ME00077B - Formoterol najfiniji preparat - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za upotrebu u davanju dugo delujućeg (Vagonista putem inhalacije. Ovaj preparat se posebno odnosi na hemijski stabilan, visoko efikasan preparat rastvora formoterola HFA koji se daje inhalatorima odmerene doze pod pritiskom (pMDI-ovima) okarakterisan dubokim prodiranjem u pluća. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje pomenutog preparata i njegovu upotrebu u respiratornim bolestima, kao što su astma i hronićna opstruktivna bolest pluća (COPD). Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat za upotrebu u davanju dugo delujućeg (Vagonista putem inhalacije. Ovaj preparat se posebno odnosi na hemijski stabilan, visoko efikasan preparat rastvora formoterola HFA koji se daje inhalatorima odmerene doze pod pritiskom (pMDI-ovima) okarakterisan dubokim prodiranjem u pluća. Pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremanje pomenutog preparata i njegovu upotrebu u respiratornim bolestima, kao što su astma i hronićna opstruktivna bolest pluća (COPD).

Description

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat za upotrebu u davanju dugo-delujućeg β2-agonista putem inhalacije.

Stanje tehnika

Astma je bolest koja postaje sve učestalija i najčešća je bolest u detinjstvu. Može se ide-ntifikovati periodičnim teškim disanjem i ograničenjima protoka vazduha u mahovima. Uprkos mno-gim napreddma u njenom razumevanju, pomenuta patologija ostaje slabo shvaćena i često je bolest slabo tretirana. Ranije je kontrakcija glatke muskulature disajnih puteva određena kao najva-žnija karakteristika astme. Nedavno je nastala značajna promena u naftnu na koji se astma tretira, nastala iz činjenice da je astma prepoznata kao hronična inflamatorna bolest. Nekontrolisana upala disajnih puteva može dovesti do oštećenja mukoze i strukturnih promena koje dovode do nepo-vratnog sužavanja disajnih puteva i fibrozisa tkiva pluća. Prema tome. terapija mora biti usmerena na kontrolisanje simptoma tako da je moguć normalan život i u isto vreme da se obezbedi osnova za tretiranje tekućeg zapaljenja.

Druga respiratorna bolest čija učestalost stalno raste u svetu je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Većina pacijenata sa COPD je obotela od ove plućne bolesti putem pušenja ciga-reta. U zavisnosti od načina pušenja duvana, pretpostavlja se da će postati peta od najučestalijih uzroka invalidnosti u svetu do 2020 godine (Leckie M i sar., Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23).

Hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) je definisana kao bolesno stanje okarakterisano sa prisustvom opstrukcije protoka vazduha zbog hroničnog bronhitisa ili emfizema.

Kronični bronhitis je okarakterisan sekrecijom bronhijalne mukoze u višku, pri čemu je emfi-zem označen kao nenormalan, stalnim povećanjem vazdušnih prostora distalno od terminalne bronhiole, sa destrukcijom njenih zidova i bez očiglednog fibrozisa (American Toracic Society). Svako stanje je tretirano kao specifična bolest.

Hronični opstruktivni bronhiolitis nastaje zbog opstrukcije perifernih disajnih puteva kao rezu-ltat zapaljenja u bronhiolama.

Agonist β2-adrenoceptora je glavno uporište tretmana astme tokom mnogo godina sa gle dišta njegovih trenutnih bronhodilatacionih efekata. Prethodni istraživači su takođe pokazali da β2-agonisti imaju potentne anti-inflamatome sposobnosti, npr„ predstavljene supresijom ili oslobađanjem pro-inflamatome citoklneze.

Lekovi prve generacije kao što su salbutamol ili fenoterol bili su okarakterisani relativno kra-tkim delovanjem koje je smatrano kao neželjeno posebno za pacijente sa noćnom astmom. Štaviše, oni imaju ograničene efekte u COPD, pošto ova bolest uključuje 'nepovratne' opstrukcije disajnih puteva. Razviće dugotrajnijih β2-agonista kao što su formoterol, salmeterol i TA 2005

bilo je, prema tome, oglašeno kao glavni novi pomak u tretmanu astme. Prema nekim autorima, dugo-delujući (3, -agonisti (LABA-ovi) mogu imati akutnu anti-intlamatomu aktivnost in vivo (Johnson M Clln Exp Allergy 1992, 22, 177-18V, Stelmach 1 i sar., Ann Atlergy Asthma Iimmunol 2002, 89, 67'73). Ovi lekovi su nova interesantna terapeutska opcija za pacijente sa hronlčnom opstruktivnom plućnom bolesti (COPD) od kada je pokazano da značajno poboljšavaju funkcionisanje pluća i kontrolu simptoma

β2-adrenergički agonisti mogu takođe stimulisati čišćenje alveolarne točnosti kod nekoliko vrsta životinja i ex vivo kod pacova i pluća čoveka, U svetlu ovih nalaza terapija beta-adrenergičnih agonista je preporučena kao mogući tretman za ubrzavanje razlaganja plućnog edema kod paci-jenatan sa akutnim plućnim edemom (Sacuma T i sar Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512). Tretman sa β2-agonislima može takođe povećati sekreciju površine i možda pokazati anti-inflamatorni efekt, pomažući tako da se obnovi vaskularni permeabiiitet pluća (Ware L i sar., New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349).

Lekovi narnenjeni za tretman bolesti pluća, kao što su astma i COPD, se trenutno daju plu-ćnom isporukom koja se zasniva na inhalaciji aerosola kroz usta i grlo tako da supstanca leka može stići do pluća. Oni se mogu davati kao vodeni ili vodeno-alkoholni preparati putem nebulizatora, kao suvi prahovi putem Inhalatora suvog praha ili u halogenizovanim ugljovodoničnim propelantima. Sistemi zasnovani na sistemima propelanata zahtevaju prigodne inhalatore pod priti-skom odmerene doze (pMDI-ove) koji oslobađaju odmerenu dozu leka nakon aktuadje. Odgo-varajući preparati mogu biti u obliku rastvora ili suspenzija. Rastvori preparata, u odnosu na suspe-nzije, ne predstavljaju probleme fizičke stabilnosti suspendovanih čestica i tako mogu garantovati višu uniformnost doze i ponovljivost. Kada se razmatra tip propelanla, hidrofluoroalkani f(HFA-ovi) poznati takođe kao hidro-fluoro-ugljenici (HFC-ovi)J biće mandatorni propelanti kao hlorofluo-rougljenici (poznati takođe kao freoni ili CFC-ovi), koji su bili tokom mnogo godina preferirani propelanti aerosola za farmaceutsku upotrebu, naznačeni su kao destruktivni za ozonski sloj tako da je njihova upotreba ukinuta. Posebno su 1, 1, 1, 2-tetralluoretan (HFA 134a) i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluorpropan (HFA 227) poznati kao najbolji kandidati za ne-CFC propetante i otkriven je jedan broj farmaceutskih aerosolnih preparata koji koriste takve FIFA propelantske sisteme.

