ME00936B - Postupci liječenja kancera upotrebom piridopirimidinonskih inhibitora pi3k alfa - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje kancera primenjivanjem jedinjenja Formule I, opciono u vidu njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata i/ili hidrata, u kombinaciji sa drugim tretmanima kancera.

Description

Unakrsna referenca srodnim prijavama

Podnosioci prijave zahtevaju prednost nad 35 U. S. C. 119(e) prema tekućoj Privremenoj prijavi br. 60/922. 899 podnesenoj 10. aprila 2007., čije izlaganje je ovde obuhvaćeno u celosti kao referenca.

Oblast tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na postupke lečenja kancera sa jedinjenjem koje inhibira enzimsku aktivnost lipidne kinaze i posledično modulira ćelijske aktivnosti (kao što su: proliferacija, diferencijacija, programirana ćelijska smrt, migracija, hemoinvazija i metabolizam) u kombinaciji sa antikancerskim sredstvima.

Stanje tehnike

Poboljšanja specifičnosti sredstava koja se koriste u lečenju raznih bolesnih stanja, kao što su kancer, metaboličke i inflamatome bolesti, od značajne je važnosti zbog terapeutske koristi koja bi se realizovala ukoliko bi se umanjili neželjeni efekti udruženi sa primenjivanjem ovih sredstava. Tradicionalno, značajna poboljšanja u lečenju kancera su udružena sa određivanjem terapeutskih sredstava koja deluju preko novih mehanizama.

Fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K ili PIK3CA) je izgrađena od 85 kDa-ske regulatorne subjedinice i 110 kDa-ske katalitičke subjedinice. Protein, kojeg kodira ovaj gen predstavlja katalitičku subjedinicu, koja koristi ATP za fosforilaciju Ptdlns, PtdIns4P i PtdIns(4,5)P2. PTEN, tumorski supresor, koji inhibira ćelijski rast putem višestrukih mehanizama, može defosforilisati PIP3, glavni proizvod PIK3CA. PIP3 je, uzvratno, neophodan za translokaciju proteinske kinaze B (AKTI, PKB) u ćelijskoj membrani, gde se fosforiliše i aktivira ushodnim kinazama. Efekat PTEN na smrt ćelije posredovana je putem PIK3CA/AKT1 puta.

PI3Ka je upleten u kontrolu citoskeletne reorganizacije, apoptoze, vezikulamog prometa, procesa proliferacije i diferencijacije. Povećan broj kopiranja i ekspresije PIK3CA ili aktiviranja mutacija u pl 10a katalitičkoj subjedinici PI3KCA je povezano sa brojnim malignitetima, kao što je ovarijalni kancer (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et ah, Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et ah, Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et ah, Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), cervikalni kancer, rak dojke (Bachman, et ah Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et ah, supra; Li et ah, Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), colorektalni kancer (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 4\, 1649-1654), rak endometrijuma (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), želučani karcinomi (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327;

Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), hepatocelularni karcinom (Lee et al., id.), mikro i ne-mikro celularni rak pluća (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am JRespir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), tiroidni karcinom (Wu et al.,J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), akutna mijelogena leukemija (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), hronična mijelogenas leukemija (CML) (Hickey and Cotter JBiol Chem 2006, 281, 2441-2450) i glioblastomi (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Beri) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra).

U pogledu važnosti uloge PI3Ka u biološkim procesima i bolesnim stanjima, poželjni su inhibitori ove proteinske kinaze. Sem toga, dobro je poznato da kombinovanje tretmana sa različitim mehanizmima dejstva često vodi uvećanju anti-tumorske aktivnosti u poređenju sa pojedinačnim tretmanima koji se sami primenjuju. Ovo je istina za kombinacije hemoterapija (e.g. Kyrgiou M. et. al. JNatl Cancer Inst 2006, 98, 1655) i kombinacije antitela i hemoterapije (e.g. Pasetto LM et. al. Anticancer Res 2006, 26, 3973.

Na primer, aktivacija PI3K puta doprinosi rezistenciji humanih tumorskih ćelija na mnogobrojna hemoterapeutska sredstva, uključujući sredstva stabilizacije mikrotubula kao taksol (Brognard, 1, et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cancer Ther2002, 1, 707-717; Kraus, A. C., et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., et. al. Mol Cancer Ther 2002,1, 913-922; and Yuan, Z. Q., et. al. JBiol Chem 2003, 278, 23432-23440). Taksol se rasprostranjeno koristi za lečenje uznapredovalih kancera uključujući karcinome prostate, koji često imaju delecije u PTEN genu, koje dovode do povećanog signaliziranja nishodno od PI3K. Brojne prekliničke studije ukazuju da inhibisanje signaliziranja nishodno od PI3K uspostavlja ili uvećava sposobnosti hemoterapeutskih sredstava kao stoje taksol da ubijaju tumorske ćelije (Brognard, J., et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cancer Ther 2002,1, 707-717; Kraus, A. C., et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Krystal, G. W., et. al. Mol Cancer Ther 2002,1, 913-922; and Saga, Y., et. al. Clin Cancer Res 2002, 8, 1248-1252).

Rapamicin, drugo hemoterapeutsko sredstvo, jeste moćan inhibitor mTOR/Raptor kompleksa. Inhibicija mTOR/Raptor sprečava p70S6K i S6 fosforilaciju, ali isto tako vodi oslobađanju negativne povratne sprege nastajanja od p70S6K što služi nishodnoj regulaciji

PI3K (Sarbassov, D. D., et. al. Science 2005, 307, 1098-1101). Kao rezultat, tretman rapamicinom može dovesti do ushodne regulacije PI3K i uvećanja fosforilacije AKT (O'Donnell, A., et. al. paper presented at Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; and 0'Reilly, K. E., et. al. Cancer Res 2006, 66, 1500-1508). Zbog toga, kombinovanje rapamicina sa inhibitorima PI3K može uvećati efikasnost rapamicina (Powis, G. et. al. Clinical Cancer Research 2006, 12, 2964-2966; Sun, S.-Y., et. al. Cancer Research 2005, 65, 7052-7058).

Narastajuće telo kliničkih i prekliničkih podataka ukazuje da aktivacija PI3K puta potvrđuje rezistenciju na EGFR inhibitore, kao stoje erlotinib (Bianco, R., et. al. Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, A., et. al. Cancer Res 2002, 62, 200-207; and Janmaat, M. L., et. al. Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326). Obe grupe, i NSCLC pacijenti sa K-Ras mutacijama i glioblastom pacijenti sa PTEN delecijama nisu odgovorili na erlotinib, verovatno zbog genetske aktivacije PI3K puta (Mellinghoff, I. K., et. al. N. Eng. JMed. 2006, 353, 2012-2024). Prekliničke studije su pokazale da nishodna regulacija PI3K signaliziranja u tumorskim ćelijama koje ekspresuju EGFR potvrđuje povećanje osetljivosti na EGFR inhibitore (Ihle, N. T., et. al. Mol Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357). Zbog toga, poželjan je tretman kancera sa PI3K inhibitorom u kombinaciji sa EGFR inhibitorom, kao stoje erlotinib.

Aktivacija PI3K puta, isto tako, doprinosi rezistenciji humanih tumorskih ćelija na sredstva koja oštećuju DNK, kao što su platine. Brojne prekliničke studije ukazuju da inhibisanje signaliziranja nishodno od PI3K uspostavlja ili uvećava sposobnost hemoterapeutskih sredstava, kao što su platine, da ubijaju tumorske ćelije (Brognard, J., et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; and Yuan, Z. Q., et. al. JBiol Chem 2003, 278, 2343223440). Karboplatin je široko korišćen u lečenju uznapredovalih kancera uključujući ne-mikrocelularne karcinome pluća (NSCLC), koji često imaju aktivirajuće mutacije u K-Ras genu, koje dovode do aktiviranja PI3K (Aviel-Ronen S., et. al. Clin Lung Cancer 2006, 8, 3038). NSCLC pacijenti sa K-Ras mutacijama ne odgovaraju na EGFR inhibitore, kao što je Tarceva, i tako predstavljaju značajnu nezadovoljenu medicinsku neophodnost (Janne PA, et. al. J Clin Oncolog)’ 2005, 23, 3227-3234). Zbog toga je tretman NSCLC sa DNA-oštećujućim sredstvom, kao što je platina, u kombinaciji sa inhibitorom PI3K poželjan u kontekstu nedostatka efikasnih tretmana.

Tretmani koji kombinuju inhibitor PI3K-a sa drugim anti-kancerskim sredstvima su poželjni i neophodni.

IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA

Sledeći nastavak izlaganja samo sažima izvesne aspekte pronalaska i uopšte nije namenjen ograničavanju. Ovi aspekti i drugi aspekti i ostvarenja su daleko potpunije opisani u nastavku izlaganja. Sve reference, koje su navođene u ovom opisu su ovde obuhvaćene kao reference u celosti. U slučaju diskrepance između iznesenog izlaganja ovog opisa i referenci koje su obuhvaćene kao reference, ograničiće se izneseno izlaganje ovog opisa .

Smeše pronalaska se koriste za lečenje bolesti udruženih sa abnormalnim i ili neregulisanim ćelijskim aktivnostima. Bolesna stanja, koja se mogu lečiti postupcima i smešama koje su ovde obezbeđene, obuhvataju kancer. Pronalazak je usmeren na postupke za lečenje ovih bolesti primenjivanjem jedinjenja Formule I ili II u kombinaciji sa jednim ili više tretmana.

Jedan aspekt pronalaska je usmeren na postupak za lečenje kancera gde postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I:

ili pojedinog njegovog izomera, pri čemu je jedinjenje opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i, sem toga, opciono u vidu svog hidrata i dodatno, opciono u vidu svog solvata; ili primenjivanje farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent, ili diluent u kombinaciji sa jednim ili više tretmana, nezavisno izdvojenih od: hirurške intervencije, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih tearpija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije, pri čemu je jedinjenje Formule I ono, u kome:

R1 je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono

supstituisani cikloalkilalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil;

R2 je vodonik ili alkil pri čemu je alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R8 grupa;

X je -NR3-;

R3 vodonik;

R4 je opciono supstituisani alkil;

R5 je vodonik; i

R6 je fenil, acil, ili heteroaril pri čemu su fenil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupa;

svaki R8 je, kada je prisutan, nezavisno: hidroksi, halo, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, dialkilaminoalkil, ili alkoksialkilamino; i svaki R9 je, kada je prisutan, nezavisno: halo, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, aminoalkil, cikloalkil, aril, arilalkil, ariloksi, heterocikloalkil, ili heteroaril i pri čemu su cikloalkil, aril, heterocikloalkil, i heteroaril, svaki, bilo sami, bilo kao deo druge grupe u okviru R9, nezavisno opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 grupama, odabranim od: halo, alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, i dialkilamino.

Drugi aspekt pronalaska je usmeren na postupak lečenja kancera, pri čemu

postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule

II:

ili njegovih pojedinačnih izomera pri čemu je jedinjenje opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu njegovog solvata; ili primenjivanje farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule II i farmaceutski prihvatljiv nosač, ekscipijent, ili diluent u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurškog zahvata, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih terapija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije, pri čemu je jedinjenje Formule II ono u kome:

R1 je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono

supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil;

X je S, S02, ili -NR3-;

R2 je vodonik, haloalkil, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil-aril- ili opciono supstituisani heteroaril; R2 je opciono dalje supstituisan sa jednom ili više R8 grupa;

R3, R3a, i R3b su nezavisno: vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterocikloalkil ili opciono supstituisani heteroaril;

R4 je vodonik, halo, haloalkil, haloalkoksi, -NR3a-, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani Ci-Cg alkoksi, opciono supstituisani Ci-Cg alkoksialkil, opciono supstituisani aminoalkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, ili opciono supstituisani heteroaril;

R5 je vodonik, halo, haloalkil, haloalkoksi, opciono supstituisani Ci-Cć alkil, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksi, opciono supstituisani Cj-C6 alkoksialkil, opciono supstituisani aminoalkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aril CpCć alkil ili opciono supstituisani heteroaril; i

R6 je vodonik, halo, haloalkil, haloalkoksi, -NR3b-, opciono supstituisani Ci-Cć alkil, opciono supstituisani Ci-Cg alkoksi, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksialkil, opciono supstituisani acil, opciono supstituisani aminoalkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, ili opciono supstituisani heteroaril; R6 grupe koje se mogu supstituisati dalje su opciono supstituisane sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupa;

svaki R8 je, kada je prisutan, nezavisno: hidroksi, halo, haloalkil, haloalkoksi, opciono

supstituisani alkil, opciono supstituisani C1-C6 alkoksi, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksialkil, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksialkilaminoalkil, Ci-Cć alkilkarboksiheterocikloalkil, oksi Ci-Cćalkilheterocikloalkil, opciono supstituisani aminoalkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani aril Ci-Cć alkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil;

svaki R9 je, kada je prisutan, nezavisno: halo, haloalkil, haloalkoksi, opciono supstituisani Ci-Cć alkil, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksi, opciono supstituisani Ci-Cć alkoksialkil, opciono supstituisani Ci-C6 karboksialkil, opciono supstituisani alkoksikarbonil, opciono supstituisani aminoalkil, opciono supstituisani C3-C7 cikloalkil, opciono

supstituisani aril, opciono supstituisani aril Ci-Cć alkil, opciono supstituisani ariloksi, opciono supstituisani helerocikloalkil, ili opciono supstituisani heteroaril.

Detaljni opis pronalaska Skraćenice i definicije

Sledcće skraćenice i izrazi imaju naznačena značenja kroz ceo dalji tekst:

Definicije za jetlinjenja sa Formulama I i II

Simbol označava jednostruku vezu, “-'označava dvostruku vezu,

“s”označava trostruku vezu, "označava jednostruku ili dvostruku vezu. Simbol

” se odnosi na grupu na dvostrukoj-vezi kako zauzima bilo koju poziciju na terminusu dvostruke veze za ko ju je simbol vezan; to jest, geometrija, E- ili Z-, dvostruke veze je neodređena. Kada se grupa prikazuje uklonjeno iz svoje matične formule, koristiće se “ ”

simbol na kraju veze, koja je teoretski olcepljena sa ciljem da se razdvoji grupa od svoje matične strukturne formule.

Kada su naslikane ili opisane hemijske strukture, ukoliko se jasno ne nav odi suprotno, svi ugljenici se računaju da imaju vodoničnu supstituciju do valence od četiri. Na primer, u strukturi na levoj strani šeme koja je u nastavku, postoji devet vodonika. Devet vodonika je prikazano na desnoj strani strukture. Ponekad je posebni atom u strukturi opisan u tekstualnoj formuli kako ima vodonik ili vodonike kao supbstituciju (označeno đefinisani vodonik), na primer, -CH2CH2-. Stručno lice razume da su gore opisane deskriptivne tehnike zajedničke u hemijskoj oblasti u smislu obezbeđivanja kratkoće i jednostavnosti za opisivanje inače kompleksnih struktura.

Ukoliko je grupa “R” prikazana u vidu “ploveće” na sistemu prstenova, kao na primer u formuli: onda, ukoliko nije drugačije defmisano, supstituent "R" može postojati na ma kom atomu sistema prstenova, podrazumevajući zamenjivanje prikazanog, uključenog, ili označeno defmisanog vodonika najednom od atoma prstenova, sve dotle dok se formira stabilna struktura.

Ukoliko je grupa “R” prikazana u vidu “ploveće” na sistemu spojenih prstenova, kao na primer u formuli:

onda, ukoliko nije drugačije defmisano, supstituent “R” može postojati na ma kom atomu sistema spojenih prstenova, podrazumevajući zamenjivanje prikazanog vodonika (na primer, -NH- u gornjoj formuli), uključenog hidrogena (na primer kao u gornjoj formuli, u kojoj vodonici nisu prikazani ali se podrazumeva da su prisutni), ili označeno defmisanog hidrogena (na primer gde u gornjoj formuli, “Z” je isto što i =CH-) sa jednog od atoma prstena, sve dotle dok se formira stabilna struktura. U prikazanom primeru, “R” grupa može postojati ili na 5-članom ili na 6-članom prstenu sistema spojenih prstenova. U gore prikazanoj formuli, kada je y 2 na primer, onda dva “R” mogu postojati na ma koja dva atoma u sistemu prstenova, opet podrazumevajući za svakog zamenjivanje prikazanog, uključenog, ili označeno defmisanog vodonika na prstenu.

Kada je grupa “R” prikazana u postojećem vidu na prstenastom sistemu koji sadrži zasićene ugljenike, kao na primer u formuli:

u kojoj, u ovom primeru, “y” može biti više od jedan, podrazumevajući za svakog zamenjivanje trenutno prikazanog, uključenog, ili označeno defmisanog vodonika na prstenu; onda, ukoliko nije drugačije defmisano, kada je dobijena struktura stabilna, dva “R” mogu postojati na istom ugljeniku. Jednostavan primer je kada je R metil grupa; tu može postojati dvostruki dimetil na ugljeniku prikazanog prstena (“annular” ugljenik). U drugom primeru, dva R na istom ugljeniku, uključujući taj ugljenik, mogu formirati prsten, tako kreirajući spirocikličnu prstenastu (“spirociklil” grupa) strukturu sa prikazanim prstenom kao u primeru u formuli:

“Acil” označava -C(0)R radikal u kome je R opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkenil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil, heterocikloalkil, ili heterocikloalkilalkil, kako je ovde defmisano, npr., acetil, trifluorometilkarbonil, ili 2-metoksietilkarbonil, i slično.

“Acilamino” označava -NRR’ radikal u kome je R hidrogen, hidroksi, alkil, ili alkoksi i R’ je acil, kako je ovde defmisan.

“Aciloksi” označava -OR radikal u kome je R acil, kako je ovde defmisan, npr. cijanometilkarboniloksi, i slično.

“Primena” i njene varijante (npr., “primenjivanje” jedinjenja) u odnosu na jedinjenje pronalaska znači unošenje jedinjenja ili proleka jedinjenja u sistem životinje kojoj je neophodan tretman. Kada je jedinjenje pronalaska ili njegov prolek obezbeđeno u kombinaciji sa jednim ili više aktivnih sredstava (npr., hirurški zahvat, radijacija i hemoterapija, i td.), podrazumeva se da “primena” i njene varijante obuhvataju istovremeno i uzastopno unošenje jedinjenja ili njegovog proleka i drugih sredstava.

“Alkenil” označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do 6 atoma ugljenika pri čemu radikal sadrži najmanje jednu dvostruku vezu, npr., etenil, propenil, 1-but-3-enil, i l-pent-3-enil, i slično.

“Alkoksi” označava -OR grupu u kojoj je R alkil grupa, kako je ovde defmisana. Primeri uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, i slično.

“Alkoksialkil” označava alkil grupu, kako je ovde defmisana, supstituisanu sa najmanje jednom, poželjno jednom, dve, ili tri, alkoksi grupe, kako je ovde defmisana. Reprezentativni primeri obuhvataju metoksimetil i slično.

“Alkoksialkilamino” označava -NRR’ grupu u kojoj je R vodonik, alkil, ili alkoksialkil i R' je alkoksialkil, kako je ovde defmisan.

“Alkoksialkilaminoalkil” označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednom, specifično jednom ili dve, alkoksialkilamino grupe, kako je ovde defmisana.

“Alkoksikarbonil” označava -C(0)R grupu u kojoj je R alkoksi, kako je ovde

defmisan.

“AlkiT označava linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do 6 atoma ugljenika, npr., metil, etil, propil, 2-propil, butil (uključiv sve izomerne oblike), ili pentil (uključiv sve izomerne oblike), i slično.

“Alkilamino” označava -NHR grupu u kojoj je R alkil, kako je ovde defmisan.

“Alkilaminoalkir označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili dve alkilamino grupe, kako je ovde defmisana.

“Alkilaminoalkiloksi” označava -OR grupu u kojoj je R alkilaminoalkil, kako je ovde defmisan.

“Alkilkarbonil” označava -C(0)R grupu u kojoj je R alkil, kako je ovde defmisan.

“Alkinil” označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati monovalentni ugljovodonični radikal od tri do 6 atoma ugljenika pri čemu radikal sadrži najmanje jednu trostruku vezu, npr., etinil, propinil, butinil, pentiA-2-il i slično.

“Amino” znači -NH2.

“Aminoalkil” označava alkil grupu supstiuisanu sa najmanje jednom, na primer jednom, dve ili tri, amino grupe.

“Aminoalkiloksf' označava -OR grupu u kojoj je R aminoalkil, kako je ovde

defmisan.

“Arif ’ označava monovalentni šest- do četrnaesto-člani, mono- ili bi-karbociklični prsten, pri čemu je monociklični prsten aromatični i najmanje jedan od prstenova u bicikličnom prstenuje aromatičan. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, valenca grupe može biti locirana na nekom atomu ma kog prstena u okviru radikala, dok dozvoljavaju pravila o valenci. Reprezentativni primeri obuhvataju fenil, naftil, i indanil, i slično.

“Arilalkif' označava alkil radikal, kako je ovde defmisan, supstituisan sa jednom ili dve aril grupe, kako je ovde defmisana, npr., benzil i fenetil, i slično.

“Ariloksi” označava -OR grupu u kojoj je R aril, kako je ovde defmisan.

“Karboksialkil” označava alkil grupu, kako je ovde defmisana, supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, -C(0)0H grupe.

“Cikloalkil” označava a monociklični ili spojeni biciklični, zasićeni ili delimično nezasićeni (ali ne aromatični), monovalentni ugljovodonični radikal od tri do deset atoma ugljenika u prstenu. Spojeni biciklični ugljovodonični radikal obuhvata premošćene sisteme prstenova. Ukoliko se ne tvrdi drugačije, valenca grupe može biti locirana na nekom atomu ma kog prstena u okviru radikala, dok dozvoljavaju pravila o valenci. Jedan ili dva atoma ugljenika u prstenu mogu biti zamenjena sa -C(O)-, -C(S)-, ili -C(=NH)- grupom. U drugom ostvarenju, izraz cikloalkil obuhvata, ali nije njima ograničen: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksil, ili cikloheks-3-enil, i slično.

“Cikloalkilalkil” označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, cikloalkil grupe kako je ovde defmisana.

“Dialkilamino” označava -NRR’ radikal u kome su R i R’ alkil, kako je ovde defmisan, ili N-oksidni derivat, ili njegov zaštićeni derivat, npr., dimetilamino, dietilamino, A'.A^-metilpropilamino ili A(./V-metiletilamino, i slično.

“Dialkilaminoalkil" označava alkil grupu supstituisanu sa jednom ili dve dialkilamino grupe, kako je ovde defmisana.

“Dialkilaminoalkiloksi” označava -OR grupu u kojoj je R dialkilaminoalkil, kako je ovde defmisan. Reprezentativni primeri obuhvataju 2-(A(Af-dietilamino)-etiloksi, i slično.

“Spojeni-policiklus” ili “sistem spojenih prstenova” se odnosi na policiklični prstenasti sistem koji sadrži premošćene ili spojene prstenove; to jest, gde dva prstena imaju više od jednog zajedničkog atoma u svojim prstenastim strukturama. U ovoj prijavi, spojeni-policiklični i sistemi spojenih prstenova nisu nužno svi aromatični prstenasti sistemi. Obično, ali ne i neophodno, spojeni-policiklusi dele susedni set atoma, na primer naftalen ili 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen. Spiro prstenasti sistem nije spojeni-policiklus po svojoj definiciji, ali sistemi spojenih policikličnih prstenova pronalaska mogu sami imati spiro prstenove vezane za sebe preko pojedinačnog atoma u prstenu spojenog-policiklusa. U nekim primerima, kako razumeju stručna lica u ovoj oblasti, dve susedne grupe na aromatičnom sistemu mogu biti spojene zajedno i time obrazuju prstenastu strukturu. Struktura spojenih prstenova može imati heteroatome i može opciono biti supstituisana sa jednom ili više grupa. Dodatno treba naznačiti da zasićeni ugljenici takvih spojenih grupa (tj. zasićene prstenaste strukture) mogu imati dve supstituisane grupe.

“Halogen” ili “halo” se odnosi na fluor, hlor, brom ili jiod.

“Haloalkoksi” označava -OR' grupu u kojoj je R’ haloalkil kako je ovde definisan, npr., trifluorometoksi ili 2,2,2-trifluoroetoksi, i slično.

“Haloalkil” označava alkil grupu, supstituisanu sa jednim ili više halogena, na primer jednim do pet halo atoma, npr., trifluorometil, 2-hloroetil, i 2,2-difluoroetil, i slično.

“Heteroaril” označava monociklični, spojeni biciklični, ili spojeni triciklični, monovalentni radikal od 5 do 14 atoma u prstenu, koji sadrži jedan ili više, na primer jedan, dva, tri, ili četiri heteroatoma prstena, koji su nezavisno odabrani od -O-, -S(0)n (nje 0, 1, ili 2), -N-, -N(RX)-, i preostale atome prstena koji su ugljenici, pri čemu je prsten koji sadrži monociklični radikal aromatičan i pri čemu najmanje jedan od spojenih prstenova koji sadrži biciklični ili triciklični radikal jeste aromatičan. Jedan ili dva atoma ugljenika u prstenu ma kog od nearomatičnih prstenova koji sadrži biciklični ili triciklični radikal može biti zamenjen sa -C(O)-, -C(S)-, ili -C(=NH)- grupom. Rx je vodonik, alkil, hidroksi, alkoksi, acil, ili alkilsulfonil. Spojeni biciklični radikal obuhvata premošćene prstenaste sisteme. Ukoliko nije drugačije navedeno, valenca grupe može biti locirana na ma kom atomu svakog prstena heteroarilne grupe, koju dozvoljavaju pravila o valenci. Preciznije, kada je tačka valence locirana na azotu, Rx nije prisutno. U drugom ostvarenju, izraz heteroaril uključuje, ali nije njima ograničen, 1,2,4-triazolil, 1,3,5-triazolil, ftalimidil, piridinil, pirolil, imidazolil, tienil, furanil, indolil, 2,3-dihidro-1 //-indolil (uključujući, na primer, 2,3-dihidro-l//-indol-2-il ili 2,3-dihidro-l//-indol-5-il, i slično), izoindolil, indolinil, izoindolinil, benzimidazolil, benzodioksol-4-il, benzofuranil, cinolinil, indolizinil, naftiridin-3-il, ftalazin-3-il, ftalazin-4-il, pteridinil, purinil, hinazolinil, hinoksalinil, tetrazoil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izooksazolil, oksadiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidroizohinolinil (uključujući, na primer, tetrahidroizohinolin-4-il ili tetrahidroizohinolin-6-il, i slično), pirolo[3,2-c]piridinil (uključujući, na primer, pirolo[3,2-c]piridin-2-il ili pirolo[3,2-c]piridin-7-il, i slično), benzopiranil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, i njihove derivate, ili N-oksid ili njegov zaštićen derivat.

