[go: up one dir, main page]

ME00954B - Aminoheterociklični spojevi - Google Patents

Aminoheterociklični spojevi

Info

Publication number
ME00954B
ME00954B MEP-2009-330A MEP33009A ME00954B ME 00954 B ME00954 B ME 00954B ME P33009 A MEP33009 A ME P33009A ME 00954 B ME00954 B ME 00954B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
pyrazolo
pyrimidin
dihydro
methyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
MEP-2009-330A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Patrick Robert Verhoest
Caroline Proulx-Lafrance
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39672073&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00954(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of ME00954B publication Critical patent/ME00954B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Ovaj izum osigurava koji inhibiraju PDE9spojevi Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R, R 1 ,R 2 i R 3 su definirani u ovoj specifikaciji. Ovdje seosigurava i farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve Formule I, kao i njihovuupotrebu u liječenju neurodegenerativnih i kognitivnih poremećaja, poputAlzheimerove bolesti i shizofrenije.  

Description

OPIS IZUMA
SRODNA PATENTNA PRIJAVA
Ova patentna prijava poziva se na 35 USC. §119(e) US privremene patentne prijave ser. br. 60/917,333, podnesene 11 lipnja 2007.
PODRUČJE IZUMA
Ovaj izum odnosi se na niz novih spojeva koji su selektivni inhibitori fosfodiesteraze tip 9 ("PDE9"). Specifičnije, ovaj izum se odnosi na pirazolo[3,4-d]pirimidinonske spojeve, namijenjene upotrebi u liječenju i sprječavanju neurodegenerativnih bolesti i druge bolesti i poremećaji na koje utječe moduliranje PDE9.
POZADINA IZUMA
Ciklički nukleotidi ciklički gvanozin-monofosfat (cGMP) i ciklički adenozin-monofosfat (cAMP) važni su drugi glasnici, te su stoga od središnje važnosti za kontrolu i regulaciju mnoštva staničnih pojava, i fizioloških i patofizioloških, u širokom rasponu organa.
Ciklički GMP nastaje iz GTP-a katalitičkom reakcijom gvanilil-ciklaze (GC), koju aktivira dušični oksid (NO). Ciklički GMP pak aktivira cGMP-ovisne proteinske kinaze (cGK), koje posreduju kod lokalnog i globalnog signaliziranja. Različiti fiziološki procesi u kardiovaskularnom, živčanom i imunosnom sustav su pod kontrolom NO/cGMP-put, uključujući vodljivost ionskih kanala, glikogenolizu, apoptozu stanica, te opuštanje glatkih mišića. U krvnim žilama opuštanje vaskularnih glatkih mišića dovodi do vazodilatacije i povećanja krvotoka.
Porodica enzima fosfodiesteraza (PDE) hidrolizira cGMP i cAMP. Enzim PDE9 je identificiran kao novi član porodice enzima PDE koji selektivno hidrolizira cGMP u odnosu na cAMP. Vidjeti Fisher i suradnici: J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564, (1998.). Opaženo je da je PDE9 prisutan u različitim ljudskim tkivima, i to u testisima, mozgu, tankom crijevu, skeletnim mišićima, srcu, plućima, timusu i slezeni, kao i stanicama glatkih mišića unutar ljudske vaskulature kod različitih tkiva.
Nedavne studije izravno su povezale disfunkciju NO/cGMP/cGK signaliziranja s Alzheimerovom bolešću. Kao primjer, pokazalo se da je prekid dugotrajne potencijacije (LTP), fiziološki korelat učenja i pamćenja zbog peptida amiloida-β posljedica pogrešnog funkcioniranja NO/cGMP signaliziranja. Puzzo i suradnici: J. Neurosci., 25(29):6887-6897, (2005.). Osim toga, kod štakora koji slabo izvršavaju zadatke pamćenja zbog gubitka acetilkolinesteraze u prednjem mozgu (što je povezano s Alzheimerovom bolešću), primjena mimetika dušičnog oksida povećava aktivnost GC i obrće kognitivne nedostatke u zadacima pamćenja. Bennett i suradnici: Neuropsychopharmacology, 32:505-513, (2007.). Stoga se smatra da terapijska sredstva koja mogu pojačati GC/NO/cGMP/cGK signalnu kaskadu mogu biti korisna kao novi pristup liječenju Alzheimerove bolesti i drugih neurodegenerativnih poremećaja.
Smanjivanjem ili sprječavanjem hidrolize cGMP od strane PDE9, inhibitori PDE9 podižu razinu cGMP u stanici, pojačavajući ili produljujući tako njegove učinke. Opaženo je da povećanje koncentracije cGMP kod štakora dovodi do poboljšanja u testovima učenja i pamćenja kod socijalnog i prepoznavanja objekata. Vidjeti, primjerice, Boess i suradnici: Neuropharmacology, 47:1081-1092, (2004.). Pokazalo se da inhibiranje PDE9 povećava LTP. Hendrix: BMC Pharmacol., 5 (Dod. 1):55, (2005.).
Prema tome, potrebni su inhibitori PDE9 djelotvorni u liječenju stanja koja se može regulirati ili normalizirati inhibiranjem PDE9.
BIT IZUMA
Ovaj izum odnosi se na spojeve Formule (I)
,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje R, R1, R2, i R3 su definirani u ovoj specifikaciji.
Ovaj izum također se odnosi na pripravke koji sadrže spoj Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, podlogu ili razrjeđivač, a izborno dodatno sadrži i drugo farmaceutsko sredstvo.
Ovaj izum daljnje se odnosi na postupak inhibiranja PDE9 kod sisavca kojem je potrebno takvo inhibiranje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu količine a) spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili b) farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, podlogu ili razrjeđivač, koja inhibira PDE9.
Ovaj izum daljnje se odnosi na postupak liječenja neurodegenerativne bolesti kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum daljnje se odnosi na postupak poticanja neuroobnavljanja kod sisavca kojem je potrebno takvo neuroobnavljanje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum još se daljnje odnosi na postupak popravljanja kognitivnih nedostataka i liječenja oštećenja kognitivnih funkcija kod sisavca kojem je potrebno takvo popravljanje ili liječenje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Uz gore navedene i druge prednosti i svojstva ovog izuma koji će postati očigledni u daljnjem tekstu, prirodu ovog izuma moći će se jasnije razumjeti iznošenjem sljedećeg Detaljnog opisa ovog izuma i pridruženih Patentnih zahtjeva.
DETALJNI OPIS IZUMA
Ovaj izum obuhvaća nove selektivne inhibitore PDE9 Formule (I)
,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje:
R se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, te heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, gdje se te supstituente neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halogen, te (C1-C4)halogenalkil.
R1 se bira iz skupine koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)halogenalkil, te ciklopropil;
R2 se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C1-C6)halogenalkil, heteroaril, kojeg se bira iz skupine koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil, te pirazinil, kao i ER5, gdje heteroaril može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4)alkil i (C1-C4)halogenalkil;
R3 se bira iz skupine koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, te (C1-C4)halogenalkil;
E se bira iz skupine koju čine –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, te –C(O)–;
R5 se bira iz skupine koju čine (C3-Cs)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ariloksi, te heteroaril, od kojih bilo koji može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, gdje se te supstituente neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)halogenalkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkoksi, (C3-C8)cikloalkil, halogen, cijano, fenil, morfolinil, (C1-C4)alkilamino, pirazolil, triazolil, i imidazolil.
Po mogućnosti, R se bira iz skupine koju čine etil, izopropil, trifluoretil, ciklobutil, ciklopentil, difluorcikloheksil, metoksifenil, te tetrahidro-2H-piran-4-il; R1 je vodik ili metil; R2 je metil, trifluoretil, trifluorbutil, pirimidinil, trifluormetilpirimidinil ili ER5; R3 je metil, etil, izopropil, trifluormetil, trifluoretil ili ciklopropil; E je –CH2– ili –C(O)–; a R5 se bira iz skupine koju čine supstituirani ili nesupstituirani ciklopentil, morfolinil, fenil, naftil, benziloksi, pirimidinil, piridinil, kinolinil, kinoksalinil, pirazinil, pirazolil, benzimidazolil, cinolinil, naftiridinil, pirido[2,3-b]pirazinil, imidazo[4,5-c]piridinil, benzotiadiazolil, tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, dihidrobenzodioksinil, imidazolil, dihidrobenzofuranil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, benzodioksinil, tiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, tetrahidrobenzotiazolil, dihidrobenzoksazinil, tetrahidropiranil, tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinil, te dihidropirolo[1,2-b]pirazolil.
Poželjnije, R se bira iz skupine koju čine izopropil, ciklobutil, ciklopentil, te tetrahidro-2H-piranil; R1 je vodik; R2 je ER5; R3 je metil ili etil; E je –CH2–; a R5 se bira iz skupine koju čine fenil, pirimidin-2-il, piridin-2-il, pirazin-2-il, te 5-metilpirazin-2-il.
U drugim poželjnim izvedbama spoj je:
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-8-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-izopropilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-{(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-(1-benzilpirolidin-3-il)-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-{4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(kinoksalin-6-ilmetil)-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoretil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoksi-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3,4-trans)-1-[(8-fluorkinolin-2-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-izopropil-6-{(v)-1-[(6-metoksikinolin-4-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(3-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(35-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-cl]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-1-(26-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(kinoksalin-2-ilkarbonil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril;
3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril;
4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(1H-pirazol-1-il)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(2-klor-6-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[2-(difluormetoksi)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(1H-imidazol-1-il)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-metoksi-3-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5-fluor-2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-izopropil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluor-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-il]metil}pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-naftilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoksi-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1-naftilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilizoksazol-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-6-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluor-3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(2-klor-4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(4-klor-2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
3-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il] metil}benzonitril;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
2-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il] metil}benzonitril;
6-[(3,4-trans)-1-(3-klor-4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(difluormetoksi)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-{3,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3l4-trans)-1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(3-klor-2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-2-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etilpirimidin-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-izopropilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(izoksazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[6-(1-hidroksi-1-metiletil)piridin-3-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-izopropoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[3-(difluormetoksi)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluor-3-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-izopropoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[2-(1-hidroksi-1-metiletil)piridin-4-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(mezitilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
4-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il] metil}benzonitril;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-5-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoksi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-fenilpropil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,4,4-trifluorbutil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(ciklopentilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(morpholin-4-ilmetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-{(3,4-trans)-1-[2-(benziloksi)etil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3,5,6-trimetilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoksi-5-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(2-klorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-propilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluormetoksi)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; ili
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Neočekivano je opaženo da spojevi prema ovom izumu pokazuju farmakološku aktivnost koja se sastoji u selektivnom inhibiranju PDE9, što ih čini pogodnima za liječenje, sprječavanje i/ili kontrolu kod liječenja stanja koja se može regulirati ili normalizirati inhibiranjem PDE9.
Spojeve i međuprodukte prema ovom izumu može se imenovati bilo prema IUPAC-ovom (International Union for Pure and Applied Chemistry) ili CAS-ovom (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH) nomenklaturnom sustavu.
Definicije
Izvjesni termini koje se upotrebljava u ovoj specifikaciji općenito su definirani na sljedeći način:
Sadržaj atoma ugljika u različitim ugljikovodičnima ostacima u ovoj specifikaciji može se naznačiti prefiksom koji označuje najmanji i najveći broj atoma ugljika u ostatku. Tako, primjerice, (C1-C6)alkil se odnosi na alkilna skupina s 1 do 6 atoma ugljika.
Termin "alkoksi" odnosi se na nerazgranati ili razgranati, jednovalentni, zasićeni alifatski ugljikovodični radikal vezan na atom kisika koji je vezan na osnovnu strukturu. Primjeri alkoksi skupina uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tert-butoksi, pentoksi i slično.
Termin "alkil" znači zasićeni jednovalentni nerazgranati ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal. Primjeri alkilnih skupina uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tert-butil, sec-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, izoheksil i slično.
Termin "alkenil" znači djelomično nezasićeni nerazgranati ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal s jednom ili više dvostrukih veza. Primjeri alkenilnih skupina uključuju etenil (poznat i kao "vinil"), alil, 1-propenil, izopropenil, n-butenil, n-pentenil i slično. Termin "alkenil" obuhvaća radikale s "cis" i "trans" orijentacijom, ili alternativno, "Z" i "E" orijentacijom.
Termin "alkinil" znači djelomično nezasićeni nerazgranati ili razgranati alifatski ugljikovodični radikal s jednom ili više dvostrukih veza. Primjeri alkinilnih skupina uključuju 1-propinil, 2-propinil (poznat i kao "propargil"), 1-butinil, 2-butinil, 1-pentinil i slično.
Termin "aril" označuje monociklički ili policiklički aromatski prstenasti sustav, primjerice antracenil, benzil, fluorenil, indenil, naftil, fenantrenil, fenil i slično. Termin "aril" također treba obuhvatiti djelomično hidrogenirane derivate takvih prstenastih sustava, primjerice 1,2,3,4-tetrahidronaftil.
Termin "ariloksi" označuje arilni radikal vezan na atom kisika koji je vezan na osnovnu strukturu, poput benziloksi.
Termin "cikloalkil" označuje zasićenu monocikličku ili bicikličku cikloalkilnu skupinu. Primjeri cikloalkilnih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i slično.
Termin "halogen" ili "halo" predstavlja atome i radikale klora, broma, fluora i joda.
Termin "halogenalkil" odnosi se na alkilni ili cikloalkilni supstituent u kojem je najmanje jedan vodikov radikal zamijenjen halogenim radikalom. Kada je više vodika zamijenjeno halogenom, halogeni mogu biti isti ili različiti. Primjeri halogenalkilnih radikala uključuju trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, 4,4,4-trifluorbutil, 4,4-difluorcikloheksil, klormetil, diklormetil, triklormetil, 1-brometil i slično.
Termin "haloalkoksi" odnosi se na alkoksi radikal u kojem je najmanje jedan vodikov radikal zamijenjen halogenim radikalom. Kada je više vodika zamijenjeno halogenom, halogeni mogu biti isti ili različiti. Primjeri haloalkoksi radikala uključuju difluormetoksi, trifluormetoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, klormetoksi, brommetoksi i slično.
Termin "heteroaril", kako ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, uključuje heterocikličke nezasićene prstenaste sustave koji sadrže jedan ili više heteroatoma, poput dušika, kisika, te sumpora. Ako heteroarilna skupina sadrži više heteroatoma, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Heteroarilni radikali mogu biti vezani preko atoma ugljika ili heteroatoma. Termin "heteroaril" također treba obuhvatiti djelomično hidrogenirane derivate takvih prstenastih sustava. Primjeri heteroarilnih skupina uključuju furanil (poznat i kao "furil"), imidazolinil, imidazolil (poznat i kao "1,3-diazolil"), indolil, oksadiazolil, oksazinil, oksazolil, izoksazolil, piranil, pirazinil (poznat i kao "1,4-diazinil"), pirazolil (poznat i kao "1,2-diazolil"), pirazolinil, pirazil, piridazinil (poznat i kao "1,2-diazinil"), piridil (poznat i kao piridinil), pirimidinil (poznat i kao "1,3-diazinil" i "pirimidil"), pirolil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiatriazolil, tiazolil, izotiazolil, tienil, furanil (poznat i kao "tiofenil"), tiopiranil, triazinil, triazolil i slično.
Termin "heteroaril" također obuhvaća radikale u kojima su 2 ili 3 prstena međusobno kondenzirani, gdje najmanje jedan takav prsten sadrži heteroatom kao atom u prstenu, uključujući radikale gdje (a) heterocikloalkilni prsten je kondenziran s arilnim ili heteroarilnim prstenom, ili (b) cikloalkilni prsten je kondenziran s heteroarilnim prstenom. Primjeri heteroarila s 2 kondenzirana prstena uključuju benzodioksinil, dihidrobenzodioksinil, benzofuranil, dihidrobenzofuranil, izobenzofuranil, benzimidazolil, benzotiadiazolil, tetrahidrobenzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil (poznat i kao "benzotiofenil", "tionaftenil", te "benzotiofuranil"), benzoksazinil, dihidrobenzoksazinil, benzoksazolil, kromanil, izokromanil, kromenil, cinolinil (poznat i kao "1,2-benzodiazinil"), imidazopiridinil (primjerice imidazo[1,2-a]piridinil ili imidazo[4,5-c]piridinil), indazolil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, indolil, izoindolil, naftiridinil, oksatiolopirolil, pteridinil, ftalazinil, purinil (poznat i kao "imidazo[4,5-d]pirimidinil"), piranopirolil, pirazoloazepinil, tetrahidropirazoloazepinil (primjerice tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinil), pirazolopiridinil, tetrahidropirazolopiridinil (primjerice tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil), pirazolopirimidinil (primjerice pirazolo[3,4-d]pirimidinil), piridopirazinil (primjerice pirido[2,3-b]pirazinil), piridopiridinil, pirolopirazolil, dihidropirolopirazolil (primjerice dihidropirolo[1,2-b]pirazolil), kinazolinil (poznat i kao "1,3-benzodiazinil"), kinolinil (poznat i kao "1-benzazinil"), izokinolinil (poznat i kao "2-benzazinil"), kinolizinil, kinolil, izokinolil, kinoksalinil, ditianaftalenil, tienofuranil (primjerice tieno[3,2-b]furanil) i slično.