U razvitku terapeulskog aerosola, distribucije aerodinamičke veličine inhaliranih čestica je najvažnija promanjiva u definisanju mesta kapljica ili deponovanju čestica u plućima pacijenta; ukratko, ona će odrediti da II je ciljanje leka uspelo ili nije. Vidi P. Byron, "Aerosolni preparat, ganerisanje i isporuka koristeći neodmerene sisteme" Respiratory Drug Dolivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989).

Prema tome, preduslov razvića terapeutskog aerosola je preferencijama veličina čestica.

Kada je preparat u obliku suspenzije, veličina čestica oblaka je pod dominantnim uticajem veličine čestica suspendovanog leka, deflnisanog postupkom mlevenja/mikronizacije. Kada je preparat u obliku rastvora, zapreminski doprinos čestica suspendovanog leka je otsutan i generisani su mnogo finiji oblaci kapljica oblaka, voćinom dollnisani koncentracijom leka u rastvoru.

čvrste čestice i/ili kapljice u preparatu aerosola mogu se okarakterisati sa njihovom medija-nom masenog aerodinamičkog prećnika (MMAD, prečnika oko kojeg su maseni aerodinamićki pro-čnici podjednako distribuirani).

Odlaganje čestica u plućima zavisi većinom od tri fizička mehanizma

i) sudara, funkcije inercije čestica;

ii) taloženja zbog sile gravitacije; i

iii) difuzije koja nastaje od Braunovog kretanja finih, submikrometarskih (< 1 mikron) čestica. Masa čestica određuje koji će od tri glavna mehanizma preovlađiyati.

Za aerosolnu terapiju lekovima koji deluju površinski na glatku muskulaturu provodnih disajnih puteva, posebno za β2-agoniste izneseno je u prošlosti da čestice treba da se preferentno deponuju u gornjim do srednjim đisajnim regionima (region bronhiole), tako da moraju imati MMAD od oko 1. 5 (2. 0) do oko 5. 0 mikrona, poželjno približno 3 mikrona (Zanen P i sar., Int J Pharm 1994, 107, 211-217: Int J Pharm 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980).

U stvari, čestice koje imaju aerodinamičke prečnike veće od oko 5 mikrona generalno ne stižu do pluća pošto imaju tendenciju da udaraju u pozadinu grla i bivaju progutane i verovarno su oralno apsorbovane, dok čestice manje oo 1. 5 (2. 0) mikrona, tj., oko 0. 5 do oko 2 mikrona, koje su sposobne da stignu do alveolarnog regiona, su smatrane nepoželjnim zato što mogu biti apsorbovane u krvotok i mogu pojačati neželjene sistemske efekte lekova. Čestice koje imaju prečnike manje od oko 0. 5 mikrona bile su generalno smatrane terapeutski nekorisnim pošto se mogu inhalirati.

Prema tome, pMDI preparati β2-agonista su tradicionalno bili preparati sposobni da obe-zbede čestice čija je veća frakcija sadržana između 2 i 5 mikrona i količina onih ispod 1 mikrona je vrlo ograničena pošto je ovaj poslednji dovoljno mali da dostigne gornji do srednji plućni region, ali su suviše velike da dostignu alveole. To je takođe važna karakteristika veličine čestica preparata u obliku suspenzija pošto konvencionalna mikronfzacija (mlevenje vazdušnim mlazom) čiste supstance leka može redukovati veličinu čestice ieka do oko 2-3 mikrona.

S druge strane poznato je da je gustina beta-adenargičnlh receptom viša u distalnom traktu bronhiola (Barens P i sar Am Rev Respir Dis 1983, 127, 758-762) regiona koji se bolje dostiže manjim česticama, šta više, inflamacija kod astme nije jedino ograničena samo na velike centralne vazdušne puteva, već se takođe širi na male periferne vazdušne puteve. Eozinotiini inflamatomi proces za koji je viđeno da je vezan sa astmom obuhvata i bronhiole i alveolama područja (Wang S J Immunol 2001, 166, 2741-2749). Nedavno je Martin R, u J Allergy din Immunol 2002, 109 (šupi 2) izneo da bolesti distalnih pluća izgleda povećavaju rizik ponovljenog asmatičnog pogoršanja dok anatomske promene u malim vazdušnim putevima vezanim za bolesti distalnih pluća su prominentne u fatalnoj astmi. U tom smislu, po njegovom mišljenju, davanje leka sa česticama prečnika od oko 1 mikrorona (označenog kao "ekstrafini" aerosoli) može biti korisno. Klinički značaj bolesti distalnih pluća čini ovaj region i važnim terapeutskim ciljem, tako da čestice sposobno da stignu i deponuju se u takvom regionu mogu bolje doprineti tretiranju bolesti. Takođe je izneto da medu česticama manjim od 0. 5 mikrona, one sa prečnikom manjim ili jednakim 0. 3 mikrona, poželjno između 5 i 300 nm, mogu biti deponovane u alveolarnom regionu pluća taloženjem. Ovaj raspon čestica je označen u literaturi kao "ultrafine" čestice.

Za "ultrafine" čestice generisane iz di-2-etil heksil sebakata (DEHS) kao model, takođe je bilo izneto da dobro prodiru u disajne puteve (Anderson P i sar Chest 1990, 97, 1115-1120). Prema tome, čestice medicinskih aerosoia koje imaju prečnik < 0. 1 µm mogu biti posebno efektivne u slučaju opstrukcije vazdušnih puteva kod asmatičnih subjekata, gde je patologija vezana sa mukoznom hipersekrecijom, koja sprečava difuziju leka, ili kod pacijenata pogođenih sa opstruktivnom bolešću pluća, kao što je COPD. Intuitivno, u stvari, svako bi očekivao redukciju zapremine vazdušnih puteva putem mukusa i trajno sušenje bi zahtevalo finije oblake za perfuziju.