“Heteroarilalkir označava alkil grupu, kako je ovde defmisana, supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve heteroaril grupe, kako je ovde defmisana.

“Heteroatom” se odnosi na O, S, N, ili P.

“Heterocikloalkil” označava zasićenu ili delimično nezasićenu (ali ne aromatičnu) monovalentnu monocikličnu grupu od 3 do 8 atoma u prstenu ili zasićenu ili delimično nezasićenu (ali ne aromatičnu) monovalentnu spojenu bicikličnu grupu od 5 do 12 atoma u prstenovima u kojoj su jedan ili više, na primer jedan, dva, tri ili četiri heteroatoma prstena nezavisno odabrana od: O, S(0)n (nje 0, 1, ili 2), N, N(Ry) (gde je Ry vodonik, alkil, hidroksi, alkoksi, acil ili alkilsulfonil), preostali atomi prstena su ugljenici. Jedan ili dva atoma ugljenika u prstenu mogu biti zamenjena sa -C(O)-, -C(S)-, ili -C(=NH)- grupom. Spojeni biciklični radikal obuhvata premošćene sisteme prstenova. Ukoliko nije drugačije navedeno, valenca grupe može biti locirana na ma kom atomu svakog prstena u okviru radikala, koju dozvoljavaju pravila o valenci. Kada je tačka valence locirana na atomu azota, Ry nije prisutno. U drugom ostvarenju, izraz heterocikloalkil obuhvata, ali nije time ograničen, azetidinil, pirolidinil, 2-oksopirolidinil, 2,5-dihidro- l//-pirolil, piperidinil, 4-piperidonil, morfolinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, tetrahidropiranil, 2-oksopiperidinil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, perhidroazepinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, oksazolinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, tiazolinil, tiazolidinil, hinuklidinil, izotiazolidinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, dekahidroizohinolil, tetrahidrofuril i tetrahidropiranil i njihove derivate i N-oksid ili njegov zaštićeni derivat.

“Heterocikloalkilalkil” označava alkil radikal, kako je ovde defmisan, koji je supstituisan sa jednom ili dve heterocikloalkil grupe, kako je ovde defmisana, npr., morfolinilmetil, A^-pirolidiniletil, i 3-(./V-azetidinil)propil, i slično.

“Heterocikloalkilalkiloksi označava -OR grupu u kojoj je R heterocikloalkilalkil, kako je ovde defmisana.

“Zasićeni premošćeni sistem prstenova” se odnosi na biciklični ili policiklični sistem prstenova koji nije aromatičan. Takav sistem može imati izolovano ili konjugovano nezasićenje, ali ne i aromatične niti heteroaromatične prstenove u svom strukturnom jezgru (ali može imati aromatičnu supstituciju na sebi). Na primer, heksahidro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-heksahidro-lH-inden, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan, i l,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahidro-naftalen su svi obuhvaćeni grupom “zasićeni premošćeni sistem prstenova.”

“Spirociklil” ili “spirociklični prsten” se odnosi na prsten koji potiče od naročitog ugaonog ugljenika drugog prstena. Na primer, kako je ispod prikazano, atom prstena zasićenog premošćenog sistema prstenova (prstenovi C i C’), ali ne atom mostobrana, može biti zajednički atom između zasićenog premošćenog sistema prstenova i spirociklila (prsten D) koji je za ovo vezan. Spirociklil može biti karbociklični ili heteroaliciklični.

"Opcioni” ili “opciono” označava da se potonje opisani događaj ili okolnost može ili ne mora javiti i, da opis obuhvata primere u kojima se navedeni događaj ili okolnost javlja i primere u kojima se ne javlja. Stručno lice razume da u odnosu na svaki opisani molekul koji sadrži jedan ili više opcionih supstituenata, biće obuhvaćena samo stemo praktična i/ili sintetski moguća jedinjenja. “Opciono supstituisani” se odnosi na sve modifikatore koji slede u izrazu. Tako, na primer, u izrazu “opciono supstituisani arilCi_8 alkil”, opciona supstitucija se može pojaviti u oba “Cj.galkil” delu i “aril” delu molekula koji može ili ne mora biti supstituisan. Lista opcionih supstitucija, primera radi, je predstavljena u nastavku, u definiciji za “supstituisan”.

“Opciono supstituisan alkoksi” označava -OR grupu u kojoj je R opciono supstituisani alkil, kako je ovde definisan.

“Opciono supstituisani alkil” označava alkilni radikal, kako je ovde definisan, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa, na primer jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa, nezavisno odabranih od: alkilkarbonila, alkenilkarbonila, cikloalkilkarbonila, alkilkarboniloksi, alkenilkarboniloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, cijano, cijanoalkilaminokarbonila, alkoksi, alkeniloksi, hidroksi, hidroksialkoksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkil-S(0)o-2-, alkenil-S(0)o-2-, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonil-NRc- (gde je Rc vodonik, alkil, opciono supstituisani alkenil, hidroksi, alkoksi, alkeniloksi ili cijanoalkil), alkilaminokarboniloksi, dialkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkiloksi, dialkilaminoalkiloksi, alkoksikarbonila, alkeniloksikarbonila, alkoksikarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, dialkilaminokarbonilamino, alkoksialkiloksi i -C(0)NRaRb (gde su Ra i Rb nezavisno: vodonik, alkil, opciono supstituisani alkenil, hidroksi, alkoksi, alkeniloksi ili cijanoalkil).

“Opciono supstituisani alkenil” označava alkenilni radikal, kako je ovde definisan, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa, na primer jednom, dve, tri, četiri ili pet grupa, nezavisno odabranih od: alkilkarbonila, alkenilkarbonila, cikloalkilkarbonila, alkilkarboniloksi, alkenilkarboniloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, cijano, cijanoalkilaminokarbonila, alkoksi, alkeniloksi, hidroksi, hidroksialkoksi, karboksi, alkilkarbonilamino, alkilkarboniloksi, alkil-S(0)o-2-, alkenil-S(0)o-2-, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonil-NRc- (gde je Rc vodonik, alkil, opciono supstituisani alkenil, hidroksi, alkoksi, alkeniloksi, ili cijanoalkil), alkilaminokarboniloksi, dialkilaminokarboniloksi, alkilaminoalkiloksi, dialkilaminoalkiloksi, alkoksikarbonil, alkeniloksikarbonil, alkoksikarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, dialkilaminokarbonilamino, alkoksialkiloksi i -C(0)NRaRb (gde su Ra i Rb nezavisno: vodonik, alkil, opciono supstituisani alkenil, hidroksi, alkoksi, alkeniloksi, ili cijanoalkil).

“Opciono supstituisani amino” se odnosi na grupu -N(H)R ili -N(R)R gde je svaki R nezavisno odabran iz grupe: opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani alkoksi, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heteroaril, acil, karboksi, alkoksikarbonil, -S(0)2-( opciono supstituisani alkil), -S(0)2-opciono supstituisani aril), -S(0)2-( opciono supstituisani heterocikloalkil), -S(0)2-( opciono supstituisani heteroaril), i -S(0)2-( opciono supstituisani heteroaril). Na primer, “opciono supstituisani amino” obuhvata: dietilamino, metilsulfonilamino, i furanil-oksi-sulfonamino.

“Opciono supstituisani aminoalkil” označava alkil grupu, kako je ovde definisana, supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, opciono supstituisane amino grupe, kako je ovde definisana.

“Opciono supstituisani aril” označava aril grupu, kako je ovde definisana, opciono supstituisanu sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana od: acila, acilamino, aciloksi, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, alkoksi, alkeniloksi, halo, hidroksi, alkoksikarbonila, alkeniloksikarbonila, amino, alkilamino, dialkilamino, nitro, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, karboksi, cijano, alkiltio, alkilsulfmila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, ili je aril pentafluorofenil. U okviru opcionih supstituenata na “arilu”, alkil i alkenil, bilo zasebno, bilo kao deo druge grupe (uključiv, na primer, alkil u alkoksikarbonilu), nezavisno su opciono supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri, ili pet halo.

“Opciono supstituisani arilalkil” označava alkil grupu, kako je ovde definisana, supstituisanu sa opciono supstituisanim arilom, kako je ovde defmisan.

“Opciono supstituisani cikloalkil” označava cikloalkil grupu, kako je ovde definisana, supstituisanu sa jednom, dve, ili tri grupe nezavisno odabrane od: acila, aciloksi, acilamino, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, alkoksi, alkeniloksi, alkoksikarbonila, alkeniloksikarbonila, alkiltio, alkilsulfmila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, halo, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, nitro, alkoksialkiloksi, aminoalkoksi, alkilaminoalkoksi, dialkilaminoalkoksi, karboksi, i cijano. U okviru opcionih supstituenata na “cikloalkilu”, alkil i alkenil, bilo zasebno, bilo kao deo drugog supstituenta na cikloalkil prstenu, su nezavisno opciono supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri, ili pet halo, npr. haloalkil, haloalkoksi, haloalkeniloksi, ili haloalkilsulfonil.

“Opciono supstituisani cikloalkilalkil” označava alkil grupu supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, opciono supstituisane cikloalkil grupe, kako je ovde defmisana.

“Opciono supstituisani heteroaryl” označava heteroaril grupu opciono supstituisanu sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana od: acila, acilamino, aciloksi, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, alkoksi, alkeniloksi, halo, hidroksi, alkoksikarbonila, alkeniloksikarbonila, amino, alkilamino, dialkilamino, nitro, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, karboksi, cijano, alkiltio, alkilsulfmila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, alkilaminoalkoksi, i dialkilaminoalkoksi. U okviru opcionih supstituenata na “heteroarilu”, alkil i alkenil, bilo zasebno, bilo kao deo druge grupe (uključiv, na primer, alkil u alkoksikarbonilu), nezavisno su opciono supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri, ili pet halo.

“Opciono supstituisani heteroarilalkil” označava alkil grupu, kako je ovde defmisana, supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, opciono supstituisane heteroaril grupe, kako su ovde defmisane.

“Opciono supstituisani heterocikloalkil” označava heterocikloalkil grupu, kako je ovde defmisana, opciono supstituisanu sa jednim, dva, ili tri supstituenta nezavisno odabrana od acila, acilamino, aciloksi, opciono supstituisanog alkila, opciono supstituisanog alkenila, alkoksi, alkeniloksi, halo, hidroksi, alkoksikarbonila, alkeniloksikarbonila, amino, alkilamino, dialkilamino, nitro, aminokarbonila, alkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, karboksi, cijano, alkiltio, alkilsulfmila, alkilsulfonila, aminosulfonila, alkilaminosulfonila, dialkilaminosulfonila, alkilsulfonilamino, aminoalkoksi, ili je aril pentafluorofenil. U okviru opcionih supstituenata na “heterocikloalkilu”, alkil i alkenil, bilo pojedinačno, bilo kao deo druge grupe (uključujući, na primer, alkil u alkoksikarbonilu), nezavisno su opciono supstituisani sa jednim, dva, tri, četiri ili pet halo.

“Opciono supstituisani heterocikloalkilalkil” označava alkil grupu, kako je ovde defmisana, supstituisanu sa najmanje jednom, na primer jednom ili dve, opciono supstituisane heterocikloalkil grupe, kako su ovde defmisane.

“Prinos” za svaku od ovde opisanih reakcija je izražen u vidu procenta u odnosu na teoretski prinos.

Definicije za jedinjenje sa formulom 100

Izrazi korišćeni za opisivanje okvira formule 100 su definisani u WO 2004/006846 (US Nat’l Stage Application Serial No. 10/522,004) koja je ovde obuhvaćena kao referenca. Na primer “opciono supstituisani alkif' za formulu 100 ima značenje dato u WO 2004/006846 (US Nat’l Stage Application Serial No. 10/522,004). Kad god se jedinjenje formule 100 opisuje u ovoj prijavi, bilo kao strutura ili kao upotreba izraza “formula 100,” izrazi upotrebljeni da opišu to jedinjenje su definisani u WO 2004/006846 (US Nat’l Stage Application Serial No. 10/522,004).

Druge definicije

“AKT inhibitor” obuhvata, na primer, LY294002, PKC 412, perifozin, jedinjenja u Tabeli 2a, jedinjenja u Tabeli 2b i jedinjenja opisana u WO 2006/071819 i WO05/l 17909. Ove reference, isto tako, opisuju in vitro testove koji se mogu koristiti za određivanje inhibitome aktivnosti AKT.

“Sredstvo za alkilovanje” obuhvata, na primer, jedno ili više od sledećeg: Hlorambucil, Hlormetin, Ciklofosfamid, Ifosfamid, Melfalan, Karmustin, Streptozocin, Fotemustin, Lomustin. Streptozocin, Karboplatin, Cisplatin, Oksaliplatin, BBR3464, Busulfan, Dakarbazin, Mehlortamin, Prokarbazin, Temozolomid, TioTEPA i Uramustin.

“Antitelo” obuhvata, na primer, jedno ili više od sledećeg: IGF1R antitelo (uključujući, na primer, "IGF-1R A12 MoAb, 19D12, h7C10 i CP-751871), EGFR antitelo (uključujući, na primer, Cetuksimab (Erbitux®) i Panitumumab), ErbB2 antitelo (uključujući, na primer, Trastuzumab (Herceptin®)), VEGF antitelo (uključujući, na primer, Bevacizumab (Avastin®)), IgGl antitelo (uključujući, na primer, Ibritumomab (tiuksetan)), CD20 antitelo (uključujući, na primer, Rituksimab i Tositumomab), CD33 antitelo (uključujući, na primer, Gemtuzumab i Gemtuzumab ozogamicin), i CD52 antitelo (uključujući, na primer, Alemtuzumab).

“Antimetabolit” uključuje, na primer, metotreksat, Pemetreksed, Raltitreksed, Kladribin, Klofarabin, Fludarabin, Merkaptopurin, Tioguanin, Kapecitabin, Citarabin, fluorouracil (primenjeni sa ili bez leukovorina ili folinske kiseline) i Gemcitabin.

“Antimikrotubulno sredstvo” uključuje, na primer, Vinkristin,Vinblastin, Vinorelbin, Vinflunin i Vindezin.

“Inhibitor aromataze” uključuje, na primer, jedno ili više od sledećeg: Aminoglutetimid, Anastrozol (Arimidex®), Letrozol (Femara®), Eksemestan (Aromasin®) i Formestan (Lentaron®).

“Kancer” se odnosi na stanja bolesti sa ćelijskom proliferacijom, uključujući, ali se njima ne-ograničavajući: Srčani: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom), miksom, rabdomijom, fibrom, lipom and teratom; Plućni: bronhogeni karcinom (skvamoznih ćelija, nediferentovani mikrocelularni, nediferentovani planocelulami, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolami) karcinom, bronhialni adenom, sarkom, limfom, hondromatozni hanlartom, inezoteliom; Gastrointestinalni: ezofagusni (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leijomiosarkom, limfom), želudačni (karcinom, limfom, leijomiosarkom), pankreasni (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipom), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leijomiom, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilusni adenom, hamartom, leijomiom); Genitourinarnog trakta: bubrežni (adenokarcinom, Wilmov tumor [nefroblastom], limfom, leukemija), mokraćne bešike i uretre (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminom, teratom, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom); Jetreni: hepatom (hepatocelulami karcinom), holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelulami adenom, hemangiom; Koštani: osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Ewingov sarkom, maligni limfom (sarkom ćelija retikuluma), multipli mijelom, maligni tumor gigantskih ćelija hordom, osteohronfrom (osteokartilaginozna eksostoza), benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibrom, osteoidni osteom i tumori gigantskih ćelija; Nervnog sistema: lobanje (osteom, hemangiom, granulom, ksantom, osteitis defomians), meninga (meningiom, meningiosarkom, gliomatozis), mozga (astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom [pinealom], glioblastom multiformni, oligodendrogliom, švanom, retinoblastom, kongenitalni tumori), kičmene moždine (neurofibrom, meningiom, gliom, sarkom); Ginekološki: materice (karcinom endometrijuma), cerviksni (cervicalni karcinom, pre-tumorska cervikalna displazija), jajnika (ovarialni karcinom [serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydigovih ćelija, disgerminom, maligni teratom), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelialni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom jasnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom], jajovoda (karcinom); Hematološki: krvni (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastna leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom, mijelodisplazni sindrom), Hodgkinova bolest, ne-Hodgkinov limfom [maligni limfom]; Kožni: maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, displastične mladežne pege, lipom, angiom, dermatofibrom, keloidi, psorijaza; Adrenalnih žlezda: neuroblastom; i kancer dojki. Tako, termin “kancerozne ćelije” kako je ovde korišćen, obuhvata ćeliju napadnutu ma kojim od prethodno defmisanih stanja.

“Hemoterapeutski agens” uključuje, ali nije njima ograničen, AKT inhibitor, sredstvo za alkilovanje, antimetabolit, antimikrotubulni agens, inhibitor aromataze, c-KIT inhibitor, cMET inhibitor, EGFR inhibitor, ErbB2 inhibitor, Flt-3 inhibitor, E1SP90 inhibitor, IGF1R inhibitor, platinu, Raf inhibitor, rapamicin, rapamicinski analog, inhibitor receptora tirozin kinaze, taksan, inhibitor topoizomeraze, inhibitor SRC i/ili ABL kinaze i VEGFR inhibitor. Stručno lice može pripremiti farmaceutski prihvatljivu so, solvat i/ili hidrat hemoterapeutskog sredstva i takvi njihovi so, solvat i/ili hidrati se mogu upotrebiti za praktikovanje pronalaska.

“c-KIT inhibitor” uključuje, na primer, imatinib, sunitinib, nilotinib, AMG 706, sorafenib, jedinjenja u Tabeli 3b, jedinjenja u Tabeli 3c, jedinjenja u Tabeli 8, jedinjenja u Tabeli 9 i jedinjenja opisana u WO 2006/108059, W0/2005/020921, W0/2006/033943 i WO 2005/030140.

“cMET inhibitor” uključuje, na primer, jedinjenja u Tabeli 3a, jedinjenja u Tabeli 3b, jedinjenja u Tabeli 3c, jedinjenja opisana u WO06/l08059, WO 2006/014325 i WO 2005/030140.

“EGFR inhibitor”obuhvata, na primer, jedno ili više od sledećeg: pelitinib, lapatinib (Tykerb®), gefitinib (Iressa®), erlotinib (Tarceva®), Zactima (ZD6474, vandetinib), AEE788 i E1KI-272, EKB-569, CI-1033, A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aiS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin A/-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aiS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6ać>)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5s,6aS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, jedinjenja u Tabeli 4, jedinjenja u Tabeli 7, i jedinjenja opisana u WO 2004/006846 i WO 2004/050681.

“ErbB2 inhibitor uključuje, na primer, lapatinib (GW572016), PKI-166, canertinib, CI-1033, E1KI272 i EKB-569.

“Flt-3 inhibitor'’ uključuje, na primer, CEP-701, PKC 412, MLN 518, sunitinib, sorafenib, jedinjenja u Tabeli 3a, jedinjenja u Tabeli 3b, jedinjenja u Tabeli 3c, jedinjenja u Tabeli 9 i jedinjenja opisana u WO 2006/108059, W0/2006/033943, WO 2006/014325 i WO 2005/030140.

“Hormonska terapija” i “hormonalna terapija” uključuje, na primer, tretman sa jednim ili više od sledećeg: steroidi (npr. deksametazon), fmasterid, tamoksifen i inhibitor aromataze.

“HSP90 inhibitor” uključuje, na primer, 17-AAG, 17-DMAG, geldanamicin, 5-(2,4-dihidroksi-5-izopropilfenil)-iV-etil-4-(4-(morfolinometil)fenil)izoksazol-3-karboksamid [NVP-AUY922 (VER 52296)], 6-hloro-9-((4-metoksi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil)-9//-purin-2-amin (CNF2024, takođe nazvan BIIB021), jedinjenja opisana u W02004072051 (koja je ovde obuhvaćena kao referenca), jedinjenja izložena u W02005028434 (koja je ovde obuhvaćena kao referenca), jedinjenja izložena u W02007035620 (koja je ovde obuhvaćena kao referenca) i jedinjenja izložena u W02006091963 (koja je ovde obuhvaćena kao referenca).

“IGF1R inhibitor” uključuje, na primer, tirfostin AG 1024, jedinjenja u Tabeli 5a, jedinjenja u Tabeli 5b i jedinjenja opisana u W006/074057.

“Bolesti ili stanja zavisni od kinaze" se odnosi na patološka stanja koja zavise od aktivnosti jedne ili više lipidnih kinaza. Kinaze, bilo direktno ili indirektno, učestvuju u putevima signalne transdukcije brojnih ćelijskih aktivnosti uključujući proliferaciju, adheziju, migraciju, diferencijaciju i invaziju. Bolesti povezane sa aktivnostima kinaze obuhvataju tumorski rast, patološku neovaskularizaciju koja potpomaže rast solidnih tumora i udružene su sa drugim bolestima, u kojima je uključena prekomerna lokalna vaskularizacija, kao što su bolesti oka (dijabetska retinopatija, makularna degeneracija povezana sa starenjem, i slično) i inflamacija (psorijaza, reumatoidni artritis, i slično).

Ne obavezujući se teorijom, fosfataze mogu, isto tako, igrati ulogu u “bolestima ili stanjima zavisnim od kinaze” kao srodne kinazama; to jest, kinaze fosforilišu a fosfataze defosforilišu, na primer lipidne supstrate. Zbog toga jedinjenja pronalaska, dok moduliraju aktivnost kinaze kako je ovde opisano, mogu, isto tako, modulirati, bilo direktno ili indirektno, aktivnost fosfataze. Ovo dodatno moduliranje, ukoliko je prisutno, može biti sinergističko (ili ne) u odnosu na aktivnost jedinjenja pronalaska prema srodnim ili na drugi način međuzavisnim kinazama ili familiji kinaza. U svakom slučaju, kako je prethodno navedeno, jedinjenja pronalaska su korisna za lečenje bolesti koje se delom karakterišu abnormalnim nivoima ćelijske proliferacije (tj. tumorski rast), programiranom smrti ćelije (apoptoza), ćelijskom migracijom i invazijom i angiogenezom povezanom sa tumorskim rastom.

“Metabolit” se odnosi na zaustavljeni ili krajnji proizvod jedinjenja ili njegove soli proizvedenih metabolički ili biotransformacijom u telu životinja ili čoveka; na primer, biotransformacija do više polarnog molekula kao oksidacijom, redukcijom ili hidrolizom, ili do konjugata (vidi: Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 for a discussion of biotransformation). Kako je ovde korišćen, metabolit jedinjenja pronalaska ili njegove soli može biti biološki aktivan oblik jedinjenja u telu. U jednom primeru, prolek može biti korišćen tako da se biološki activan oblik, metabolit, oslobađa in vivo. U drugom primeru, biološki aktivan metabolit se otkriva serendipitozno, to jest, ne preuzima se nijedan osmišljeni prolek per se. U svetlu ovog izlaganja, stručnom licu je poznat test za aktivnost metabolita jedinjenja ovog pronalaska.

“Pacijent” za svrhe ovog pronalaska obuhvata ljude i druge životinje, posebno sisare, kao i druge organizme. Tako su postupci primenjivi za obe, i terapiju ljudi i, veterinarske primene. U drugom ostvarenju, pacijent je sisar, i u drugom ostvarenju pacijent je čovek.

“Farmaceutski prihvatljiva so” jedinjenja podrazumeva so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja ima željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Podrazumeva se da farmaceutski prihvatljive soli nisu otrovne. Dodatne informacije o pogodnim farmaceutski prihvatljivim solima se mogu naći u: Remington ’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, ovde obuhvaćeno kao referenca ili u: S. M. Berge, i saradnici., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 od kojih su obe ovde obuhvaćene kao reference.

Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinom obuhvataju one, koje se formiraju sa neorganskim kiselinama, kao što su: hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slične; kao i sa organskim kiselinama, kao što su: sirćetna kiselina, trifluorosirćetnac kiselina, propanska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, piruvatna kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, ćilibama kiselina, fumama kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, cinamska kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, mandelična kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina), 3-fenilpropanska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijerna butilsirćetna kiselina, lauril sulfurna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoinska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, i salicilna kiselina i slične.

Primeri farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa bazom obuhvataju one, koje se formiraju kada se kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju zameni metalnim jonom, kao što su natrijumove, kalijumove, litijumove, amonijumove, kalcijumove, magnezijumove soli, soli gvožđa, cinka, bakra, mangana, aluminijuma i slične. Soli koje imaju prednost su amonijumove, kalijumove, natrijumove, kalcijumove i magnezijumove soli. Soli koje se dobijaju od farmaceutski prihvatljivih organskih ne-toksičnih baza uključuju, ali nisu njima ograničene, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući supstituisane amine koji se prirodno javljaju, ciklične amine i bazne jono izmenjivačke smole. Primeri organskih baza uključuju: izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, trometamin, N-metilglukamin, poliaminske smole i slično. Primera radi, organske baze su: izopropilamin, dietilamin, etanolamin, trimetilamin, dicikloheksilamin, holin i kofein.

“Platinski” i “sredstvo koje sadrži platinu” uključuju, na primer, cisplatin, karboplatin i oksaliplatin.

“Prolek” se odnosi na jedinjenja koja su transformisana (obično brzo) in vivo da bi se dobilo matično jedinjenje sa gornjom formulom, na primer, hidrolizom u krvi. Uobičajeni primeri uključuju, ali nisu njima ograničeni, estarske i amidne forme jedinjenja koja imaju aktivni oblik koji nosi karboksilni kiselinski deo. Primeri farmaceutski prihvatljivih estara jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu njima ograničeni, alkil estre (na primer sa između oko jedan do oko šest ugljenika) alkil grupa je ravnolančani ili razgranati lanac. Prihvatljivi estri, isto tako, uključuju cikloalkil estre i arilalkil estre kao što je, ali bez ograničenja, benzil. Primeri farmaceutski prihvatljivih amida jedinjenja ovog pronalaska uključuju, ali nisu njima ograničeni, primarne amide, i sekundarne i tercijarne alkilne amide (na primer sa između oko jedan do oko šest ugljenika). Amidi i estri jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti u skladu sa konvencionalnim postupcima. Podrobno razmatranje prolekova se može videti u: T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel

Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u: Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, koja su oba ovde obuhvaćena kao reference za sve namene.

“Raf inhibitor” obuhvata, na primer, sorafenib, RAF 265 (CP11R 265), jedinjenja u Tabeli 6 i jedinjenja opisana u WO 2005/112932. Ove reference, isto tako, opisuju in vitro testove koji se mogu koristiti za određivanje inhibitorne aktivnosti RAF.