Primjeri heteroarila s 3 kondenzirana prstena uključuju akridinil, diazaantril, triazafenantren, karbazolil, karbolinil, furocinolinil, perimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatiinil, fenoksazinil, tiantrenil, ksantenil i slično.
Termin "heterocikloalkil" označuje zasićenu monocikličku ili policikličku cikloalkilna skupina, u kojoj najmanje jedan od atoma ugljika je zamijenjen heteroatomom, poput dušika, kisika ili sumpora. Ako heterocikl sadrži više heteroatoma, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Heterocikloalkilni radikali mogu biti vezani preko atoma ugljika ili heteroatoma. Primjeri heterocikloalkilnih skupina uključuju azetidinil, dioksacikloheksil, 1,3-dioksolanil, imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, purazolidinil, pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tiazanil i slično.
Ciklička skupina može biti vezana na drugu skupinu na više načina. Ako nije specificiran nikakav određeni raspored vezanja, uzima se u obzir sve moguće rasporede. Kao primjer, termin "piridil" uključuje 2-, 3- ili 4-piridil (2-, 3- ili 4-piridinil).
Termin "sisavac" znači životinje koje, primjerice, uključuju pse, mačke, goveda, ovce, koze, konje i ljude. Poželjni sisavci uključuju ljude.
Termin "okso" znači karbonilna skupina koju čini kombinacija atoma ugljika i atoma kisika.
Termin "pacijent" uključuje i ljudske i neljudske pacijente.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" ukazuje da određena podloga, vehikulum, razrjeđivač i/ili sol su općenito kemijski i/ili fizički kompatibilni s drugim sastojcima koji tvore formulaciju, te fiziološki kompatibilan sa svojim primateljem.
Termin "soli" odnosi se i na organske i na anorganske soli spoja Formule (I). Takve soli može se dobiti na licu mjesta, prilikom konačnog izdvajanja i pročišćavanja spoja, ili odvojenom reakcijom spoja, predlijeka ili stereoizomera Formule (I) s pogodnom organskom ili anorganskom kiselinom ili bazom, uz izdvajanje tako dobivene soli. Primjeri anionskih soli uključuju hidrobromidne, hidrokloridne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, acetatne, trifluoracetatne, oksalatne, besilatne, palmitatne, pamoatne, malonatne, stearatne, lauratne, malatne, boratne, benzoatne, laktatne, fosfatne, heksafluorofosfatne, benzensulfonatne, tosilatne, formijatne, citratne, maleatne, fumaratne, sukcinatne, tartaratne, naftilatne, mesilatne, glukoheptonatne, laktobionatne i laurilsulfonatne soli i slično. Primjeri cationske soli uključuju natrij, kalij, kalcij, i magnezij soli i slično. Vidjeti općenito, primjerice, Berge i suradnici: J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977.).
Sol spoja Formule (I) lako se dobije miješanjem zajedno otopina spoja Formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom, prema prigodi. Sol se može istaložiti iz otopine i prikupiti filtriranjem, ili se može prikupiti otparavanjem otapala.
Termin "radikal" označuje skupinu atoma koja se ponaša kao jedan reaktant u kemijskoj reakciji, gdje je primjerice organski radikal skupina atoma koja pridaje karakteristična svojstva spoju koji je sadrži, ili koja ostaje nepromijenjena kroz niz reakcija ili pretvorbi.
Simbol "–" predstavlja kovalentnu vezu.
Izraz "reakcijdki inertno otapalo" ili "inertno otapalo" odnosi se na otapalo, ili smjesu otapala, koja ne interagira s polaznim materijalima, reagensima, međuproduktima ili produktima na takav način da štetno utječe na njihova željena svojstva.
Termini "liječiti", "liječenje", "liječen" ili "tretman", kako ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, uključuju preventivnu (primjerice profilaktičnu), palijativnu ili kurativnu upotrebu ili rezultate. Spojevi Formule (I) mogu sadržavati asimetrične ili kiralne centre, te, stoga, postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Stručnjacima je biti jasno da, ukoliko se ne specificira drugačije, svi stereoizomeri (primjerice enantiomeri i dijastereoizomeri, te njihove racemične smjese) novih spojeva i međuprodukata, opisanih, ilustriranih i/ili prodiskutiranih u ovoj specifikaciji ulaze u opseg izuma kojeg se štiti. Uz to, ukoliko se ne specificira drugačije, ovaj izum obuhvaća sve geometrijske i položajne izomere. Poželjna je (3S,4S)-enantiomerna konfiguracija osnovnog pirolidinila.
Dijastereomerne smjese može se na osnovu razlika u njihovim fizičko-kemijskim svojstvima razdvojiti na odgovarajuće pojedinačne dijastereomere postupcima dobro poznatim prosječnim stručnjacima, poput kromatografije i/ili frakcijske kristalizacije. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem smjese enantiomera u smjesu dijastereomera reakcijom s odgovarajući optički aktivnim spojem (primjerice alkoholom), uz razdvajanje dijastereomera i prevođenje (primjerice hidrolizu) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Dodatni postupci uključuju razdvajanje racemičnih smjesa pomoću kiralnih soli, kao i kiralnu kromatografiju.
Stručnjaci će također prepoznati da spojevi Formule (I) mogu postojati u kristalnom obliku kao hidrati, gdje molekule vode su ugrađene u strukturu kristala, te kao solvati, gdje su ugrađene molekule otapala. Uzima se da su svi takvi hidratni i solvatni oblici dio ovog izuma.
Praktičarima će biti jasno da izvjesni spojevi Formule (I) mogu postojati kao tautomerni izomeri, tj. da postoji ravnoteža između dva izomera koji su u brzoj ravnoteži jedan s drugim. Običan primjer tautomerije je keto-enolna tautomerija, tj.
Stupanj u kojem je jedan tautomer prisutan u odnosu na drugi ovisi o različitim čimbenicima, uključujući uzorak supstitucije i tip otapala. Stručnjaci će prepoznati i druge primjere u skladu s ovim izumom. Svi tautomerni oblici Formule (I) ulaze u opseg zaštite ovog izuma, ukoliko se ne specificira drugačije.
Ovaj izum također uključuje predlijekove spojeva prema ovom izumu. Termin "predlijek" odnosi se na preteču lijeka koji, prilikom primjene, otpušta lijek in vivo putem kemijskog ili fiziološkog procesa (primjerice kada dospije na fiziološki pH ili enzimskom aktivnošću). Predlijek može i sam biti biološki aktivan, ili može prijeći u biološki aktivni spoj (primjerice metaboliziranjem ili hidrolizom) prilikom svog boravka u organizmu. Raspravu o dobivanju i upotrebi predlijekova može se naći u Higuchi & Stella: "Prodrugs as Novel Delivery Systems", sv. 14, A.C.S. Symposium Series, te u "Bioreversible Carriers in Drug Design", ur. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, (1987.). Svi predlijekovi različitih spojeva Formule (I) ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
Ovaj izum također obuhvaća izotopno obilježene spojeve Formule (I) koji su istovjetni onima navedenim u ovoj specifikaciji, s tim što su jedan ili više atoma zamijenjeni atomom čija se atomska masa ili maseni broj razlikuje od onog koji obično dolazi u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve Formule (I) uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18P odnosno 36Cl. Spojevi Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
Izvjesni izotopno obilježeni spojevi Formule (I), primjerice oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi, poput 3H i 14C, korisni su u ispitivanjima raspodjele lijeka i/ili supstratnih tkiva. Izotopi tricij, tj. 3H, i 14C, su osobito poželjni zbog lakoće svog dobivanja i detektibilnosti. Nadalje, zamjena težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogonosti, zbog veće metaboličku stabilnosti, primjerice produljenog poluvijeka in vivo, ili smanjene potrebne doze, te zato mogu biti poželjni u izvjesnim okolnostima.
Izotopno obilježene spojeve Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, općenito se može dobiti postupcima analognim onima opisanim u Shemama i/ili u Primjerima, niže, zamjenom izotopno neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopno obilježenim.
Ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže određenu količinu spoja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli spoja, i izborno farmaceutski prihvatljiv vehikulum, podlogu ili razrjeđivač. U poželjnoj izvedbi farmaceutski pripravak je u količini koja djelotvorno inhibira enzim PDE9 kod sisavca. U daljnjoj poželjnoj izvedbi sisavac je čovjek.
Ovaj izum uključuje upotrebu kombinacije inhibitora PDE9, danog Formulom (I), s jedim ili više dodatnih farmaceutski aktivnih sredstava. Ako se primjenjuje kombinaciju aktivnih sredstava, može ih se primijeniti uzastopno ili istodobno, u odvojenim oblicima doziranja ili kombinirano u istom obliku doziranja. Prema tome, ovaj izum također uključuje farmaceutske pripravke koji sadrže određenu količinu: (a) prvog sredstva, koje je spoj Formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva sol spoja; (b) drugog farmaceutski aktivnog sredstva; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu, vehikulum ili razrjeđivač.
Za upotrebu u kombinaciji sa spojevima Formule (I), ovisno o bolesti, poremećaju ili stanju kojeg treba liječiti, može se birati različita farmaceutski aktivna sredstva. Farmaceutski aktivna sredstva koja se može upotrijebiti u kombinaciji s pripravcima prema ovom izumu uključuju, bez ograničavanja:
(i) inhibitore acetilkolinesteraze, poput donepezil-hidroklorida (E2020, ARICEPT, MEMAC), fizostigmin-salicilata (ANTILIRIUM), fizostigmin-sulfata (ESERINE), metrifonata, neostigmina, piridostigmina (MESTINON), ambenonija (MYTELASE), demarkarija, Debio992 (poznat i kao ZT-1), rivastigmina (EXELON), ladostigila (poznat i kao TV3326), NP-0361, galantamin-hidrobromida (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), takrina (COGNEX), velnakrin-maleat, memokina, huperzina A (HUP-A), fenserina i edrofonij (ENLON, TENSILON);
(ii) amiloid-β (ili njegove fragmente), poput Aβ1-15 konjugiran s pan HLA DR-vežućim epitopom (PADRE), ACC-001, ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 i V-950;
(iii) protutijela na amiloid-β (ili njegove fragmente), poput bapineuzumaba (poznat i kao AAB-001), AAB-002, ACI-01-Ab7, BAN-2401, intravenskih Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (humanizirani m266), PF-04360365 (poznat i kao RN-1219), RN-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091 i onih opisanih u Međunarodnim patentnim prijavama objavljenim kao WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, u US patentnim prijavama objavljenim kao US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, u Evropskim patentnim prijavama objavljenim kao EP0994728 i 1257584, te u US patentu br. 5,750,349;
(iv) sredstva za snižavanje razine ili inhibiranje amiloida (uključujući ona koja smanjuju nakupljanje i fibrilizaciju amiloida), poput bisnorcimserina (poznat i kao BNC), pioglitazona, PBT2, flurbiprofena (ANSAID, FROBEN) i njegovog R-enantiomera tarenflurbila (poznat i kao MPC-7869; FLURIZAN), nitroflurbiprofena, fenoprofena (FENOPRON, NALFON), ibuprofena (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ibuprofen-kizinata, meklofenaminske kiseline, natrijevog meklofenamata (MECLOMEN), indometacina (INDOCIN), diklofenak-natrija (VOLTAREN), diklofenak-kalija, sulindaka (CLINORIL), sulindak-sulfida, diflunisala (DOLOBID), naproksena (NAPROSYN), naproksen-natrija (ANAPROX, ALEVE), enzima razgradnje inzulina (poznat i kao inzulizin), ekstrakta EGb-761 iz biljke Gingko biloba (ROKAN, TEBONIN), tramiprosata (NC-758, CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisata (NC-503, FIBRILLEX, KIACTA), spoja W (3,5-bis(4-nitrofenoksi)benzoijeva kiselina), NGX-96992, neprilizina (poznat i kao neutralna endopeptidaza (NEP)), scilo-inozitola (poznat i kao scilitol, ELND005, AZD-103), atorvastatina (LIPITOR), simvastatina (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3 i inhibitore RAGE (receptora za kasne konačne produkte glikacije);
(v) agoniste α-adrenergičkih receptora, poput klonidina (CATAPRES), metaraminola (ARAMINE), metildope (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (poznat i kao neosinefrin), metoksamina, cirazolin, gvanfacina (INTUNIV), lofeksidina, ksilazina, modafinila (PROVIGIL), adrafinila i armodafinila (NUVIGIL);
(vi) sredstva za blokiranje β-adrenergičkih receptora (β-blokatore), poput karteolola, esmolola (BREVIBLOC), labetalola (NORMODYNE, TRANDATE), oksprenolola (LARACOR, TRASACOR), pindolola (VISKEN), propanolola (INDERAL), sotalola (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolola (BLOGADREN, TIMOPTIC), acebutolola (SECTRAL, PRENT), nadolola (CORGARD), metoprolol-tartarata (LOPRESSOR), metoprolol-sukcinata (TOPROL-XL), atenolola (TENORMIN), butoksamina i SR 59230A (Sanofi);
(vii) antikolinergike, poput amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, benztropin-mesilata (COGENTIN), triheksifenidila (ARTANE), difenhidramina (BENADRYL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), skopolamina (TRANSDERM-SCOP), metil-bromida skopolamina (PARMINE), dicikloverina (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE, tolterodina (DETROL), oksibutinina (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), pentienat-bromida, propantelina (PRO-BANTHINE), ciklizina, imipramin-hidroklorida (TOFRANIL), imipramin-maleata (SURMONTIL), lofepramina, dezipramina (NORPRAMIN), doksepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) i glikopirolata (ROBINUL);
(viii) antikonvulzive, poput karbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), okskarbazepina (TRILEPTAL), fenitoin-natrija (PHENYTEK), fosfenitoina (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproeks-natrija (DEPAKOTE), gabapentina (NEURONTIN), pregabalina (LYRICA), topirimata (TOPAMAX), valproične kiseline (DEPAKENE), natrijevog valproata (DEPACON), 1-benzil-5-bromuracila, progabida, beklamida i primidona (MYSOLINE);
(ix) antipsihotike, poput lurazidona (poznat i kao SM-13496), aripiprazola (ABILIFY), klorpromazina (THORAZINE), haloperidola (HALDOL), flupentiksol-dekanoata (DEPIXOL, FLUANXOL), rezerpina (SERPLAN), pimozida (ORAP), flufenazin-dekanoata, flufenazin-hidroklorida, proklorperazina (COMPRO), asenapina, loksapina (LOXITANE), mezoridazina, molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotiksina, trifluoperazina (STELAZINE), klozapina (CLOZARIL), norklozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperon, olanzapina (ZYPREXA), kvetiapina (SEROQUEL), sertindola, sulpirida (MERESA, DOGMATYL, SULPITIL), amisulprida, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) i bifeprunoksa;
(x) blokatore kalcijskih kanala, poput nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), amlodipina (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nikardipina (CARDENE), nifedipina (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 i njegovog osnovnog spoja nimodipina (NIMOTOP), nizoldipina (SULAR), nitrendipina, lacidipina (LACIPIL, MOTENS), lerkanidipina (ZANIDIP), diltiazema (CARDIZEM), verapamila (CALAN, VERELAN) i enekadina (poznat i kao NS-7);
(xi) inhibitore katekol-O-metiltransferaze (COMT), poput tolkapona (TASMAR), entakapona (COMTAN) i tropolona;
