ME00244B - Formulacija rastvora za inhalaciju sa soli tiotropijma - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju za inhalaciju bez pogonskog gasa sa tiotropijum bromidom odn. tiotropijum bromid monohidratom koji je rastvoren u vodi ili u smeši vode i etanola i na aerosol za inhalaciju bez pogonskog gasa koji se dobija od nje.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na formulaciju za inhalaciju bez pogonskog gasa sa farmaceutski prihvatljivom soli tiotropijuma koja je rastvorena u vodi ili u smeši vode i etanola i na aerosol za inhalaciju bez pogonskog gasa koji se dobija od nje. Formulacija prema pronalasku je posebno podesna za inhalativno davanje aktivne materije, a naročito u slučaju indikacija astme ili COPD.

Tiotropijum, hemijski (lα, 2β, 4β, 5α, 7β) - 7 - [ (hidroksidi - 2 - tienilacetil)oksi] - 9, 9 - dimetil - 3 - oksa - 9 - azoniatriciklo[3. 3. 1. Ojnonan, poznat je iz evropske prijave patenta EP 418 716 Al. Bromidne soli tiotropijuma imaju sledeću hemijsku strukturu:

Ovo jedinjenje poseduje vredna farmakološka svojstva i poznato je pod imenom tiotropijum bromid. Tiotropijum i njegove soli predstavljaju veoma delotvome antiholinergike i zbog toga se mogu koristiti u terapeutske svrhe pri terapiji astme ili COPD (chronic obstructive pulmonary disease = hronična opstruktivna bolest pluća). Farmakološki je isto tako interesantan i monohidrat tiotropijum bromida. Oba ova jedinjenja predstavljaju prvenstveni predmet predmetnog pronalaska.

Predmetnim pronalaskom su realizovane tečne formulacije aktivnih materija ovih jedinjenja koje se mogu davati inhalativno, pri čemu tečne formulacije prema pronalasku moraju zadovoljavati visoke standarde kvaliteta. Da bi se postigla optimalna raspodela aktivnih supstanci u plućima vrši se davanje tečne formulacije bez pogonskog gasa pomoću inhalatora koji je podesan za to. Posebno su podesni takvi inhalatori koji mogu raspršiti malu količinu tečne formulacije u terapeutski neophodnoj dozi u roku od nekoliko sekundi u aerosol koji je terapeutski podesan za inhalaciju. U okviru predmetnog pronalaska su prednosni takvi raspršivači koji inače mogu raspršiti količinu rastvora aktivne materije manju od 100 mikrolitara, a prednosno manju od 50 mikrolitara, te posebno prednosno manju od 20 mikrolitara, prvenstveno sa jednim hodom klipa u aerosol sa česticama čiji prečnik je manji od 20 mikrometara, a prednosno je manji od 10 mikrometara, tako da udeo aerosola koji se može inhalirati upravo odgovara terapeutski delotvomoj količini. Takav uređaj za raspršivanje dozirane količine tečnog leka za inhalativno davanje bez pogonskog gasa opisan je, na primer, u međunarodnoj prijavi patenta WO 91/14468 "Atomizing Device and Methods", kao i u WO 97/12687, i to na Fig. 6a i 6b i u pripadajućem opisu pronalaska. U takvom raspršivaču rastvor leka se prevodi u aerosol koji može ući u pluća pod dejstvom visokog pritiska do 500 bar i raspršuje se. Navedne reference su u celosti inkorporirane u okviru opisa predmetnog pronalaska. U takvim inhalatorima formulacije rastvora su smeštene u odgovarajućem rezervoaru. Pri tome je neophodno da formulacije aktivne materije koje se primenjuju imaju potrebnu stabilnost pri čuvanju, a da se istovremeno mogu primeniti direktno u medicinske svrhe bez dalje manipulacije. Dalje, one ne smeju sadržati sastojke koji bi mogli sadejstvovati sa inhalatorom, tako da dođe do oštećenja inhalatora ili promene farmaceutskog kvaliteta rastvora, odnosno odgovarajućeg dobijenog aerosola.

Za raspršivanje rastvora koristi se specijalna mlaznica, kao što je ona koja je, na primer, opisana u WO 94/07607 ili u WO 99/16530. Oba ova dokumenta su u celosti inkorporirana kao reference.

Formulacije rastvora za gore opisani inhalator koje su opisane u WO 98/27959 sadrže kao dodatak dinatrijumovu so editinske kiseline (natrijum edetat). U ovom dokumentu se daje prednost vodenim formulacijama rastvora koje se mogu raspršivati uz pomoć napred

opisanog inhalatora u aerosole koji se mogu inhalirati, pri čemu je minimalna koncentracija natrijum edetata 50 mg/100 ml da bi se smanjila pojava anomalija pri raspršivanju. Među opisanim primerima nalazi se i jedna formulacija sa tiotropijum bromidom. Kod ove formulacije aktivna materija je rastvorena u vodi. Udeo natrijum edetata takođe iznosi 50 mg/100 ml.