“Rapamicinski analog” obuhvata, na primer, CCI-779, AP 23573, RAD 001 , TAFA 93, i jedinjenja opisana u WO 2004/101583 i US 7,160,867 koja su sva, u svojoj celosti, ovde obuhvaćena kao reference.

“Inhibitor receptora tirozin kinaze” obuhvata, na primer, inhibitore AKT, EGFR, ErbB2, IGF1R, KIT, Met, Raf i VEGFR2. Primeri inhibitora receptora tirozin kinaze se mogu naći u WO 2006/108059 (US Nat’l Stage Application Serial No. 11/910,720), WO 2006/074057 (US NatT Stage Application Serial No. 11/722,719), WO 2006/071819 (US Nat’l Stage Application Serial No. 11/722,291), WO 2006/014325 (US NatT Stage Application Serial No. 11/571,140), WO 2005/117909 (US NatT Stage Application Serial No. 11/568,173), WO 2005/030140 (US NatT Stage Application Serial No. 10/573,336), WO 2004/050681 US NatT Stage Application Serial No. 10/533,555), WO 2005/112932 (US NatT Stage Application Serial No. 11/568,789) i WO 2004/006846 (US NatT Stage Application Serial No. 10/522,004), koja su sva ovde obuhvaćena kao reference za sve namene. Naročito su prijave navedene u ovom pasusu obuhvaćene sa ciljem obezbeđivanja specifičnih primera i generičkih ostvarenja (i definicije koje su u vezi sa izrazima upotrebljenim u ostvarenjima) jedinjenja korisnih u praktikovanju pronalaska. Ove reference, isto tako, opisuju in vitro testove korisne u praktikovanju ovog pronalaska.

“Taksan” uključuje, na primer, jedan ili više od sledećeg: paklitaksel (Taxol®) i docetaksel (Taxotere®).

“Terapeutski efektivna količina” je količina jedinjenja pronalaska, koja kada se primeni pacijentu, poboljšava simptom bolesti. Količina jedinjenja pronalaska koja sačinjava “terapeutski efektivnu količinu” će varirati u zavisnosti od jedinjenja, stadijuma bolesti i njene ozbiljnosti, starosti pacijenta kome je potrebno lečenje, i slično. Stručno lice može rutinski odrediti terapeutski efektivnu količinu s obzirom na njegovo znanje i ovo izlaganje.

“Inhibitor topoizomeraze” obuhvata, na primer, jedan ili više od sledećeg: amsakrin, kamptotecin, etopozid, etopozid fosfat, eksatekan, irinotekan, lurtotekan i tenipozid i topotekan.

“Lečenje” ili “tretman” bolesti, poremećaja, ili sindroma, kako je ovde korišćeno, obuhvata (i) sprečavanje pojavljivanja bolesti, poremećaja, ili sindroma, kod ljudi tj sprečava se razvijanje kliničkih simptoma bolesti, poremećaja ili sindroma kod životinja, koje se mogu izložiti ili imati predispoziciju za bolest, poremećaj ili sindrom međutim, još uvek ne doživljavaju ili ne ispoljavaju simptome bolesti, poremećaja ili sindroma; (ii) inhibisanje bolesti, poremećaja ili sindroma, tj., zaustavljanje njihovog razvoja; i (iii) olakšavanje bolesti, poremećaja ili sindroma, tj., uzrokovanje regresije bolesti, poremećaja ili sindroma. Kao što je poznato u struci, prilagođavanja za sistemsko u odnosu na lokalizovano oslobađanje, starost, telesnu težinu, opšte zdravlje, pol, ishranu, vreme primenjivanja, interakcije leka i ozbiljnost stanja mogu biti neophodne i, stručnom licu će biti proverljive rutinskim izvođenjima.

“SRC i/ili ABL kinazni inhibitor” obuhvata, na primer, dasatinib, imatinib (Gleevec®), i jedinjenja opisana u WO 2006/074057.

“VEGFR inhibitor” obuhvata, na primer, jedan ili više od sledećeg: VEGF Trap, ZD6474 (vandetanib, Zactima), sorafenib, Angiozyme, AZD2171 (cediranib), pazopanib, sorafenib, aksitinib, SU5416 (semaksanib), PTK787 (vatalanib), AEE778, RAF 265, sunitinib (Sutent), A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aiS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aiS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, iV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3ai?,5s,6aiS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aiS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, jedinjenja u Tabeli 7, i jedinjenja opisana u WO 2004/050681 i WO 2004/006846.

Ostvarenja pronalaska

Pasusi koji slede predstavljaju brojna ostvarenja jedinjenja koja se mogu koristiti za praktikovanje pronalaska. U svakom slučaju, ostvarenje obuhvata i navedena jedinjenja, kao i individualne izomere i mešavine izomera. Osim toga, u svakom slučaju, ostvarenje obuhvata farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, i/ili solvate navedenih jedinjenja i svaki pojedinačni izomer ili mešavinu njegovih izomera.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, gde je uvećan rast i/ili preživljavanje tumorskih ćelija kancera, barem delimično, pomoću aktivnosti PI3K; u kombinaciji sa sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurške intervencije, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih terapija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurške intervencije, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih terapija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije; pri čemu je kancer izdvojen od: kancera dojki, kancera kolona, rektalnog kancera, endometrijalnog kancera, karcinoma želuca (uključujući gastrointestinalne karcinoidne tumore i gastrointestinalne stromalne tumore), glioblastom, hepatocelularni karcinom, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelulami plućni kancer (NSCLC), melanom, kancer jajnika, cervikalni kancer, pancreasni kancer, karcinom prostate, akutne mijelogene leukemije (AML), hronične mijelogene leukemije (CML), ne-Hodgkinovog limfoma, i tiroidnog karcinoma. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurške intervencije, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih terapija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije; pri čemu je kancer izdvojen od: NSCLC, kancera dojki, kancera prostate, glioblastoma i ovarijalnog kancera.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od: rapamicina, rapamicinskog analoga, alkilirajućeg sredstva, taksana, platine, EGFR inhibitora, i ErbB2 inhibitora. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja

Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od: rapamicina, temozolomida, paklitaksela, docetaksela, karboplatina, cisplatina, oksaliplatina, gefitiniba (Iressa®), erlotiniba (Tarceva®), Zactima (ZD6474), HKI-272, pelitiniba, kanertiniba, jedinjenja odabranih iz Tabele 4, jedinjenja iz Tabele 7, i lapatiniba. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od: rapamicina, temozolomida, paklitaksela, docetaksela, karboplatina, trastuzumaba, erlotiniba, 7V-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, jV-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aiSr)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, jV-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofeniI)-7-({[(3a/?,5s,6aS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, jedinjenja iz Tabele 7, i lapatiniba. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od: rapamicina, paklitaksela, karboplatina, erlotiniba, i iV-(3,4-dihloro-2-fhiorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aiS')-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od platine i taksana. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstava nezavisno odabranih od: karboplatina, cisplatina, oksaliplatina, i paklitaksela.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva, gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo AKT inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo AKT inhibitor odabran od perifosina, PKC 412, jedinjenja iz Tabele 2a, i jedinjenja iz Tabele 2b.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo cMET inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo cMET inhibitor odabran od jedinjenja iz Tabele 3a, jedinjenja iz Tabele 3b, i jedinjenja iz Tabele 3c.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo EGFR inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo EGFR inhibitor odabran od: lapatiniba (Tykerb®), gefitiniba (Iressa®), erlotiniba (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, Cl 1033, jedinjenja izabranih iz Tabele 4. i jedinjenja iz Tabele 7. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo EGFR inhibitor odabran od: lapatiniba (Tykerb®), gefitiniba (Iressa®), erlotiniba (Tarceva®), Zactima (ZD6474), AEE788, HKI-272, EKB-569, Cl 1033, A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a£,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina N-( 4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina, i A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5s,6aS')-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo ErbB2 inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo ErbB2 inhibitor odabran od: lapatiniba, EKB-569, HKI272, Cl 1033, PKI-166, i jedinjenja izdvojenih iz Tabele 4.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo HSP90 inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo HSP90 inhibitor odabran od: 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamicina, i CNF2024. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo HSP90 inhibitor odabran od: 17-AAG, 17-DMAG, i Geldanamicina.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo IGF1R inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo IGF1R inhibitor odabran iz Tabele 5a i Tabele 5b.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo Raf inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo Raf inhibitor odabran od sorafeniba, RAF 265 (CHIR-265), i jedinjenja iz Tabele 6.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo VEGFR inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo VEGFR inhibitor izdvojen od VEGF Trap, ZD6474 (Zactima), cediraniba (AZ2171), pazopaniba, sunitiniba, sorafeniba, aksitiniba, AEE788, RAF 265 (CHIR-265), jedinjenja izabranih iz Tabele 4, i jedinjenja izabranih iz Tabele 7.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo cKIT inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo cKIT inhibitor odabran od: imatiniba, sunitiniba, nilotiniba, AMG 706, sorafeniba, jedinjenja iz Tabele 3b, jedinjenja iz Tabele 3c, jedinjenja iz Tabele 8, i jedinjenja iz Tabele 9.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo FLT3 inhibitor. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno hemoterapeutsko sredstvo FLT3 inhibitor odabran od: CEP-701, PKC 412, sunitiniba, MLN518, sunitiniba, sorafeniba, jedinjenja iz Tabele 3a, jedinjenja iz Tabele 3b, jedinjenja iz Tabele 3c, i jedinjenja iz Tabele 9.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od: rapamicina, rapamicinskog analoga, PI103, i SF 1126. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od: rapamicina, CCI-779, AP23573, RAD 001, TAFA 93, PI103, i SF 1126. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava rapamicin.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava formula 100:

u kojoj q je 1, 2, ili 3; E je -NR9-, -O-, ili nije prisutno i Y je -CH2CH2-, -CH2-, ili nije prisutno, uz uslov da kada je E -NR9- ili -O-, onda je Y -CH2CH2-; R2 je izdvojen od: halogena, trihalometila, -CN, -NO2, -OR3, i nižeg alkila; R8 je odabran od: -H, nižeg alkila, -C(0)0R3, -C(0)N(R3)R4, -SO2R4, i -C(0)R3; R9 je vodonik ili nižeg alkil; R3 je vodonik ili R4; R4 je odabran od: nižeg alkila, arila, nižeg arilalkila, heterociklila, i nižeg heterociklilalkila; ili R3 i R4, kada se uzmu zajedno sa zajedničkim azotom za koji su vezani, obrazuju pet- do sedmo-člani heterociklil, navedeni pet- do sedmo-člani heterociklil opciono sadrži jedan ili više dodatnih heteroatoma odabranih od N, O, S, i P; ili njihov pojedinačni geometrijski izomer, stereoizomer, racemat, enantiomer, ili dijastereomer, i opciono kao farmaceutski prihvatljiva so, sem toga, opciono u vidu solvata, i osim toga u vidu njihovog hidrata. Izrazi korišćeni da opišu okvir formule 100 su defmisani u WO 2004/006846 (US Nat’l Stage Application Serial No. 10/522,004) koja je ovde obuhvaćena kao referenca. Kad god se jedinjenje formule 100 opisuje u ovoj prijavi, bilo strukturno, ili u smislu upotrebe izraza “formula 100,” izrazi upotrebljeni da opišu to jedinjenje su defmisani u WO 2004/006846 (US Nat’l Stage Application Serial No. 10/522,004). Preciznije, “alkil” u formuli 100 treba da obuhvati linearnu, razgranatu, ili cikličnu ugljovodoničnu strukturu i njihove kombinacije, obuhvatajući; “niži alkil” označavajući alkil grupe sa od jednog do šest atoma ugljenika.“Aril” u formuli 100 označava aromatične šesto- do četrnaesto-člane ugljovodonične prstenove koji obuhvataju, na primer, benzen, naftalen, indan, tetralin, fluoren i slične. “Niži arilalkil” u formuli 100 znači ostatak u kome je arilni deo povezan za matičnu strukturu preko jednog alkilenskog, alkenilenskog, ili alkinilenskog radikala pri

čemu “alkil” deo grupe ima jedan do šest ugljenika; primeri uključuju: benzil, fenetil, fenilvinil, fenilalil i slične. U formuli 100, “heterociklil" označava stabilni monociklični, biciklični ili triciklični tri- do petnaesto-člani prstenasti radikal (uključujući spojene ili premošćene sisteme prstenova) koji se sastoje od atoma ugljenika i od jednog do pet heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od: azota, fosfora, kiseonika i sumpora pri čemu atomi azota, fosfora, ugljenika i sumpora u heterociklil radikalu mogu biti opciono oksidisani do raznih oksidacionih stanja i atom azota može biti opciono kvatemizovan; i prsten radikala može biti delimično ili potpuno zasićen ili aromatičan. “Niži heterociklilalkil” znači ostatak u kome je heterociklil vezan za matičnu strukturu preko jednog od alkilenskog, alkenilenskog, i alkinilenskog radikala koji ima od jednog do šest ugljenika.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 2a. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 2a.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 2b. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 2b.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 3a. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 3a.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 3b. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 3b.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 3c. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 3c.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 4. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 4.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava iV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aS)-2-

metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, N-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aiS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A^-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aiS')-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, ili A^-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5s,6a5)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i, pored toga, opciono u vidu hidrata i dodatno, opciono u vidu njihovog solvata. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava iV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, jV-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-( {[(3ai?,5r,6aiS')-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, N-(3,A-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5s,6aiS')-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, ili A^-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-( {[(3ai?,5s,6aiS')-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i, pored toga, opciono u vidu hidrata i dodatno, opciono u vidu njihovog solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava A^-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5A-.6axS)-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i, pored toga, opciono u vidu hidrata i dodatno, opciono u vidu njegovog solvata. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava Ar-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6a^)-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i, pored toga, opciono u vidu hidrata i dodatno, opciono u vidu njegovog solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 5ac. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 5 a.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 5b. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 5b.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 6. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 6.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 7. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 7.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 8. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 8.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano od jedinjenja iz Tabele 9. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili više hemoterapeutskih sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava odabrano iz Tabele 9.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava paklitaksel.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava rapamicin.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava karboplatin.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja

Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava erlotinib.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava lapatinib.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela gde je jedno od antitela trastuzumab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela gde je jedno od antitela cetuksimab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela gde je jedno od antitela panitumumab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela gde je jedno od antitela bevacizumab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman radijacija. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman radijacija.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela nezavisno odabrana od IGF1R antitela (uključujući, na primer, ^IGF-IR A12 MoAb, “IGF-1R 19D12 MoAb, “IGF-1R h7C10 MoAb i “IGF-1R CP-751871 MoAb), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastin®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Ibritumomab tiuksetan, Panitumumab, Rituksimab, Tositumomab, Omnitarg (pertuzimab), anti-ErbB2 antitela (uključujući trastuzumab (Herceptin®)), i anti-EGFR antitela (uključujući, na primer, cetuksimab (Erbitux), panitumumab, nimotuzumab, i EMD72000)).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I odabranih iz Tabele 1, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva antitela nezavisno odabrana od IGF1R antitela (uključujući, na primer, “IGF-1R A12 MoAb, “IGF-1R 19D12 MoAb, “IGF-1R h7C 10 MoAb i “IGF-1R CP-751871 MoAb), Alemtuzumab, Bevacizumab (Avastin®), Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Ibritumomab tiuksetan, Panitumumab, Rituksimab, Tositumomab, Omnitarg (pertuzimab), anti-ErbB2 antitela (uključujući trastuzumab (Herceptin®)), i anti-EGFR antitela (uključujući, na primer, cetuksimab (Erbitux), panitumumab, nimotuzumab, i EMD72000)).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava temozolomid. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva gde je jedno od hemoterapeutskih sredstava temozolomid.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri Čemu je tretman hirurška intervencija. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I koje je odabrano iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman hirurška intervencija.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije koje su nezavisno odabrane od: tamoksifena, Toremifena (Fareston), Fulvestranta (Faslodex), Megestrol acetata (Megace), ovarijalne ablacije, Raloksifena, analoga hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) (uključujući goserelin i leuprolid), Megestrol acetata (Megace), i jednog ili više inhibitora aromataze. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije pri čemu je jedna od hormonskih terapija inhibitor aromataze, koji je izdvojen od letrozola (Femara), anastrozola (Arimidex), i eksemestana (Aromasin). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije koje su nezavisno odabrane od tamoksifena i inhibitora aromataze.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranog iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranog iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije koje su nezavisno odabrane od: tamoksifena, Toremifena (Fareston), Fulvestranta (Faslodex), Megestrol acetata (Megace), ovarijalne ablacije, Raloksifena, analoga hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) (uključujući goserelin i leuprolid), Megestrol acetata (Megace), i jednog ili dva inhibitora aromataze. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I

odabranog iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije pri čemu je jedna od hormonskih terapija inhibitori aromataze koji su odabrani od letrozola (Femara), anastrozola (Arimidex), i eksemestana (Aromasin). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I odabranog iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je tretman jedna ili dve hormonske terapije nezavisno odabrane od tamoksifena i inhibitora aromataze.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je jedan od tretmana jedno antitelo odabrano od EGFR antitela i ErbB2 antitela, ili tretman je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: rapamicina, rapamicinskog analoga, alkilirajućeg sredstva, taksana, platine, EGFR inhibitora, i ErbB2 inhibitora. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenj a Formule I odabranog iz Tabele 1 u kombinaciji sa tretmanom pri čemu je jedan od tretmana jedno antitelo odabrano od EGFR antitela i ErbB2 antitela, ili tretman je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: rapamicina, rapamicinskog analoga, alkilirajućeg sredstva, taksana, platine, EGFR inhibitora, i ErbB2 inhibitora.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja akutne mijelogene leukemije (AML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od transplantacije kostne srži ili stem ćelija periferne krvi, radijacije, jednog ili dva antitela, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja akutne mijelogene leukemije (AML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili t tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno antitelo odabrano od: Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), “IGF-1R A12 MoAb, “IGF-1R 19D12 MoAb, “IGF-1R h7C 10 MoAb, “IGF-1R CP-751871 MoAb i trastuzumaba. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja akutne mijelogene leukemije (AML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva odabrana od: Imatiniba (tj. Gleevec®), PKC 412, CEP-701, daunorubicina, doksorubicina, citarabina (ara-C), antraciklinskog leka kao stoje daunorubicin ili idarubicin (Daunomycin, Idamycin), 6-tioguanina, i stimulišućeg faktora granulocitne kolonije (kao stoje Neupogen ili Leukin).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hronične mijelogene leukemije (CML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od transplantacije kostne srži ili stem ćelija periferne krvi, radijacije, jednog ili dva hemoterapeutska sredstva, imunoterapije, i jednog ili dva antitela. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hronične mijelogene leukemije (CML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva odabrana od: Imatiniba (tj. Gleevec®), PKC 412, hidroksiureje (Hydrea), citozina, citozinskog arabinozida, dasatiniba, AMN107, VX680 (MK0457), i citarabina (ara-C). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hronične mijelogene leukemije (CML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva odabrana od Imatiniba (tj. Gleevec®) i dasatiniba. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hronične mijelogene leukemije (CML) pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana imuno terapija, a imunoterapija je interferonska terapija kao sa interferonom-a.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defi isano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije (uključujući kriohirurgiju), radijaciju, jednog ili dva hemoterapeutska sredstva, jednog ili dva antitela, i jedne ili dve hormonske terapije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana antitelo odabrano od: “IGF-1R A12 MoAb, “IGF-1R 19D12 MoAb, “IGF-1R h7C10 MoAb, i “IGF-1R CP-751871 MoAb. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: rapamicina, mitoksantrona, prednizona, docetaksela (Taxotere), doksorubicina, etopozida, vinblastina, paklitaksela, i karboplatina. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedna ili dve hormonske terapije nezavisno odabrane od terapije lišavanja androgena i androgene supresivne terapije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva pri čemu su jedno od hemoterapeutskih sredstava taksani. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva pri čemu je jedno od hemoterapeutskih sredstava rapamicin.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja melanoma prostate pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jedne ili dve imunoterapije, jedne ili dve hormonske terapije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja melanoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od alkilirajućeg sredstva, taksana, platine, i Raf inhibitora. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja melanoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: sorafeniba, Paklitaksela (Taxol®), Docetaksela (Taxotere®), dakarbazina, rapamicina, imatinib mezilata (Gleevec®), sorafeniba, cisplatina, karboplatina, dakarbazina (DTIC), karmustina (BCNU), vinblastina, temozolomida (Temodar), Melfalana, i imihimoda (Aldara). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja melanoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedna ili dve imunoterapije nezavisno odabrane od ipilimumaba, interferona-alfa i interleukina-2. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja melanoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana hormonska terapija pri čemu je hormonska terapija tamoksifen.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera kolona ili rektalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jednog ili dva antitela, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera kolona ili rektalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana hirurška intervencija izdvojena od: lokalne ekscizije, elektrofulguracije, segmentalne resekcije kolona, polipektomije, lokalne transanalne resekcije, niže anteriorne resekcije, abdominoperinealne resekcije, i pelvične eksenteracije.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera kolona ili rektalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: jedinjenja koja sadrže platinu (uključiv cisplatin, oksaliplatin, i karboplatin), 5-fluorouracil (5-FU), leukovorin, kapecitabin (Xeloda), irinotekan (Camptosar), FOLFOX (folinska kiselina, 5-FU, oksaliplatin), i leukovorin. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera kolona ili rektalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja

Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva antitela nezavisno odabrana od cetuksimaba (Erbitux) i bevacizumaba (Avastin).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pankreasa pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jednog ili dva antitela, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pankreasa pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je odabran od jednog ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: jedinjenja koja sadrže platinu (uključiv cisplatin, oksaliplatin, i karboplatin), 5-fluorouracila (5-FU), gemcitabina, taksana (uključiv paklitaksel i docetaksel), topotekana, irinotekana, kapecitabina, streptozocina, erlotiniba (Tarceva), leukovorina, i kapecitabina (Xeloda). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pankreasa pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana antitelo pri čemu je antitelo cetuksimab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jednog ili dva hemoterapeutska sredstva, jedne ili dve hormonske terapije, i jednog ili dva antitela. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: lapatiniba (Tykerb*), paklitaksela (TaxofK), docetaksela, kapecitabina, ciklofosfamida (Cytoxan), CMF (ciklofosfamid, fluoruracil, i metotreksat), metotreksata, fluorouracila, doksorubicina, epirubicina, gemcitabina, karboplatina (Paraplatin), cisplatina (Platinol), vinorelbina (Navelbine), kapecitabina (Xeloda), pegilovanog Iipozomalnog doksorubicina (Doxil), albumin-vezanog paklitaksela (Abraxane), AC (adriamicin i ciklofosfamid), adriamicina, i pamidronata ili zoledronske kiseline (za tretman slabosti kostiju). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedna ili dve hormonske terapije nezavisno odabrane od: tamoksifena, toremifena (Fareston), fulvestranta (Faslodex), megestrol acetata (Megace), ablacije ovarijuma, raloksifena, analoga hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH) (uključiv goserelin i leuprolid), megestrol acetata (Megace), i jednog ili više inhibitora aromataze. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedna ili dve hormonske terapije ijedna od hormonskih terapija su inhibitori aromataze odabrani od: letrozola (Femara), anastrozola (Arimidex), i eksemestana (Aromasin). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva antitela nezavisno odabrana od: '“IGF-IR A12 MoAb,“IGF-lR 19D12 MoAb, “IGF-1R h7C10 MoAb, “IGF-1R CP-751871 MoAb, bevacizumaba (Avastin), i trastuzumaba.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemoterapeutskih sredstava je erlotinib.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva i jedno od hemoterapeutskih sredstava je nezavisno odabrano od: rapamicina, lapatiniba, erlotiniba, N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a^,5r,6aSj-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata, A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a^,5r,6aA)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata, iV-(3.4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aSr)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata, i A^-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6a5)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amina opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva antitela. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva antitela ijedno od antitela je trastuzumab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemoterapeutskih sredstava je odabrano od 77-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3ai?,5r,6a5)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, jV-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5r.6a5')-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, jV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aSr)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, i A^-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aSr)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin; opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svojih solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera dojke pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemoterapeutskih sredstava je jV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a./?,5r,6aSr)-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin opciono u

vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celulamog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurgije, radijacije, jednog ili više antitela, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabranih od: cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, Zactima (ZD6474), paklitaksela, docetaksela (Taxotere®), gemcitabina (Gemzar®), vinorelbina, irinotekana, etopozida, vinblastina, erlotiniba (Tarceva®), gefitiniba (Iressa), i pemetrekseda. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana antitelo i antitelo je Bevacizumab. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, paklitaksela, docetaksela (Taxotere®), i erlotiniba (Tarceva®).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celulamog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sajednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemotherapeutskih sredstava je karboplatin.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sajednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemotherapeutskih sredstava je odabrano od: jV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aSP)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, A-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-( {[(3a/?,5r,6aS)-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, N-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5s,6aS)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin, i vV-(4-bromo-3-hloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a/?,5s,6aS')-2-metiloktahidrociklo-penta[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin; opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva ijedno od hemotherapeutskih sredstava je A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aSj-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od: hirurgije, radijacije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja mikro celularnog kancera pluća pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: platine (kao cisplatin, oksaliplatin, i karboplatin), gefitiniba, vinorelbina, docetaksela, paklitaksela, etopozida, fosfamida, ifosfamida, ciklofosfamida, ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristina (CAV), doksorubicina, vinkristina, gemcitabina, paklitaksela, vinorelbina, topotekana, irinotekana, metotreksata, i docetaksela.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja papilarnog ili anaplastičnog tiroidnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, terapije radioaktivnim jodom, jedne ili dve hormonske terapije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja papilarnog ili anaplastičnog tiroidnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od pilula tiroidnog hormona, doksorubucina i platine. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja papilarnog ili anaplastičnog tiroidnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana hormonska terapija i hormonska terapija je ablacija radiojodom.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja endometrijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jedne ili dve hormonske terapije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja endometrijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedna ili dva hormonske terapije nezavisno odabrane od: megestrol acetata, tamoksifena, i progestina uključujući medroksiprogesteron acetat (Provera) i megestrol acetat (Megace). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja endometrijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: jedinjenja koja sadrže platinu (uključujući cisplatin, oksaliplatin i karboplatin, najviše, na primer cisplatin), taksana (uključujući paklitaksel), doksorubicina (Adriamycin), ciklofosfamida, fluorouracila (5-FU), metotreksata, i vinblastina.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ovarijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jednog ili dva antitela, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ovarijalnog kancera čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana antitelo i antitelo je bevacizumab. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ovarijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: jedinjenja koja sadrže platinu (uključujući cisplatin, oksaliplatin i karboplatin), taksan (uključujući paklitaksel i docetaksel), topotekan, antracikline (uključujući doksorubicin i lipozomalni doksorubicin), gemcitabin, ciklofosfamid, vinorelbin (Navelbine), heksametilmelamin, ifosfamid, etopozid, bleomicin, vinblastin, ifosfamid, vinkristin, i ciklofosfamid. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ovarijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od platine i taksana. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ovarijalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: cisplatina, oksaliplatina, karboplatina, paklitaksela, i docetaksela.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, radijacije, jednog ili dva hemoterapeutska sredstva, jednog ili dva anti-napadna sredstva, i jednog ili dva sredstva za smanjivanje oticanja. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana radijacija odabrana od radijacije spoljašnjim zrakom, intersticijalne radioterapije, i stereotaktične radiohirurgije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: karmustina (BCNU), erlotiniba (Tarceva). bevacizumaba, gefitiniba (Iressa), rapamicina, temozolomida, cisplatina, BCNU, lomustina, prokarbazina, i vinkristina. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana anti-napadno sredstvo i anti-napadno sredstvo je difenilhidantoin (Dilantin). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana sredstvo za smanjivanje oticanja i sredstvo je deksametazon (Decadron). U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja glioblastoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od erlotiniba i temozolomida.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja cervikalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabaranih od hirurškog zahvata, radijacije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja cervikalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je hirurški zahvat odabran od: kriohirurgije, laserske hirurgije, laparo elektrohirurške ekscizije, konizacije, jednostavne histerektomije, i radikalne histerektomije i disekcije pelvičnih limfnih nodusa. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja cervikalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je radijacija odabrana od tzv. radijacione terapije spoljašnjim zrakom i brahiterapije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja cervikalnog kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: jedinjenja platine (kao cisplatin, karboplatin, i oksaliplatin), paklitaksela, topotekana, ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina, i fluorouracila.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog karcinoid tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabaranih od hirurškog zahvata, radijacije, imunoterapije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog karcinoid tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je hirurški zahvat odabran od ekscizije i elektrofulguracije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog karcinoid tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabarana od: ciproheptadina, SOM230, oktreotida i lanreotida. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog karcinoid tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je imunoterapija i imunoterapija je interferonska.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog stromalnog tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabaranih od hirurškog zahvata, radijacije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja gastrointestinalnog stromalnog tumora pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana

pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od imatinib mezilata (Gleevec), sunitiniba (Sutent), i nilotiniba (AMN107).