(xii) stimulatore središnjeg živčanog sustava, poput kafeina, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fenkamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradola (MERETRAN), deanola (poznat i kao dimetilaminoetanol), metilfenidata (DAYTRANA), metilfenidat-hidroklorida (RITALIN), deksmetilfenidata (FOCALIN), amfetamina (samog ili u kombinaciji s drugim stimulatorima CNS-a, primjerice ADDERALL (amfetamin-aspartat, amfetamin-sulfat, dekstroamfetamin-saharat i dekstroamfetamin-sulfat)), dekstroamfetamin-sulfata (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), metamfetamina (DESOXYN), lisdeksamfetamina (VYVANSE) i benzfetamina (DIDREX);
(xiii) kortikosteroide, poput prednizona (STERAPRED, DELTASONE), prednizolona (PRELONE), predizolon-acetata (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), prednizolon-natrijevog fosfata (ORAPRED ODT), metilprednizolona (MEDROL); metilprednizolon-acetata (DEPO-MEDROL) i metilprednizolon-natrijevog sukcinata (A-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(xiv) agoniste dopaminskih receptora, poput apomorfina (APOKYN), bromokriptina (PARLODEL), kabergolina (DOSTINEX), dihidreksidina, dihidroergokriptina, fenoldopama (CORLOPAM), lisuride (DOPERGIN), pergolide (PERMAX), piribedil (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipeksola (MIRAPEX), kinpirola, ropinirola (REQUIP) i rotigotina (NEUPRO);
(xv) antagoniste dopaminskih receptora, poput tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINE), 7-hidroksiamoksapina, droperidola (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM), L-741742, L-745870, rakloprida, SCH-23390, ekopipama, SKF-83566 i metoklopramida (REGLAN);
(xvi) inhibitore povratnog unosa dopamina, poput nomifenzin-maleata (MERITAL), vanokserina (poznat i kao GBR-12909) i njegovog dekanoatnog estera DBL-583, te amineptina;
(xvii) agoniste receptora γ-aminomaslačne kiselina (GABA), poput baklofena (LIORESAL, KEMSTRO), pentobarbitona (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) i klometiazola;
(xviii) imunomodulatore, poput glatiramer-acetata (poznat i kao kopolimer-1; COPAXONE), MBP-8298 (sintetski peptid iz mijelinskog bazičnog proteina), dimetil-fumarata, fingolimoda (poznat i kao FTY720), rokinimeksa (LINOMIDE), lakinimoda (poznat i kao ABR-215062 i SAIK-MS), ABT-874 (ljudsko protutijelo protiv IL-12), rituksimaba (RITUXAN), alemtuzumaba (CAMPATH), daklizumaba (ZENAPAX) i natalizumaba (TYSABRI);
(xix) imunosupresive, poput metotreksata (TREXALL, RHEUMATREX), mitoksantrona (NOVANTRONE), mikofenolat mofetila (CELLCEPT), mikofenolat-natrija (MYFORTIC), azatioprina (AZASAN, IMURAN), merkaptopurina (PURI-NETHOL), ciklofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), klorambucila (LEUKERAN), kladribina (LEUSTATIN, MYLINAX), α-fetoproteina, etanercepta (ENBREL) i 4-benziloksi-5-((5-undecil-2H-pirol-2-iliden)metil)-2,2'-bi-1H-pirola (poznat i kao PNU-156804);
(xx) interferone, uključujući interferon β-1a (AVONEX, REBIF) i interferon β-1b (BETASERON, BETAFERON);
(xxi) levodopu (ili njen metilni ili etilni ester), samu ili u kombinaciji s inhibitorom DOPA-dekarboksilaze (primjerice karbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA, V1512), benserazid (MADOPAR), α-metildopa, monoflurometildopa, difluormetildopa, brokrezin ili m-hidroksibenzilhidrazin);
(xxii) antagoniste receptora N-metil-d-aspartata (NMDA), poput memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), akamprosata (CAMPRAL), besonprodila (poznat i kao PD-196,860 ili CI-1041), ketamina (KETALAR), delucemina (poznat i kao NPS 1506), deksanabinola (poznat i kao HU-211), dekstrometorfana, dekstrorfana, traksoprodila (poznat i kao CP-101,606), himantana, idantadola (poznat i kao V-3381), lancicemina (poznat i kao AR-R 15896), levorfanola (DROMORAN), metadona, (DOLOPHINE), nerameksana (poznat i kao MRZ 2/579), perzinfotela, fenciklidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (poznat i kao MK-801), ibogaina, voakangina, tiletamina, riluzola (RILUTEK), aptiganela (CERESTAT), gavestinela i remacimida;
(xxiii) inhibitore monoaminoksidaze (MAO), poput selegilina (EMSAM), selegilin-hidroklorida (l-deprenil, ELDEPRYL, ZELAPAR), dimetilselegilena, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moklobemida (AURORIX, MANERIX), befloksatona, safinamida (poznat i kao PNU-151774E), izokarboksazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagilina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), iproklozida, toloksatona (HUMORYL, PERENUM), bifemelan, desoksipeganina, harmin (poznat i kao telepatin ili banasterin), harmalina, linezolida (ZYVOX, ZYVOXID) i pargilina (EUDATIN, SUPIRDYL);
(xxiv) agoniste muskarinskih receptora (osobito podtipa M1), poput betanekol-klorida (DUVOID, URECHOLINE), pilokarpina (SALAGEN), NGX267, arekolina, L-687306, L-689660, furtretonijevog jodida (FURAMON, FURANOL), furtretonijevog benzensulfonata, furtretonijevog p-toluensulfonata, McN-A-343, oksotremorin i karbakola (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);
(xxv) agoniste nikotinskih receptora, poput epibatidina, ABT-089, ABT-594, AZD-0328, R-4996 (poznat i kao MEM-63908), TC-5619 i EVP-6124;
(xxvi) neuroprotektivne lijekove, poput 2,3,4,9-tetrahidro-1H-karbazol-3-on-oksima, AL-108, ACD3480 (poznat i kao TC-1734), bis(4-(3-d-glukopiranoziloksibenzil)-2-β-d-glukopiranozil-2-izobutiltartarata (poznat i kao daktilorin B ili DHB), ksaliprodena (XAPRILA), dimebolin-hidroklorida (DIMEBON), disufenton (NXY-059, CEROVIVE), arundične kiseline (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), citikolina (poznat i kao citidin-5'-difosfokolin), edaravona (RADICUT), AEOL-10150, AGY-94806 (poznat i kao SA-450 i Msc-1), čimbenik stimulacije kolonija granulocita (AX-200), BAY-387271 (poznat i kao KN-387271), DP-b99, HF-0220 (17-β-hidroksiepiandrosteron), HF-0420 (poznat i kao oligotropin), piridoksal-5'-fosfat (poznat i kao MC-1), mikroplazmin, S-18986, piklozotan (poznat i kao SUN-N4057), NP031112, l-seril-l-metionil-l-alanil-l-lizil-l-glutamil-glicil-l-valin i SUN-N8075;
(xxvii) inhibitore povratnog unosa norepinefrina (noradrenalin), poput atomoksetina (STRATTERA), doksepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), amoksapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboksetina (EDRONAX, VESTRA), viloksazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), bupropiona (WELLBUTRIN) i radaksafina;
(xxviii) druge inhibitore PDE9, poput BAY 73-6691 i one opisane u US patentnim prijavama objavljenim kao US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372 i US2006/0106035;
(xxix) druge inhibitore fosfodiesteraza (PDE), uključujući (a) inhibitore PDE1 (primjerice vinpocetin (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) i one opisane u US patentu br. 6,235,742), (b) inhibitore PDE2 (primjerice eritro-9-(2-hidroksi-3-nonil)adenin (EHNA), BAY 60-7550 i one opisane u US patentu br. 6,174,884), (c) inhibitorw PDE4 (primjerice rolipram, Ro 20-1724, ibudilast (KETAS), piklamilast (poznat i kao RP73401), CDP840, cilomilast (ARIFLO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (poznat i kao GRC 3886), tetomilast (poznat i kao OPC-6535), lirimifast, teophilin (UNIPHYL, THEOLAIR), arofilin (poznat i kao LAS-31025), doksofilin, RPR-122818 ili mesembrin), te (d) inhibitore PDE5 (primjerice sildenafil (VIAGRA, REVATIO), tadalafil (CIALIS), vardenafil (LEVITRA, VIVANZA), udenafil, avanafil, dipiridamol (PERSANTINE), E-4010, E-4021, E-8010, zaprinast, PF-489791, UK-357903, DA-8159 i one opisane u Međunarodnim patentnim prijavama WO05/049616, WO06/120552 i WO07/122466);
(xxx) kinoline, poput kinina (uključujući njegovu hidrokloridnu, dihidrokloridnu, sulfatnu, bisulfatnu i glukonatnu sol), klorokina, hidroksiklorokina (PLAQUENIL), meflokina (LARIAM) i amodiakina (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);
(xxxi) inhibitore β-sekretaze, poput WY-25105, (+)-fenserin-tartarata (POSIPHEN), LSN-2434074 (poznat i kao LY-2434074), PNU-33312, KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-acetil-d-arginil-l-arginin), loksistatina (poznat i kao E64d) i CA074Me;
(xxxii) inhibitore γ-sekretaze, poput LY-411,575, LY-685,458, ELAN-G, ELAN-Z, 4-klor-N-[2-etil-1(S)-(hidroksimetil)butil]benzensulfonamida;
(xxxiii) antagoniste serotoninskog (5-hidroksitriptaminskog) receptora 1A (5-HT1A), poput spiperon, levo-pindolola, BMY 7378, NAD-299, S(–)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, lekozotana (poznat i kao SRA-333);
(xxxiv) antagoniste serotoninskog (5-hidroksitriptaminskog) receptora 6 (5-HT6), poput mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (poznat i kao metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (poznat i kao SGS518), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544, Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 i PRX-07034;
(xxxv) inhibitore povratnog unosa serotonina (5-HT), poput alaproklata, citaloprama (CELEXA, CIPRAMIL), escitaloprama (LEXAPRO, CIPRALEX), klomipramina (ANAFRANIL), duloksetina (CYMBALTA), femoksetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoksetina (PROZAC), fluvoksamina (LUVOX), indalpina, milnaciprana (IXEL), paroksetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaksina (EFFEXOR), zimelidin (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaksin (PRISTIQ), brasofensina i tesofensin;
(xxxvi) trofičke čimbenike, poput nervnog čimbenika rasta (NGF), bazičnog fibroblastnog čimbenika rasta (bFGF), neurotrofin-3 (NT-3), moždanog neurotrofičkog čimbenika (BDNF) i glijalnog neurotrofičkog čimbenika (GDNF), te sredstva koja stimuliraju lokalnu proizvodnju trofičkih čimbenika, poput propentofilina, idebenona i AIT-082 (NEOTROFIN); i slično.
Ovaj izum također uključuje postupke inhibiranja PDE9 kod sisavca koji se sastoje u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo inhibiranje količine: (a) spoja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (b) farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, podlozi ili razrjeđivaču; bilo sam ili u kombinaciji s drugim sredstvom, kao što je opisano gore, koja inhibira PDE9.
Ovaj izum također uključuje postupke liječenja stanja posredstvom inhibiranja PDE9 kod sisavca koji se sastoje u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine: (a) spoja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive sol; ili (b) farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, podlozi ili razrjeđivaču; bilo sam ili u kombinaciji s drugim sredstvom, opisanim gore.
Stanja koja se može liječiti, kontrolirati ili spriječiti postupcima prema ovom izumu uključuju bolesti i poremećaje povezane s neurodegeneracijom poput: Alexanderove bolesti, Alperove bolesti, Alzheimerove bolesti, amiotrofnične lateralne skleroze (ALS; poznate i kao Lou Gehrigova bolest ili bolest motoričkih neurona), ataksije-telangiektazije, Battenove bolesti (poznate i kao Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Battenova bolest), Binswangerove demencije (supkortikalne arteriosklerotične encefalopatije), bipolarnih poremećaja, spongiformne encefalopatije goveda (BSE), Canavanove bolesti, demencije uzrokovane kemoterapijom, Cockayneovog sindroma, kortikobazalne degeneracije, Creutzfeldt-Jakobove bolesti, depresije, Downovog sindroma, degeneracije frontotemporalnog režnja (uključujući frontotemporalnu demenciju, semantičku demenciju, te progresivnu nonfluentnu afaziju), Gerstmann-Sträussler-Scheinkerove bolesti, glaukoma, Huntingtonove bolesti (koreje), demencije povezane s HIV-om, hiperkinezija, Kennedyjeve bolesti, Korsakovljevog sindroma (amnestičko-konfabulacijskog sindroma), Krabbeove bolesti, demencije Lewyjevih tijela, logopenične progresivne afazije, Machado-Josephove bolesti (spinocerebelarne ataksije tip 3), multiple skleroze, multisistemne atrofije (olivopontocerebelarne atrofije), miastenije gravis, Parkinsonove bolesti, Pelizaeus-Merzbacherove bolesti, Pickove bolest, presenilne demencije (blago oštećenje kognitivnih funkcija), primarne lateralne skleroze, primarne progresivne afazije, demencije uzrokovane zračenjem, Refsumove bolesti (bolest nakupljanja fitanske kiseline), Sandhoffove bolestu, Schilderove bolesti, shizofrenije, semantičke demencije, senilne demencije, Shy-Dragerov sindrom, spinocerebelarnih ataksija, spinal muskularna atrofije, Steele-Richardson-Olszewskijeve bolesti (progresivne supranuklearne paralize), tabes dorsalisa, tardivne diskinezije, vaskularne amiloidoze, te vaskularne demencije (multiinfarktne demencije).
Po mogućnosti, neurodegenerativna bolest ili poremećaj je Alzheimerova bolest.
Druga stanja i poremećaji povezani s PDE9 koje se može liječiti ili kontrolirati postupcima prema ovom izumu uključuju poremećaje urogenitalnog sustava, poput spolne disfunkcije, poremećaj nedostatka pažnje (ADD), poremećaj nedostatka pažnje uz hiperaktivnost (ADHD), dijabetes, kardiovaskularne poremećaje ili bolesti poput sistemne hipertenzije, plućne hipertenzije, kongestivne srčane insuficijencije, bolest koronarnih arterija, aterosklerozu, inzult, trombozu, stanja smanjene otvorenosti krvnih žila (primjerice nakon perkutane transluminalne koronarne angioplastike), bolest perifernih krvnih žila, bolest bubrega, anginu (uključujući stabilnu, nestabilnu, te promjenjivu (Prinzmetalovu) angina), te bilo koje stanje gdje poboljšani krvotok dovodi do poboljšanja funkcioniranja ciljanog organa.
Ovaj izum također se odnosi na postupke poticanja neuroobnavljanja i funkcionalnog oporavka kod pacijenata koji boluju od traumatske ili netraumatske ozljeda mozga, leđne moždine ili perifernih živaca. Traumatske ozljede mozga uključuju i zatvorene ozljede glave (kod kojih lubanja nije slomljena) i otvorene, ili penetrantne, ozljede glave (kod kojih objekt probada lubanju i prodire kroz tvrdu moždanu ovojnicu), gdje iznenadna trauma (primjerice nesreće, padovi, napadi) uzrokuje oštećenje moždanog tkiva kidanjem, širenjem, nagnječenje ili oteklina. Uzroci netraumatskih ozljeda mozga uključuju aneurizmu, inzult, meningitis, nedostatak kisika zbog anoksije, hipoksije ili ishemije, tumor na mozgu, infekciju (primjerice encefalitis), trovanje, zloupotrebe tvari i slično. Ovaj izum koristan je za liječenje oštećenja kognitivnih funkcija i kognitivne disfunkcije uzrokovanih ozljedama mozga, kao i neurodegenerativnim bolestima i poremećajima.
Ovaj izum također se odnosi na postupke sprječavanja gore opisanih stanja kod sisavca, uključujući čovjeka, koji se sastoji u koracima primjene na sisavcu količine: (a) spoja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (b) farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u farmaceutski prihvatljivom vehikulumu, podlozi ili razrjeđivaču; bilo samog, ili u kombinaciji s drugim sredstvom, kao što je opisano gore, kao dio odgovarajućeg režima doziranja, namijenjenog za sprječavanje navedenog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na postupke popravljanja kognitivnih nedostataka, uključujući nedostatke u percepciji, koncentraciji, učenju, pamćenju, komunikaciji, razmišljanju, te rješavanju problema.
