[go: up one dir, main page]

ME01664B - Stabilizovani antihistaminski sirupi - Google Patents

Stabilizovani antihistaminski sirupi

Info

Publication number
ME01664B
ME01664B MEP-1999-235A MEP1999235A ME01664B ME 01664 B ME01664 B ME 01664B ME P1999235 A MEP1999235 A ME P1999235A ME 01664 B ME01664 B ME 01664B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
acid
syrup
formulation according
antihistamine
syrup formulation
Prior art date
Application number
MEP-1999-235A
Other languages
English (en)
Inventor
Rejean Fortin
Frank Guazzo
Elliot I Stupak
Imtiaz A Chaudry
Joel A Sequeira
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22209512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01664(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of ME01664B publication Critical patent/ME01664B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Prikazani se pronalazak odnosi na oblast tečnih farmaceutskih formulacija, odnosno na formulacije sirupa koje sadrže antihistamine.
Formulacije sirupa se obično koriste za davanje farmakoloških agenasa, naročito kada ti agensi treba da se daju deci kao pacijentima. Tradicionalni sirupi su obično koncentrovani rastvori šećera (obično saharoze) u prečišćenoj vodi, kao što je Syrup, NF pripremljen sa 850 g saharoze i dovoljno vode da se dobije 1000 mL, a prema proceduri datoj u zvaničnoj monografiji na strani 1990 NF XVII The National Formuary, United States Pharmacopeial Convention, Ine., Rockville, Maryland, U.S.A., 1990. Međutim, za svrhe prikazanog pronalaska, izraz "sirup" takođe ce obuhvatiti one tečne formulacije koje imaju sladak ukus, dobijeni u celini ili delom od veštačkih zaslađivača kao što su saharin, sorbitol, aspartam, natrijum ciklamat i slično, kako bi se izbegli dentalni i medicinski problemi koji se mogu pogoršati kaloričnijim zaslađivačima. Kao što je poznato, sirupi sadrže dodatke za davanje ukusa (aromate), kao stoje ukus voća ili mente, obično radi prikrivanja neprijatnog ukusa koji je posledica prisustva rastvorene ili dispergovane farmakološki aktivne supstance. Prijatan je ukus posebno važan kada tu formulaciju treba da progutaju deca. Tipični aromati koji se obično koriste kod zaslađenih lekova, hrane, slatkiša, napitaka ili sličnog, takođe su korisna kod ovog pronalaska; ove materije daju ukus grožđa, višnje, limuna, breskve, jagode, žvakaće gume, peperminta i mnogih drugih.
Sirup često mora sadržati komponente koje imaju amntimikrobno dejstvo kako bi se osiguralo skladištenje bez razvijanja patogene budi, kvasaca, bakterija ili sličnog. Tipično antimikrobno sredstvo koje se smatra pogodnim za primenu u hrani i u drugim supstancama za ingestiju je natrijum benzoat. Pored toga, ovi sirupi koji ne sadrže šećer, ili koji sadrže šećer i neki drugi zaslađivač, mogu da sadrže neko sredstvo za zgušnjavanje (kao što je hidroksipropil metilceluloza, od koje se neke vrste mogu dobaviti od Dow Chemicals, Midland, Michigan, U.S.A. pod trgovačkim nazivom METHOCEL) da bi se obezbedio osećaj viskoznosti u ustima
sličan onome kod tradicionalnih sirupa.
Jedan primer sirupa koji je trenutno u prodaji sadrži 1 mg/mL antihistaminskog leka loratadina, zajedno sa limunskom kiselinom, veštačkim aromatima, glicerinom, propilen glikolom, natrijum benzoatom, saharozom i vodom. Ta formulacija obično ima pH vrednost između 2 i 4. Međutim, pod izvesnim uslovima skladištenja koji su dovodili do dodira sa vazduhom, došlo je do gubitka sadržaja loratadina uz istovremeno formiranje nečistoća. Slični se primeri mogu javiti sa drugim, hemijski sličnim lekovima kao što su deskarboetoksi loratadin i azatadin.