Bilo bi očekivano da vrline bitnih anti-inflamatornih karakteristika relevantnih preparata LABA-ova, sposobnih da isporuče značajnu frakciju finih čestica, budu velika prednost kod pacije-nata pogođenih sa bronho-pulmonarnim opstmktivnim bolestima. Amirav i sar u J Nucl

Med 2002, 43, 487-491, ističu potrebu poboljšanja u Isporučivanju aerosola putem ciljanja uskih perifernih vazdušnih puteva sa superfinim aerosoiima u tretmanu inffamatornih bolesti vazdušnih puteva i posebno kod akutnog bronhiolitisa.

Forrroterol {(R, R}-{±)-N-[2-hidrotei-5-[1-hidrai<si-2-[[2-(4-metoksi-lenil)-1~metiietil]amino] etil]-fenil]formamid} je selektivni β2-receptor agonist, koji pokazuje, nakon inhalacije, produženu bronhodi-lataciju sve do 12 časova. On se trenutno prodaje kao CFC preparat (Foradil®).

U svetlu gornjih razmatranja bilo bi jako preporučljivo da se obezbedi visoko efikasan pre-prat formoterola, koji bi se davao sa pMDI okarakterisan dubljim prodiranjem u pluća gde, neo-čekivano, sistemsko izlaganje nije značajno više od onog u preparatima, koji su ternutno na tržištu.

Opis pronalaska

Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi preparate farmaceutskih aerosolnih rastvora koji se daju sa pMDI, koji ima pogodan vek trajanja za farmaceutsku upotrebu, koji sadrži formoterol kao aktivni sasiojak, HFA propeiant i pogodnu količinu ko-rastvarača gde je aktivni sastojak potpuno rasatvoren u sistemu propelant-korastvarač i gde je količina preostale vode manja od 1500 ppm ukupne težine preparata. Pomenuti rastvor je sposoban da obezbedi nakon aktuadje preparata frakciju čestica jednaku ili manju od 1. 1 mikron od najmanje 30% kao što je definisano sadržajem koraka S6-AF Anderson Cascade lmpactcr-a u odnosu na ukupnu količinu doze finih čestica sakupljene u koracima S3-AF impaktora.

Preparat pronalaska je sposoban da isporuči značajnu frakciju čestica koje imaju prećnik jednak ili manji od 1. 1 mikron, sadržeći i ekstrafine Čestice, u skladu sa definicijom Martin-a R u J Allergy din Immunol 2002, 109 (supl. 2) 447-460 i čestice koje imaju prečnik jednak ili manji od 0. 3 mikrona (ultraline čestice, u skladu sa definicijom drugih autora). Zahvaljujući ovim karakteristikama preparat predmetnog pronalaska će dalje biti označen kao superfini preparat

U prethodnoj praksi sub-rnikronski aerosolni preparati (uključujući HFA preparate) bili su izneti samo kao mikroemulzije koje sadrže površinski aktivne agense kao što je lecitin (WO 01/70689, WO 00/27363; Dickinson P i sar., J Drug Target 2001 9, 295-302)-

Kao poželjni aspekt predmetnog pronalaska, mi obezbeđujemo larmaceutski aerosolni pre parat koji sadrži 0. 003-0. 192% w/v lormoteroia ili jednu od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što je fumarat, kao aktivni sastojak u rastvoru u tečnom HFA propelantu i ko-rastvaraču pre-ferentno odabranom od farmaceutski prihvatljivog alkohola, okarakterisanog time što je frakcija če-stica koja je jednaka ili manja od 1. 1 mikron viša od ili najmanje 30% i sadržaj vlage, određen putem Kart-Fisher postupka, je manji od 1500 ppm. Korisno je da pH preparata bude između 2. 5 i 5. 0 kao što je određeno u modelu sistema nosača iznetom u EP 1157689.

Iznenađujuće je bilo nađeno da nakon davanja preparata rastvora formoterola sa značajnom frakcijom Čestica od ili ispod 1. 1 mikron nivoi plazme aktivnog sastojka u ranijoj fazi apsorpcije se mogu uporediti sa onima od CFC referentnog preparata na tržištu (Foradil) koji ima malu frakciju čestica ispod 1 1 mikron.

Štaviše, bilo je nađeno da ukupno sistemsko izlaganje koje odgovara frakciji leka apsorbo-vanog kroz pluća plus količina koja je progutana i apsorbovana kroz creva je neznatno inferiornija u odnosu na referentni preparat, čineći preparat predmetnog pronalaska potencijalno bolje tolerisanim.

Sistemsko nisko izlaganja iormoterolu je posebno korisno, pošto obim apsorbovanog leka u krvotoku je odgovoran za sporedne efekte na kardiovaskularni sistem.

Kao što je izneto od strane podnosioca prijave u EP 1157689, dolerivanjem vidljivog pH moguća je da se dramatično poboljša hemijska stabilnost formoterola u rastvoru u HFA propelanta i korastvarača, Dodavanje male količine izopropil miristata može dalje poboljšati hemijsku stabilnost jedinjenja.

Sada je otkriveno, kao što je prikazano u primeru 3, da je formoterol u ovoj vrsti preparata ekstremno osetljiv na preostalu vlagu i za količinu vode višu od 1500 ppm ukupne težine preparata njegov sadržaj se smanjuje do takvog nivoa (manje od 99% w/w) koji nije više prihvatljiv za farma-ceutske svrhe. Uticaj sadržaja preostale vode na hemijsku stabilnost aktivnog sastojka je posebno dramatičan u superfrnim preparatima visoke efikasnosti kojima nedostaje izopropil miristat.

U prethodnoj praksi otkriveni su preparati rastvora HFA β2-agonista za isporuku aerosola kroz inhalatore odmerene doze pod pritiskom.