Odgovarajući režim doziranja, količina svake primijenjene doze i intervali između doziranja spoja ovisit će, između ostalog, o upotrijebljenom spoju Formule (I) prema ovom izumu, tipu upotrijebljenih farmaceutskih pripravaka, karakteristikama subjekta kojeg se liječi i tipu i težinu stanja kojeg treba liječiti. Općenito, djelotvorna doza spojeva Formule (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, je u rasponu od otprilike 0,1 mg do otprilike 3.500 mg dnevno. Za normalnog odraslog čovjeka, tjelesne mase od otprilike 70 kg, obično je dovoljna doza u rasponu od otprilike 0,01 mg do otprilike 50 mg/kg tjelesne mase, po mogućnosti od otprilike 0,2 do 2,5 mg/kg, u jednoj ili podijeljenim dozama, dnevno. Primjena može biti u jednoj (primjerice jednom dnevno) ili više doza, ili trajnom infuzijom.
Može biti nužna izvjesna varijabilnost u općem rasponu doza, ovisno o dobi i masi subjekta kojeg se liječi, predviđenom načinu primjene, određenom primijenjenom spoju i slično. Određivanje raspona doza i doza optimalnih za određenog sisavca kao subjekta u djelokrugu je stručnjaka koji ima koristi od ovog opisa.
Spojeve Formule (I) može se primijeniti različitim uobičajenim načinima primjene, uključujući oralne, bukalne, sublingvalne, očne, topikalne (primjerice transdermalne), parenteralne (primjerice intravenske, intramuskularne, ili supkutane), rektalne, intracisternalne, intravaginalne, intraperitonealne, intravezikalne, lokalne (primjerice prašci, masti ili kapi), nazalne i/ili inhalacijske oblike doziranja, ili putem "flash" formulacije, tj. puštanjem da se lijek otopi u ustima, bez potrebe za vodom. Kao što će to biti očigledno stručnjaku, odgovarajući režim doziranja, količina svake primijenjene doze i intervali između doziranja spoja ovisit će o upotrijebljenom spoju Formule (I), ili o njegovom predlijeku, tipu upotrijebljenih farmaceutskih pripravaka, karakteristikama subjekta kojeg se liječi i/ili o težini stanja koja se liječi.
Postupci priprave različitih farmaceutskih pripravaka s određenim količinama aktivnih sastojaka su poznati, ili će u svjetlu ovog opisa biti očigledni, stručnjacima. Vidjeti, primjerice, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 19. izd., (1995.). Farmaceutske podloge, vehikulumi i razrjeđivači pogodni za takve pripravke uključuju inertne čvrste razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Farmaceutske pripravke koje se pripravlja miješanjem spoja prema ovom izumu s farmaceutski prihvatljivim podlogama, vehikulumima ili razrjeđivačima lako se primjenjuje u različitim oblicima doziranja, poput tableta, prašaka, lozengeta, sirupa, injekcijskih otopina i slično.
Čvrsti oblici doziranja namijeni oralnoj primjeni uključuju kapsule, tablete, praške, te granule. U takvim čvrstim oblicima doziranja aktivni spoj je pomiješan s najmanje jednom inertnom uobičajenom farmaceutskom pomoćnom tvari (ili podlogom) poput natrijevog citrata, kalcijevog karbonata ili dikalcijevog fosfata, ili (a) punila ili sredstava za povećanje volumena, poput primjerice, škrobova, laktoze, saharoze, manitola i silicijeve kiseline; (b) veziva, poput primjerice karboksimetilceluloze, alginata, želatine, polivinilpirolidona, saharoze i arapske gume; (c) ovlaživača, poput primjerice glicerola; (d) sredstava za raspadanje, poput primjerice agar-agara, kalcijevog karbonata, krumpirovog ili tapiokinog škroba, alginske kiseline, izvjesnih složenih silikata, te natrijevog karbonata; (e) usporivača otapanja, poput primjerice parafina; (f) ubrzivača apsorpcije, poput primjerice kvaternih amonijevih spojeva; (g) sredstava za vlaženje, poput primjerice, cetil alkohol i glicerol monostearat; (h) adsorbensa, poput primjerice kaolina i bentonita; i/ili (i) maziva, poput primjerice talka, kalcijevog stearata, magnezijevog stearata, čvrstih polietilen-glikola, natrijevog lauril-sulfat ili njihovih smjesa. U slučaju kapsula i tableta, oblici doziranja mogu sadržavati i puferska sredstva.
Čvrste oblike doziranja može se formulirati kao oblike doziranja s modificiranim i pulsnim otpuštanjem, koji sadrže pomoćne tvari, poput onih detaljno opisanih gore za oblike doziranja s trenutnim otpuštanjem, uz dodatne pomoćne tvari koje djeluju kao modifikatori brzine otpuštanja i obložene su na i/ili su uključene u tijelo sredstva. Modifikatori brzine otpuštanje uključuju, no ne ograničuju se na hidroksipropilmetilcelulozu, metilcelulozu, natrij-karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, celulozni acetat, polietilen-oksid, ksantansku gumu, amoniometakrilatni kopolimer, hidrogenirano ricinusovo ulje, karnauba vosak, parafinski vosak, celulozni acetat-ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat, kopolimer metakrilne kiseline i njihove smjese. Oblici doziranja s modificiranim i pulsnim otpuštanjem mogu sadržavati jednu ili kombinaciju pomoćnih tvari za modificiranje brzine otpuštanja.
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu uključivati i brzodispergirajuće ili -otapajuće dozne formulacije (FDDF). Termini dispergiranje ili otapanje, kako ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji za opisivanje FDDF, ovise o topivosti upotrijebljene ljekovite tvari, tj. kada je ljekovita tvar netopiva, može se načiniti brzodispergirajući oblik doziranja, a kada je ljekovita tvar topiva, može se načiniti brzootapajući oblik doziranja.
Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u mekim ili tvrdim punjenim želatinskim kapsulama, uz upotrebu pomoćnih tvari, poput laktoze odnosno mliječnog šećera, kao i visokomolekulskih polietilen-glikola i slično.
Čvrste oblike doziranja poput tableta, dražeja, kapsula, te granula može se načiniti s oblogama i ljuskama, poput enteričkih obloga i drugih, dobro poznatih prosječnom stručnjaku. Oni također mogu sadržavati sredstva za neprozirnost, i mogu također biti takvog sastava da otpuštaju jedan ili više aktivnih spojeva na odgođeni, produljeni ili kontrolirani način. Primjeri uklopljenih pripravaka koje se može upotrijebiti su polimerne tvari i voskovi. Jedan ili više aktivnih spojeva također mogu biti u mikroinkapsuliranom obliku, ako je to prikladno, s jednom ili više gore navedenih pomoćnih tvari.
Tekući oblici doziranja namijenjeni oralnoj primjeni uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirup, te ljekovite napitke. Uz aktivne spojeve tekući oblik doziranja može sadržavati i inertne razrjeđivače, uobičajene u struci, poput vode ili drugih otapala, sredstava za solubiliziranje i emulgatora, primjerice etanola, izopropanola, etil-karbonata, benzil-benzoata, propilen-glikola, 1,3-butilen-glikola, ulja (osobito ulja iz sjemena pamuka, kikirikijevog ulja, ulja iz kukuruznih klica, maslinovog ulja, ricinusovog ulja, te ulja iz sezamovog sjemena), glicerola, tetrahidrofurfuril-alkohola, polietilen-glikola i estera sorbitana s masnim kiselinama, ili smjesa tih tvari i slično.
Uz jedan ili više aktivnih spojeva farmaceutski pripravak može sadržavati i sredstva za suspendiranje, poput primjerice, etoksiliranih izostearil-alkohola, polioksietilen-sorbitola i estera sorbitana, mikrokristalne celuloze, aluminijevog metahidroksida, bentonita, agar-agara, te tragakanta, ili smjese tih tvari i slično. Može se uključiti i sladila, sredstva za aromatiziranje i mirisna sredstva.
Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu sadržavati i adjuvanse, poput sredstava za konzerviranje, vlaženje, emulgiranje i dispergiranje. Sprječavanje onečišćenja mikroorganizmima pripravaka prema ovom izumu može se postići različitim antibakterijskim i antifungalnim sredstvima, primjerice parabenima, klorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom i slično. Također može biti poželjno uključiti i sredstva za izotoniziranje, primjerice šećere, natrijev klorid i slično. Produljenu apsorpciju injekcijskih farmaceutskih pripravaka može se postići upotrebom sredstava koja mogu odgoditi apsorpciju, primjerice aluminijevog monostearata i želatine.
Kod parenteralne primjene može se upotrijebiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, vodenoj otopini propilen-glikola, ili u sterilnim vodenima otopinama. Takve vodene otopine trebale bi po potrebi biti pogodno puferirane, a tekući razrjeđivač najprije izotoniziran dovoljnom količinom fiziološke otopine ili glukoze. Te vodene otopine osobito su pogodne za intravensku, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. S tim u vezi, sve sterilne vodene medije u upotrebi lako se dobije standardnim tehnikama poznatim stručnjacima.
Kod intranazalne primjena ili primjene inhalacijom spojeve Formule (I) su pogodno unaša u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika za sprej s pumpom, koju pacijent stišće ili pumpa, ili u obliku prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom ili nebulizatora, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, primjerice diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida ili kojeg drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola podtlakom, jedinicu doze može se odrediti pomoću ventila, kojim se unaša odmjerena količina. Spremnik pod tlakom ili nebulizator može sadržavati otopinu ili suspenziju spoja prema ovom izumu. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine), namijenjene upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu jednog ili više spojeva prema ovom izumu s pogodnom praškastom podlogom, poput laktoze ili škroba.
Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se također prilagoditi za liječenje u veterini, gdje se spoj prema ovom izumu, ili njegova veterinarski prihvatljiva sol, ili njegov veterinarski prihvatljiv solvat ili predlijek, primjenjuje u obliku pogodne prihvatljive formulacije, u skladu s normalnom veterinarskom praksom, gdje veterinar-praktičar određuje režim doziranja i način primjene najprikladniji za pojedinu životinju.
Općenito, spojeve Formule (I), i njihove farmaceutski prihvatljive soli, može se dobiti postupcima čiji su primjeri opisani u Shemama i Primjerima niže, kao i drugim uobičajenim postupcima dobivanja poznatim, ili u svjetlu ovog opisa očiglednim, prosječnom stručnjaku. Ti postupci čine daljnje aspekte ovog izuma.
Neke od polaznih spojeva u reakcijama opisanim u Shemama i Primjerima dobiva se kao što je ilustrirano u ovoj specifikaciji. Sve druge polazne spojeve može se dobiti iz uobičajenih komercijalnih izvora, poput Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.
Ukoliko se ne naznači drugačije, sljedeće eksperimentalne kratice imaju dana značenja:
µl – mikrolitra
m – multiplet
bd – široki (broad) dublet
MHz – Megahertz
bm – široki multiplet
Min – minute
BOC – t-butoksikarbonil
MeOH – metanol
bs – široki singlet
mg - miligram
CDCl3 – deuterirani kloroform
ml – mililitra
CD3OD – deuterirani metanol
mmol – milimol
dd – dublet dubleta
MPLC – srednjetlačna tekućinska kromatografija
DMF – dimetilformamid
MS – spektroskopija masa
DMSO – dimetil-sulfoksid
NMR – nuklearna magnetska rezonancija
dt – dublet tripleta
ppm – dijelovi na milijun
EtOAc – etil-acetat
psi – funte po kvadratnom inču
EtOH – etanol
s – singlet
h (primjerice 1h, 2h) – sat(i)
SPA – scintilacijsko blizinsko ispitivanje
H (primjerice 1H, 2H) – jedan ili više vodika
t – triplet
Hz – Hertz
THF – tetrahidrofuran
IPA – izopropil-alkohol
Tris – tris(hidroksimetil)aminometan
J – spinsko-spinska konstanta sprezanja
LC – tekućinska kromatografija
Postupci opisani u sljedećim Shemama i Primjerima dani su tek kao primjeri ovog izuma i ne treba ih uzimati kao njegova ograničenja.
Shema 1 daje primjer više načina dobivanja alifatskih hidrazina koje se može upotrijebiti za dobivanje spojeva prema ovom patentu. Ketone se može prevesti u hidrazidni imin, te reducurati boranom ili natrijevim cijanoborohidridom. Može se upotrijebiti i druga redukcijska sredstva. Boc skupinu može se zatim ukloniti kiselinom kako bi se dobilo željeni hidrazinski međuprodukt. Alternativno se alifatske alkohole može prevesti u boc-om zaštićene hidrazine, obradom trifenilfosfinom i di-t-butil-diazakarboksilatom. Boc skupine može se zatim ukloniti kiselinom kako bi se oslobodilo hidrazin. Sinteza aromatskih hidrazina dobro je poznata u literaturi, prevođenjem anilina u hidrazine diazotacijskim reakcijama, uz naknadnu redukciju.
Shema 1
Pirolidinske međuprodukte može se dobiti kondenziranjem α-β nezasićenih estera s N-(metoksimetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanaminom, koji je dostupan na tržištu, uz kataliziranje kiselinom. Primjer reakcija ovog tipa dan je u eksperimentalnom odjeljku, niže, a također i u brojnim primjerima iz literature, poput Hosomi i suradnici: Chem. Lett., 13(7), 1117-1120, (1984.). Pirolidine se također sintetizira u enantiomerno čistom obliku bilo uz upotrebu kiralnih pomoćnih sredstvava na esteru (vidjeti Nichols i suradnici: Org. Lett., 8(7), 1495-1498, (2006.)) ili uz upotrebu kiralnog benzilamina u cikloadicijskim reakcijama (vidjeti Haight i suradnici: Org. Proc. Res. Dev., 8(6), 897-902, (2004.)).
Shema 2
Hidrazine se može zatim, u prisutnosti baze, poput natrijevog metoksida ili trietilamina, kondenzirati s 2-(etoksimetilen)malononitrilom ili s njegovim supstituiranim varijantama kako bi se dobilo željene aminocijanopirazole. Cijano skupinu može se oksidirati različitim reagensima, no kod dobivanja spojeva prema ovom patentu upotrijebljena su dva uvjeta. Koncentriranom sumpornom kiselinom ili vodikovim peroksidom uz amonijev hidroksid dobiveni su amino(amido)pirazoli. Amino(amido)pirazole može se zatim kondenzirati s esterima, u prisutnosti baze, poput kalijevog t-butoksida, uz grijanje. Otapalo od izbora za ovu reakciju bilo je tetrahidrofuran, a u nekim slučajevima može se upotrijebiti dehidratacijska sredstva, poput molekulskih sita, kako bi se povećalo prinose kod kondenzacije.
Shema 3
Benzilnu skupinu može se zatim ukloniti u standardnim uvjetima hidrogeniranja kako bi se dobilo sekundarni amin, spreman za daljnje funkcionaliziranje. Amin se može alkilirati alkil-halogenidima, u prisutnosti baze, ili se željene spojeve može dobiti reduktivnim aminiranjem, uz upotrebu različitih hidridnih redukcijska sredstva.
Shema 4
PRIMJERI
Niže iznijeti Primjeri trebali bi ilustrirati određene izvedbe ovog izuma i njihovo dobivanje, a ne ograničavati ovu specifikaciju, uključujući Patentne zahtjeve, ni na koji način. Ukoliko se ne navede drugačije, svi upotrijebljeni reagensi dobavljivi su na tržištu.
Primjer 1
(a) 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitril
U otopinu 1-(2-metoksifenil)hidrazin-hidroklorida (3 g, 0,017 mol) u etanolu (50 ml) doda se 2-(metoksimetilen)malononitril (1,89 g, 0,9 ekv.) i natrijev metoksid (1,92 g, 2,1 ekv.). Reakcijsku smjesu grije se na refluksu 18 sati, te koncentrira. Reakcijsku smjesu razdijeli se između slane vode i etil-acetata. Organski sloj se odvoji, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. MPLC kromatografijom na stupcu Biotage, uz eluiranje smjesom 20-60 % etil-acetat/heksani, dobije se naslovni spoj u prinosu od 53 % (1,9 g).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,64 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 4,51 (bs, 2H), 3,87 (s, 3H).
MS: (M + H m/z = 215,2).
