[go: up one dir, main page]

ME01181B - Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora - Google Patents

Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora

Info

Publication number
ME01181B
ME01181B MEP-2010-94A MEP9410A ME01181B ME 01181 B ME01181 B ME 01181B ME P9410 A MEP9410 A ME P9410A ME 01181 B ME01181 B ME 01181B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
cyclopropyl
ylmethyl
methanone
piperazin
phenyl
Prior art date
Application number
MEP-2010-94A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael A Letavic
Brett D Allison
Nicholas I Carruthers
Cheryl A Grice
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of ME01181B publication Critical patent/ME01181B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast pronalaska
Prikazani pronalazak se odnosi na seriju ciklopropil amina, njihove sinteze i njihovu upotrebu u lećenju poremećaja i stanja u kojima učestvuje histaminski H3 receptor. Kao posledica ovih aktivnosti, jedinjenja prema prikazanom pronalasku će imati terepautsku upotrebu u lećenju različtih poremećaja CNS uključujući, ali bez ograničenja samo na njih, narkolepsiju, poremećaje spavanja, gojaznost, neurodegenerativne poremećaje, kognitivne poremećaje i poremećaje hiperaktivnosti.
Stanje tehnike
Histamin {2-(imidazol-4-il)etilamin} je biološki aktivan molekul. Histamin ima fiziološku aktivnost preko višestrukog posebnog G-proteina vezanog za receptor. Histaminski H3 receptor je prvo bio opisan kao presinaptički autoreceptor u centralnom nervnom sistemu (CNS) (Arrang, J. -M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) koji kontroliše sintezu i oslobađanje histamina. Pojavili su se dokazi koji ukazuju da su H3 receptori takođe smešteni presinaptički kao heteroreceptori na serotonergičnim, noradrenergičnim, dopaminergičnim, holinergičnim i GABA-ergičnim (koji sadrže gama-amino buternu kiselinu) neuronima. Ovi H3 receptori su takođe skoro bili identifikovani u perifernim tkivima kao što su vaskulami glatki mišići. Prema tome, postoji mnogo potencijalnih terapeutskih primena za histaminske H3 agoniste, antagoniste i inverzne agoniste. (Videti: The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs’, Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds. ), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864).
Slično, bilo je predloženo nekoliko indikacija za histaminske H3 antagoniste i inverzne agoniste na osnovu farmakologije na životinjama i drugim eksperimentima sa
poznatim histamin H3 antagonistima (npr, tioperamid). Ovo uključuje demenciju, Alchajmerovu bolest (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), epilepsiju (Yokoyama, H et al., Eur J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), narkolepsiju sa ili bez katapleksije, katapleksiju, poremećaje u vezi sa homeostazom spravanja/budnosti, idiopatsku dremljivost, prekomemu dnevnu pospanost (excessive daytime sleepiness -EDS), poremećaje dnevnog ritma, poremećaje u vezi sa snom/umorom, umor, dremljivost u vezi sa apneom pri spavanju, pogoršanje sna usled hormonalne promene u perimenopauzi, ’jet-lag’ (privremeni poremećaj nastao brzom promenom časovnih zona), umor u vezi sa Parkinsonovom bolešću, umor u vezi sa multiple sklerozom (MS), umor u vezi sa depresijom, umor izazvan hemoterapijom, pormećaji u ishrani (Machidori, H. et al., brain Res., 1992, 590, 180-186), bolest kretanja, vrtoglavica, poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (attention deficit hyperactivity disorders - ADHD), učenje i pamćenje (Bames, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813) i šizofreniju (Schlicker, E. i Marr, E Naunyn-Schiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294). (Takođe videti: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; i Leurs R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 i u njima citirane reference). Zabeleženo je da su histaminski H3 antagonisti sami ili u kombinaciji sa histaminskim H] antagonistom, korisni u lečenju alergijskih reakcija disajnih puteva (US patent br. 5, 217, 986; 5, 352, 707 i 5, 869, 479). Skorašnji pregled ovih tema je prikazan od strane Tozer and Kalindjian (Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1045). Za dodatan pregled, pogledati: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A. A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku pokazuju aktivnost na humani H3 receptor što je i određeno vezivanjem za receptor, za humani histaminski H3 receptor (videti Lovenberg, T. W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55, 1101-1107). Proveravanje pomoću humanih receptora je naročito važno za identifikaciju novih terapija za tečenje humanih bolesti. Konvencionalni testovi vezivanja, na primer, određivani su pomoću sinaptozoma pacova (Garbarg, M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 263(1), 304310), kortikalne membrane pacova (West, R. E. et al., Mol. Pharmacol. 1990, 38, 610613) i mozga zamorca (Korte, A. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990, 168(3), 979-986). Ranije su izvođene samo ograničene studije korišćenjem humanog tkiva ili
humanih receptora, ali ovo ukazuje na značajn razliku u farmakologiji receptora glodara i primata (West, R. E. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 233-239; Ireland, D. et al. Eur. J. Pharmacol. 2001, 433, 141-150).
Da bi se postigao željeni farmakološki efekat, jedinjenje mora pokazivati biološku aktivnost, kao i pogodni farmakokinetički profil. Prvo, jedinjenje mora biti u stanju da dođe do svog mesta dejstva, bilo da se u CNS ili na periferiji, zahteva adekvatna propusnost krvno-moždane barijere. Apsorbcija preko različitih bioloških membrana je zavisna od fizičkih osobina leka (između drugih faktora od stepena jonizacije pri fiziološkom pH, particionog koeficijenta, veličine molekula). Jednom kada je dobijen farmakološki efekat, lek mora biti eliminisan iz organizma do određenog stepena. Kada je proces eliminacije suviše spor, može se javiti akumulacija leka, potencijalno izazivajući neželjene sporedne efekte.
Različiti poremećaji u kojima posreduju H3 mogu zahtevati jedinjenja sa posebnim i različitim farmakokinetičkim profilima. Naročito, davanje jedinjenja sa kratkim polu-životom obezbeđuje veću kontrolu u odnosu na izloženost i trajanje dejstva leka, koje može biti pogodno u lečenju ili sprečavanju određenih bolesti ili stanja. Jedinjenje sa tako optimizovanim profilom omogućava upotrebu prilagođenih formulacija, doznih režima, i/ili strategija davnja da bi se postigli ovi rezultati. Na primer, jedinjenje sa umanjen farmakokinetičkim profilom može izazvati kraći farmakodinamički efekat, što može biti poželjno u lečenju izvesnih stanja bolesti. Nasuprot tome, jedinjenje sa dužim poluživotom može biti pogodno za stanja u kojima je poželjno konstantno zauzimanje ciljnog mesta sa lekom, bez ili sa samo veoma malim promenema u koncentraciji leka.
Različiti piperizinil benzamidi su opisani u US patentnoj prijavi objavljenoj pod br. US-2004-0110746-A1 (10 jun 2004).
Karakteristike i prednosti pronalaska su očigledne osobi iz štuke. Na osnovu ovog opisa, uključujući kratak opis pronalaska, detaljan opis, stanje tehnike, primere i patentene zahteve, osoba iz struke će biti u stanju da učini modifikacije i adaptacije za različite uslove i upotrebe.
Ovde je opisana serija jedinjenja N-ciklopropil amina sa sposobnošću da utiču na aktivnost histaminskog receptora, specifično H3 receptora.
Suština pronalaska
Pronalazak predstavlja jedinjenja izabranog iz grupe koje čine: (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetiI)-fenil]metanon, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenilj-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon i njihovi enantiomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
U posebnim izvođenjima, jedinjenje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)metanon citratna so dihidrohlorid ili (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon citratna so. U drugim izvođenjima jedinjenje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon citratna so, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon citratna so ili (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon citratna so.
Prikazani pronalazak obezbeđuje pomenuta jedinjenja za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti i stanja u kojima posreduje histaminski H3 receptor. Pronalazak tako predstavlja farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i njihovu upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti preko aktivnosti histaminskog H3 receptora. Prikazani pronalazak takođe razmatra pomenuta jedinjenja za upotrebu u lečenju ili sprečavanju bolesti ili stanja u koja je uključen histamin sa kombinovanom terapijom jedinjenjima prema prikazanom pronalasku davanim sa bilo kojim od sledećih: antagonistima Hi histamina, antagonistima H; histamina, blokatorima preuzimanja neurotransmitera, selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitorima preuzimanja norepinefrina, inhibitorima preuzimanja noradrenalina, neselektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina, dopamina ili norepinefrina, modafinila i topiramata.
pKa datog jedinjenja utiče na stepen jonizacije na fiziološkom pH. S obzirom da su nejonizovani oblici liofilniji, oni lakše mogu da prođu membrane, uključujući krvno-moždanu barijeru. Mada, izračunate pKa vrednosti za jedinjenja ciklopropil amina prema prikazanom pronalasku (Primer 1) su slične onima dobijenim za izopropilni analog (komparativni primer 1), izmerena pKa’ se dosta razlikuje. Mada je sugerisano da je
ciklopropil amin približno deset puta manje bazan od alifatičnih amina (Zaragoza, et al. J. med. Chem. 2004, 47, 2833-2838) nije zabeležen direktni eksperimentalni dokaz (Love, et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90(10), 2455-2462). Prema tome, zamena ciklopropil grupa za jednu alifatičnu može dovesti do veće frakcije ne-protonovanih amina na fiziološkom pH i prema tome, služi da poveća propustljivost membrana (Zaragoza, et al. Med. Chem. 2005, 48, 306-311). Ovi podaci ukazuju da ciklopropilamini mogu težiti ka većoj propustljivost i zapremini raspodele (Vd) nego alifatični amini slične strukture.
Prikazani pronalazak obezbeđuje eksperimentalne podatke koji pokazuju značajno smanjenje baznosti u primeru 1, ciklopropl amin, prema njegovim izopropil i ciklobutil aminskim analozima. Međutim, ciklopropil amini prema prikazanom pronalasku ustvari pokazuju farmakokinetički profil koji je suprotan rezultatima koje predviđa literatura. Na primer, primer 1B pokazuje kraće vreme polu-života (T1/2) i nižu zapreminu raspodele (Vd) u odnosu na uporedne primere 1B i 2B. Slično, primer 2B pokazuje kraći T1/2 i niži Vd u odnosu na uporedne primere 3B i 4B; primer 3B pokazuje kraći T1/2 i niži Vd u poređenju sa primerom 5B i primerom 4B koji su pokazali kraće T1/2 i niži Vd u odnosu na uporedni primer 6B.
