ME01361B - Farmaceutska kompozicija koja sadrži fenofibrat i postupak za njeno dobijanje - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži mikronizirani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i vezujući derivat celuloze kao adjuvans za rastvorljivost, prvenstveno hidroksipropilmetilcelulozu. Derivat celuloze predstavlja manje od 20% maseno od kompozicije. Asocijacija mikroniziranog fenofibrata sa vezujućim derivatom celuloze, kao adjuvansom za rastvorljivost i površinski aktivnim sredstvom omogućava da se poboljša biodostupnost aktivnog principa. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje navedene kompozicije bez upotrebe organskog rastvarača. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži mikronizirani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i vezujući derivat celuloze kao adjuvans za rastvorljivost, prvenstveno hidroksipropilmetilcelulozu. Derivat celuloze predstavlja manje od 20% maseno od kompozicije. Asocijacija mikroniziranog fenofibrata sa vezujućim derivatom celuloze, kao adjuvansom za rastvorljivost i površinski aktivnim sredstvom omogućava da se poboljša biodostupnost aktivnog principa. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobijanje navedene kompozicije bez upotrebe organskog rastvarača.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na novu faramaceutsku kompoziciju koja sadrži fenofibrat.

Fenofibrat se preporučuje za tretiranje kod odraslih osoba endogenih hiperlipidemija, hiperholesterolemija i hipertrigliceridemija. Tretiranje sa od 300 do 400 mg fenofibrata na dan omogućava da se dobije 20 do 25% smanjenje holesterolemija i 40 do 50% smanjenje trigliceridemija.

Glavni metabolit fenofibrata u plazmi je fenofibrinska kiselina. Poluživot za eliminaciju fenofibrinske kiseline iz plazme je reda veličine od 20 sati. Njena maksimalna koncentracija u plazmi se postiže, prosečno, 5 sati posle uzimanja medicinskog proizvoda. Srednja vrednost koncentracije u plazmi je reda veličine od 15 mikrograma/ml za dozu od 300 mg fenofibrata na dan. Ovaj nivo je stabilan tokom tretmana.

Fenofibrat je aktivan princip koji je veoma malo rastvoran u vodi i čija je apsorpcija u digestivnom traktu ograničena. Povećanje njegove rastvorijivosti ili njegove brzine rastvaranje dovode do bolje digestivne apsorpcije.

Ispitani su različiti prilazi u cilju da se poveća brzina rastvaranja fenofibrata: mikronizacija aktivnog principa, dodatak površinski aktivnog sredstva, i komikronizacija fenofibrata sa površinski aktivnim sredstvom.

Patent EP 256 933 opisuje granule fenofibrata u kojima je fenofibrat mikroniziran u cilju da se poveća njegova biodostupnost. Kristalne fenofibratne mikročestice su veličine manje od 50 µm. Vezivno sredstvo koje je upotrebljeno je polivinilpirolidon. Dokument sugeriše i druge tipove vezivnih sredstava, kao što su metakrilni polimeri, derivati celuloze i poletilen glikoli. Granule opisane u primerima EP 256 933 su dobijene postupkom koji koristi organske rastvaraše.

Patent EP 330 532 predlaže poboljšavanje biodostupnosti fenofibrata njegovim komikronizovanjem sa površinski aktivnim sredstvom, kao što je natrijum lauril sulfat. Komikronizat se zatim granuliše mokrom granulacijom u cilju da se povećaju kapaciteti protoka praha i da se olakša transformacija u želatinske kapsule. Ova komikronizacija omogućava značajno povećanje biodostupnosti u poredjenju na upotrebljeni fenofibrat opisan u EP 256 933. Granule opisane u EP 330 532 sadrže polivinilpirolidon kao vezivo.

Ovaj patent podučava da komikronizacija fenofibrata sa čvrstim' površinski aktivnim sredstvom značajno poboljšava biodostupnost fenofibrata u poredjenju sa upotrebom površinski aktivnog sredstva, mikronizacijom ili kombinacijom površinski aktivnog sredstva i mikronizovanog fenofibrata.

