaco o efectos en los organos circulatorios.

Description

AGENTE PARA PROMOVER LA RECU PERACIÓN DE LA DISFUNCION DESPUÉS DEL INICIO DE EN FERMEDAD NEU ROLOGICA CENTRAL Campo de la I nvención La presente invención se refiere a un medicamento farmacéutico, en particular, un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central , y un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central. Antecedentes de la I nvención Muchos pacientes con enfermedad neurológ ica central , tal como ataque, lesión del cerebro, lesión de la médula espinal, y enfermedad neurodegenerativa, son objetos de la medicina de rehabilitación en Japón. Estas enfermedades incluyen una variedad de trastornos: disfunciones motrices tales como trastornos de movilidad de las extremidades y disfunción de la marcha, trastornos neurológicos tales como hemiplej ía, trastornos psiquiátricos tales como deficiencia cognoscitiva y estado depresivo, y similares. La terapia y rehabilitación por fármaco para la recuperación funcional se conducen , dependiendo del progreso de una condición de la enfermedad y severidad del trastorno. El índice de pacientes con ataque a los pacientes que se les da la medicina de rehabilitación es más alto. En Japón, el ataque se considera aproximadamente el 30% de las causas de quedar postrado en la cama, y el número de pacientes que sufren de su secuela se estima que es de aproximadamente 1 .7 millones (Guidelines for the Managemnt of Store in Japan, 2004 (The Japan Stroke Society)). Particularmente para la disfunción motriz debido al ataque, se considera que es más efectivo comenzar la rehabilitación para la recuperación funcional en una etapa temprana después del inicio. La duración de la rehabilitación sigue siendo larga y sin embargo, su efecto no es siempre suficiente. Por consiguiente, se requiere un fármaco que pueda acortar aún más la duración de la rehabilitación para la recuperación funcional y que mejore el efecto de la rehabilitación al máximo. Hidrocloruro de (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina (referido como Compuesto A posteriormente) fue encontrado como un compuesto que tiene un efecto inhibitorio de la reabsorción de serotonina y un antagonismo del receptor 5-HT2A (Documento de Patente 1 ). Es decir, se reporta que el Compuesto A tiene el efecto de mejorar la neurotransmisión de la serotonina en base a la actividad inhibidora de reabsorción de serotonina, así como el efecto de mejorar la neurotransmisión de norepinefrina en base al antagonismo del receptor 5-HT2A, y su actividad es comparable a la de venlafaxina, un inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefrina, descrito posteriormente (Documento No patentable 1 y Documento No patentable 2). Es decir, el Compuesto A es un compuesto que tiene el efecto de mejorar las neurotransmisiones tanto de serotonina como de norepinefrina. El Documento de Patente 1 describe que el Compuesto A es úti l como un fármaco terapéutico para síntomas secundarios de un trastorno cerebrovascular, tal como una disminución de la espontaneidad y humor depresivo, y como un agente para mejorar la función cerebral debido a su efecto de refuerzo de la viscosidad de la sangre y del efecto antihipóxico. Sin embargo, no hay una sugerencia ni descripción específica del efecto de promover la recuperación de la disfunción, incluyendo la disfunción motriz debido a una enfermedad neurológica central, o del efecto de mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional. Se ha confirmado hasta ahora que el mejoramiento de la neurotransmisión de norepinefrina promueve la recuperación de la disfunción después de la lesión cerebral (Documento No patentable 3 y Documento No patentable 7), y el efecto de la D-anfetamina, un promotor de la liberación de la monoamina, se ha estudiado bien (Documento No patentable 4, Documento No patentable 5 y Documento No patentable 6). Fluoxetina, un inhibidor de reabsorción de la serotonina selectivo (SSRI), también se ha reportado que es efectiva para la recuperación de la función motriz (Documento No patentable 8).