Dodatne karakteristike i prednosti pronalaska će postati očigledne iz detaljnog opisa i donjih primera i patentnih zahteva koji slede.
Detaljni opis pronalaska
Pronalazak se može potpunije sagledati pozivanjem na opis koji sledi, uzimajući u obzir sledeći glosar izraza i odlučujuće primere. Radi sažetosti, opisi publikacija koje su citirane u ovom opisu su obuhvaćene ovde referencom.
Ovde korišćeni termini ’obuhvata’, ’sadrži’ i ’sastoji se’ su korišenji u svom otvorenom, neograničavajućem smislu.
Izomemi oblici jedinjenja prema prikazanom pronalaku i njihove farmaceutski prihvatljive soli, su obuhvaćeni sa prikazanim pronalaskom i ovde pozivanje na jedan od tih izomemih oblika se smatra da se odnosi na bar jedan od tih izomemih oblika. Osoba iz struke će znati da jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati, na primer u jednom izomemom obliku dok ostala jedinjenja mogu postojati u obliku izomerne smeše. Na primer, prikazani pronalazak obuhvata optičke izomere ovde opisanih jedinjenja,
uključujući enantiomere i njihove smeše. Pored toga, izvesna jedinjenja na koje se ovde poziva mogu postojati u solvatizovanom ili hidratizovanim oblicima, kao i u nesolvatizovanim oblicima. Razume se da ovaj pronalazak obuhvata sve takve solvatizovane i nesolvatizovane oblike jedinjenja prema ovom pronalasku.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja su modifikovana da budu detektovana sa nekim analitičkim tehnikama su takođe obuhvaćena obimom ovog pronalaska. Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti obeležena sa radioaktivnim elementima kao što su, 125I, 28F, 11C, 64Cu, 3H, l4C i slično, za upotrebu u snimanju ili za radioaktivni tretman pacijenata. Primer takvih jedinjenja je izotopski obeleženo jedinjenje, kao što je l8F izotopski obeleženo jedinjenje koje može biti korišćeno kao obeleživač u detekciji i/ili tehnikama snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET), kompijuterizovana tomografija pojedinačne emisije fotona (SPECT). Poželjno, jedinjenja prema sadašnjem pronalasku obeležena sa 18F ili 11C mogu biti korišćena kao molekularni detektor u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET) za ispitivanje poremećaja u vezi sa histaminom. Alternativno jedinjenja prema prikazanom pronalasku obeležena sa 14C mogu biti korišćena u metaboličkim ispitivanjima. Drugi primer takvih jedinjenja je izotopno obeleženo jedinjenje, kao što je jedinjenje obeleženo sa deuterijumom i/ili tricijumom, koje može biti korišćeno u reakcijama kinetičkih ispitivanja. Ovde opisana jedinjenja mogu reagovati sa odgovarajućim funkcionalizovanim radioaktivnim reagensima u konvencionalnim hemijskim reakcijama da bi se dobila radioaktivno obeležena jedinjenja.
Ovde opisana jedinjenja mogu biti napravljena prema postupcima u okviru ove oblasti tehnike i/ili kako je opisano na šemama i primerima koji slede. Da bi se dobila različita jedinjenja, moraju se koristiti polazni materijali koji nose krajnje poželjne supstituente preko reakcione šeme kada je poželjno sa ili bez zaštite. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u ’Protective Groups in Organic Chemistry’, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T. J. W. Greene & P. G. M. Wutz,, ’Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999. Zaštitne grupe, mogu biti uklonjene u pogodnom stupnju koji sledi korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti. Alternativno, može biti neophodno koristiti, na mestu krajnje poželjnih supstituenata, pogodne grupe koje mogu biti nošene prema reakcionoj
šemi i kada je pogodno zamenjeni sa željenim supstituentom. Takva jedinjenja ili prekusori su takođe u okviru obima pronalaska. Reakcije mogu biti izvedene između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, a poželjno između 0°C i temperature refluksa rastvarača.
Jedinjenja koja su gore opisana mogu biti dobijena prema dole datim Šemama AC. Osobe iz struke će znati da se izvesna jedinjenja bolje dobijaju prema jednoj šemi u poređenju sa drugim. Pored toga, sintetičke sekvence opisane u US pat. prijavi br. 10/690, 115 su ovde obuhvaćene kao referenca i mogu biti korišćene za dobijanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Osoba iz struke će znati da jedinjenja formule (I), gde je R1R2N morfolinil, 4-fluoropiperidinil, tiomorfolinil ili 2-hidroksimetil-morfolin-4-il su jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
Šema A
Prema šemi A, amini formule (X), gde je PG ciklopropil ili pogodna zaštitna grupa kao što je benzil ili terc-butilkarbamoil (Boe), mogu biti kuplovani sa benzoevim kiselinama formule (XI), ili preko aktiviranja kiselina u kiselinski hlorid ili kiselinski florid praćeno reakcijom sa aminom, ili direktno pod uslovima stvaranje peptidne veze, kao što je l, l’-karbonildiimidazol (CDI) ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC)/l-hidroksibenzotriazol (HOBt). Poželjno, reakcija se odvija sa
EDC/HOBt u prisustvu 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) u rastvaaču kao stoje CH2Cl2. Benzaldehidi formule (XII) mogu zatim reagovati sa pogodnim aminima R’NR: H (gde je R'NR2H morfolin, 4-fluoropiperidin, tiomorfolin ili morfolin-2-il-metanol) pod uslovima reduktivne aminacije da bi se dobili benzil amini (XIII). Pogodna redukciona sredstva obuhvataju NaCNBH3 ili NaB(OAc)3H u rastvaraču kao što je metanol ili dihloroetan. Povoljni uslovi obuhvataju NaB(OAc)3H u metanolu. Zaštitna grupa ’PG’ može biti uklonjena pod standardnim uslovima skidanja zaštite da bi se dobili amini formule (XIV). Kada je PG Boe, skidanje zaštite može se postići korišćenjem HC1 u 1, 4-dioksanu ili trifluorosirćetnoj kiselini (TFA) u CFECP. Amini (XV) su pretvoreni u odgovarajuće ciklopropil amine formule (I) pomoću reakcije sa [(1-metoksiciklopropil)oksi]trimetilsilanom ili [(l-etoksiciklopropil)oksi]-trimetilsilanom (R je metil ili etil) pod uslovima sličnim onima opisanim u J. Med, Chem., 2004, 47 (11), 2833-2838 i Tetrahedron Lett. 1995, 36(41), 7399-7402.
Šema B
Alternativno, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena kao na šemama B i C. Na ovom kraju, zaštićeni heterocikl (X), gde je PG kao što je ranije deftnisano, može reagovati sa [(l-metoksiciklopropil)oksi]-trimetilsilan ili [(1-etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilan kao što je opisano u J. Med. Chem., 2004, 47 (11), 2833-2838 i Tetrahedron lett. 1995, 36 (41), 7399-7402. Poželjno, PG je Boe grupa. Grupa ’PG’ može zatim biti uklonjena pod standardnim uslovima skidanja zaštite da bi se obezbedili ciklopropil amini formule (XVI). Gde je PG Boe, poželjna jedinjenja uključuju smešu HC1 u rastvaraču kao što je 1, 4-dioksan.
Šema C
Kiseline formule (XI) mogu reagovati (aktivacijom ili direktno kao što je prikazano na Šemi A) sa aminima (XVI) da bi se obrazovali amidi (XVII). Reduktivnom aminacijom sa pogodnim aminima kao što je opisano u Šemi A dobijaju se jedinjenja formule (I).
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pretvorena u njihove odgovarajuće soli korišćenjem postupaka poznatih u ovoj oblasti tehnike. Na primer, oblici slobodnih baza jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti tretirana sa TFA, HC1 ili limunskom kiselinom u rastvaraču kao što je metanol (MeOH) ili etanol (EtOH) da bi se obezbedili odgovarajući oblici soli.
Jedinjenja pripremljena prema ovde opisanim šemama mogu biti dobijena kao pojedinačni enantiomeri ili diasteroizomeri, ili racemske smeše ili smeše enantiomera ili diastereoizomera. Kada su takve smeše dobijene, izomeri mogu biti odvojeni korišćenjem konvencionalnih postupaka kao što su hromatografija ili kristalizacija. Kada su dobijene racemske (1: 1) i neracemske (nije 1: 1) smeše enantiomera, pojedinačni enantiomeri mogu biti izolovani korišćenjem konvencionalnih postupaka za izolovanje poznatih u ovoj oblasti tehnike. Naročito korisni postupci odvajanja mogu obuhvatati hiralnu hromatografiju, rekristalizaciju, razlaganje, obrazovanje diasteroizomemih soli ili derivatizaciju u diasteroizomeme adukte koji se posle odvajaju.
Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja prema prikazanom pronalasku su one koje su farmaceutski prihvatljive. Međutim, soli kiselina i baza koje su nefarmaceutski
prihvatljive mogu takođe naći upotrebu, na primer pri pripremanju ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bez obzira da li su farmaceutski prihvatljive ili ne, obuhvaćenje su obimom ovog pronalska.
Farmaceutski prihvaljive soli jedinjenja prema prikazanom pronalasku odnose se na one oblike soli jedinjenje prema prikazanom pronalasku koje su očigledne farmaceutu, tj. one koje nisu toksične i koje će korisno delovati na farmakokinetičke osobine pomenutih jedinjenja prema prikazanom pronalasku, kao što je dovoljna palatabilnost, apsorbcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija. Dugi faktori koji su po prirodi praktičniji, koji su takođe važni u selekciji, su cena sirovina, lakoća kristalizacije, prinos, stabilnost, higroskopnost i tečljivost dobijenog sirovog leka.