WO 94/13262 u ime Boehringer Ingelheim obezbeduje preparate rastvora aerosola koji sadrže medikament, HFC propelant, korastvarač i neorgansku ili organsku kiselinu kao stabilizator za sprečavanje hemijske degradacije aktivnog sastojka. Većina primera odnosi se na ipratropijum bromid, antiholinergifcni lek. I ako je formoterol naveden među drugim aktivnim sastojcima, nije iznet nijedan primer. Sve dok se razmatraju β2-agonisti, samo preparati koji sadrže fenoterol, kratko delujući derivati koji nisu hemijski srodni sa (ormoterolom su dati kao primeri. Dalje, sem ipratropijum bromida. u WO 94/132-62 nije dato uputslvo u odnosu na količinu kiseline koja treba da se doda sa ciljem da se stabilizuju medikamenti bez ugrožavanja stabilnosti celog preparata u kanisteru. Jedina napomena može se naći na strani 5, redovi 15 do 16, koja kaže da je količina neorganske kiseline koja treba da se doda da se dobije pH vrednost od 1 do 7, tj vrlo širok i generični raspon. Kada je u pitanju sadržaj vode, u prijavi se tvrdi da mala količina vode (sve do 5% težinski) može takođe biti prisutna u sistemu propelant/korastvarač. U slučaju ipratropijum bromida, izneto je da dodavanje 1% vode ređukuje razlaganje zbog đehidratacije. Dokument ništa ne govori o efektima vode na β22-agoniste i posebno o efektima koje količina preostale vode viša od 1500 ppm može imati na hemijsku stabilnost rastvora formoterola u sistemu propelant/korastvarač,

WO 98/34596 u ime 3 M navodi preparate rastvora koji sadrže propelant i fiziološki aktivni polimer koji može pomoći rastvaranju i stabilnosti kao i aktivni sastojci.

WO 98/34595 u ime Jago Research prikazuje aerosolne preparate u obliku rastvora ili su-spenzija u kojima je propelant mešavina HFA i ugljen dioksida. Prisustvo ugljen dioksida može po-boijšati ili fizičku ili hemijsku stabilnost aktivnih jedinjenja. Formoterol je naveden među aktivnim jedinjenjima koja se mogu upotrebiti ali nisu izneti primeri.

WO 00/06121 u ime Jago Research prikazuje mešavine propelanta i aerosola koji sadrže di-nitrogen monoksid i hidrolluoroalkan u pripremanju suspenzije i rastvora aerosola. Upotreba dinitrogen monoksida može poboljšati stabilnost u čuvanju oksidativno osetljivih aktivnih sastojaka. Sem LABA-ova, kao formoterol fumarat i salmeterol ksinafoat, izneti su samo primeri koji se odnose na suspenzijo.

WO 99/65460 u ime Baker Norton zaštićuje MDI-ove pod pritiskom koji sadrže stabilne formulacije β2-agonista leka u suspenziji ili rastvoru. Primeri se odnose na rastvore formoterol (umarata koji sadrže HFA propelant i etanol kao ko-rastvarać, napunjene u konvencionalne aluminijumom ili plastikom obavijene staklene kanistere Uzorci koji su čuvani pod pojačanim ustavima (40°C, 75% relativno vlažnosti) tokom vrlo kratkog perioda, jedan mesec, pokazali su oko 10% gubitka leka. U skladu sa farmaceutskim vodičem ICH Q1A 'Testiranje stabilnosti novih aktivnih supstand (i medicinskih proizvoda)" iz oktobra 1993, pramena od 5% aktivnog sastojka u ogledu od njegove početne vrednosti ne dostiže kriterijume prihvatanja. Štaviše, čak i ovaj pomenuti dokument ne govori ništa o dramatičnim efektima preostale vode na hemijsku stabilnost formoterola i njegovih soli.

U WO 98/56349 podnosilac prijave opisuje preparate rastvora za upotrebu u aerosolnom inhalatora, koji sadrže aktivni materijal, propelant koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA), ko-rastvarač i dalje sadrži komponentu slabe isparljivosti da se poveća medijana masenog aerodinamičkog pre-ćnika (MMAD) čestica aerosola nakon aktuacije inhalatora. U nekim slučajevima mala količina vode se može dodati preparatu da se poboljša rastvor aktivnog materijala i/ili komponente niske ispariji-vosti u koraslvsraču.

U EP 1157689 podnosilac prijave otkriva aerosolne farmaceutske preparate koji sadrže β2-agonist koji pripada klasi fenilaikilamino derivata u rastvoru HFA propelanta, ko-rastvarač čiji je uočljiv pH doteran do između 2. 5 i 5. 0 sa ciljem da garantuje adekvatni vek trajanja pri čuvanju. U posebnom obliku pronalaska, izopropil miristat (IPM) kao slabo isparljiv, dodan je sa ciljem da poveća MMAD čestica aerosola i dalje poboljša stabilnost preparata. Sve dok se uloga vode razmatra, samo se generički tvrdi da vlažnost, u slučaju određenih aktivnih sastojaka kao što je formolerol, može biti štetan za (hemijsku) stabilnost tokom čuvanja. Formulacije rastvora 134a HFA zasnovane na formoterolu koje sadrže 12% w/w etanola sa ili bez 1, 0% w/w IPM, iznete su u primeru 5. Nije dato uputstvo u EP 1157689 za dalje poboljšanie stabilnosti odgovarajućih preparata putem striktnog kontroiisanja preostale količine vode, posebno kada je izbegnut IPM, koji poboljšava hemijsku stabilnost formoterola. U EP 1157689 nema preference za preparate koji sadrže ili ne IPM.

Kao što je pomenuto gore, preparati pronalaska mogu takođe sadržati dodatni aktivni sastojak. Posebno, dodavanje kortikosteraida dugo delujućem β2-agonistu daje optimalnu kontrolu astme kod većine pacijenata i odgovarajuće fiksirane kombinacije se povećano koriste kao prigodni kontrolor kod pacijenata sa istrajnom astmom. Takođe je izneseno da svaka klasa lekova pojačava korisno deiovanje dragog. U stvari, kortikosteroidi povećavaju ekspresiju β2-receptora i zaštićuju ih od daljeg-regulisanja u odgovoru na dugotrajno deiovanje izlaganju β2-agonista, dok (ij-agonisti mogu pojačati anti-imflamatomo dolovanje kortikosteraida (Barens P i sar., Eur Respir J 2002, 19, 182-192).

Shodno tome, drugi cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi visoko efikasne preparate formoterola koje dalje sadrže steroid. Visoka frakcija supefinih čestica preparata pronalska može omogućiti za oba leka da dostignu region malih perifernih disajnih puteva na način tako da bolje iskažu svoje sinregističke efekte u distalnim bolestima pluća (vide supra). Štaviše, u svetlu gore pomenutih karakteristika, može biti moguće da se razviju preparati koji sadrže fiksirane kombinacije formoterola i steroida gde ovaj poslednji može biti prisutan u nižoj dozi, putem održavanja istog terapeutskog efekta.

Dalji aspekt predmetnog pronalska je da obezbedi visoko efikasne preparate formoterola u kombinaciji sa antiholinergičnim derivatima nalik atropinu kao što su ipralropijum bromid, oksi-tropijum bromid i tiotropijum bromid sa ciljem da se obezbedi medikament posebno efektivan za tre-tman COPD.