En base a estos resultados, los compuestos que tienen el efecto de mejorar la neurotransmisión de las neuronas de norepinefrina o de las neuronas de serotonína, se consideran que son efectivos para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central. Sin embargo, la D-anfetamina causa reacciones del fármaco adversas tales como dependencia al fármaco, efecto de excitación , y efectos en el sistema circulatorio, y el efecto de la fluoxetina para promover la recuperación funcional es insuficiente con respecto al de la D-anfetamina (Documento No patentable 9). Por consiguiente, se desean fármacos que sean más seguros y que tengan una eficacia excelente. Documento de Patente 1 : Publicación de Patente I nternacional WO94/1 8182 Pamphlet Documento No patentable 1 : Eur. J . Pharmacol. 395( 1 ), 31 -36, 2000 Documento No patentable 2: J. Pharmacol. Exp. Ther. 302 (3), 983-991 ; 2002 Documento No patentable 3: Science 217 , 855-857, 1982 Documento No patentable 4: Stroke 29, 2381 -2395, 1 998 Documento No patentable 5: Ann. Neurol. 23, 94-97, 1988 Documento No patentable 6: Stroke 26, 2254-2259, 1 995 Documento No patentable 7: J . Phys. Med . Rehabil. 72, 286-293, 1993 Documentos No patentable 8: Stroke 27, 1 21 1 -1 214, 1 996 Documento No patentable 9: Am . J Phys. Med , Rehabil 73, 76-83, 1994 Descripción de la Invención Problemas a Resolverse por la I nvención Un objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento farmacéutico útil como un agente para promover la recuperación de la dísfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central , y agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central. Particularmente, un objeto de la presente invención es proporcionar a un medicamento farmacéutico superior a los fármacos conocidos convencionalmente, fluoxetina, desipramina, y D-anfetamina, en términos de promoción y/o efectos de mejoramiento o reducción anteriores en las reacciones del fármaco adversas. Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores estudian adicionalmente los fármacos que promueven la recuperación de la disfunción debida a una enfermedad neurológica central, y como el resultado confirmó que los compuestos mejoran simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina, especialmente el Compuesto A, tienen un efecto excelente para promover la recuperación de las funciones motriz, y completan la presente invención. Es decir, la presente invención se relaciona con un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central tal como ataque, lesión de cerebro, enfermedad neurodegenerativa, y lesión de la médula espinal, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisíón de norepinefrina como un ingrediente activo; y un agente para mejorar y/o promover el efecto de la rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina como un ingrediente activo. Efectos de la Invención La presente invención es útil en proporcionar un agente excelente para promover la recuperación de la disfunción debida a una enfermedad neurológica central y un agente para mejorar y/o promover la rehabilitación para la recuperación funcional. El medicamento farmacéutico de la presente invención es útil como un fármaco seguro libre de reacciones del fármaco adversas debido a un efecto anticolinérgico, tal como boca seca, estreñimiento, disuria, y visión borrosa, o dependencia al fármaco. Especialmente, el Compuesto A es superior a fármacos conocidos convencionalmente, fluoxetina, desipramina, y D-anfetamina, en términos de promoción y/o efecto de mejoramiento o reducción anteriores en las reacciones del fármaco adversas. Además, el Compuesto A tiene un efecto protector en la disfunción mitocondrial y afinidad a los receptores sigma, así como un efecto inhibidor sobre la muerte celular debido al ataque, y el efecto de mejorar la excrecencia de la neurita, y es útil como un agente terapéutico de la presente invención. Mejor Modo de Real izar la Invención Los aspectos preferidos de la presente invención serán descritos en los siguientes puntos (1 ) a (8). ( 1 ) Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina como un ingrediente activo. (2) Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisíón de serotonina y neurotransmisíón de norepinefrina como un ingrediente activo. (3) El agente descrito en el punto (1 ) ó (2), en donde la enfermedad neurológ ica central es un ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal , o enfermedad neurodegenerativa. (4) El agente descrito en el punto (3), en donde la disfunción es una disfunción motriz, trastorno de función sensorial o trastorno de la función del lenguaje. (5) Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central que comprende duloxetina, venlafaxina, mílnacipran , o (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como un ingrediente activo. (6) Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de la enfermedad neurológica central, que comprende duloxetina, venlafaxina, milnacipran, o (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)ox¡]metil]morfol¡na o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismos como un ingrediente activo. (7) El agente descrito en el punto (5) ó (6) , en donde la enfermedad neurológica central es ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal, o enfermedad neurodegenerativa. (8) El agente descrito en el punto (7), en donde la disfunción es disfunción motriz, trastorno de la función sensorial, o trastorno de la función del lenguaje. (9) Un agente para promover la recuperación de la dísfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que tiene un efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina y antagonismo del receptor 5-HT2A, como un ingrediente activo. (1 0) Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central , que comprende un compuesto que tiene un efecto inhibidor de la reabsorción de serotonina y antagonismo del receptor 5-HT2A, como un ingrediente activo. ( 1 1 ) El agente descrito en el punto (9) ó (10), en donde la enfermedad neurológica central es ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal, o enfermedad neurodegenerativa. (12) El agente descrito en el punto (1 1 ), en donde la disfunción es disfunción motriz, trastorno de la función sensorial , o trastorno de la función de lenguaje. Los otros aspectos preferibles de la presente invención serán descritos en los siguientes puntos (1 3) a ( 18). ( 1 3) Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológíca central, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo. (14) Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo. (15) El agente descrito en el punto ( 1 3) ó ( 14), en donde la enfermedad neurológica central es ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal, o enfermedad neurodegenerativa. (1 6) El agente descrito en el punto (1 5), en donde la disfunción es disfunción motriz, trastorno de la función sensorial , o trastorno de la función del lenguaje. (17) Un agente para promover la recuperación de la disfunción motriz después del inicio del ataque, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo sin causar acentuación del ritmo cardíaco o efecto de excitación. (18) Un agente que mejora y/o promueve el efecto de rehabilitación para la recuperación de la disfunción motriz después del inicio del ataque, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como un ingrediente activo sin causar acentuación del ritmo cardíaco o efecto de excitación. La presente invención será descrita más detalladamente. El "compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisíón de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina", significa un compuesto que tiene un efecto para mejorar simultáneamente tanto la neurotransmisión de serotonina como la neurotransmisión de norepinefrina a través de la inhibición de absorción o promoción de liberación de serotonina y norepinefrina, es decir no se incluye en el ingrediente activo de la presente invención ningún compuesto que mejora selectivamente la neurotransmisión de serotonina (por ejemplo, fluoxetina) ni ningún compuesto que mejora selectivamente la neurotransmisión de norepinefrína (por ejemplo, desipramina). El "compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmísión de serotonína y neurotransmisión de norepinefrina" no incluye compuestos que mejoran la neurotransmísión vía dopamina, una clase de monoamina. En otras palabras, D-anfetamina convencionalmente conocida no se incluye en el ingrediente activo de la presente invención, puesto que promueve la liberación de monoaminas, pero no es un compuesto que simultánea y selectivamente mejore la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina. El ingrediente activo de la presente invención incluye, específicamente SNRI y Compuesto A, y el Compuesto A es preferido particularmente. "SNRI" es un fármaco que tiene efectos inhibidores de absorción de serotonína y norepinefrina selectivos, específicamente incluyendo milnacipran (Asahí Kasei Corporation), venlafaxina (Wyeth), duloxetina (Lilly), F-98214-TA (FAES Farma), y similares. Debe observarse que, aunque milnacipran , venlafaxina, y duloxetina se conocen como "antidepresivos", no están reconocidos como el agente de la presente invención para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central o agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central. La "disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central", significa disfunción motriz, trastorno de la función sensorial, trastorno de la función del lenguaje, y similares causados por el trastorno de las funciones nerviosas controladas por los sitios dañados por el ataque, lesión de cerebro, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, y similares. No se incluye la alteración psiquiátrica tal como síntoma depresivo o deficiencia cognoscitiva tal como demencia. La disfunción a la cual la presente invención se aplica preferiblemente es la disfunción motriz. "Ataque" se clasifica en hemorrágíco y no hemorrágico. Los ejemplos de ataque hemorrágico incluyen hemorragia cerebral, hemorragia subaracnoidea, y hemorragia intracraneal secundaria a la malformación arterial cerebral, mientras que los ejemplos de ataque no hemorrágico incluyen infarto cerebral . "Lesión de cerebro" se refiere a una condición en la cual el cerebro es dañado traumáticamente por la lesión causada en un accidente de tráfico o similares, incluyendo contusión cerebral, hematoma epidural, hematoma subdural, hematoma ¡ntracerebral, lesión axonal difusa, y similares. "Lesión de la médula espinal" se refiere a una condición en la cual la medula espinal recibe compresión/desgaste debido a una fractura o una dislocación vertebral a causa de la disfunción. La "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a un síndrome con muerte crónica y progresiva de células neuronales que pertenecen a un sistema funcional particular. Los ejemplos de la misma incluyen enfermedad de Parkinson, degeneración espinocerebelosa, atrofia sistemática múltiple, esclerosis lateral, amiotrófica, y similares. La "disfunción motriz" se refiere a una condición con la cual la realización de los movimientos voluntarios es difícil, imposible, o no uniforme, y lo cual significa parálisis y ataxia motriz. Específicamente es trastorno de la habilidad de movimiento, signo de Babniski , parálisis espástica, espaticidad (fase crónica), reflejo del tendón profundo incrementado (fase crónica) , rigidez muscular, bradipraxia, movimiento involuntario (temblores, movimiento coreico, atetosis, dístonía, etc.), ataxia (extremidades y torso), trastorno de la función de lenguaje, o trastorno alímenticio/disfagia. La presente invención se aplica preferiblemente a la disfunción de la marcha y al trastorno de la función de la extremidad superior. El "trastorno de la función sensorial" se refiere a una condición en la cual el trastorno cerebral incapacita el reconocimiento correcto de la sensación superficial tal como sensación táctil, barestesia, y termoestesia; sensación profunda tal como sensación de posición y palestesia; sensación combinada tal como discriminación de dos puntos y grafestesia, o similares. Se clasifica de acuerdo a la severidad en la anestesia (extinción sensorial), hiperestesia (pobreza sensorial) , hiperestesia, y disaestesia (parestesia). También incluye trastornos de función sensorial caracterizados por el sitio de incidencia, tal como disetesia de la mitad del cuerpo, trastorno de sensación superficial, y trastorno sensación total. El "trastorno de la función de lenguaje" se refiere a la afasia caracterizada por la disminución de la capacidad en términos de lenguaje, tales como escuchar, leer, hablar y escribir palabras por causa de un daño en la región que controla una función del lenguaje; y disartria caracterizada por síntomas tales como trastorno de disfonia y fonación debido a la parálisis de los órganos fónicos y del habla tales como los labios, lengua y cuerdas bocales o desadaptación de movimiento (ataxia). La presente invención se aplica preferiblemente a la disartria que se debe a la disfunción motriz. La "promoción de la recuperación de la disfunción" significa la recuperación de la disfunción anterior antes y de un nivel más alto para los propósitos de acortamiento de un período de hospitalización, y de promover la pronta independencia y mejora de la calidad de vida (QOL), y similares después del inicio. La aplicación de la presente invención se relaciona preferiblemente a la disfunción motriz debida al ataque, lesión de cerebro, enfermedad neurodegenerativa, o lesión de la médula espinal, preferiblemente a la disfunción de la marcha y disfunción de la extremidad superior después del ataque. La "rehabilitación para la recuperación funcional" se refiere a la rehabilitación para la recuperación de las funciones motriz, tales como ejercicio de refuerzo muscular, ejercicio de intervalo de movimiento de los dedos de la mano, rodillas y similares, ejercicio de movimiento tal como caminar; rehabilitación para la recuperación de las funciones de lenguaje; rehabilitación para la recuperación de funciones cognoscitivas, y similares que se conducen en la fase aguda, fase de recuperación, y fase de mantenimiento de acuerdo al tiempo después del inicio de una enfermedad neurológica central y de la condición de un paciente. La presente invención se aplica preferiblemente a la rehabilitación para la recuperación de las funciones motrices. El "mejoramiento del efecto de la rehabilitación para la recuperación funcional" significa la recuperación de una función a un nivel más alto, y la mitigación adicional de un trastorno en comparación al caso de la rehabilitación de conducción sola. La "promoción del efecto de la rehabilitación para la recuperación funcional" significa la promoción de la recuperación funcional en un período más corto en comparación con la conducida por la rehabilitación solamente. (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]met¡l]morfol¡na y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener fácilmente por el método de fabricación descrito en el Documento de Patente 1 o métodos de fabricación sim ilares al mismo. Milnacipran se puede obtener fácilmente por el método descrito en la Patente Norteamericana US4478836, venlafaxina por el método descrito en la Patente Británica No. GB2227743, duloxetina por el método descrito en la Patente Norteamericana US5362886, y F-98214-TA. por el método descrito en Journal of Medicinal Chemestry (2003), 46(25), de 551 2-5532 o de los métodos similares a los mismos. El Compuesto A puede formar sales con ácidos junto con clorhidrato. Tales sales se incluyen en la presente invención mientras que sean sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, los ejemplos de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfóníco, ácido p-toluensulfónico, ácido aspártico, y ácido glutámico. El Compuesto A incluye varios hidratos, solvatos, y polimorfismo de su forma libre y sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de la presente invención se puede preparar usando los portadores para farmacéuticos, excipientes y similares usados normalmente en la técnica, mediante métodos usados normalmente. La administración puede ser administración oral usando tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvo, líquido, y similares, o administración parental usando inyecciones tales como inyecciones intramusculares intra-articular, intravenosas, intramusculares, supositorios, gotas oculares, ungüento ocular, l íquido percutáneo, ungüento, parche percutáneo, líquido transmucosal , parche transmucosal, inhalante, y similares. La forma de la composición sólida para la administración oral de acuerdo a la presente invención incluye tableta, polvo, granulo, y similares. Para una composición sólida tal , uno o más ingredientes activos se mezclan con por lo menos un diluyente inerte, por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropicelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y/o magnesio aluminato metasilicato. La composición puede contener, de acuerdo a maneras convencionales, aditivos distintos de diluyentes inertes ejemplificados por lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegrantes tales como celulosa calcio gluconato, estabilizadores, y auxiliares de solubilización. Las tabletas y pildoras se pueden recubrir con azúcar, tal como sucrosa, gelatina, hidroxipropicelulosa, ftalato de hídroxipropilmetilelulosa y similares, o una película de una sustancia gástrica o entérica. La forma de la composición líquida para la administración oral incluye una emulsión, solución, suspensión , jarabe, elixir farmacéuticamente aceptables, o similares, y la composición líquida contiene un diluyente inerte generalmente usado, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener auxiliares tales como agentes solubilizantes, humectantes, y agentes de suspensión, endulzantes, saborizantes, sustancias aromáticas, o conservadores además del díluyente inerte. La inyección para la administración parenteral contiene un solvente acuoso o no acuoso estéril, medio de suspensión, o medio de emulsión, el solvente acuoso o medio de suspensión incluye agua destilada para inyección y salina fisiológica. El solvente no acuoso o medio de suspensión es ejemplificado por propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polysolvate 80 (nombre en Japanese Pharmacopeia) , y similares.

