[go: up one dir, main page]

ME01868B - Derivati 2-arilpropionske kiseline i farmaceutske smeše, koje ih sadrže - Google Patents

Derivati 2-arilpropionske kiseline i farmaceutske smeše, koje ih sadrže

Info

Publication number
ME01868B
ME01868B MEP-2009-242A MEP24209A ME01868B ME 01868 B ME01868 B ME 01868B ME P24209 A MEP24209 A ME P24209A ME 01868 B ME01868 B ME 01868B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
phenyl
propionamide
carbonyl
mmol
furan
Prior art date
Application number
MEP-2009-242A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marcello Allegretti
Riccardo Bertini
Andrea Beccari
Alessio Moriconi
Andrea Aramini
Cinzia Bizzarri
Francesco Colotta
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of ME01868B publication Critical patent/ME01868B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja su korisna za inhibiciju aktivacije hemotaksije, koju indukuje frakcija komplementa C5a. Navedena jedinjenja su korisna u lečenju patološk1H stanja, koja zavise od hemotaksične aktivacije neutrofila i monocita, indukovane frakcijom C5a komplementa. Jedinjenja pronalaska su, posebno, korisna za lečenje: sepse, psorijaze, reumatoidnog artritisa, ulceroznog kolitisa, akutnog respiratornog distres sindroma, idiopatske fibroze, glomerulonefritisa i za prevenciju i lečenje oštećenja, izazvanog ishemijom i reperfuzijom.
Oblast tehnike
U odgovoru na imunološke i infektivne pojave, aktivacija sistema komplementa posreduje u amplifikaciji inflamatomog odgovora i posredstvom direktnog membranskog dejstva i posredstvom oslobađanja serija peptidn1H fragmenata, generalno poznatih kao anafilatoksini, koji se proizvode enzimatskim otcepljivanjem frakcija komplementa C3, C4 i C5. Ovi peptidi obuhvataju C3a i C4a, oba od 77 aminokiselina; redom, C5 konvertaza otcepljuje frakciju komplementa C5, kako bi se dobio glikoprotein C5a od 74 aminokiseline.
Peptidni fragment C5a komplementa defmisan je kao “kompletan” pro-inflamatorni medijator, zbog njegove hemotaksične i inflamatorne aktivnosti. U stvari, drugi inflamatorni medijatori, kao što su izabrani citokini (na primer, 1L-8, MCP-1 i RANTES) su visoko selektivni u odnosu na sebi-privlačeće ćelije, dok su drugi, kao što su histamin i bradikinin samo slabi hemotaksični agensi.
Uverljivi dokazi potkrepljuju uključenost C5a, in vivo, u nekoliko patološk1H stanja, koja uključuju: ishemiju/reperfuziju, autoimuni dermatitis, membranski-proliferativni idiopatski glomerulonefritis, neodgovarajuće vazdušne puteve i hronične inflamatorne bolesti, ARDS i CODP, Alchajmerovu bolest, juvenilni reumatoidni artritis (N. P. Gerard, Ann. Rev. Immunol., 12, 755, 1994).
S obzirom na neuro-inflamatorni potencijal C5a/C5a-desArg, proizvedenog lokalnom produkcijom komplementa i aktivacijom amiloida, povezanog sa hemotaksijom astrocita i mikroglija i, aktivacijom direktno indukovanom sa C5a, inhibitori komplementa su predloženi za lečenje neurološk1H bolesti, kao što je Alchajmerova bolest (McGeer & McGeer P. L., Drugs, 55, 738, 1998).
Dalje, kontrola sinteze frakcija komplementa smatra se obećavajućom terapeutskom metom u lečenju šoka i u sprečavanju odbacivanja tokom transplantacije organa (multiplo organsko zatajenje, hiperakutno odbacivanje grafta) (Issekutz A. C. et al, Int. J. Immunopharmacol, 12, 1, 1990; Inagi R. et al., Immunol. Lett, 27, 49, 1991). U skorije vreme je bilo prijavljen1H prikaza da je inhibicija frakcija komplementa uključena u prevenciju oštećenja nativnog i transplantiranog bubrega, uzimajući u obzir upletenost komplementa u patogenezu hroničn1H intersticijsk1H i akutn1H glomerularn1H bubrežn1H oštećenja. (Sheerin N. S. & Sacks S. H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
Karakteristična neutrofilna akumulacija dešava se u akutnim i hroničnim patološkim stanjima, na primer u veoma upaljenim i terapeutski otpornim područjima psorijazn1H lezija. Neutrofili se hemokaksijom privlače i aktiviraju sinergističkim dejstvom hemokina, IL-8 i Gro-α, oslobođen1H od strane stimulisan1H keratinocita i C5a/C5a-desArg frakcijom, proizvedenom alternativnim putem aktivacije komplementa (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Nedavno smo opisali novu klasu “omega-aminoalkilamida R-2-aril-propionsk1H kiselina” kao inhibitore hemotaksije polimorfonuklearnih i mononuklearn1H ćelija” (WO 02/068377). Nova klasa obuhvata jedinjenja u rasponu od selektivn1H C5a inhibitora do dvostruk1H C5a/IL-8 inhibitora.
Dalje, prikazane su kvaternerne amonijum soli omega-aminoalkilamida R-2-aril-propionsk1H kiselina kao selektivni inhibitori neutrofilne i monocitne hemotakse, indukovane sa C5a (WO 03/029187).
Nedavno smo opisali novu klasu “2-arilpopionilsulfonamida” (WO 00/24710) i 42R-arilpropionilamida” (WO 01/58858), “2-arilpropionsk1H kiselina” (WO 03/043625) i “2-arilsirćetn1H kiselina” (WO 04/069782) kao potentne i selektivne inhibitore hemotakse humanih PMN, indukovane sa CXCL8. Za jedinjenja, opisana u prethodnim patentnim prijavama, utvrđeno je da inhibiraju hemotaksu PMN, indukovanu sa CXCL8, u rasponu koncentracija između 10-7 M i 10-9 M; poređenja radi, jedinjenja pronalaska ne inhibiraju PMN hemotaksu, indukovanu sa C5a i f-MLP, u istom rasponu koncentracija.
Zatim smo opisali novu klasu “omega-aminoalkilamida R-2-aril-propionsk1H kiselina kao inhibitore hemotaksije polimorfonuklearnih i mononuklearn1H ćelija, koju indukuje anafilatoksin C5a” (WO 02/068377). U ovoj patentnoj prijavi, prikazali smo kako je omega amino grupa na N-vezanom supstituentu presudni uslov (farmakoforna tačka) za inhibitornu aktivnost prema C5a. Za odabrani broj jedinjenja pronalaska utvrđeno je da su u stanju sa inhibiraju hemotaksiju PMN, indukovanu i sa C5a i sa CXCL8, zbog fleksibilnog (2 do 4 atoma) razmaka između amido grupe i baznog ostatka. Presudna uloga baznog, pozitivno nabijenog dela, za inhibiciju C5a potvrđena je aktivnošću odgovarajuć1H kvaternern1H amonijum soli, kao što je opisano u (WO 03/029187).
Detaljan opis pronalaska
Sada smo neočekivano otkrili odabranu klasu 2-R-arilpropionamida i 2-R-arilpropionilsulfonamida, koji, čak i ukoliko nemaju omega-aminoalkil grupu, pokazuju snažni i selektivni inhibitorni efekat na hemotaksu humanih PMN, indukovanu sa C5a.
Utvrdili smo da odabrani 2-R-arilpropionamidi i 2-R-arilpropionilsulfonamidi sa atomom/grupom AKCEPTOROM VODONIČNE VEZE, u dobro definisanom položaju u hemijskom prostoru, pokazuju začuđujuće snažan inhibitorni efekat na hemotaksiju humanih PMN, indukovanu sa C5a. Zanimljivo je da ova jedinjenja apsolutno gube inhibitornu aktivnost prema CXCL8.
Farmakofor se definiše kao skup steričk1H i elektronsk1H zahteva, u klasi biološki aktivn1H jedinjenja, koji su neophodni za osiguravanje biološke aktivnosti. Uopšteno, farmakofor se može smatrati skupom stem1H i elektronsk1H zahteva (karakteristika), neophodn1H za obezbeđivanje pozitivn1H interakcija između biološki aktivnog jedinjenja i njegove biološke mete.
Model farmakofora koji se smatra odgovornim za inhibiciju C5a opisan je na Slici 1. Novi model farmakofora deli četiri od pet karakteristika sa prethodno opisanim farmakoforom CXCL8 inhibitora (WO 04/069782); četiri zajedničke karakteristike (Karakteristike 1-4) su u potpunosti dodate u 3D hemijskom prostoru.
Karakteristika 5, koja odgovara dodatnoj tački akceptora vodonične veze, karakteristika je farmakofora inhibitora C5a. Ucrtavanje Karakteristike 5 razlog je velike snage, ali, isto tako i zapažene C5a/CXCL8 selektivnosti jedinjenja. U stvari, sva jedinjenja, koja u potpunosti ucrtavaju model farmakofora sa Slike 1 gube inhibitorni efekat u odnosu na CXCL8.
U Tabeli 1 prikazana je lista odabran1H primera moćn1H i selektivn1H inhibitora CXCL8. Jedinjenja, kojima nedostaje dodatna akceptorska grupa vodonične veze ne pokazuju bilo kakvu inhibitomu aktivnost prema C5a (stavke 1, 2 i 3).
Prethodno je prikazano da su derivati ketoprofen amida i sulfonamida (stavke 4 i 5) selektivni inhibitori CXCL8, sa beznačajnom aktivnošću u odnosu na hemotaksu PMN, indukovanu sa C5a.
Važno je pomenuti da se amidni derivati ketoprofena (stavke 4 i 5) mogu dobro složiti sa hipotezom farmakofora C5a sa geometrijske tačke gledišta; u skladu s ovim zapažanjem, primećena je umerena inhibitorna aktivnost pri visokoj (c=10-6M) koncentraciji leka (Tabela 1).
Dobro je poznato daje karbonil grupa benzofenona izuzetno slab AKCEPTOR VODONIČNE VEZE, zbog jakog elektrona, sa efektom privlačenja dve fenilne grupe; iz tih razloga derivati ketoprofena se ne slažu sa hipotezom o farmakoforima, zbog elektronsk1H karakteristika grupe. Sledstveno tome, pojačavanje akceptorsk1H karakteristika grupe u odnosu na vodoničnu vezu u regionu AKCEPTORA VODONIČNE GRUPE karakteristike 5, dobro se slaže sa povećavanjem inhibitornog potencijala prema C5a (kao primer vidi Primere 1-4, navedene u Tabeli 2) i sa istovremenim gubitkom aktivnosti u odnosu na CXCL8.
Dodatni model za odabrana jedinjenja iz ove nove klase inhibitora C5a opisan je na Slici 2a i Slici 2b.
PROIZVODNJA FARMAKOFORA
Proizvodnja farmakofora izvršena je korišćenjem Catalyst™ softvera, verzija 4. 7 (Molecular Simulations, Ine., San Diego, CA), koji je dizajniran za identifikovanje opštih konfiguracija aktivn1H molekula, uz pomoć njihovih hemijsk1H karakteristika. Konfiguracija je zbir relativn1H lokacija u 3D prostoru, pri čemu je svaka povezana sa tipom karakteristike. Sva jedinjenja u pripremnom setu opisana su pomoću njihovih hemijsk1H funkcija, povezan1H unutar 3D prostora. Dalje, svaki hemijski deo se, prema softveru, može smatrati kao više nego jedna karakteristika na bazi ustanovljene sličnosti. Na primer, aromatični prsten može “uspostaviti’' i hidrofobne interakcije i π-π interakcije u ciljanom položaju, a ovo različito ponašanje se odnosi na različite karakteristike (HIDROFOBNE, HIDROFOBNO AROMATIČNE). Funkcionalna grupa u molekulu može se povezati sa više nego jednom karakteristikom, u zavisnosti od njegov1H hemijsk1H i fizičk1H karakteristika, a različite funkcionalne grupe mogu pokazati sličnost u ponašanju u interakciji sa metom, ucrtavajući, tako, istu karakteristiku.