J.S. Nairn, "Solutions, Emulsions, Suspensiopns and Extracts", glava 83 u A.R. Gennaro, Ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton Pennsilvania U.S.A., 1990 na stranama 1519-1520, razmatra problem stabilnosti aktivnog sredstva u vodenim sredinama (medijumima). Rečeno je da se reakcije oksidacije izazvane metalima u tragovima mogu svesti na minimum upotrebom limunske kiseline ili inhibitorima EDTA.
Poželjno je obezbediti formulaciju sirupa koja je stabilna pri čuvanju (skladištenju), loratadina ili srodnih antihistaminskih komponenata, a sadržaće samo one komponente za koje se zna da su bezbedne za unošenje u ljudski organizam.
Opis pronalaska
Prema pronalasku je ostvarena formulacija sirupa koja sadrži loratadin, ili hemijski srodan antihistamin, uključujući bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa nekom stabilizujucom količinom aminopolikarboksilne kiseline.
Pogodne aminopolikarboksilne kiseline obuhvataju etilendiaminotetrasirćetnu kiselinu ("EDT AA") i njene soli, kao što je dinatrijumova so. Kiselina ili so se obično nalazi u formulaciji u koncentracijama od oko 0,05 mg/mL do oko 5 mg/mL.
Detaljan opis
Loratadin je naziv
eka dat jedinjenju poznatom kao etil-4-(8-hloro-5,6-dihidro-l 1H- benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b ]piridin-l 1-iliden )-l- piperidinkarboksilat koji ima empirijsku formulu C22H23CIN2O2. Struktura ovog jedinjenja je:
Jedinjenje deskarboetoksiloratadin je antihistaminski aktivan metabolit loratadina koji ima sledeću strukturu:
Srodan antihistamin je azatadin koji ima sledeću strukturnu formulu:
Degradacija formulacija sirupa koji sadrže loratadin ili srodne antihistamine je primećena se tokom ispitivanja stabilnosti pri čuvanju, a zabeležen je smanjivanjem koncentracija aktivnog sastojka i istovremenim stvaranjem nečistoća. Dve od nečistoća koje se obrazuju u loratadinskim sirupima identifikovane su kao 2-hidroksimetil loratadin ("2-HML") i 4-hidroksimetil loratadin ("4-HML"), dok se druge neidentifikovane nečistoće javljaju redovno i grupno su naznačene kao "grupa A". Ovih materijala ima oko 5 do 7 i izdvajaju se zajedno pri HPLC analizi, sa retencionim vremenima koja ukazuju na veću polarnost nego što je ima loratadin. Stepen degradacije može se bar približno povezati sa zapreminom u boci proizvoda koja nije ispunjena sirupom, tj. sa praznom zapreminom iznad tečnosti. Kako nije praktično da se svaka boca puni potpuno do vrha, izvršeno je ispitivanje pri kojem je taj prazan prostor bio ispunjen gasovitim azotom. Rezultati su bili neodređeni, moguće i zbog neizbežne permeabilnosti za kiseonik polimernog zapušača za boce.
Urađeno je i drugo ispitivanje kod kojeg su u sirup dodavani uobičajeni antioksidacioni aditivi. Idealno bi antioksidant trebalo da bude rastvorljiv u sirupu i da bude bezbedan za primenu u hrani i u farmaceutskim preparatima. Od materijala rastvorljivih u vodi utvrđeno je da askorbinska kiselina u količini od 0,1 i 1 mg/mL u određenoj meri smanjuje degradaciju, ali isto tako izaziva neprihvatljivo izrazitu promenu boje proizvoda, dok je natrijum bisulfit preneo oštar i neprijatan miris na sirup. Antioksidanti rastvorljivi u ulju butilovan hidroksitoluol i tokoferol nisu i rastvorljivi u sirupu pa takođe nisu prihvatljivi.
Utvrđeno je da dodavanje malih količina neke aminopolikarboksilne kiseline, pri čemu ovaj pojam posebno obuhvata soli kiselina, može stabilisati sirupe od degradacije. Korisne aminopolikarboksilne kiseline i njihove soli su one koje su bezbedne za uzimanje sa hranom i koje imaju dovoljnu rastvorljivost u formulacijama sirupa da bi se dobio stabilan jednofazni preparat. Komercijalno dostupna jedinjenja koja se mogu koristiti obuhvataju iminodisirćetnu kiselinu, metiliminodisirćetnu kiselinu, nitrilotrisirćetnu kiselinu, etilendiamintetrasirćetnu kiselinu ("EDTA"), dietilentetraaminpentasirćetnu kiselinu, 1,2-diaminocikloheksan-
tetrasirćetnu kiselinu, N - hidroksietilendiamintrisirćetnu kiselinu i srodna jedinjenja.