(b) 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamid
U otopinu 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila (1,53 g) u zasićenoj otopini amonijevog hidroksida (30 ml) doda se 30 %-tna otopina vodikovog peroksida (6 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na temperaturi okoliša, te polako ugasi sa 60 ml zasićene otopine natrijevog sulfata. Vodeni sloj ekstrahira se etil-acetatom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. MPLC kromatografijom na stupcu Biotage, uz eluiranje smjesom 2-6 % metanol/metilen-klorid, dobije se naslovni spoj, 1,38 g (84 %).
400 MHz 1H-NMR (DMSO) δ 7,79 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
MS: (M + H m/z = 233,2).
(c) (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilat
U otopinu (E)-metil-but-2-enoata (1,6 g) doda se toluen (30 ml), N-(metoksimetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil(metanamin (3,7 g) i trifluoroctena kiselina (1,5 g). Reakcijsku smjesu grije se na 18 sati 50 °C. Reakcijsku smjesu s koncentrira, ugasi zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem MPLC kromatografijom, uz eluiranje smjesom 20-30 % etil-acetat/heksani, dobije se naslovni spoj (1,5 g).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
(3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilatu (241 mg) i 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamidu (200 mg) doda se 1 M otopina kalijevog t-butoksida u THF-u (4,31 ml, 5 ekv.) Reakcijsku smjesu grije se na refluksu 16 sati, te izlije u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata. Vodeni sloj ekstrahira se etil-acetatom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. MPLC kromatografijom na stupcu Biotage, uz eluiranje smjesom 1-4 % metanol/metilen-klorid, uz 0,5 % zasićene otopine amonijevog hidroksida, dobije se 79 mg naslovnog spoja.
400 MHz 1H-NMR (DMSO) δ 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,37 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 416,1).
Primjer 2
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 378,1).
Primjer 3
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Racemat se razdvoji na stupcu Chiralcel OD za kiralni HPLC, a pokretna faza je 90:10 smjesa heptan/EtOH, TR = 6,807, kako bi se dobilo enantiomer.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,27-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 378,1). Chiralcel OD, a pokretna faza je 90:10 smjesa heptan/IPA, TR = 9,433.
Primjer 4
(a) 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Otopinu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (970 mg) u etanolu 25 ml doda se u Parrovu bocu. Doda se octena kiselina (2,5 ml) i Pd(OH)2 (500 mg). Reakcijsku smjesu stavi se u hidrogenator, pod tlakom od 275,8 kPa (40 PSI), u trajanju od 16 sati. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Celite, te koncentrira. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene otopine bikarbonata i metilen-klorida. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj 6 × ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo 429 mg naslovnog spoja.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 9,25 (brs, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,20-5,17 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,13-1,87 (m, 6H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 288,1).
(b) 1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) u dimetilformamidu (1 ml) doda se cezijev karbonat (2 ekv.) i 2-klor-4-(trifluormetil)pirimidin (1,2 ekv.), a reakcijsku smjesu grije na 90 minuta 60 °C. Reakcijsku smjesu izlije se u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem MPLC kromatografijom na stupcu Biotage, uz eluiranje smjesom 20-60 % etil-acetat/heksani, dobije se 40 mg naslovnog spoja.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,243,97 (m, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,73-1,56 (m, 5H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 434,1).
Primjer 5
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 2-klorpirimidinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,06-3,87 (m, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 366,1).
Primjer 6
5-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) in metilen-klorid (1 ml) doda se trietilamin (2,5 ekv.) i benzoil-klorid (1,2 ekv.), a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu izlije se u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Biotage MPLC kromatografijom, uz eluiranje smjesom 2-4 % metanol/metilen-klorid, dobije se naslovni spoj (27 mg).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,06-8,03 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,92 (d, J = 8,3Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 1H), 2,11-1,80 (m, 3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,56-1,30 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 392,1).
Primjer 7
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) u 1,2-dikloretanu (2 ml) doda se octena kiselina (2 ekv.), nikotinaldehid (1,5 ekv.) i natrijev triacetoksiborohidrid (58 mg). Reakcijsku smjesu grije se 4 sata na 40 °C, izlije u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem Biotage MPLC kromatografijom, uz eluiranje smjesom 1-4 % metanol/metilen-klorid/0,5 % amonijev hidroksid, dobije se naslovni spoj (47 mg).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,55 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,05-2,38 (m, 4H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,21 (m, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 379,1).
Primjer 8
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 3-(trifluormetil)benzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 7H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 446,0).
Primjer 9
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,22-8,15 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,50 (m, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,91 (m,1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,73-2,45 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 6H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 429,1).
Primjer 10
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,92-8,89 (m, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,10-2,30 (m, 5H), 2,15-1,93 (m, 6H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 429,1).
Primjer 11
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-(trifluormetil)nikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,7 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (q, J = 13,2, 16,2, Hz, 2H), 3,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,12-2,88 (m, 6H), 1,74-1,64 (m, 3H), 1,32 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 447,0).
Primjer 12
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinoksalin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 3,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,11-1,91 (m, 6H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 430,1).
Primjer 13
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,3Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 430,1).
Primjer 14
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu pirimidin-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz ]H NMR, (CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 6H), 1,74-1,63 (m, 3H), 1,26-1,19 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 380,1).
Primjer 15
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu formaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR, (CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,15-1,90 (m, 7H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 302,2).
Primjer 16
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) u dimetilformamidu (1,5 ml) doda se natrijev karbonat (30 mg) i 1,1,1-trifluor-2-jodetan (1,1 ekv.). Reakcijsku smjesu grije se 3 dana na 40 °C. Doda se još 3 ekv. 1,1,1-trifluor-2-jodetana i cezijevog karbonata (2 ekv.), a reakcijsku smjesu grije 3 dana na 60 °C. Reakcijsku smjesu izlije se u zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem MPLC Biotage, uz eluiranje smjesom 0,5-2 % metanol/metilen-klorid/0,5 % amonijev hidroksid, dobije se naslovni spoj (9 mg).
400 MHz 1H-NMR, (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 5H), 1,72-1,57 (m, 6H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 370,1).
Primjer 17
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 2-metilnikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,40-8,39 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 393,2).
Primjer 18
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-8-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 9,10-9,09 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 7,50 (t, J = 7,88 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,52 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,1 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 2,8-2,79 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 7H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,64 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 429,2).
Primjer 19
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,15-1,87 (m, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 429,2).
Primjer 20
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-metilnikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,32 (t, J = 8,71 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 4H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 393,2).
Primjer 21
(a) (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-izopropilpirolidin-3-karboksilat
Postupkom iz dobivanja (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata, no uz zamjenu (E)-metil-4-metilpent-2-enoatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,31-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 3H), 2,31-2,27 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,27-4,25 (m, 1H), 0,86 (t, J = 2,9 Hz, 6H).
MS: (M + H m/z = 262,2).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-izopropilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-izopropilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 7H), 1,69-1,60 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 406,1).
Primjer 22
(a) 5-amino-1-ciklopentil-3-metil-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-ciklopentilhidrazinom i 2-(1-metoksietiliden)malononitrilom, dobije se naslovni spoj.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,24 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
(b) 5-amino-1-ciklopentil-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-3-metil-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5,39 (br, 2H), 5,32 (br, 2H), 4,26 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-3-metil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-3-metil-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,45-7,20 (m, 5H), 5,13-4,96 (m, 1H), 3,85-3,61 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,18-1,80 (m, 6H), 1,79-1,50 (m, 3H), 1,2-1,1 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 392,5).
Primjer 23
(a) 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Otopinu 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (9,25 g) u etanolu 100 ml doda se u Parrovu bocu. Doda se 2 ml koncentriranog HCl i 3 g paladijevog hidroksida. Reakcijsku smjesu stavi se na 4 sata u hidrogenator pod tlakom od 310,3 kPa (45 psi) plinovitog H2. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Celite, te koncentrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku HCl salt.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,89-3,84 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 7H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 288,2).
(b) 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 430,1).
Primjer 24
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 2-fenilacetaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,44 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 5H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 7H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 392,1).
Primjer 25
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (dd, J = 31,5, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,31 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,81-2,79 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,12-1,87 (m, 7H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 409,1).
Primjer 26
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu pikolinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63-8,62 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,83-2,82 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 379,1).
Primjer 27
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 3-metilpikolinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,5, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 3,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 5,54 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 393,1).
Primjer 28
(a) (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-etilpirolidin-3-karboksilat
Postupkom iz dobivanja (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata, no uz zamjenu (E)-metil-pent-2-enoatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,82-2,71 (m, 3H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 262,2).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-etilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 5,13-5,07 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,42 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,19-1,44 (m, 11H), 0,92 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 392,1).
Primjer 29
(a) (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-ciklopropilpirolidin-3-karboksilat
Postupkom iz dobivanja (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata, no uz zamjenu (E)-metil-3-ciklopropilakrilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 1H), 0,45-0,36 (m, 2H), 0,20-0,06 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 260,2).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-ciklopropilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,20-1,87 (m, 8H), 1,71-1,65 (m, 2H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,52-0,48 (m, 2H), 0,19-0,09 (m, 2H).
MS: (M + Hm/z = 393,1).
Primjer 30
(a) 5-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-izopropilhidrazinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS: (M + H m/z = 151,1).
(b) 5-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
MS: (M + H m/z = 169,1).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 352,1).
Primjer 31
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Racemat se razdvoji na stupcu Chiralcel OD za kiralni HPLC, a pokretna faza je 90:10 smjesa heptan/EtOH, TR = 8,917, kako bi se dobilo enantiomer.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H). 2,29-2,25 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 352,1).
Primjer 32
(a) 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 262,2).
(b) 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i kinolin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 403,1).
Primjer 33
1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,84-8,81 (m, 2H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,14-3,93 (m, 4H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 404,1).
Primjer 34
1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i kinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H). 3,97-3,87 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,39-2,35 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 403,1).
Primjer 35
(a) (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(trifluormetil)pirolidin-3-karboksilat
Postupkom iz dobivanja (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata, no uz zamjenu (E)-metil-4,4,4-trifluorbut-2-enoatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,22 (m, 5H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 3H), 2,70-2,66 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 302,1).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-(trifluormetil)pirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 5,15-5,11 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,34 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,55-5,50 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 0,86-0,83 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 432,0).
Primjer 36
(a) 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 262,2).
(b) 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 11,0 (brs, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,7, 1H), 8,01-7,92 (m, 3H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,3, 1H), 3,05 (d , J = 9,9, 1H), 2,86-2,85 (m, 1H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 15,3, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 404,1).
Primjer 37
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 11,0 (brs, 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,03-3,83 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,68-2,67 (m, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 6,6, 16,59 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 403,1).
Primjer 38
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 5-metilpirazin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,16-5,05 (m, 1H), 4,02 (d, J- 14,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,3Hz, 1H), 3,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 6H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 394,1).
Primjer 39
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-izopropil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-etilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 366,1).
Primjer 40
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Racemat se razdvoji na stupcu Chiralcel OJ za kiralni HPLC, a pokretna faza je 80:20 smjesa heptan/EtOH, TR = 9,177, kako bi se dobilo enantiomer.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 366,2).
Primjer 41
1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 2-metilpirimidin-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,68 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 368,1).
Primjer 42
6-(1-benzilpirolidin-3-il)-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i metil-1-benzilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 3H), 2,11-1,90 (m, 7H), 1,71-1,65 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 364,1).
Primjer 43
1-izopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73-3,53 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 383,2).
Primjer 44
(a) 6-((3,4-trans)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 276,1).
(b) 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-((3,4-trans)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 10,87 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 417,0).
Primjer 45
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-((3,4-trans)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,83 (brs, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,87 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 397,0).
Primjer 46
6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-((3,4-trans)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,83 (brs, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15-7,92 (m, 3H), 4,99-4,92 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,25-2,2 (m, 1H), 2,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 418,1).
Primjer 47
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 5,95-5,94 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,66 (q, J = 14,5 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 3H), 2,12-1,90 (m, 5H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 396,1).
Primjer 48
1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,68 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,78-2,77 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,11-1,83 (m, 11H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 422,1).
Primjer 49
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 8H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 432,1).
Primjer 50
1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 5-metilpirazin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11,4 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 11,6,6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 368,1).
Primjer 51
6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i cinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,49 (d, J = 8,7Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 5H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 430,1).
Primjer 52
(a) 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,19-1,92 (m, 7H), 1,75(m, 2H), 1,23-1,19 (m, 3H).
(b) 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(kinoksalin-6-ilmetil)-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-(trifluormetil)pirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 5,13-5,10(171, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 6H), 1,71-1,65 (m, 1H).
Primjer 53
1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 2-metilpirimidin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 394,1).
Primjer 54
1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 2-(dimetilamino)pirimidin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,24-8,21 (m, 1H), 8,00-7,99 (m, 1H), 6,52-6,50 (m, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,17-3,11 (m, 7H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,66-1,65 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 423,1).
Primjer 55
(a) 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,08-7,94 (m, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 7H), 1,78-1,67 (m, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,47-0,44 (m, 2H), 0,13-0,08 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 314,2).
(b) 1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 5-metilpirazin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,66-2,64 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 1H), 0,59-0,83 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,23-0,11 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 420,1).
Primjer 56
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i kinoksalin-6-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,96-7,94 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15-1,88 (m, 6H), 1,74-1,62 (m, 3H), 0,91-0,87 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,21-0,09 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 456,1).
Primjer 57
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropil-1-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciklopropilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i formaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,19-5,11 (m, 1H), 3,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,14-3,13 (m, 1H), 3,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-1,91 (m, 7H), 1,75-1,64 (m, 3H), 0,91-0,82 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,20-0,14 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 328,2).
Primjer 58
6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-etil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-etil-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,44-2,378 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 10,3 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 338,1).
Primjer 59
(a) 6-((3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 276,1).
(b) 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-1-izopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 2-metilpirimidin-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,8 (brs, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,48 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 1,46-1,42 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 382,2).
Primjer 60
(a) 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin
U otopinu tetrahidropiran-4-ona (71,6 g, 715 mmol) u metanolu (2 l) doda se tert-butil-karbazat (100 g, 758 mmol), na temperaturi okoliša. Smjesu se miješa 20 sati na temperaturi okoliša. Reakcijsku smjesu koncentrira se pod sniženim tlakom do suhog kako bi se dobilo bijelu krutinu (154 g). U suspenziju bijele krutine (154 g, 715 mmol) u vodi (1 l) doda se octena kiselina (500 ml, 8,73 mol), a smjesu miješa 30 minuta kako bi se dobilo bistru otopinu. U tu otopinu doda se čvrsti NaCNBH3 (44,5 g, 708 mmol) u obrocima. Smjesu se miješa 2 sata na temperaturi okoliša. Smjesu se zatim prebaci u tikvicu od 12 l, ohladi na 0 °C, te ugasi 1 N otopinom NaOH (8,73 l, 8,73 mol). Smjesa ekstrahira se s CH2Cl2 (3 × 3 l), te osuši preko Na2SO4. Organski sloj se filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo bijelu krutinu (164 g, sadrži ~15 % derivata N-acetil-N'-Boc-hidrazina). Kromatografijom [silicijev dioksid, etil-acetat/MeOH (95:5)] se dobije 94 g 90 % čistog boc-hidrazina. U otopinu boc-hidrazina (50 g, 231 mmol) u metanolu (500 ml) doda se otopina HCl u dioksanu (462 ml, 1,85 mol, 4,0 M). Smjesu se miješa preko noći na temperaturi okoliša. Koncentriranjem reakcijske smjese pod sniženim tlakom dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (43 g, 98%).
400 MHz 1H-NMR (DMSO) δ 3,85-3,82 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 117,2).
(b) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitril
U smjesu 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazin-dihidroklorida (18 g, 96 mmol) u 200 ml EtOH doda se Et3N (30 g, 40 ml, 288 mmol) na 0 °C (ledena kupelj). Dobivenu smjesu miješa se 1 sat, te se polako doda otopina 2-(etoksimetilen)malononitrila (12 g, 96 mmol) u 100 ml EtOH kako bi se reakcijsku temperaturu održavalo ispod 5 °C. Tu smjesu miješa se preko noći na temperaturi okoliša, te grije 2 sata do refluksa. Nakon što se otapalo ukloni u vakuumu, ostatak se ispere s 300 ml vode. Krutinu se prikupi, ispere s još 200 ml vode, te s 200 ml 1:1 smjese heksana i etera, te osuši kako bi se dobilo 17 g žute krutine.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H).