Analiza definicija karakteristike i selekcija karakteristika jeste presudni korak u generisanju hipoteze farmakofora. Dobro je poznato da su najvažnije sile, uključene u prepoznavanje molekula predstavljene elektrostatskim interakcijama, vezivanjem vodonika i hidrofobnim interakcijama. Prihvatili smo nekoliko definicija karakteristika, koje se odnose na hemijsku prirodu grupe prema sposobnosti zauzimanja specifičn1H interakcija, odgovorn1H za biološku aktivnost.
DEFINICIJE KARAKTERISTIKA
AKCEPTOR VODONIČNE VEZE (HBA) (lipid)
Lipidna karakteristika akceptora vodonične veze slaže sledeće tipove atoma ili grupa atoma, koji su površinski izloženi: azot, kiseonik ili sumpor (sa izuzetkom hipervalentnog), koji imaju slobodni par i naboj manji ili jednak nuli.
Budući da je uzeto u obzir lipidno okruženje, svi bazni amini (primarni, sekundarni i tercijarni) uključeni su u ovu definiciju. Vodonična veza je veoma direktna interakcija; ova karakteristika je tako indirektno vezana za teoretsku poziciju odgovarajućeg donora vodonika. Tri pozicije vodonične veze su za primer razmatrane na karbonilnoj grupi (akceptor), prve dve zajedno sa idealnim pozicijama slobodn1H parova, a treća zajedno sa pravcem C=O veze.
DONOR VODONIČNE VEZE (HBD)
Donor vodonične veze slaže sledeće tipove atoma ili grupa atoma, koji su površinski izloženi:
ne-kiselinske hidroksile, tiole, acetilenski vodonik i vodonik, koji je vezan za azot (uz izuzetak tetrazola i vodonika trifluorometil sulfonamida).
Donor vodonične veze ne slaže azot, koji bi, zbog njihove visoke bazičnosti, bio protonizovan.
HIDROFOBNOST (alifatska, aromatična)
Hidrofobna karakteristika se definiše kao skup susednih atoma, koji se ne graniče sa nabijenim ili elektronegativnim atomima, u takvoj konformaciji, da su atomi površinski izloženi. Hidrofobne grupe uključuju: fenil, cikloalkil, izopropil i metil.
Uprkos tome, bilo je neophodno da se razgraniči aromatična hidrofobna karakteristika od one alifatske, kako bi se omogućilo dobro slaganje sa biološkim podacima.
Prvopomenuta obuhvata samo aromatične atome, a druga uključuje samo alifatske atome.
Za molekul se smatra da poseduje slaganje konfiguracije jedino ukoliko poseduje skup relativnih karakteristika i specifičnu konformaciju, tako da njegove karakteristike mogu biti pridodate odgovarajućim “idealnim” lokacijama. Skup karakteristika se može smatrati pridodatim, ukoliko svaka karakteristika leži unutar specifične tolerisane distance od idealne tačke.
Opis slika
Slika 1 grafički prikazuje pet farmakornih karakteristika inhibitora C5a. Sledeći tipovi karakteristika uzimaju udeo u delu farmakofora: tri akceptora vodonične veze, jedna hidrofobna aromatična i jedna hidrofobna alifatska. Hidrofobne (aromatične i alifatske) karakteristike su predstavljene kuglicama radijusa 1. 7 angstrema. Akceptor vodonične veze predstavljen je vektorskom funkcijom, koja se sastoji od dve kuglice, čiji centroidi su, izdvojeno, 3. 0 angstrema. Manja kuglica (radijusa 1. 7 angstrema) definiše poziciju atoma akceptora vodonične veze na ligandu, a veća kuglica (2. 3 angstrema) definiše projektovanu tačku akceptora vodonične veze od receptorskog položaja.
Slika 2a i 2b ilustruju pridodavanje odabranih aripropionskih derivata Formule I u modelu farmakofora Slike 1.
2a) Predstavljena jedinjenja Formule I su: (R)-2-[(2-oksaksol-2-il)fenil] propionamid (primer 14), (R)-2-(3-benzensulfonilfenil)propionamid (primer 19) i N-{(R)-2-[3-furan-2-karbonil)]propionil}metansulfonamid (primer 23)
2b) Predstavljena jedinjenja Formule I su: (R)-2-[3-(2-metoksifenoksi)fenil] propionamid (primer 10); (R)-2-[3-(2-metoksifenilamino)fenil]propionamid (primer 12); (R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamid (primer 13).
KOORDINATE
Ko-ordinate centroida apsolutn1H kuglica svake karakteristike na Slici 1 navedene su u nastavku:
Opšte karakteristike
Karakteristika 1
HIDROFOBNA AROMATIČNOST ima kartezijanske ko-ordinate +2. 588, +0. 613, odnosno -1. 940, duž XYZ osa.
Karakteristika 2
HIDROFOBNA ALIFATIČNOST ima kartezijanske ko-ordinate +1. 788, +2. 693, odnosno +1. 260, duž XYZ osa.
Karakteristika 3
PROJEKTOVANA TAČKA 1 AKCEPTORA VODONIČNE VEZE ima kartezijanske ko-ordinate -2. 713, +2. 333, odnosno +2. 840, duž XYZ osa.
POČETAK 1 AKCEPTORA VODONIČNE VEZE ima kartezijanske ko-ordinate -0. 233, +0. 936, odnosno +1. 877, duž XYZ osa.
Karakteristika 4
PROJEKTOVANA AKCEPTOR TAČKA 2 VODONIČNE VEZE (opciono) ima kartezijanske ko-ordinate -5. 013, -1. 188, odnosno -0. 400, duž XYZ osa.
POČETAK 2 AKCEPTORA VODONIČNE VEZE (opciono) ima kartezijanske ko-ordinate-2. 688, -1. 514, odnosno +1. 472, dužXYZ osa.
Karakteristika 5
kartezijanske ko-ordinate -2. 093, +3. 893, odnosno +3. 452, duž XYZ osa.
POČETAK 3 AKCEPTORA VODONIČNE VEZE ima kartezijanske ko-ordinate -1. 815, +1. 640, odnosno +1. 497, duž XYZ osa.
Ucrtavanje karakteristika 1, 2, 3, 5 (HIDROFOBNA ALIFATIČNOST, HIDROFOBNA AROMATIČNOST, AKCEPTOR 1 VODONIČNE VEZE, AKCEPTOR 3 VODONIČNE VEZE) je presudno za biološku inhibitornu aktivnost klase prema C5a.
Karakteristika 4 (AKCEPTOR VODONIČNE VEZE 2) može biti opciono ucrtana molekulima klase, ali prisustvo druge akceptor grupe vodonične veze nije bitno.
Utvrđeno je da se tolerišu distance između hemijsk1H karakteristika od +0. 5 angstrema, a tolerancija geometrijsk1H uglova je bila ± 20 stepeni.
Ovaj pronalazak se odnosi na (R)-2-aril-propionamide formule (I):
u kojoj:
Ar je fenil grupa, supstituisana u 3 (meta) položaju grupom R1, koja je odabrana od:
linearnog ili razgranatog C1-C8-alkanoila, C1-C6-cikloalkanoila, heteroarilkarbonila, C1-C6-alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, C1-C6-alkilamino, C1-C6-acilamino, arilamino, benzoilamino, ariloksi, heteroarila, C1-C6-alkoksikarbonila, C1-C6-ariloksikarbonila, C1-C8-alkansulfonila, arilsulfonila ili
kada je R1 amino grupa, kao što je prethodno definisana, R1 obrazuje 5-7 člani prsten sa daljim supstituentom na položaju 4;
R je odabran od:
- H, OH, C1-C5-alkila, C3-C6-cikloalkila, C2-C5-alkenila, C1-C5-alkoksi;
- heteroaril grupe, koja je odabrana od piridina, pirimidina, pirola, tiofena, furana, indola, tiazola, oksazola;
- α ili β karboksialkil ostatka, koji se sastoji od ravnog ili razgranatog C1-C6-alkila, C3-C6-cikloalkila, C2-C6-alkenila, C1-C6-fenilalkila, opciono supstituisanog daljom karboksi (COOH) grupom;
- ostatka sa formulom SO2Rd, pri čemu je Rd C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, aril, heteroaril; pod uslovom da jedinjenja opšte formule (I) nisu (R)-2-(3-fenoksifenil)-propanoil-fenilglicin; (R)-2-(3-fenoksifenil)-propanoil-glicin; R(-)-2-[(3’-acetil)fenil]-N-(4 ’ ’ -pirimidiljpropionami d.
Poželjna jedinjenja pronalaska su ona, u kojima;
Ar je fenil grupa, supstituisana u 3 (meta) položaju grupom R1, koja je odabrana od:
linearnog ili razgranatog C1-C8-alkanoila; 2-furila, 2-oksazolila, 3-izoksazolila, 2-benzoksazolila, 3-benzoizoksazolila, 2-tiazolila, 2-piridila; furankarbonila; benzofurankarbonila; tiofenkarbonila; piridinkarbonila; benzoilamino karbonila; C1-C6-acilamino; benzoilamino; ariloksi; arilamino ili
R1 obrazuje spojeni biciklični sistem, odabran od: 3-4-d1Hidro-lH-hinolil-2-ona, 1, 3-d1Hidro-indol-2-ona, 1, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona;
R je odabran od:
- H, OH, C, -C5-alkila;
- 2-piridila, 2-tiazolila;
- karboksialkil grupe, koja se sastoji od ravnog ili razgranatog C1-C6-alkila, C1-C6-fenilalkil grupe;
- ostatka sa formulom SO2Rd, pri čemu je Rd C1-C6-alkil.
Primeri posebno poželjnih jedinjenja formule (I) su:
(R)-2-(3-izobutirilfenil)propionamid
(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionamid
(R)-2-[(3-(furan-2-karbonil)fenil]propionamid,
(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionamid,
(R)-2-[(3-(tiazol-2-karbonil)fenil]propionamid,
(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionamid,
3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(2, 6-d1Hlorofenil)benzamid,
3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(2, 6-dimetilfenil)benzamid,
3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(3-hloropiridin-2-il)benzamid,
(R)-2-[3-(2-metoksifenoksi)fenil)propionamid,
(R)-2-[3-(2-hIorofenilamino)fenil]propionamid,
(R)-2-[3-(2-metoksifenilamino)fenil]propionamid,
(R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamid,
(R)-2-(3-oksazol-2-il)fenil]propionamid,
(R)-2-(3-furan-2-il)fenil]propionamid,
(R)-2-(okso-1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin-7-il)propionamid, (R)-2-(3-benzensulfonilfenil)propionamid,
2-(3-acetilaminofenil)propionamid,
2-(3-benzoilaminofenil)propionamid,
N-[(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionil]metansulfonamid,
N-{(R)-2-[3-(furan-2-karboniI)feniI]propionil}metansu]fonamid,
N-{(R)-2-[3-(5-metilfuran-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid,
N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid,
N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid,
N-{(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid,
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-pirid-2-ilpropionamid,
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamid,
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamid,
(R)-2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamid,
(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)-N-pirid-3-ilpropionamid,
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-hidroksipropionamid,
(R)-2-[3-(tiazol-2-karbonil)fenil]-N-hidroksipropionamid,
2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-propionilamino}propionska kiselina,
2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-propionilamino}sirćetna kiselina.
Jedinjenja pronalaska su moćni inhibitori hemotaksije humanih PMN-indukovane sa C5a.
Zbog toga je dalji cilj ovog pronalaska korišćenje jedinjenja formule (I) u izradi leka za lečenje bolesti, koje uključuju hemotaksiju humanih PMN-a, indukovanu sa C5a.
Poznati postupci za izradu amida i acilsulfonamida (Menčukin reakcija) bili su korišćeni za izradu jedinjenja formule (1); odgovarajuće karboksilne kiseline, u kojima je Ar kao što je prethodno definisan, reagovale su sa aminima ili sulfonamidima formule RNH2, gde je R kao što je gore definisan, u prisustvu uobičajenih aktivacijskih reagenasa za karboksilnu funkciju, u skladu sa metodologijama, prethodno opisanim u WO 01/58852; WO 00/24710 i WO 02/068377.