Mešavina dve ili više pomenute kiseline je pogodna za upotrebu. Sa stanovišta raspoloživosti, bezbednosti. efikasnosti i cene, danas su preporučljive soli alkalnih metala EDTA, pa će ostali deo opisa biti usredsređen na te materijale.
Neka aminopolikarboksilna kiselina ili so nalaziće se, obično, u sirupu u količini od oko 0,05 mg/mL do oko 5 mg/mL. Poželjnije, nivo aminopolikarboksilne kiseline biće oko 0,1 mg/mL do oko 1 mg/mL. Kao i sa svakim aditivom u formulaciji namenjenoj za ingestiju, poželjno je da se svede na minimalni nivo koji će dati željeni rezultat. Taj se nivo može lako odrediti pomoću ubrzanog ispitivanja stabilnosti pri skladištenju (čuvanju), gde se paketi gotovog proizvoda čuvaju na temperaturama višim od uobičajenih temperatura skladištenja kojima proizvod treba da bude izložen. Autori pronalaska su koristili u tu svrhu temperature do 55°C, mada te temperature teže da izazovu manju promenu boje (tamnjenje) sirupa, verovatno zbog izvesne karamelizacije saharoze u sirupu. Očekuje se da će se najveći deo
reakcija degradacije ubrzati na povišenoj temperaturi. U napred određenim vremenskim razmacima otvarana su neka od pakovanja i analizirana da bi se utvrdila količina aktivnog sastojka i nečistoća koje se nalaze u formulaciji.
Formulacije antihistaminskih sirupa često sadrže i druge lekove da bi se ostvarilo više od jednog terapeutskog rezultata od jedne doze. Tipični lekovi koji se daju zajedno sa antihistaminom jesu simpatomimetički aminski dekongestanti, kao što je pseudoefedrin ili fenilpropanolamin (za smanjenje kongestije gornjih disajnih puteva koja često prati poremećaje kao što su linitis i infekcije gornjih delova disajnog trakta), kao i analgetici kao što su aspirin, acetaminofen, ibuprofen, naproksen ili ketoprofen (za uklanjanje bola i, osim u slučaju acetaminofena, za smanjenje zapaljenja). Sredstva protiv kašlja, kao što je kodein, hidrokodon ili dekstrometorfan, za olakšavanje iskašljavanja, i ekspektorans, kao što je gvalfenesin, za bolje iskašljavanje, takođe se stavljaju u kombinovani proizvod. Svi ovi dodatni sastojci, uključujući njihove soli i drugi lekovi iz iste terapeutske klase, pogodni su za dodavanje u sirupe prema predmetnom pronalasku.
Pronalazak će biti dalje opisan pomoću sledećih primera kojima nije svrha da ograniče opseg pronalaska koji je defmisan priloženim patentnim zahtevima. Kada god se koristi izraz "procenat", podrazumeva se da označava maseni procenat osim ako nije drugačije jasno naznačeno.
PRIMER 1
Formulisan je sirup koji sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim za vodu, izražene u miligramima.