Patent W0 98/31361 predlaže poboljšavanje biodostupnosti fenofibrata vezivanjem za hidrodisperzibilni inertni noseći mikronizovani fenofibrat, hidrofilni polimer, i opciono, površinski aktivno sredstvo. Hidrofilni polimer, identifikovan kao polivinilpirolidon, predstavlja najmanje 20% maseno od kompozicije opisane gore.

Ovaj postupak omogućava da se poveća brzina rastvaranja fenofibrata, i takodje njegova biodostupnost. Medjutim, postupak dobijanja prema ovom patentu nije potpuno zadovoljavajući pošto zahteva upotrebu značajne količine PVP i drugih ekscipijenata. Primer prikazan u toj patentnoj prijavi odnosi se na kompoziciju koja sadrži samo 17. 7% fenofibrata

izražen kao maseni odnos. Ovaj nizak maseni odnos za fenofibrat dovodi do finalnog oblika koji je veoma velike veličine, stoga do teškoće u administriranju željene doze fenofibrata, ili zahteva administriranje dve tablete.

U kontekstu ovog pronalaska otkriveno je da inkorporacija derivata celuloze, upotrebijenog kao vezivo i adjuvansa za rastvorijivost u kompoziciji koja sadrži mikronizovani fenofibrat i površinski aktivno sredstvo omogućava da se dobije biodostupnost koja je veća nego za kompoziciju koja sadrži komikronizat fenofibrata i površinski aktivnog sredstva.

Predmet ovog pronalaska je stoga farmaceutska kompozicija koja sadrži mikronizovani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i vezivni derivat celuloze, koje je adjuvans za rastvorljivost, prvenstveno hidroksipropilmetilceluloza (HPMC).

Kompozicija prema pronalasku se pogodno obezbedjuje kao želatinske kapsule koje sadrže prah ili granule, prvenstveno u obliku granula. Ove granule mogu posebno da se dobiju asembliranjem (assembly) na neutralne mikrogranule prskanjem vodenog rastvora koji sadrži površinski aktivno sredstvo, rastvoreni vezivni derivat celuloze i mikronizirani fenofibrat u suspenziji, ili mokrom granulacijom praha po kojoj se konstituenti uključujući naročito mikronizirani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i derivat celuloze granulišu mokrom granulacijom upotrebljavajući vodeni rastvor za kvašenje, suše i kalibrišu.

Farmaceutska kompozicija prema ovom pronalasku ima visoku proporciju fenofibrata; može prema tome da se obezbedi u formulaciji koja je manja po veličini od formulacija iz ranije tehnike što čini ovu kompoziciju prema pronalasku lakom za administriranje.

Količina fenofibrata je veća od ili jednaka sa 60% maseno, prvenstveno veća od ili jednaka sa 70% maseno, ili još izraz iz polimeme hemije, označava pripajanje i obrazovanje novog proizvoda.

pogodnije veća od ili jednaka sa 75% maseno u odnosu na masu kompozicije.

U kontekstu ovog pronalaska fenofibrat nije komikronizovan sa površinski aktivnim sredstvom. Nasuprot ovome, on je mikronizovan sam i zatim kombinovan sa površinski aktivnim sredstvom i vezujućim derivatom celuloze koji je adjuvans za rastvaranje.

Površinski aktivno sredstvo se bira od površinski aktivnih sredstava koja su čvrsta ili tečna na sobnoj temperaturi, na primer natrij um lauril sulfat, Polysorbat® 80 ili Montane® 20, prvenstveno natrij um laurtil sulfat.

Odnos fenofibrat/HPMC je prvenstveno izmedju 5/1 i

15/1.

Površinski aktivno sredstvo predstavlja izmedju 1 i 10%, prvenstveno izmedju 3 i 5% maseno u odnosu na masu fenofibrata.

Vezujući derivat celuloze predstavlja izmedju 2 i 15%, prvenstveno izmedju 5 i 12% maseno od kompozicije.