Jedinjenjima pronalaska sa formulom (I) in vitro je procenjena njihova sposobnost da inhibiraju hemotaksiju polimorfonuklearnih leukocita (koji su ovde, dalje naznačeni kao PMN-i) i monocita, indukovanu frakcijama komplementa C5a i C5a-đesArg. Za ove potrebe, kako bi se izolovali PMN-i iz heparinizirane humane krvi, uzete od zdravih adultnih dobrovoljaca, mononukleari su uklonjeni uz pomoć sedimentacije na dekstran (u skladu sa procedurom, izloženom u W. J. Ming et ah, J. Immunoh, 138, 1469, 1987), a crvene krvne ćelije pomoću hipotoničnog rastvora. Ćelijska vitalnost je izračunata pomoću isključivanja sa Trypan blue, dok je odnos cirkulišuć1H polimorfonukleara određen na citocentrifugi, nakon bojenja sa Diff Quick-om.
Humane rekombinantne frakcije C5a i C5a-desArg (Sigma) korišćene su kao stimulišući agensi u hemotaksijskim eksperimentima, dajući praktično identične rezultate.
Liofilizovani C5a je rastvoren u zapremini HBSS, koja sadrži 0. 2% bovinog serumskog albumina BSA, kako bi se dobio matični rastvor, koji ima koncentraciju od 10-5 M, koji se razblažuje u HBSS do koncentracije od 10-9 M, za testove hemotaksije.
U hemotaksijskim eksperimentima, PMN-i su inkubirani sa jedinjenjima pronalaska sa formulom (I), tokom 15’, na 37°C, u atmosferi, koja sadrži 5% CO2. Hemotaksijska aktivnost C5a evaluirana je na humanim cirkulišućim polimorfonuklearima (PMN-i), koji su resuspendovani u HBSS, pri koncentraciji od 1. 5 x 106 PMN-a po mL.
Tokom testa ispitivanja hemotaksije (u skladu sa W. Falket et ah, J. Immunoh Methods, 33, 239, 1980), korišćeni su filteri bez PVP, sa poroznošću od 5 μm, i mikrokomore, pogodne za replikovanje.
Jedinjenja pronalaska sa formulom (I) evaluirana su pri koncentraciji u rasponu od 10-7 i 10-10 M; za ove potrebe, dodata su, u istoj koncentraciji, oba i u manje pore i u veće pore mikrokomore. Okna u manjem delu sadrže rastvor C5a ili jednostavan nosač, ona u većem delu sadrže suspenziju PMN-a.
Inhibicija hemotaksijske aktivnosti, indukovane sa C5a, pomoću pojedinačn1H jedinjenja pronalaska sa formulom (I) procenjena je inkubiranjem mikrokomore za hemotaksiju tokom 60 minuta na 37°C, u atmosferi, koja sadrži 5% CO2.
Evaluacija sposobnosti jedinjenja pronalaska sa formulom (I) da inhibiraju hemotaksiju humanih monocita, indukovanu sa C5a, izvedena je prema postupku, koji su izložili Van Damme J. et al. (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inhibicija aktivnosti hemotaksije u odnosu na humane monocite, koju indukuju C5a pomoću pojedinačnih jedinjenja pronalaska sa formulom (I) evaluirana je pri koncentraciji u rasponu između 10-7 i 10-10 M, inkubiranjem mikrokomore za hemotaksiju tokom 120 minuta, na 37°C, u atmosferi, koja sadrži 5% CO2.
Pomoću primera izloženi su u Tabeli 2 podaci o inhibiciji hemotaksije PMN (koncentracija u rasponu između 10-7 i 10-8 M) nekih reprezentativnih jedinjenja pronalaska.
Jedinjenja formule (I) su evaluirana ex vivo u krvi in toto, u skladu sa procedurom, koju su izložili Patrignani et al., u J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994. U gotovo svim slučajevima, jedinjenja formule (I) ne interferiraju sa proizvodnjom PGE2, indukovanom u mišijim makrofagima stimulacijom lipopolisaharida (LPS, 1 μg/mL), pri koncentraciji u rasponu između 10-5 i 10-7 M. Inhibicija proizvodnje PGE2 je uglavnom na granici statističkog značaja, a uopšteno je ispod 15-20% bazalne vrednosti.
Iz tih razloga je dalji cilj ovog pronalaska korišćenje jedinjenja pronalaska
kao lekova.
S obzirom na, gore razmotrene, eksperimentalne dokaze i ulogu, izvršenu kaskadom komplementa, to jest njegovom frakcijom C5a, u procesima, koji uključuju aktivaciju i infiltraciju neutrofila, jedinjenja pronalaska su posebno korisna u lečenju bolesti, kao što su: psorijaza (R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), bulozni pemfigus, reumatoidni artritis (M. Selz et al., J. Clin. Invest, 87, 463, 1981), hronične intestinalne inflamatorne patologije, kao što je ulcerozni kolitis (Y. R. Mahida et al., Clin. Sci., 82, 273, 1992), akutni respiratorni distres sindrom i idiopatska fibroza (E. J. Miller, prehodno citiran, i P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), cistična fibroza, hronična opstruktivna bolest pluća, glomerulonefritis (T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) i u prevenciji i lečenju oštećenja, izazvanih ishemijom i reperfuzijom.
Dalje, jedinjenja pronalaska su posebno korisna u lečenju sepse.
Aktivnost in vivo u lečenju sepse utvrđena je na sledeći način:
Ligacija i punkcija cekuma (CLP)
Bio je korišćen mišji model polimikrobne sepse i oštećenja tkiva (u skladu sa procedurom, koju su izložili P. Villa et al., Journal of Endotoxin Research, 1997, 43(3), 197-204), na bazi hirurškog stvaranja cekalnog divertikuluma, koji je, zatim, punktiran, kako bi se izazvao generalizovani peritonitis.
Polimikrobna sepsa, izazvana ligacijom i punkcijom cekuma (CLP) kod miševa, proizvodi inflamatorne i patološke sekvele neutrofilne infiltracije pluća, adultnog respiratornog distres sindroma (ARDS) i smrti.
Eksperimentalni postupak
Anestezirani miševi su podvrgnuti celiotomiji od 1 cm, i izolovan je cekum. Cekum je povezan ispod ileocekalnog zaliska (bez izazivanja opstrukcije creva), punktiran je na anti-mezenteričnoj strani iglom od 18 gagova, blago je pritiskan, kako bi se utvrdilo da su šupljine dostupne, a zatim je vraćen natrag u abdomen. Incizija je zatvorena, a miševi su povraćeni u život sa 1 mL fiziološkog rastvora subkutano.
Lažne operativne kontrole su tretirane na sličan način, sa izuzetkom što crevo nije bilo punktirano. Antibiotici (gentamicin sulfat 3. 2 mg/Kg i klindamicin fosfat 40 mg/kg injicirani su subkutano, jednom dnevno, tokom 3 dana, sa započinjanjem odmah nakon hirurške intervencije. Preživljavanje je praćeno dva puta dnevno, tokom 10 dana. Životinje su nasumično raspoređene u grupe sa vehikulumom ili tretirane grupe sa 8-15 životinja po grupi.
Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska pokazivala su aktivnost u lečenju sepse u rasponu koncentracija između 1 i 50 mg/Kg.
Za ove potrebe, jedinjenja pronalaska sa formulom (I) uobičajeno su formulisana u farmaceutske smeše, koristeći konvencionalne tehnike i ekscipijente, kao što su oni, koji opisani u “Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook” MACK Publishing, New York, 18. izdanje, 1990.
Jedinjenja pronalaska se mogu davati putem intravensk1H injekcija, u vidu bolusa, u dermatološkim preparatima (kremovi, losioni, sprejevi i masti), putem inhalacije, kao i oralnim putem, u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora, kao što su: ozbiljnost bolesti, stanje, starost, pol i težina pacijenta. Doza će uopšteno varirati u rasponu od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) dnevno, opciono podeljena u višekratne primene.
Sledeći primeri ilustruju pronalazak.
Materijali i postupci
Amini formule RNH2, koji se koriste kao reagensi u sintezi jedinjenja formule (I) su poznati proizvodi, koji su uopšteno komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti prema postupcima, opisanim u litaraturi.
Sinteza 2-aril-propionsk1H kiselina formule φ-Ar3-C(CH3)H-CO2H i njihovih R-enantiomera prikazana je u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/58852. Lista skraćenica: THF: tetrahidrofuran; EtOAc: etil acetat; MeOH: metanol; EtOH: etanol; DCC: 1, 3-dicikloheksilkarbodiimid; DCU: 1, 3-dicikloheksilurea; DBU: 1, 8-diazabiciklo[5. 4. 0]undec-7-en.
Izrada intermedijera 2-aripropionskih kiselina
A. 2-[(3-hlorokarbonil)fenil]propionitril
Komercijalni 2-[(3-karboksi)fenil]propionitril (1. 0 g, 5. 70 mmol) je rastvoren u SOCb (5 mL), a nastali rastvor je ostavljen da se meša pod refluksom 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je uparena pod smanjenim pritiskom, kako bi se dobio 2-[(3-hlorokarbonil)fenil]propionitril, u vidu žutog ulja, u približno kvantitativnom prinosu.
B. 2-(3-aminofeni)propionitrii
U rastvor 2-[(3-hlorokarbonil)fenil]propionitrila (2. 5 g, 14. 25 mmol) u CH2Cl2 (15 mL) dodat je tetrabutilamonijum bromid (0. 07 mmol) i mešavina je ohlađena do 0°C. Uz energično mešanje dodat je rastvor natrijum azida (1. 275 g, 19. 5 mmol) u H2O (5 mL), a nastala smeša je ostavljena da se mesa na 0°C, 2 h. Obrazovani precipitat je otfiltriran, a organska faza, koja sadrži odgovarajući acil azid, isprana je sa H2O (3 x 25 mL), osušena preko Na2SO4 i korišćena kao takva u narednom koraku. Organski rastvor je obrađen trifluorosirćetnom kiselinom (21. 38 mmol) i podvrgnut refluksu tokom 48 h. Na kraju reakcije, trifluorosirćetna kiselina je uparena pod smanjenim pritiskom, a ostatak je razblažen sa CH2Cl2 (50 mL) i ispiran naizmenično zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 25 mL) i H2O (50 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijen je 2-[(3-trifluoroacetilamino)fenil] propionitril.
Mešavina 2-[(3-trifluoroacetilamino)fenil] propionitrila (2. 5 g, 9. 25 mmol) i K2CO3 (2. 55 g, 17. 6 mmol) u H2O/CH3OH (3: 1) (50 mL) zagrevana je na 60°C, tokom 16 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i uparavanja metanola, preostala vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2 (3 x 25 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4 i upareni pod smanjenim pritiskom, da bi se dobio 2-(3-aminofenil)propionitril, u vidu bledo žutog ulja (1. 2 g, 8. 32 mmol).
Prinos 58%.
1H-NMR (CDCI3): δ 7. 08 (m, 1H); 6. 64 (m, 2H); 6. 57 (m, 1H); 3. 72 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 65 (bs, 2H, NH2); 1. 54 (d, 3H, J=7 Hz).
C. 2-(3-hidroksifenil) propionitril
2-(3-aminofenil)propionitril (1. 0 g, 6. 75 mmol) je suspendovan u vodi (12 mL), a zatim je, uz snažno mešanje, dodavana, kap po kap, H2SO4 (1. 5 ml, 27 mmol). Nakon mešanja tokom 20 minuta, smeša je ohlađena do 4°C, rastvor NaNO2 (0. 466 g, 6. 75 mmol) u vodi (5 mL) je dodat u vidu kapi, a nastali rastvor je ostavljen da se mesa pod refluksom tokom 1 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavini je dodat etil acetat (10 mL), sirovi proizvod je ekstrahovan, a organska faza je isprana vodom (3x10 mL) i slanim rastvorom (3 x 10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je 2-(3-hidroksifenil)propionitril, u vidu žutog ulja, u skoro kvantitativnom prinosu.