Ovaj je sirup pripremljen prema sledećoj proceduri: (a) oko 80% vode stavljeno je u jednu posudu, zagrejana na 75-85°C, dodat je šećer, pa je sve mešano da bi se dobio rastvor; (b) u rastvor je dodata limunska kiselina i nastavljeno je mešanje da bi se dobio rastvor, a zatim je dodat i rastvoren natrijum benzoat; (c) rastvor je uz nastavljeno mešanje ohlađen na 30-35°C pa je dodat natrijum EDT A i rastvoren; (d) dodat je glicerin, a mešanje je nastavljeno dok se rastvor ohladi na 25-30°C; (e) u posebnom sudu kombinuju se propilen glikol i loratadin i mešaju da bi formirali rastvor (napominje se da se primenom mikronizovanih čestica loratadina skraćuje vreme potrebno za rastvaranje), zatim se dodaje aromat i sve se mesa da bi se smeša homogenizovala; (f) proizvod iz stupnja (e) kombinuje se sa proizvodom iz stupnja (d), uz mešanje radi homogenizacije, dodaje se dovoljno vode da bi se ostvarila odgovarajuća količina (masa) formulacije; i (g) dobijeni se sirup propušta kroz filtre za bistrenje. Sirup je bistra, bezbojna tečnost (koja se može lako obojiti po želji, na primer dodavanjem neke pogodne, farmaceutski prihvatljive boje, rastvorljive u vodi, rastvoru šećera iz stupnja (a), i označen je kao Uzorak A.
Slično je formulisan drugi sirup, osim što sadrži 1 mg/mL natrijumove soli EDTA. Označen je kao Uzorak B.
Doze od po 5 mL od oba sirup a stavljene su u bočice ud kvarcnog stakla, zapremine 50 mL, i zatvorene gumenim čepovima i spoljnim poklopcima od aluminijuma. Hermetički zatvorene bočice su uskladištene na 55°C do uzimanja za analizu tečnom hromatografijom visoke rezolucije. Ostvareni su sledeći rezultati, pri čemu "NQ" ukazuje rezultat ispod granice određivanja količine (0,1 %), ali iznad granice opažanja (0,02%):
a Uzorak sadrži 0,16% neidentifikovanog proizvoda degradacije
b Uzorak sadrži dva neidentifikovana proizvoda degradacije na nivou od 0,21 % i 0,12%.
Ovi rezultati ukazuju značajno delovanje EDTA na suzbijanju degradacije loratadina u oštrim uslovima skladištenja tokom ispitivanja.
PRIMER 2
Uzorak A iz prethodnog primera i na isti naein pripremljeni sirupi koji su sadržali 0,1, 0,25, 0,5 ili 0,75 mg/mL dinatrijum EDTA pakovani su kao u prethodnom primeru, uskladišteni i ispitani na isti način. Dobijeni su sledeći rezultati gde "ND" ukazuje na koncentraciju ispod granice opažanja koja je ranije navedena.
a Uzorak sadrži 0,11% proizvoda degradacije iz Grupe A i 0,12% neidentifikovanog proizvoda degradacije b Uzora sadrži 0,14 % neidentifikovanog proizvoda degradacije
c Uzorak sadrži tri neidentifikovana proizvoda degradacije u kolčini od 0,17%,0,13% i 0,22% d Uzorak sadrži 0,10% neidentifikovanog proizvoda degradacije.
Ovi rezultati ukazuju da bi 0,25% dinatrijum EDTA bio prihvatljiv nivo za zaštitu na skladištu ispitivanog sirupa.
PRIMER 3
Formulisan je stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.
PRIMER 4
Formulisan je stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja. METHOCELTM K100M, K4M i A4M, firme Dow Chemicals, spadaju u hidroksipropil metilcelulouzne proizvode koji su pogodni za primenu u predmetnom pronalasku. Zamena raznih dostupnih proizvoda može izazvati promene viskoznosti sirupa, pa treba vršiti eksperimente kako bi se odredila odgovarajuća vrsta i količina za dobijanje sirupa sa željenim svojstvima.
PRIMER 5
Formulisan je jedan stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.
PRIMER 6
Formulisan je jedan stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.
PRIMER 7
Formulisan je jedan stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, samo što je umesto loratadina korišćen deskarboetoksiloratadin, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.
PRIMER 8
Formulisan je jedan stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opstoj proceduri, samo što je umesto loratadina korišćen azatadin, taka da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.
PRIMER 9
Formulisan je stabilizovan sirup prema ranije opisanoj opštoj proceduri, tako da sadrži sledeće sastojke, pri čemu su sve količine, osim vode, izražene u miligramima.
Utvrđeno je da ovaj sirup ima zadovoljavajuću stabilnost kod skladištenja.