Sada se kao iznenađujuće pokazalo to što formulacije rastvora soli tiotropijuma u vodi ili smeši etanola i vode kod kojih se udeo dodatne materije natrijum edetata nalazi znatno ispod 50 mg/ 100 ml u poređenju sa formulacijom tiotropujum bromida koja je poznata iz stanja tehnike imaju znatno redukovano rasejavanje (disperziju) izdate mase. Osim toga, kvalitet spreja je jako dobar. Kao rastvarao se prvenstveno koristi voda. Aerosol koji se od ovoga dobija ima veoma dobra svojstva za inhalativno davanje.

Sledeća prednost navedene formulacije se sastoji u tome što se izostavljanjem odn. redukcijom dodatne materije natrijum edetata u formulaciji aktivne materije može smanjiti pH vrednost formulacije aktivne materije. Niže pH vrednosti su prednosne za povećanje dužine trajanja vremenskog perioda u kome je formulacija stabilna.

Zbog toga je zadatak predmetnog pronalaska kako realizovati vodenu formulaciju aktivne materije sa farmaceutski prihvatljivom soli tiotropijuma koja bi zadovoljila visoke standarde koji su neophodni da bi se rastvor mogao optimalno raspršavati pomoću napred navedenog inhalatora. Formulacije aktivne materije prema pronalasku moraju pri tome takođe imati i zadovoljavajući farmaceutski kvalitet, tj. one moraju biti farmaceutski stabilne u toku vremenskog perioda čuvanja od nekoliko godina, a prvenstveno od najmanje jedne godine, te još prednosnije od dve godine.

Sledeći zadatak se sastoji u tome kako realizovati formulaciju rastvora sa soli tiotropijuma bez pogonskog gasa koja bi se mogla raspršivati pomoću inhalatora pod pritiskom, pri čemu bi se izdata masa koja se može reprodukovati u generisani aerosol nalazila unutar definisanih granica.

Prema pronalasku se za formulaciju mogu primeniti sve farmaceutski prihvatljive soli tiotropijuma. Ukoliko se u okviru predmetnog pronalaska upotrebi pojam soli tiotropijuma, tada se pod njim takođe podrazumevai sam tiotropijum. Pojam tiotropijuma, koji predstavlja slobodni amonijum katjon, prema pronalasku odgovara pojmu tiotropijuma u obliku soli (soli tiotropijuma) koji sadrži anjon kao suprotni jon. Kao soli tiotropijuma koje se mogu upotrebiti u okviru predmetnog pronalaska prvenstveno se podrazumevaju jedinjenja koja pored tiotropijuma kao suprotni jon (anjon) sadrže hlorid, bromid, jodid, metansulfonat, para -toluolsulfonat i/ili metilsulfat.

U okviru predmetnog pronalaska kao so je prvenstven tiotropijum bromid. Pojam tiotropijum bromid u okviru predmetnog pronalaska označava sve moguće amorfne i kristalne modifikacije tiotropijum bromida. One, na primer, mogu obuhvatati odn. okruživati molekul rastvarača u kristalnoj strukturi. Od svih kristalnih modifikacija tiotropijum bromida prema pronalasku prednosne su one koje obuhvataju vodu (hidrati). U okviru predmetnog pronalaska se posebno prednosno primenjuje monohidrat tiotropijum bromida. Formulacija prvenstveno ne sadrži druge aktivne materije koje ne predstavljaju tiotropijum ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

U formulacijama prema pronalasku se nalaze soli tiotropijuma rastvorene u rastvaraču. Pri tome rastvarao može biti isključivo voda ili smeša vode i etanola. Relativni udeo etanola u odnosu na vodu nije ograničen, ali je ipak prednosna maksimalna granica do 70 zapreminskih procenata, a naročito do 60 zapreminskih procenata, te je posebno prednosna do 30 zapreminskih procenata. Preostali zapreminski procenti su dopunjeni vodom. Prednosni rastvarač je voda bez dodatka etanola.

Prema pronalasku formulacija sadrži prvenstveno samo so tiotropijuma. Svakako, formulacija može sadržati i smešu različitih soli tiotropijuma i rastvarača. Formulacija prvenstveno ne sadrži neku drugu aktivnu materiju koja ne predstavlja tiotropijum u smislu napred navedene definicije.