1H-NMR (CDC13): δ 7. 20 (d, 1H); 6. 88 (d, 1H, J=7 Hz); 6. 80-6. 72 (m, 2H); 4. 90-4. 60 (bs, 1H, OH); 3. 75 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
D. 2-(3-iodofenil) propionitril.
2-(3-aminofenil)propionitril (1. 0 g, 6. 75 mmol), pripremljen kao što je prethodno opisano, suspendovan je u vodi (12 mL), i, uz mešanje je dodata, kap po kap, 37% HC1 (1. 6 mL, 20. 2 mmol). Nakon 5 minuta, mešavina je ohlađena do 4°C, dodavan je, u vidu kapi, NaNO2 (0. 466 g, 6. 75 mmol), rastvoren u vodi (5 mL), a nastali rastvor je mešan 20 minuta. Rastvoru derivata benzendiazonijum hlorida dodat je vodeni rastvor (5 mL) KJ (1. 13 g, 6. 76 mmol), kap po kap, na 4°C, a nastala mešavina je ostavljena da se meša 3 h. Mešavini je dodat EtOAc (15 mL), sirovi proizvod je ekstrahovan i ispran vodom (3x10 mL) i slanim rastvorom (3 x 10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je 2-(3-jodofenil)propionitril, u vidu žutog ulja (1. 4 g, 5. 4 mmol).
Prinos 80%.
1H-NNM (CDCI3): δ 7. 65 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 30-7. 02 (m, 3H); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Opšti postupak za optičku rezoluciju (R) enantiomera
Optičko razdvajanje svih racemskih kiselina, dobijenih postupcima, koji su opisani u nastavku, izvršeno je u skladu sa procedurom, opisanom u Akgun, H.; et ah, Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 1996, 46(11), 891-894, i koristeći najpogodniji hiralni amin.
(RV2-[3-(izobutiril)fenil)propionska kiselina (I)
Reakcija je izvedena sledeći proceduru, koja je opisana u Grey R. A., J. Org. Chem. 1984, 49, 2288-2289.
U suspenziju ZnCL (0. 390 g, 2. 85 mmol) u 5 ml suvog THF, na T=0°C, pod atmosferom azota, dodat je komercijalni izopropilmagnezijum hlorid (2M u Et2O, 2. 85 mL, 5. 70 mmol). Nakon 20-minutnog mešanja, dodat je katalizator (dppf)PdCl2 (1%, 0. 057 mmol), a zatim, je kap po kap dodavan rastvor 2-(hlorokarbonil)fenilpropionitrila (5. 72 mmol) u suvom THF (5 mL), pripremljen kao što je prethodno opisano. Smeša je mešana 1 h na 0°C, a zatim 3 h na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja do 0°C, dodati su 3N HC1 (10 mL) i Et2O (30 ml). Izdvojen je vodeni sloj, a organski sloj je ispiran naizmenično zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Nakon sušenja na Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom dobijen je ostatak, koji je, nakon podvrgavanja flash hromatografiji (eluant mešavina n-heksan/EtOAc 95: 5) dao 2-[3-(izobutiril)fenil]propionitril, u vidu bledo žutog ulja (0. 804 g, 4. 64 mmol). Prinos 81%.
lH-NMR (CDCU): δ 7. 86 (s, 1H); 7. 76 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 45-7. 35 (m, 2H); 3. 84 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 45 (m, 1H); 1. 68 (d, 3H, J=7 Hz); 1. 1 (d, 6H, J=7 Hz). Rastvoru 2-[3-(izobutiril)fenil]propionitrila (0. 93 g, 4. 62 mmol) u 10 mL dioksana dodata je 37% HC1 (10 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i EtOAc (15 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sjedinjenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, kako bi se precipitirala kiselina. Na kraju precipitacije, dobijena je, filtracijom, 2-[3-(izobutiril) fenil]propionska kiselina, u Čistom stanju, u vidu bele čvrste mase (0. 86 g, 3. 95 mmol). Prinos 85%.
[α]D25 (c=l, EtOH): -38°; 1H-NMR (CDCl3): δ 10. 6 (bs, 1H, COOH); 7. 86 (s, 1H); 7. 76 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 45-7. 35 (m, 2H); 3. 79 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 45 (m, 1H); 1. 45 (d, 3H, J=7 Hz); 1. 1 (d, 6H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći srodne komercijalne Grignard reagense, kao polazne materijale, sintetisana su sledeća jedinjenja:
(R)-2-[3-(ciklopentankarbonil)fenil]propionska kiselina (II)
[α]D25 (c=l, EtOH): -43°; 1H-NMR (CDCl3): δ 7. 86 (m, 1H); 7. 79 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 52 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 37 (m, 1H); 3. 82 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 71 (m, 1H); 2. 22 (m, 2H); 2. 01 (m, 3H); 1. 82 (m, 3H); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
tR)-2-[3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionska kiselina (III)
Polazeći od komercijalnog reagensa 2-(3-karboksi)fenilpropionitrila i sledeći proceduru, koja je opisana u Ham N. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36(52), 9453-9456, sintetisana je 2-[3-(l, 3-oksazol-2-ilkarbonil)fenil]propionska kiselina.
U rastvor oksazola (0. 5 mL, 7. 6 mmol) u 50 mL THF, na -78°C, pod atmosferom azota, dodat je n-BuLi (1. 6 M u heksanima, 4. 7 mL, 7. 60 mmol). Nakon 20-minutnog mešanja, dodat je ZinCh (2. 071 g, 15. 2 mmol) i smeša je zagrejana do 0°C i mešana tokom 45 minuta. Zatim je dodat CuJ (1. 45 g, 7. 6 mmol) i, nakon 20 minuta, dodat je, kap po kap, rastvor 2-(hlorokarbonil)fenilpropionitrila (15. 2 mmol), pripremljen kao što je prethodno opisano, u 10 mL THF. Smeša je ostavljena da se meša 2 h. Organska faza je razblažena sa EtOAc i isprana uzastopno zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je ostatak, koji je, nakon podvrgavanja flash hromatografiji proizveo 2-[3-(oksazol-2-karbonil)fenil] propionitril, u vidu bledo žutog ulja (1. 27 g, 5. 63 mmol). Prinos 74%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8. 48 (m, 2H); 7. 70 (s, 1H); 7. 61 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 46 (t, 1H, J=7 Hz); 7. 28 (s, 1H); 4. 03 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 73 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionitrila (1 g, 4. 43 mmol) u 10 mL dioksana dodata je 37% HC1 (10 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i EtOAc (15 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sakupljenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, kako bi se precipitirala željena kiselina. Na kraju taloženja dobijena je čista 2-[3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionska kiselina, filtracijom, u vidu bele čvrste mase (0. 87 g, 3. 54 mmol). Prinos 80%.
[α]D25 (c=l, EtOH): -43° (38%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 45 (m, 2H); 7. 90 (s, 1H); 7. 68 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 50 (t, 1H, J=7 Hz); 7. 38 (s, 1H); 3. 90 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 56 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći tiazol, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-[3-(tiazol-2-karbonil)fenil]propionska kiselina (IV)
[α]D25 (c=1, MeOH): -36°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 44 (m, 2H); 8. 10 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 73 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 63 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 51 (t, 1H, J=7 Hz); 3. 90 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 60 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći furan, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil1propionska kiselina (V)
[α]D25 (c=1, MeOH): -41° 1H-NMR (CDC13): δ 7. 86 (m, 1H); 7. 82 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 64 (s, 1H); 7. 49 (m, 1H); 7. 41 (m, 1H); 7. 16 (d, 1H, J=7 Hz); 6. 53 (m, 1H); 3. 79 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 51 (d, 3H, J=7 Hz).
(RV2-[3-('benzofuran-2-karboninfenillpropionska kiselina (VI)
Polazeći od komercijalnog reagensa 2-(3-karboksi)fenilpropionitrila i sledeći proceduru, koja je opisana u Galli C., Synthesis, 1979, 303-304, sintetisana je 2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionska kiselina. Rastvoru 2-(3-karboksi)fenilpropio-nitrila (1. 03 g, 5. 88 mmol) u 50 mL suvog acetonitrila, pod atmosferom azota, dodati su 2, 3-benzofuran (1. 65 mL, 14. 7 mmol) i trifluorosirćetni anhidrid (3. 3 mL, 23. 52 mmol). Smeša je ostavljena da se meša 5 h. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je razblažen sa CHCI3 i ispran uzastopno zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je ostatak, koji je, nakon podvrgavanja flash hromatografiji, proizveo 2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionitril, u vidu žutog ulja (1. 05 g, 3. 82 mmol). Prinos 65%.
1H-NMR (CDCb): δ 8. 04 (m, 2H); 7. 76 (d, 1H, J=8 Hz); 7. 68-7. 54 (m, 5H); 7. 36 (m, 1H); 4. 03 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 74 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionitrila (1 g, 3. 63 mmol) u 10 mL dioksana dodata je 37% HC1 (10 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i CHCl3 (15 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sakupljenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1 do pH=2, a kisela faza je ponovno ekstrahovana sa CHCl3 (3x10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijena je čista 2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionska kiselina, u vidu belog praška (1. 06 g, 3. 60 mmol).
Kvantitativni prinos.
[α]D25 (c=l, EtOH): -58° (35%). 1H-NMR (CDC13): δ 7. 82 (s, 1H); 7. 72 (d, 1H, J=8 Hz); 7. 51 (d, 1H, J=8 Hz); 7. 42 (d, 2H, J=8 Hz); 7. 28 (t, 2H. J=8 Hz); 7. 11 (t, 1H, J=8 Hz); 6. 38 (m, 1H); 4. 23 (bs, 1H, COOH); 3. 65 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 36 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći 2-metilfuran, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-[3-f5-metilfuran-2-karbonir)feninpropionska kiselina (VII)
[α]D25 (c=l, MeOH): -72°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 94 (m, 1H); 7. 56 (m, 3H); 7. 10 (d, 1H, J=4 Hz); 6. 95 (d, 1H, J=4 Hz); 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 52 (s, 3H); 1. 64 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-[3-(2. 6-d1Hlorofenilkarbamoi)fenil]propionska kiselina (VIII)
Rastvoru komercijalnog 2, 6-d1Hloroanilina (1. 4 g, 8. 64 mmol) i piridina (0. 69 mL, 8. 64 mmol) u 10 mL suvog CH2Cl2, na RT je dodat, kap po kap, 2-[(3-hlorokarbonil)fenil]propionitril (1. 67 g, 8. 64 mmol), pripremljen kao što je prethodno opisano. Smeša je mešana preko noći na RT. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, dodat je 1N rastvor HC1, a organska faza je isprana sa 1N HC1 (2x10 mL). Organski sloj je ispran uzastopno zasićenim rastvorom NaHCO3 (2 x 30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je čisti 2-[3-(2, 6-d1Hlorofenilkarbamoil)fenil]propionitril, u vidu žutog ulja (1. 929 g, 6. 05 mmol), prinos (70%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10. 4 (bs, 1H, CONH); 8. 10-8. 25 (m, 2H); 7. 80-7. 55 (m, 5H); 4. 02 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-(2, 6-d1Hlorofenilkarbamoil)fenil]propionitrila (1. 929 g, 6. 05 mmol) u 15 mL dioksana dodata je 37% HC1 (8 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 40°C, preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i EtOAc (15 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sjedinjenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, da bi se precipitirala željena kiselina. Na kraju precipitacije dobijena je, filtracijom, čista 2-[3-(2, 6-dihlorofenilkarbamoil)fenil] propionska kiselina, u vidu bele čvrste mase (1. 32 g, 3. 93 mmol). Prinos 40%.
[α]D25 (c= 1, EtOH): -32° (30%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10. 4 (bs, 1H, CONH); 8. 12-8. 22 (m, 2H); 7. 75-7. 60 (m, 5H); 3. 95 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći srodne derivate komercijalnog anilina, sintetisana su sledeća jedinjenja:
(R)-2-[3-(2. 6-dimetilfenilkarbamoil)fenil]propionska kiselina (IX)
[α]D25 (c= 1, EtOH): -32°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 9. 75 (bs, 1H, CONH); 8. 00-7. 90 (m, 2H); 7. 60-7. 40 (m, 3H); 7. 10 (s, 2H); 3. 70 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 15 (s, 6H, J=7 Hz); 1. 35 (d, 3H, J-7 Hz).