Takođe je obezbeđen postupak za punjenje aerosolnog inhalatora sa preparatom pronalaska, postupak sadrži:

(a) pripremanje rastvora od jednog ili više aktivnih sastojaka u jednom ili više ko-rastvarača

(b) doterivanje pH rastvora po potrebi

(c) punjenje naprave sa pomenutim rastvorom

(d) uvijanje sa ventilom i gaslfikovanje

(e) dodavanje propelanta koji sadrži hidrofluoralkan (HFA)

Još jedan aspekt pronalaska sadrži upotrebu formoterola potpuno rastvorenog u sistemu propelant / ko-rastvarač i koji je sposoban da obezbedi nakon aktuacije frakciju od najmanje 30% emitovanih čestica sa aerodinamičkim prefcnlkom Jednakim ili manjim od 1. 1 mikron, za tretman respiratornih poremećaja kao što su astma i COPD.

U svettu njegove tehničke karakteristike da obezbedi nakon aktuacije frakciju čestica sa aerodinamičkim prečnikom manjim od 1. 1 mikron, od najmanje 30%, formulacija pronalaska može biti posebno efektivna za uetman astme, COPD i generalno, uslove pri opstrukciji disajnih putova gde je patologija vezana sa hipersekrecijom mukusa koja ometa difuziju leka.

Dalje, on može biti klinički koristan kao tretman da se ubrza rezolucija alveolarnog edema i srodnih bolesti površinske deticijencije kao što je akutna povreda pluća (ALI) i sindroma akutnog re-spiratornog distresa (ARD5).

Detaljni opis pronalaska

Aerosolni preparati pronalaska sadrže HFA propelant i ko-rastvarač gde je aktivni sastojak potpuno rastvoren na takav način da su preparati sposobni da obezbede, nakon aktuacije, frakciju emitovanih čestica jednaku ili manju od 1. 1 mikron višu ili jednaku 30%, kao što je definisano koracima sadržaja S6-AF Anderson Cascade Impactor u odnosu na ukupnu dozu finih čestica sakupljenih u koracima S3-AF impaktora, preporučljivo više od 40%, poželjno višu od 50%, još poželjnije višu od 60%, čak još poželjnije višu od 70%. Korisno je da preparati pronalaska budu bez drugih eksdpijenata, kao što su površinska sredstva, sem agensa za rastvaranje i propelanta.

Primeri HFA propelanata uključuju 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propan (HFA227) i njihove mešavine. Preferirani propelant je 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetan (HFA134a). Alternativni propelant od interesa je 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoro-n-propan (HFA227).

Ko-rastvarač je odabran iz grupe nižih alkil (C1-C4) alkohola, potioia, polialkilen glikola i njihovih kombinacija. Drugi pogodni ko-rastvarači su (poli)alkoksl derivati uključujući poliaikoksi alkohole, [kao što je 2-(2-etoksietoksi) etanol dostupan pod zaštićenim imenom Transcutol®].

Poželjni ko-rastvarač je alkohol. Preteriran je etanol. Pošto prisustvo vode mora da se izbegne, još poželjniji ko-rastvarač će biti anhidrovani etanol, po potrebi osušen na 3 Å sitima. Koncentracija ko-rastvarača (npr., etanota) variraće u zavisnosti od konačne koncentracije aktivnih sastojaka u preparatu i od propelanta Količina etanola nesme da pređe oko 40% w/w ukupne težine preparata. Pogodno je da je sadržana između 5 i 30% w/w, poželjno između 10 i 20% w/w, čak još poželjnije između 12 I 15% w/w.

Aktivni sastojci koji se mogu upotrebltl u aerosolnim preparatima pronalaska su lormaterol i stereoizomeri. fiziološki prihvatljive soli i njihovi solvati.

Pogodne fiziološke soli uključuju hloride, bromtde. sulfate, fosfate, maleate, fumarate, tartarate, citrate, benzoate, mezilate, askorbate, salicilate, acetate, sukcinate, laktate, glutarate ili glukonate.

U jednom od oblika pronalaska, mi smatramo poželjnijim da se upotrebi (R, R)-(±) formoterol, još poželjnije u obliku soli fumarata.

Pomemitl aktivni sastojak može se upotrebiti sam ili u kombinaciji sa steroidtma kao što su belkometazon dipropionat (BDP), flunisolid, mometazon furoat, flulikazon propionat, ciklesonid, budesonid i njegov 22R-epimer, sa antiholinergičnim derivatima nalik na atropin kao što su ipatropium bromid, oksitropijum bromid, tiotropijum bromid ili sa lekovima korisnim za tretman respiratornih bolesti kao što su metilksartini, antMeukotrijeni i inhibitori fosfcdiesteraze.

Poželjne kombinacije uključuju lormoterol i BDP, budesonid ili njegov 22R-epimer.

Koncentracije iormoterola u HPA preparatima zavisiće od tarapeutske količine koja treba da se isporuči, poželjno u jednoj ili dve aktuacije.

Prethodno su koncentracije leka date kao (w/w) i kao soli fumarata. Odgovarajući procenti kao (w/w) mogu se izračunati određivanjem gustina nosača,

Preparat u skladu sa predmetnim pronalaskom biće napunjen u kanister snabđeven sa pogodnim odmornim klipom. Mi preferiramo da Je preparat aktuiran sa odmernim klipom sposobnim da isporuči zapreminu od između 25 µl i 100 µl, tj., 50 µl ili 63 µl 100 µl je takođe pogodno.

Koncentracija formoterola će varirati između 0. 003 i 0. 192% w/w, poželjno između 0. 006 i 0. 048% w/W sa ciljem da se isporuči 3 do 48 pg, poželjno 6 ili 12 pg po aktuaciji.

Na primer, za 12 µg doze, kada se koristi 100 µl odmerene zapremine, konačna koncentracija formoterol fumarata isporučenog po aktuaciji biće 0. 012% w/v; kada je upotrebljeno 50 µl odmerene zapremine, konačna koncentracija formoterol fumarata biće udvostručena, npr., 0. 024% w/v i kada je upotrebljena odmerna zaprem ina od 63 µl, koja je preferirana, konačna koncentracija će biti 0. 019% w/v.

Predviđeni dozni režim je dva puta ili jednom dnevno, gde je pogodna dnevna doza u rasponu od 6 do 48 µg.

Predviđeni pH raspon je preporučen u rasponu između 2. 5 i 5. 0, poželjno između 3. 0 i 4. 5. Jake mineralne kiseline poželjno odabrane od hlorovodonične, azotne, fosforne kiseline mogu se upotrebiti da se dotera predviđeni pH, najpoželjnije sa hlorovodonićnom kiselinom.