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hepatocelularnog karcinoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabaranih od hirurškog zahvata, ablacije radiofrekvencom, ablacije etanolom, kriohirurgije, embolizacije jetrene arterije, hemoembolizacije, radijacije, i jednog ili dva hemoterapeutska sredstva. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hepatocelularnog karcinoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je hirurški zahvat izdvojen od resekcije i transplantacije. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja hepatocelularnog karcinoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od sorafeniba, 5-fluorouracila i cisplatina.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-Hodgkinovog limfoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana nezavisno odabaranih od radijacije, jednog ili dva hemoterapeutska sredstva, interferonske terapije, jednog ili dva antitela, i transplantacije kostne srži ili stem ćelija periferne krvi. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-Hodgkinovog limfoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri Čemu jedan od tretmana je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva odabrana od: CI IOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin i prednizon), hlorambucila, fludarabina, i etopozida. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-FIodgkinovog limfoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je antitelo odabrano od rituksimaba, ibritumomaba tiuksetana, tositumomaba, i alemtuzumaba. U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja ne-Hodgkinovog limfoma pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu jedan od tretmana je antitelo i antitelo je rituksimab.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana radijacija i drugi tretman je hirurški zahvat.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana radijacija i drugi tretman je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva.

U drugom ostvarenju, pronalazak je usmeren na postupak lečenja kancera pri čemu postupak obuhvata primenjivanje pacijentu terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I, kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska, u kombinaciji sa jednim ili više tretmana pri čemu je jedan od tretmana hirurški zahvat i drugi tretman je jedno ili dva hemoterapeutska sredstva.

Za svako od gornjih ostvarenja, jedinjenje Formule I je odabrano iz ma kog od sledećih ostvarenja, uključujući i ona iz Reprezentativnih Jedinjenja u Tabeli 1.

Jedno ostvarenje (A) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R1 vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cycloalkyl, opciono supstituisani cycloalkylalkyl, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil, opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil. U drugom ostvarenju, R1 je vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani arilalkil, ili opciono supstituisani heterocikloalkilalkil. U drugom ostvarenju, R1 je vodonik, alkil, alkil supstituisan sa jednim ili dva hidroksi, alkil supstituisan sa alkoksi, cikloalkilom, arilalkilom, ili heterocikloalkilalkilom. U drugom ostvarenju, R1 je vodonik, metil, etil, propil, izopropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 2-etoksietil, 3-metoksipropil, 3-etoksipropil, 3-izopropoksipropil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, benzil, ili

2-piperidin-1 -iletil. U drugom ostvarenju, R1 je etil, izopropil, ciklopentil, ili cikloheksil. U drugom ostvarenju, R1 je etil.

Drugo ostvarenje (B) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R2 vodonik ili alkil gde je alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R8 grupa. U drugom ostvarenju, R2 je vodonik ili alkil gde je alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri R8 grupa. U drugom ostvarenju, R2 je vodonik ili alkil gde je alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri R8 grupe; i svaka R8je, kada je prisutna, nezavisno odabran od amino, alkilamino, dialkilamino, i halo. U drugom ostvarenju. R2 je vodonik, metil, etil, propil, izopropil, terc-butil, 3-aminopropil, 3-(A^-metilamino)-propil, 3-(MA^-dimetilamino)-propil,

2- fluoroetil, ili 2,2,2-trifluoroetil. U drugom ostvarenju, R2 je vodonik ili etil. Ipak je poželjnije daje R2 vodonik.

U drugom ostvarenju pronalaska. R2 je vodonik.

U drugom ostvarenju pronalaska, R2 je alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5, R8 grupa. U drugom ostvarenju, R2 je alkil gde je alkil opciono supstituisan sa jednom, dve, ili tri R8 grupe; i svaka je R8, kada je prisutna, nezavisno odabrana od amino, alkilamino, dialkilamino, i halo. U drugom ostvarenju, R2 je metil, etil, propil, izopropil, te/r-butil,

3- aminopropil, 3-(A^-metilamino)-propil, 3-(MA^-dimetilamino)-propil, 2-fluoroetil, ili

2,2,2-trifluoroetil. U drugom ostvarenju, R2 je etil.

Drugo ostvarenje (C) of te Invention is directed to a Compound of Formula I where R4 is opciono supstituisani alkil. In anoter embodiment, R4 is metil or etil. In anoter embodiment, R4 is metil.

Drugo ostvarenje (D) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R6 acil. U drugom ostvarenju, R6 je alkilkarbonil. U drugom ostvarenju, R6 je acetil.

Drugo ostvarenje (E) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R6 fenil opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 R9grupe. U drugom ostvarenju, R6 je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve R9 grupe; i svaka R9, kada je prisutna, je nezavisno odabrana od: arila, halo, alkoksi, ariloksi, i haloalkila. U drugom ostvarenju, R6 je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve R9 grupe; i svaka R9, kada je prisutna, je nezavisno odabrana od: fenila, fluoro, hloro, metoksi, feniloksi, i trifluorometila. U drugom ostvarenju, R6 je: fenil, fenil supstituisan sa fenilom, fluorofenil, difluorofenil, hlorofenil, dihlorofenil, fenil supstituisan sa hloro i fluoro, metoksifenil, dimetoksifenil, feniloksifenil, ili trifluorometilfenil. U drugom ostvarenju, R6 je: fenil, 2-fenil-fenil, 3-fenil-fenil, 4-fenil-fenil,

2- fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2,3-difluorofcnil. 2,4-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2-hlorofenil,

3- hlorofenil, 4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2.4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil,

3,4-dihlorofenil, 3,5-dihlorofenil, 3-hloro-4-fluoro-fenil. 2-metoksifenil, 3-metoksifenil,

4-metoksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil,

3.4- dimetoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 4-feniloksifenil. 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, ili 4-trifluorometilfenil.

Drugo ostvarenje (F) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R6 fenil supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 R9 grupa.

Drugo ostvarenje (G) pronalaska je usmereno na jedinjenje Formule I u kojoj je R6 heteroaril opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 R9 grupe.

Drugo ostvarenje (Gl) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 6-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva R9. U drugom ostvarenju, R6 je piridinil, pirazinil, pirimidinil, ili piridazinil od kojih je svaki opciono opciono supstituisan sa jednim R9 gde R9, kada je prisutno, je halo. U drugom ostvarenju, R6 je piridivV-2-il, piridin-3-il, piridiiV-4-il, 3-fluoropiridiiV-4-il, pirazin-2-il, pirazin-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridazin-3-il, ili piridazin-4-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim ili dva R9.

U drugom ostvarenju (G2) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 pirazinil, pirimidinil, ili piridazinil od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim R9 gde je R9, kada je prisutno, halo. U drugom ostvarenju, R6 je pirazin-2-il, pirazin-3-il, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, piridazin-3-il, ili piridazin-4-il.

Drugo ostvarenje (G3) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 5-člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva R9. U drugom ostvarenju R6 je pirazolil, imidazolil, tienil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, furanil, pirolil, triazolil, ili tetrazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sajednim R9 gde je R9, kada je prisutno, alkil, arilalkil, cijano, aril, alkoksikarbonil, ili halo. U drugom ostvarenju, R6 je pirazol-l-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-l-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il. oksazol-2-il. oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,3-oksadiazol-4-il, l,2,3-oksadiazol-5-il,

1.3.4- oksadiazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirol-1 -ii, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-l-il, triazol-4-il, triazol-5-il, tetrazol-l-il, ili tetrazol-5-il; od kojih je svaki opciono supstituisan sajednim R9 gde je R9, kada je prisutno, metil, benzil, cijano, fenil, iV-terc-butoksikarbonil, ili hloro. U drugom ostvarenju, R6 je pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, l,2,3-oksadiazol-4-il, l,2,3-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il,

1.2.4- oksadiazol-3-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-il. furan-3-il, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-

4-il, triazol-5-il, ili tetrazol-5-il; od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim R9 gde je R9, kada je prisutno, metil, benzil, cijano, fenil, A^-/erc-butoksikarbonil, ili hloro.

Drugo ostvarenje (G4) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 tienil, pirolil, furanil, pirazolil, tiazolil, izoksazolil, imidazolil. triazolil, ili tetrazolil, od koji je svaki opciono supstituisan sa jednim R9 pri čemu je R9, kada je prisutno, metil, benzil, cijano, fenil, Af-Zerc-butoksikarbonil, ili hloro. U drugom ostvarenju. R6 je tien-2-il, tien-3-il, pirol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il, od koji je svaki opciono supstituisan sa jednim R9 gde je R9, kada je prisutno, metil, benzil, cijano, fenil, yV-/ćrc-butoksikarbonil, ili hloro. U drugom ostvarenju, R6 je tien-2-il, tien-3-il, 5-cijano-ticn-2-il, 4-metil-tien-2-il, 4-metil-tien-3-il, 5-hloro-tien-5-il, 5-fenil-tien-2-il, pirol-2-il, 7V-/e/x'-butoksikarbonil-pirol-2-il, TT-metil-pirol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, jV-benzil-pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il, tetrazol-5-il,

Drugo ostvarenje (G5) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 tien-2-il, tien-3-il, pirol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, tiazoI-2-il, tiazol-5-il, izoksazol-4-il, imidazol-5-il, triazol-5-il. ili tetrazol-5-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednim R9 u kojoj je R9, kada je prisutno, metil, benzil, cijano, fenil, N-terc-butoksikarbonil, ili hloro.

Drugo ostvarenje (G6) ostvarenja G je jedinjenje Formule I u kojoj je R6 indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, ili benzoizoksazolil od koji je svaki opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 R9 grupa. U drugom ostvarenju, R6 je indol-2-il, indol-3-il, indol-4-il, indol-5-il, indol-6-il, indol-7-il. bcnzimidazol-2-il, benzimidazol-4-il, benzimidazol-5-il, benzimidazol-6-il, benzimidazol-7-il, benzofuran-2-il, benzofuran-3-il, benzofuran-4-il, benzofuran-5-il, benzofuran-6-il, benzofuran-7-il, benzoksazol-2-il, benzoksazol-4-il, benzoksazol-5-il, benzoksazol-6-il. bcnzoksazol-7-il, benzoizoksazol-3-il, benzoizoksazol-4-il, benzoizoksazol-5-il, bcnzoizoksazol-6-il, ili benzoizoksazol-7-il; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupe. U drugom ostvarenju, R6 je indol-6-il.

Drugo ostvarenje pronalaska (II) je jedinjenje Formule 1 u kojoj je R1 vodonik, opciono supstituisan alkil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan heterocikloalkilalkil, ili opciono supstituisan arilalkil; KS je -NH-; R2 je vodonik ili alkil pri čemujee alkil opciono supstituisan sa jednom ili dvc R8 grupe; R4 je alkil; R5 je vodonik; R6 je fenil ili heteroaril u kojima su fenil i hetcroaril opciono supstituisani sa jednom, dve, ili tri

R9 grupe; svaka je R8, kada je prisutna, nezavisno: amino, alkilamino, dialkilamino, ili halo; i svaka R9, kada je prisutna, nezavisno je: alkil, arilalkil, cijano, aril, alkoksikarbonil, ili halo.

Drugo ostvarenje pronalaska (J) je jedinjenje Formule 1 u kojoj je R6 pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il, l,2,3-oksadiazol-4-il, l,2,3-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, l,2,4-oksadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il, ili tetrazol-5-il; od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupa.

Drugo ostvarenje (K) pronalaska je jedinjenje Formule I u kojoj je R1 alkil ili cikloalkil; R4 je metil; i R6 je heteroaril opciono supstituisan sa jednom ili dve R9 grupe. U drugom ostvarenju, svaka R9, kada je prisutna, nezavisno je: alkil, arilalkil, cijano, aril, alkoksikarbonil, ili halo. U drugom ostvarenju, R6 je pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, oksazol-2-il, oksazol-4-il, oksazol-5-il, izoksazol-3-il, izoksazol-4-il, izoksazol-5-il,

1.2.3- oksadiazol-4-il, l,2,3-oksadiazol-5-il, l,3,4-oksadiazol-2-il, l,2,4-oksadiazol-3-il,

1.2.4- oksadiazol-5-il, furan-2-il, furan-3-il, pirol-2-il, pirol-3-il, triazol-4-il, triazol-5-il, ili tetrazol-5-il; od koji je svaki opciono supstituisan sa jednom R9 pri čemu je R9, kada je prisutna: metil, benzil, cijano, fenil, ili AMe/7-butoksikarbonil.

Drugo ostvarenje (Kl) ostvarenja K je jedinjenje Formule I u kojoj je R2 vodonik.

Drugo ostvarenje (K2) ostvarenja K je jedinjenje Formule I u kojoj je R2 metil ili etil.

Drugo ostvarenje (L) pronalaska je jedinjenje Formule I u kojoj je R1 alkil ili cikloalkil; R4 je metil; i R6 je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve R9 grupe. U drugom ostvarenju svaka R9, kada je prisutna, nezavisno je halo, alkoksi, ili haloalkil.

Drugo ostvarenje (M) pronalaska je jedinjenje Formule I u kojoj je R1 alkil ili cikloalkil; R4 je metil; i R2je vodonik.

Drugo ostvarenje (N) pronalaska je jedinjenje Formule I u kojoj je R1 alkil ili cikloalkil; R4 je metil; i R2 je opciono supstituisani alkil.

Reprezentativna jedinjenja

Reprezentativna jedinjenja Formule I i/ili II su opisana u nastavku. Primeri su samo ilustrativni i ne ograničavaju okvir pronalaska ni na koji način. Jedinjenja pronalaska su nazvana u skladu sa sistematskom primenom pravila o nomenklaturi uređenim po pravilima Međunarodnog udruženja za čistu i primenjenu herniju (IUPAC), Međunarodnog udruženja za biohemiju i molekularnu biologiju (IUBMB), i Servisa hemijskih apstrakata (CAS).

Nazivi su oformljeni korišćenjem ACD/Labs naming softvvare 8.00 release, proizvodne verzije 8.08.

Tabela 1

Jedinjenja u Tabeli 1 se mogu pripremiti u vidu svojih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata, i izomera jedinjenja iz Tabele 1, mogu se upotrebiti za praktikovanje pronalaska. Preciznije, pronalazak se može praktikovati sa jednom ili dve farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz Tabele 1 pri čemu se so(li) formiraju sa jednom ili dve kiseline nezavisno odabrane od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline, trifluorosirćetne kiseline, propanske kiseline, heksanske kiseline, ciklopentanpropanske kiseline, glikolne kiseline, piruvatne kiseline, mlečne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, malonske kiseline, ćilibarne kiseline, fumame kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, benzojevc kiseline, cinamske kiseline, 3-(4-hidroksibenzoiljbenzojeve kiseline, mandelične kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske kiseline, 1,2-etandisulfonske kiseline. 2-hidroksietansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, 4-hlorobenzensulfonske kiseline, 2-naftalensulfonske kiseline,

4-toluensulfonske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glukoheptonske kiseline, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-l-karboksilna kiselina). 3-fenilpropanske kiseline, tri meti lsirćetne kiseline, tercijerne butilsirćetne kiseline, lauril sulfatne kiseline, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, hidroksinaftoinske kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, mukonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline, i salicilne kiseline. Svako pojedinačno jedinjenje (i svaka njihova opciona so. opcioni solvat, i opcioni hidrat) u Tabeli 1 može se koristiti u kombinaciji sa ma kojim od gornjih ostvarenja.

Tabela 2a.

Reprezentativni AKT inhibitori

.ledinjenja u Tabeli 2a mogu biti izrađena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata. hidrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera

Jedinjenja u Tabeli 2a mogu biti upotrebljene za praktično izvođenje pronalaska.

Tabela 2 b.

Dodatni reprezentativni AKT inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 2b mogu biti izrađena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera Jedinjenja u Tabeli 2b mogu biti upotrebljene za praktično izvođenje pronalaska,

Tabela 3a.

Reprezenativni c-MET i/ili Flt-3 inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 3a mogu biti izrađena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hiđrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera Jedinjenja u Tabeli 3a mogu biti upotrebljene za praktično izvođenje pronalaska,

Tabela 3b.

Dodatni reprezentativni t-MET, c-KIT i/ili Flt-3 inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 3b mogu biti izrađena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera Jedinjenja u Tabeli 3b mogu biti upotrebljene za praktično izvođenje pronalaska.

Tabela 3c.

Dodatni reprezentativni c-MET, c-KIT i/ili Flt-3 inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 3c se mogu proizvesti u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sol vata. hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata, i izomera jedinjenja iz Tabele 3c, mogu se upotrebiti za praktikovanje pronalaska.

Tabela 4.

Reprezentativni ECiFR, ErbB2 i/ili VE(4FR inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 4 mogu biti pripremljena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera Jedinjenja iz Tabele 4 mogu biti upotrebljene za praktično izvođenje pronalaska. Određenije, pronalazak se može praktično izvesti sa jednom ili dve farmaceutski prihvatljive soli Jedinjenja iz Tabele 4, pri čemu se so(li) obrazuju sa jednom ili dve kiseline, koje su nezavisno odabrane od: hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, sumporne kiseline, azotne kiseline, fosforne kiseline, sirćetne kiseline. Irifluorosirćetne kiseline, propionske kiseline, heksanske kiseline, ciklopentanpropionske kiseline, glikolnc kiseline, piruvične kiseline, mlečne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, malonske kiseline, sukcinske kiseline, fumame kiseline, vinske kiseline, limunske kiseline, benzojeve kiseline, cinamske kiseline, 3-(4-hidroksibenzoiljbenzojeve kiseline, bademove kiseline, metansulfonske kiseline, etansulfonske

kiseline, 1,2-etandisulfonske kiseline, 2-hidroksietansulfonske kiseline, benzensulfonske kiseline, 4-hlorobcnzensulfonske kiseline, 2-naftalensulfonske kiseline, 4-toluensulfonske kiseline, kamforsulfonske kiseline, glukoheptonske kiseline, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-l-karboksilne kiseline), 3-fcnilpropionske kiseline, trimetilsirćetne kiseline, tercijarne butilsirćetne kiseline, lauril sumporne kiseline, glukonske kiseline, glutaminske kiseline, hidroksinaftoićne kiseline, salicilne kiseline, stearinske kiseline, mukonske kiseline, p-toluensulfonske kiseline i salicilne kiseline.

Tabala 5a.

Reprezentativni IGF-1R inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 5a mogu biti pripreml jena u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata i izomera Jedinjenja iz Tabele 5a mogu se koristiti za praktičnu primenu pronalaska.

Tabela 5b.

Dodatni reprezentativni IGF1R inhihitori

Jedinjenja u Tabeli 5b se mogu proizvesti u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sol vata, hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata. i izomera jedinjenja iz Tabele 5b mogu se upotrebili za praktikovanje pronalaska.

Tabela 6.

Reprezentativni Raf inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 6 se mogu izraditi u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata. hidrata, i izomera jedinjenja iz

Tabele 6, mogu se upotrebiti za praktično izvođenje pronalaska.

Tabela 7.

Reprezentativni EGFR i/ili VEGFR lnhr.bi.tori

Jedinjenja iz Tabele 7 se mogu proizvesti u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata. hidrata, i izomera

jedinjenja iz Tabele 7 se mogu koristiti za praktikovanje pronalaska.

Tabela 8. c-KIT Inhibitori

Jedinjenja u Tabeli 8 se mogu proizvesti u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidra ta. i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata, i izomera jedinjenja iz Tabele 8 mogu se upotrebiti za praktikovanje pronalaska.

Tabela 9. c-KIT i/ili Flt-3 Inhibitori

Jedinjenja iz Tabele 9 u vidu njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, hidrata, i/ili izomera. Sve takve kombinacije soli, solvata, hidrata, i izomera jedinjenja iz Tabele 9 mogu se upotrebiti za praktikovanje pronalaska.

Opšta primena

U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske smeše koje sadrže inhibitor PI3K prema pronalasku i, farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu ili diluent. U izvesnim drugim specifičnim ostvarenjima, primenjivanje je oralnim putem. Primena jedinjenja pronalaska, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, u čistoj formi ili u odgovarajućoj farmaceutskoj smeši, može se izvesti ma kojim putem prihvaćenih načina primenjivanja ili sredstvima koja služe sličnim primenama. Tako, primenjivanje može biti, na primer, oralno, nazalno, parenteralno (intravensko, intramuskularno, ili subkutano), površinsko, transdermalno, intravaginalno, intravezikalno, intracistemalno, ili rektalno, u obliku čvrste materije, polu-čvrste materije, liofilizovanog praška, ili tečnih doznih formi, kao što su na primer, tablete, supozitorije, pilule, meke elastične i tvrde želatinske kapsule, praškovi, rastvori, suspenzije, ili aerosoli, ili slično, specifično u jediničnim doznim oblicima pogodnim za jednostavnu primenu preciznih doza.

Smeše će obuhvatiti konvencionalne farmaceutske nosače ili podloge i jedinjenje pronalaska kao aktivno sredstvo i, sem toga, mogu uključiti nosače i adjuvanse i td.

Adjuvansi uključuju sredstva za konzervisanje, vlaženje, suspendovanje, zaslađivanje, bojenje, mirisanje, emulgovanje, i rastvaranje. Sprečavanje dejstva mikroorganizama se može osigurati raznim antibakterijskim i antigljivičnim sredstvima, na primer, parabenima, hlorobutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, i sličnim. Takođe, može biti poželjno uključivanje izotonih sredstava, na primer, šećera, natrijum hlorida, i sličnog. Produžena absorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika se može postići upotrebom sredstava koja odlažu absorpciju, na primer, aluminijum monostearat i želatin.

Ukoliko se želi, farmaceutska smeša pronalaska može, takođe, imati neznatne količine sporednih supstanci, kao što su vlažeća ili emulgujuća sredstva, pH puferujuća sredtsva, antioksidansi, i slično, kao, na primer, limunska kiselina, sorbitan monolaurat, trietanolamin oleat, butilovani hidroksitoluen, itd.

Izbor formulacije zavisi od raznih faktora, kao što su način primene leka (npr., za oralno primenjivanje, formulacije u obliku tableta, pilula ili kapsula) i bioraspoloživost lekovite supstance. Nedavno su farmaceutske formulacije razvijene posebno za lekove koji pokazuju slabu bioraspoloživost, a na osnovu principa da se bioraspoloživost može povećati povećanjem površinske oblasti tj., smanjivanjem veličine čestica. Na primer, U.S. Pat. No. 4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima čestice u opsegu veličina od 10 do 1,000 nm u kojoj je aktivni materijal nošen na unakrsnom matriksu makromolekula. U.S. Pat.

No. 5,145,684 opisuje proizvodnju farmaceutske formulacije u kojoj je lekovita supstanca pulverizovana do nanočestica (srednja veličina čestica od 400 nm) u prisustvu površinskog modifikatora i zatim su dispergovane u tečnom medijumu da bi se dobila farmaceutska formulacija koja ispoljava značajno veću bioraspoloživost.

Smeše pogodne za parenteralno injektovanje mogu obuhvatiti fiziološki prihvatljive sterilne vodene ili nevodene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, i sterilne praškove za rekonstituisanje u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije. Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača, diluenata, rastvarača ili vehikuluma obuhvataju vodu, etanol, poliole (propileneglikol, polietileneglikol, glicerol, i slične), njihove pogodne mešavine, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i injektabilne organske estre, kao etil oleat. Odgovarajuća protočnost se može održati, na primer, upotrebom omotača, kao lecitina, održavanjem zahtevane veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.

Jedan poseban put primenjivanja je oralni, koji koristi konvencionalni dnevni dozni režim koji se može podesiti prema stepenu ozbiljnosti bolesnog stanja koje treba lečiti.

Čvrsti dozni oblici za oralno primenjivanje obuhvataju kapsule, tablete, pilule, praškove, i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednom inertnom uobičajenom podlogom (ili nosačem) kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat ili (a) punjačima ili ekstenderima, kao na primer, škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i silicijumska kiselina, (b) vezujućim sredstvima, kao na primer, celulozni derivati, škrob, alignati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza, i guma akacija, (c) humektansima, kao na primer, glicerol, (d) sredstvima za raspadljivost, kao na primer, agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov škrob ili tapioka škrob, alginska kiselina, kroskarmeloza natrijum, kompleks silikata, i natrijum karbonat, (e) rastvorenim retarderima, kao na primer, parafin, (f) akceleratorima apsorpcije, kao na primer, kvaternerna amonijum jedinjenja, (g) vlažećim sredstvima, kao na primer, cetil alkohol, i glicerol monostearat, magnezij um stearat i slični (h) adsorbensima, kao na primer, kaolin i bentonit, i (i) lubrikansima, kao na primer, talk, kalcijum stearat, magnesijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, ili njihovim mešavinama. U slučaju kapsula, tableta, i pilula, dozni oblici mogu, isto tako, sadržavati puferišuća sredstva.