Estas composiciones pueden además contener agentes tonificantes, conservadores, humectantes, emulsificantes, agentes de dispersión, estabilizadores, o auxiliares de solubilización. Estas composiciones son esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, por la adición de un bactericida, o por irradiación. Alternativamente, una composición sólida estéril se puede preparar y, antes de uso, disolver o suspender en agua estéril o solvente estéril para la inyección. Las preparaciones transmucosales tal como una preparación transnasal, pueden ser sólidas, líquidas o semi-liquidas y se pueden fabricar de acuerdo a métodos conocidos convencionalmente. Por ejemplo, los ajustadores de pH , conservadores, espesantes, y excipientes conocidos públicamente se pueden agregar según sea apropiado y la composición se forma en estado sólido, líquido o semilíquido. La preparación transnasal se administra a través de un aparato de aerosol ordinario, aerosol nasal, tubo, un inserto para la cavidad nasal, o similares. El fármaco usado en la presente invención se administra a los pacientes que tienen disfunción, después del inicio de una enfermedad neurológica central, preferiblemente a los pacientes inmediatamente después a 6 meses después del inicio, durante el período de rehabilitación para la recuperación funcional ( 1 mes a 1 año como máximo, preferiblemente 3 a 6 meses) . Una dosis diaria apropiada para la administración oral es generalmente de aproximadamente 0.01 a 1000 mg, preferiblemente 0.1 a 300 mg/kg, además preferiblemente 0.1 a 100 mg, y la dosis diaria es administrada una vez o dividida en 2 a 4 porciones diarias durante el período de rehabilitación para la recuperación funcional. Para la administración intravenosa , una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0.001 a 1 00 mg/kg de peso corporal y la dosis diaria se administra una vez o se divide en varias porciones diarias. Una dosis se puede determinar individualmente de acuerdo a los síntomas, edad, sexo, y similares. Ejemplos La presente invención será ilustrada más detalladamente con referencia a los ejemplos. Ejemplo 1 Prueba de Evaluación para la Función de Marcha en un Modelo de Rata con I nfarto Cerebral Un modelo de rata con infarto cerebral fue preparado de acuerdo al método descrito en J. Cereb. Blood Flow Metab. 8, 474-485, 1 988.