Količina kiseline koja treba da se doda da bi se dostigao predviđeni pH biće prethodno odrođena u modelu nosača iznetom u EP 1157689 i ona će zavisiti od tipa i koncentracije aktivnog sastojka i količine ko-rastvarača. Za rastvore formoterol fumarata od 0. 019% w/v u 12% w/w etanola i HFA 134a q. s. do oko 10 ml, količina sadržana između 3. 85 i 4. 85 µl 1 M HCI je dodata po preporuci, poželjno između 4. 15 i 4. 55 µl 1 M HCl, sa optimumom od 4. 35 µl. U još opštijim terminima, koncentracija 1 M HCl je između 0. 030% w/w i 0. 045% w/w, poželjno između 0. 035% i 0. 040% w/w na ukupnu težinu preparata.

Količina vode je niža od 1500 ppm, poželjno niža od 1000 ppm, čak još poželjnije niža od 500 ppm od ukupne težine preparata.

Preparati pronalaska će biti napunjeni u kanistere pogodne za isporuku farmaceutskih aerosoinih preparata kao što su staklene boce obavjjene plastikom ili poželjno metalni kanister, na primer aluminijumskl kanister, Preparati se mogu takođe napuniti u kanistere koji imaju deo ili ćele unutrašnje površine napravljene od anodizovanog alumunijuma, čelika ili prevučene sa inertnim organskim omotačem. Primeri poželjnih obmotača su epoksi-fenol smole, perfluorinirani polimeri kao što su perfluoraikoksialkan, pertluoralkoksialkilen, perffuoralkileni kao što su poli-tetrafluoretilen (toflon), fluorinirani-etilen propilen, polietar sulfonat i kopolimer tluorinirani-etilen propilen polietar sulfon. Drugi pogodni obavtjači mogu biti poiiamid, poliimid, poltamidenimid, polilenilan sulfid ili njihove kombinacije.

Da se dalje poboljša stabilnost, kanisteri imaju ram sa zaobljenim ivicama, poželjno cilindrični vrat ili zaobljeni obruč, delom ili potpuno uvejeni u ram u skladu sa upulstvima zajedničke patentne prijave br. WO 02/72448.

Kanister je zatvoren sa odmernim klipom. Odmorni klipovi su dizajnirani da isporuče odmerenu količinu preparata po aktuaciji i imaju inkorporiran sigurnosni zarvarač da se spreči curenje propelanta kroz klip.

Sigurnosni zatvarač može sadržati bilo koji elastični materijal kao što je, na primer, polietilen male gustino, hlorbutil, crne ili bele butandien-akrilnitril gume, butil guma, neopren, EPDM (polimer od etilenpropilendien moomera) i TPE (termoplastični elaslomer), Poželjne su EPDM i TPE gume. EPDM gume su posebno poželjne. Pogodni klipovi su komercijalno dostupni od proizvođača dobro poznatih u industriji aerosola, na primer, od Valois, Francuska (npr., DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (npr. BK300, BK356, BK357) i 3M-Neotechnik Ltd, UK (npr. Spraymister). DF31 klip od Valois Francuska je takode pogodan. Zatvarači klipa, posebno sigurnosni zatvarač, i takode zatvarači oko odmerne komore, biće poželjno proizvedeni od materijala koji je inertan i odoleva ekstrakciji u sadržaj preparata, posebno kada sadržaj uključuje etanol.

Materijali klipa, posebno materijali za pripremanje odmeme komore, poželjno će biti proizvedeni od materijala koji je inertan i odoleva distorzlji od strane sadržaja formulacije, posebno kada sadržaji uključuju etanol. Posebno pogodni materijali za upotrebu u proizvodnji odmerne komore uključuju poliestre, npr., polibutilentetraflalat (PBT) i acetati, posebno PBT.

Materijali za proizvodnju odmeme komore i/ili stuba klipa mogu biti tluorinisani, delimično tluorinisan! ili impregnirani sa supstancama koje sadrže fluor sa ciljem da se odupru deponovanju leka.

Većina konvencionalnih proizvodnih postupaka i mašinerija koja je dobro poznata onima sa iskustvom u praksi proizvodnje farmaceutskih aerosola može se primeniti za proizvodnju dozalora u velikom obimu za komercijalnu proizvodnju punjenih kanistera. Tako, na primer, u jednom od mnoštva metoda za proizvodnju, odmerni klip je uvijen na alumunijumski kanister da formira prazan kanister. Medikament je dodan u posudu za punjenje i mešavina etanola, po potrebi vode i tečnog propelanta, je pod pritiskom napunjena kroz posudu za punjenje u proizvedenu posudu. Alikvot preparata je zatim napunjen kroz odmerni klip u kanister

U alternativnom postupku, alikvot tečnog preparata je dodan otvorenom kanistem pod ustavima koji su dovoljno hladni da preparat ne isparava, i zatim je odmerni klip obavijen oko kanistera.

U alternativnom postupku, alkvot medikamenta rastvoren u agensu za rastvaranje je raspršen u prazan kanister, odmerni klip je obavijen i prppclant je napunjen u kanister kroz klip. Poželjno je postupak obavljen u inertnoj atmosferi, na primer, putem uduvavanja azota, sa ciljem da se izbegne uzimanje vlage iz vazduha.

Svaki popunjeni kanister je pre upotrebe prigodnoo smešten u pogodnu kanalsku napravu da formira inhaiator odmerene doze za davanje medikamenta u pluća pacijenta. Pogodne kanalske naprave sadrže, na primer, klipni aktuafor i cilindrični ili prolaz nalik na konus kroz koji medikamenti mogu biti isporučeni kroz napunjeni kanister preko odmernog klipa u usta pacijenta, npr., aktuator sa sa piskom.

U tipičnom aranžmanu stub klipa je postavljen u blok sa prskalicom koji ima prolaz koji vodi u ekspanzionu komoru Ekspanziona komora ima izlazni prolaz koji se proširuje u pisak. Prečnik aktuatorskog (izlaz) proiaza u rasponu od 0. 15 - 0. 45 mm posebno 0. 2 - 0. 45 mm je generalno pogodan, npr., 0. 25, 0. 30, 0. 33 ili 0. 42 mm su takode pogodni. Za određene preparate bilo bi korisno da se upotrebi laserski bušen aktuatorski prolaz koji ima prečnik koji je u rasponu od 0. 10 do 0. 22 mm, u posebnom obliku 0. 12 do 0. 18 mm kao što su oni koji su opisani u zajednički podnetoj patentnoj prijavi br. EP 1130521. 6.