Čvrsti dozni oblici, kako je prethodno opisano, mogu se proizvesti sa omotačima i čaurama, kao što su enterični omotači i drugi, dobro poznati u struci. Mogu imati umirujuća sredstva, i mogu, isto tako, biti takvog sastava da otpuštaju aktivno jedinjenje ili jedinjenja u izvesnom delu intestinalnog trakta na način odlaganja. Primeri ostvarenih smeša koje se mogu upotrebiti su polimerne supstance i voskovi. Aktivna jedinjenja mogu, isto tako, biti u microinkapsuliranom obliku, ukoliko je odgovrajuće, sa jednom ili više gore-pomenutih podloga.

Tečni dozni oblici za oralno primenjivanje obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, rastvore, suspenzije, sirupe, i eliksire. Ovakvi dozni oblici se izrađuju, na primer, rastvaranjem, dispergovanjem, i td., jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i opciono farmaceutskih adjuvanata u nosaču, kao, na primer, vodi, fiziološkom rastvoru, vodenoj dekstrozi, glicerolu, etanolu i sličnom; solubilizirajućih sredstava i emulgatora, kao na primer, etil alkohola, izopropil alkohola, etil karbonata, etil acetata, benzil alkohola, benzil benzoata, propilenglikola, 1,3-butilenglikola, dimetilformamida; ulja, posebno, ulja semena pamuka, kikirikijevog ulja, ulja klica kukuruza, maslinovog ulja, ricinusovog ulja i susamovog ulja, glicerola, tetrahidrofurfuril alkohola, polietileneglikola i sorbitanskih estara sa masnim kiselinama; ili mešavina ovih supstanci, i slično, da bi se na taj način obrazovao rastvor ili suspenzija.

Suspenzije, osim aktivnog jedinjenja, mogu imati suspendujuća sredstva, kao na primer, etoksilovane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitanske estre, mikrokristalnu celulozu, aluminij um metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, ili mešavine ovih supstanci, i slično.

Smeše za rektalno primenjivanje su, na primer, supozitorije koje se mogu izraditi mešanjem jedinjenja ovog pronalaska sa, na primer, pogodnim ne-iritirajućim podlogama ili nosačima, kao što su kakao buter, polietileneglikol ili vosak za supozitorije, koje su čvrste na uobičajenim temperaturama, a tečne na temperaturi tela i zbog toga se tope kada su u odgovarajućoj telesnoj šupljini i tu oslobađaju aktivni sastojak.

Dozni oblici za površinsko primenjivanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, praškove, sprejeve, i inhalante. Aktivni sastojak je primešan pod sterilnim uslovima sa fiziološki prihvatljivim nosačem i nekim konzervansima, puferima, ili propelantima kako se može zahtevati. Oftalmičke formulacije, masti za oči, praškovi, i rastvori su, isto tako, razmotreni jer su u okviru ovog pronalaska.

Kompresovani gasovi se mogu koristiti za dispergovanje jedinjenja ovog pronalaska u aerosolni oblik. Inertni gasovi pogodni za ovu namenu su azot, ugljen dioksid, i td.

Generalno, zavisno od nameravanog puta primene, farmaceutski prihvatljive smeše će imati oko 1% do otprilike 99% težine jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i 99% do 1% težine pogodne farmaceutske podloge. U jednom primeru, smeša će imati između otprilike 5% i oko 75% težine jedinjenja

pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, sa ostatkom koji će biti pogodna farmaceutska podloga.

Aktuelni postupci izrade takvih doznih oblika su poznati, ili će biti jasni, stručnim licima; na primer, vidi: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). Smeša koja treba da se primeni će, u svakom slučaju, imati terapeutski efektivnu količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za lečenje bolesnog stanja koje je u vezi sa izlaganjima pronalaska.

Jedinjenja pronalaska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, primenjuju se u terapeutski efektivnoj količini, koja će varirati zavisno od raznih faktora, uključiv aktivnost specifično korišćenog jedinjenja, metaboličku stabilnost i dužinu dejstva jedinjenja, starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola, ishrane, načina i vremena primenjivanja. brzine izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti naročitih stanja bolesti, i domaćina koji se podvrgava terapiji. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti primenjena pacijentu u doznim nivoima u opsegu od oko 0.1 do oko 1,000 mg dnevno. Za normalnu ljudsku odraslu osobu sa telesnom težinom od oko 70 kilograma, primer je doziranje u opsegu od oko 0.01 do oko 100 mg po kilogramu telesne težine dnevno. Specifično korišćena doza. ipak, može varirati. Na primer, doza može zavisiti od brojnih faktora, uključiv zahteve pacijenta, ozbiljnost stanja koje se leči, i farmakološke aktivnosti jedinjenja koje se koristi. Određivanje optimuma doziranja za posebnog pacijenta je dobro poznato stručnom licu.

Ukoliko su formulisani kao fiksno dozni, takvi proizvodi smeša imaju jedinjenja ovog pronalaska u okviru opsega doza koji je opisan prethodno, a drugo farmaceutski aktivno sredstvo u okviru svojih dozvoljenih opsega doze. Jedinjenja ovog pronalaska mogu alternativno biti upotrebljena uzastopno sa poznatim farmaceutski prihvatljivim sredstvom kada je kombinovana terapija neodgovarajuća.

Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje Formule I su opisane u nastavku, u Primerima farmaceutskih smeša.

Upotrebljivost

Izvesna jedinjenja Formule I testirana su korišćenjem testa opisanog u Biološkom Primeru 1 i određeno je da su PI3K inhibitori. Tako su ta jedinjenja Formule I korisna za lečenje bolesti, posebno kancera u kojima PI3K aktivnost doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primer, kancer u kome PI3K aktivnost doprinosi njegovoj patologiji i/ili simptomatologiji obuhvata: kancer dojki, kancer kolona, rektalni kancer, endometrialni kancer, karcinom želuca, glioblastom, hepatocelularni karcinom, mikrocelulami kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, melanom, ovarijalni kancer, pankreasni kancer, karcinom prostate, akutnu mijelogenu leukemiju (AML), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), i tiroidni karcinom, i slične.

Poznati su pogodni in vitro testovi za merenje PI3K aktivnosti i njihove inhibicije jedinjenjima. Obično, test će meriti PI3K-indukovanu ATP potrošnju. Za više detalja o in vitro testu za merenje PI3K aktivnosti vidi Biološke Primere, Primer 1 infra. Celijska aktivnost se može odrediti upotrebom testova kako su opisani u Biološkim Primerima 2, 3, i 4 infra. Pogodni in vivo modeli kancera su poznati stručnim licima. Za više detalja o in vivo testovima vidi Biološke Primere 5-10, infra. Primeri koji opisuju primenjivanje jedinjenja Formule I u kombinaciji sa antikancerskim sredstvima su opisani u Biološkim Primerima 1114. infra. Prateći ovde izložene primere, kao i one koji su objavljeni u struci, stručno lice može odrediti koje će kombinacije jedinjenja Formule I i anti-kancerskih sredstava biti efektivne u lečenju kancera.

Opšta sinteza

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu proizvesti sintetskim postupcima, koji su opisani u nastavku. Polazni materijali i reagensi koji su korišćeni u izradi ovih jedinjenja se mogu nabaviti od komercialnih snabdevača, kao što su Aldrich Chemical Co. (Milvvaukee, Wis.), ili Bachem (Torrance, Calif.), ili se proizvode postupcima koji su stručnim licima poznati, a prateći procedure objašnjene u referencama, kao: Fieser and Fiesers Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCFI Publishers Ine., 1989). Ove šeme su jedino ilustracija nekih postupaka putem kojih se jedinjenja pronalaska mogu sintetisati, a mogu se izvesti razne modifikacije ovih šema i biće kroz ovo izlaganje nagoveštene stručnom licu. Polazni materijali i intermedijeri reakcije mogu biti izolovani i prečišćeni, ukoliko se želi, upotrebom konvencionalnih tehnika, uključujući, ali se njima ne ograničavajući: filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali se mogu opisati korišćenjem konvencionalnih sredstava, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.

Ukoliko nije naznačeno suprotno, ovde opisane reakcije se izvode na atmosferskom pritisku i u okviru temperaturnog opsega od oko -78 °C do oko 150°C, u drugom ostvarenju od oko 0°C do oko 125 °C i u drugom ostvarenju na otprilike sobnoj temperaturi (ili sredine), npr., oko 20 °C. Ukoliko se ne tvrdi drugačije (kao u slučaju hidrogenacije), sve reakcije se izvode u atmosferi azota.

Prolekovi se mogu proizvesti tehnikama poznatim stručnim licima. Ove tehnike generalno modifikuju odgovarajuće funkcionalne grupe u datom jedinjenju. Ove modifikovane funkcionalne grupe obnavljaju originalne funkcionalne grupe rutinskom manipulacijom ili in vivo. Amidi i estri jedinjenja ovog pronalaska se mogu pripremiti u skladu sa konvencionalnim postupcima. Podrobno razmatranje prolekova je obezbeđeno u: T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, i u: Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ovde su oba teksta obuhvaćena kao reference za sve namene.

Jedinjenja pronalska, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu imati asimetrične atome ugljenika ili kvaterneme atome azota u svojoj strukturi. Jedinjenja Formule I, koja se mogu proizvesti putem ovde opisane sinteze mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri, racemati, i u vidu mešavina enantiomera i dijastereomera. Jedinjenja mogu, isto tako, postojati kao geometrijski izomeri. Svi ovi pojedinačni stereoizomeri, racemati i njihove mešavine, i geometrijski izomeri su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Neka od jedinjenja pronalaska mogu biti u vidu tautomera. Na primer, kada je prisutan keton ili aldehid, molekul može postojati u obliku enola; kada je prisutan amid, molekul može postojati u obliku imidne kiseline; i kada je prisutan enamin, molekul može postojati u obliku imina. Svi takvi tautomeri su obuhvaćeni okvirom pronalaska. Preciznije, imidazol-5-il i pirazol-5-il od kojih svaki, isto tako, može postojati u svom odgovarajućem tautomernom obliku: imidazol-4-il i pirazol-3-il. Bez obzira na to koja se terminologija ili struktura koristi, svaki tautomer je obuhvaćen okvirom pronalaska.

Ovaj pronalazk, isto tako, obuhvata N-oksidne derivate i zaštićene derivate jedinjenja Formule I. Na primer, kada jedinjenja Formule I sadrže atom azota koji se može oksidovati, atom azota se može prevesti u N-oksid postupcima dobro poznatim u struci.

Kada jedinjenja Formule I sadrže grupe, kao: hidroksi, karboksi, tiol ili svaku grupu koja sadrži azotov atom(e), ove grupe se mogu zaštiti sa pogodnom “zaštićujućom grupom” ili “zaštitnom grupom”. Široka lista prikladnih zaštitnih grupa se može naći u: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Ine. 1991, izlaganje koje je ovde u svojoj celosti obuhvaćeno kao referenca. Zaštićeni derivati jedinjenja Formule I se mogu proizvesti postupcima dobro poznatim u struci.

Postupci za proizvodnju i/ili razdvajanje i izolaciju pojedinačnih stereoizomera iz racemskih mešavina ili ne-racemskih mešavina stereoizomera su dobro poznati u struci. Na primer, optički aktivni (R)- i (S)- izomeri se mogu proizvesti upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa, ili razdvojiti korišćenjem konvencionalnih tehnika. Enantiomeri (R- i S-izomeri) se mogu razdvojiti postupcima poznatim stručnom licu, na primer: formiranjem dijastereoizomernih soli ili kompleksa koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom; putem formiranja dijastereoizomernih derivata koji se mogu razdvojiti, na primer, kristalizacijom, selektivnom reakcijom jednog enantiomera sa enantiomer-specifičnim reagensom, na primer enzimskom oksidacijom ili redukcijom, koju prati razdvajanje modifikovanih i nemodifikovanih enantiomera; ili gas-tečnom ili tečnom hromatografijom u hiralnom okruženju, na primer na hiralnom nosaču, kao stoje silika sa vezanim hiralnim Ugandom ili u prisustvu hiralnog rastvarača. Jasno je da gde se željeni enantiomer prevede u drugi hemijski entitet jednom od gore opisanih tehnika razdvajanja, sledeći korak može biti zahtev za oslobađanje željene enantiomeme forme. Alternativno, specifični enantiomer može biti sintetisan asimetričnom sintezom upotrebom optički aktivnih reagenasa, substrata, katalizatora ili rastvarača ili prevođenjem jednog enantiomera u drugi asimetričnom transformacijom. Za mešavinu enantiomera, sa većim sadržajem naročitog enantiomera, glavni sadržajni enantiomer može biti dalje obogaćen (sa istovremenim gubitkom u prinosu) rekristalizacijom.

Osim toga, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u obliku nesolvatizovanih kao i solvatizovanih formi sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima, kao što su voda, etanol, i slični. Uopšteno, solvatizovane forme se smatraju ekvivalentnim nesolvatizovanim formama za potrebe ovog pronalaska.

Hernija proizvodnje jedinjenja ovog pronalaska je poznata stručnim licima. Ustvari, postoji više postupaka za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska. Kao posebne primere, vidi M. Barvian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616; S. N. VanderWei et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387; P. L. Toogood et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406; J. Kasparec et al. Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570; i reference koje su tu navedene. Vidi, takođe: U.S. Pre-grant publication US2004/0009993 Al (M. Angiolini et al.), koja je ovde obuhvaćena kao referenca, i reference koje su tu navedene. Sledeći primeri ilustruju ali ne ograničavaju pronalazak. Sve reference koje su ovde navedene, navedene su u svojoj celosti.

Jedinjenje pronalaska u kome je R1 opciono supstituisani alkil, R2 je vodonik ili opciono supstituisani alkil, R4 je metil ili etil, R6 je fenil ili heteroaril od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupa (kako je definisano u Izlaganju suštine pronalaska), i R2 je vodonik, može biti proizvedeno prema Šemi 1.

Sema 1

U rastvor komercijalno nabavljenog 2-metil-2-tiopseudoureja sulfata u rastvaraču kao stoje voda dodata je baza kao stoje natrijum karbonat i intermedijer formule 10 na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je mešana preko noći ili kraće. Posle neutralisanja, 11 se sakupi putem filtracije i sledi sušenje pod vakuumom. 11 se onda tretira sa POCI3 i reakcija se greje do refluksa tokom otprilike 2 h i onda koncentriše pod vakuumom do suva.

1 se može upotrebiti direktno u sledećoj reakciji bez prethodnog prečišćavanja.

Intermedijer formule 2 se proizvodi reakcijom intermedijera formule 1 sa primarnim aminom R’NH2 u rastvaraču kao što je voda i uz grejanje. 2 se onda tretira sa jod monohloridom u rastvaraču kao što je metanol na oko 0 °C i ostavlja se da reaguje otprilike preko noći ili kraće koliko je reakciji potrebno da se završi da se formira 3. Po završetku ostatak se trituriše sa acetonom. Intermedijer 3 onda reaguje u rastvaraču, kao stoje DMA, sa etil akrilatom u prisustvu baze, kao trietilamin, i u prisustvu katalizatora, kao Pd(OAc)2, i (+)BINAP. Reakcija se greje na otprilike 100 °C i ostavlja se da reaguje otprilike preko noći ili kraće koliko je reakciji potrebno da se završi da se formira 4. 4 se onda opciono prečisti hromatografijom na koloni.

5 je proizveden tretiranjem 4 sa DBU u prisustvu baze kao DIPEA na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona smeša greje do refluksa i reaguje otprilike 15 h. Po uparavanju rastvarača, ostatak se trituriše sa acetonom i sakupi filtracijom da bi se dobilo 5.

6 se proizvodi reakcijom 5 sa sredstvom za bromovanje, kao stoje Br2 u rastvaraču kao DCM na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona smeša mesa otprilike preko noći. Dobijeni proizvod se filtrira i onda suspenduje u rastvaraču kao DCM i tretira sa bazom kaos trietilamin. Mešavina se onda ispere sa vodom i slanim rastvorom i osuši nad sredtvom kao Na2S04 da bi se dobilo 6.

Suzuki kuplovanje se izvodi upotrebom 6 koje reaguje sa boronskom kiselinom (ili estrom) formule R6B(OH)2 u rastvaraču kao DME-H20 mešavini, u prisustvu karalizatora kao Pd(dpppf) i bazom kao trietilamin na sobnoj temperaturi. Reakciona mešavina je grejana na refluksu otprilike 4 h. Po hlađenju do sobne temperature, Reakciona mešavina je podeljena sa vodom i etil acetatom. Po razdvajanju, organski sloj je osušen nad sredstvom za sušenje kao Na2S04 da se dobije 7.

Metiltio grupa 7 se onda oksiduje sa m-CPBA u rastvaraču DCM na sobnoj temperaturi omogućavajući mešanje otprilike 4 h. Po uklanjanju rastvarača pod sniženim pritiskom, proizvod je tretiran sa aminom formule R2NH2 u rastvaraču kao što je dioksan i mešanje na sobnoj temperaturi otprilike preko noći dajući jedinjenje Formule I.

Alternativno, jedinjenje pronalaska gdeje R1 opciono supstituisani alkil, R4 je metil ilior etil, R6 je fenil ili heteroaril od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4, ili 5 R9 grupa (kako je defmisano u Izlaganju suštine pronalaska), i R2 je hidrogen može se proizvesti prema Šemi 2.

Šema 2

Intermedijer sa formulom 9 je pripremljen putem reakcije intermedijera sa formulom 8 sa čistim POCI3 i zagrevanjem. Jedinjenje 9 je, zatim, obrađeno sa primarnim aminom R'NH2 u rastvaraču, kao što je voda ili THF i trietilamin, na 0 °C, da bi se obrazovalo jedinjenje 10. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, intermedijer 10 je, potom, reagovao sa litijum aluminijum hidridom u rastvaraču, kao stoje

THF, na 0 °C. Nakon gašenja i vodene izrade, uklanjanjem rastvarača je dobijeno kristalno jedinjenje 11 bez daljeg prečišćavanja. Obradom jedinjenja 11 sa mangan (II) dioksidom u rastvaraču, kao stoje metilen hlorid ili hloroform, na sobnoj temperaturi, dobijenje aldehid 12, nakon filtriranja i odstranjivanja rastvarača. Sa aldehidom 12 se može izvesti Wittig reackcija sa (karbetoksimetilen)trifenilfosforanom, u refluksujućem THF, da bi se dobio opšti intermedijer 4. Intermedijer 4 može, zatim, biti korišćen za izradu Jedinjenja sa Formulom I, koristeći postupke, koji su opisani u Semi 1.

Jedinjenje pronalaska, u kome je R1 opciono supstituisani alkil, R4 je metil ili etil, R6 je fenil ili heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 R9 grupa (kao stoje defmisano u Izlaganju suštine pronalaska), a R2 je vodonik može biti izrađeno u skladu sa Šemom 3.

Šema 3

Intermedijer sa formulom 14 je pripremljen reakcijom intermedijera formule 13 sa primarnim aminom R'NH2 u rastvaraču, kao što je voda i uz zagrevanje. Jedinjenje 14 je, zatim, obrađeno sa jodnim monohloridom, u rastvaraču, kao što je metanol, na blizu 0 °C i ostavljeno je da reaguje otprilike preko noći ili kraće, koliko je potrebno da se reakcija završi obrazovanjem jedinjenja 15. Nakon završetka, ostatak je trituriran sa acetonom. Intermedijer

15 je, zatim, reagovao u rastvaraču, kao što je DMA, sa etil akrilatom, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, i u prisustvu katalizatora, kao što je Pd(OAc)2 i (+)BINAP. Reakciona mešavina je zagrevana do približno 100 °C i ostavljena je da reaguje otprilike preko noći ili kraće, koliko je potrebno da se reakcija završi, kako bi se obrazovalo jedinjenje 16. Jedinjenje

16 je, nakon toga, opciono prečišćeno hromatografijom na koloni. Jedinjenje sa Formulom I može, zatim, biti pripremljeno iz jedinjenja 16 koristeći iste reakcione uslove, kao što su opisani u Semi 1 (polazeći od momenta izrade jedinjenja 5 iz jedinjenja 4).

Jedinjenje pronalaska, u kome je R1 opciono supstituisani alkil, R4 je metil ili etil, R6 je fenil ili heteroaril, pri čemu je svaki opciono supstituisan sa 1,2, 3, 4 ili 5 R9 grupa (kao stoje defmisano u Izlaganju suštine pronalaska), a R2 je vodonik može biti izrađeno u skladu sa Šemom 4.

Šema 4

Intermedijer sa formulom 20 je pripremljen putem reakcije intermedijera sa formulom 19 sa čistim POCR i uz zagrevanje. Jedinjenje 20 je, zatim, obrađeno sa primamim aminom R'Nf^ u rastvaraču, kao stoje voda ili THF i trietilamin, na 0 °C, da bi se obrazovalo jedinjenje 21. Nakon uklanjanja rastvarača pod smanjenim pritiskom, intermedijer 21 je, potom, reagovao sa litijum aluminijum hidridom u rastvaraču, kao stoje THF, na 0 °C. Nakon gašenja i vodene izrade, uklanjanjem rastvarača je dobijeno kristalno jedinjenje 22 bez daljeg prečišćavanja. Obradom jedinjenja 22 sa mangan (II) dioksidom u rastvaraču, kao što je metilen hlorid ili hloroform, na sobnoj temperaturi, dobijen je aldehid 23, nakon filtriranja i odstranjivanja rastvarača. Kondenzacijom Knovenegal-tipa sa jedinjenjem 23 i arilacetonitrilom, u prisustvu baze, kao što je kalijum karbonat ili natrijum hidroksid u protonskom rastvaraču, dobijen je ciklizovani imin 24. Acetilacija imina sa sirćetnim anhidridom se zahteva pre hidrolize koja se odvija u prisustvu vodene kiseline i uz zagrevanje, da bi se proizvelo jedinjenje 25. Nakon toga, jedinjenje 25 se može oksidovati u odgovarajući sulfon sa w-CPBA na sobnoj temperaturi i zameniti sa amonijumom, da bi se dobilo jedinjenje I.

Sintetski Primeri Priraer 1

2-amino-8-etil-4-metil-6-(l//-pirazol-5-il)pirido[2,3-<J]pmmidin-7(8//)-on

U rastvor 2-metil-2-tiopseudourea sulfata (Aldrich, 58.74 g, 0.422 mol) u vodi (1000 mL) dodat je natrijum karbonat (81.44 g, 0.768 mol) i etil acetoacetat (50 g, 0.384 mol) na sobnoj temperaturti. Reakciona mešavina je mešana preko noći. Nakon neutralizacije do pH = 8, čvrsta masa je sakupljena filtracijom, nakon koje je sledilo sušenje pod vakuumom tokom noći, kako bi se dobio 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3/7)-on (57.2 g, 95% prinos) kao proizvod. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 12.47 (bs, IH), 5.96 (bs, IH), 2.47(s, 3H), 2.17 (s, 3H).

U tikvicu okruglog dna, koja sadrži 6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4(3//)-on (19 g, 121.6 mmol) dodat je POCI3 (30 mL). Reakciona mešavina je zagrevana do refluksa tokom 2 h, a zatim je ukoncentrisana na rotacionom uparivaču do suva. Sirovi 4-hloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidin je direktno korišćen u narednoj reakciji bez daljeg prečišćavanja.

Prethodnom 4-hloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidinu je dodato 30 mL 70% rastvora etilamina u vodi. Reakciona mešavina je zagrevana do 50 °C, tokom 3 h. Nakon kompletiranja, višak etilamina je uparen na rotacionom uparivaču pod vakuumom. Čvrsta masa je filtrirana i osušena pod vakuumom, kako bi se dobio N-etil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amin (20 g, 90% prinos).

Rastvoru A,-etil-6-metil-2-(metiltiio)pirimidin-4-amina (20 g, 121.6 mmol) u metanolu dodat je jodni monohlorid (26.58 g, 163.7 mmol) u malim porcijama na 0 °C. Potom je reakciona mešavina mešana preko noći. Nakon uparavanja rastvarača, ostatak je trituriran sa acetonom Proizvod A-etil-5-jodo-6-metil-2-(metiltio)pirimin-4-amin (25.2 g, 75% prinos) je sakupljen filtracijom. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 5.37 (bs, IH), 3.52 (q, J = 7.2 Hz, IH), 2.50 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

U rastvor A-etil-5-jodo-6-metil-2-(metiltio)pirimin-4-amina (25.2 g, 81.48 mmol) u DMA (260 mL) dodat je etil akrilat (12.23 g, 122.2 mmol), Pd(OAc)2 (3.65 g, 16.25 mmol), (+)BINAP i trietilamin (24.68 g, 244.4 mmol). Onda je reakciona smeša grejana do 100 °C i ostavljena je da se odvija reakcija preko noći. Po uparavanju rastvarača, ostatak je razblažen sa vodom i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. Proizvod (£)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)akrilat (16.8 g, 73% prinos) je izolovan pomoću hromatografije na silika gel koloni sa 6-8% etil acetatom u heksanima kao eluentom. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.65 (d, J = 16.4Hz, IH), 6.20 (d, J = 16.4Hz, IH), 5.15 (bs,

IH). 4.28(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz. 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

U rastvor (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)akrilata (16.8 g, 59.8 mmol) u DIPEA dodat je l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU, 18.21 g, 119.6 mmol) na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona mešavina grejala na refluksu i reakcija se

odvijala u toku 15 h. Po uparavanju rastvarača, ostatak je triturisan sa acetonom. Proizvod 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (10.77 g, 77% prinos) je sakupljen filtracijom. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.78 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, IH), 4.5(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

U rastvor 8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona (6.31 g, 26.84 mmol) u DCM dodat je Br2 (4.79 g, 29.52 mmol) u vidu kapi na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Po filtraciji čvrsta masa je suspendovana u DCM (100 mL), i dodat je trietilamin (20 mL). Mešavina je isprana sa vodom i osušena sa Na2SC>4, i proizvod 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (6.96 g, 83 % prinos) se dobija po uparavanju DCM. *H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.22 (s, IH). 4.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2Hz. 3H).