Claims (11)

1. Formulacija sirupa koja sadrži antihistamin odabran iz grupe koju čine loratadin, deskarboksietoksiloratidm, azatadin i kombinacija bilo koja dva ili više ovih sastojaka i od 0.05 do 5 mg/ml aminopolikarboksilne kiseline ili njene soli.
2. Formulacija sirupa prema zahtevu l, naznačena time, što sadrži aminopoliKarboksilnu kiselinu u količini od 0.1 do l mg/ml.
3. Formulacija sirupa prema zahtevu l, naznačena time, što sadrži aminopolikarboksilnu kiselinu u količini od 0.25 do 0.5 mg/ml.
4. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva l - 3, naznačena time, što je aminoplikarboksilna kiselina odabrana iz grupe koju čine iminodisirćetna kiselina, metiliminodisirćetna kiselina, nitrilotrisirćetna kiselina, etilendiaminotetrasirćetna kiselina, dietilentriaminopentasirćetna kiselina, l ,2-diaminocikloheksantetrasirćetna kiselina, N hidroksietilendiaminotetrasirćetna kiselina, soli ovih kiselina i bilo koju kombinaciju dve ili više kiselina ili njihovih soli.
5. Formulacija s1rupa prema jednom od zahteva 1-4, naznačena time, što sadrži dekongestant. analgetik, antitusik, ekspektorans ili bilo koju kombinaciju dva ili više njih.
6. Formulacija s1rupa prema jednom od zahteva 1-4, naznačen time, što sadrži dekongestant odabran iz grupe koju čine pseudoefedrin, fenilpropanolamin i njihove soli.
7. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva 5 ili 6, naznačen time. što je dekongestant, pseudoefedrin ili njegova so.
8. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva 1-7, naznačen time, što je antihistamin, loratadin.
9. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva 1-7, naznačena time, što je antihistamin, deskarboetoksiloratadin.
10. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva 1-9, naznačena time, što je aminopolikarboksilna kiselina, etilendiaminotetrasirćetna kiselina ili njena so.
11. Formulacija sirupa prema jednom od zahteva 1-1 O, naznačena time, što aminopolikarboksilna kiselina prisutna u količini dovoljnoj da inhibira degradaciju antihistamina. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 14
MEP-1999-235A 1998-06-01 1999-05-27 Stabilizovani antihistaminski sirupi ME01664B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/088,128 US6132758A (en) 1998-06-01 1998-06-01 Stabilized antihistamine syrup
PCT/US1999/010469 WO1999062516A1 (en) 1998-06-01 1999-05-27 A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01664B true ME01664B (me) 2007-06-04

Family

ID=22209512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-1999-235A ME01664B (me) 1998-06-01 1999-05-27 Stabilizovani antihistaminski sirupi

Country Status (29)

Country Link
US (4) US6132758A (me)
EP (1) EP1082117B1 (me)
JP (2) JP4166948B2 (me)
AR (1) AR019147A1 (me)
AT (1) ATE257705T1 (me)
AU (1) AU754469B2 (me)
CA (1) CA2333528C (me)
CO (1) CO5011119A1 (me)
CR (1) CR6035A (me)
DE (1) DE69914192T2 (me)
DK (1) DK1082117T3 (me)
EG (1) EG23908A (me)
ES (1) ES2211192T3 (me)
GC (1) GC0000330A (me)
GT (2) GT199900072AA (me)
HN (1) HN1999000081A (me)
JO (1) JO2099B1 (me)
ME (1) ME01664B (me)
MY (1) MY123325A (me)
NL (1) NL1012191C2 (me)
NO (1) NO329124B1 (me)
NZ (1) NZ508037A (me)
PA (1) PA8474201A1 (me)
PE (1) PE20000565A1 (me)
PT (1) PT1082117E (me)
RS (1) RS49609B (me)
SV (1) SV1999000068A (me)
TW (1) TW589197B (me)
WO (1) WO1999062516A1 (me)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
US6211246B1 (en) * 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
SK287105B6 (sk) 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
WO2001045668A2 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising pseudoephedrine and desloratadine
CA2393837A1 (en) * 1999-12-21 2001-06-28 Schering Corporation Use of desloratadine for treating allergic and inflammatory conditions in pediatric patients