MS: (M + H m/z= 193,1).
(c) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
Miješanu otopinu 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitrila (~228 mmol) u etanolu (300 ml) obradi se 35 %-tnom vodenom otopinom H2O2 (100 ml), te vodenom otopinom amonijaka (300 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 48 sati na temperaturi okoliša, ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog tiosulfata (800 ml), te koncentrira pod sniženim tlakom kako bi se uklonilo veći dio etanola. Dobivenu krutinu ukloni se filtriranjem, te ispere vodom (2 × 200 ml) i eterom (2 × 150 ml). Krutinu se osuši u vakuumu do stalne težine (31 g, prinos od 65 %, u 2 koraka).
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,67 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H).
MS: (M + H m/z = 382,2).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
U smjesu 5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il-1H-pirazol-4-karboksamida (6,0 g, 28,54 mmol) i (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata (13,3 g, 57,08 mmol) doda se molekulska sita (pelete). U miješanu smjesu doda se 1,0 M otopina t-BuOK u THF-u (57,1 ml, 57,08 mmol), a dobivenu smjesu grije preko noći na refluksu u atmosferi dušika, uz snažno miješanje. Analiza reakcijske smjese pomoću LC/MS ukazuje da je polazni materijal potrošen. Reakcijsku smjesu ohladi se na temperaturu okoliša, a krutine ukloni filtriranjem. Krutine se ispere s EtOAc (2 ×), a pomiješane filtrate koncentrira pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između CH2Cl2 i H2O, a vodeni i organski sloj razdvoji. Vodenu fazu ekstrahira se s CH2Cl2 (1 ×), a pomiješane organske ekstrakte osuši preko Na2SO4, filtrira, te koncentrira pod sniženim tlakom. Preostali ostatak pročisti se kromatografijom (silikagel, 1 % Et3N u EtOAc) kako bi se dobilo naslovni spoj (7,8 g, prinos od 70 %) u obliku prljavobijele krutine.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,66-2,27 (m, 4H), 2,10-1,83 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 394,2).
Primjer 61
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Racemat iz Primjera 60 razdvoji se na stupcu Chiralcel OD-H za kiralni HPLC, a pokretna faza je 70:30 smjesa heptan/EtOH, TR = 11,465, kako bi se dobilo enantiomer.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 9,9 Hz , 1H), 2,79 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz , 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 394,2).
Primjer 62
(a) (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-karboksilat
Postupkom iz dobivanja (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata, no uz zamjenu (E)-metil-5,5,5-trifluorpent-2-enoatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,32-7,21 (m, 5H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,90-2,63 (m, 4H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 3H), 0,88-0,85 (m, 1H).
(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoretil)pirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklopentil-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoretilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,12-5,08 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,42 (t, J- 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,34-1,89 (m, 6H), 1,81-1,62 (m, 4H).
Primjer 63
(a) 1-(4,4-difluorcikloheksil)hidrazin
U otopinu 4,4-difluorcikloheksanola (0,9 g) u toluenu doda se trifenilfosfin (2,6 g) i di-t-butil-diazakarboksalat (1,82 g), a reakcijsku smjesu miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te se doda metanol (13 ml). Doda se metanolna otopina HCl u dioksanu (4 M, 13 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata, te koncentrira. Reakcijsku smjesu razdijeli se između vode i etil-acetata. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj 3 × ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj osuši se magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Naslovni spoj upotrijebi se bez pročišćavanja u dobivanju 5-amino-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-pirazol-4-karbonitrila.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 2,15-2,07 (m, 4H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H). (M + H m/z = 279,0).
(b) 5-amino-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-(4,4-difluorcikloheksil)hidrazinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,5 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 8H).
(c) 5-amino-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,22-1,90 (m, 8H).
(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-(4,4-difluorcikloheksil)-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 4,73-4,67 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 5H), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 428,1).
Primjer 64
(a) 5-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-(2,2,2-trifluoretil)hidrazinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,40 (brs, 2H).
(b) 5-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (DMSO) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (brs, 1H), 6,78 (brs, 1H) 6,58 (m, 2H), 4,88 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoretil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 4,96-4,88 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,57-3,37 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 3H).
MS: (M + H m/z = 392,1).
Primjer 65
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 1,5-naftiridin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 9,09-9,08 (m, 1H), 8,95-8,87 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz , 1H), 3,19 (d, J = 9,5 Hz , 1H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 404,2).
Primjer 66
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i 1,8-naftiridin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 9,15 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,3, 1,66 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,26 (t, J = 8,3 Hz , 1H), 3,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,50-1,46 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 404,1).
Primjer 67
1-izopropil-6-(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i kinolin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,63 (brs, 1H), 8,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,13 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 403,2).
Primjer 68
1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-onom i pirido[2,3-b]pirazin-8-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,00 (brs, 1H), 9,16-9,10 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 405,2).
Primjer 69
1-izopropil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoksi-1,5-naftiridin-4-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 6-metoksi-1,5-naftiridin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,49 (dd, J = 11,6, 6,6 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 434,2).
Primjer 70
6-{(3,4-trans)-1-[(8-fluorkinolin-2-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 8-fluorkinolin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,27-8,25 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 11,2, 6,6 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 421,2).
Primjer 71
1-izopropil-6-{(v)-1-[(6-metoksikinolin-4-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-izopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 6-metoksikinolin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,87 (d, J = 5,0Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,08-4,02 (m, 3H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 433,2).
Primjer 72
(a) 5-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-ciklobutilhidrazinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H).
MS: (M + H m/z 163,1).
(b) 5-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H).
(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-ciklobutil-1H-pirazol-4-karboksamidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,79-3,57 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, 3H), 2,53-2,38 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 3H), 1,25-1,12 (m, 3H).
MS: (M + H m/z 464,2).
Primjer 73
(a) 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on (5,6 g) otopi se u 100 ml metanola, te doda u Parrovu bocu. Doda se paladijev hidroksid (3,76 g), te 3,56 ml koncentrirane klorovodične kiseline. Reakcijsku smjesu stavi se u hidrogenator pod tlakom od 275,8 kPa (40 psi) H2, u trajanju od 18 sati. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Celite, te koncentrira kako bi se dobilo 4,47 g naslovnog spoja u obliku hidrokloridne soli.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,74-3,57 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,6Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 304,2).
(b) 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidroklorida (493 mg) u 1,2-dikloretanu (10 ml) doda se octena kiselina (174 mg), 2-metilpirimidin-5-karbaldehid (236 mg) i natrijev triacetoksiborohidrid (635 mg). Reakcijsku smjesu grije se preko noći na 50 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se na silikagelu, te pročisti CombiFlash kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (146 mg).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,68 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,49-2,27 (m, 3H), 1,97 (t, J = 7,9Hz, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 410,2).
Primjer 74
6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidrokloridom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,55 (brs, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,94-2,92 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,96 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 424,3).
Primjer 75
6-[(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-metilpirazin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 3H).
MS: (M + H m/z 410,3).
Primjer 76
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,62-3,3,54 (m, 3H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, -J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 425,3).
Primjer 77
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-3-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,57 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 445,1).
Primjer 78
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 2-metilpirimidin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,47-2,27 (m, 3H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 410,2).
Primjer 79
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-metilnikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,09-4.-05 (m, 2H), 3,78-3,57 (m, 4H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 409,2).
Primjer 80
6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-(trifluormetil)nikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 412,2).
Primjer 81
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1HNMR (CDCl3) δ 10,83 (brs 1H), 9,01 (s, 1H), 8,41 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 4,00-3,96 (s, 4H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 449,2).
Primjer 82
6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 2H), 2,17-2,16 (m, 6H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 412,2).
Primjer 83
(a) 1-ciklobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklobutil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,79-3,38 (m, 4H), 3,08-2,71 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,22 (m, 3H).
MS: (M + H m/z 464,2).
(b) 1-ciklobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 1-ciklobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,79 (brs, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 5H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,03-1,81 (m, 4H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3Hj.
MS: (M + H m/z 480,2).
Primjer 84
6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 'H NMR (CDCl3) δ 10,97 (brs, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 452,1).
Primjer 85
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinoksalin-2-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11,57 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,70-2,69 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 446,2).
Primjer 86
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu kinolin-4-karbaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,68 (brs, 1H), 8,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 3H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 445,1).
Primjer 87
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidroklorida (3,98 g) u dimetilformamidu (60 ml) doda se 2-piridilkarbaldehid (1,63 g), te octena kiselina (1,34 ml) i natrijev triacetoksiborohidrid (4,99 g). Reakcijsku smjesu miješa se 20 minuta na temperaturi okoliša, te ugasi s 24 ml 1 N otopine NaOH. Reakcijsku smjesu podesi se zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata na pH 9, 3 × ekstrahira etil-acetatom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira kako bi se dobilo 3,6 g naslovnog spoja. Slobodnu bazu otopi se u etil-acetatu, doda se 25 ml smjese HCl/etil-acetat, te miješa. Bijelu krutinu se filtrira, te osuši kako bi se dobilo 5,10 g naslovnog spoja u obliku dihidrokloridne soli.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,64-8,63 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 3H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 495,2).
Primjer 88
(a) 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)hidrazinom i 2-(1-metoksietiliden)malononitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
MS: (M + H m/z 207,0).
(b) 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
MS: (M + H m/z 225,0).
(c) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3S,4S)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,51-7,30 (m, 5H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,10-2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50-2,24 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H), ,61-1,41 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z =408,1).
Primjer 89
6-[(3S,4S)-1-(3-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 3-fluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 412,4).
Primjer 90
6-[(3S,4S)-1-(3,5-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 3,5-difluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,81-4,80 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,26-2,53(m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 430,4).
Primjer 91
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)benzilipirolidin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 4-(trifluormetil)benzaldehidom dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,81-1,82 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 462,4).
Primjer 92
3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i nikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,53 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 1H), 3,34 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 409,2).
Primjer 93
(a) 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 4,85-4,81 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 3H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z = 249,1).
(b) 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,63 (s, 2H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,48-2,29 (m, 2H), 1,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,80 (m, 3H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 424,2).
Primjer 94
6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-onom i 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,30-1,18 (m, 2H), 10,86 (t, J = 76,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 439,2).
Primjer 95
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 6-metilpikolinaldehid dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44-2,29 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 409,1).
Primjer 96
6-[(3S,4S)-1-(4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 4-fluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 3H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 412,1).
Primjer 97
(a) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 408,1).
(b) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Racemat 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ona razdvoji se na stupcu Chiralcel OJ-H za kiralni HPLC, a pokretna faza je 80:20 smjesa CO2/MeOH, TR = 3,27, kako bi se dobilo enantiomer. Analitički: AD stupac, a pokretna faza je 85:15 smjesa heptan/EtOH, TR = 12,896.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) S 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 408,1).
Primjer 98
6-[(3S,4S)-1-(2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 2-fluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,69-3,56 (m, 3H), 3,20-2,93 (m, 4H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 412,1).
Primjer 99
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 2-(trifluormetil)benzaldehidom dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 10,58 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 462,1).
Primjer 100
6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 2,4-difluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,81-4,77 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,32 (t, J = 8,7Hz, 1H), 3,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 3H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 430,2).
Primjer 101
6-[(3S,4S)-1-(4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 4-metoksibenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,82-4,08 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,84-3,75 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Primjer 102
(a) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitril
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitrila, no uz zamjenu 1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)hidrazinom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3)6 7,44 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 4H).
MS: (M + H m/z 209,1).
(b) 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamid
Postupkom iz dobivanja 5-amino-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksamida, no uz zamjenu 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-karbonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 4H).
MS: (M + H m/z 227,1).
(c) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(2-metoksifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 5-amino-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-karboksamidom i (3S,4S)-metil-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilatom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 5H), 4,60-4,53 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,60-2,31 (m, 3H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 410,2).
Primjer 103
6-[(3S,4S)-1-(2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 2-metoksibenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, 7 = 8,7 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 424,1).
Primjer 104
6-[(3S,4S)-1-(3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 3-metoksibenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39 (t, J = 8,7 Hz, TH), 3,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 424,1).
Primjer 105
6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 3-(trifIuorometil)benzaldehidom dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 462,1).
Primjer 106
6-[(3S,4S)-1-(2,6-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu natrijevim cijanoborohidridom i 2,6-difluorbenzaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 430,1).
Primjer 107
(a) 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on
Postupkom iz dobivanja 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,78-3,58 (m, 4H), 3,34-3,34 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 318,2).
(b) 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (4,4g) u dimetilformamidu (62 ml) doda se octena kiselina (2,4 ml), 5-metilpirazin-2-karbaldehid (2 g) i natrijev triacetoksiborohidrid (5,27 g). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na temperaturi okoliša, te pažljivo ugasi zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem Biotage MPLC kromatografijom, uz eluiranje smjesom 1-4 % metanol/metilen-klorid/0,5 % zasićena otopina amonijevog hidroksida, dobije se naslovni spoj (3,9 g).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,52-8,48 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 1H) , 3,60-3,53 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 0,95-0,92 (m, 3H).
MS: (M + H m/z 424,2).
Primjer 108
6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidrokloridom, natrijevim cijanoborohidridom i 6-metoksinikotinaldehidom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 3H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,21(m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 439,2).
Primjer 109
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidroklorida (51 mg) u acetonitrilu (1 ml) doda se kalijev karbonat (88 mg) i 2-(brommetil)piridin-hidrobromid (40 mg), a reakcijsku smjesu grije 72 sata na refluksu u zatvorenoj bočici. Reakcijsku smjesu koncentrira se na silicijevom dioksidu, te pročisti CombiFlash flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11-50 (brs, 1H), 8,63 (dd, J = 1,7, 0,83, Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 4H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 409,1).
Primjer 110
6-[(3S,4S)-4-etil-1-(kinoksalin-2-ilkarbonil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidroklorida (73 mg) u diklormetanu (2 ml) doda se trietilamin (62 mg) i 2-kinoksaloil-klorid (40 mg) na 0 °C. Reakcijsku smjesu zagrije se na temperaturu okoliša, te miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu ugasi se zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, ekstrahira metilen-kloridom, osuši magnezijevim sulfatom, filtrira, te koncentrira. Pročišćavanjem CombiFlash flash-kromatografijom, uz eluiranje smjesom 2-4 % MeOH/metilen-klorid, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 12,78-12,62 (m, 1H), 9,41 (d, J = 7,5, Hz, 1H), 8,18-8,00 (m, 3H), 7,87-7,73 (m, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,55-3,86 (m, 6H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,01-0,88 (m, 3H).
MS: (M + H m/z 474,2).
Primjer 111
6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
U otopinu 6-[(3S,4S)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidroklorida (7,75 g) (vidjeti dobivanje u koraku (a) Primjera 73) u dimetilformamidu (115 ml) doda se željezni triflat (900 mg), 2-(klormetil)pirimidin-hidroklorid (4,5 g) i cezijev karbonat (22,2 g), a reakcijsku smjesu grije 24 sata na 60 °C. Reakcijsku smjesu koncentrira se na silikagelu, te pročisti flash-kromatografijom, uz eluiranje smjesom 0-15 % metanol/etil-acetat/1% zasićena otopina amonijevog hidroksida, kako bi se dobilo naslovni spoj (6 g).
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 12,30 (brs, 1H), 8,63 (d, J = 5,0, Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,0, Hz, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,46-2,24 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 396,2).
Primjer 112
2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirolidin-1-il}metil)benzonitril
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidrokloridom, natrijevim cijanoborohidridom i 2-formilbenzonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11,68 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,61-6,55 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 433,2).
Primjer 113
3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirolidin-1-il}metil)benzonitril
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidrokloridom, natrijevim cijanoborohidridom i 3-formilbenzonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (S, 1H), 7,73-7,41 (m, 4H), 4,79 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,71-2,70 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,61-1,60 (m, 1H), 1,51-1,49 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 433,2).
Primjer 114
4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirolidin-1-il}metil)benzonitril
Postupkom iz dobivanja 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, no uz zamjenu 6-[(3S,4S)-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on-hidrokloridom, natrijevim cijanoborohidridom i 4-formilbenzonitrilom, dobije se naslovni spoj.
400 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ 11,82 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, 1H), 1,61-1,59 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
MS: (M + H m/z 433,2).