U rastvor 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona (0.765 g, 2.43 mmol) u DME-H20 (10:1 11 mL) dodat i su lH-pirazol-5-ilborna kiselina (Frontier, 0.408 g, 3.65 mmol), [l,l’-bis(difenilfosfmo)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa CH2C12 (Pd(dpppf),0.198 g, 0.243 mmol) i trietilamin (0.736 g, 7.29 mmol) na sobnoj temperaturi. Onda se reakciona mešavina grejala na refluksu i reakcija se odvijala u toku 4 h. Po hlađenju na sobnu temperaturu, reakciona mešavina je podeljena sa vodom i etil acetatom. Nakon razdvajanja, organski sloj je osušen sa Na2S04, i pomoću hromatografije na silika gel koloni dobija se proizvod 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-6-(l//-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (0.567 g, 77% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 13.3 (bs, IH), 8.54 (s, IH), 7.82-7.07 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H).

U rastvor 8-ethyl-4-methyl-2-(metiltio)-6-( l//-pirazol-5-iI)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (0.123 g, 0.41mmol) u DCM (2 mL) po malo je dodavano MCPBA (0.176 g, 77%, 0.785 mmol) na sobnoj temperaturi. Onda je reakciona smeša mešana tokom 4 h. Po uparavanju DCM, uvode se dioksan (1 mL) i tečni amonijak (1 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Proizvod 2-amino-8-etil-4-metil-6-(l//-pirazol-5-il)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on (50.4 mg) se dobija hromatografijom na silika gel koloni. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 8.41 (s, IH), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.96 (d, J = 2.0Hz, IH), 4.51 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H); MS (EI) za C13H,4N60: 271.3 (MH+).

Upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitutisanjem sa odgovarajućim reagensima, proizvedena su sledeća jedinjenja:

Primer la. 2-(amino)-8-etil-4-etil-6-(lH-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz. DMSO-D6): 6 8.40 (s, IH), 7.27 (bs, IH), 7.00 (s, IH), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H). 2.95 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.89 (m, IH), 0.24 (m. 2H), 0.01 (m, 2H); MS (EI) za Cl4Hi6N60: 285.2 (MH+).

Primer lb. 8-etil-4-metil-2-(metilamino)-6-(lH-pirazol-5-il)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CH3OH-c/4): 6 8.39 (s, IH), 7.60 (bs, IH), 6.93 (bs, IH), 4.53 (bs, 2H). 3.02 (s, 3H), 2.84 (bs, 3H), 1.33 (bs, 3H); MS (EI) za Ci4H,6N60: 285.3 (MH+).

Primer lc. 8-Etil-2-[(2-fluoroetil)amino]-4-metil-6-(l//-pirazol-5-il)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CH3OH-t/4): 6 8.34 (bs, IH), 7.25 (bs, IH), 6.90 (bs, IH),

4.60 (dt, J= 5.2, 2.2 Hz, 2H), 4.49 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.78 (dt, J= 5.2, 2.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za Ci5Hi7FN60: 317.3 (MH+).

Primer ld. 2-Amino-8-cikIopentil-4-metil-6-(l//-pirazol-3-iI)pirido[2,3-£/]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/ć): 6 13.10 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.20 (bs, 2H), 6.01 (m, IH), 2.61 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H); MS (EI) za C16H18N60: 311.8 (M+H).

Intermedijer 1

Alternativni put do (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)piriinidin-5-il)akrilata

A(7V-Dimetil acetamid dimetil acetal (75 g, 0.56 mol) je dodat u suspenziju tioureje (33.0 g. 0.43 mol) u metilen hloridu. Mešavina je grejana na refluksu tokom 4 h. Rastvarač se uklanja i ostatak se kristalizuje iz 5% MeOH i dietil etra dajući (lE)-TV’-(aminokarbonotioil)-A(yV-dimetiletanimidamid (47.8 g, 76% prinos).

Suspenzija (lE)-A/’-(aminokarbonotioil)-A( A-dimetiletanimidamida (47.8 g, 0.33 mol) u metil jodidu (150 mL) i THF (350 mL) je mešana u toku 18 h na sobnoj temperaturi. Mešavina je uparena pod sniženim pritiskom. Po dodavanju 5% MeOH i dietil etra. jedinjenje se istaložilo i sakupljeno je filtracijom dajući (liT)-A’-[amino(metiltio)meti]]-AEV-dimetiletanimidamid hidro gen jodidnu so (91.0 g, 96% prinos).

U rastvor (lE)-jV’-[amino(metiltio)metil]-A'r, A-dimetiletanimidamid hidrogen jodidne soli (73.0 g, 0.26 mol) u suvom dihlorometanu (900 mL), je dodat etil 3-hloro-3-oksopropanoat (44 mL, 95% Lancaster, 0.34 mol) u atmosferi azota. Mešavina je mešana tokom 4 h na sobnoj temperaturi, ohlađena na 0 °C i onda je dodat trietilamin (107 mL, 0.78 mol). Reakciona mešavina je mešana preko noći. Rastvaračje uklonjen i dodata je H20. pH je podešen na pH = 5.0 sa sirćetnom kiselinom i ekstrahovan sa etilacetatom onda uparen i kristalisan iz odgovarajućeg rastvarača (Etilacetate-Hexanes mešani rastvarač, otprilike 20% etilacetat-Heksani). Ovo proizvodi etil 4-metil-2-(metiltio)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karboksilat (36.5 g, 62% prinos) posle sušenja pod vakuumom.

Rastvor etil 4-metil-2-(metiltio)-6-okso-l,6-dihidropirimidin-5-karboksilata (60 g, 0.26 mole) i fosfornog oksihlorida (POCf, 320 mL) grejan je na refluksu tokom 4 do 5 h (reakcija se prati TLC-om upotrebom 30% etilacetata i heksana). Po završetku reakcije, fosforni oksihlorid se uklanja na rotacionom uparivaču. Ostatak je izručen u ledenu vodu i ekstrahovan sa etilacetatom nekoliko puta. Sjedinjene organske faze su uparene, na rotacionom uparivaču kako bi se dobio sirovi etil 4-hloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilat (65 g). Ovo jedinjenje je korišćeno bez prethodnog prečišćavanja.

U rastvor etil 4-hloro-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (65 g) u THF (1000 mL) i trietilaminu (110 mL, 0.81 mole) je dodat etilamin (2.0 M u THF, 0.81 mol) na 0 °C. Ova reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim su rastvarači uklonjeni na rotacionom uparivaču. H20 je dodata i mešavina je ekstrahovana sa etil acetatom nekoliko puta. Rastvarači su iz sjedinjenih organskih slojeva uklonjeni rotacionom uparivaču dajući 58 g (86% prinos) etil 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata. Materijal je korišćen kao takav bez prethodnog prečišćavanja.

U rastvor litijum aluminijum hidrida (LAH, 1.0 M rastvor u THF, Aldrich, 450 mL) dodat je rastvor etil 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karboksilata (57 g) u THF (1000 mL). Reakciona mešavina je mešana preko noći. Po hlađenju na 0 °C, reakciona smeša je pažljivo ugašena pomoću 1:9 smeše H2O/THF sve dok se razvijao gas, onda je razblažena sa H20 (500 mL) i dobro mešana u toku 2 h. Dobijena žitka masa je ekstrahovana sa etilacetatom nekoliko puta. Vodeni sloj je filtriran preko sloja celita i ponovo ispran sa

etilacetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 41.0 g (85% prinos) [4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanol u vidu svetio žutih kristala, i korišćeno je u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.

U rastvor [4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]metanola (41.0 g) u hloroformu (4000 mL) se doda mangan oksid (125 g, 1.4 mol) i mesa tokom 4 h na sobnoj temperaturi. Više mangan oksida je dodavano sve dok nije zapaženo daje nestalo alkoholnog jedinjenja. Reakciona mešavina je filtrirana preko Celita i isprana sa nešto hloroforma i upareni su svi organski rastvarači kako bi se dobilo 38 g (92 % prinos) 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehid u vidu bezbojne čvrste mase, koja je korišćena u sledećem koraku bez prethodnog prečišćavanja.

U rastvor 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehida (38 g, 180 mmol) u THF (500 mL) je dodat (Carbethoksimetilene) trifenilfosforan (95%, Aldrich, 85.18 g, 244 mmol). Reakciona mešavina grejana na refluksu u toku 1.5 h i praćena je reakcija TLC-om (4:1 heksani/etilacetat). Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i ukoncentrisana na rotacionom evaporatoru. Direktno je podvrgnuta hromatografiji na koloni (4:1 heksani/etilacetat) da bi se dobio (E)-etil-3-(4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)akrilat u vidu belih kristala, 46.14 g (91% prinos).

Primer 2

2-Amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on

U balon sa 3-grla, od 3-L, koji je opremljen gornjom mešalicom, redom je stavljeno 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidin (Aldrich, 100 g, 0.696 mol, 1 equiv.), etilamin (70% etilamin u vodi, Lancaster, 625 mL), 625 mL H2O, i 125 mL TEA (0.889 mol, 1.28 ekviv.). Mešavina je mešana i grejana na refluksu u toku 20 h, tokom kog vremena je reakcija postala homogena. Reakcija je ostavljena da se ohlani do sobne temperature. Isparljivi etilamin je uklonjen na rotacionom evaporatoru. Formira se talog. Vodena smeša koja sadrži precipitat je ostavljena da stoji na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim je filtrirana. Po sušenju pod vakuumom, 106 g (100% prinos) 2-amino-6-etilaminopirimidina se dobij a u vidu bezbojne čvrste mase. Ovaj materijal je korišćen kao takav bez prethodnog prečišćavanja.

U rastvor 2-amino-6-etilaminopirimidina (98 g, 0.64 mol) u metanolu (1.6 L) je dodat JC1 (115.0 g, 0.71 mol) u malim porcijama na 15 °C. Onda je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h (praćena pomoću LC/MS). Pouparavanju rastvarača na rotacionom evaporatoru, ostatak je triturisan sa acetonom. 2-amino-6-etilamino-4-jodopirimidin hidrohlorid (188.5 g, 93% izolovani prinos) je dobijen vakuumskom filtracijom i sušenjem. fH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 3.58 (q, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.11 (t, 3H); MS (EI) zaC7HnN4ClI: 279.1 (MH+).

U balon zaobljenog dna sa tri grla, koji je opremljen gornjom mehaničkom mešalicom štavljenje 2-amino-6-etilamino-4-jodopirimidin hidrohlorid (188.5 g, 0.60 mol), etil akrilat (221 mL, 2.0 mol), trietilamin (285 mL, 2.0 mol), DMF (1.3 L), i tetrakis(trifenilfosfm)paladijum(0) (Pd(PPh3)4, 31.3 g, 0.027 mol). Reakciona mešavinaje grejana na 95 °C i mešana tokom 3 h (praćeno pomoću LC/MC). Po završetku rekacije, reakciona smeša je uparena na otprilike 1/10 originalne zapremine i podeljena sa 500 mL etil acetata i 1000 mL vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom 5 puta. (E)-Etil 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)akrilat (100 g, 67% prinos) je dobijen rekristalizacijom iz acetona po uparavanju etil acetata. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 7.48 (dd, JI = 16.0 Hz, J2 = 4.0 Hz, IH), 6.20 (dd, JI = 16 Hz, J2 = 4 Hz, IH), 4.25 (q,J=7.2 Hz, 2H), 3.51 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.3 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.2 (t, J= 7.6 Hz, 3H). MS (EI) za C12H18N4O2: 251.3 (MH+).

(E)-Etil 3-(2-amino-4-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)akrilat (4.50 g, 18.0 mmol) je dodat u DBU (10.95 g, 4.0 ekviv.) i smeša je grejana na 165 °C i mešana tokom 24 h. Posle toga, mešavinaje ohlađena na 70 °C a zatim, se dodala H2O (20 mL) da bi se staložio kristal i mešana je u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Kristal je sakupljen i ispran H2O i acetonom i osušen pod vakuumom da bi se dobilo 2.70 g (73.5% prinos 2-amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8/7)-ona u vidu čvrste mase svetio žuto smeđe boje. LC/MS: Izračunato za C10H12N4O (204.2). Nađeno: 205.31 (M+l); HPLC analitička čistoća: 98.5%.

‘H NMR (400 MHz, DMSO-r/đ): 6 7.9 (d, IH), 7.20 (bs, 2H), 6.20 (m, IH), 4.20 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.20 (t, 3H); MS (EI) za CioH,2N40: 205.11 (MH+).

2-Amino-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8/7)-on (2.70 g, 13.2 mmol) je dodat u dihlorometan (100 mL), i onda je polako dodat brom (0.75 mL, 1.10 ekviv.). Ova reakciona smeša je mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Posle toga, rastvarao je uparen na blizu 80% zapremine reakcione smeše pod vakuumom, i onda je dodat aceton da bi se dobilo 3.54 g 2-Amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona u vidu smeđe čvrste mase. LC/MS: Izračunato za CioHnBrN40 (283.12). Nađeno: 285.15 (M+2). HPLC analitička čistoća: 97.7%.

Primer 3

2-Amino-4-metil-8-(metiletil)-6-(l//-pirazol-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8.čr)-on

U sirov rastvor N-izopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (44.6 g, 224 mmol), pripremljenog upotrebom analognih procedura kako su opisane u Primeru 1, u 400 mL metanola dodat je JC1 (40.0 g, 246 mmol) u malim delovima na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je onda mešana u toku 3 h a prati se pomoću LC/MS. Po uparavanju rastvarača na rotacionom evaporatoru, ostatak se trituriše sa acetonom da bi se dobio 5-jodo-yV-izopropil-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-4-amin. 'H NMR (400 MHz, CDCf) 6 6.37 (br m, IH), 4.47 (m, IH), 2.78 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.4, 6H).

5-jodo-N-izopropil-6-metil-2-(metitio)pirimidin-4-amin (8.1 g, 26.2 mmol), etil akrilat (5.24 g, 52.4 mmol), trietilamin (10.6 g, 105 mmol), paladijum (II) acetat (1.17 g, 5.23 mmol) i tri-o-tolil fosfin (1.59 g, 5.23 mmol) su ovim redosledom dodati u 10.8 mL DMA u epruvetu pod pritiskom, koja je začepljena. Reakciona mešavina je zagrevana do 100 °C i ostavljena je da se mesa tokom noći, Reakcija je ugašena filtriranjem preko kratke podloge od silike, uz ispiranje sa ACN. Rastvarač je uparen, a mešavina je razblažena etil acetatom, a zatim je ekstrahovana sa 10 % vodenim LiCl, a nakon toga vodom i slanim rastvorom. NAPOMENA: Ekstrakcija je neophodna kako bi se uklonila celokupna DMA, dajući rezoluciju u hromatografiji. Uzorak je prečišćen silika gel hromatografijom na koloni, uz korišćenje 20 % etil acetat/heksana, kao eluenta. Željene frakcije su sjedinjene i redukovane da bi se dobila 2.5 g (34 % prinos) etil (2E)-3-[4-(izopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il]akrilata u vidu žuto/narandžastog ulja.

(E)-Etil 3-(4-(izopropilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-il)akrilat (2.5 g, 8.46 mmol) je rastvoren u sirćetnoj kiselini blagim zagrevanjem. Uzorak se smešta u mikrotalasni reaktor u toku 6 h na 180 °C, 300 W, i 200 PSI. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni eluirajući sa 20 % etil acetat/heksanom. Željene frakcije se sjedine i frakcije se smanje u 8-izopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on u vidu žutog praška (1.20 g, 57 % prinos) koje su onda osušene pod jakim vakuumom preko noći. 'H NMR (400MHz, CDC13) 5 7.74 (d, J= 9.6, IH), 6.58 (d, J= 9.6, IH), 5.84 (br s, IH), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8, 6H).

8-Izopropil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (5.38 g, 21.59 mmol) je rastvoren u 100 mL DCM. U mešani rastvor, doda se m-CPBA (13.97 g, 64.78 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša u toku 2.5 h na sobnoj temperaturi. LCMS ukazuje kada se reakcija završi. Uzorak se razblaži sa 300 mL DCM i 300 mL K2CO3, a u toku dodavanja baze, stvara se beli talog koji se rastvara u višku H20. Organski sloj je ekstrahovan dalje sa H20 i slanim rastvorom, i onda osušen preko Na2C03. Rastvarač je uparen da bi se dobio proizvod 8-izopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (6.0 g, 99 % prinos) u vidu svetio žutog ulja koje je odmah korišćeno u sledećoj reakciji.

8-izopropil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on

(otprilike3.0 g) je rastvoren u 50 mL THF, u 350 mL tubama sa pritiskom. Uz mešanje, propušta se NH3 (g) u vidu mehurčića kroz ceo rastvor u toku 1.5 minuta. Zapaža se promena boje od svetložute do maslinasto zelene za oko 120 sekundi. Tuba se zatvori i mesa na sobnoj temperaturi preko noći. Stvara se talog. Reakciona smeša, uključujući talog, smanji se do suva, filtrira i ispira sa minimalnom količinom hladnog THF, dajući 2.88 g 2-amino-8-izopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(87/)-on.

U rastvor 2-amino-8-izopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8T/)-ona (2.88 g, 13.19 mmol) rastvorenog u 80 mL DCM na 0 °C, (4.21 g, 26.39 mmol) doda se brom. Reakcioni sud se uklanja iz ledenog kupatila i omogućava se reakcija na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS ukazuje na potunu konverziju polaznog materijala u proizvod. Uzorak se upari da bi se uklonio DCM i višak broma. Narandžasta čvrsta masa se razblaži u etil acetatu i ekstrahuje sa 10 % NaHSCL, H20, i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko Na2S04, filtrira, i smanji do suvog dajući 2-amino-6-bromo-8-izopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on u vidu svetio žutog praška (2.2 g, 56% prinos). 'H NMR (400MHz, CDCI3) 6 8.08 (s, IH), 5.83 (m, IH), 5.69 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8, 6H).

U 350 mL tube sa pritiskom rastvore se: 2-amino-6-bromo-8-izopropil-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(87/)-on (1.50 g, 5.05 mmol), lH-pirazol-3-il borna kiselina (1.12 g, 10.09 mmol), K2C03 (336 mg, 15.1 mmol), i tetrakis(trifenilfosfm) paladijum (0) (583 mg, 0.0504 mmol) u 50 mL dioksana i 5 mL H2O. Tube se zatvore, greju na 100 °C i ostave da reaguju preko noći. Zapaža se promena boje. LCMS ukazuje na odsustvo polaznog materijala. Uzorak se filtrira kroz špric filter i uparava do suva. Jedinjenje se rastvara u etil acetatu i trituriše u heksanu. Nađeno je daje svetio žuti prašak 2-amino-8-izopropil-4-metil-6-(lH-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (195 mg, 13.7% prinos) 98% čistoće HPLC-om. 'H NMR (400MHz, CDC13) 6 12.97 (br s, IH), 8.35 (s, IH), 7.60 (br s, IH), 7.21 (s, 2H), 6.94 (s, IH), 5.86 (br s, IH), 2.50 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), MS (EI) za C14H16N60:

285.0 (MH+).

3-hloroperbenzojeva kiselina (0.565 g, 3.27 mmol) se doda u rastvor 6-bromo-8-etil-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-ona (0.308 g, 0.980 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL) na sobnoj temperaturi. Posler 30 minuta, reakcija se razblaži sa dihlorometanom (50 mL) i dva puta ispira sa zasićenim NaHC03, a zatim, slanim rastvorom. Organska faza je razdvojena i osušena preko Na2S04, filtrirana i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je staložen sa etil acetatom da bi se dobio 8-etil-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8/7)-on (302 mg, 89 % prinos) u vidu žute čvrste mase.

U mešani rastvor od (76.5 mg, 0.221 mmol) u 1.5 mL CH2CI2 je dodat izopropil amin (709.9 mg, 12.0 mmol, 54 eq.) Reakcijaje mešana tokom 15 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena sa CH2CI2 i ekstrahovana sa 2N NaOH, H2O, i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i ukoncentrisan. Sirovi materijal prečišćen upotrebom preparativne HPLC. Liofilizacijom frakcija koje sadrže proizvod dobija se 19.9 mg (27.6 % prinos) 6-bromo-8-etil-2-(izopropilamino)-4-metilpirido[2,3-c/]pirimidin-7(8//)-ona: !H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.08 (s, IH), 5.30 (bs, IH), 4.48 (bd, 2H), 4.18 (bs, IH), 2.52 (s, 3H), 1.62 (bs, 3H), 1.29 (m, 9H), MS (EI) za C13HI7BrN40: 325.2 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

Primer 4b. 6-bromo-2-(tert-butilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.08 (s, IH), 5.47 (bs, IH), 4.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.58 (bs, 3H), 1.49 (s, 9H), MS (EI) za Ci4Hi9BrN40: 339.2 (MH+)

Primer 4c. 6-Bromo-2-(ciklopentilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.07 (s, IH), 5.89 (bs, IH), 4.49 (bd, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), MS (EI) za Ci5H19BrN40: 351.2 (MH+)

Primer 4d. 6-Bromo-2-(cikloheksilamino)-8-etil-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: ’H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.07 (s, IH), 5.41 (bs, IH), 4.47 (bd, 2H), 3.84 (bs, IH), 2.51 (s, 3H), 2.05 (d, 7 = 12.4 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (br m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.30 (m, 3H),

MS (EI) za C,6H2iBrN40: 365.2 (MH+)

Primer 4e. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-(2-morfolinoetilamino)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8T/)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.08 (s, IH), 6.22 (bs, IH), 4.48 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J= 4.4 Hz, IH), 3.57 (q, J= 4.8 Hz, 3H), 2.98 (bs, 2H), 2.63 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.30 (t,J= 6.8 Hz, 2H), MS (EI) za Ci6H22BrN50: 396.2 (MH+)

Primer 4f. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(3-morfolino-4-ilpropil)amino]pirido[2,3-r/]pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.07 (s, IH), 6.23 (bs, IH), 4.47 (bs, IH), 3.75 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), MS (EI) za C17H24BrN50: 410.2 (MH+)

Primer 4g. 6-Bromo-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.08 (s, IH), 7.26 (bs, IH), 4.47 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.29 (t, J = 12 Hz, 3H), MS (EI) za Ci5H22BrN50: 369.2 (MH+)

Primer 4h. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 7.67 (d,J= 9.2 Hz, IH), 6.39 (d,J= 9.2 Hz, IH), 5.31 (bs, IH), 2.54 (s, 3H), 4.32 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 (q, 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.15 (m, 6H); MS (EI) za

C,2H,6N40: 233.2 (MH+).

Primer 4j. 6-Bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-8-etil-4-metilpirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/6): 6 8.37 (s, IH), 7.83 (bt, J= 8.0 Hz, IH), 4.34 (q,

J= 8.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J= 4.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.20 (t, J= 8.0 Hz, 3H); MS (EI) za Ci4H2oBrN50: 354.3 (M+).

Primer 4k. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(l-metiletil)pirido[2,3-cf]pirimidin-7(8//)-on:

'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.04 (s, IH), 6.66 (bs, IH), 5.83 (sept, J = 6.8 Hz, IH), 3.54 (dq, J = 12.8, 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.34 (t,J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za Ci3H17BrN40: 324.9 (M+).

Primer 4m. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-morfolijV-4-ilpirido[2,3-t/]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.09 (s, IH), 4.45 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.55 (s,3H), 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za Ci4H17Br N402: 355.1 (M2H+).

Primer 4n. 6-Bromo-8-etil-4-metil-2-[(fenilmetil)amino]pirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.09 (s, IH), 7.32 (m, 5H), 5.86 (bs, IH), 4.68 (s, 2H), 4.43 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.13 (t,J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za C,7Hi7BrN40: 375.1 (M2H+).

Primer 4p. 6-Bromo-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-t/]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.09 (s, IH), 5.71 (bs, IH), 4.48 (bs, 2H), 3.54 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.16 (m, 6H); MS (EI)zaCi2H,5BrN40: 311.9(MH+).

Primer 5

2-(Etilamino)-4-metil-8-(l-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8//)-on

Pd(dppf) dihlorometanski dovod (0.077 g, 0.095 mmol) je dodat suspenziji 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(l-metiletil)pirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8//)-on (0.154 g, 0.474 mmol), 2-tiofen borne kiseline (0.079 g, 0.616 mmol), i trietilamin (165 pL, 1.19 mmol) u 10:1 DME: vodi (1.5 mL). Reakcija je grejana na 100 °C. Nakon 5 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana preko Celitnog sloja i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen preko Si02 (3:2 heksani'.etil acetat) da bi se dobio 2-(etilamino)-4-metil-8-(l-metiletil)-6-(2-tienil)pirido[2,3-(/]pirimidin-7(8//)-on (28 mg, 18 % prinos) u vidu svetio žute čvrste mase: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.06 (s, IH), 7.60 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, IH), 7.38 (dd, 5.2,0.8 Hz, IH), 7.10 (dd, J= 4.8, 3.2 Hz, IH), 5.93 (bsept, IH), 5.13 (bs, IH), 3.54 (pent, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.66 (d, .7=6.8 Hz, 6H), 1.28 (t,J= 7.6 Hz, 3H); MS (EI) za Ci7H2oN4OS: 329.0 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

PRIMER 5a. 2-(Etilamino)-6 -furan-2-il-4-metil-8-(l-metiletil)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(87/)-on: 'H NMR (400 MHZ, CDCL3): 6 8.43 (S, IH), 7.81 (S, IH), 7.47 (T, J= 2 HZ,

IH), 6.75 (DD, J = 2.0,0.8 HZ, IH), 5.92 (BSEPT, IH), 5.25 (BS, IH), 3.53 (DQ, J= 12.5, 7.6 HZ, 2H), 2.60 (S, 3H), 1.65 (D, J= 6.8 HZ, 6H), 1.29 (T, J = 7.2 HZ, 3H); MS (EI) ZA Ci7H2oN402: 313.1 (MH+).

Primer 5b. 2-(Etilamino)-4-metil-8-(l-metiletil)-6-(l//-pirazol-3-il)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.08 (s, IH), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.65 (bs, IH), 5.93 (bs, IH), 5.44 (bs, IH), 3.55 (dq,J= 12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.66 (d, J =

6.4 Hz, 6H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (EI) za Ci6H20N6O: 313.3 (MH+).

Primer 5c. 2-(Etilamino)-4-metil-6-(17/-pirazol-3-il)pirido[2,3-i/]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, MeOH-<i4:TFA-<i, 10:1): 6 8.59 (s, IH), 8.07 (s, IH), 7.30 (s, IH), 3.59 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.28 (t, J= 8.0 Hz, 3H); MS (EI) za Ci3Hi4N60: 271.0 (MH+). Primer 5e. 8-Ciklopentil-2-(etilamino)-4-metil-6-( 1 //-pirazol-3 -il)pirido[2,3-cfjpirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400MHz, DMSO-^): 6 8.32 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.59 (s, IH), 6.916 (s, IH), 5.95 (m, IH), 2.35 (bs, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.73 (bs, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.12 (t, J =

6.8 Hz, 3H), MS (EI) za Ci8//22N60: 339.1 (MH+)

Primer 5f. 6-(2,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8//)-on: ‘H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.78 (d, 2H), 7.52 (m, IH), 6.85 (m, 2H), 5.38 (bs, IH), 4.48 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.39 (m, 6H); MS (EI) za Ci8//i8F2N40: 345.1 (MH+).