Las ratas con hipertensión espontánea macho (Hocino Laboratory Animales) que pesaron de 278 a 350 g fueron utilizadas en el momento de la operación y un infarto cerebral fue preparado obstruyendo la arteria carótida común izquierda y la arteria cerebral media izquierda. La función de marcha fue evaluada usando una prueba de caminar sobre una viga y una prueba con un solo pie de acuerdo con el método descrito en J. Neurotrauma 13, 293-307, 1 996. En la prueba de caminar sobre una viga, la capacidad de caminar al caminar en una viga de 1 8 mm de ancho y 1 22 cm de longitud fue registrada en 7 grados (7 corresponde a normal y 1 corresponde incapacidad de caminar). En la prueba de falta de pie, al caminar en una rejilla de 53 centímetros x 36 centímetros con un tamaño de enrejado de 6.5 mm2 durante 2 minutos, fue medido un porcentaje del número de deslizamiento de pie con respecto al número total de pasos de la pata delantera en el lado del trastorno. Las pruebas fueron conducidas inmediatamente antes de la preparación del infarto cerebral, 2, 3, y 5 días después de la preparación del infarto cerebral, y después de los mismos dos veces una semana. El Compuesto A y fluoxetina fue administrado después de la medida de los valores de profármaco a 2 días después de la preparación del infarto cerebral y el tratamiento continuó hasta la terminación de la evaluación. El Compuesto A fue administrado 45 minutos antes de las pruebas de la función de caminar y se administró fluoxetina 60 minutos antes de las pruebas. El agua destilada en el mismo volumen fue administrada al grupo de control. Se administró D-anfetamina de forma intraperitoneal 60 mi nutos antes de las pruebas de la función de caminar de 3 días a 2 semanas después de la preparación del infarto cerebral. Se administró salina fisiológica en el mismo volumen al grupo de control. A partir de los valores observados, los valores de profármaco correspondientes fueron restados, y se realizó el análisis estad ístico mediante el análisis repetido de dos vías de variación, cuando una diferencia significativa fue observada, se condujo una comparación múltiple. Los resultados se muestran en las figs. 1 a 3. Según lo mostrado en la fig. 1 , el Compuesto A exhibió un efecto de mejora significativo en comparación al grupo de control en la prueba de cam inar sobre u na viga (a) y la prueba de falta de pie (b) [prueba de caminar sobre una viga: análisis de dos vías de variación; valor-p = 0.0096 para el efecto de tratamiento, valor-p <0.00 1 para afecto de tiempo, valor-p = 0.021 para interacción. Comparación múltiple; *: p<0.05, **: p<0.01 ( 1 0 mg/kg contra veh ículo), #: p<0.05, ##: p<0.01 (5 mg/kg contra vehículo). Prueba de falta de pie; análisis de dos vías de variación; valor-p = 0.0019 para el efecto de tratamiento, valor-p < 0.001 para el efecto de tiempo, valor-p = 0.022 para la interacción. Comparación múltiple; *: p<0.05 (1 0 mg/kg contra vehículo), #: p<0.05, ##: p<0.0 1 (5 mg/kg contra vehículo)). Según lo mostrado en la fig . 2, D-anfetamina exhibió un afecto de mejora significativo en comparación al grupo de control en la prueba de caminar sobre una viga (a) [análisis de dos vías de variación; valor-p = 0.0055 para el efecto de tratamiento, valor-p < 0.001 para el efecto de tiempo, valor-p < 0.001 para interacción. Comparación múltiple; ***; p <0.0001 (1 .5 mg/kg contra vehículo), #: p<0.05, ##: p<0.01 (0.75 mg/kg contra vehículo)). Sin embargo, en la prueba de falta de pie, aunque una tendencia hacia la mejora fue observada en comparación al grupo de control, el efecto no fue significativo. Según lo mostrado en la fig. 3, fluoxetina no exhibió ningún efecto de mejora evidente en comparación con el grupo de control la prueba caminar sobre una viga (a) y la prueba de falta de pie (b). Por consiguiente, las pruebas anteriores mostraron que el Compuesto A tiene un efecto de promoción sobre la recuperación del trastorno de la función de la marcha causado por el infarto cerebral, superior a D-anfetamine y fluoxetina.