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
AU2000242484B2 (en) * 2000-04-14 2006-02-09 J-Med Pharmaceuticals, Inc. Single-dose antihistamine/decongestant formulations for treating rhinitis
US20030216423A1 (en) * 2000-05-24 2003-11-20 Sergio Ulloa Stable liquid and solid formulations
PE20020055A1 (es) * 2000-05-25 2002-02-12 Schering Corp Formulaciones estables liquidas y solidas que comprenden una antihistamina no sedante y un descongestionante nasal
US20020035107A1 (en) * 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
IN192160B (me) * 2000-07-17 2004-02-28 Ranbaxy Lab
CN1446316A (zh) * 2000-08-02 2003-10-01 玛洛普有限公司 基于下丘脑－垂体－肾上腺轴异常的非溃疡性消化不良的诊断和处置
US6720002B2 (en) 2001-07-20 2004-04-13 R.P. Scherer Technologies, Inc. Antihistamine formulations for soft capsule dosage forms
AR037131A1 (es) * 2001-10-31 2004-10-20 Schering Corp Formulaciones de jarabe de ribavirina
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
US20040101563A1 (en) * 2002-07-18 2004-05-27 Kundu Subhas C. Storage stable antihistaminic syrup formulations
US20100092562A1 (en) * 2002-11-26 2010-04-15 Hollenbeck R Gary Sustained-release drug delivery compositions and methods
US6635654B1 (en) 2003-01-09 2003-10-21 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions containing loratadine
JO2735B1 (en) 2003-01-30 2013-09-15 هيلسين هيلث كير أس ايه. Liquid pharmaceutical formations of balloonosterone
US8598219B2 (en) 2003-01-30 2013-12-03 Helsinn Healthcare Sa Liquid pharmaceutical formulations of palonosetron
US20040229896A1 (en) * 2003-03-12 2004-11-18 Toth Zoltan G. Stable pharmaceutical compositions of desloratadine
JP3881640B2 (ja) * 2003-08-08 2007-02-14 塩野義製薬株式会社 ロラタジンを含むドライシロップ剤
US20050069590A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
WO2005076829A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Stable loratadine spill resistant formulation
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
GB0417909D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Consumer Health Sa Drop preparations
US20060093631A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
JP4950063B2 (ja) * 2004-12-22 2012-06-13 シェーリング コーポレイション 薬学的製剤
US20070009558A1 (en) * 2004-12-22 2007-01-11 David Harris Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups
US20060205752A1 (en) * 2005-03-14 2006-09-14 Keith Whitehead Stabilized hydrocodone pharmaceutical compositions with ethylenediaminetetraacetic acid
US20060275516A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Ram A N S Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis
AU2005333081B2 (en) * 2005-06-17 2010-06-24 Aft Pharmaceuticals Limited Novel pharmaceutical composition and its use in a method for treatment of patients with upper respiratory mucosal congestion
DOP2006000274A (es) 2005-12-14 2007-10-15 Sanofi Aventis Us Llc Formulación de suspensión de fexofenadina
EP2023957A2 (en) * 2006-06-07 2009-02-18 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Oral liquid loratadine formulations and methods
AU2007269835A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Schering Corporation Sugar-free storage-stable antihistaminic syrups
US20080014275A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Buehler Gail K Pharmaceutical suspensions and related methods
US20080207593A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Antihistamine Combination
EP2002733B1 (en) * 2007-06-08 2016-11-02 The Procter and Gamble Company Natural honey-containing compositions and method of preparation
US20090082385A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched desloratidine
CA2690490C (en) 2010-01-19 2012-06-26 Accucaps Industries Limited Pharmaceutical formulations of loratadine for encapsulation and combinations thereof
JP5752578B2 (ja) * 2011-12-09 2015-07-22 ジェイ−メド ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド 鼻炎治療のための単一投与抗ヒスタミン薬／鬱血除去薬製剤