Koncentracija soli tiotropijuma kao udeo tiotropijuma u gotovom farmaceutskom preparatu zavisi od željenog terapeutskog efekta. Za veći broj bolesti koje reaguju na tiotropijum koncentracija tiotropijuma se nalazi između 0, 0005 i 5 tež. %, a prvenstveno između 0, 001 i 3 tež. %. U slučaju tiotropijum bromida odn. monohidrata tiotropijum bromida prednosna količina tiotropijuma se nalazi između 0, 0005 i 0, 5 tež. %, još prednosnije od 0, 0005 do 0, 25 tež. % i posebno prednosno od 0, 001 do 0, 1 tež. %.

pH vrednost formulacije prema pronalasku se nalazi između 2, 0 i 4, 5, a prednosno između 2, 5 i 3, 5 i još prednosnije između 2, 7 i 3, 3. Najprednosnije su pH vrednosti sa gornjom granicom od 3, 1.

pH vrednost se podešava dodavanjem farmakološki prihvatljivih kiselina.

Primeri za ovakve prednosne neorganske kiseline su: sona kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina i/ili fosforna kiselina. Primeri za posebno podesne organske kiseline su: askorbinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, ćilibama kiselina, fumama kiselina, sirćetna kiselina, mravlja kiselina i/ili propionska kiselina i druge. Prednosne neorganske kiseline su sona kiselina i sumporna kiselina. Takođe se mogu primeniti i kiseline koje sa aktivnom materijom obrazuju adicione kiselinske soli.

Među organskim kiselinama su prednosne askorbinska kiselina, fumama kiselina i limunska kiselina, pri čemu je limunska kiselina najprednosnija. Takođe eventualno mogu biti primenjene i smeše navedenih kiselina, a naročito u slučaju kiselina koje osim svojih svojstava zakišeljavanja poseduju i druga svojstva, npr. kao materije za poboljšanje ukusa ili antioksidanti, kao što su, na primer, limunska kiselina ili askorbinska kiselina.

Kao neorganska kiselina se izuzetno naglašava sona kiselina.

Za tačno titriranje pH vrednosti eventualno mogu biti primenjene i farmakološki prihvatljive baze. Kao baze su podesni, na primer, alkalni hidroksidi i alkalni karbonati. Prednosni alkalni jon je natrijum. Ukoliko se primenjuju takve baze mora se imati u vidu da tako dobijene soli sa napred navedenim kiselinama koje onda sadrži gotova formulacija leka budu farmakološki prihvatljive.

Prema pronalasku u predmetnoj formulaciji takođe se može izostaviti dodavanje editinske kiseline (EDTA) ili jedne od njenih poznatih soli, natrijum edetata, kao stabilizatora ili sredstva za obrazovanje kompleksa.

Jedan drugi primer izvođenja sadrži editinsku kiselinu i/ili njene poznate soli.

U jednom takvom prednosnom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi ispod 10 mg/100 ml. U ovom slučaju jedno prednosno područje se nalazi između 5 mg/100 ml i manje od 10 mg/100 ml ili jedno drugo područje između više od 0 i 5 mg/100 ml.

U jednom drugom primeru izvođenja sadržaj natrijum edetata iznosi od 10 do 30 mg/100 ml, a prvenstveno maksimalno 25 mg/100 ml.

U jednom prednosnom primeru izvođenja ovaj dodatak se u potpunosti izostavlja.

Analogno kao za izvođenje sa natrijum edetatom, to isto važi i za druge odgovarajuće dodatne materije koje imaju svojstvo da obrazuju komplekse i koje se mogu primeniti umesto njega, kao što su, na primer, nitrilotrisirćetna kiselina i njene soli.

Pod sredstvom za obrazovanje kompleksa u okviru predmetnog pronalaka se prvenstveno podrazumevaju molekuli koji su u stanju da se upuste u obrazovanje kompleksa. Prvenstvena ovakva jedinjenja su katjoni, a posebno prednosno komplekse obrazuju katjoni metala.

Formulacijama prema pronalasku pored etanola mogu biti dodati i drugi kosolventi i/ili druge pomoćne materije.

Prednosni kosolventi su oni koji sadrže hidroksil grupe ili druge polarne grupe, na primer alkoholi - a naročito izopropil alkohol, glikoli - a naročito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksietilen alkohol i polioksietilen estar masne kiseline, ukoliko već nisu rastvarači ili sredstva za suspendovanje.

Pod pomoćnim i dodatnim materijama se u ovom kontekstu podrazumeva svaka farmakološki prihvatljiva i terapeutski vredna materija koja nije aktivna materija, ali koja zajedno sa aktivnom materijom može biti formulisana u farmakološki podesnom rastvaraču da bi se poboljšala kvalitativna svojstva formulacije aktivne materije. Ove materije prvenstveno ne ispoljavaju nikakvo ili u kontekstu ciljane terapije nemaju farmakološko dejstvo vredno pomena ili bar nemaju nepoželjno farmakološko dejstvo. U pomoćne i dodatne materije se ubrajaju npr. površinski aktivne materije, kao što su npr. soja lecitin, oleinska kiselina, sorbitan estar, kao što je sorbitan oleat, polivinilpirolidon, uobičajeni stabilizatori, sredstva za obrazovanje kompleksa, antioksidanti i/ili konzervansi, kao što su sredstva za produžavanje roka trajanja gotovog leka, arome, vitamini i/ili druge uobičajene dodatne materije koje su poznate iz stanja tehnike. U dodatne materije se ubrajaju i farmakološki proverene soli kao što je, na primer, natrijum hlorid.