Ejemplo 2 Prueba de Evaluación para la Función de la Pata Delantera en el Modelo de Rata con I nfarto Cerebral (Prueba de Escalera) Se utilizaron las ratas con hipertensión espontánea macho que pesaron 251 a 339 g (Hocino Laboratory Animáis) . La función de la pata delantera fue evaluada usando una prueba de escalera (una prueba usando una caja en la cual una base fue colocada y las escaleras fueron fijadas en paralelo en los lados izquierdo y derecho de la base dentro de una caja de acrílico que tiene un tamaño para adaptarse a una rata) de acuerdo con el método descrito en J. Neurosci. Methods 36, 219-228, 1991 . Una rata para la cual la alimentación se había limitado antes del experimento, fue colocada en una escalera y entrenada para adquirir la habilidad de comer las pildoras de alimento fijas en una abolladura en cada paso de la escalera antes del conteo. Los números de pildoras desplazadas y los números de pildoras comidas fueron contados para las patas delanteras derecha e izquierda. Después de la adquisición de la habilidad de comer, el infarto cerebral fue preparado como en el ejemplo 1 . El Compuesto A fue administrado oralmente a una dosis de 5 mg/kg cinco veces por semana a partir de la próxima semana, que sigue de la preparación del infarto cerebral, hasta la semana 6. D-anfetamina fue administrada de forma intraperitoneal a una dosis de 1 .5 mg/kg dos veces por semana a partir de la próxima semana, que sigue a la preparación del infarto cerebral, hasta la semana 6. El agua destilada o salina fisiológica en la misma cantidad fue administrada al grupo de control. La prueba fue conducida 60 minutos después de la administración del fármaco. La eficacia del fármaco fue analizada mediante la comparación múltiple de Dunnett. Los resultados se muestran en la fig. 4. Según lo mostrado en la fig . 4, la disfunción de la pata delantera es comparada usando como índices el número de pildoras desplazadas (a) y el número de pildoras comidas (b) en la prueba de escalera, indicando que un efecto de mejora significativo fue observado en el grupo del Compuesto A en comparación con el grupo de control (*: p<0.05, **: p<0.01 contra vehículo). Aunque una tendencia hacia la mejora fue observada en el grupo de D-anfetamina en comparación con el grupo de control , el efecto no fue significativo. Por consiguiente, la prueba anterior muestra que el Compuesto A tiene un efecto de promoción en la recuperación de la disfunción de la pata delantera causada por el ataque, superior al de la D-anfetamina. Ejemplo 3 Evaluación del Efecto en la Actividad Locomotora Los efectos de D-anfetamina y el Compuesto A en la actividad locomotora fueron avaluados con el número de pasos totales en la prueba de falta de pie en el ejemplo 1 . El análisis estadístico fue conducido por el análisis de medidas repetido de dos vías de variación.