BIOLOŠKI PROTOKOLI
Korisnost spojeva Formule (I), i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u liječenju ili sprječavanju bolesti (poput onih detaljno opisanih u ovoj specifikaciji) kod sisavaca (primjerice ljudi) može se dokazati njihovom aktivnošću u konvencionalnim ispitivanjima, poznatim prosječnom stručnjaku, uključujući ispitivanje opisano niže. Takva ispitivanja također omogućuju uspoređivanje aktivnosti spojeva Formule (I) s aktivnostima drugih poznatih spojeva.
Inhibicijska aktivnost na fosfodiesterazi 9 (PDE9)
Ispitivanje s PDE9 provedeno je u Fosfodiesteraznom scintilacijskom blizinskom (SPA) ispitivanju (GE Healthcare Life Sciences). Ispitivanje je provedeno na mikrotitarskim pločama s 96 jažica s prozirnim dnom (Costar 3632, Corning Inc.). Ljudski rekombinantni enzim PDE9 dobiven je u stanicama SF-9, gdje su stanični peleti sonificirani u puferu (20 mM TRIS, 2 mM benzamidin, 1 mM EDTA, 250 mM saharoza, 100 µM PMSF, pH 7,5 s HCl), centrifugirani 20 minuta na 40,000 × g na 4 °C. Supernatanti su spremljeni na –80 °C. [8-3H]gvanozin-3',5'-ciklički fosfat (TRK 392, GE Healthcare Life Sciences) razrijeđen je u puferu za ispitivanje (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, uz dodatak 1,3 mM MgCl2), tako da je konačna koncentracija u jažicama bila 50 nM. Ispitivani spojevi otopljeni su u DMSO-u, razrijeđeni u DI H2O, te serijski razrijeđeni u smjesi 20 % DMSO/80 % H2O, do konačne koncentracije od 2 % DMSO-a. U ispitivanju PDE9 je razrijeđen puferom za ispitivanje, tako da se 20 % ili manje supstrata hidrolizira u 5'-GMP. Svaka jažica za ispitivanje sadržavala je 10 µl ispitivanog spoja ili otapala, 40 µl [3H]cGMP i 50 µl enzima; pozadina je određena uz visoku koncentraciju inhibitora PDE. Ispitivanje je započeto dodavanje enzima i provođeno na sobnoj temperaturi, u trajanju od 30 minuta. Ispitivanje je prekinuto dodavanjem 10 µl inhibitora PDE9, što jer bilo dovoljno za potpuno inhibiranje enzimske aktivnosti, te je odmah dodano 50 µl SPA zrna po jažici. Ploče su hermetički zatvorene, vorticirane, ostavljene >300 minuta da se smire, te mjerene na brojaču Wallac TriLux MicroBeta LSC.
Primjer br.
G5678A
(U):IC50
Primjer br.
G5678A
(U):IC50
Primjer br.
G5678A
(U):IC50
3
9,46 nM
43
36,4 nM
80
3,72 nM
4
624 nM
44
10,9 nM
81
2,92 nM
5
558 nM
45
38,7 nM
82
5,18 nM
6
57,1 nM
46
8,53 nM
83
24,5 nM
7
11,6 nM
47
5,53 nM
84
1,87 nM
8
11,2 nM
48
40,7 nM
85
0,903
9
2,84 nM
49
4,55 nM
86
1,44 nM
10
4,98 nM
50
125 nM
87
5,72 nM
11
18,9 nM
51
8,19 nM
88
17,9 nM
12
7,23 nM
52
26,0 nM
89
1,70 nM
13
6,61 nM
53
7,30 nM
90
1,41 nM
14
26,0 nM
54
14,7 nM
91
6,69 nM
17
16,2 nM
55
6,55 nM
92
23,3 nM
18
8,26 nM
56
4,81 nM
93
24,3 nM
19
2,68 nM
57
122 nM
94
14,2 nM
20
7,06 nM
58
334 nM
95
3,92 nM
21
34,5 nM
59
7,37 nM
96
7,13 nM
22
43,6 nM
60
44,8 nM
97(a)
7,20 nM
23
1,32 nM
61
7,35 nM
97(b)
5,56 nM
24
119 nM
62
520 nM
98
7,93 nM
25
9,07 nM
63
123 nM
99
12,8 nM
26
11,4 nM
64
873 nM
100
22,7 nM
27
7,45 nM
65
17,1 nM
101
7,94 nM
28
6,86 nM
66
18,1 nM
102
19,7 nM
29
2,17 nM
67
9,74 nM
103
15,2 nM
31
23,2 nM
68
36,7 nM
104
3,98 nM
32
5,19 nM
69
30,7 nM
105
3,29 nM
33
6,29 nM
70
10,2 nM
106
8,06 nM
34
4,33 nM
71
16,1 nM
107
4,33 nM
35
53,8 nM
72
40,1 nM
108
3,11 nM
36
5,08 nM
73
6,01 nM
109
4,21 nM
37
3,23 nM
74
6,14 nM
110
2,59 nM
38
5,75 nM
75
5,46 nM
111
12,5 nM
39
58,1 nM
76
3,50 nM
112
1,37 nM
40
44,5 nM
77
1,24 nM
113
<1,00
41
63,8 nM
78
4,35 nM
114
2,31 nM
42
268 nM
79
3,72 nM
Sljedeći dodatni spojevi dobiveni su postupcima iznijetim gore:
Pr. br.
Struktura
IUPAC-ovo ime
G5678A
(U):IC50
Točna masa
Molek. težina
Op. m/z
[M + 1]
Vr. zadrž.
115
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(1H-pirazol-1-il) benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
40,4 nM
443,243
557,579
444,28
2,71
116
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-4-il) metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
34,0 nM
392,233
820,556
393,32
2,04
117
6-[(3,4-trans)-1-(2-klor-6-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
126 nM
429,173
543,951
430,23
2,7
118
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo(3,4-d]pirimidin-4-on
74 nM
405,253
519,57
406,32
2,9
119
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[2-difluormetoksibenzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
32,8 nM
443,213
557,522
444,28
2,82
120
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
62,7 nM
422,243
650,582
423,3
2,66
121
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
83,9 nM
421,259
535,573
422,33
2,43
122
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
56,4 nM
435,227
549,552
436,28
2,68
123
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-(4-(1H-imidazol-1-il)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
39,3 nM
443,243
557,579
444,29
2,11
124
1-ciklopentil-6-[(3,4-diklor benzil)-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
60,9 nM
445,144
560,406
446,19
2,92
125
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-metoksi-3-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
55,2 nM
421,248
535,569
422,31
2,89
126
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
88,7 nM
419,232
533,553
420,31
2,75
127
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
61,7 nM
413,203
527,496
414,28
2,73
128
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5-fluor-2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
70,9 nM
425,223
539,532
426,29
2,8
129
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
71,8 nM
425,223
539,532
426,29
2,75
130
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-lihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
60,0 nM
409,228
523,533
410,28
2,87
131
1-ciklopentil-6-((3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il) metil]pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
41,9 nM
398,189
512,557
399,23
2,32
132
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-izopropil-1,3-tiazol-2-il) metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
37,5 nM
426,22
540,611
427,28
2,83
133
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
33,7 nM
395,243
509,535
396,31
2,35
134
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluor-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
93,5 nM
427,218
541,523
428,29
2,89
135
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(1H-pirazol-1-il) piridin-2-il]metil}pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
91,6 nM
444,239
672,592
445,3
2,59
136
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
132 nM
391,237
505,543
392,31
2,81
137
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-naftilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
54,5 nM
427,237
541,576
428,3
2,97
138
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
47,7 nM
408,227
636,555
409,29
2,5
139
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
97,5 nM
421,248
535,569
422,33
2,88
140
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
26,8 nM
444,239
558,567
445,3
2,42
141
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoksi-4-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
53,1 nM
421,248
535,569
422,3
2,94
142
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1-naftilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
47,5 nM
427,237
541,576
428,3
2,93
143
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
35,1 nM
425,223
539,532
426,29
2,73
144
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
99,6 nM
437,243
551,568
438,29
2,79
145
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilizoksazol-3-il) metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
77,4 nM
382,212
496,492
383,27
2,5
146
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-6-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
165 nM
425,223
539,532
426,29
2,76
147
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
79,8 nM
413,203
527,496
414,28
2,72
148
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluor-3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
36,0 nM
425,223
539,532
426,29
2,79
149
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
47,1 nM
435,227
549,552
436,28
2,73
150
6-[(3,4-trans)-1-(2-klor-4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
93,5 nM
429,173
543,951
430,23
2,82
151
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
117 nM
405,253
519,57
406,32
2,92
152
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
42,2 nM
437,243
551,568
438,29
2,8
153
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
54,4 nM
421,248
535,569
422,28
2,88
154
6-[(3,4-trans)-1-(4-klor-2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
175 nM
429,173
543,951
430,23
2,88
155
3-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il]metil} benzonitril
27,9 nM
402,217
516,526
403,25
2,61
156
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
40,8 nM
413,203
527,496
414,27
2,69
157
2-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il]metil} benzonitril
56,4 nM
402,217
516,526
403,26
2,6
158
6-[(3,4-trans)-1-(3-klor-4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
50,9 nM
429,173
543,951
430,21
2,91
159
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(difluormetoksi)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
59,9 nM
443,213
557,522
444,26
2,88
160
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
43,4 nM
391,237
505,543
392,29
2,8
161
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dffluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
40,4 nM
413,203
527,496
414,26
2,8
162
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
60,1 nM
405,253
519,57
406,32
2,92
163
6-[(3,4-trans)-1-(3-klor-2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
53,4 nM
429,173
543,951
430,22
2,85
164
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-diklorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
78,9 nM
445,144
560,406
446,15
2,94
165
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil) pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
54,2 nM
384,173
498,53
385,22
2,35
166
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluor-2-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
68,3 nM
409,228
523,533
410,26
2,83
167
1-ciklopentil-6-((3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il) metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
40,7 nM
393,228
507,519
394,3
2,21
168
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etilpirimidin-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
30,7 nM
407,243
521,546
408,31
2,36
169
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-izopropilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
117 nM
419,269
533,597
420,34
3,1
170
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
74,6 nM
395,243
509,535
396,31
2,37
171
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
51,3 nM
408,227
636,555
409,29
2,05
172
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(izoksazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
67,0 nM
368,196
482,465
369,25
2,29
173
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-etoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
64,0 nM
421,248
535,569
422,29
2,85
174
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[6-(1-hidroksi-1-metiletil) piridin-3-il]metil}-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
42,0 nM
436,259
664,609
437,32
2,14
175
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)metil]-4-metil pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
74,8 nM
447,264
561,607
448,3
2,96
176
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetoksibenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
27,1 nM
437,243
551,568
438,29
2,59
177
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il) metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
42,2 nM
393,228
507,519
394,3
2,32
178
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
44,7 nM
417,228
531,541
418,27
2,14
179
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-fenil-1,3-oksazol-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
47,2 nM
444,227
558,563
445,27
2,88
180
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-metilbenzil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
83,8 nM
391,237
505,543
392,3
2,77
181
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-izopropoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
134 nM
435,264
549,596
436,33
3
182
6-[(3,4-trans)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
22,5 nM
429,228
543,552
430,26
2,53
183
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[3-difluormetoksi)benzil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
29,8 nM
443,213
557,522
444,26
2,87
184
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-fluor-3-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
90,0 nM
409,228
523,533
410,26
2,87
185
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-pirazol-1-il) benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
33,5 nM
443,243
557,579
444,27
2,69
186
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,7-dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il)metil]-4-metil pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
155 nM
445,259
559,595
446,27
2,19
187
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-diklorbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
70,9 nM
445,144
560,406
446,16
3,04
188
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-izopropoksibenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
72,7 nM
435,264
549,596
436,3
2,98
189
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[2-(1-hidroksi-1-metiletil) piridin-4-il]metil}-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
23,7 nM
43S,259
664,609
437,21
2,13
190
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
55,4 nM
438,22
552,622
439,27
2,81
191
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(mesitilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
198 nM
419,269
533,597
420,34
3
192
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-diklorbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
236 nM
445,144
560,406
446,14
2,75
193
4-{[(3,4-trans)-3-(1-ciklopentil-4-okso-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirolidin-1-il]metil} benzonitril
57,7 nM
402,217
516,526
403,25
2,61
194
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluor-5-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
54,7 nM
425,223
539,532
426,29
2,75
195
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-dimetilbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
198 nM
405,253
519,57
406,31
2,83
196
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoksi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
187 nM
436,259
664,609
437,32
2,76
197
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetilbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
53,5 nM
405,253
519,57
406,33
2,96
198
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetilbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
93,6 nM
405,253
519,57
406,31
2,94
199
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil] pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
35,3 nM
431,243
545,568
432,29
2,64
200
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)metil] pirolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
176 nM
448,259
676,62
{449,3}
{2,78}
201
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-fenilpropil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
146 nM
405,253
519,57
{406,3}
{2,93}
202
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluormetil)benzil] pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
104 nM
445,209
559,513
{446,2}
{2,9}
203
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,4,4-trifluorbutil) pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
83,7 nM
397,209
511,469
{398,2}
{2,69}
204
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoksibenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
9,56 nM
407,232
521,542
{408,3}
{2,74}
205
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(ciklopentilmetil9-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
286 nM
369,253
483,537
{370,2}
{2,72}
206
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
68,4 nM
437,243
551,568
{438,2}
{2,82}
207
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(morpholin-4-ilmetil)benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
46,2 nM
476,29
590,649
{477,3;
477,3}
{1,94;
2,17}
208
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
7,13 nM
435,184
549,578
{436,2}
{2,66}
209
6-{(3,4-trans)-1-[2-(benziloksi)etil]-4-metilpirolidin-3-il)-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
52,9 nM
421,248
535,569
{422,2}
{2,85}
210
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-difluorbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
16,2 nM
413,203
527,496
{414,2}
{2,62}
211
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoksibenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
39,8 nM
407,232
521,542
{408,2}
{2,76}
212
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-{(3,5,6-trimetilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
9,98 nM
421,259
535,573
{422,3}
{2,51}
213
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-diklorbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
124 nM
445,144
560,406
{446,1}
{2,98}
214
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(5,6,7,8-tetrahidro-4H-pirazolo[1,5-a]azepin-3-ilmetil) pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
16,7 nM
435,275
549,6
{436,3}
{2,59}
215
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
11,5 nM
395,212
509,506
{396,2}
{2,73}
216
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
17,4 nM
419,232
533,553
{420,2}
(2,71)
217
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoksi-5-metilbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
25,0 nM
421,248
535,569
{422,3}
(2,91)
218
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-[2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
15,6 nM
395,212
509,506
{396,2}
{2,67}
219
6-[(3,4-trans)-1-(2-klorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
48,4 nM
411,183
525,961
{412,2}
{2,78}
220
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-diklorbenzil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
28,0 nM
445,144
560,406
{446,1}
{3,04}
221
6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
12,7 nM
435,184
549,578
{436,2}
{2,67}
222
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-propilpirimidin-5-il) metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
6,03 nM
421,259
535,573
{422,3}
{2,52}
223
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
14,4 nM
395,243
509.S35
{396,3}
{2,39}
224
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2-(trifluormetoksi) benzil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on
116 nM
461,204
575,512
{462,2}
{2,96}
225
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)benzil] pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
34,9 nM
445,209
559,513
{446,2}
{3,01}
226
1-ciklopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil] pirolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
3,78 nM
432,239
660,581
{433,2}
{2,03}
227
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-drfluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
7,42 nM
413,203
527,496
{414,2}
{2,79}
228
1-ciklopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b] pirazol-3-ilmetil)-4-metil pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on
49,1 nM
407,243
521,546
{408,3}
{2,37}
Iako su izvjesne poželjne izvedbe ovog izuma opisane u ovoj specifikaciji, stručnjacima će biti očigledno kojem izumu pripadaju te varijante, a moguće su i modifikacije opisanih izvedaba, bez udaljavanja od duha i opsega zaštite ovog izuma. Prema tome, ovaj bi izum trebao biti ograničen samo do mjere koju određuju pridruženi Patentni zahtjevi i odgovarajuća zakonska pravila.