U prednosne pomoćne materije se ubrajaju antioksidanti, kao što je, na primer, askorbinska kiselina, ukoliko već nije primenjena za podešavanje pH vrednosti, vitamin A, vitamin E, tokoferol i drugi vitamini ili provitamini koji se javljaju u ljudskom organizmu.

Da bi se formulacije zaštitile od kontaminacije sa patogenim mikroorganizmima mogu biti upotrebljeni i konzervansi. Kao konzervansi su podesni oni koji su poznati iz stanja tehnike, a naročito benzalkonijum hlorid ili benzojeva kiselina odn. benzoati, kao što je natrijum benzoat, u koncentracijama koje su poznate iz stanja tehnike.

Prednosne formulacije osim vode kao rastvarača i soli tiotropijuma sadrže još samo benzalkonijum hlorid i natrijum edetat.

U jednom prednosnom primeru izvođenja se izostavlja i natrijum edetat.

Kao što je već više puta pomenuto, tiotropijum bromid je opisan u EP 418 716 Al, a kristalni tiotropijum bromid monohidrat se može dobiti postupkom za dobijanje koji je detaljnije opisan u nastavku.

Za dobijanje kristalnog monohidrata prema predmetnom pronalasku je podesno da se tiotropijum bromid koji je, na primer, dobijen postupkom koji je opisan u EP 418 716 Al, stavi u vodu, zagreje, zatim da se izvrši prečišćavanje sa aktivnim ugljem i posle izdvajanja aktivnog uglja uz sporo hlađenje polako iskristalizuje tiotropijum bromid monohidrat.

Prvenstveno se primenjuje postupak koji je opisan u nastavku.

U podesnoj reakcionoj posudi se pomeša rastvarač sa tiotropijum bromidom, koji je dobijen postupkom za dobijanje koji je opisan u EP 418 716 Al. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida se koristi od 0, 4 do 1, 5 kg vode kao rastvarača, a prednosno od 0, 6 do 1 kg, te posebno prednosno oko 0, 8 kg. Dobijena smeša se zagreva uz mešanje, prednosno na više od 50 °C, a posebno prednosno na više od 60 °C. Maksimalna temperatura koja se može izabrati je određena sa tačkom ključanja upotrebljenog rastvarača, odn. vode. Smeša se prvenstveno zagreva u području od 80 - 90 °C. U ovaj rastvor se dodaje aktivni ugalj, suv ili ovlažen vodom. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida prvenstveno se koristi od 10 do 50 g aktivnog uglja, a posebno prednosno od 15 do 35 g, te najprednosnije oko 25 g. Aktivni ugalj se eventualno pre dodavanja rastvoru koji sadrži tiotropijum bromid suspenduje u vodi. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida za suspendovanje aktivnog uglja se koristi od 70 do 200 g vode, a prednosno od 100 do 160 g, te najprednosnije oko 135 g. Ukoliko se aktivni ugalj suspenduje pre dodavanja rastvoru koji sadrži tiotropijum bromid, onda se preporučuje da se ista količina vode kasnije izostavi.

Posle dodavanja aktivnog uglja na konstantnoj temperaturi se vrši dalje mešanje između 5 do 60 minuta, a prednosno između 10 i 30 minuta, te posebno prednosno oko 15 minuta i dobijena smeša se filtrira da bi se odstranio aktivni ugalj. Posle toga se filter ispere sa vodom. Za to se po molu upotrebljenog tiotropijum bromida koristi od 140 do 400 g vode, a prednosno od 200 do 320 g, te najprednosnije oko 270 g.

Filtrat se posle toga polako hladi, a prednosno na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenje se prvenstveno vrši brzinom od 1 do 10 °C za 10 do 30 minuta, a prednosno od 2 do 8 °C za 10 do 30 minuta, te posebno prednosno od 3 do 5 °C za 10 do 20 minuta, a najprednosnije od 3 do 5 °C za oko 20 minuta. Posle hlađenja na 20 do 25 °C eventualno se može izvršiti dodatno hlađenje na ispod 20 °C, a posebno prednosno na 10 do 15 °C.

Posle izvršenog hlađenja se vrši dalje mešanje između 20 minuta i 3 sata, a prednosno između 40 minuta i 2 sata, te najprednosnije oko jedan sat radi upotpunjavanja kristalizacije.