Hiroksipropilmetilceluloza se prvenstveno odabira čiji je prividan viskozitet izmedju 2. 4 i 18 cP, i još pogodnije izmedju 2. 4 i 3. 6 cP, kao što je na primer Pharmacoat 603®.

Srednja veličina čestica fenofibrata je manja od 15gm, prvenstveno lOµm, još pogodnije manja od 8µm.

Kompozicija prema pronalasku može takodje da sadrži najmanje jedan ekscipijent kao što su razblaživači, na primer laktoza, sredstva za sprečavanje penušanja, na primer Dimethicone® i Simethicone®, ili maziva, na primer talk.

Farmaceutska kompozicija prema pronalasku se pogodno sastoji od granula u količini ekvivalentnoj sa dozom fenofibrata od izmedju 50 i 300mg, prvenstveno jednakoj sa 200mg.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupak za dobi janje praha ili granula, čija je kompozicija opisana gore. Ovaj postupak ne upotrebljava organski rastvarač.

Prema prvoj varijanti, granule se dobijaju asembliranjem na neutralne mikrogranule.

Neutralne mikrogranule imaju veličinu čestica izmedju 200 i 1000 mikrona, prvenstveno izmeđju 400 i 600 mikrona.

Asembliranje se izvodi u posudi za oblaganje šećerom, u perforiranoj posudi za oblaganje ili u fluidiziranom vazdušnom sloju, prvenstveno u fluidiziranom vazdušnom sloju.

Asembliranje na neutralne mikrogranule se izvodi prskanjem vodenog rastvora koji sadrži površinski aktivno sredsvo, rastvoreni vezujući derivat celuloze, i mikronizirani fenofibrat u suspenziji.

Prema drugoj varijanti, granule se dobijaju mokrom granulacijom praha. Granulacija omogućava da se prahovi učine gustim i omogućava da se poboljšaju njihove osobine protočnosti. Takodje omogućava bolje održavanje homogenosti, sprečavajući da različiti konsfituenti postanu nepomešani.

Mikronizirani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo, derivat celuloze i, opciono, drugi ekscipijenti se pomešaju, granulišu, suše i zatim, kalibrišu. Rastvor za kvašenje može da bude voda ili vodeni rastvor koji sadrži vezujući derivat celuloze i/ili površinski aktivno sredstvo.

Prema posebnoj realizaciji, fenofibrat i drugi ekscipijenti se pomešaju u planetarnom mikseru. Rastvor za kvašenje se dodaje direktno u smešu. Dobijena mokra masa se granuliše sa oscilujućim granulatorom, i zatim suši u peći. Granule se dobijaju posle prolaska preko oscilujućeg kalibratora.

Slika 1 predstavlja in vivo profil oslobadjanja formulacije iz primera 1C i formulacije iz ranije tehnike kod pojedinaca lišenih hrane.

Slika 2 predstavlja in vivo profil oslobadjanja formulacije iz primera 1C i formulacije iz ranije tehnike kod pojedinaca koji su baš jeli.

Slika 3 predstavlja in vivo profil oslobadjanja formulacije iz primera 2B i formulacije iz ranije tehnike kod pojedinaca lišenih hrane.

Slika 4 predstavlja in vivo profil oslobadjanja formulacije iz komparativnog primera 3 i formulacije iz ranije tehnike kod pojedinaca koji su baš jeli.

Pronalazak je ilustrovan na neograničavajući način sieđećim priraerima.

PrUner 1: Granule

1A) Mikrogranule (XFEN 1735)

Mikrogranule se dobiijaju prskanjem vodene suspenzije na neutralna jezgra. Kompozicija je data u sledećoj tabeli:

Ih vitro rastvorljivost je odredjena prema postupku kontinuirane protočne ćelije pri brzini protoka od 8 ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N. Procenti rastvorenog proizvoda u zavisnosti od vremena u poredjenju sa formulacijom prethodne tehnike, Lipanthyl-om 200 M, date su u sledećoj tablici.