Primeri kiselina koje mogu biti korišćene u dobijanju farmaceutski prihvaltjivih soli obuhvataju sledeće: sirćetnu kiselinu, 2, 2-dihlorosirćetnu kiselinu, acilovane amino kiseline, adipinsku ksielinu, alginsku kiselina, askorbinsku kiselinu, L-aspartansku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, benzoevu kiselinu, 4-acetoamidobenzoevu kiselinu, bornu kiselinu, (+)- kamfomu kiselinu, kamforsulfonsku kiselinu, (+)-(1S)-kamfor-10-sulfonsku kiselinu, kaprinsku kiselinu, kapronsku kiselinu, kaprilnu kiselinu, cimetnu kiselinu, limunsku kiselinu, ciklamsku kiselinu, cikloheksansulfamsku kiselinu, dodecilsumpornu kiselinu, etan-l, 2-disulfonsku kiselinu, etansulfo kiselinu, 2-hidroksi-etansulfo kiselinu, mravlju kiselinu, fumarnu kiselinu, galaktarnu kiselina, gentizinsku kiselinu, gluktoheptonsku kiselinu, D-glukonsku kiselinu, D-glukuronsku kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, α-okso-glutamu kiselinu, glikolnu kiselinu, hipurinsku kiselinu, hidrobromnu kiselinu, hidrohlornu kiselinu, hidrojodidnu kiselinu, (+)-L-mlečnu kiselinu, (±)-DL-mlečnu kiselinu, laktobionsku kiselinu, laurinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, (-)-L-jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, (±)-DL-bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, naftalen-2-sulfonsku kiselinu, naftalen-l, 5-disulfonsku kiselinu, l-hidroksi-2-naftonsku kiselinu, nikotinsku kiselinu, azotnu kiselinu, oleinsku kiselinu, orotinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, palmitinsku kiselinu, pamsku kiselinu, perhlornu kiselinu, fosfornu kiselinu, L-piroglutaminsku kiselinu, šećernu kiselinu, salicilnu kiselinu, 4-amino-salicilnu kiselinu, sebacinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, sumpornu kiselinu, štavnu kiselinu, (+)-L-tartamu kiselinu, tiocijansku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, undecilensku kiselinu i valerijansku kiselinu.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku koja sadrže kiselinske protone mogu biti pretvorena u njihove terapeutski aktivne oblike ne-toksičnih metalnih ili aminskih adicionih soli tretiranjem sa odgovarajućom organskom ili neorganskom bazom. Odgovarajući bazni oblici soli sadrže na primer, amonijum soli; soli alkalnih i zemno-alkalnih metala (napr. litijumove, natrijumove, kalijumove, magnezijumove, kalcijumove soli koje mogu biti dobijene tretiranjem sa na primer, magnezijum hidroksidom, kalcijum hidroksidom, kalijum hidroksidom, cink hidroksidom, ili natrijum hidroksidom); i soli amina napravljene sa organskim bazama (na pr. primamim, sekundarnim i tercijarnim alifatičnim i aromatičnim aminima kao što su L-arginin, benetamin, benzatin, holin, deanol, dietanolamin, dietilamin, dimetilamin, dipropilamin, diizopropilamin, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamin, etilamin, etilendiamin, izopropilamin, N-metil-glukamin, hidrabamin, l//-imidazol, L-lizin, morfolin, 4-(2-hidroksietil)-morfolin, metilamin, piperidin, piperazin, propilamin, pirolidin, l-(2-hidroksietil)-pirolidin, piridin, hinuklidin, hinolin, izohinolin, sekundarnim aminima, trietanolaminom, trimetilaminom, trietilaminom, A-metil-D-glukaminom, 2-amino-2-(hidroksimetil)-l, 3-propandiolom i trometaminom). Videti, npr. S. M. Berge, et al., ’Pharmaceuticals Salts’, J. Pharm. Sci., 1977, 66: l-19m i Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and (Ae/Stahl, P. H., Wermuth, C. G., Eds,; Wiley-VCH i VHCA: Zurich, 2002, koji su obuhvaćeni ovde kao reference.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su modulatori histaminskog H3 recetora i kao takvi su korisna u lečenju stanja bolesti na koja se utiče preko aktivnosti histaminskog H3 receptora. Prema tome, jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u postupku lečenja subjekta koji pati od ili sa dijagnozom bolesti na koju se utiče preko aktivnosti histaminskog H3 receptora, a obuhvata davanje subjektu kome je potreban takav tretman efikasne količine jedinjenja prema prikazanom pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Naročito, jedinjenja mogu biti korišćena za lečenje ili sprečavanje neuroloških ili neuropsihijatrijskih poremećaja koji obuhvataju poremećaje sna/budnosti i buđenja/budnosti (npr. nesanica i ’jet lag ’(privremeni poremećaj nastao brzom promenom časovnih zona)), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (attention deficit hyperactivity disorders - ADHD), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivne disfunkcije, migrene, neurogenske inflamacije, demencije, blaga
kognitivna pogoršanja (pre-demenciju), Alchajmerovu bolest, epilepsiju, narkolepsiju sa ili bez katapleksije, katapleksiju, poremećaje u vezi sa homeostazom spravanja/budnosti, idiopatsku dremljivost, prekomernu dnevnu pospanost (excessive daytime sleepiness -EDS), poremećaje dnevnog ritma, poremećaje u vezi sa snom/umorom, umor, dremljivost u vezi sa apneom pri spavanju, pogoršanje sna usled hormonalne promene u perimenopauzi, umor u vezi sa Parkinsonovom bolešću, umor u vezi sa multiple sklerozom (MS), umor u vezi sa depresijom, umor izazvan hemoterapijom, pormećaj u ishrani, bolest kretanja, vrtoglavicu, šizofreniju, zloupotrebu supstance, bipolarne poremećaje, manijačne poremećaje i depresiju, kao i druge poremećaje u kojima je uključeni histaminski H3 receptor, kao što su alergijski odgovor gornjih disajnih puteva, astma, svrab, nazalna kongestija i alergijski rinitis kod subjekta kome je to potrebno. Na primer, pronalazak predstavlja postupke za sprečavanje, inhibiranje napredovanja ili lečenje alergijskog odgovora gornjih disajnih puteva, astme, svraba, nazalne kongestije i alergijskog rinitisa. Prekomerna dnevna psopanost (EDS) može se javiti sa ili bez apnee u snu, rada u smenama, fibromijalgijom, MS i slično.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u postupcima za lečnje ili prevenciju stanja bolesti izabranih iz grupe koju čine: kognitivni poremećaji, poremećaji sna, psihijatrijski poremećaji i drugi poremećaji.
Kognitivni poremećaji obuhvataju, na primer, demenciju, Alchajmerovu bolest (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), kognitivnu disfunkciju, blaga kognitivna pogoršanja (pre-demencija), poremećaj pažnje sa hiperaktivnošću (attention deficit hyperactivity disorders - ADHD), poremećaje nedostatka pažnje i poremećaje učenja i pamćenja (Bames, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Poremećaje učenja i pamćenja obuhvataju, na primer, pogoršanje učenja, pogoršanje memorije, kognitivni pad u vezi sa godinama i gubitak memorije. Dokazano je da H3 antagonisti poboljšavaju memoriju u različitim testovima memorije, uključujući uzdignuti plus lavirint kod miševa (Miyazaki, S et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), dvostuki test prepoznavanje mesta (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), pasivni test izbegavanja kod miševa (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Phramacol. 1995, 17(10), 653-658) i radialni lavirint kod pacova (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910. Takođe, kod spontano hipertenzivnih pacova, pokazalo se da H3
antagonisti poboljšavaju memoriju na životinjskom modelu za pogoršano učenje kod poremećaja u vezi sa smanjenom pažnjom (Fox, G. B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161).
Poremećaji spavanja obuhvataju, na primer, nesanicu, narušen san, narkolepsiju (sa ili bez katapleksije), katapleksiju, poremećaje u vezi sa homeostazom spravanja/budnosti, idiopatske dremljivosti, prekomeme dnevne pospanost (excessive daytime sleepiness - EDS), poremećaja dnevnog ritma, umor, letargiju, REM-bihejvioralni poremećaj i ’jet lag’. Umor i/ili pogoršanja sna mogu mogu biti posledica ili u vezi sa različitim poreklom, kao što je na primer, apnea u snu, hormonalne promene u perimenopauzi, Parkinsonova bolest, multiple skleroza (MS), depresija, hemoterapija ili raspored rada u smenama.
Psihijatrijski poremećaji obuhvataju, na primer, šizofreniju (Schilcker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), bipolarne poremećaje, manijačne poremećaje, depresiju (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al., Psychopharmacology, 1999, 142(2), 215-220) (Takođe videti: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21(5), 507-520; i Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 i u njima cititrane reference), opsesivno kompulsivne poremećaje i posttraumatski stresni poremećaj.
Drugi poremećaji obuhvataju, na primer, muku pri kretanju, vrtoglavicu (uključujući i benignu posturalnu vrtoglavicu), tinitus, epilepsiju (Yokoyama, FF et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), migrenu, neurogenske inflamacije, poremećaje ishrane (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), gojaznost, poremećaje zloupotrebe supstanci, poremećaje kretanja (npr. sindrom nemirnih nogu) i poremećaje u vezi sa očima (npr. makulamu degeneraciju i retinits pigmentozis).
Pomenuti postupci tretiranja i sprečavanja obuhvataju stupanj davanja sisaru koji od njega pati efikasne količine bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u postupku tretiranja ili sprečavanja poremećaja ili stanja sa kombinovanom terapijom za lečenje alergijskog rinitisa, nazalne kongestije i alergijske kongestije, koji obuhvata: a) davanje efikasne količine bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku, i b) davanje efikasne količine jednog ili više histaminskih H1 ili H2 antagonista. Pogodni histaminski
Hi antagonisti uključuju: loratidin (CLARITIN™), dezloratidin (CLARINEX™) feksofenadin (ALLEGERA™) i cetirizin (ZYRTEC™).