Primer 5g. 6-(3-hloro-4-fluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-^pirimidin-7(87/)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.79 (s, 2H), 7.57 (m, IH), 7.19 (m, IH), 5.41 (bs, IH), 4.45 (bs, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (m, 3H), 1.36 (m, 6H); MS (EI) za C,8//18C1FN40:

361.0 (MH+).

Primer 5h. 6-(2,4-Dihlorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-(i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.75 (s, IH), 7.42 (d, IH), 7.38 (m, 2H), 5.38 (bs, IH), 4.42 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.24 (m, 6H); MS (EI) za C18m8Cl2N40: 377.0 (M+), 379.0 (M+2)

Primer 5i. 6-(3,4-Difluorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.79 (s, IH), 7.59 (m, IH), 7.39 (m, IH), 7.18 (m, IH), 5.39 (bs, IH), 4.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.27 (m, 6H); MS (EI) za C18//18F2N4O: 345.1 (MH+).

Primer 5j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(feniloksi)fenil]pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.78 (s, IH), 7.63 (d, 2H), 7.39 (t, 2H), 7.16 (t, IH), 7.04 (d, 4H), 5.38 (bs, IH), 4.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.26 (m, 6H); MS (EI) za C24H24N4O2: 401.1 (MH+).

Primer 5k. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-naftalejV-l-ilpirido[2,3-(i]pirimidin-7(8/7)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.84 (d, 2H), 7.80 (s, IH), 7.73 (d, IH), 7.48 (m, 4H), 539 (bs, IH). 4.55 (bs, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.37 (m, 6H); MS (EI) za C22H22N4O: 359.1 (MH+).

Primer 5m. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-c/]pirimidin-7(8T/)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.82 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 5.59 (bs, IH), 4.47 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za Ci9H,9F3N40: 377.1 (MH+). Primer 5n. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.09 (s, IH), 7.64 (dd, J= 3.60, 1.20 Hz, IH), 7.38 (dd, J =

5.20, 1.20 Hz, IH), 7.10 (dd, J= 4.78, 3.60 Hz, 2H), 3.54 (qn, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (m,

6H); MS (EI) za C,6Hi8N4OS: 315.0 (MH+).

Primer 5p. 6-(3-hlorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-«/]pirimidin-7(87/)-on:

'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.78 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.56 (dd, IH), 7.34 (m, 2H), 5.39 (bs, IH), 4.43 (m, 2H0, 3.57 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.32 (m, 6H); MS (EI) za C,8//i9ClN40:

343.0 (MH+).

Primer 5q. 6-(4-hlorofenil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8T/)-on:

'H NMR (400 MHz, CDCR): 6 7.77 (s, IH), 7.62 (dd, 2H0, 7.40 (dd, 2H), 5.38 (bs, IH),

4.47 (m. 2H), 3.58 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.39 (m, 6H); MS (EI) za CI8//i9ClN40: 343.0 (MH+).

Primer 5r. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.80 (m, 3H), 7.63 (dd, 2H), 5.39 (bs, IH), 4.51 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.33 (m, 6H); MS (EI) za C19H19F3N4O: 343.0 (MH+). Primer 5s. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-<3]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.11 (dd, J= 2.10, 0.90 Hz, IH), 7.94 (s, IH), 7.52 (dd, J =

3.90, 1.20 Hz, IH), 7.35 (qr, IH), 5.33 (bs, IH), 4.52 (qr, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.58 (s, 3H),

1.28 (m, 6H); MS (EI) za Ct6H18N4OS: 315.0 (MH+).

Primer 51. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-2-tienil)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.01 (s, IH), 7.52 (s, IH), 6.93 (s, IH), 5.38 (bs, IH),

4.58 (qr, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.61 (s, IH), 2.33 (s, IH), 1.60 (s, 3H); MS (EI) zaCi7H2oN4OS

329.0 (MH+).

Primer 5u. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-J]pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.69 (s, IH), 7.38 (d, IH), 6.99 (m, IH), 5.35 (bs, IH), 4.51 (qr, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.32 (m, 6H); MS (EI) for Ci7H20N4OS: 329.0 (MH+).

Primer 5v. 1,1-Dimetiletil 2-[8-etil-2-(etilamino)-4-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-</]pirimidin-6-il]-l//-pirol-l-karboksilat: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.65 (s, IH), 7.38 (d, IH), 6.22 (m, 2H), 5.29 (bs, IH), 4.41 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (s, 9H),

1.22 (m, 6H); MS (EI) za C2iH27N503: 398.0 (MH+).

Primer 5w. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(lH-pirol-2-yl)pirido[2,3-(/]pirimidin-7(8H)-on 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 11.1 (bs, IH), 7.99 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.62 (d, IH), 6.29 (d, IH), 5.28 (bs, IH), 4.57 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.35 (m, 6H); MS (EI) za Ci6H19N50: 298.1 (MH+).

Primer 5x. 8-Etil-2-(etilamino)-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-J]pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.42 (s, IH), 7.83 (s, IH), 7.43 (s, IH),6.76 (s, IH), 5.37 (bs, IH), 4.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za Ci6H18N402: 299.1 (MH+).

Primer 5y. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[l-(fenilmetil)-l//-pirazol-4-il]pirido[2,3-^pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.39 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.96 (d, IH), 7.35 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 5.35 (bs, IH), 4.52 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.35 (m, 6H) ; MS (EI) za C22H24N60: 389.3 (MH+).

Primer 5z. 6-(3,5-Dimetilizoksazol-4-il)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.59 (s, IH), 7.24 (s, IH), 5.43 (bs, IH), 4.47 (bs, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (m, 6H); MS (EI)zaCi7H2,N502: 328.1 (MH+).

Primer 5aa. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(l//-pirazol-5-il)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8H)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.11 (s, IH), 7.62 (s, IH), 6.65 (d, IH), 5.43 (bs, IH),

4.58 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.38 (m, 6H); MS (EI) za C,5H18N60: 299.1 (MH+)

Primer 5bb. 8-Etil-4-metil-6-(l//-pirazol-5-il)-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.18 (s, IH), 7.63 (d, IH), 6.73 (d, IH), 5.62 (bs, IH), 4.58 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.35 (t, 3H); MS (EI) za C15H)5F3N60: 353.0 (MH+).

Primer 5cc. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(l,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.87 (s, IH), 7.98 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7.22 (s, IH), 5.56 (bs, IH), 4.58 (bs, 2H), 2.72 (s, 3H0, 1.36 (m, 6H); MS (EI) za C15H17N5OS: 316.0 (MH+).

Primer 6

6-Bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-ć7]piridimidiiV-7(8//)-on

2-etilamino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-ćf]pirimidin-7(8//)-on (60 mg, 0.194 mmol), K2CO3 (81.0 mg, 3.0 ekviv.), bifenil borna kiselina (17.8 mg, 1.5 ekviv.) i Pd(PPh3)4 (10 mol %, 225 mg) su dodati u dioksan / H2O (10 mL / 3 mL). Reakcija je grejana na 95 °C i mešana u toku 2 h. Reakciona mešavina je podeljena između vodenih slojeva sa etil acetatom (20 mL) i H20 (10 mL) i zasićenog vodenog NaCl (5 mL). Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije 6-Bifenil-4-il-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-ćf]piridimidiAr-7(8//)-on (48.42 mg, 65 % prinos): 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.81 (s, IH), 7.74 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 4.50 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C24H24N4O: 385.1 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

Primer 6a. 8-etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[4-(metiloksi)fenil]pirido[2,3-£/]piridimidiAr-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.81 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C19H22N4O2: 339.1 (MH+).

Primer 6b. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[2-(metiloksi)fenil]pirido[2,3-^piridimidiA^-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.81 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C19H22N4O2: 339.1 (MH+).

Primer 6c. 6-[2,4-Bis(metiloksi)fenil]-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(877)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.70 (s, IH), 7.30 (s, IH), 6.60 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C20H24N4O3: 369.1 (MH+).

Primer 6d. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-[3-(metiloksi)fenil]pirido[2,3-ć/]piridiniidi/V-7(8/7)-one: *H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.81 (s, IH), 7.60 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C19H22N402: 339.1 (MH+).

Primer 6e. 8-(5-hloro-2-tienil)-8-etil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8i/)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.00 (s, IH), 7.38 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.50 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C,6H17C1N40S: 349.2 (MH+).

Primer 6f. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-£/]piridimidiA^-7(8/7)-on:

'H NMR (400 MHz, DMSO-ć/6): 6 9.19 (s, IH), 9.16 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.00 (m, IH),

4.38 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za Ci6Hi8N60: 311.3 (MH+). Primer 6g. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(3-fluoropiridiAr-4-il)-4-metilpirido[2,3-t/]pirimidin-7(8//)-one: 'HNMR (400 MHz, CDC13): 6 8.58 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.98 (s, IH), 7.60 (t, IH), 4.50 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za Ci7H,8FN50: 328.3 (MH+). Primer 6h. 8-Etil-2-(etilamino)-6-(l//-indol-6-il)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on:

'H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 6 11.2 (s, IH), 7.90 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.42 (s, 2H), 7.38 (s, IH), 6.50 (s, IH), 4.40 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C20H21N5O: 348.3 (MH+).

Primer 6i. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-(5-fenil-2-tienil)pirido[2,3-«7]pirimidin-7(8//)-on:

'H NMR (400 MHz, DMSO-c/ć): 6 8.40 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 7.42 (m, 2H), 7.30 (m, IH), 4.40 (q, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C22II22N4OS: 391.3 (MII+).

Primer 6j. 8-Etil-2-(etilamino)-4-metil-6-fenilpirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8/7)-on: 'HNMR (400 MHz, CDCI3): 6 7.78 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 5.41 (bs, IH), 4.50 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.30 (m, 6H); MS (EI) za C,82/20 N40: 309.2 (MH+).

Primer 6k. 8-etil-2-(etilamino)-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-£/]pirimidin-7(8//)-on:

H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.79 (s, IH), 7.46-7.02 (m, 4H), 5.41 (bs, IH), 4.51 (q, J =

6.4 Hz, 2H), 3.55 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 6.40 Hz, 3H); MS (EI) za Cmn9FN40: 327.3 (MH+).

Primer 6m. 8-etil-2-(etilamino)-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.80 (s, IH), 7.52-7.12 (m, 4H), 5.33 (bs, IH), 4.49 (q, J=

6.8 Hz, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.28 (t,J= 6.80 Hz. 3H); MS (EI) za C18//19FN4O: 327.3 (MH+).

Primer 6n. 8-etil-2-(etilamino)-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.75 (s, IH), 7.66-7.08 (m, 4H), 5.30 (bs, IH), 4.52 (q, J =

6.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.34 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 6.40 Hz, 3H); MS (EI) za C18//)9FN40: 327.3 (MH+).

3-hloroperbenzojeva kiselina (1.78 g, 10.4 mmol) je dodata u rastvor 6-bromo-4-metil-8-(l-metiletil)-2-(metiltio)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-ona (1.33 g, 4.14 mmol), proizvedena upotrebom procedura, koje su slične onima opisanim u Primeru 1, u dihlorometanu (30.0 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 1, reakcija je razblažena sa dihloromethanom (50 mL) i isprana dva puta sa zasićenim NaHCCh, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza je razdvojena i osušena preko Na2S04, fdtrirana, i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je istaložen sa etil acetat/heksanima da bi se dobio odgovarajući sulfon (1.31 g, 93 % prinos) u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.

2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(l//-pirazol-3-il)pirido[2,3-<^pirimidin-7(8//)-on

Trietilamin (3.4 mL, 24.6 mmol) je dodat u suspenziju 2-amino-4-hloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 1.77 g, 12.3 mmol) i benzilamina (1.98 g, 18.5 mmol) u anhidrovanom dioksanu (20 mL). Reakcija je grerejana na 80 °C i ostavljena da teče tokom 12 h.Tokom hlađenja do sobne temperature, formira se beli talog koji se sakupi vakuumskom filtracijom. Čvrsta masa se rekristališe iz acetona:heksana da bi se dobio A^-benzil-6-metilpirimidin-2,4-diamin (2.33 g, 89 % prinos) u vidu bele čvrste mase.

Jod (3.04 g, 12.0 mmol) je dodat u rastvor 7Č-benzil-6-metilpirimidin-2,4-diamina (2.33 g, 10.9 mmol) u anhidrovanom MeOH (50 mL) na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Nakon 12 sati, doda se dodatnih 0.5 ekviv joda i reakcija zagreje na 50 °C. Posle četiri sata, reakcija se ohladi do sobne temperature i ukoncentriše in vacuo. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (200 mL) i ispere sa 10% NaHS03 (200 mL). Vodena faza se razdvoji i ispere još jedan put sa etil acetatom (200 mL). Organske faze se sjedine, isperu sa slanim rastvorom, razdvoje i osuše preko Na2S04, Filtrat se ukoncentriše in vacuo da bi se dobio proizvod Ar/-benzil-5-jodo-6-metilpirimidin-2,4-diamin (3.14 g, 85 % prinos).

Trietilamin (7.60 mL, 54.5 mmol) je dodat u suspenziju A^-benzil-5-jodo-6-metilpirimidin-2,4-diamina (3.14 g, 10.9 mmol), etil akrilata (3.55 mL, 32.7 mmol) i Pd(PPh3)4 (629 mg, 0.545 mmol) u anhidrovanom DMF (20 mL). Reakcija je grejana na 95 °C pod azotom. Posle 24 h, reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je izručen u 10% rastvor LiCl i ispran sa etil acetatom (100 mL). Organska faza je razdvojena i isprana sa slanim rastvorom, razdvojena i osušena preko Na2S04. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen na Si02 (3:2 metilen hlorid: etil acetat) da bi se dobio(£)-etil-3-(2-amino-4-(benzilamino)-6-metilpirimidin-5-il)akrilat (0.954 g, 28 % prinosju vidu svetio žute čvrste mase.

2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-cf|pirimidin-7(8//)-on diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) (1.83 mL, 12.2 mmol) je dodat u sud, koji je napunjen sa (£)-etil-3-(2-amino-4-(benzilamino)-6-metilpirimidin-5-il)acrilat (0.954 g, 3.05 mmol) i reakcija je podvrgnuta refluksu na 160 °C u atmosferi azota. Nakon 20 sati, reakcija je ohlađena do sobne temperature i ukoncentrisana in vacuo. Prečšćavanje na Si02 (1:1 metilen hlorid: etil acetat) daje proizvod (0.508 g, 62 % prinos) u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.

Brom (72 pL, 1.40 mmol) je dodat u suspenziju 2-amino-4-metil-8-(fenilmetil)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on (0.340 g, 1.27 mmol) u metilen hloridu (20 mL) na 0 °C. Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko jednog sata i dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom da bi se dobio 2-amino-6-bromo-4-metil-(8-fenihnetil)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on (0.435 g, 99 % prinos) posle sušenja. Žuta čvrsta masa se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

H

Rastvor dioksana i vode 10:1 (11 mL) je dodat u balon, koji je napunjen sa 2-amino-6-bromo-4-metil-(8-fenilmetil)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-onom (0.435 g, 1.27 mmol), 1/Z-pirazol-5-bornom kiselinom (0.284 g, 2.54 mmol), Pd(PPh3)4 (0.073 mg, 0.063 mmol), i K2CO3 (0.527 g, 3.81 mmol). Balon je pročišćen sa azotom i postavljen sa refluksnim kondenzorom i grejan na 110 °C. Posle 12 sati reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (100 mL) i isprana sa vodom. Vodena faza je zakiseljena do pH 1.0 i isprana sa etil acetatom (100 mL). Organske faze were su sjedinjene i isprane sa slanim rastvorom, razdvojene i osušene preko Na2S04, filtrirane i ukoncentrisane in vacuo. Ostatak je istaložen sa etil acetatom da bi se dobio 2-Amino-4-metil-8-(fenilmetil)-6-(l//-pirazol-3-il)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on (0.062 g, 15 % prinos) u vidu žute čvrste mase: 'H NMR (400 MHz, DMSO-tfđ): 6 13.10 (bs, IH), 12.93 (bs, IH), 8.47 (s, IH), 7.76 (bs, IH), 7.51 (bs, IH), 7.28 (m, 5H), 6.97 (s, IH), 5.55 (s, 2H), 2.55 (bs, 3H); MS (EI) za C18H16N60: 333.1 (MH+).

Primer 9

3:1 rastvor dioksana i vode (4 mL) je dodat u balon, koji je napunjen sa 2-amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-onom (0.140 g, 0.495 mmol) iz prethodnog, 4-metiltiofen-3-bornom kiselinom (0.140 g, 0.989 mmol), Pd(PPh3)4 (0.057 mg,

0.050 mmol), i K2CO3 (0.205 g, 1.48 mmol). Balon je pročišćen sa azotom i postavljen sa refluksnim kondenzorom i grejan na 100 °C. Posle 12 sati reakcija je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa etil acetatom (70 mL) i isprana sa vodom. Vodena faza je razdvojena i isprana sa dodatnom količinom etil acetata (70 mL). Organski slojevi sjedinjeni i isprani sa slanim rastvorom, razdvojeni i osušeni preko Na2S04, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen na Si02 (1:1 metilen hlorid: etil acetat) da bi se dobio 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(4-metil-3-tienil)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on (0.081 g, 55 % prinos) u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje: 'H NMR (400 MHz, DMSO-c/ć): 6 7.84 (s, IH), 7.46 (d, J =

4.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 3H), 4.32 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (bs, 3H), 1.19 (t, J =

8.0 Hz, 3H); MS (EI) za Ci5Hi6N4OS: 301.1 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

Primer 9a. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(3-tienil)pirido[2,3-r/]pirirnidin-7(8//)-on: ’H NMR (400 MHz, CDCf): 6 8.11 (dd, .7=2.8, 1.2 Hz, IH), 7.95 (s, IH), 7.51 (dd,J=5.2, 1.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J= 4.8, 3.2 Hz, IH), 5.21, (bs, 2H), 4.48 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za C,4Hi4N4OS: 287.0 (MH+).

Primer 9b. 2-Amino-8-etil-6-furan-3-il-4-metilpirido[2,3-tf|pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCf): 6 8.47 (bs, IH), 7.85 (s, IH), 7.49 (t, J= 1.6 Hz, IH), 6.77 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, IH), 5.19, (bs, 2H), 4.48 (q,J= 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za CuHi4N402: 271.1 (MH+).

Primer 9c. 2-Amino-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-8-etil-4-metilpirido[2,3-£/]pirimiđin-7(8/7)-on: *H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.62 (s, IH), 5.27, (bs, 2H), 4.44 (q, J= 7.2 Hz,

2H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (X,J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za C15H17N5O2:

300.1 (MH+).

Primer 9d. 2-Amino-8-etil-6-izoksazol-4-il-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: !H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 9.36 (s, IH), 8.71 (s, IH), 7.91 (s, IH), 5.30, (bs, 2H), 4.48 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za CnHnNjOz: 272.0 (MH+). Primer 9e. 2-Amino-8-etil-6-furan-2-il-4-metilpirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8.19 (s, IH), 7.48 (d, J= 0.8 Hz, IH), 7.37 (d, J= 3.6 Hz, IH), 6.53 (dd, J= 3.6, 2.0 Hz IH), 5.21, (bs, 2H), 4.48 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.32 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za C14II14N4O2: 271.0 (MH+).

Primer 9f. 5-(2-Amino-8-etil-4-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidin-6-il)tiofen-2-karbonitril: 'H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.24 (s, IH), 7.61 (d, J= 4.4 Hz, IH), 7.55 (d, J = 4.4 Hz, IH), 5.33, (bs, 2H), 4.48 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.33 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za C15H13N5OS: 312.0 (MH+).

Primer 9g. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(l//-pirazol-4-il)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400 MHz, DMSO-^): 6 12.88 (s, IH), 8.38 (s, IH), 8.17 (s, 2H), 7.10 (bs, 2H), 4.35 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.20 (t,J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za Ci3Hi4N60: 271.0 (MH+).

Primer 9h. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(l,3-tiazol-2-il)pirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400 MHz, CDC13): 6 8.94 (s, IH), 7.94 (d, J= 3.2 Hz, IH), 7.46 (d,J= 3.2 Hz, IH), 5.34 (bs, 2H), 4.54 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.35 (t, J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za C13H13N5OS: 288.0 (MH+).

Primer 9i. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(l -metil-l//-pirol-2-il)pirido[2,3-fif]pirimidin-7(8/7)-one: 'H NMR (400 MHz, DMSO-J6): 6 7.81 (s, IH), 7.20 (bs, 2H), 6.81 6.11 (dd, J= 3.6, 2 .0Hz, IH), 6.02 (t,J= 3.2 Hz, IH), 4.32 (q, J= 12 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.19 (t. J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za Ci5H17N50: 284.1 (MH+).

Primer 9j. 2-Amino-8-etil-4-metil-6-fenilpirido[2,3-<i]pirimidin-7(8//)-on: ’H NMR (400MHz, CDCI3): 6 7.79 (s, IH), 7.65 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 12 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 12 Hz, IH), 5.24 (bs, 2H), 4.47 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.31 (d, J= 12 Hz,

3H), MS (EI) za Ci6H16N40: 281.2 (MH+)

Primer 9k 2-Amino-8-etil-6-(4-metoksifenil)-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400MHz, CDC13): 6 7.75 (s, IH), 7.62 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.17 (bs, 2H), 4.47 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.31 (d, J= 12 Hz, 3H),

MS (EI) za C17H18N402: 311.2 (MH+)

Primer 9m 2-Amino-8-etil-6-(2-metoksifenil)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'h NMR (400MHz, CDC13): 8 7.75 (m, IH), 7.36 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.20 (bs, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (m, 3H), MS (EI) za Ci7Hi8N402: 311.2 (MH+)

Primer 9n 2-Amino-6-(4-hlorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-J]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400MHz, CDCI3): 6 7.78 (s, IH), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.23 (bs, 2H), 4.46 (q, J = 12 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d,J= 6.8 Hz, 3H), MS (EI) za CI6Hi5C1N40: 315.1 (MH+)

Primer 9p 2-Amino-6-(3-hlorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-ć/]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400MHz, CDCI3): 8 7.79 (s, IH), 7.66 (m, IH), 7.56 (m, IH), 7.35 (m, 2H), 5.25 (bs, 2H), 4.46 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d, J= 12 Hz, 3H), MS (EI) za C,6H,5C1N40:

315.1 (MH+)

Primer 9q 2-Amino-6-(2-hlorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400MHz, CDCI3): 8 7.75 (s, IH), 7.67 (m, IH), 7.54 (m, 2H), 7.38 (m, IH), 7.333 (m, IH),

5.22 (bs, 2H), 4.46 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 3H), MS (EI) za Ci6H15C1N40: 315.1 (MH+)

Primer 9r 2-Amino-6-(2,4-dihlorofenil)-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400MHz, CDC13): 8 7.77 (s, IH), 7.67 (m, IH), 7.49 (m, IH), 7.32 (m, IH), 5.24 (bs, 2H), 4.45 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (d,J= 12 Hz, 3H), MS (EI) za C,6H14C12N40: 349.1 (MH+)

Primer 9t 2-Amino-8-etil-4-metil-6-(2-tienil)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-rf6): 8 8.39 (s, IH), 7.85-7.13 (m, 5H), 4.37 (q, J= 12 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.18 (t,J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za: ChHi4N4OS: 287.1 (MH+).

Primer 9u 2-Amino-8-etil-6-(4-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-^pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.99 (s, IH), 7.76-7.22 (m, 6H), 4.34 (q, J= 7.2Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.20 (t, J = 12 Hz, 3H); MS (EI) za Ci6H,5FN40: 299.2 (MH+).

Primer 9v 2-Amino-8-etil-6-(3-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-tf6): 8 8.06 (s, IH), 7.61-7.44 (m, 3H), 7.29 (bs, 2H), 7.20-7.15 (m, IH), 4.34 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.20 (t, J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za Ci6Hi5FN40:

299.2 (MH+).

Primer 9w 2-Amino-8-etil-6-(2-fluorofenil)-4-metilpirido[2,3-fiT|pirimidin-7(87/)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 7.96 (s, IH), 7.50-7.23 (m, 6H), 4.32 (q, J= 6.8 Hz, 2H),

2.52 (s, 3H), 1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za Ci6Hi5FN40: 299.2 (MH+).

P] imer 9x Metil 3-(2-amino-8-etil-4-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-<7]pirimidin-6-il)benzoat: ’H NMR (400 MHz, DMSO-ć4): 6 8.34 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.95-7.55 (m, 3H), 7.28 (bs, IH), 4.35 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.21 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za C1SWi8N40 3: 339.2 (MH+).

Primer 9y 2-Amino-8-etil-4-metil-6-pirimidin-5-ilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400 MHz, DMSO-<4): 6 8.39 (s, IH), 7.65-7.30 (m, 5H), 4.31 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.17 (t, J= 12 Hz, 3H); MS (EI) za Ci4H14N60: 283.2 (MH+).