(R)-2-[3-(3-hloropiridin-2-ilkarbamoil)fenil)propionska kiselina (X)
[α]D25 (c= 1, EtOH): -28°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 70 (bs, 1H, CONH); 8. 20 (d, 1H, J=9 Hz); 7. 80-7. 68 (m, 3H); 7. 40-7. 18 (m, 3H); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-(3-[(2-metoksnfenoksi)fenil}propionska kiselina (XI)
Reakcija je izvedena sledeći proceduru, koja je opisana u Evans, D. A. et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940.
Rastvoru 2-(3-hidroksifenil)propionitrila (0. 118 g, 0. 80 mmol), pripremljenom kao što je prethodno opisano, u suvom CH2Cl2 (6 mL) redom su dodavana molekularna sita (4A), CuOAc (0. 145 mg, 0. 80 mmol) i piridin (0. 33 mL, 4. 0 mmol). Nakon 20-minutnog mešanja, dodata je komercijalna 2-metoksifenilborna kiselina (0. 243 g, 1. 60 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći, na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, dodata je 0. 5 N HC1, a organska faza je isprana (3x10 mL) sa 0. 5N HC1. Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je ostatak, koji je nakon podvrgavanja flash hromatografiji (eluant mešavina n-heksan/EtOAc 9: 1), proizveo 2-{3-[(2-metoksi)fenoksi)fenil]propionitril, u vidu bledo žutog ulja (0. 172 g, 0. 68 mmol). Prinos 85%.
1H-NMR (CDC13): δ 7. 20-7. 10 (m, 2H); 6. 98-6. 80 (m, 5H); 6. 70 (d, 1H, J=7 Hz); 3. 75 (s, 3H); 3. 48 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 45 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-{3-[(2-metoksi)fenoksi)fenil]propionitrila (0. 17 g, 0. 68 mmol) u 5 mL dioksana dodata je 37% HC1 (5 mL). Smeša je ostavljena da stoji uz mešanje, na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i etil acetat (10 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sjedinjenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, da bi se precipitirala željena kiselina. Na kraju precipitacije dobijena je, filtracijom, čista 2-{3-[(2-metoksi)fenoksi)fenil]propionska kiselina, u vidu voštane bele čvrste mase (0. 166 g, 0. 61 mmol). Prinos 90%.
[α]D25 (c=l, EtOH): -41° (38%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7. 22-7. 12 (m, 2H); 7. 00-6. 85 (m, 5H); 6. 72 (d, 1H, J=7 Hz); 3. 75 (s, 3H); 3. 55 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-[3-(2-hlorofenilaminolfenil]propionska kiselina (XII)
Polazeći od 2-(3-amino)fenilpropionitrila i sledeći opisane procedure (Wolfe J. P. et al„ J. Am. Chem. Soc„ 1996, 118, 7215-7216, Wolfe J. P. et al„ Tet. Leti, 1997, 38, 6359-6362, Wolfe J. P. et ah, J. Org. Chem., 2000, 65, 1144-1157, Ferreira 1. C. F. R. et ah, Tetrahedron, 2003, 59, 975-981), sintetisana je 2-[3-(2-hlorofenilamino)fenil] propionska kiselina.
Mešavina 2-bromohlorobenzena (0. 58 mL, 5. 5 mmol), 2-(3-amino)fenilpropionitrila (0. 72 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (3 mol%), rac BINAP (4 mol%) i CS2CO3 (2. 28 g, 7 mmol) u suvom toluenu (15 mL) je napunjena, pod atmosferom Ar, u Schlenk tubu, a nastala smeša je zagrevana na 100°C, 20 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodati su voda (25 mL) i Et2O (25 mL). Faze su odvojene, a vodena faza je ekstrahovana sa Et2O (2 x 10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je ostatak, koji je nakon podvrgavanja flash hromatografiji, proizveo 2-[3-(2-hlorofenilamino)fenil]propionitril, u vidu bezbojnog ulja (0. 64 g, 2. 5 mmol). Prinos 50%.
1H-NMR (CDC3): δ 7. 22 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 09 (m, 1H); 7. 00 (m, 1H); 6. 72 (m, 2H); 6. 64 (m, 2H); 6. 57 (m, 1H); 4. 15 (bs, 1H, NH); 3. 75 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-(2-hlorofenilamino)fenil]propionitrila (0. 64 g, 2. 5 mmol) u dioksanu (10 mL) dodata je 37% HC1 (2 mL). Smeša je ostavljena da uz mešanje stoji na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku je dodata hladna voda (10 mL). Vodena faza je neutralisana sa 2N NaOH i ekstrahovana (3x10 mL) sa CHCl3. Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijena je čista 2-[3-(2-hlorofenilamino)fenil]propionska kiselina, u vidu slabo belog praška (0. 67 g, 2. 45 mmol). Prinos 98%.
[α]D25 (c=l, MeOH): -42° (30%). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7. 22 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 09 (m, 1H); 7. 05 (m, 1H); 6. 72 (m, 2H); 6. 64 (m, 2H); 6. 57 (m, 1H); 4. 15 (bs, 1H, NH); 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 62 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći komercijalni 2-bromoanizol, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-[3-(2-metoksifenilaminofenil1propionska kiselina (XIII)
[α]D25 (c= 1, MeOH): -27°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7. 52 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 25 (m, 1H); 7. 08 (m, 1H); 6. 80 (m, 2H); 6. 62 (m, 2H); 6. 50 (m, 1H); 4. 15 (bs, 1H, NH); 3. 80 (s, 3H); 3. 72 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 52 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći komercijalni 2-bromopiridin, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-[3-(2-piridin-2-ilamino)fenil]propionska kiselina (XIV)
[α]D25 (c=l, MeOH): -31°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8. 15 (bs, 1H, CONH); 7. 50 (m, 1H); 7. 15-6. 98 (m, 3H); 6. 90 (m, 1H); 6. 82 (m, 2H); 6. 75 (m, 1H); 3. 55 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-('3-oksazol-2-ilfenil)propionska kiselina (XV)
Reakcija je izvedena sledeći proceduru, koja je opisana u Suzuki A. et al., Syn. Commun. 1981, 11, 513-519.
Rastvoru 2-(3-jodofenil)propionitrila (0. 6 g, 2. 33 mmol) u suvom THF (10 mL) uzastopno su dodati Pd(PPh3)4 (4% mol, 0. 108 mg) i Na2CO3 (0. 493 g, 4. 66 mmol), pod atmosferom azota. Nakon 20-minutnog mešanja, dodata je komercijalna l, 3-oksazol-2-borna kiselina (0. 289 g, 2. 56 mmol). Reakciona smeša je mešana pod refluksom 4 h.
Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, THF je uparen pod smanjenim pritiskom, sirovom proizvodu je dodat EtOAc (10 mL), a organska faza je isprana vodom (3x10 mL) i slanim rastvorom (3 x 10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača, dobijen je ostatak, koji je nakon podvrgavanja flash hromatografiji (eluant mešavina n-heksan/EtOAc 8: 2), proizveo 2-(3-oksazol-2-ilfenil)propionitril, u vidu žutog ulja (0. 360 g, 1. 82 mmol). Prinos 78%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8. 09 (s, 1H); 7. 98-7. 93 (m, 1H); 7. 70 (s, 1H); 7. 45 (m, 2H); 7. 25 (s, 1H), 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-(3-oksazol-2-ilfenil)propionitrila (0. 360 g, 1. 82 mmol) u 5 mL dioksana dodata je 37% HC1 (5 mL). Smeša je ostavljena da, uz mešanje, stoji na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku je dodata hladna voda (10 mL) i EtOAc (10 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Smeša je zakiseljena do pH=l sa 2N HC1, a sirovi proizvod je ekstrahovan sa CH2Cl2 (3 x 10 mL). Sakupljeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, a nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijena je čista 2-(3-oksazol-2-ilfenil)propionska kiselina, u vidu bezbojnog ulja (0. 360 g, 1. 66 mmol). Prinos 92%.
[α]D25 (e=l, EtOH): -33° (38%). 'H-NMR (CDC13): δ 8. 07 (s, 1H); 7. 95-7. 90 (m, 1H); 7. 70 (s, 1H); 7. 44 (m, 2H); 7. 23 (s, 1H); 3. 82 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz). Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći 2-furanbornu kiselinu, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
(R)-2-(3-furan-2-ilfenil)propionska kiselina (XVI)
[α]D25 (c=1, EtOH): -32°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 68-7. 58 (m, 2H); 7. 48 (s, 1H); 7. 35-7. 25 (m, 2H); 6. 68 (d, 1H, J=4 Hz); 6. 48 (dd, 1H, J, =4 Hz, J2=2 Hz); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-(2-okso-1, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin-7-il]propionska kiselina (XVII)
Rastvoru 2-(3-aminofenil)propionitrila (0. 500 g, 3. 38 mmol), pripremljenom kao što je prethodno opisano, u CH2Cl2 (8 mL) dodat je rastvor Et3N (0. 515 mL, 3. 72 mmol) i 3-hloropropionil hlorid (0. 355 mL, 3. 72 mmol) u CH2Cl2 (4 mL). Reakciona mešavina je mešana pod refluksom 5 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smešaje razblažena sa CH2Cl2 (10 mL), a organska faza je isprana puferskim rastvorom KH2PO4 (pH=5) (3X10 mL) i slanim rastvorom (2 X 10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je čisti 2-[3-(3-hloropropionilamino)fenil]propionitril, u vidu bezbojnog ulja (0. 654 g, 2. 77 mmol). Prinos 82%.
1H-NMR (CDCl3): δ 8. 00 (bs, 1H, CONH); 7. 50-7. 46 (m, 2H); 7. 20 (m, 1H); 7. 05 (d, 1H, J=7 Hz); 3. 95 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 75 (m, 2H); 2. 50 (m, 2H); 1. 60 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-(3-hloropropionilamino)fenil]propionitrila (0. 654 g, 2. 77 mmol) u CH2CI2 (8 mL), na 0°C, dodavanje, deo po deo, AlCl3 (1. 10 g, 8. 31 mmol). Reakciona mešavina je mešana 5 minuta, a zatim je podvrgnuta refluksu 8 h. Nakon hlađenja na 0°C, mešavina je isprana sa 6N rastvorom HC1 (3 X 10 mL), vodom (3 X 10 mL) i slanim rastvorom (2X10 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 i uparavanja rastvarača, dobijen je sirovi ostatak, koji je nakon podvrgavanja flash hromatografiji (eluant mešavina n-heksan/EtOAc 85: 15) dao 2-(2-okso-l, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin-7-il]propionitril, u vidu žutog ulja (0. 345 g, 1. 72 mmol). Prinos 62%.
1H-NMR (CDCI3): δ 8. 00 (bs, 1H, CONH); 7. 46 (s, 1H); 7. 18 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 05 (d, 1H, J=7 Hz); 3. 90 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 90 (m, 2H); 2. 56 (m, 2H); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz). Rastvoru 2-(2-okso-l, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin-7-il]propionitrila (0. 345 g, 1. 72 mmol) u 5 mL dioksana, dodata je 37% HC1 (5 mL). Smeša je ostavljena da, uz mešanje, stoji na 40°C, preko noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i EtOAc (15 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sjedinjenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, da bi se precipitirala željena kiselina. Na kraju precipitacije dobijena je, filtracijom, čista 2-(2-okso-l, 2, 3, 4-tetrahidro-hinolin-7-il] propionska kiselina, u vidu bele čvrste mase (0. 293 g, 1. 34 mmol). Prinos 78%.
[α]D25 (c=l, EtOH): -40° (35%). 1H-NMR (CDC13): δ 8. 02 (bs, 1H, CONH); 7. 46 (s, 1H); 7. 18 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 05 (d, 1H, J=7 Hz); 3. 86 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 90 (m, 2H); 2. 56 (m, 2H); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-[3-(benzensulfonil)fenil]propionska kiselina (XVIII)
Reakcija je izvedena sledeći proceduru, koja je opisana u H. Suzuki et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6239-6242.