BR102012030828A2 (pt) 2012-12-03 2014-09-16 Ems Sa Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso
CN104784110A (zh) * 2015-03-13 2015-07-22 浙江凯润制药有限公司 一种地氯雷他定糖浆制剂及其制备方法
RU2019109695A (ru) 2016-09-26 2020-10-26 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Лекарственная форма для пролонгированного ослабления симптомов
CN109498569A (zh) * 2018-12-21 2019-03-22 湖北康源药业有限公司 一种氯雷他定糖浆及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003707A1 (en) * 1984-02-15 1985-08-29 Schering Corporation 8-CHLORO-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDENE)-5H-BENZO AD5,6 BDCYCLOHEPTA AD1,2-b BDPYRIDINE AND ITS SALTS, PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
US4783465A (en) * 1984-04-09 1988-11-08 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
GB8618847D0 (en) * 1986-08-01 1986-09-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical formulations
US4829064A (en) * 1987-06-08 1989-05-09 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
US4975426A (en) * 1987-06-08 1990-12-04 Analgesic Associates Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs
WO1994008551A2 (en) 1992-10-09 1994-04-28 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical compositions and methods for treating cold symptoms
NO941358L (no) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav
US5458879A (en) 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
JPH09124484A (ja) * 1995-10-27 1997-05-13 Schering Purau Kk 点眼剤
US5912007A (en) * 1996-02-29 1999-06-15 Warner-Lambert Company Delivery system for the localized administration of medicaments to the upper respiratory tract and methods for preparing and using same
CN1235545A (zh) * 1996-10-31 1999-11-17 先灵公司 含有氯雷他定和减充血剂的用于治疗哮喘的组合物
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup

Also Published As

Publication number Publication date
PT1082117E (pt) 2004-05-31
SV1999000068A (es) 2000-06-23
DE69914192D1 (de) 2004-02-19
AR019147A1 (es) 2001-12-26
CR6035A (es) 2008-11-26
US6939550B2 (en) 2005-09-06
HN1999000081A (es) 1999-08-23
EP1082117B1 (en) 2004-01-14
NO20006079L (no) 2000-11-30
CA2333528A1 (en) 1999-12-09
DE69914192T2 (de) 2004-10-21
EG23908A (en) 2007-12-30
CO5011119A1 (es) 2001-02-28
AU754469B2 (en) 2002-11-14
JP2002516860A (ja) 2002-06-11
ATE257705T1 (de) 2004-01-15
GT199900072AA (es) 2000-11-16
JP2005015485A (ja) 2005-01-20
US20050261280A1 (en) 2005-11-24
MY123325A (en) 2006-05-31
RS49609B (sr) 2007-06-04
NL1012191C2 (nl) 2000-01-04
WO1999062516A1 (en) 1999-12-09
AU4308599A (en) 1999-12-20
NO329124B1 (no) 2010-08-30
US20030152595A1 (en) 2003-08-14
YU23599A (sh) 2001-07-10
NO20006079D0 (no) 2000-11-30
GT199900072A (es) 2000-11-16
PE20000565A1 (es) 2000-07-05
US6514520B2 (en) 2003-02-04
JO2099B1 (en) 2000-05-21
JP4166948B2 (ja) 2008-10-15
GC0000330A (en) 2007-03-31
NZ508037A (en) 2002-11-26
NL1012191A1 (nl) 1999-12-03
US20020132805A1 (en) 2002-09-19
TW589197B (en) 2004-06-01
EP1082117A1 (en) 2001-03-14
PA8474201A1 (es) 2001-07-31
US6132758A (en) 2000-10-17
CA2333528C (en) 2002-07-02
DK1082117T3 (da) 2004-05-03
ES2211192T3 (es) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01664B (me) Stabilizovani antihistaminski sirupi
US20200114011A1 (en) Aqueous drug delivery system
JP5249558B2 (ja) トラネキサム酸含有経口液剤
US11426413B2 (en) Oral liquid compositions including chlorpromazine
US8518439B2 (en) Liquid therapeutic composition
CN109640956B (zh) 具有改善的味道和感官体验的药物
US11844364B2 (en) Therapeutic composition including carbonated solution
JPH10167988A (ja) 経口液剤
MXPA00011834A (en) A stabilized antihistamine syrup containing aminopolycarboxylic acid as stabilizer
JPH09286723A (ja) 改善された経口液剤
Anderson et al. Excipients for oral liquid formulations
CN105263524A (zh) 无染料的液体治疗溶液
JP2003171311A (ja) 内服液剤組成物、それを含む内服液剤品