Upotreba ovako finih prolaza povećava trajanje oblaka generisanog sa polakim udisajem pacijenta.

Pošto ulazak vode u preparat treba da se izbegne, može biti poželjno da se MDI proizvod u pakovanju dodatno pokrije, poželjno fleksibilno, tako da je u stanju da se odupre ulasku vode. Takode može potrebno da se Inkorporira materijal unutar pakovanja koji je sposoban da apsorbuje bilo koji propelant i korastvarač koji može iscureti iz kanistera (npr. molekularno sito).

Distribucija aerodinamičkog prećnika veličine čestica svakog ispitanog preparata pronalaska može se okarakterisati koristeći Multistage Cascade Impactor u skladu sa procedurom opisanom u Evropskoj farmakopeji, 2. izdanje, 1995, deo V. 5. 9. 1, strane 15-17. U tom posebnom slučaju, Anđerson Cascade impactor (ACI) je upotrebljen radeći na stopi protoka od 28. 3 l/min. Odlaganje leka na svakoj ACI ploči je određeno tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC). Srednja vrednost isporučene doze je izračunata iz kumulativnog odlaganja ACI. Srednje vrednost respiratorne doze (doza finih čestica) je dobijena iz odloženog na koraku 3 (S3) na filter (AF) koji odgovara česticama ≤ 4. 7 mikrona, podeljeno sa brojem aktuacija po eksperimentu, dok je srednja vrednost "superfine" doze dobijena iz odloženog na koraku 6 na filter odgovarajućih čestica ≤ 1. 1 mikron.

Davanje preparata predmetnog pronalaska može biti indicirano za tretman umerenih, srednjih ili jakih, akutnih ili hroničnih simptoma ili za profilaktički tretman respiratornih bolesti kao što su astma i hronična opstruktivna bolest pluća (COPD). Drugi respiratorni poremećaji okarakterisani sa opstrukcijom perifernih vazdušnih puteva kao rezultat zapaljenja i prisustva mukoze kao što su hronični opstruktivni bronhitis i hronični bronhitis mogu takode imati koristi od ovakve vrste preparata.

Pronalazak je ilustrovan pozivanjem na pn’mere koji slede.

Primer 1 - Superfinl preparat formoterol HFA

Formulacija je pripremljena sa preparatom na sledeći način:

ekvivalent do 4. 35

Preparat (120 aktuacija/kanisteru, trajanje od 40 aktuacija) je napunjen u standardne alumijumske kanisters i snabdeven sa odmemim klipom koji ima komoru za odmeravanje od 63 µl. Upotrebljena su dva aktuatora sa prečnikom otvora od 0. 30 i 0-42 mm. Rezultati su dobijeni kao srednja vrednost 2 kanistera.

Distribucija aerodinamičke veličine čestica određena je sa ACi, u skladu sa opisom na strani 17 redovi 4 do 12.

Karakteristike isporuke preparata iznete su u tabeli 1 u preparatu sa pozivom na CFC preparat koji je trenutno dostupan na tržištu (Foradil). U pojedinostima su izneti sledeći parametri: i) nominalna doza: teoretska doza po pojedinačnoj aktuaciji; ii) isporučena doza: količina aktivnih čestica deponovana u svim ACI koracima; ili) respirabilna doza (doza finih čestica): količina aktivnih čestica veličine jednake ili manje od 4. 7 mikrona (S3-AF); iv) respirabilna frakcija (frakcija finih čestica): odnos između respirabilne doze i isporučene doze; v) "supertina" doza: količina aktivnih čestica jednaka ili manja od 1. 1 mikron (S6-AF); "superfina" frakcija: odnos između "superfine" doze i respirabilne doze.

Tabela 1 - Karakteristike isporuke rastvora formoterol HFA preparata ex. 1

Rezultati pokazuju da referentni preparat nakon aktuacije pokazuje visoku respirabilnu frakciju, dok preparati predmetnog pronalaska daju dramatično veći procenat čestica sa prečnikom jednakim ili manjim od 1 1 mikron, čestice za koje se smatra da bolje dostižu distalni trakt bronhioia.

Primsr 2 - Farmakokinetičko ispitivanje

Cilj ispitivanja bio je da se procenl farmakokinetika formoterola kod 6 zdravih volontera nakon pojedinačnog davanja preparata formoterola iz primera 1 u dozi od 120 µg (10 izbačaja x 12 µg/izbačaj) u poređenju sa CFC preparatom sa tržišta (Foradil), Eksperimentalni protokol je iznet kako sledi;

Tretmani

- Foradil CFC 120 µg. (10 izbačaja x 12 µg/izbačaj): referentni preparat

- Formoteroi/HFA otvor 0. 42 mm 120 µg. (10 izbačaja x 12 µg/izbačaj): test

preparat

- Formoteroi/HFA otvor 0. 30 mm 120 µg. (10 izbačaja x 12 µg/izbačaj): test

preparat

Ispitivanje je bilo sa jednom dozom unakrsna studija; subjekti su primili lek u 8 pre podne. Pauza medu različitim tretmanim bila je najmanje 1 nedelja. Pacijenti su dobili instrukciju da uzmu 10 doza. Nulto vreme za svaku dozu bilo je definisano kao vreme kada je MDI prvi put akluiran.

Bioanaliza

Ogled sa formoterolom je obavljen koristeći HPLC/MS metod procene sa LOQ od 2pg/mL.

Farmakokinetički parametri su izneti u tabeli 2 dok su na slici 1 prikazane koncentracije plazme u prva dva sata.

Tabela 2 - Farmakokinetički parametri

je maksimum koncentracije plazme

AUC0-20 min je područje ispod krive nivoa plazme od vremena 0 6 do 20 minula;

AUCt je područje ispod krive nivoa plazme od vremena o č do poslednje merljive tačke podataka.

Rezultati pokazuju da preparati lormolerola iz primera 1, uprkos njihovoj različitoj distribuciji veličine čestica okarakterisanom sa visokom frakcijom čestica jednakom ili manjom od 1. 1 µm, imaju nivoe plazme od 0 do 20 min. vremenskog intervala, koji pokazuju količinu apsorbovanog leka u plućima, uporedljivu sa referentnim preparatom.