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u postupku lečenja ili sprečavanja bolesti ili stanja u kojima posreduje histamin sa kombinovanom terapijom za lečenje depresije, poremećaja raspoloženja ili šizofrenije, a koja obuhvataju: a) davanje efikasne količine bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i b) davanje efikasne količine jednog ili više blokatora preuzimanja neurotransmitera. Pogodni blokatori preuzimanja neurotransmitera su izabrani od selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitoria preuzimanja norepinefrina, inhibitoria preuzimanja noradrenalina, ili neselektivnih inhibitoria preuzimanja serotonina, dopamina ili norepinefrina. Određeni primeri blokatora preuzimanja neurotransmitera obuhvataju fluoksetin (PROZAC™), sertralin (ZOLOFT™), paroksetin (PAXIL™) i amitriptilin.
Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti korišćena u postupku lečenja ili sprečavanja poremećaja ili stanja u kojima posreduje histamin sa kombinovanom terapijom za lečenje narkolepsije, prekomerne dnevne pospanosti (EDS), Alzhajmerove bolesti, depresije, poremećaja nedostatka pažnje, umora u vezi sa MS, slabosti posle anestezije, kognitivnih pogoršanja, šizofrenije, krutosti u vezi sa cerebralnom paralizom, pada memorije u vezi sa godinama, idopatske dremljivosti ili ’jet-lag’, i obuhvataju: a) davanje efikasne količine bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i b) davanje efikasne količine modafinila.
U još jednom izvođenju, jedinjenja prema pronalasku mogu biti korišćena u postupku za lečenje ili sprečavanje poremećaja u vezi sa histaminom ili stanja sa kombinovanom terapijom. koji obuhvataju a) davanje efikasne količine bar jednog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i b) davanje efikasne količine topiramata (Topamax). Naročito, takvi postupci su korisni za lečenje gojaznosti. Poželjno, kombinovani postupci obuhvataju doze topiramata u opsegu od oko 20 do 300 mg po dozi.
Jedinjenje prema prikazanom pronalasku mogu biti davana u farmaceutskim kompozicijama za lečenje pacijenata (humanih i drugih sisara) sa poremećajem u kojima posreduje H3 receptor. Prema tome, pronalazak predstavlja farmaceutske kompozicije
koje sadrže bar jedno jedinjenje prema prikazanom pronalasku i farmaceutski prihvatljiv nosač. Kompozicija prema pronalasku može dalje obuhvatati bar jedan od terapuetskih sredstava kao što su H1 antagonisti, SSRI, topiramat ili modafinil (na primer, kombinovana formulacija ili kombinacija različito formulisanih aktivnih sredstava za upotrebu u postupku kombinovane terapije).
Prikazani pronalazak takođe predstavlja postupke za korišćenje ili pripremanje ili formulisanje takvih farmaceutskih kompozicija. Farmaceutske kompozicije mogu biti pripremljene korišćenjem konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika formulisanja poznatih ljudima iz struke za pripremanje doznih oblika. Pretpostavlja se da jedinjenje prema pronalasku mogu biti davana oralno, parenteralno, rektalno, topikalno ili okulamim putem ili inhalacijom. Preparati mogu takođe biti određeni da daju sporo oslobađanje aktivnnih sastojaka. Preparati mogu takođe biti u obliku tableta, kapsula, kesica, fiola, praha, granula, lozengi, praha za rekonstukciju, tečnih preparata ili supozitorija. Poželjno, jedinjenja mogu biti davana intravenski infuzijom ili lokalnim davanjem, ali poželjnije oralnim davanjem.
Za oralno davanje, jedinjenja prema pronalasku mogu biti obezbeđena u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Tablete za oralnu upotrebu mogu obuhvatati aktivni sastojak pomešan sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, lubrikansi, zaslađivači, sredstva za davanje ukusa, sredstva za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, škrob, šećer, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično; tipični tečni oralni ekscipijenti obuhvataju etanol, glicerol i slično. Škrob, polivinil-pirolidin, natrijum škrob glikolat, mikrokristalna celuloza i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Sredstva za vezivanje mogu obuhvatati škrob i želatin. Lubrikansi, ukoliko su prisutni, će biti genralno magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ukoliko, tablete mogu biti obložene sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat radi odlaganja apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obloženi sa entero oblogom. Kapsule za oralnu upotrebu uključuju tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa čvrstim, polu čvrstim ili tečnim razblaživačem i meke želatinske kapsule u kojima je aktivan sastojak pomešan sa
vodom, uljem kao što su kikirikijevo ulje ili maslinovo ulje, tečni parafin, smeša ili mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikola 400 ili propilen glikola.
Tečnosti za oralno davanje mogu biti supsenzije, rastvori, emulzije ili sirupi ili mogu biti prikazani kao suvi proizvodi za reksonstrukciju sa vodom ili drugim poznatim sredstvom pre upotrebe. Kompozicije takvih tečnosti mogu sadržati farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su sredstva za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilcelulozu, karboksimetilcelulozu, aluminijum stearat gel i slično); nevodena sredstva, koja obuhvataju ulja (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano ulje kokosa); propilen glikol, etil alkohol ili vodu; konzervanse (na primer: metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu); sredstva za kvašenje; i ukoliko je potrebno, sredstva za korekciju ukusa ili bojenje.
Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu biti takođe davana na način koji nije oralan. Kompozicije mogu biti formulisane za rektalno davanje kao supozitorije. Za paranteralnu upotrebu, uključujući intravensku, intramuskulamu, intraperitonealnu ili subkutanozni način, jedinjenja prema pronalasku će generalno biti obezbeđena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovani na odgovarajući pH i izotonični ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva obuhvataju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici će biti prikazani u jediničnom doznom obliku kao što su amuple ili jednokratni injekcioni uređaji, u višedoznim oblicima kao što su fiole iz kojih odgovarajuće doze mogu biti povučene, ili u čvrstom obliku ili pre-koncentratu koji može biti korišćen za pripremanje injektibilnih formulacija. Još jedan način davanja jedinjenja prema pronalasku može biti u obliku flastera kao formulacije da se postigne transdermalno davanje. Jedinejnja prema ovom pronalasku mogu takođe biti davana inhalacijom, nazalnim ili oralnim putem korišćenjem formualcija u obliku spreja koje se sastoje od jedinjenja prema pronalasku i pogodnih nosača.
U ovoj oblasti poznati su postupci za određivanje efikasnih doza za terapeutske (lečenje) i profilaktičke (preven vne) svrhe za farmaceutske kompozcije ili kombinacije leka prema prikazanom pronalasku, bilo da su ili nisu formulisani u istoj kompoziciji. Specifični dozni nivoi zahtevani od bilo kog od određenih pacijenata će zavisiti od brojnih faktora, uključujući ozbiljnost uslova koji se leče, načina davanja, metaboličkog
odnosa i merenja pacijenta. Za terapeutske svrhe, ’efikasna doza’ ili 'efikasna količina’ odnosi se na količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskoh sredstva, samog ili u kombinaciji, koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinji ili čoveku koji je tražio pomoć od istraživača, veterinara, lekara ili drugog kliničara, koji obuhvata ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče. Za terapeutske svrhe (tj. sprečavanje ili inhibicije početka ili progresije poremećaja), izraz ’efikasna doza’ ili ’efikasna količina’ se odnosi na tu količinu svakog aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva, samog ili u kombinacji, koje inhibira kod subjekta početak ili progresiju poremećaja za koji je tražena pomoć od istraživača, veterinara, doktora ili drugih kliničara, a čije odlaganje poremećaja je podstaknuto, bar delom, modulacijom histaminskog H3 receptora. Postupci kombinovane terapije obuhvataju zajedničko davanje pojedinačne formulacije koja sadrži sva aktivna sredstva; u suštini istovremeno davanje više od jedne formulacije i davanje dva ili više aktivnih sredstava u odvojenim formulacijama.
Pretpostavlja se da će dnevna doza (bilo data kao pojedinačna doza ili kao izdeljene doze) biti u opsegu 0. 01 do 1000 mg po danu, uobičajenije od 1 do 500 mg po danu i najpoželjnije od 10 do 200 mg po danu. Izraženo kao dozna jedinica po jedinici telesne težine, očekivano je da će tipična doza biti između 0. 0001 mg/kg i 15 mg/kg, naročito između 0. 01 mg/kg i 7 mg/kg i najpoželjnije između 0. 15 mg/kg i 2. 5 mg/kg.
Poželjno, oralni dozni opseg je od oko 0. 05 do 200 mg/kg, dnevno, uzeto u 1 do 4 odvojene doze. Neka jedinjenja prema pronalasku mogu biti oralno dozirana u opsegu od oko 0. 05 do oko 50 mg/kg dnevno, a drugi mogu biti dozirani od 0. 05 do oko 20 mg/kg dnevno, dok još uvek drugi mogu biti dozirani pri 0. 1 do oko 10 mg/kg dnevno. Infuzione doze mogu biti u opsegu od oko 1 do 1000 μg/kg/min inhibitora, pomešeane sa farmaceutskim nosačem u periodu koji je u opsegu od nekoliko minuta do nekoliko dana. Za lokalno davanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pomešani sa farmaceutskim nosačem pri koncentraciji od oko 0. 1% do oko 10% leka prema nosaču.
Primeri
U cilju prikazivanja pronalaska, obuhvaćeni su sledeći primeri. Ovi primeri ne ograničavaju pronalazak. Namera je samo da sugerišu postupak izvođenja pronalaska. Osobe iz štuke mogu naći druge postupke izvođenja pronalaska koji su njima očigledni. Međutim, smatra se da su ovi postupci obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Hemiiski primeri i podaci:
Maseni spektri su dobijeni na Aglient series 1100 MSD pomoću jonizacije u obliku elektrospreja (ESI) u ili pozitivnom ili negativnom modu kako je navedeno. Spektri nuklearne magenetne rezonance (NMR) su dobijeni na Brukerovom modelu DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) ili DPX600 (600 MHz) spektrometra. Format dole datih 1H NMR podataka je: hemijski pomak u ppm niz polje od tetrametilsilana kao reference (multipletnost, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija).
Visoko efikasna tečna hromatografija (HPLC) sa reverznom fazom je izvođena na Hevvlett Packard HPLC, Zorbax Eclipse XDB-C8, 5μm, 4. 6 x 150mm kolona, sa gradijentom od 1 do 99% acetonitril/voda/0. 05% TFA u toku 8 min.