Dobijeni kristali se konačno izoluju filtriranjem ili isisavanjem rastvarača. Ukoliko je potrebno da se dobijeni kristali podvrgnu još jednom sledećem koraku ispiranja, preporučuje se da se kao sredstvo za ispiranje upotrebe voda ili aceton. Po molu upotrebljenog tiotropijum bromida za ispiranje dobijenih kristala triotropijum bromid monohidrata može se upotrebiti od 0, 1 do 1, 0 L rastvarača, a prednosno od 0, 2 do 0, 5 L, te posebno prednosno oko 0, 3 L. Korak ispiranja se eventualno može ponoviti. Dobijeni proizvod se suši u vakuumu ili cirkulacijom zagrejanog vazduha do dostizanja sadržaja vlage od 2, 5 - 4, 0 %.

Jedan aspekt predmetnog pronalaska se odnosi na formulacije rastvora napred navedene vrste kod kojih se upotrebljava kristalni monohidrat tiotropijum bromida, a koji se dobija na napred opisani način.

Formulacije lekova prema pronalasku sa solima tiotropijuma prvenstveno se primenjuju u inhalatoru napred opisane vrste da bi se iz njega dobio aerosol prema pronalasku bez pogonskog gasa. Na ovom mestu još jednom treba istaći da su napred navedeni patentni dokumenti u celini inkorporirani kao reference.

Kao što je napred navedeno jedan dalje razvijeni primer izvođenja prednosnog inhalatora je opisan u WO 97/12687 i prikazan na njegovoj Fig. 6. Ovaj raspršivač (Respimat®) se može prvenstveno primeniti za stvaranje aerosola koji se može inhalirati prema pronalasku sa soli tiotropijuma kao aktivnom materijom. Zbog svog cilindričnog oblika i podesne veličine koja je manja od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini pacijent ovaj uređaj može stalno nositi sa

sobom. Raspršivač raspršuje definisanu zapreminu leka kroz male mlaznice primenom visokog pritiska, tako da nastaje aerosol koji se može inhalirati.

U suštini prednosni raspršivač koji se sastoji od gornjeg dela kućišta, kućišta pumpe, mlaznice, ustavljačko - nateznog mehanizma, kućišta opruge i spremišne posude (rezervoara), karakterisan je sa

- kućištem pumpe, koje je pričvršćeno u gornjem delu kućišta, i koje najednom svom kraju nosi telo mlaznice sa mlaznicom odn. sklop mlaznice,

- šupljim klipom sa telom ventila,

- pogonskom prirubnicom, u kojoj je učvršćen šuplji klip, i koja se nalazi u gornjem delu kućišta,

- ustavljačko - nateznim mehanizmom, koji se nalazi u gornjem delu kućišta,

- kućištem opruge sa oprugom koja se nalazi u njemu, koje je obrtno uležišteno na gornjem delu kućišta pomoću obrtnog ležaja,

- donjim delom kućišta, koje je postavljeno na kućište opruge u aksijalnom smeru.

Šuplji klip sa telom ventila odgovara uređaju koji je opisan u WO 97/12687. On se delimično pruža u cilindar kućišta pumpe i u cilindru je postavljen aksijalno pomerljivo. Posebno su relevantne Fig. 1 - 4, a naročito Fig. 3 i njima pripadajući deo opisa pronalaska. Šuplji klip sa telom ventila na svojoj strani visokog pritiska u vremenskom trenutku oslobađanja opruge vrši pritisak od 5 do 60 MPa (oko 50 do 600 bar), a prvenstveno od 10 do 60 MPa (oko 100 do 600 bar) na fluid koji sadrži dozirani rastvor aktivne materije. Pri tome su prvenstvene zapremine od 10 do 50 mikrolitara, a posebno prvenstvene su zapremine od 10 do 20 mikrolitara, te je izuzetno prvenstvena zapremina od 15 mikrolitara po hodu klipa.

Telo ventila je prvenstveno postavljeno na kraju šupljeg ventila koji je okrenut prema telu mlaznice.

Mlaznica u telu mlaznice je prvenstveno mikrostrukturirana, tj. izrađena je pomoću mikrotehnike. Mikrostrukturirana tela mlaznice su opisana, na primer, u WO 94/07607; ovaj dokument je ovde inkorporiran kao referenca, a naročito Fig. 1 i njen opis.

Telo mlaznice se sastoji npr. od dve pločice od stakla i/ili silicijuma koje su čvrsto spojene jedna sa drugom, od kojih najmanje jedna pločica ima jedan ili više mikrostrukturiranih kanala, koji povezuju ulaznu stranu mlaznice sa izlaznom stranom mlaznice. Na izlaznoj strani mlaznice je izveden najmanje jedan okrugli ili neokrugli otvor sa dubinom od 2 do 10 mikrometara i sa širinom od 5 fo 15 mikrometara, pri čemu njegova dubina prvenstveno iznosi od 4, 5 do 6, 5 mikrometara, a dužina od 7 do 9 mikrometara.