Formulacija 1A se rastvara brže od Lipanthyla 200 M.

1B) Mikrogranule (X FEN 1935)

Srednja veličina čestica fenofibrata iznosi 6. 9 ± 0. 7 mikrona.

Mikrogranule su dobijene prskanjem vodene suspenzije na neutralna jezgra. Suspenzija sadrži mikroniziran fenofibrat, natrijum lauril sulfat i HFMC. Asembliranje (assembly) se izvodi u Huttlin fluiđiziranom vazđušnom sloju (rotoproces).

Dobijena formula data je niže.

Veličina neutralnih mikrogranula je izmedju 400 i 600 µm.

1C) Želatinske kapsule mikrogranula (Y FEN 001)

Pripremljene su mikrogranule koje imaju sledeću kompoziciju:

prema postupku opisanom u paragrafu 1A).

Dobijene mikrogranule distribuisane su u želatinske kapsule veličine 1, od kojih svaka sadrži 200mg fenofibrata.

In vitro rastvorijivost je odredjena po postupku kontinuirane protočne ćelije pri brzini protoka od 8 ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N. Komparativni rezultati sa formulacijom prethodne tehnike, Lipanthyl 200 M, dati su u siedećoj tabeli.

Formula 1C se rastvara brže od Lipanthyl-a 200 M.

Želatinske kapsule su konzervisane tokom 6 meseci na 40°C/75% relativne vlažnosti. Granule su stabilne pod ovim ubrzanim uslovima lagerovanja. Vršeni su in vitro testovi rastvorljivosti (u kontinuiranim protočnim ćelijama pri brzini protoka od 8 ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N ). U siedećoj tabeli su dati procenti rastvorenog proizvoda u zavisnosti od vremena za želatinske kapsule konzervisane tokom 1, 3 i 6 meseci.

Evolucija sadržaja aktivnog principa za vreme lagerovanja data je u siedećoj tabeli.

hrana

In vivo profil oslobadjanja iz želatinskih kapsula koje sadrže YFEN 01 granule pri dozi od 200 mg fenofibrata uporedjen je sa iz želatinskihi kapsula marketovanim pod zaštitnim znakom Lipanthyl 200 M.

Ova studija je izvedena na 9 pojedinaca. Uzorci krvi uzimani su u regularnim vremenskim intervalima i određjivana fenofibrinska kiselina. Rezultati su dati u sledećoj tabeli i na slici 1.

Sledeće skraćenice su upotrebljene u ovoj prijavi:

Cmax: maksimalna koncentracija u plazmi,

Tmax: vreme potrebno da se postigne Elim1/2: polu-život u plazmi,

AUC0-t: površina pod krivom od 0 do t,

AUC0--: površina pod krivom od 0 do ∞,

Ke: Eliminaciona konstanta.

Rezultati

za Lipanthyl 200 M i za proizvod iz primera 1C prikazani su na slici 1 krivuljama 1 i 2 respektivno.

Ovi rezultati pokazuju da kompozicija prema ovom pronalasku ima biodostupnost koja je veća od one za Lipanthyl 200 M za pojedince kojim je uskraćena hrana.

farmakokinetička studija izvedena na pojedincima koji su baš jeli

In vivo profil oslobadjanja iz želatinskih kapsula koje sadrže YFEN 01 granule pri dozi od 200 mg fenofibrata uporedjen je sa onim iz želatinskih kapsula marketovanih pod zaštitnim znakom Lipanthyl 200 M.

regularnim intervalima vremena i fenofibrinska kiselina ođredjivana Rezultati su dati na sledećoj tabeli i na slici 2.

Rezultati dobijeni za Lipanthyl 200 M i za proizvod iz primera 1C prikazani su na slici 2 krivuljama 1 i 2 respektivno.

Ovi rezultati pokazuju da je kompozicija prema ovom pronalasku bioekvivalentna onoj za Lipanthyl 200 M kod pojedinaca koji su se baš jeli.