Hemijska imena su stvorena pomoću ChemDravv Ultra 6. 0. 2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
Primer 1; (4-Ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon
Stupanj A. Terc-butil estar 4-(4-formil-benzoil')-piperazin-l-karboksilne kiseline. Suspenzija 4-karboksibenzaldehida (3. 10 g) u CH2Cl2 je tretirana sekvencionalno sa terc-butil estrom piperazin-l-karboksilne kiseline (3. 6 g), EDC (3. 86 g), HOBt (2. 68 g) i DMAP (-0. 020 g). Posle 18h, smeša je ekstrahovana sa 1N NaOH i zatim sa 1N HC1. Organaski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu (5. 11 g, 78%). MS (ESI): masa izrač. za C17H22N2O4, 3 18. 16; m/z nađeno 219. 3 [(M-100)+H]+. 1HNMR (CDC13): 10. 04 (s, 1H), 7. 93 (d, J=8. 2, 2H), 7. 54 (d, J=8. 1, 2H), 3. 82-3. 67 (m, 2H), 3. 58-3. 30 (m, 6H), 1. 46 (s, 9H).
Stupanj B. Terc-butil estar 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoin-piperazin-l-karboksilne kiseline. Rastvor terc-butil estra 4-(4-formil-benzoil)-piperazin-l-karboksilne kiseline (2. 06 g) u metanolu (100 ml) je tretiran sa morfolinom (4 ml) i NaB(OAc)3H (6. 98 g u porcijama u toku 1 h). Posle 3h, smeša je bila razređena sa zas. vod. NaHCCb i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen sa hromatografijom na koloni (SiO2) i dobijeno je naslovno jedinjenje (1. 22 g, 48%). MS (ESI): mas. izrač. za C21H31N3O4, 389. 23; m/z nađeno, 390. 4 [M+H]\ 1H -NMR (CDC13): 7. 39-7. 33 (m, 4H), 3. 75-3. 66 (m, 6H), 3. 50 (s, 2H), 3. 51-3. 33 (m, 6H), 2. 45-2. 41 (m, 4H), 1. 46 (s, 9H).
Stupanj C. (4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-l-il-metanon. Rastvor terc-butil estra 4-(4-morfolin-4-ilmetil-benzoil)-piperazin-l-karboksilne kiseline (1. 163 g) u CH2Cl2 (10 ml) je tretiran sa TFA (-4 ml). Posle 30 min, dodat je dodatni TFA (5 ml) i smeša je mešana u toku još 2 h. Smeša je razblažena sa zas. vod. NaHCO3 i ekstrahovana sa CH2CF. Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (SiO2) i dobijeno je naslovno jedinjenje (0. 255 g, 30%). MS (ESI): mas. izr. za C16H23N3O2, 289. 18; m/z nađeno 290. 4 [M+H]'. 1H NMR (CDC13): 7. 41-7. 35 (m, 4H), 3. 95-3. 70 (m, 6H), 3. 52 (s, 2H), 3. 09-2. 80 (m, 6H), 2. 49-2. 42 (m, 4H).
Stupanj D. Rastvor (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-l-il-metanona (0. 128 g) u metanolu (7. 5 ml) je tretiran sa (l-etoksi-ciklopropoksi)-trimetil-silanom (1. 5 ml), sirćetnom kiselinom (0. 2 ml) i NaBH3CN (~400 mg). Smeša je zagrejana na 60°C u toku 18 h i zatim je ohlađena na st i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa 1M NaOH i ekstrahovan sa CH2Cl2. Organski sloj je prečišćen na hromatografiji na koloni (SiO2) da bi se dobilo naslovno jedinjenje (0. 0548 g, 38%). MS (ESI): mas. izr. za C19H27N3O2, 329. 21; m/z nađeno, 330. 4 [M+H] ". 1H NMR (CDC13): 7. 36 (s, 4H), 3. 79-3. 68 (m, 6H), 3. 50 (s, 2H), 3. 44-3. 32 (m, 2H), 2. 74-2. 61 (m, 2H), 2. 60-2. 50 (s, 2H), 2. 45-2. 40 (m, 4H),
1. 66-1. 62 (m, 1H), 0. 49-0. 44 (m, 2H), 0. 44-0. 39 (m, 2H).
Alternativno dobijanje iz primera 1.
Stupanj A, terc-Butil 4-ciklopropilpiperazin-l-karhoksilat. Smeša terc-butil piperazin-1-karboksilata (75. 0 g), tetrahidrofurana (THF) (500 ml), metanola (500 ml), [(1-etoksiciklopropil)oksi]trimetilsilana (161 ml), NaBH3CN (38. 0 g) i sirćetne kiseline (37 ml) je zagrevana na 60°C u toku 5 h. Smeša je ohlađena na st, tretirana sa vodom (30 ml i mešana u toku 5 min. Smeša je zatim tretirana sa 1M NaOH (130 ml) i zatim je dalje mešana u toku 15 min. Smeša je koncentrovana i preostali vodeni rastvor je ekstrahovan sa CH2Cl2 (500 ml). Organski sloj je ispran sa lM NaOH (500 ml). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa CH2Cl2 (150 ml). Spojeni organski slojevi su bili isprani sa rastvorom soli (400 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo naslovno jedinjenja kao bela čvrsta supstanca (92 g, 100 %). MS (ESI): masa izr. za C12H22N2O2, 226. 17; m/z nađeno 227. 2 [M+H"]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3. 39 (t, J=5. 0 Hz, 4H),
2. 55 (t, 7=4. 9 Hz, 4H), 1. 60 (ddd, 7=10. 3, 6. 5, 3. 8 Hz, 1H), 1. 46 (s, 9H), 0. 49-0. 38 (m, 4H).
Stupanj B. 1-ciklopropilpiperazin dihidrohlorid. Rastvor terc-butil 4-
ciklopropilpiperazin-l-karboksilata (92 g) u 1, 4-dioksanu (200 ml) je tretiran sa HC1 (4M u 1, 4-dioksanu, 500 ml) u toku 10 min dok je održavana temperatura ispod 40°C. Postoje dodavanje završeno, smeša je zagrejana na 45°C u toku 9 h i zatim je ohlađena na st. Gusta suspenzija je razblažana sa heksanom (400 ml) i zatim je ohlađena na 10°C. Rezultujuća čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa heksanom i osušena da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (78 g, 96%), MS (ESI): masa izr. za C7H14N2 126. 12; m/z nađeno, 127. 0 [M+H*]. 1H NMR (400 MHz, D: 0): 3. 65 (šir. t,. 7=4. 7 Hz, 4H), 3. 47 (šir. t,. 7=5. 5 Hz, 4H), 2. 85 (šir. kvintet,. 7=5. 8 Hz, 1H), 0. 94 (šir. s, 2H), 0. 92 (šir. s, 2H).
Stupanj C. 4-(4-Ciklopropil-piperazin-l-krabonil)-benzaldehid. Smeša 4-formil-benzoeve kiseline (54. 4 g), toluena (500 ml), N, N-dimetilformamida (DMF) (3. 6 ml) i tionil hlorida (30. 4 ml) je zagrevana na 60°C u toku 2 h i zatim je ohlađena na 5°C. U odvojenom balonu, smeša 5°C NaOH (50. 7 g), vode (550 ml) i toluena (150 ml) je tretirana sa 1-ciklopropil-piperazin dihidrohloridom (70. 0 g) u porcijama dok je temperatura bila održavana ispod 10°C. Pošto je dodavanje završeno, smeša je ohlađena na 5°C i tretirana sa sirovim rastvorom acil hlorida pripremljenog kao što je gore pomenuto takvom brzinom da temperatura ne prelazi 10°C. Pošto je dodavanje završeno, omogućeno je da se smeša zagreje na st i meša u toku noći. Bifazna smeša je zabažena do pH ~ 10 sa 1M NaOH (300 ml). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa toluenom (100 ml x 2). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (200 ml), osušeni (Na: SO4) i koncentrovani i dobijeno je jedinjenje prema naslovu kao bledo žuto viskozno ulje (56. 0 g, 62%). HPLC: RT=5. 19 min, MS (ESI): masa izrač. za C15H18N2O2, 258. 14; m/z nađeno, 258. 9 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDC13): 10. 1 (s, 1H), 7. 94 (pseudo d,. 7=8. 2
Hz, 2H), 7. 56 (pseudo d, 7=8. 1 Hz, 2H), 3. 77 (šir. s, 2H), 3. 33 (šir. s, 2H), 2. 71 (šir. s, 2H), 2. 55 (šir. s, 2H), 1. 66 (ddd, J=10. 2, 6. 6, 3. 7 Hz, 1H), 0. 52-0. 46 (m, 2H), 0. 45-0. 40 (šir. s, 2H).
Stupanj D, 14-Ciklopropil-piDerazin-l-ilH4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon. U rastvor 4-(4-ciklopropil-piperazin-l-karbonil)-benzaldehid (56. 0 g) u dihloroetanu (550 ml) dodat je morfolin (37. 8 ml) u kapima u toku 5 min. Smeša je ohlađena na 10°C i tretirana je sa NaB(OAc)3H (64. 3 g) u porciji u toku lh. Posle još 2h, smeša je zagrejana na st i vodeno kupatilo je bilo korišćeno da se održi temperatura ispod 20°C. Posle 18 h, dodata je voda (60 ml) dok je temperatura održavana ispod 20°C dodavanjem malih količina leda. Posle 20 min, smeša je zabažena do pH ~ 10 sa 1M NaOH (450 ml) i smeša je bila mešana u toku 10 minuta. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa 1M NaOH (150 ml). Spojeni vodeni slojevi su ekstrahvani sa CH2C2 (200 ml). Spojeni organski slojevi su isprani sa rastvorom soli (200 ml), osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao žuto viskozno ulje (68. 0 g, 95%). HPLC: Rt=4. 39 min. MS (ESI) masa izrač. za C19H27N3O2, 329. 21; m/z nađeno, 330. 2 [M+H ]. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 35 (šir. s, 4H), 3. 73 (šir. s, 2 H), 3. 69 (t, 7=4. 6 Hz, 4H), 3. 50 (s, 2H),
3. 37 (šir. s, 2H), 2. 67 (šir. s, 2H), 2. 53 (šir. s, 2H), 2. 43 (t, 7=4. 2 Hz, 4H), 1. 63 (ddd, 7=10. 3, 6. 7, 3. 7 Hz, 1H), 0. 49-0. 43 (m, 2H), 0. 42-0. 39 (šir. s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDC13): 170. 6, 140. 0, 135. 1, 129. 5, 127. 5, 67. 4, 63. 4, 54. 0, 38. 7, 6. 3.