U slučaju postojanja više otvora na mlaznici, a prvenstvena su dva, smerovi mlazeva iz mlaznica u telu mlaznice se mogu pružati paralelno jedan drugom ili biti nagnuti jedan u odnosu na drugi u smeru otvora mlaznice. Kod tela mlaznice sa najmanje dva otvora mlaznice na izlaznoj strani smerovi mlazeva mogu biti nagnuti jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni, a prvenstven je ugao od 60 do 150 stepeni, te je posebno prvenstven ugao od 80 do 100°. Otvori mlaznice su prvenstveno raspoređeni na rastojanju od 10 do 200 mikrometara, još prednosnije na rastojanju od 10 do 100 mikrometara, a posebno prednosno na rastojanju od 30 do 70 mikrometara. Najprednosnije rastojanje je 50 mikrometara.

Shodno tome smerovi mlazeva se susreću u blizini otvora mlaznice.

Kao što je već napred navedeno tečni farmaceutski preparat dolazi pod dejstvo ulaznog pritiska do 600 bar, a prednosno od 200 do 300 bar na telu mlaznice i raspršuje se preko otvora mlaznice u aerosol koji se može inhalirati. Prvenstvena veličina čestica aerosola iznosi do 20 mikrometara, a prvenstvena je od 3 do 10 mikrometara.

Ustavljačko - natezni mehanizam sadrži jednu oprugu, a prvenstveno cilindričnu zavojnu oprugu, kao akumulator mehaničke energije. Opruga deluje na pogonsku prirubnicu kao opružni element, čije pomeranje je određeno položajem jednog ustavljačkog elementa. Putanja pogonske prirubnice je precizno ograničena pomoću jednog gornjeg i jednog donjeg graničnika. Opruga je prvenstveno napregnuta pomoću prenosnika za prenos snage, npr. prenosnika sa vijkom i navrtkom, pod dejstvom spoljašnjeg obrtnog momenta koji se stvara pri obrtanju gornjeg dela kućišta u odnosu na kućište opruge postavljeno u donjem delu kućišta. U ovom slučaju gornji deo kućišta i pogonska prirubnica imaju jednostepeni ili višestepeni mehanizam sa klinom.

Ustavljački mehanizam sa umetnutom ustavljačkom prirubnicom ima prstenast oblik da bi se mogao postaviti oko pogonske prirubnice. On se sastoji npr. od jednog radijalnog, elastično deformabilnog prstena izrađenog od plastike ili metala. Prsten je postavljen u jednoj ravni upravnoj na osu raspršivanja. Posle naprezanja opruge ustavljačka prirubnica se potiskuje na putanju pogonske prirubnice i time sprečava otpuštanje opruge. Ustavljački element se oslobađa pomoću jednog dugmeta. Dugme za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom ili je izvedeno integralno sa njim. Radi oslobađanja ustavljačko - nateznog mehanizma dugme za oslobađanje se pomera paralelno ravni prstena i prvenstveno upravo u raspršivač, a pri tome se deformabilni prsten deformiše u ravni prstena. Detalji konstrukcije ustavljačko - nateznog mehanizma su opisani u WO 97/20590.

Donji deo kućišta se pomera u aksijalnom smeru pomoću kućišta opruge i pokriva ležaj, prenosnik navojnog vretena i spremišnu posudu za fluid.

Pri aktiviranju raspršivača gornji deo kućišta se obrće u odnosu na donji deo kućišta, pri čemu donji deo kućišta povlači sa sobom kućište opruge. Pri tome se opruga pomoću prenosnika sa vijkom i navrtkom sabija i napreže, a ustavljački mehanizam se automatski ustavlja. Ugao obrtanja je prvenstveno celobrojni razlomak od 360 stepeni, npr. 180 stepeni. Istovremeno sa naprezanjem opruge se pomera pogonski deo u gornjem delu kućišta po zadatoj putanji, dok se šuplji klip povlači nazad u unutrašnjost cilindra u kućištu pumpe, čime se deo količine fluida usisava iz spremišne posude u komoru visokog pritiska, ispred mlaznice.

U raspršivaču mogu eventualno biti postavljene jedna iznad druge više izmenljivih spremišnih posuda koje sadrže fluid i iste zatim mogu biti korišćene. Spremišna posuda sadrži vodeni preparat za aerosol prema pronalasku.

Proces raspršivanja počinje lakim pritiskom na dugme za oslobađanje. Pri tome ustavljački mehanizam oslobađa put pogonskom delu. Napregnuta opruga gura klip u cilindar kućišta pumpe. Fluid izlazi iz mlaznice raspršivača u raspršenom obliku.

Dalji detalji konstrukcije su opisani u PCT - prijavama WO 97/12683 i WO 97/20590, koje su ovde inkorporirane kao reference.

Sastavni delovi raspršivača (razmagljivača) izrađeni su od podesnog materijala koji odgovara njihovoj funkciji. Kućište raspršivača i - ukoliko to dozvoljava njihova funkcija - takođe i drugi delovi prvenstveno su izrađeni od plastične mase, npr. postupkom livenja brizganjem. Iz medicinskih razloga se primenjuju fiziološki provereni materijali.