Rastvoru 2-(3-jodofenil)propionitrila (0. 6 g, 2. 33 mmol) u DMF (8 mL) dodati su CuJ (0. 658 g, 3. 45 mmol) i komercijalna natrijumova so benzensulfmske kiseline (0. 612 g, 3. 73 mmol), pod atmosferom azota. Smeša je mešana 6 h na 110°C. Tok reakcije je praćen pomoću TLC. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, rastvoru su dodati voda (15 mL) i Et2O(12 mL), a organski deo je odvojen, ispran slanim rastvorom (3x10 mL) i osušen preko Na2SO4. Uklanjanjem rastvarača pod smanjenim pritiskom, zaostao je uljasti ostatak, koji je prečišćen hromatografijom, koristeći n-heksan/EtOAc 9: 1, kako bi se dobio 2-[3-benzensulfonil)fenil]propionitril, u vidu bledo žutog ulja (0. 38 g, 1. 40 mmol). Prinos 60%.
1H-NNM (CDCl3): δ 7. 98-7. 75 (m, 4H); 7. 60-7. 35 (m, 5H); 3. 55 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Rastvoru 2-[3-benzensulfonil)fenil]propionitrila (0. 38 g, 1. 40 mmol) u 5 mL dioksana dodata je 37% HC1 (5 mL). Smeša je ostavljena da, uz mešanje, stoji na 70°C, 4 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je dioksan, a ostatku su dodati hladna voda (10 mL) i etil acetat (10 mL). Dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je ekstrahovana sa 1N NaOH (2x5 mL). Sjedinjenim baznim vodenim ekstraktima dodata je 37% HC1, da bi se precipitirala željena kiselina. Na kraju precipitacije dobijena je, filtracijom, čista 2-[3-benzensulfonil)fenil]propionska kiselina, u vidu bele čvrste mase (0. 324 g, 1. 12 mmol). Prinos 80%.
[α]D25 (c= 1, EtOH): -29°. 1H-NMR (CDCl3): δ 7. 96-7. 75 (m, 4H); 7. 62-7. 38 (m, 5H); 3. 50 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Sinteza amida formule (I)
Primer 1
(R)-2-[3-(izobutirinfenil]propionamid
(R)-2-(3-izobutirilfenil)propionska kiselina (I) (0. 61 g, 2. 78 mmol) je rastvorena u SOCl2 (5 mL), a nastali rastvor je ostavljen da se meša na refluksu 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je uparena pod smanjenim pritiskom; sirovi acil hlorid je razblažen sa suvim THF (5 mL) i ohlađen je na 0-5°C. Gasoviti suvi amonijak u višku propušten je u smešu, uz snažno mešanje. Reakcija je praćena pomoću TLC; nakon potpunog iščezavanja polaznog reagensa, rastvarao je uparen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je razblažen sa CHCI3 (10 mL) i vodom (10 mL); dve faze su razgraničene i odvojene, a ona organska je isprana zasićenim rastvorom NaHCCb (3 x 10 mL) i vodom (2 x 10 mL), osušena preko Na2SO4 i uparena pod vakuumom, da bi se dobio čisti (R)-2-(3-izobutirilfenil)propionamid (0. 56 g, 2. 58 mmol) u vidu bezbojnog ulja. Prinos 93%.
[α]D25 (c=l, EtOH): -35°. 1H-NMR (CDCl3): δ 7. 90 (s, 1H); 7. 86 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 52-7. 45 (m, 2H); 5. 50 (bs, 2H, CONH2); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 45 (m, 1H); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz); 1. 1 (d, 6H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći, gore opisane, odgovarajuće 2-arilpropionske kiseline, kao polazne reagense, sintetisana su sledeća jedinjenja:
Primer 2
(R)-2-[3-(ciklopentankarbonil)fenil]propionamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -28°. lH-NMR (CDC13): δ 7. 86 (s, 1H); 7. 76 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 45-7. 35 (m, 2H); 5. 60-5. 50 (bs, 2H, CONH2); 3. 75 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 70 (m, 1H); 2. 23 (m, 2H); 2. 05 (m, 3H); 1. 85 (m, 3H); 1. 45 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 3
(R')-2-[(3-(furan-2-karbonil')fenillpropionamid
[α]D25 (c=l, MeOH): -41°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 10 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 86 (m, 1H); 7. 82 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 64 (s, 1H); 7. 49 (m, 2H); 7. 41 (m, 1H); 5. 80 (bs, 2H, CONH2); 3. 79 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 41 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 4
(R)-2-[3-(2-benzofuran-2-karbonil)fenil1propionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -48°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 30 (s, 1H); 8. 15 (d, 1H, J=8 Hz); 7. 51 (d, 1H, J=8 Hz); 7. 42 (d, 2H, J=8 Hz); 7. 28 (t, 2H, J=8 Hz); 7. 11 (t, 2H, J=8 Hz); 5. 25 (bs, 2H, CONH2); 3. 65 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 36 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-(3-(tiazol-2-ilkarboniDfenillpropionamid
[α]D25 (c=l, MeOH): -30°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 40 (m, 2H); 8. 08 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 75 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 63 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 51 (t, 1H, J=7 Hz); 5. 55 (bs, 2H, CONH2); 3. 88 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 63 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 6
(R)-2-[3-(1. 3-oksazol-2-ilkarbonil)fenil]propionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -39°. 1H-NMR (CDCI3): δ 8. 45 (m, 2H); 7. 90 (s, 1H); 7. 68 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 50 (t, 1H, J=7 Hz); 7. 38 (s, 1H); 5. 66 (bs, 2H, CONH2); 3. 90 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 56 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 7
3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(2. 6-d1Hlorofenil)benzamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -27°. 'H-NMR (DMSO-d6): δ 10. 4 (bs, 1H, CONH); 8. 22-8. 12 (m, 2H); 7. 75-7. 60 (m, 5H); 6. 60 (bs, 2H, CONH2); 3. 95 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 8
3-((R)-l-karbamoiletin-N-(2. 6-dimetilfenil)benzamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -34°. lH-NMR (DMSO-d6): δ 9. 75 (bs, 1H, CONH); 8. 00-7. 90 (m, 2H); 7. 60-7. 40 (m, 3H); 7. 10 (s, 2H); 5. 80 (bs, 2H, CONH2); 3. 70 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 15 (s, 6H, J=7 Hz); 1. 35 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 9
3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(3-hloropiridin-2-inbenzamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -30°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 70 (bs, 1H, CONH); 8. 20 (d, 1H, J=9 Hz); 7. 80-7. 68 (m, 3H); 7. 40-7. 18 (m, 3H); 6. 12 (bs, 2H, CONH2); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
(R)-2-[3-(2-metoksifenoksilfenil1propionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -38°. 1H-NMR (CDCI3): δ 7. 22-7. 12 (m, 2H); 7. 00-6. 85 (m, 5H); 6. 72 (d, 1H, J=7 Hz); 5. 50-5. 20 (bs, 2H, CONH2); 3. 75 (s, 3H); 3. 55 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 11
(R)-2-[3-(2-Morofenilamino)fenil]propionamid
[α]D25 (c= 1, MeOH): -37°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7. 22 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 09 (m, 1H); 7. 05 (m, 1H); 6. 72 (m, 2H); 6. 64 (m, 2H); 6. 57 (m, 1H); 5. 60-5. 35 (bs, 2H, CONH2); 4. 15 (bs, 1H, NH); 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 62 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 12
(R)-2-[3-(2-metoksifenilamino)fenil]propionamid
[α]D25 (c= 1, MeOH): -31°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7. 50 (d, IH, J=7 Hz); 7. 28 (m, 1H); 7. 10 (m, 1H); 6. 78 (m, 2H); 6. 60 (m, 2H); 6. 50 (m, 1H); 5. 58 (bs, 2H, CONH2); 4. 15 (bs, 1H, NH); 3. 80 (s, 3H); 3. 70 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 13
(R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamid
[α]D25 (c= 1, MeOH): -36°. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8. 15 (bs, 1H, CONH); 7. 50 (m, 1H); 7. 15-6. 98 (m, 3H); 6. 88 (m, 1H); 6. 62 (m, 2H); 6. 75 (m, 1H); 5. 58-5. 38 (bs, 2H, CONH2); 3. 58 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 52 (d, 3H, J-7 Hz).
Primer 14
(R)-2-(3-oksazol-2-il)fenil]propionamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -29°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 00 (s, 1H); 7. 95-7. 92 (m, 1H); 7. 68 (s, 1H); 7. 42 (m, 2H); 7. 20 (s, 1H); 5. 20 (bs, 2H, CONH2); 3. 60 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 15
(R)-2-(3-furan-2-il)fenillpropionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -36°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 68-7. 58 (m, 2H); 7. 48 (s, 1H); 7. 35-7. 25 (m, 2H); 6. 70 (d, 1H, J=4 Hz); 6. 50 (dd, 1H, Jt=4 Hz, J2=2 Hz); 5. 35 (bs, 2H, CONH2); 3. 65 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 16
(R)-2-(okso-1. 2. 3. 4-tetrahidrohinolin-7-il)propionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -43°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 00 (bs, 1H, CONH); 7. 46 (s, 1H); 7. 18 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 05 (d, 1H, J=7 Hz); 5. 70-5. 58 (bs, 2H, CONH2); 3. 90 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 90 (m, 2H); 2. 56 (m, 2H); 1. 58 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 17
(R)-2-(3-benzensulfonilfenil)propionamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -36°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 96-7. 75 (m, 4H); 7. 62-7. 38 (m, 5H); 5. 65 (bs, 2H, CONH2); 3. 50 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 50 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 18
2-(3-acetilamino)fenil propionamid
Rastvoru 2-(3-amino)fenilpropionamida (0. 2 g, 1. 26 mmol) (pripremljen iz 2-(3-amino)fenilpropionitrila, kao što je opisano u Erdelmeier I. et al„ J. Org. Chem., 2000, 65, 8152-8157) u 10 mL suvog CH2C12, dodati su trietilamin (0. 19 mL, 1. 39 mmol) i acetil hlorid (90 pL, 1. 26 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 4 h, isprana je sa H20 (3x15 mL) i osušena preko Na2SO4 Nakon uparavanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, dobijen je ostatak, koji je nakon prečišćavanja flash hromatografijom, dao 2-(3-acetilamino)fenil propionamid, u vidu providnog ulja (0. 202 g, 1. 01 mmol). Prinos 80%.
1H-NNM (CDCh): δ 8. 59 (bs, 1H, CONH); 7. 46 (m, 2H); 7. 20 (t, 1H, J=8 Hz); 6. 97 (d, 1H, J=8 Hz); 5. 55 (bs, 2H, CONH2); 3. 53 (q, 1H, J=7 Hz); 2. 09 (s, 3H); 1. 43 (d, 3H, J=7 Hz).
Prema istoj eksperimentalnoj proceduri i koristeći benzoil hlorid, kao polazni reagens, sintetisano je sledeće jedinjenje:
Primer 19
2-(3-benzoilamino)fenil propionamid
1H-NMR (CDCl3): δ 8. 59 (bs, 1H, CONH); 8. 15 (m, 2H); 7. 62 (m, 1H); 7. 45 (m, 2H); 7. 40 (m, 2H); 7. 22 (t, 1H, J-8 Hz); 6. 94 (d, 1H, J=8 Hz); 5. 55 (bs, 2H, CONH2); 3. 53 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 43 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 20
N-[(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionil]metansulfonamid
Reakcija je izvedena kao što je opisano u Uehling D. E. et al., J. Med. Chem., 2002, 45(3), 567-583.
l, l’-karbonildiimidazol (0. 5 g, 3. 06 mmol) je dodat rastvoru (R)-2-[3-ciklopentanoil) feniljpropionske kiseline (II) (0. 68 g, 2. 78 mmol) u suvom CH2Cl2 (8 mL), a nastala mešavina je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi, tokom 90 minuta. Dodati su metansulfonamid (0. 26 g, 2. 78 mmol) i DBU (0. 43 mL, 2. 78 mmol) i smeša je ostavljena da se meša tokom daljih 16 h, na sobnoj temperaturi. Organska faza je isprana sa 0. 5 N HC1 (2x10 mL), sa 5% NaH2PO4 (3x10 mL) i vodom (2x10 mL). Nakon sušenja sa Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom (eluant mešavina CH2Cl2/MeOH 95: 5). Čisti N-[(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionil] metansulfonamid 22 je izdvojen u vidu bezbojnog ulja (0. 67 g, 2. 09 mmol). Prinos 79%.