Iznenađujuće, ukupno sistemsko izlaganje (vidi sliku 1), koje odgovara frakciji leka apsorbovanoj kroz pluća plus količina koja je progutana i apsorbovana kroz creva, je neznatno niže sa preparatima predmetnog pronalaska u odnosu na referentni preparat. To se može smatrati prednošću pošto za lek koji pokazuje aktivnost na nivou pluća, redukovano sistemsko izlaganje može prerasti u smanjenje rizika od neželjenih sistemskih efekata.

U preliminarnim kliničkim trijalima takođe je pokazano da preparati iz primera 1 i 2 imaju bronhodiiatalorno delovanje ekvivalentno onom od referentne formulacije u CFC propelantu i dobro podnošenje

Primer 3 - Efekt preostale valžnosti na procenu formoterola

Formulacija iz primera 1 napunjena u standardne aluminijumske kanistere je čuvana u različitim uslovima (25°C, 40°C) i tokom različitog vremena (0, 3, 6 meseci).

Vrednost formoterola je određena sa HPLC dok je sadržaj vode određen putem Karl-Fisher postupka

Rezultati, prikazani na slici 2, pokazuju inverznu linearnu korelaciju između vrednosti formoterola i preostale vode. Brojevi u zagradama odnose se na vreme i uslove temperature, respektivno. Vrednosti formoterola, za preostalu vlažnost nižu od 1500 ppm, dostižu zahteve ICH uputstava Q1A, dok se za preostalu vlažnost višu od 1500 ppm, vrednosti smanjuju ispod

90%.

Primer 4 - Ispitivanje stabilnosti

Ispitivanje stabilnosti preparata, pripremljenog u skladu sa primerom 1, je inicirano čuvanjem uspravljenih i obrnutih kanistera na 5°C.

Vrednosti formoterola i glavnih srodnih supstanci (produkti degradacije) određeni su sa

HPLC.

U dvanaestom mesecu vrednost formoterola je bila viša od 95% i, prema tome, dostiže zahteve ICH uputstva Q1A. Pod ovim uslovima čuvanja, sadržaj vode održava se ispod 1000 ppm.

Uslovi čuvanja su isti kao oni za referentni produkt Foradil® dok je vek trajanja bolji, pošto ovaj poslednji mora da se čuva na temperaturi frižidera najviše devet meseci.

Uslovi čuvanja su isti kao oni za referentni produkt Foradil® dok je vek trajanja bolji, pošto ovaj poslednji mora da se čuva na temperaturi frižidera najviše devet meseci.

Claims (22)

1.    Farmaceutski aerosolni preparat koji se daje pomoću inhalatora pod pritiskom sa odmorenom dozom, koja sadrži aktivni sastojak odabran od formoterola ili stereoizomera, fiziološki prihvatljive soli i njenog solvata, u rastvoru tečnog HFA prope-lanta i ko-rastvarača, naznačen time što je količina preostale vode manja od 1500 ppm od ukupne težine preparata.

2.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je količina preostale vode manja od 1000 ppm.

3.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je količina preostale vode manja od 500 ppm.

4.    Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-3, naznačen time što je frakcija čestica jednaka ili manja od 1. 1 µm isporučena nakon aktuacije inhalatora viša ili jednaka 30% kao što je definisano sadržajem koraka S6-AF Anderson Cascade lmpactor-a, u odnosu na sadržaj koraka S6-AF, u skladu sa postupkom iznetim u opisu na strani 17 linije 4 do 12.

5.    Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-4, naznačen time što je superfina frakcija viša od 50%.

6.    Farmaceutski preparat prema zahtevima 1-5, naznačen time što je aktivni sastojak (R, R)-(±)-formoterol fumarat u koncentraciji sadržanoj između 0. 003 i 0. 192% w/v.

7.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 6, naznačen time što je aktivni sastojak u koncentraciji sadržanoj između 0. 006 i 0. 048% w/v.

8.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je pH sadržan između 2. 5 i 5. 0.

9.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 8, naznačen time što je pH sadržan između 3. 5 i 4. 0.

10.    Farmaceutski preparat prema zahtevima 8 i 9, naznačen time što je pH doteran dodavanjem hlorovodonične kiseline.

11.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što prope-lant uključuje jedan ili viši hidrofluoroalkana [HFA-ova] odabranih iz grupe koja se sastoji od HFA 134a i HFA 227.

12.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je ko-rastvarač odabran iz grupe nižeg alkil (C1-C4) alkohola, poliola, polialkilen glikola, (poli) alkoksi derivata i njihovih kombinacija.

13.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 12, naznačen time što je ko-rastvarač etanol.

14.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 13, naznačen time što je etanol u anhidrovanom obliku.

15.    Farmaceutski preparat prema zahtevima 13-14, naznačen time što je koncentracija eta-nola sadržana između 10 i 20% w/w.

16.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je napunjen u kanister koji ima deo ili ćelu svoju unutrašnju metalnu površinu napravljenu od standardnog aluminijuma, čelika, anodizovanog aluminijuma ili prevučenu sa inertnim organskim omotačem.

17.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 15, naznačen time što sadrži 0. 012-0. 048% w/v formoterol fumarata, 12% w/w anhidrovanog etanola, 0. 037% w/w HCI 1 M i HFA 134a.

18.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 15, naznačen time što sadrži 0. 006-0. 024% w/v formoterol fumarata, 12% w/w anhidrovanog etanola, 0. 023% w/w HCI 1 M i HFA 134a.

19.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što dalje sadrži aktivni sastojak odabran od klase steroida kao što je beklometazon dipropionat, flutikazon propionat, ciklesonid, budesonid i njegov 22R-epimer ili derivate antiholinergika nalik na atropin, kao što su ipratropium bromid, oksitropium bromid, tiotropium bromid.

20.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je napunjen u inhalator odmorene doze pod pritiskom, spakovan u paket otporan na ulazak vode.

21.    Farmaceutski preparat prema zahtevu 20, naznačen time što je u paket dalje inkorporiran materijal sposoban da apsorbuje bilo koji propelant i ko-rastvarač koji može iscureti iz karistera, kao što je molekularno sito.

22. Postupak pripremanja faramaceutskih preparata prema zahtevima 1-19, naznačen time što postupak sadrži: (a) pripremanje rastvora jednog ili više aktivnih sastojaka u jednom ili više ko-rastvarača; (b) po potrebi doterivanje pH rastvora; (c) punjenje naprave sa pomenutim rastvorom; (d) obavijanje sa klipovima i gasifikovanje; (e) dodavanje propelanta koji sadrži hidrofluoroalkan (HFA).