Cuando una diferencia significativa fue observada, se condujo la comparación múltiple de Dunnett. Los resultados se muestran en la fig. 5. Según lo mostrado en la fig . 5, se desarrolló un efecto de excitación y se observó un aumento notable en el número de pasos en la prueba anterior durante el período de administración en el grupo de D-anfetamina (a) [análisis de dos vías de variación; valor-p < 0.001 para el efecto de tratamiento, valor-p <0.00 1 para el efecto de tiempo, valor-p <0.001 para interacción. Comparación múltiple; ***; p<0.001 ( 1 .5 mg/kg contra vehículo) , ###: p<0.001 (0.75 mg/kg contra vehículo)]. Por otra parte, no se observó ningún efecto sobre el número de pasos en el grupo del Compuesto A (b). Por consiguiente, se reveló que D-anfetamina exhibe simultáneamente un efecto de excitación desfavorable, en la dosis que exhibe eficacia del fármaco en la recuperación funcional, mientras que el Compuesto A no tiene tal efecto desfavorable. Ejemplo 4 Evaluación del Efecto en el Sistema Circulatorio Se utilizaron las ratas con hipertensión espontánea macho (Hocino Laboratíry Animáis) que pesaron 240 a 275 g después de que un cánula fue insertada en la arteria carótida común, los ritmos cardíacos fueron supervisados. El Compuesto A o D-anfetamina fue administrado de forma oral o intraperitoneal , respectivamente, y los ritmos cardíacos se registraron hasta 4 horas después de la administración. Para el grupo de control, se administró salina fisiológica de forma intraperitoneal y la medida se condujo similarmente. Se condujo el análisis estadístico por el análisis de mediciones repetido de una vía de variación. Cuando se observó una diferencia significativa, se aplicó una comparación múltiple por el método de Dunnet de dos vías. Los resultados se muestran en la fig. 6.