Primer 1 A; (4-Ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid
Rastvor (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (68. 0 g) u etanolu (400 ml) je zagrevano na 60°C i tretirano sa konc. HC1 (37. 8 ml) u kapima u toku 40 min. Talog je počeo da se obrazuje pošto je dodato ~20 ml HC1. Posle završetka dodavanja, gusta suspenzija je polako ohlađena na 20°C u toku 3 h. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana sa etanolom i osušena na 50°C u toku noći u vakum sušnici
da bi se dobilo jedinjenje prema naslovu kao bela čvrsta supstanca (56. 2 g, 68%). HPLC: Rt=4. 30 min. MS (ESI): masa izrač. za C19H27N3O2, 329. 21; m/z nađeno, 330. 0 [M+H]*. 1H NMR (400 MHz, D2O): 7. 64 (pseudo d, J=8. 3 Hz, 2H), 7. 58 (pseudo d, J= 8. 3 Hz, 2H), 4. 44 (šir. s, 2H), 4. 20-3. 10 (m, 16H), 2. 88 (ddd, J=11. 2, 6. 6, 4. 8 Hz, 1H), 1. 03-0. 98 (m, 4H). 13C NMR (101 MH, D20): 172. 1, 135. 3, 132. 2, 130. 9, 128. 0, 64. 0, 60. 5, 52. 6, 52. 4, 51. 7, 44. 8, 39. 7, 39. 5, 3. 9.
Primer 1B; Citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
Smeša (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona (0. 476 g, 1. 45 mmol) i limunska kiselina (0. 281 g, 1. 46 mmol) je razblažena sa metanolom i zatim koncentrovana. Rezultujuće ulje je bilo triturisano sa etil acetatom i čvrstim materijalom koji je osušen na vakumu i dobijena je citratna so (0. 760 g).
Jedinjenje u primerima 2-4 su pripremljena korišćenjem postupaka analognih onima opisanim u prethodnim primerima, sa odgovarajućim promenama supstituenata.
Primer 2; (4-Ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]metanon. MS (ESI): Masa izrač. za C20H28FN3O, 345. 22; m/z nađeno 346. 4 [M+H+]. 1HNMR (400 MHz, CDC13): 7. 39-7. 33 (m, 4H), 4. 78-4. 58 (m, 1H), 3. 82-3. 66 (m, 2H), 3. 51 (s, 2H), 3. 46-3. 33 (m, 2H), 2. 77-2. 49 (m, 6H), 2. 43-2. 32 (m, 2H), 1. 97-1. 82 (m, 4H), 1. 68-1. 63 (m, 1H), 0. 52-0. 38 (m, 4H).
Primer 2B; Citratna so (ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]metanona
Primer 3; (4-Ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon
MS (ESI): Masa izrač. za C19H27N3OS, 345. 19; m/z nađeno 346 [M+FT], 1H NMR (400
MHz, CDC13): 7. 37-7. 32 (m, 4H), 3. 86-3. 60 (šm, 2H), 3. 53 (s, 2H), 3. 53-3. 25 (šm, 2H), 2. 75-2. 61 (šm, 10H), 2. 61-2. 45 (šm, 2H), 1. 66-1. 60 (m, 1H), 0. 51-0. 44 (m, 2H), 0. 440. 38 (m, 6H).
Primer 3B; Citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Primer 4; (4-Ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon
MS (ESI): Masa izrač. za C20H29N3O3, 359. 22; m/z nađeno 360 [M+H*]. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 39-7. 34 (m, 4H), 3. 93-3. 87 (m, 1H), 3. 85-3. 25 (m, 10H), 2. 75-2. 45 (šm, 6H), 2. 25-2. 15 (m, 1H), 2. 05-1. 93 (m, 2H), 1. 67-1. 60 (m, 1H), 0. 52-0. 45 (m, 2H), 0. 450. 40 (m, 4H).
Primer 4B; Citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon
Uporedni primer 1; (4-Izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon Dobijanje i analitički podaci za jedinjenje prema naslovu su prikazani u US patentnoj pr. 10/690, 115 (okt. 21, 2003). Odgovarajući oblici soli su pripremljeni kao stoje opisano u primerima 1A i 1B.
Uporedni primeri 1A; (4-Izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid.
Uporedni primer 1B; Citratna so (4-izopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Uporedni primer 2; (4-Ciklobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon Naslovno jedinjenje je pripremljeno prema postupcima opisanim u primeru 1. MS (ESI): masa izrač. za C20H29N3O2, 343. 23; m/z nađeno 344. 4 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDC3): 7. 39-7. 32 (m, 4H), 3. 87-3. 65 (m, 6H), 3. 66-3. 36 (m, 4H), 2. 80-2. 69 (m, 1H), 2. 50-2. 18 (m, 8H), 2. 08-1. 99 (m, 2H), 1. 93-1. 81 (m, 2H), 1. 79-1. 61 (m, 2H). Odgovarajući oblici soli su pripremljni kao stoje opisano za primere 1A i 1B.
Uporedni primeri 2A; (4-Ciklobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid.
Uporedni primer 2B: Citratna so (4-ciklobutil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)metanona.
Jedinjenje u uporednim primerima 3-6 i njihovim odgovarajućim oblicima soli su pripremljeni korišćenjem postupaka analognih onima opisanim u prethodnim primerima, sa odgovarajućim izmenama supstituenata.
Uporedni primer 3; [4-(4-Fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-l-il)-metanon.
MS (ESI): Masa izrač. za C20H30FN3O, 347. 24; m/z nađeno 348. 4 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 36-7. 33 (m, 4H), 4. 75-4. 59 (m, 1H), 3. 84-3. 71 (m, 2H), 3. 50 (s, 2H), 3. 49-3. 38 (m, 2H), 2. 71 (heptet, J= 6. 6 Hz, 1H), 2. 64-2. 31 (m, 8H), 1. 94-1. 82 (m, 4H), 1. 04 (d,. 7=6. 3 Hz, 6H).
Uporedni primeri 3B; Citratna so [4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1 -i l)-metanona
Uporedni primer 4; (4-Ciklobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon.
MS (ESI): Masa izrač. za C21H30FN3O, 359. 24; m/z nađeno 360. 4 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 38-7. 34 (m, 4H), 4. 77-4. 60 (m, 1H), 3. 88-3. 72 (m, 2H), 3. 52 (s, 2H), 3. 51-3. 37 (m, 2H), 2. 80-2. 71 (m, 1H), 2. 63-2. 54 (m, 2H), 2. 46-2. 20 (m, 6H), 2. 09-2. 01 (m, 2H), 1. 97-1. 64 (m, 8H).
Uporedni primer 4B; Citratna so (4-ciklobutil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]metanon
Uporedni primer 5; (4-Ciklobutil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon MS (ESI): Masa izrač. za C20H29N3OS, 359. 20; m/z nađeno 360 [M+H+], 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 37-7. 32 (m, 4H), 3. 88-3. 65 (šm, 2H), 3. 52 (s, 2H), 3. 52-3. 35 (šm, 2H), 2. 80-2. 63 (šm, 9H), 2. 45-2. 28 (šm, 4H), 2. 10-1. 98 (m, 2H), 1. 95-1. 79 (m, 2H), 1. 78-1. 65 (m, 4H).
Uporedni primer 5B; Citratna so (4-ciklobutil-piperazin-l-il)-(4-tiomofolin-4-ilmetil-fenil)-metanona
Uporedni primer 6; [4-(2-Hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-l-il)-metanon
MS (ESI): Masa izrač. za C20H31N3O3, 361. 24; m/z nađeno 362 [M+H+]. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 7. 38-7. 34 (m, 4H), 3. 93-3. 87 (m, 1H), 3. 87-3. 35 (m, 10H), 2. 73 (heptet,
J= 6. 6 Hz, 1H), 2. 70-2. 62 (m, 2H), 2. 62-2. 36 (šm, 4H), 2. 24-2. 15 (m, 1H), 2. 05-1. 92 (šm, 2H), 1. 05 (d,. J=6. 5 Hz, 4H).
Uporedni primer 6B; Citratna so [4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-(4-izopropil-piperazin-1 -il)-metanona
Fizičko-hemijski podaci
Izmerene pKa vrednosti za primer 1, ciklopropil amina, su bile značajno niže nego one koje su predviđane računanjem (korišćenjem Pallas softverskog paketa od CompuDrug, Ine. ) i takođe su bile značajno niže nego oni primećene za uporedne primere 1 (izopropil amin). Izmerene pKa, log P i log D vrednosti su određene sa pION, Ine. (Wobum, Mass).
Tabela 1. Fizičko-hemijski podaci
Biološki primeri i podaci
A. Transfekcija ćelija sa humanim histaminskim receptorom
Ćelije su gajene do oko 70% do 80% konfluence i uklonjenje su sa ploče sa tripsinom i staložene u kliničkoj centrifugi. Talog je zatim resuspendovan u 400 pl kompletnog medijuma i premešten u kivete za elektroporaciju sa razmakom od 0. 4 cm između elektroda (Bio-Rad #165-2088). Dodat je jedan pg superohelikoidnog cDNK H3 receptora u ćelije i polako promešan. Voltaže za elektroporaciju su bile podešene na 0. 25 kV i kapacitet je prilagođen na 960 pF. Posle elektropolacije ćelije su razblažaene sa 10 ml kompletnog medijuma i bile su zasađene na četiri pertijeve šolje od 10 cm u sledećim odnosima; 1: 20, 1: 10, 1: 5 i 1: 2. Omogućeno je da se ćelije oporave u toku 24 h pre dodavanja 600 pg G-418. Kolonije koje su preživele selekciju su gajene i testirane. SK-N-MC ćelije su bile korišćene jer daju efikasno kuplovanje za inibiciju adenilatne ciklaze. Klonovi koji imaju najizraženiju inhibiciju adenilante ciklaze kao odgovor na histamin su korišćeni za dalje ispitivanje.