Primer 2: Prah

2. A Granule (X FEN 1992)

Pripremljene su granule sa sledećom kompozicijom

Mikroniziran fenofibrat, HPMC i laktoza mešani su koristeći planetarni mikser. Ova smeša je granulirana u prisustvu rastvora natrijum lauril sulfata.

Vreme protoka granula iznosilo je 7s. Kapacitet kompaktiranja i distribucija po veličini čestica date su na sledećim tabelama. Merenja su izvršena u skladu sa standardima European Pharmacopoeia.

2b) želatinske Kapsule granala (Y FEN 002)

* Dobijanje

Mikroniziran fenofibrat je mesan u PMA mikseru (Niro Fielder) sa laktozom i HPMC, zatim je ovlažen sa vodenim rastvorom natrijum lauril sulfata. Dobijena masa granulirana je prelaženjem preko oscilujućeg granulatora, sušena i onda kalibrisana na situ sa veličinom otvora (meša) od 1. 25mm.

Granule su tad pakovane u želatinske kapsule veličine 1 sa dozama od 200 mg fenofibrata.

Dobijene su granule sledećih kompozicija.

* Osobine granula

Vreme protoka granula iznosilo je 6s. Kapacitet kompaktiranja i distribucija po veličini čestica dati su na sledećim tabelama. Merenja su izvršena u skladu sa standardima European Pharmacopoeia.

In vitro rastvorljivost je odredjena prema postupku kontinuirane protočne ćelije pri brzini protoka ođ 8 ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N. Komparativni rezultati sa formulacijom prethodne tehnike, Lipanthyia 200 M, dati su u sledećoj tabeli.

Formulacija 2B se rastvara brže od Lipanthyla 200 M.

* Testovi stabilnosti

Želatinske kapsule konzervisane na 40°C/75% relativne vlažnosti su stabilne za 6 meseci.

Izvedeni su in vitro testovi rastvorljivosti (u kontinuiranim protočnim ćelijama pri brzini protoka od 8ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N). Procenti rastvorenog proizvoda u zavisnosti od vremena za želatinske kapsule konzervirane tokom 1, 3 i 6 meseci dati su u sledećoj tabeli:

Evolucija sadržaja aktivnog principa za vreme lagerovanja data je na sledećoj tabeli.

Farmakokinetička studija izvedena na pojedincima kojim je uskraćena hrana

In vivo profil oslobadjanja želatinskih kapsula koje sadrže YFEN 002 granule pri dozama od 200 mg fenofibrata uporedjen je sa onim iz želatinskih kapsula marketovanih pod zaštitnim znakom Lipanthyl 200 M.

Studija je izvedena na 9 pojedinaca. Uzorci krvi uzimani su u regularnim intervalima vremena i određivana fenofibrinska kiselina.

Rezultati su dati na sledećoj tabeli i na slici 3.

Rezultati dobijeni za Lipanthyl 200 M i za proizvod iz primera 2B prikazani su na slici 3 krivuljama 112 respektivno.

Ovi rezultati pokazuju da je kompozicija prema primaru 2B bioekvivalentna onoj Lipanthyla 200 M kod pojedinaca kojim je uskraćena hrana.

Komparativan primar 3: šarža ZEF 001

Ovaj primer ilustruje prethodnu tehniku.

Kombinovana je mikronizacija fenofibrata i upotreba površinski aktivnog sredstva. Razlikuje se od ovog pronalaska upotrebom smeše vezujućih ekscipijenata koji se sastoje od derivata celuloze različitog od HPMC: Avicel PH 101 i polivinilpirolidon (PVP K30).

Pripremljena je ekstruzionom sferonizacijom.

* In vitro profil rastvaranja

In vitro rastvaranje odredjeno je po postupku kontinuirane protočne ćelije pri brzini protoka od 8 ml/min natrijum lauril sulfata pri 0. 1 N. Uporedni rezultati sa Lipanthylora 200 M dati su u sledećoj tablici.

Rastvaranje je sporije od onog posmatranog kod Lipanthyla 200M.