Na Fig. la/b, koji su identične sa Fig. 6 a/b iz WO 97/12687, prikazan je raspršivač (Respimat®), pomoću koga se vodeni preparat za aerosol prema pronalasku može prvenstveno inhalirati.

Na Fig. laje prikazan uzdužni presek raspršivača sa napregnutom oprugom, dok je na Fig. lb prikazan uzdužni presek raspršivača sa otpuštenom oprugom.

Gornji deo (51) kućišta sadrži kućište (52) pumpe, na čijem kraju je postavljen držač (53) za mlaznicu za raspršivanje. U držaču se nalazi telo (54) mlaznice i filter (55). Šuplji klip (57), koji je pričvršćen u pogonskoj prirubnici (56) ustavljačko - nateznog mehanizma pruža se delimično u cilindar kućišta pumpe. Na svom kraju šuplji klip nosi telo (58) ventila. Šuplji klip je zaptiven pomoću zaptivke (59). Unutar gornjeg dela kućišta nalazi se graničnik (60) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga otpuštena. Na pogonskoj prirubnici se nalazi graničnik (61) na koji naleže pogonska prirubnica kada je opruga napregnuta. Posle naprezanja opruge ustavljački element (62) se potiskuje između graničnika (61) i oslonca (63) u gornjem delu kućišta. Dugme (64) za oslobađanje je povezano sa ustavljačkim elementom. Gornji deo kućišta se završava delom (65) za stavljanje u usta i zatvara se sa zaštitnim poklopcem (66) koji se može nataći na njega.

Kućište (67) opruge sa pritisnom oprugom (68) je obrtno uležišteno pomoću uskočnog ispusta

(69) i obrtnog ležaja u gornjem delu kućišta. Pomoću kućišta opruge se potiskuje donji deo

(70) kućišta. Unutar kućišta opruge nalazi se izmenljiva spremišna posuda (71) za fluid (72) koji se raspršuje. Spremišna posuda je zatvorena sa čepom (73), kroz koji se šuplji klip pruža u spremišnu posudu i svojim krajem je uronjen u fluid (zalihu rastvora aktivne materije).

U omotaču kućišta opruge postavljeno je navojno vreteno (74) mehaničkog brojača. Na kraju navojnog vretena, koji je okrenut prema gornjem delu kućišta, nalazi se pogonski točkić (75).

Na navojnom vretenu nalazi se zaustavljač (76).

Gore opisani raspršivač je podesan za raspršivanje preparata za aerosol prema pronalasku u aerosol koji je podesan za inhalaciju.

Ukoliko se formulacija prema pronalasku raspršuje pomoću napred opisane tehnike (Respimat®), onda bi izdata masa pri najmanje 97 % svakog hoda (pomeranja) klipa inhalatora, a prvenstveno pri najmanje 98 % trebalo da odgovara definisanoj količini sa područjem tolerancije od maksimalno 25%, a prvenstveno 20 % ove količine. Kao definisana masa po hodu klipa se prvenstveno izdaje između 5 i 30 mg formulacije, a posebno prvenstveno između 5 i 20 mg.

Međutim, formulacija prema pronalasku se može raspršivati i pomoću inhalatora drugačijih od onoga koji je napred opisan, na primer pomoću tzv. Jet - Stream inhalatora.

I. Primer sinteze tiotroDiium monohidrata

U podesnoj reakcionoj posudi je u 25, 7 kg vode stavljeno 15, 0 kg tiotropijum bromida. Smeša je zagrevana na 80 - 90 °C i mešana je pri konstantnoj temperaturi sve dok nije nastao bistri rastvor. Aktivni ugalj (0, 8 kg), ovlažen vodom, suspendovan je u 4, 4 kg vode, ova smeša je stavljena u rastvor koji je sadržao tiotropijum bromid i isprana je sa 4, 3 kg vode. Tako nastala smeša je mešana najmanje 15 min. na 80 - 90 °C i posle toga je filtrirana preko zagrejanog filtera u aparatu čiji omotač je bio zagrejan na 70 °C. Filter je ispran sa 8, 6 kg vode. Sadržina aparata je ohlađena brzinom od 3 - 5 °C za 20 minuta na temperaturu od 20 - 25 °C. Hlađenjem hladnom vodom je aparat dalje ohlađen na 10 -15 °C i kristalizacija je upotpunjena mešanjem u toku najmanje jednog sata. Kristali su izolovani pomoću vakuumskog sušača sa levkom sa filterom, izolovani talog kristala je ispran sa 9 L hladne vode (10-15 °C) i hladnim acetonom (10 -15 °C). Dobijeni kristali su sušeni na 25 °C preko 2 sata u struji azota.

Prinos: 13, 4 kg tiotropijum monohidrata (86 % od teor. ).