[α]D25 (c= 1, EtOH): -48°. lH-NMR (CDCl3): δ 7. 80 (m, 2H); 7. 42 (m, 2H); 3. 68 (m, 2H); 3. 15 (s, 3H); 1. 88 (m, 4H); 1. 62 (m, 4H); 1. 43 (d, 3H, J=7 Hz).
U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći, gore opisane, srodne arilpropionske kiseline, sintetisana su sledeća jedinjenja:
Primer 21
N-{[(R)-2-[3-(furan-2-karbonil')fenil]propionillmetansulfonamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -23. 5°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 95 (m, 1H); 7. 85 (s, 1H); 7. 71 (s, 1H); 7. 50 (m, 2H); 7. 28 (d, 1H, J=2 Hz); 6. 60 (d, 1H, J=2 Hz); 3. 82 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 20 (s, 3H); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 22
N-{[(R)-2-[-(5-metilfuran-2-karbonil)fenil)propiomHmetansulfonamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -15°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 95 (m, 1H); 7. 84 (m, 2H); 7. 48 (bs, 1H + CONH); 7. 10 (d, 1H, J=2 Hz); 6. 21 (d, 1H, J=2 Hz); 3. 80 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 25 (s, 3H); 2. 42 (s, 3H); 1. 60 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 23
N-([(R)-2-[3-(tiofen-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -37°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 80 (m, 1H); 7. 71 (m, 2H); 7. 58 (m, 1H); 7. 40 (m, 2H); 7. 10 (m, 1H); 3. 75 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 18 (s, 3H); 1. 54 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 24
N- ([(R)-2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil)propionil} metansulfonamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -62. 5°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 05 (m, 1H); 7. 95 (s, 1H); 7. 75 (m, 1H); 7. 69 (m, 1H); 7. 55 (m, 4H); 7. 30 (m, 1H); 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 29 (s, 3H); 1. 65 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 25
N-([(R)-2-[3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propioni1}metansulfonamid
[α]D25 (c= 1, EtOH): -83°.1H-NMR (CDC13): δ 8. 48 (m, 1H); 8. 35 (s, 1H); 8. 05 (bs, 1H, CONH); 7. 95 (s, 1H); 7. 66 (m, 2H); 7. 40 (s, 1H); 3. 82 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 25 (s, 3H); 1. 60 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 26 (R)-2-[3-(furan-2-karbonil)feniI]-N-pirid-2-il propionamid
Tionil hlorid (0. 2 mL, 2. 7 mmol) je dodat rastvoru (R)-2-[3-(2-furan-2-karbonil)fenil]propionske kiseline (V) (0. 065 g, 0. 27 mmol) u suvom CH2Cl2 (5 mL), a nastali rastvor je podvrgnut refluksu tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, toluen i tionil hlorid su uklonjeni pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u CH2Cl2 (2 mL); dodat je 2-aminopiridin (0. 05 g, 0. 54 mmol) i rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi, preko noći. Organski rastvor je ispran vodom (2 x 10 mL), a nakon sušenja preko Na2SO4, rastvarač je uklonjen pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluant mešavina n-heksan/EtOAc 8: 2), da bi se dobilo čisto jedinjenje 28, u vidu bezbojnog ulja (0. 07 g, 0. 22 mmol). Prinos 80%.
[α]D25 (c=0. 6, MeOH): -69°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 22 (m, 1H); 8. 00 (s, 1H); 7. 88 (m, 2H); 7. 80 (bs, 1H, CONH); 7. 70 (s, 2H); 7. 61 (m, 1H); 7. 52 (m, 1H); 7. 00 (m, 1H); 6. 62 (m, 1H); 3. 82 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 65 (d, 3H, J=7 Hz). U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći odgovarajuće 2-arilpropionske kiseline i amin, sintetisana su sledeća jedinjenja:
Primer 27
(R)-2-(3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamid
[α]D25 (c=0. 5, MeOH): -7°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 05 (s, 1H); 7. 90 (m, 1H); 7. 75 (s, 1H); 7. 60 (m, 1H); 7. 52 (m, 2H); 7. 22 (d, 1H, J=2 Hz); 7. 02 (d, 1H, J=2 Hz); 6. 68 (d, 1H, J=2 Hz); 3. 95 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 70 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 28
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il) propionamid
Reagens amin 2-amino-4-trifluorometil tiazol je pripremljen kao što je opisano u Moazzam M. et al., Indian J. Chem., 1988, 27B(11), 1051-1053.
[α]D25 (c=0. 6, MeOH): -11°. 1H-NMR (CDCI3): δ 9. 35 (bs, 1H, CONH); 7. 95 (m, 2H); 7. 75 (s, 1H); 7. 58-7. 39 (m, 2H); 7. 30 (s, 1H); 7. 25 (s, 1H); 6. 55 (s, 1H); 3. 96 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 65 (d, 3H, J=7 Hz).
U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći arilpropionsku kiselinu VI i amin 2-amino-4-trifluorometil tiazol, sintetisano je sledeće jedinjenje:
Primer 29 (R)2-[3-(benzofuran-2-karboniDfenil]-N-f4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -55°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 85 (bs, 1H, CONH); 8. 15 (m, 1H); 8. 05 (s, 1H); 7. 78 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 65-7. 58 (m, 5H); 7. 40 (s, 1H); 7. 35 (t, 1H, J=7 Hz); 4. 05 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 80 (d, 3H, J=7 Hz).
U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći arilpropionsku kiselinu II i amin 2-aminopiridin, sintetisano je sledeće jedinjenje:
Primer 30
(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfeniD-N-pirid-2-ilpropionamid
[α]D25 (c=l, EtOH): -55°. 1H-NMR (CDCl3): δ 8. 70 (bs, 1H, CONH); 8. 10 (s, 1H); 7. 98 (d, 1H, J=3 Hz); 7. 84 (m, 1H); 7. 80 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 45 (d, 1H, J=7 Hz); 7. 37 (m, 1H); 7. 10 (d, 1H, J=3 Hz); 6. 95 (m, 1H); 3. 75 (q, 1H, J=7 Hz); 3. 70 (m, 1H); 2. 20 (s, 2H); 2. 0 (m, 3H); 1. 80 (m, 3H); 1. 55 (d, 3H, J=7 Hz).
Primer 31
(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-hidroksipropionamid
Tionil hlorid (1. 6 mL, 27 mmol) je dodat rastvoru (R)-2-[3-(2-furanoil)fenil]propionske kiseline (V) (0. 53 g, 2. 15 mmol) u suvom toluenu (10 mL), a nastali rastvor je podvrgnut refluksu, tokom 3 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, toluen i tionil hlorid su uklonjeni pod vakuumom, a ostatak je rastvoren u suvom CH2Cl2 (30 mL) i dodat je, kap po kap, rastvor hidroksilamin hidrohlorida (0. 179 g, 2. 57 mmol) i trietilamina (0. 71 mL, 5. 14 mmol) u suvom CH2Cl2 (10 mL). Nastali rastvor je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi, preko noći. Organski rastvor je razblažen sa 1N HC1 (20 mL) i, nakon separacije faza, ona organska je isprana vodom (2 x 20 mL). Nakon sušenja preko Na2SO4 rastvarač je odstranjen pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom (eluant mešavina CHCl3/CH3OH 95: 5), da bi se dobilo čisto jedinjenje 33, u vidu bledo žutog ulja (0. 65 g, 2. 53 mmol). Prinos 85%.
[α]D25 (c=l, MeOH): -44°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 92 (m, 2H); 7. 75 (s, 1H); 7. 57 (m, 1H); 7. 50 (t, 1H, J=7 Hz); 7. 25 (d, 1H, J=2 Hz); 6. 61 (m, 1H); 3. 85 (q, 1H, J=7 Hz); 1. 95 (bs, 1H, NHOH); 1. 62 (d, 3H, J=7 Hz).
U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći arilpropionsku kiselinu IV, sintetisano je sledeće jedinjenje:
Primer 32
(R)-2-D-(tiazol-2-karboniDfenil]-N-hidroksipropionamid
[α]D25 (c=1, MeOH): -28°. 1H-NMR (CDC13): δ 8. 44 (m, 2H); 8. 12 (d, 1H, J-3Hz); 7. 73 (d, 1H, J=2Hz); 7. 65 (d, 1H, J=7Hz); 7. 50 (t, 1H, J=7Hz); 3. 87 (q, 1H, J=7Hz); 1. 90 (bs, 1H, NHOH); 1. 70 (d, 3H, J=7Hz).
Primer 33
2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil)propionilaminolpropionska kiselina
U rastvor (R)-2-[3-(2-furanoil)fenil]propionske kiseline (V) (2 g, 8. 2 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je tionil hlorid (0. 92 mL, 12. 3 mmol) i nastali rastvor je grejan na refluksu u toku 3 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, uparen je rastvarač i sirovi acil hlorid je rastvoren u DMF-u (5 mL) na 0°C i dodati su DCC (1. 69 g, 8. 2 mmol) i HOBT (1. 01 g, 7. 5 mmol) uz mešanje. Nakon 30 minuta, dodat je rastvor hidrohlorida D, L-alanin metil estra (1. 08 g, 7. 5 mmol) i trietilamina (1. 01 mL) u DMF-u (2 mL). Dobijena smeša je ostavljena da se meša 2h na 0°C i preko noći na sobnoj temperaturi. Istaložen DCU je otfiltriran; filtrat je razblažen sa EtOAc (15 mL) i organska faza isprana sa 10% puferom limunske kiseline (2x10 mL), sa zasićenim rastvorom NaHCCb (2x10 mL) i, zatim, sa slanim rastvorom (10 mL). Nakon sušenja nad Na2SO4, rastvarač je uparen kako bi se dobio sirov proizvod koji je onda suspendovan u n-heksanu (20 mL) i ostavljen da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Metil estar 2-[(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]propionilamino]propionske kiseline je izolovan filtracijom u vidu belog praška (1. 66 g, 5. 7 mmol). Prinos 69%. Rastvoru metil estra u dioksanu (3 mL) je dodat 1N NaOH (5. 7 mL) i mešavina je ostavljena da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Dodata je mešavina led/voda (40 mL) i dobijena smeša je zakiseljena sa conc. Na2SO4 do pH=2. Vodena faza je ekstrahovana sa CH2Cl2 (4x15 mL) a sakupljeni organski ekstrakti su ponovo isprani sa slanim rastvorom (15 mL), osušeni nad Na2SO4 i upareni pod vakuumom da bi se dobio uljasti ostatak. 37 je izolovano kristalizacijom iz etil etra (10 mL) u vidu bele čvrste materije (0. 72 g, 2. 28 mmol). Prinos 40%.
[α]D25 (c=l, MeOH): -21°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 86 (m, 1H); 7. 80 (d, 1H, J=7Hz); 7. 64 (s, 1H); 7. 47 (m, 1H); 7. 35 (m, 1H); 7. 16 (d, 1H, J=7Hz); 6. 53 (m, 1H); 5. 95 (bs, 1H, CONH); 4. 50 (q, 1H, J=7Hz); 3. 65 (q, 1H, J=7Hz); 1. 53 (d, 3H, J=7Hz), 1. 35 (d, 3H, J=7Hz).
U skladu sa istom eksperimentalnom procedurom i koristeći hidrohlorid metil estra glicina, sintetisano je sledeće jedinjenje:
Primer 34
2-{(RV2-[3-(furan-2-karbonil')fenil]propionilamino}sirćetna kiselina
[α]D25 (c=l, MeOH): -13. 5°. 1H-NMR (CDC13): δ 7. 80 (m, 1H); 7. 82 (d, 1H, J=7Hz); 7. 64 (s, 1H); 7. 47 (m, 1H); 7. 33 (m, 1H); 7. 15 (d, 1H, J=7Hz); 6. 51 (m, 1H); 5. 90 (bs, 1H, CONH); 4. 05 (s, 2H); 3. 61 (q, 1H, J=7Hz); 1. 53 (d, 3H, J=7Hz).