Claims (15)

1. Spoj Formule (I) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: R se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, te heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, gdje se te supstituente neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, halogen, te (C1-C4)halogenalkil. R1 se bira iz skupine koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)halogenalkil, te ciklopropil; R2 se bira iz skupine koju čine (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil, (C2-C6)alkinil, (C1-C6)halogenalkil, heteroaril, kojeg se bira iz skupine koju čine piridinil, piridazinil, pirimidinil, te pirazinil, kao i ER5, gdje heteroaril može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, koje se neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4) alkil i (C1-C4)halogenalkil; R3 se bira iz skupine koju čine vodik, (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, te (C1-C4)halogenalkil; E se bira iz skupine koju čine –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH2CH2–, te –C(O)–; R5 se bira iz skupine koju čine (C3-C8)cikloalkil, heterocikloalkil, aril, ariloksi, te heteroaril, od kojih bilo koji može biti izborno supstituiran s 1 do 3 supstituenta, gdje se te supstituente neovisno bira iz skupine koju čine (C1-C4)alkil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil, (C1-C4)hidroksialkil, (C1-C4)halogenalkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)haloalkoksi, (C3-C8)cikloalkil, halogen, cijano, fenil, morfolinil, (C1-C4)alkilamino, pirazolil, triazolil, i imidazolil.
2.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: R se bira iz skupine koju čine etil, izopropil, trifluoretil, ciklobutil, ciklopentil, difluorcikloheksil, metoksifenil, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, te tetrahidro-2H-piran-4-il; R1 je vodik ili metil; R2 je metil, trifluoretil, trifluorbutil, pirimidinil, trifluormetilpirimidinil ili ER5; R3 je metil, etil, izopropil, trifluormetil, trifluoretil ili ciklopropil; E je –CH2– ili –C(O)–; R5 se bira iz skupine koju čine supstituirani ili nesupstituirani ciklopentil, morfolinil, fenil, naftil, benziloksi, pirimidinil, piridinil, kinolinil, kinoksalinil, pirazinil, pirazolil, benzimidazolil, cinolinil, naftiridinil, pirido[2,3-b]pirazinil, imidazo[4,5-c]piridinil, benzotiadiazolil, tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinil, dihidrobenzodioksinil, imidazolil, dihidrobenzofuranil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, benzodioksinil, tiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, tetrahidrobenzotiazolil, dihidrobenzoksazinil, tetrahidropiranil, tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinil, te dihidropirolo[1,2-b]pirazolil.
3.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: R se bira iz skupine koju čine izopropil, ciklobutil, ciklopentil, te tetrahidro-2H-piranil; R1 je vodik; R2 je ER5; R3 je metil ili etil; E je –CH2–; i R5 se bira iz skupine koju čine fenil, pirimidin-2-il, piridin-2-il, pirazin-2-il, te 5-metilpirazin-2-il.
4.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, kojeg se bira iz skupine koju čine: 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-ciklopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-ciklopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-rnetilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; i 1-ciklopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4-metilpirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, kojeg se bira iz skupine koju čine: 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-izopropil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-6-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; i 1-izopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
6.Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, kojeg se bira iz skupine koju čine: 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluormetil)piridin-3-il]metil}pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinoksalin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(kinolin-4-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(3-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(35-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]-4-metilpirolidin-3-il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(2-fluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(4-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(2-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(3-metoksibenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluormetil)benzil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-1-(26-difluorbenzil)-4-metilpirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoksipiridin-3-il)metil]pirolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(kinoksalin-2-ilkarbonil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-on; 2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril; 3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril; i 4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-okso-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il] pirolidin-1-il}metil)benzonitril; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
7.Farmaceutski pripravak koji sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljiv vehikulum, podlogu ili razrjeđivač.
8.Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 7, koji dodatno sadrži drugo farmaceutsko sredstvo.
9.Pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 8, gdje drugo farmaceutsko sredstvo se bira iz skupine koju čine donepezil, galantamin, memantin, rivastigmin, te takrin.
10.Postupak inhibiranja PDE9 kod sisavca kojem je potrebno takvo inhibiranje koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu količine spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja inhibira PDE9.
11.Postupak liječenja neurodegenerativne bolesti kod sisavca kojem je potrebno takvo liječenje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12.Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 11, gdje bolest je Alzheimerova bolest.
13.Postupak poticanja neuroobnavljanja kod sisavca kojem je potrebno takvo neuroobnavljanje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
14.Postupak popravljanja kognitivnih nedostataka kod sisavca kojem je potrebno takvo popravljanje, koji se sastoji u koraku primjene na sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1-6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15.Postupak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 10-14, gdje sisavac je čovjek.
MEP-2009-330A 2007-05-11 2008-05-05 Aminoheterociklični spojevi ME00954B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91733307P 2007-05-11 2007-05-11
PCT/IB2008/001125 WO2008139293A1 (en) 2007-05-11 2008-05-05 Amino-heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00954B true ME00954B (me) 2012-06-20

Family

ID=39672073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-330A ME00954B (me) 2007-05-11 2008-05-05 Aminoheterociklični spojevi

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7964607B2 (me)
EP (1) EP2152712B1 (me)
JP (1) JP4579346B2 (me)
KR (1) KR101222330B1 (me)
CN (1) CN101687876B (me)
AP (1) AP2524A (me)
AR (1) AR066502A1 (me)
AT (1) ATE540954T1 (me)
AU (1) AU2008249750B2 (me)
BR (1) BRPI0811280B8 (me)
CA (1) CA2687035C (me)
CL (1) CL2008001374A1 (me)
CO (1) CO6241157A2 (me)
CR (1) CR11095A (me)
CU (1) CU23834B1 (me)
CY (1) CY1112332T1 (me)
DK (1) DK2152712T3 (me)
DO (1) DOP2009000258A (me)
EA (1) EA016510B1 (me)
EC (1) ECSP099728A (me)
ES (1) ES2377849T3 (me)
GE (1) GEP20125405B (me)
GT (1) GT200900294A (me)
HR (1) HRP20120105T1 (me)
IL (1) IL201977A (me)
MA (1) MA31373B1 (me)
ME (1) ME00954B (me)
MX (1) MX2009011830A (me)
MY (1) MY147330A (me)
NI (1) NI200900204A (me)
NZ (1) NZ580904A (me)
PA (1) PA8779901A1 (me)
PE (1) PE20090247A1 (me)
PL (1) PL2152712T3 (me)
PT (1) PT2152712E (me)
RS (1) RS52166B (me)
SI (1) SI2152712T1 (me)
SV (1) SV2009003411A (me)
TN (1) TN2009000471A1 (me)
TW (1) TWI362262B (me)
UA (1) UA94660C2 (me)
WO (1) WO2008139293A1 (me)
ZA (1) ZA200907776B (me)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
BRPI0918527A2 (pt) 2008-09-08 2015-12-01 Boehring Ingelheim Internat Gmbh compostos para o tratamento de disturbios do cns
AU2009316557B2 (en) 2008-11-19 2015-08-27 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with (R)-7-chloro-N-(quinuclidin-3-yl) benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI404721B (zh) 2009-01-26 2013-08-11 Pfizer 胺基－雜環化合物
AU2010230290B2 (en) 2009-03-31 2013-03-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A modulators
BRPI1014793A2 (pt) * 2009-05-11 2016-04-05 Envivo Pharmaceuticals Inc tratamento de distúrbios de cognição com determinados receptores de ácido alfa-7-nicotínico em combinação com inibidores de acetil-colinesterase
EP2434895A4 (en) 2009-05-13 2013-08-07 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
JP2013507360A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
CA2799744C (en) 2010-05-17 2020-01-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
AP2012006631A0 (en) 2010-08-12 2012-12-31 Boehringer Ingelheim Int 6-Cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo[3,4-D] pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A inhibitors
JP5888237B2 (ja) 2010-09-07 2016-03-16 アステラス製薬株式会社 ピラゾロキノリン化合物
EP3181566A1 (en) 2010-09-20 2017-06-21 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
US20130040971A1 (en) * 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2013051639A1 (ja) 2011-10-07 2013-04-11 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体
HK1211023A1 (zh) * 2011-10-10 2016-05-13 H. Lundbeck A/S 具有咪唑并吡嗪骨架pde9i
HK1199879A1 (en) * 2012-01-26 2015-07-24 H.隆德贝克有限公司 Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
EP2828262A4 (en) * 2012-03-19 2015-09-23 Forum Pharmaceuticals Inc IMIDAZOTRIAZINONVERBINDUNGEN
US9585877B2 (en) 2012-05-08 2017-03-07 Forum Pharmaceuticals, Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
WO2014024125A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Celon Pharma S.A. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
SG11201507897SA (en) 2013-04-05 2015-11-27 Eisai R&D Man Co Ltd Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
ES2654094T3 (es) 2013-04-05 2018-02-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compuestos piridinilpirazoloquinolina
CN103626774B (zh) * 2013-11-20 2015-11-04 苏州明锐医药科技有限公司 伊鲁替尼的制备方法
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
TWI686394B (zh) 2014-08-07 2020-03-01 美商內胞醫療公司 有機化合物
WO2016044667A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
KR102557603B1 (ko) 2014-12-06 2023-07-19 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CA2969597C (en) * 2014-12-06 2023-10-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. 1h-pyrazolo[4,3-c][1,5]naphthyridin-4(5h)-one compounds and their use as pde2 inhibitors
WO2016103097A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Pfizer Inc. Antagonists of prostaglandin ep3 receptor
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
LT3865484T (lt) 2015-07-07 2024-02-12 H. Lundbeck A/S Pde9 inhibitorius su imidazopirazinono karkasu, skirtas periferinių ligų gydymui
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
HK1258512A1 (zh) 2015-09-15 2019-11-15 Praxis Bioresearch, LLC 芬坎法明的前药
CN120289468A (zh) 2015-10-16 2025-07-11 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US12365689B2 (en) 2015-10-16 2025-07-22 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN105669680B (zh) * 2016-03-24 2018-02-23 南京药捷安康生物科技有限公司 吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4(1H)‑酮衍生物类PDE9A抑制剂
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL COMPOSITIONS AND METHOD
TWI729109B (zh) * 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
IL295973A (en) 2016-07-06 2022-10-01 H Lundbeck As pde9 inhibitors for the treatment of peripheral diseases
EP3529250B1 (en) 2016-10-18 2023-12-06 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
WO2018078042A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones
HUE050403T2 (hu) 2016-10-28 2020-12-28 H Lundbeck As Imidazopirazinonokkal végzett kombinációs kezelések pszichiátriai és/vagy kognitív betegségek kezelésére
EP3562828A1 (en) 2016-12-28 2019-11-06 Dart NeuroScience LLC Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US11370795B2 (en) * 2017-05-26 2022-06-28 Imara Inc. Process for the synthesis of 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one
RU2019135261A (ru) 2017-06-01 2021-07-09 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde9
JP7269875B2 (ja) 2017-06-01 2023-05-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体を含有するレビー小体病治療剤
RU2019135834A (ru) 2017-06-01 2021-07-13 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Терапевтическое средство для лечения деменции, представляющее собой комбинацию производного пиразолохинолина и донепезила
SG10202113199RA (en) 2017-06-01 2021-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Dementia therapeutic agent combining pyrazoloquinoline derivative and memantine
AU2018281131B2 (en) 2017-06-08 2022-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine PDE9 inhibitors
WO2019104285A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 Dart Neuroscience, Llc Substituted furanopyrimidine compounds as pde1 inhibitors
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
CN110357888A (zh) * 2018-04-09 2019-10-22 南京药捷安康生物科技有限公司 杂环磷酸二酯酶抑制剂及其用途
HRP20240363T1 (hr) 2018-05-25 2024-06-07 Cardurion Pharmaceuticals, Inc. Monohidratni i kristalni oblici 6-[(3s,4s)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il]-3-tetrahidropiran-4-il-7h-imidazo [1,5-a] pirazin-8-ona
WO2020047311A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Imara Inc. Pde9 inhibitors for treating sickle cell disease
AU2019364274C1 (en) * 2018-10-21 2025-04-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
KR102706457B1 (ko) * 2018-12-06 2024-09-11 한국화학연구원 Pde9a 저해 활성을 가지는 화합물 및 이들의 의약 용도
CN111471059B (zh) 2019-01-23 2022-12-02 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Pde9抑制剂及其用途
US12144815B2 (en) 2021-02-23 2024-11-19 Hoth Therapeutics, Inc. Use of aprepitant for treating Alzheimer's disease
AU2022416644B2 (en) 2021-12-16 2025-09-11 Pfizer Inc. Solid forms of pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
MX2024010096A (es) * 2022-02-16 2024-08-28 Duke Street Bio Ltd Compuesto farmaceutico.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020156277A1 (en) 2001-04-20 2002-10-24 Fick David B. Synthesis and methods of use of purine analogues and derivatives
JPWO2002094790A1 (ja) 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
HN2002000317A (es) * 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
BR0213817A (pt) * 2001-11-02 2004-10-19 Pfizer Prod Inc Tratamento de sìndrome de resistência à insulina e diabete do tipo 2 com inibidores da pde9
WO2004008230A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Massachusetts Institute Of Technology Reconfigurable microphotonics devices via deformable membrane platform
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
US7051174B2 (en) * 2002-09-24 2006-05-23 International Business Machines Corporation Method, system, and program for restoring data in cache
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7111287B2 (en) * 2003-01-10 2006-09-19 International Business Machines Corporation Global processor resource assignment in an assembler
ES2289377T3 (es) 2003-03-18 2008-02-01 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Nuevas pirazolopirimidonas y su uso como inhibidores de pde.
KR20050122220A (ko) 2003-03-25 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 디펩티딜 펩티다제 억제제
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
ES2377849T3 (es) 2012-04-02
MX2009011830A (es) 2009-11-13
EA016510B1 (ru) 2012-05-30
AU2008249750B2 (en) 2011-07-14
UA94660C2 (en) 2011-05-25
GT200900294A (es) 2011-08-29
CY1112332T1 (el) 2015-12-09
GEP20125405B (en) 2012-02-27
PE20090247A1 (es) 2009-03-13
ZA200907776B (en) 2011-01-26
TW200902015A (en) 2009-01-16
AR066502A1 (es) 2009-08-26
MY147330A (en) 2012-11-30
ATE540954T1 (de) 2012-01-15
DOP2009000258A (es) 2010-05-15
US20090030003A1 (en) 2009-01-29
MA31373B1 (fr) 2010-05-03
CL2008001374A1 (es) 2008-11-14
BRPI0811280B1 (pt) 2021-05-11
CU23834B1 (es) 2012-10-15
KR20100007985A (ko) 2010-01-22
PL2152712T3 (pl) 2012-05-31
CU20090184A7 (es) 2011-07-11
IL201977A (en) 2014-07-31
BRPI0811280B8 (pt) 2021-05-25
EA200901373A1 (ru) 2010-06-30
HK1142595A1 (en) 2010-12-10
SV2009003411A (es) 2010-05-21
AP2009005048A0 (en) 2009-12-31
US7964607B2 (en) 2011-06-21
PT2152712E (pt) 2012-02-29
NZ580904A (en) 2012-02-24
PA8779901A1 (es) 2008-12-18
JP2010526863A (ja) 2010-08-05
TWI362262B (en) 2012-04-21
SI2152712T1 (sl) 2012-03-30
NI200900204A (es) 2010-03-11
CR11095A (es) 2009-12-04
CN101687876B (zh) 2012-12-12
HRP20120105T1 (hr) 2012-02-29
KR101222330B1 (ko) 2013-01-15
AU2008249750A1 (en) 2008-11-20
CO6241157A2 (es) 2011-01-20
IL201977A0 (en) 2010-06-16
AP2524A (en) 2012-12-04
EP2152712B1 (en) 2012-01-11
BRPI0811280A2 (pt) 2015-01-20
WO2008139293A1 (en) 2008-11-20
TN2009000471A1 (fr) 2011-03-31
CA2687035C (en) 2011-09-20
EP2152712A1 (en) 2010-02-17
JP4579346B2 (ja) 2010-11-10
DK2152712T3 (da) 2012-03-26
RS52166B (sr) 2012-08-31
ECSP099728A (es) 2009-12-28
CA2687035A1 (en) 2008-11-20
CN101687876A (zh) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2687035C (en) Amino-heterocyclic compounds
CA2748864C (en) Amino-heterocyclic compounds used as pde9 inhibitors
AU2011226819B2 (en) Amino-heterocyclic compounds
HK1142595B (en) Amino-heterocyclic compounds