Según lo mostrado en la fíg. 6, se observó una acentuación significativa del ritmo cardiaco de 30 minutos a 1 hora después de la administración en el grupo de D-anfetamina (a) (análisis de una vía de variación: valor-p <0.001 , Comparación múltiple; ***: p<0.001 , *: p<0.05 contra valor básico) . Por otra parte, no se observó ningún efecto sobre ritmo cardiaco en el grupo del Compuesto A (b) o grupo de control (c). Por consiguiente, se reveló que D-anfetamina también exhibe un afecto desfavorable, una acentuación del ritmo cardiaco (efecto circulatorio), a la dosis que exhibe la eficacia del fármaco en la recuperación funcional, mientras que el Compuesto A no tiene tal efecto desfavorable. En la conclusión, con respecto al Compuesto A y fluoxetina, según lo mostrado en las figs. 1 a 3, el Com puesto A exhibió un afecto de mejora mejor que la fluoxatina en la prueba de cam inar sobre una viga y la prueba de falta de pie. Por consiguiente, el Compuesto A es más útil que la fluoxetina como un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central y como un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central. Con respecto al Compuesto A y D-anfetamina, según lo mostrado en las figs. 1 , 2, y 4, se encuentra que el Compuesto A tiene una eficacia del fármaco igual o mejor que la D-anfetamina en la prueba de caminar sobre una viga, prueba de falta de pie, y la prueba de escalera. Además, se encuentro a partir de las figs. 5 y 6 que la D-anfetamina también exhibe efectos secundarios desfavorables tal como un efecto de excitación y una acentuación del ritmo cardíaco a una dosis que exhibe la misma eficacia. Por consiguiente, el Compuesto A es un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central y un agente para mejorar y/o promover el afecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que tiene un intervalo de seguridad más amplio que la D-anfetamina y no tiene ninguna reacción del fármaco adversa a una dosis que exhibe la eficacia del fármaco. Breve Descripción de los Dibujos La fig . 1 muestra el efecto de mejora del Compuesto A en la función de la marcha en la prueba de caminar sobre una viga (a) y la prueba de falta de pie (b). (ejemplo 1 ) (en la figura, el " registro" representa registros de la prueba de caminar sobre una viga, el "día después de MCAo" representa los días después de la preparación del infarto cerebral, el "% de faltas de pie" representa un porcentaje del número de deslizamientos del pie con respecto al número total de pasos en las pruebas de falta de pie, y el "vehículo" representa el grupo de control que recibe el solvente). La fig. 2 muestra el efecto de la D-anfetamina en la función de la marcha en la prueba de caminar sobre una viga (a) y la prueba de falta de pie (b). (ejemplo 1 ) (Los símbolos en la figura son iguales que anteriormente) . La fig. 3 muestra el efecto de la fluoxatina en la función de la marcha en la prueba de caminar sobre una viga (a) y la prueba de falta de pie (b). (ejemplo 1 ) (Los símbolos en la figura son iguales que anteriormente). La fig . 4 muestra el efecto del Compuesto A y D-anfetamina en la función de la pata delantera, con el número de pildoras de alimento desplazadas (a) y el número de pildoras comidas (b) como índices. (ejemplo 2) (En la figura, el "Número Total de Pildoras (D)" representa el número de pildoras desplazadas, el "Número Total de Pildoras (E)" representa el número de pildoras comidas, la "Pata Izquierda" representa un pata delantera en el lado sano, la "Pata Derecha" representa la pata delantera en el lado con trastorno, "V" representa el grupo de control que recibe el solvente, el "A p" representa el grupo de D-anfetamina, y "Cpd. A" representa el grupo del Compuesto A). La fig . 5 muestra los cambios en el número de pasos en el grupo de D-anfetamina (a) y el grupo del Compuesto A (b). (ejemplo 3) (En la figura, "No. de paso" representa el número de pasos en la prueba de falta de pie, y los otros símbolos son iguales que los de la fig. 1 ). La fig . 6 muestra los cambios en el ritmo cardiaco en el grupo de D-anfetamína (a), el g rupo de Compuesto A (b), y el grupo de control (c). (ejemplo 4) (En la figura, "% de Cambio en HR" representa al velocidad de cambios en el ritmo cardíaco, y "tiempo después de la dosificación (hr)" representa el tiempo después de la administración). Aplicabilidad Industrial Según lo descrito anteriormente, la presente invención se puede aplicar como un fármaco, particularmente como un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, y un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de la enfermedad neurológica central.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Un agente para promover en la recuperación de disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina como un ingrediente activo.

2. Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que mejora simultánea y selectivamente la neurotransmisión de serotonina y neurotransmisión de norepinefrina como un ingrediente activo.

3. El agente de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde la enfermedad neurológica central es un ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal , o enfermedad neurodegenerativa.

4. El agente de acuerdo a la reivindicación 3, en donde la disfuncíón es disfunción motriz, trastorno de la función sensorial, o trastorno de la función de lenguaje.

5. Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende duloxetina, venlafaxina, milnacípran, o (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi[metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como un ing rediente activo.

6. Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende duloxetina, venlafaxina, milnacipran, o (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como un ingrediente activo.

7. El agente de acuerdo a la reivindicación 5 ó 6, en donde la enfermedad neurológica central es un ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal , o enfermedad neurodegenerativa.

8. El agente de acuerdo a la reivindicación 7, en donde la disfunción es disfuncíón motriz, trastorno de la función sensorial, o trastorno de la función de lenguaje.

9. Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que tiene un efecto inhibidor de reabsorción de serotonina y antagonismo del receptor 5-HT2A como un ingrediente activo.

10. Un agente para mejorar y/o promover el efecto de rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende un compuesto que tiene un efecto inhibidor de reabsorción de serotonina y antagonismo del receptor 5-HT2A como ingrediente activo. 1 1 . El agente de acuerdo a la reivindicación 9 ó 1 0, en donde la enfermedad neurológica central es un ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal , o enfermedad neurodegenerativa. 1 2. El agente de acuerdo a la reivindicación 1 1 , en donde la disfunción es disfunción motriz, trastorno de la función sensorial, o trastorno de la función de lenguaje. 13. Un agente para promover la recuperación de la disfunción después del inicio de una enfermedad neurológica central , que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo. 14. Un agente para mejorar y/o promover el efecto de la rehabilitación para la recuperación funcional después del inicio de una enfermedad neurológica central, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo. 1 5. El agente de acuerdo a la reivindicación 1 3 ó 14, en donde la enfermedad neurológica central es un ataque, lesión de cerebro, lesión de la médula espinal, o enfermedad neurodegenerativa. 16. El agente de acuerdo a la reivindicación 15, en donde la disfunción es la disfunción motriz, trastorno de la función sensorial, o trastorno de la función de lenguaje. 17. Un agente para promover la recuperación de la disfunción motriz después del inicio de un ataque, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-¡ndanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un i ngrediente activo sin causar acentuación del ritmo cardíaco o efecto de excitación. 18. Un agente que mejora y/o promueve el efecto de rehabilitación para la recuperación de la disfunción motriz después del inicio de un ataque, que comprende (S)-2-[[(7-fluoro-4-indanil)oxi]metil]morfolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo sin causar acentuación del ritmo cardíaco o efecto de excitación.