Farmakokinetička studija Izvedena na pojedincima kojim je uskraćena hrana

In vivo profil oslobadjanja želatinskih kapsula koje sadrže ZEF 001 granule pri dozama od 200 mg fenofibrata uporedjen je sa onim iz želatinskih kapsula marketovanih pod zaštitnim znakom Lipanthyl 200 M.

Ova studija je izvedena na 5 pojedinaca kojim je uskraćena hrana i koji su dobili jednu dozu. Uzorci krvi su uzimani u regularnim intervalima vremena i odredjIvana fenofibrinska kiselina.

Rezultati su dati na sledećoj tabeli i na slici 4.

Rezultati dobijeni za Lipanthyl 200 M i za proizvod iz primera 3 prikazani su na slici 4 krivuljama 1 i 2 respektivno.

Rezultati pokazuju veću biodostupnost Lipanthyla 200M u poredjenju sa ovom formulacijom zasnovanom na prethodnoj tehnici.

Primer 3 pokazuje da se kombinacijom znanja iz prethodne tehnike (naime mikronizacija i upotreba površinski aktivnih supstanci) ne omogućuje dobijanje brzo rastvaranje fenofibrata. Rezultat je niska biodostupnost u poredjenju sa Lipanthylom 200 M.

Kompozicija pripremljena po ovom pronalasku pokazuje brže rastvaranje od formula po prethodnoj tehnici kao i poboljšanu biodostupnost.

Claims (13)

1.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži mikroniziran fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i vezujući derivat celuloze kao adjuvans za rastvaranje, naznačena time, što sadrži količinu fenofibrata veću od ili jednaku sa 60% masenih.

2.    Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što je vezujući derivat celuloze, koji je adjuvans za rastvaranje, hidroksipropilmetilceluloza.

3.    Kompozicija prema zahtevu 2, naznačena time, što hidroksipropilmetilceluloza ima prividan viskozitet od između 2. 4 i 18 cP, prvenstveno od između 2. 4 i 3. 6 cP.

4.    Kompozicija prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačena time, što sadrži količinu fenofibrata, veću ili jednaku sa 70% masenih, još pogodnije veću od ili jednaku sa 75% masenih, u odnosu na masu kompozicije.

5.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena    time, što je površinski aktivno sredstvo odabrano iz grupe koja se sastoji od Polysorbata® 80, Montana® 20 i natrijum lauril sulfata

6.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena    time, što površinski aktivno sredstvo predstavlja između 1 i 10%, prvenstveno između 3 i 5% masenih u odnosu na masu fenofibrata.

7.    Kompozicija prema jednom od zahteva 2 do 6, naznačena time, što je maseni odnos fenofibrat/hidroksipropilmetilceluloza između 5/1 i 15/1

8.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što vezujući derivat celuloze predstavlja između 2 i 15%, prvenstveno između 5 1 12% masenih u odnosu na masu kompozicije.

9.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sadrži najmanje jedan ekscipijent kao što je razblaživač, na primer laktoza, sredstvo protiv penušanja, na primer Dimethicone® ili Simethicone®, ili mazivo, na primer talk.

10.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je srednja veličina čestica fenofibrata manja od 15 μm, prvenstveno manja od 8 μm.

11.    Kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je u obliku želatinskih kapsula koje sadrže prah ili granule.

12.    Postupak za dobijanje kompozicije prema jednom od prethodnih zahteva, naznačen time, što se granule dobijaju nanošenjem na neutralne mikrogranule, prskanjem vodene suspenzije koja sadrži površinski aktivno sredstvo, rastvoreni vezujući derivat celuloze i mikronizirani fenofibrat u suspenziji.

13. Postupak za dobijanje kompozicije prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što se granule dobijaju mokrom granulacijom prema kojoj se konstituenti, uključujući posebno mikronizirani fenofibrat, površinski aktivno sredstvo i derivat celuloze granulišu mokrom granulacijom upotrebljavajući vodeni rastvor za kvašenje, zatim suše i kalibrišu.