B: [3H]-N-Metilhistaminsko vezivanje
Talog ćelija iz SK-N-MC-ćelija koje eksprimuju histaminski H3 receptor su homogenizovane u 50 mM TrisHC1/0. 5 mM EDTA. Supematanri posle obrtanja na 800 g su sakupljeni i ponovo centrifugirani na 30, 000 g u toku 30 min. Pelete su ponovo re-homogenizovane u 50 mM tris/5 mM EDTA (pH 7. 4). Membrane su inkuhirane sa 0. 8 nM [3H]-N-melilhistamina plus/minus testirana jedinjenja u toku 60 min na 25°C i zatim su sakupljene brzim cedenjem na fllterima od staklenih vlakana GF/C (prethodno tretiranim sa 0. 3% polietilenom), praćeno sa četiri ispiranja puferom. Filteri su stavljeni u 5 ml sincilacionog koktela i signal je meren na tečnom sincilacionom brojaču. Nespecifično vezivanje je bilo defmisano sa 10 pM histamina. pK, vrednosti su izračunate na osnovu KD 0. 8 nM i koncentracije liganda ([L]) od 0. 8 nM prema formuli K, =(IC5o)/( 1 +([L]/(K D)). Podaci za jedinjenja testirana u ovom testu su prikazana u Tabeli 2 kao srednja vrcdnost dobijenih rezultata. Podaci o vezivanju za komparativni primer 1 su bili prikazani u US patentoj prijavi br 10/690, 115 (okt. 21, 2003)
Tabela 2. Aktivnost vezivanja humanih H3 receptora
C. Akumulacija cikličnog AMP
Podlinije SK-N-MC ćelija su stvorene da eksprimuju reporterski konstrukt i humani H3 receptor. pA2 vrednosti su dobijene kao što je opisano u Barbier, A. J. et al. (Br. J. Pharmacol. 1994, 143(5), 649-661), Podaci testiranju jedinjenja ovim testom su prikazani u tabeli 3, kao srednja vrednost dobijenih rezultata.
Tabela 3. Funkcionalna aktivnost
D. Farmakokinetika i bioanalize
Korišćena je jedna grupa šest muških Sprague Dawloy pacova (približno telesne težine od 300 g; tri životinje u trenutku vremena). Oni su bili grupno smešteni i hrana i voda su im obezbeđivaoi ad libitum, i održavan je ciklus 12 h svetio i tamni ciklus. Životinje su aklimatizovane u toku bar 7 dana posle prijema iz prodavnice, a pre ispitivanja.
Za oralno doziranje, testirana jedinjenja su bila formulisana sa 1 mg/ml u 0. 5% hidroksipropil metil celulozom i razdeljena u doze od 10 mg/ kg. Bili su korišćeni oblici soli limunske kiseline (pripremljeni kao što je opisano u primem 1B) testiranih jeđinjenja. Životinje su primile bolus od 10 mg/kg (10 ml/kg) za svako jedinjenje preko intragastrične gavaže od 16 merica. Za intravensko doziranje, testirana jeđinjenja su formulisana sa 1 mg/ml u 5% dekstrozi u vodi i dozirana na 1 mg/kg (1 ml/kg) sa bolusnom inlravenskom dozom preko Terumo® Surflo® katetera od 24 merice u lateralnu venu u repu. Svi dozni rastvori su pripremljeni neposredno pre injekcije.
Uzorci krvi (250 pl) su uzimani iz lateralne vene u repu u heparinizirane kolekciju Natelsonovih epruveta za krvi i presuti u 1. 5 ml epruvete za mikrocentrifugu. Uzorci krvi su centrifugirani u toku 5 min na 14, 000 oum u mikro-ccntrifugi. Plazma je uzeta i čuvana na -20°C frizu do analize sa LC-MS/MS.
Analiza podataka je izvedena koristeći WinNonlin verziju 3. 3 ili 4. 01. Model bez odeljaka (#200 za ekstravaskulamo davanje i #201 za i. v. ) je korišten za određivanje farmakokinetičkih parametara prikazanih u Tabelama 4 i 5 (NA = nije primenjivno ili ne odgovara)
Tabela 4. Farmakokinetički profili kod pacova

Claims (28)

1.    Jedinjenje koje je izabrano iz grupe koju čine: (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)metanon i (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon i njihovi enantiomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
2.    Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilj-metanon ili njegov enantiomer, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
3.    Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon ili njegov enantiomer, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatjiva so.
4.    Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon ili njegov enantiomer, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
5.    Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je (4-ciklorpopil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon ili njegov enantiomer, hidrat, solvat ili farmaceutski prihvatljiva so.
6.    Jedinjenje prema zahtevu 2, izabrano iz grupe koju čini (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon dihidrohlorid.
7.    Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilj-metanon.
8.    Jedinjenje prema zahtevu 6, koje je (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenilj-metanon dihidrohlorid.
9.    Jedinjenje prema zahtevu 2, koje je citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona.
10.    Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]metanona, citratna so (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona ili citratna so (4-ciklopropil-piperazin- l-il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]metanona.
11.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i efikasnu količinu bar jednog jedinjenja izabranog iz grupe koju čine: (4-ciklopropil-piperazin- l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-1-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon, (4-ciklopropil-piperazin- 1-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil-fenil]metanon i njihovi enantiomeri, solvati i farmaceutski prihvatljive soli.
12.    Bar jedno od jedinjenja izabranog iz grupe: (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(4-fluoro-piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]metanon i njihovi enantiomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u lečenju ili prevenciji CNS poremećaja izabranih iz grupe koju čine: neurološki poremećaji uključujući poremećaje sna/budnosti i buđenja/budnosti (npr. nesanica i ’jet lag '(privremeni poremećaj nastao brzom promenom časovnih zona)), poremećaje pažnje sa hiperaktivnošću (attention deficit hyperactivity disorders - ADHD), poremećaje učenja i pamćenja, kognitivne disfunkcije, migrene, neurogenske inflamacije, demencije, blagih kognitivnih pogoršanja (pre-demencija), Alchajmerove bolesti, epilepsije, narkolepsije sa ili bez katapleksije, katapleksije, poremećaja u vezi sa homeostazom spravanja/budnosti, idiopatske dremljivosti, prekomeme dnevne pospanost (excessive daytime sleepiness - EDS), poremećaja dnevnog ritma, poremećaja u vezi sa snom/umorom, umor, dremljivost u vezi sa apneom pri spavanju, pogoršanje sna usled hormonalne promene u perimenopauzi, umora u vezi sa Parkinsonovom bolešću, umora u vezi sa multiple sklerozom (MS), umora u vezi sa depresijom, umora izazvanog hemoterapijom, poremećaja u ishrani, bolest kretanja, vrtoglavice, šizofreniju, zloupotrebe supstance, bipolarne poremećaje, manijačne poremećaje i depresiju kod sisara.
13.    Bar jedno jedinjenje izabrano iz grupe koju čine: (4-ciklopropil-piperazin-1-il)-(4- morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon,    (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(4-fluoro- piperidin-l-ilmetil)-fenil]metanon,    (4-(ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(-fluoro- piperidin-l-ilmetil)-fenil]-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -iI)-[4-(2-hidroksipropil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon i njihovi enantiomeri, hidrati, solvati i faramceutski prihvatljive soli za upotrebu u lečenju ili sprečavanju alergijskog odgovara gornjih disajnih puteva, astme, svraba, nazalne kongestije ili alergijskog rinitisa kod sisara.
14.    a) Bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1, i b) jedan ili više H1 ili H2 histaminskih antagonista za upotrebu ili sprečavanje alergijskog rinitisa, nazalne kongestije i alergijske kongestije.
15.    a) Bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i b) jedan ili više blokatora preuzimanja neurotransmitera, za upotrebu u lečenju ili prevenciji depresije, poremećaja raspoloženja ili šizofrenije.
16.    a) Bar jedno jedinjenje prema zahtevu 1 i b) modafinil za upotrebu u lečenju ili prevenciji narkolepsije, prekomerne pospanosti u toku dana (EDS). Alchajmerove bolesti, depresije, poremećaja nedostatka pažnje, umora u vezi sa MS, ošamućenosti posle anestezije, pogoršanja opažanja, šizofrenije, ukočenosti u vezi sa cerebralnom paralizom, pogoršanja pamćenja u vezi sa godinama, idiopatske dremljivost ili ’jet-lag’ (privremeni poremećaj nastao brzom pramenom časovnih zona).
17.    Jedinjenje prema zahtevu 1, izotopski obeleženo da bi se detektovalo sa PET ili SPECT.
18.    Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je 18F obeleženo ili 11C-obeleženo za upotrebu u postupku ispitivanja poremećaja u kojima posreduje histamin, pomenuti postupak se sastoji od stupnja korišćenja pomenutog jedinjenja kao molekulske sonde za pozitronsku emisionu tomografiju (PET).
19.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11, koja još sadri topiramat.
20. Jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-metanona, (4-ciklopropil-piperazin-l-il)-[4-(4-fluoro-piperidin-ilmetil)-fenil]-metanon, (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-metanon i (4-ciklopropil-piperazin-1 -il)-[4-(2-hidroksimetil-morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanon i njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u lečenju subjekta koji pati od ili kod koga je dijagnozirana bolest izabrana iz grupe koju čine saznajni poremećaji, poremećaji sna, psihijatrijski poremeća i ostali poremećaji.
21.    Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine demencija, Alchajmerova bolest, kognitivna disfunkcija, blaga pogoršanja opažanja, pre-demencija, poremećaji hiperaktivnosti sa nedostatkom pažnje, poremećaji nedostatka pažnje i poremećaji učenja i pamćenja.
22.    Jedinjenje prema zahtevu 21, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: pogoršanje učenja, pogoršanje pamćenja i gubitak memorije.
23.    Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: nesanica, poremećaj sna, narkolepsija sa ili bez katapleksije, katapleksija, poremećaj homeostaze sna/budnosti, idiopatka dremljivost, prekomema dnevna pospanost, poremećaji dnevnog ritma, umor, letargija i ’jet lag’.