100 g farmaceutske formulacije sadrži:

Claims (29)

1. Farmaceutski preparat koji se sastoji od: •    soli tiotropijuma kao aktivne materije, sa koncentracijom tiotropijuma između 0, 0005 i 5 tež. %, •    vode ili smeše vode/etanola kao rastvarača za aktivnu materiju, •    kiseline za podešavanje pH vrednosti između 2, 0 i 4, 5, •    farmakološki prihvatljivog konzervansa, •    eventualno farmaceutski prihvatljivog sredstva za obrazovanje kompleksa i/ili stabilizatora ili farmakološki prihvatljivog kosolventa i/ili drugih farmakološki prihvatljivih pomoćnih i dodatnih materija osim konzervansa.

2.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je so tiotropijuma njegova so sa HBr, HC1, HJ, estrom monometil sumporne kiseline, metansulfonskom kiselinom i/ili p - toluolsulfonskom kiselinom.

3.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna materija tiotropijum bromid.

4.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time, što je aktivna materija tiotropijum bromid monohidrat.

5.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarač voda.

6.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što je rastvarati smeša vode i etanola prvenstveno sa do 70 zapr. % etanola, a posebno prvenstveno sa do 60 zapr. % etanola, te izuzetno prvenstveno sa do 30 zapr. % etanola.

7.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što ne sadrži sredstvo za obrazovanje kompleksa.

8.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što ne sadrži stabilizator.

9.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što sadrži so editinske kiseline u količini većoj od 0 do 25 mg/100 ml, a prvenstveno od 5 do manje od 10 mg/100 ml.

10.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 9, naznačen time, što je so editinske kiseline natrijum edetat.

11.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što se pH vrednost nalazi između 2, 5 i 3, 5, a prvenstveno između 2, 7 i 3, 3, te izuzetno prvenstveno između 2, 7 i 3, 0.

12.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što koncentracija tiotropijuma iznosi između 0, 001 i 3 tež. %, prvenstveno od 0, 0005 do 0, 5 tež. %, a posebno prvenstveno od 0, 0005 do 0, 25 tež. %, te posebno prvenstveno od 0, 001 do 0, 1 tež. %.

13.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što sadrži benzalkonijum hlorid kao konzervans.

14.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 13, naznačen time, što se pored konzervansa upotrebljavaju i farmakološki prihvatljive pomoćne i dodatne materije.

15.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 14, naznačen time, što sadrži antioksidant kao pomoćnu materiju.

16.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 15, naznačen time, što osim konzervansa ne sadrži kosolvente i/ili farmakološki prihvatljive pomoćne i dodatne materije.

17.    Farmaceutski preparat koji sadrži vodu, 0, 1 tež. % tiotropijum bromida, 0, 01 tež. % benzalkonijum hlorida, 0, 05 tež. % natrijum edetata, kome je podešena pH vrednost na 3, 0 sa sonom kiselinom.

18.    Farmaceutski preparat prema jednom od zahteva 1 do 17 za primenu kao lek za inhalativno davanje.

19.    Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 17 za raspršivanje u inhalatoru prema WO 91/14468 ili u inhalatoru koji je prikazan na Fig. 6a i 6b u WO 97/12687.

20.    Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 17 za raspršivanje u inhalatoru koji raspršuje definisane količine formulacije leka primenom pritisaka od 100 do 600 bar kroz mlaznicu sa najmanje jednim otvorom mlaznice koji ima dubinu od 2 do 10 mikrometara i širinu od 5 do 15 mikrometara u aerosol koji se može inhalirati.

21.    Primena prema zahtevu 20, naznačena time, što ima najmanje dva otvora mlaznice, koji su nagnuti u smeru otvora mlaznice jedan u odnosu na drugi pod uglom od 20 stepeni do 160 stepeni.

22.    Primena prema zahtevu 20 ili 21, naznačena time, što definisane količine iznose od 10 do 50 mikrolitara.

23.    Primena prema jednom od zahteva 19 do 22, naznačena time, što inhalator ima veličinu od 9 do 15 cm po dužini i od 2 do 4 cm po širini.

24.    Primena prema jednom od zahteva 20 do 23, naznačena time, što izdata masa formulacije pri najmanje 97 % svakog hoda klipa inhalatora iznosi između 5 i 30 mg sa područjem tolerancije od 25 %.

25.    Primena prema zahtevu 24, naznačena time, što izdata masa formulacije pri najmanje 97 % svakog hoda klipa inhalatora iznosi između 5 i 30 mg sa područjem tolerancije od 20 %.

26.    Primena prema jednom od zahteva 24 ili 25, naznačena time, što se izdata masa realizuje pri najmanje 98 % svakog hoda klipa inhalatora.

27.    Primena farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 17 kao leka, a naročito za lečenje astme i/ili COPD.

28.    Postupak za lečenje astme i/ili COPD primenom farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 17, a naročito u inhalatoru prema jednom od zahteva 19 do 26.

29. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata prema jednom od zahteva 1 do 17 mešanjem pojedinačnih komponenata.