Tabela 1. Jedinjenja koja nisu aktivna na hemotaksu PMN-a indukovanu sa C5a
Tabela 2. Jedinjenja koja su aktivna na hemotaksu PMN-a indukovanu sa C5a

Claims (7)

1. (R)-2-aril-propionamidi formule (I): u kojoj: Ar je fenil grupa, supstituisana u 3 (meta) položaju grupom R1, koja je odabrana od: linearnog ili razgranatog C1-C8-alkanoila, C1-C6-cikloalkanoila, heteroarilkarbonila, C1-C6-alkilaminokarbonila, arilaminokarbonila, C1-C6-alkilamino, C1-C6-acilamino, arilamino, benzoilamino, ariloksi, heteroarila, C1-C6-alkoksikarbonila, C1-C6-ariloksikarbonila, C1-C8-alkansulfonila, arilsulfonila ili kada je R1amino grupa, kao što je prethodno definisana, R1 obrazuje 5-7 člani prsten sa daljim supstituentom na položaju 4; R je odabran od: -    H, OH, C1-C5-alkila, C3-C6-cikloalkila, C2-C5-alkenila, C1-C5-alkoksi; -    heteroaril grupe, koja je odabrana od piridina, pirimidina, pirola, tiofena, furana, indola, tiazola, oksazola; -    α Ili β karboksialkil ostatka, koji se sastoji od ravnog ili razgranatog C1-C6-alkila, C3-C6-cikloalkila, C2-C6-alkenila, C1-C6-fenilalkila, opciono supstituisanog daljom karboksi (COOH) grupom; -    ostatka sa formulom SO2Rd, pri čemu je: Rd C1-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, C2-C6-alkenil, aril, heteroaril; uz uslov da jedinjenja opšte formule (I) nisu: (R)-2-(3-fenoksifenil)-propanoil-fenilglicin; (R)-2-(3-fenoksifenil)-propanoil-glicin; R(-)-2-[(3’-acetil)fenil]-N-(4”-pirimidil)propionamid.
2. Jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, u kojima Ar je fenil grupa, supstituisana u 3 (meta) položaju grupom R1, koja je odabrana od: linearnog ili razgranatog C1-C8-alkanoila; C1-C6-cikloalkanoila; 2-furila, 2-oksazolila, 3-izoksazolila, 2-benzoksazolila, 3-benzoizoksazolila, 2-tiazolila, 2-piridila; furankarbonila; benzofurankarbonila; tiofenkarbonila; piridinkarbonila; benzoilamino karbonila; C1-C6-acilamino; benzoilamino; ariloksi; arilamino ili R1 obrazuje spojeni biciklični sistem, odabran od: 3-4-dihidro-lH-hinolil-2-ona, 1, 3-dihidro-indol-2-ona, 1, 3, 4, 5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona; R je odabran od: -    H, OH,C1-C5-alkila; -    2-piridila, 2-tiazolila; -    karboksialkil grupe, koja se sastoji od ravnog ili razgranatog C1-C6-alkila, C1-C6-fenilalkil grupe; -    ostatka sa formulom SO2Rd, pri čemu je Rd C1-C6-alkil.
3. Jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2, odabrana od: (R)-2-(3-izobutirilfenil)propionamid (R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionamid (R)-2-[(3-(furan-2-karbonil)fenil]propionamid, (R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionamid, (R)-2-[(3-(tiazol-2-karbonil)fenil]propionamid, (R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonil)fenil]propionamid, 3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(2, 6-d1Hlorofenil)benzamid, 3-((R)-l-karbamoiletil)-N-(2, 6-dimetilfenil)benzarnid, 3-((R)-1 -karbamoiletil)-N-(3-hloropiridin-2-il)benzamid, (R)-2-[3-(2-metoksifenoksi)fenil)propionamid, (R)-2-[3-(2-hlorofenilamino)fenil]propionamid, (R)-2-[3-(2-metoksifenilamino)fenil]propionamid, (R)-2-[3-(piridin-2-ilamino)fenil]propionamid, (R)-2-(3-oksazol-2-il)fenil]propionamid, (R)-2-(3-furan-2-il)fenil]propionamid, (R)-2-(okso-l, 2, 3, 4-tetrahidrohinolin-7-il)propionamid, (R)-2-(3-benzensulfonilfenil)propionamid, 2-(3-acetilaminofenil)propionamid, 2-(3 -benzoilaminofeni l)propionamid, N-[(R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)propionil]metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid, N-{(R)-2-[3-(5-metilfuran-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(tiofen-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]propionil}metansulfonamid, N-{(R)-2-[(3-(oksazol-2-karbonil)feniI]propionil}metansulfonamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-pirid-2-ilpropionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-(2H-tiazol-2-il)propionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2-il)propionamid, (R)-2-[3-(benzofuran-2-karbonil)fenil]-N-(4-trifluorometil-2H-tiazol-2- il)propionamid, (R)-2-(3-ciklopentankarbonilfenil)-N-pirid-3-ilpropionamid, (R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-N-hidroksipropionamid, (R)-2-[3-(tiazol-2-karbonil)fenil]-N-hidroksipropionamid, 2-{(R)-2-[3-(furan-2~karbonil)fenil]-propionilamino}propionska kiselina, 2-{(R)-2-[3-(furan-2-karbonil)fenil]-propionilamino}sirćetna kiselina.
4. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II), u kojoj: Ar je fenil grupa supstituisana u 3 (meta) položaju sa grupom Ri, pri čemu R1 ima isto značenje, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, sa aminom formule NHR, u kome R ima isto značenje, kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
5.    Jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, koja su za upotrebu kao lekovi.
6.    Upotreba jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u izradi leka za lečenje sepse.
7. Upotreba jedinjenja, kao u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, u izradi leka za lečenje psorijaze, buloznog pemfigoida, reumatoidnog artritisa, ulcerativnog kolitisa, akutnog respiratornog distres sindroma, idiopatske fibroze, cistične fibroze, hronične opstruktivne bolesti pluća, glomerulonefritisa i, u prevenciji i za lečenje povreda prouzrokovanih ishemijom i reperfuzijom.
MEP-2009-242A 2004-12-15 2005-12-13 Derivati 2-arilpropionske kiseline i farmaceutske smeše, koje ih sadrže ME01868B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04029684 2004-12-15
PCT/EP2005/056742 WO2006063999A1 (en) 2004-12-15 2005-12-13 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP05817430A EP1856031B1 (en) 2004-12-15 2005-12-13 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01868B true ME01868B (me) 2010-10-31

Family

ID=36102640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-242A ME01868B (me) 2004-12-15 2005-12-13 Derivati 2-arilpropionske kiseline i farmaceutske smeše, koje ih sadrže

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7939521B2 (me)
EP (1) EP1856031B1 (me)
JP (1) JP5100394B2 (me)
KR (1) KR101291483B1 (me)
CN (1) CN101184726B (me)
AT (1) ATE423760T1 (me)
AU (1) AU2005315591B2 (me)
BR (1) BRPI0519326A2 (me)
CA (1) CA2589495C (me)
CY (1) CY1109091T1 (me)
DE (1) DE602005013001D1 (me)
DK (1) DK1856031T3 (me)
ES (1) ES2322487T3 (me)
HR (1) HRP20090279T1 (me)
IL (1) IL183932A (me)
ME (1) ME01868B (me)
MX (1) MX2007007133A (me)
NO (1) NO338627B1 (me)
NZ (1) NZ555502A (me)
PL (1) PL1856031T3 (me)
PT (1) PT1856031E (me)
RS (1) RS50962B (me)
RU (1) RU2410372C2 (me)
SI (1) SI1856031T1 (me)
WO (1) WO2006063999A1 (me)
ZA (1) ZA200704824B (me)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1945632T1 (sl) 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
CN101448784B (zh) * 2006-05-18 2012-07-04 冬姆佩股份公司 (2r)-2-[(4-磺酰基)氨基苯基]丙酰胺及含有它们的药物组合物
EP2164840A2 (en) * 2007-05-09 2010-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
PT2225230T (pt) 2007-12-07 2016-12-07 Vertex Pharma Formas sólidas de ácido 3-(6(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il) benzoico
PL2639223T3 (pl) 2007-12-07 2017-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sposób wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamido-pirydyno-benzoesowych
NZ620944A (en) 2008-02-28 2015-02-27 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
GB0813403D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators & uses thereof
EP2316820A1 (en) * 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB2475359A (en) * 2009-11-11 2011-05-18 Biocopea Ltd A compound for use in treating a fulminant respiratory disorder
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
CN103159652B (zh) * 2011-12-19 2016-06-08 天津市国际生物医药联合研究院 亚磺酰胺类化合物的制备及其应用
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
EP3438089A1 (en) 2013-12-18 2019-02-06 Monsanto Technology LLC Processes for the diazotization of 2,5-dichloroanilines
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
CN109134281B (zh) * 2018-08-27 2021-10-08 浙江山峪科技股份有限公司 间二烷胺基苯酚的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435721A (en) * 1972-05-18 1976-05-12 Lilly Industries Ltd Benzoxazole derivatives
JPS4981366A (me) * 1972-12-15 1974-08-06
GB2222588B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
IT1303249B1 (it) * 1998-10-23 2000-11-06 Dompe Spa Alcune n-(2-aril-propionil)-solfonammidi e preparazionifarmaceutiche che le contengono.
GB0002029D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
IT1317826B1 (it) * 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
ITMI20010395A1 (it) * 2001-02-27 2002-08-27 Dompe Spa Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate
ITMI20012025A1 (it) * 2001-09-28 2003-03-28 Dompe Spa Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
EP1487796A4 (en) * 2002-03-28 2005-11-16 Neurogen Corp SUBSTITUTED BIARYLAMIDES AS MODULATORS OF THE C5A RECEPTOR

Also Published As

Publication number Publication date
CN101184726A (zh) 2008-05-21
PL1856031T3 (pl) 2009-07-31
NO20073622L (no) 2007-09-17
KR101291483B1 (ko) 2013-07-30
EP1856031B1 (en) 2009-02-25
WO2006063999A1 (en) 2006-06-22
RS50962B (sr) 2010-10-31
CY1109091T1 (el) 2014-07-02
MX2007007133A (es) 2007-08-08
JP2008524157A (ja) 2008-07-10
HRP20090279T1 (hr) 2009-06-30
NZ555502A (en) 2010-12-24
AU2005315591A1 (en) 2006-06-22
DE602005013001D1 (de) 2009-04-09
ATE423760T1 (de) 2009-03-15
HK1115865A1 (en) 2008-12-12
RU2410372C2 (ru) 2011-01-27
EP1856031A1 (en) 2007-11-21
PT1856031E (pt) 2009-05-14
SI1856031T1 (sl) 2009-08-31
KR20070112365A (ko) 2007-11-23
BRPI0519326A2 (pt) 2009-01-13
ES2322487T3 (es) 2009-06-22
IL183932A (en) 2011-10-31
IL183932A0 (en) 2007-10-31
CA2589495C (en) 2013-10-01
JP5100394B2 (ja) 2012-12-19
US7939521B2 (en) 2011-05-10
DK1856031T3 (da) 2009-06-29
US20080312293A1 (en) 2008-12-18
NO338627B1 (no) 2016-09-19
AU2005315591B2 (en) 2011-03-17
ZA200704824B (en) 2008-10-29
CN101184726B (zh) 2012-05-30
RU2007126825A (ru) 2009-01-27
CA2589495A1 (en) 2006-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL183932A (en) 2-arylpropionic acid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
RU2273630C2 (ru) (r)-2-арилпропионамиды, полезные при ингибировании ил-8-индуцированного хемотаксиса нейтрофилов, способ и промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция, ингибирующая хемотаксис нейтрофилов, индуцированный интерлейкином-8
JP4194761B2 (ja) Ｎ−（２−アリール−プロピオニル）−スルホンアミド類及びそれらを含む医薬製剤
US8026367B2 (en) (R)-arylalkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2649794A1 (en) (2r)-2-[(4-sulfonyl)aminophenyl] propanamides and pharmaceutical compositions containing them
HK1115865B (en) 2-arylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2023223346A1 (en) An improved process for the preparation of edoxaban intermediate
HK1127592B (en) (r)-arylkylamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them