24.    Jedinjenje prema zahtevu 23, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: apnea u snu, hormonalna promena u perimenopauzi, Parkinsonova bolest, multiple skleroza, depresija, hemoterapija i rad u smenama.
25.    Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: šizofrenija, bipolarni poremećaji, manijačni poremećaji, depresija, opsesivno kompulsivni poremećaji i postraumatski stresni poremećaj.
26.    Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine bolest kretanja, vrtoglavica, epilepsija, migrena, neurodegenrativne infalmacije, poremećaji ishrane, gojaznost i poremećaji zloupotrebe supstanci.
27.    Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine depresija, poremećeni san, umor, letargija, pogoršanje opažanja, pogoršanje pamćenja, gubitak pamćenja, pogoršanje učenja, poremećaji nedostatka pažnje i poremećaji ishrane.
28. Jedinjenje prema zahtevu 20, gde je bolest izabrana iz grupe koju čine: pad opažanja u vezi sa godinama, REM bihejvioralni poremećaji, benigna posturalna vrtoglavica, tinitus, poremećaji kretanja, sindrom nemirnih nogu, poremećaji u vezi sa očima, makularna degeneracija i retinitis pigmentozis.
MEP-2010-94A 2005-09-16 2006-09-14 Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora ME01181B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71765905P 2005-09-16 2005-09-16
PCT/US2006/035877 WO2007035425A2 (en) 2005-09-16 2006-09-14 Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
EP06824964A EP1948607B1 (en) 2005-09-16 2006-09-14 Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01181B true ME01181B (me) 2013-03-20

Family

ID=37889336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-94A ME01181B (me) 2005-09-16 2006-09-14 Ciklopropil amini kao modulatori histaminskog h3 receptora

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7687499B2 (me)
EP (1) EP1948607B1 (me)
JP (1) JP5185120B2 (me)
KR (1) KR101336106B1 (me)
CN (1) CN101321730B (me)
AR (1) AR058670A1 (me)
AT (1) ATE463481T1 (me)
AU (1) AU2006292598B2 (me)
BR (1) BRPI0622428A2 (me)
CA (1) CA2622760C (me)
CR (1) CR9891A (me)
CY (1) CY1110167T1 (me)
DE (1) DE602006013501D1 (me)
DK (1) DK1948607T3 (me)
EA (1) EA014370B1 (me)
EC (1) ECSP088279A (me)
ES (1) ES2342323T3 (me)
HR (1) HRP20100263T1 (me)
IL (1) IL190110A (me)
ME (1) ME01181B (me)
MX (1) MX2008003691A (me)
MY (1) MY145305A (me)
NO (1) NO340949B1 (me)
NZ (1) NZ566533A (me)
PL (1) PL1948607T3 (me)
PT (1) PT1948607E (me)
RS (1) RS51311B (me)
SI (1) SI1948607T1 (me)
TW (1) TWI418552B (me)
UA (1) UA96424C2 (me)
WO (1) WO2007035425A2 (me)
ZA (1) ZA200803337B (me)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2561791A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
UA96424C2 (ru) 2005-09-16 2011-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропил амины как модуляторы н3 рецепторов гистамина
BRPI0618076A2 (pt) * 2005-10-31 2011-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv processos para a preparação de derivados de ciclopropil-amida
US7795426B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
AU2007256931B2 (en) * 2006-05-30 2013-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine H3 receptor
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US8829041B2 (en) * 2006-06-23 2014-09-09 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008002816A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
LT2121636T (lt) * 2006-12-14 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinilo ir diazepanilo benzamido darinių gamybos būdas
UA101809C2 (uk) 2007-08-22 2013-05-13 Астразенека Аб Похідні циклопропіламіду
MX2010005488A (es) * 2007-11-20 2010-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de cicloalquiloxi y heterocicloalquiloxipiridina como moduladores del receptor h3 de histamina.
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
KR20130002316A (ko) * 2010-02-18 2013-01-07 아스트라제네카 아베 시클로프로필 벤즈아미드 유도체의 신규 결정질 형태
AR080203A1 (es) * 2010-02-18 2012-03-21 Astrazeneca Ab Formas solidas que comprenden una ciclopropilamida
HRP20170254T1 (hr) 2010-05-14 2017-04-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Office of the General Counsel Humanizirana i kimerna monoklonska protutijela usmjerena na cd47
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US20130339859A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Muzik LLC Interactive networked headphones
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US10088921B2 (en) 2014-10-10 2018-10-02 Muzik Inc. Devices for sharing user interactions
EP4251148A1 (en) 2020-11-27 2023-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714179A (en) * 1970-09-08 1973-01-30 Searle & Co 1-alkyl-2-furfurylthioimidazoles and congeners
US3886160A (en) * 1972-09-28 1975-05-27 Searle & Co 2-(2-Methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl-2-thiopseudoureas
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0641455B2 (ja) 1984-12-10 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
JP2813747B2 (ja) 1989-05-22 1998-10-22 富士写真フイルム株式会社 画像形成法
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5569659A (en) * 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5352707A (en) * 1992-03-26 1994-10-04 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating airway congestion
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5900422A (en) * 1994-12-22 1999-05-04 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1059954A (ja) 1996-08-14 1998-03-03 Takeda Chem Ind Ltd 環状アミン誘導体およびそれを含んでなる医薬
US5869479A (en) * 1997-08-14 1999-02-09 Schering Corporation Treatment of upper airway allergic responses
WO1999024475A1 (en) 1997-11-07 1999-05-20 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
EP0978512A1 (en) 1998-07-29 2000-02-09 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications
WO2002012214A2 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
CA2419036A1 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines as h3 receptor ligands
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
CA2423284A1 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Octahydro-indolizines and quinolizines and hexahydro-pyrrolizines
US6642226B2 (en) 2001-02-06 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Substituted phenyl-piperidine methanone compounds
EP1379493A2 (en) 2001-03-23 2004-01-14 Eli Lilly and Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7144381B2 (en) 2001-06-20 2006-12-05 The Regents Of The University Of California Hemodialysis system and method
WO2003004480A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
JP4619655B2 (ja) 2001-09-14 2011-01-26 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規アミノアゼチジン、−ピロリジンおよび−ピペリジン誘導体
EP1434765B1 (en) 2001-09-14 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
EP1444219A1 (en) 2001-10-12 2004-08-11 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor
DK1451167T3 (da) 2001-12-10 2006-07-03 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenylalkyner
AU2002361846A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
RU2366652C2 (ru) 2002-02-01 2009-09-10 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Амиды аминоалкилзамещенных азетидинов, пирролидинов, пиперидинов и азепанов
CN1628109A (zh) 2002-02-05 2005-06-15 诺沃挪第克公司 新颖的芳基－与杂芳基－哌嗪
EA009860B1 (ru) * 2002-10-23 2008-04-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Пиперазинил- и диазапанилбензамиды и бензтиоамиды
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0324159D0 (en) 2003-10-15 2003-11-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006067401A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Astrazeneca Ab Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
UA96424C2 (ru) 2005-09-16 2011-11-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропил амины как модуляторы н3 рецепторов гистамина
US7514433B2 (en) 2006-08-03 2009-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2622760A1 (en) 2007-03-29
PT1948607E (pt) 2010-06-02
JP5185120B2 (ja) 2013-04-17
US20070066821A1 (en) 2007-03-22
IL190110A (en) 2014-01-30
NO340949B1 (no) 2017-07-24
CN101321730B (zh) 2012-11-14
HRP20100263T1 (hr) 2010-06-30
EP1948607B1 (en) 2010-04-07
CA2622760C (en) 2012-12-04
MY145305A (en) 2012-01-13
AR058670A1 (es) 2008-02-20
WO2007035425A2 (en) 2007-03-29
US20110136797A1 (en) 2011-06-09
WO2007035425A3 (en) 2008-07-24
RS51311B (sr) 2010-12-31
ECSP088279A (es) 2008-04-28
AU2006292598A1 (en) 2007-03-29
CY1110167T1 (el) 2015-01-14
SI1948607T1 (sl) 2010-07-30
CR9891A (es) 2009-01-16
ES2342323T3 (es) 2010-07-05
ZA200803337B (en) 2009-10-28
IL190110A0 (en) 2008-12-29
DE602006013501D1 (de) 2010-05-20
KR20080056198A (ko) 2008-06-20
UA96424C2 (ru) 2011-11-10
TWI418552B (zh) 2013-12-11
AU2006292598B2 (en) 2012-06-21
BRPI0622428A2 (pt) 2021-05-11
NZ566533A (en) 2010-11-26
EP1948607A2 (en) 2008-07-30
HK1123291A1 (en) 2009-06-12
JP2009508864A (ja) 2009-03-05
US7910582B2 (en) 2011-03-22
PL1948607T3 (pl) 2010-09-30
US7687499B2 (en) 2010-03-30
US20100130485A1 (en) 2010-05-27
NO20081788L (no) 2008-05-29
EA200800835A1 (ru) 2008-12-30
EA014370B1 (ru) 2010-10-29
TW200804337A (en) 2008-01-16
MX2008003691A (es) 2009-02-27
CN101321730A (zh) 2008-12-10
KR101336106B1 (ko) 2013-12-05
ATE463481T1 (de) 2010-04-15
DK1948607T3 (da) 2010-07-26
US8026242B2 (en) 2011-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7910582B2 (en) Cyclopropyl amines as modulators of the histamine H3 receptor
JP4488891B2 (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、その製造法、およびその治療用途
KR101462891B1 (ko) 피페라지닐 및 디아제파닐 벤즈아미드 유도체의 제조 방법
JPH0723364B2 (ja) 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体
US20100197689A1 (en) Novel processes for the preparation of piperazinyl and diazapanyl benzamide derivatives
HK1123291B (en) Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
JP2007533713A (ja) Ｎ−［４−４（４−モルホリニル）フェニル］−［（４−ピペリジニル）メチル］カルボキシアミド誘導体、およびグリシントランスポーター阻害薬としてのその使用
AU2007334111B2 (en) Process for the preparation of piperazinyl and diazepanyl benzamide derivatives
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR20110118812A (ko) Ｎ-〔（２-아자비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도