Primer 10

2-Amino-8-etil-6-(l//-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on

Rastvor kalijum hidroksida (0.139 g, 2.48 mmol) u apsolutnom etanolu (3.0 mL) je dodat u tubu pod pritiskom, napunjenu sa 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehidom (0.229 g, 1.08 mmol), proizvedenim upotrebom procedura sličnih onima opisanim kod Intermedijera 1, i 2-(l//-imidazol-5-il)acetonitrilom (0.174 g, 162 mmol) i grejano je na 70 °C. Posle 12 h, reakcija se ostavi da seohladi do sobne temperature i ukoncentriše se in vacuo dajući 8-etil-6-(177-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-imin u vidu čvrste mase. Proizvod se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

Sirćetni anhidrid (15.0 mL) se doda u balon napunjen sa sirovim 8-etil-6-(l/7-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-r/]pirimidin-7(8//)-iminom i greje na 100 °C. Nakon 30 minuta, reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature i ukoncentriše se in vacuo. Acetilovani ostatak se onda tretira sa 6 N HCI (16 mL) i greje na 95 °C u toku 30 minuta onda prenese u veliki balon. Zasićeni rastvor NaHCCL (150 mL) je dodavan na 0 °C do oko pll = 8.0. Vodena faza se ispere tri puta sa etil acetatom (100 mL) i organski slojevi se sjedine, onda isperu slanim rastvorom i osuše preko Na2S04. Sredstvo za sušenje se otfiltrira i organski slojevi se ukoncentrišu in vacuo da se dobije sirovi 8-etil-6-(l//-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on koji se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

3-hloroperbenzojeva kiselina (0.299 g, 1.73 mmol) se doda u rastvor sirovog 8-etil-6-(l//-imidazol-5-il)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-ona (0.260g, 0.866 mmol) u dihlorometanu (10.0 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 1.5 h, reakcija se razblaži sa dihlorometanom (50 mL) i ispere dva puta sa zasićenim NaHC03, a zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se razdvoji i osuši preko Na2S04, filtrira, i ukoncentriše in vacuo. Odgovarajući sulfon se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

Koncentrovani vodeni amonijum hidroksid (400 pL) je dodat u rastvor sulfona u dioksanu (10 mL) na 0 °C. Reakcioni sud se zatvori, i ostavi se da se zagreje do sobne temperature tokom stajanja preko noći. Reakcija se ukoncentriše in vacuo i prečisti na reverzno faznoj HPLC (acetonitrikvoda 0.1 % TFA, 20-60% gradijent). Frakcije koje su imale proizvod su sakupljene i ukoncentrisane do polovine zapremine i izručeneu zasićeni NaHC03 (50 mL). Vodena faza je isprana dva puta sa etil acetatom (50 mL) i osušena preko Na^SCL, filtrirana, i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je triturisan sa metilen hloridom i etil acetatom da bi se dobi 2-amino-8-etil-6-(l//-imidazol-5-il)-4-metilpirido[2,3-</]pirimidin-7(8//)-on (29 mg, 12 % prinos) u vidu svetio žute čvrste mase: 'H NMR (400 MHz, CH3OH-d4)\ 6 8.52 (bs. IH), 7.88 (bs, IH), 7.76 (s, IH), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.29 (t. J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) za Ci3Hi4N60: 271.0 (MH+).

Primer 11

2-Amino-8-etil-4-metil-6-(l//-l,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-<^pirimidin-7(8//)-on

Trimetilsililetin (1.44 mL, 10.2 mmol) se doda u sud pod pritiskom koji je napunjen sa 2-amino-6-bromo-8-etil-4-metilpirido[2,3-</]pirirnidin-7(8//)-onorn (1.58 g, 5.59 mmol) iz prethodnog, CuJ (0.053 g, 0.279 mmol), i PdCl2(PPh3)2 (0.211 g, 0.279 mmol) u trietilaminu (20 mL). Sud pod pritiskom se zapečati pod azotom i greje na 50 °C 96 h. Reakcija se ohladi do sobne temperature i izruči u zasićeni rastvor NaHC03 (150 mL), onda ispere četiri puta sa etil acetatom (50 mL). Organski slojevi se sjedine i osuše preko Na2S04, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Ostatak se prečisti na Si02 (2:1, metilen hlorid: etil acetat) da bi se dobio 2-amino-8-etil-4-metil-6-((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-ćf]pirimidin-7(8//)-on (1.09 g, 65 % prinos) u vidu bele čvrste mase.

Kalijum karbonat (1.00 g, 7.28 mmol) se doda u balon napunjen sa 2-amino-8-etil-4-metil-6-((trimetilsilil)etinil)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on (1.09 g, 3.64 mmol) u anhidrovanom metanolu (15 mL). Reakcija se mesa na sobnoj temperaturi pod azotom u toku 16 h. Reakcija se ukoncentriše do polovine zapremine i žuti talog sakupi vakuumskom filtracijom da se dobije 2-amino-8-etil -6-etinil-4-metilpirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on.

Anhidrovani DMF (5.0 mL) je dodat u balon napunjen sa 2-amino-8-etil -6-etinil-

4-metilpirido[2,3-<i]pinmidin-7(8//)-on (0.204 g, 0.894 mmol), natrijum azidom (0.070 g,

1.07 mmol), i amonijum hloridom (0.057 g, 1.07 mmol). Reakcija je držana pod azotom i grejana na 120 °C. Nakon 48 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen na reverzno faznoj HPLC (acetonitril: voda 0.1 % TFA, 20-60% gradijent). Frakcije koje sadrže proizvod se sakupe i ukoncentrišu do polovine zapremine i izruče u zasićeni NaHC03 (50 mL). Vodena faza se ispere tri puta sa etil acetatom (50 mL) i osuši nad Na2S04, filtrira, i ukoncentriše in vacuo. Ostatak se trituriše sa metilen hloridom i etil acetatom da se dobije 2-amino-8-etil-4-metil-6-(l//-l,2,3-triazol-5-il)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8//)-on (14 mg, 6 % prinos) u vidu svetio žute čvrste mase: ’H NMR (400 MHz, DMSO-ć/g): 6 8.55 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 7.32 (bs, 2H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s. 3H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za Ci2H13N70: 272.0 (MH+).

Primer 12

2-Amino-8-etil-4-metil-6-(l//-tetrazol-5-il)pirido[2,3-<7]pirimidin-7(8T/)-on

Kalijum karbonat (0.539 g, 3.90 mmol) je dodat u suspenziju 4-(etilamino)-6-metil-2-(metiltio)pirimidin-5-karbaldehida (0.413 g, 1.95 mmol) iz prethodnog, i malononitril (0.194 g, 2.93 mmol) u apsolutnom etanolu (15.0 mL) i greje na 70 °C. Posle jednog h, reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (50 mL) i ispran sa zasićenim NaHC03 (50 mL), i slanim rastvorom. Organska faza je razdvojena i ukoncentrisana in vacuo. Ostatak je istaložen sa etil acetatom i heksanima da bi se dobio 8-etil-7-imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8-dihidropirido[2,3-<7]pirimidin-6-karbonitril u vidu smeđe čvrste materije koja je upotrebljena u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

Sirćetni anhidrid (10.0 mL) se doda u balon napunjen sa 8-etil-7-imino-4-metil-2-(metiltio)-7,8-dihidropirido[2,3-<7]pirimidin-6-karbonitrilom (0.506 g, 1.95 mmol) i greje do 100 °C. Posle jednog h, reakcija se ostavi da se ohladi do sobne temperature i ukoncentriše in vacuo. Acetilovani ostatak se onda treira sa 6 N HC1 (40 mL) i greje na 95 °C u toku jednog sata zatim prenosi u veliki balon. Polako se dodaje zasićeni rastvor NaHCCL (500 mL) na 0 °C sve dok se ne postigne ~pH 8.0. Vodena faza se ispere tri puta sa etil acetatom (100 mL) i organski slojevi se sjedine, onda isperu sa slanim rastvorom i osuše preko Na2S04. Sredstvo za sušenje se filtrira i ukoncentriše in vacuo da bi se dobio sirovi 8-etil-4-metil-2-(metiltio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-ć/]pirimidin-6-karbonitril koji se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

3-hloroperbenzojeva kiselina (1.00 g, 5.85 mmol) se doda u rastvor sirovog 8-etil-

4-metil-2-(metiltio)-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-</]pirimidin-6-karbonitrila (0.507 g, 1.95 mmol) u dihlorometanu (30.0 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 2.5 sati, reakcija je razblažena sa dihlorometanom (50 mL) i isprana dva puta sa zasićenim NaHCCL, što sledi slani rastvor. Organska faza se razdvoji i osuši preko Na2S04, filtrira, i ukoncentriše in vacuo. 2-Amino-8-etil-4-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-ć/]pirimidin-6-karbonitril se koristi u sledećem koraku bez prethodnog prečšćavanja.

Amonijum hidroksid (500 pL) je dodat u prethodni rastvor sulfona u dioksanu (10 mL) na 0 °C. Reakcioni balon je zatvoren, i ostavljen da se zagreva do sobne temperature u toku stajanja preko noći. Reakcija je ukoncentrisana in vacuo triturisana etil acetatom da bi se dobio proizvod koji se se koristi bez prethodnog prečšćavanja u sledećem koraku.

Tributiltin azid (660 pL, 2.41 mmol) je dodat u balon napunjen sa 2-amino-8-etil-

4-metil-7-okso-7,8-dihidropirido[2,3-<7]pirimidin-6-karbonitrilom (0.184 g, 0.803 mmol) u anhidrovanom toluenu (5.0 mL). Reakcija je podešena sa refluksnim kondenzerom i grejana do 140 °C u atmosferi azota. Nakon 20 h, reakcija je ohlađena do sobne temperature i talog je sakupljen vakuumskom filtracijom i ispran sa apsolutnim etanolom da bi se dobio 2-amino-8-etil-4-metil-6-(l//-tetrazol-5-il)pirido[2,3-a]pirmndin-7(8//)-on (98 mg, 45 % prinos) u vidu svetio smeđe čvrste mase: 'H NMR (400 MHz, 20 % DC1 in D2O): 6 6.97 (s, IH), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.953 (s, 3H), -0.73 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) za CnHuNgO: 271.0 (MH+).

Primer 13

Mešavina 8-(3-metoksipropil)-4-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (0.36 g, 1.29 mmol), koji je proizveden upotrebom procedura sličnih onima opisanim u Primeru 1, dihlorometana (10 mL), i 77 % 3-hloroperbenzojeve kiseline sa vodom (0.723 g,

3.23 mmol) je mešana u toku 1 h. Mešavina je razblažena sa dihlorometanom, isprana sa zas. natrijum bikarbonatom (3 puta), slanim rastvorom, osušena nad natrijum sulfatom, i DCM je uklonjen pod sniženim pritiskom. Sirovi 8-(3-metoksipropil)-4-metiyl-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on se koristi bez prethodnog prečšćavanja u sledećem koraku.

8-(3-metoksipropil)-4-metil-2-(metilsulfonil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on, i rastvor od 2M etilamina u THF (20 mL) je mešan u toku 2 h. THF je uklonjen pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni da bi se dobio 2-(eti]amino)-8-(3-metoksipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on (0.18 g, 50 % prinos u toku 2 koraka).

U rastvor od 2-(etilamino)-8-(3-metoksipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona (0.18 g, 0.65 mmol), sirćetne kiseline (5 mL) i dihlorometana (3 mL) dodat je bromin (36 ul, 0.7 mmol). Mešavina je mešana u toku 5 minuta, i onda razblažena sa DCM i vodom. Organski sloj je ispran sa zas. natrijum bikarbonatom (3 puta), slanim rastvorom, osušen nad natrijum sulfatom, filtriran i ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen flash hromatografijom na koloni i dobilo se 0.13 g (56 % prinos) 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-metoksipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on. 'H NMR (400MHz, CDCfi) 6 8.09 (s, IH), 5.44 (Br. s, IH), 4.55 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 4H), 3.33 (s, 3H). 2.53 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.30- 1.23 (m, 3H); MS (EI) za CnH^BrN^: 355 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

Primer 13a. 6-bromo-8-(2-etoksietil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400MHz, CDCfi) 6 8.09 (s, IH), 5.37 (Br. s, IH), 4.67 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.61-3.56 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.19-1.15 (t, 3H); MS (EI) za Ci4H19BrN402: 355 (MH+).

Primer 13b. 6-bromo-8-(3-etoksipropil)-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on: *H NMR (400MHz, CDCfi) 6 8.09 (s, IH), 5.37 (Br. s, IH), 4.53 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), E29-1.25 (t, 3H), 1.19-1.15 (t, 3H); MS (EI) za C15H2iBrN402: 369 (MH+).

Primer 13c. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-izopropoksipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8T/)-on: 'H NMR (400MHz, CDCfi) 6 8.09 (s, IH), 5.37 (Br. s, IH), 4.53 (m, 2H), 3.593.49 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.28-1.25 (t, 3H), 1.13-1.11 (t, 6H); MS (EI) zaCi6H23BrN402: 383 (MH+).

Primer 14

Mešavina od 2,4-dihloro-6-metilpirimidina (Aldrich, 5 g, 30 mmol), cikloheksilamina (3 g, 30 mmol) i DIEA (10 mL) je mešana na 80 °C u toku 12 h. Isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je napunjen silika gel kolonu, i eluiran sa heksanima/etil acetatom (3:1). 8-cikloheksil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiofeA-2-il)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on je dobijen u vidu bezbojnog ulja (2.8 g, 41% prinos).

Proizvod je reagovao sa rastvorom etilamina (10 ekviv.) u THF na 100 °C u toku 12 h. Sirovi 2-etilamino-4-cikloheksilamino-6-metilpirimidin je dobijen standardnom izradom i upotrebljen je u sledećem koraku.

U rastvor 2-etilamino-4-cikloheksilamino-6-metilpirimidina (600 mg, 2.56 mmol) u CH3CN (10 mL) dodat je A-jodosukcinimid (NIS, 658 mg, 2.92 mmol). Reakciona mešavina je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak je rastvoren u EtOAc. Organska faza je onda isprana sa natrijum bisulfitom, slanim rastvorom, i osušena nad NaiSO,}. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni je dalo 660 mg (73% prinos) 2-etilamino-4-cikloheksilamino-5-jodo-6-metilpirimidina.

U rastvor 2-etilamino-4-cikloheksilamino-5-jodo-6-metilpirimidina (660 mg, 1. 83 mmol) u DMA (7 mL) dodat je etil akrilat (458 mg, 4. 58 mmol), Pd(OAc)2 (121 mg, 0. 18 mmol), (o-Tol)3P (110 mg, 0. 37 mmol), i Et3N (740 mg, 7. 32 mmol). Mešavina je mešana na 100 °C tokom 12 h pod N2. Standardna izrada iprečišćavanje hromatografijom na koloni su dali 411 mg (67% prinos) (E)-etil 3-(4-(cikloheksilamino)-2-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)akrylata

(E)-etil 3-(4-(cikloheksilamino)-2-(etilamino)-6-metilpirimidin-5-il)akrilat (200 mg, 0. 6 mmol) je rastvoren u AcOH (2 mL). Ovaj rastvor je grejan u zapečaćenoj tubi na 186 °C tokom 17 h. Standardna izrada iprečišćavanje hromatografijom na koloni su dali 65 mg (38 % prinos) 8-cikloheksil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7(8H)-ona.

U 8-cikloheksil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7(8H)-on u AcOH i CH2CI2 je dodat Br2 (22 uL, 0. 42 mmol) na 80 °C. Standardna izrada iprečišćavanje hromatografijom na koloni su dali 65 mg (0. 17 mmol, 80 % prinos) 6-bromo-8-cikloheksil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2, 3-d]pirimidin-7(8H)-on.

Bromid (65 mg, 0. 17 mmol) dobijen prethodno je reagovao sa 2-tiofeneboronskom kiselinom (45 mg, 0. 36 mmol) u prisustvu Pd(PPli3)4 (20 mg, 0. 018 mmol) i Na2CC>3 (38 mg, 0. 36 mmol) u 1, 4-dioksan/H20 (1: 1) na 100 °C tokom 2 h. Uklanjanje rastvarača i prečišćavanje hromatografijom na koloni su dali 33 mg (50% prinos) 8-cikloheksil-2-(etilamino)-4-metil-6-(tiofeA^-2-il)pirido[2, 3-d]pirimidin-7(87/)-ona. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8. 01 (br s, 1 H), 7. 60 (m, 1 H), 7. 37 (m, 1 H), 7. 10 (m, IH), 5. 605. 40 (m, 1 H), 3. 55 (m, 2 H), 2. 85 (m, 1 H), 2. 61 (s, 3 H), 1. 90 (m, 2 H), 1. 71 (m, 4 H), 1. 43 (m, 2 H), 1. 30-1. 2 (m, 2 H), 1. 30 (t, 3 H); MS (EI) za C20H24N4OS: 369 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom istih ili analognih sintetskih tehnika i supstitucijom sa odgovarajućim reagensima:

Primer 14a. 6-bromo-8-ciklopropil-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.06 (s, 1 H), 5.37 (br s, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 2.94 (br s, IH), 2.51 (s, 3 H), 1.31-1.25 (m, 5 H), 0.91 (br s, 2 H); MS (EI) za C13H15BrN40: 323 (MH+).

Primer 15

U rastvor 6-bromo-2-(etilamino)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona (100 mg, 0.35 mmol) u DMF (2 mL), pripremljenog upotrebom porocedurea analognih onima opisanim u Primeru 14, dodat je NaH (30 mg, 60%, 0.7 mmol). Mešavina je mešana u toku 30 min na sobnoj temperaturi i grejanaje na 70 °C. 3-Bromopropanol (48 mg, 0.35 mmol) je onda dodat. Mešanje je onda nastavljeno tokom 12 h. Standardna izrada iprečišćavanje hromatografijom na koloni su dali 33 mg (27% prinos) 6-bromo-2-(etilamino)-8-(3-hidroksipropil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8//)-ona. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.13 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 3.50-3.47 (m, 5 H), 2.55 (s, 3 H), 2.02 (br s, 2 H),

1.28 (t, 3 H); MS (EI) za CnHnBr^Cb: 341 (MH+).

Proizvedena su sledeća jedinjenja upotrebom sintetskih tehnika i supstituisanjem sa odgovarajućim reagensima:

Primer 15a. 6-bromo-2-(etilamino)-8-(2-hidroksietil)-4-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(87/)-on: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.38 (s, 1 H), 4.82 (br s, 1 H), 4.40 (br s, 2 H), 3.623.55 (m, 2 H), 3.40-3.20 (m, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.15 (t, 3 H); MS (EI) for C^HisBrN^: 327 (MH+).

Primer 15b. 6-bromo-2-(etilamino)-4-metil-8-(2-(piperidin-l-il)etil)pirido[2,3-d]pirimidin-

7(87/)-on: 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.08 (s, 1 H), 5.39 (br s, 1 H), 4.59 (br s, 2 H), 3.55-3.40 (m, 2 H), 2.70-2.50 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 1.62-1.58 (m, 4 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H); MS (EI) for Ci7H24BrN50: 394 (MH+).

Biološki Primeri Biološki Primer 1

Protokol PI3Kalfa Luciferaza-kuplovanog hemiluminescentnog testa

PI3Ka aktivnost se meri kao procenat potrošnje ATP nakon reakcije kinaze upotrebom luciferaza-luciferin-kuplovane hemiluminescencije. Reakcije su izvedene u belim mikrotitarskim pločama sa 384-reakciona mesta, koje vezuju medijum (Greiner). Reakcije kinaze su otpočete kombinovanjem test jedinjenja, ATP, supstrata (PIP2), i kinaze u 20 pT zapremini u rastvoru pufera. Standardni pufer PDKalfa testa je sastavljen od 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT i 0.03% CHAPS. Standardne test koncentracije za enzim, ATP, i supstrat su 0.5-1.1 nM, lpM, odnosno 7.5 pM. Reakciona smeša je inkubirana na temperaturi sredine u toku otprilike 2 h. Nakon reakcije kinaze, dodaje se 10 pT-ski alikvot luciferaza-luciferin mešavine (Promega Kinase-Glo) i izmeri se hemiluminescentni signal upotrebom Victor2 čitača ploča (Perkin Elmer). Ukupna potrošnja ATP-a bila je ograničena na 40-60% i IC50 vrednosti kontrolnih jedinjenja su bile u dobroj korelaciji sa referencama iz literature.

Izvesna jedinjenja pronalaska su ispitana ovim testom i ispoljila su sposobnost vezivanja za PI3K. Na primer, u jednom ostvarenju pronalaska, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 9 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 5 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 3 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 1.5 p,M ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 1 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.6 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.3 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.2 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.1 pM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.04 |aM ili manjim. U drugom ostvarenju, PI3K inhibitor se bira od jedinjenja iz Tabele 1 sa PI3K-vezujućim afinitetom od oko 0.020 pM ili manjim.

Biološki Primer 2

Fosfo AKT testPC-3 ćelije su zasejane na ploče sa 6-reakcionih mesta pri 150,000 ćelija/reakcionom mestu. Ćelije su uzgajane tokom 3 dana, onda tretirane sa jedinjenjima u medijumu bez seruma u toku 3 hr. EGF (100 ng/ml) je dodavan tokom poslednjih 10 min. Ćelije su lizirane u TENN puferu. Fosfo T308 Akt i ukupni Akt su izmereni ELISA-om, koja je izvedena u skladu sa protokolom Biosource testa. Čitanja fosfo Akt su normalizovana prema čitanjima ukupnog Akt.

Biološki Primer 3 Fosfo S6 test

PC-3 ćelije su zasejane na ploče sa 96-reakcionih mesta pri 8,000 ćelija/reakcionom mestu. Za svaki ogled, ćelije su zasejane i tretirane u duplikatnim pločama: jedna ploča za fosfo S6 CellELISA, ijedna ploča za ukupni S6 CellELISA. Ćelije su uzgajane na pločama u toku 3 dana, onda su tretirane sa jedinjenjima u medijumu bez seruma u toku 3 hr u triplikatu. Ćelije su fiksirane sa 4% formaldehidom, ugašene sa 0.6% EI202, blokirane sa 5% BSA, inkubirane bilo sa fosfo S6 antitelom ili ukupnim S6 antitelom preko noći, inkubirane sa kozijim-anti-zečijim-IgG-EIRP u toku 1 hr, i razvijene u hemiluminescentnom substratu.

Biološki Primer 4 PIP3 test

MCF-7 ćelije koje su rasle u 10-cm-skim sudovima podvrgnute su gladovanju u toku 3 sata u DMEM, i zatim, tretirane sa jedinjenjima u toku 20 minuta. U poslednja 2 minuta inkubacije sa jedinjenjima, dodat je EGF (100 ng/ml) kako bi se stimulisala proizvodnja PIP3. Medijum je aspiriran i ćelije su sastrugane sa 10% trihlorsirćetnom kiselinom. Pošto su centrifugirani ćelijski lizati, ekstrahovani su lipidi iz kuglica. U ćelijskim lipidnim ekstraktima se izmeri PIP3 AlphaScreen testom u kome se koristi Grpl-PH kao PIP3 specifična proba. Količina ćelijskog PIP3 se izračuna iz standardne krive diCg PI (3,4,5) P3.

Biološki Primeri 5-10 In vivo modeli

Jedinjenje A je jedinjenje Formule I. Jedinjenje Bje jV-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3ai?,5r,6a5r)-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il]metil}oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin.

U sledećem modelu su korišćene ženke i mužjaci golih miševa bez timusa (NCr) starosti 5-8 nedelja i težine od otprilike 20-25 g. Pre početka ispitivanja, životinje su ostavljene da se aklimatizuju najmanje 48 h. Tokom ovih ispitivanja, životinjama je obezbeđena hrana i voda ad libitum i smešteni su u sobnim uslovima na 70-75°F i 60% relativnoj vlažnosti. Ciklus 12 h svetla i 12 h mraka je održavan pomoću automatskih tajmera. Sve životinje su ispitivane dnevno na smrtnosti indukovane jedinjenjem ili povezane sa tumorom.

Ćelije PC-3 humanog adenokarcinoma prostate su uzgajane in vitro u DMEM (Mediatech) koji je obogaćen sa 20% fetalnim goveđim serumom (FIyclone), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj 5% CO2 atmosferi.

Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom i 3xl06 ćelija (prolaz 13, 99% vijabilnost) u 0.1 mL ledeno-hladnog Flankovog uravnoteženog slanog rastvora je implantirano subkutano u zadnju slabinu mužjaka golih miševa starih 5-8 nedelja. Implantiran je transponder u svakog miša zbog identifikacije, i životinje su praćene svaki dan u smislu kliničkih simptoma i preživljavanja. Telesne mase su zabeležavane dnevno. Ogledi su izvođeni sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom kao i sa jedinjenjem A u kombinaciji sa taksolom i jedinjenjem

A u kombinaciji sa rapamicinom. Ovaj model se može upotrebiti da se ispita poželjnost lečenja sa jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

Ćelije U-87 MG humanog glioblastoma su uzgajane in vitro u DMEM (Mediatech) koji je obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj 5% CO2 atmosferi.

Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom i 2x106 ćelija (prolaz 5, 96% vijabilnost) u 0.1 mL ledeno-hladnog Hankovog uravnoteženog slanog rastvora je implantirano intradermalno u zadnju slabinu ženki golih miševa starih 5-8 nedelja. Implantiran je transponder u svakog miša zbog identifikacije, i životinje su praćene svaki dan u smislu kliničkih simptoma i preživljavanja. Telesne mase su zabeležavane dnevno. Ogledi su izvođeni sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom i rezultati nisu obuhvaćeni. Ovaj model se može upotrebiti da se ispita poželjnost lečenja sa jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

Ćelije A549 humanog karcinoma pluća su uzgajane in vitro u DMEM (Mediatech) koji je obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj 5% C02 atmosferi. Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom i 10xl06 ćelija (prolaz 12, 99% vijabilnost) u 0.1 mL ledeno-hladnog Hankovog uravnoteženog slanog rastvora je implantirano intradermalno u zadnju slabinu ženki golih miševa starim 5-8 nedelja. Implantiran je transponder u svakog miša zbog identifikacije, i životinje su praćene svaki dan u smislu kliničkih simptoma i preživljavanja. Telesne mase su zabeležavane dnevno. Ogledi su izvođeni sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom, kao i sa jedinjenjem A u kombinaciji sa jedinjenjem B. Ovaj model se može upotrebiti da se ispita poželjnost lečenja sa jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

MDA-MB-468 ćelije humanog adenokarcinoma dojke, prolazni broj <6, su održavane i umnožavane u dugotrajnom rstu na Eaglesovom medij umu koji sadrži L-glutamin sa Dulbecco-ovom modifikacijom (DMEM; Mediatech) obogaćenim sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj, 5% C02 atmosferi. Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom, i ženkama golih miševa je u masne naslage dojki subkutano implantirano 10 x IO6 ćelija (prolaz 10, 98% vijabilnost) u 50% hladnom Hanks-uravnoteženom slanom rastvoru /50% Matrigelu (100 pL ukupna zapremina po mišu). Ogledi se izvode sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom, kao i sa jedinjenjem A u kombinaciji sa erlotinibom. Ovaj model se može upotrebiti da se ispita poželjnost lečenja sa jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

Calu-6 ćelije humanog anaplastičnog karcinoma pluća su uzgajane in vitro u DMEM (Mediatech) koji je obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj, 5% CO2 atmosferi. Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom, i u zadnju slabinu ženki golih miševa bez timusa i starih 5-8 nedelja intradermalno se implantira 5xl06 ćelija (prolaz #8, 96% vijabilnost) u 0.1 mL ledeno-hladnog Hanks-uravnoteženog slanog rastvora. U svakog miša, radi identifikacije je ugrađen transponder, i životinje se dnevno prate u smislu kliničkih simptoma i preživljavanja. Telesne mase se zabeležavaju dnevno. Ogledi se izvode sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom, kao i sa jedinjenjem A u kombinaciji sa karboplatinom. Ovaj model se može upotrebiti da se ispita poželjnost lečenja sa jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

Ćelije MCF7 humanog adenokarcinoma dojke su uzgajane in vitro u DMEM (Cellgro) koji je obogaćen sa 10% fetalnim goveđim serumom (Cellgro), penicilin-streptomicinom i ne-esencijalnim amino kiselinama na 37 °C u vlažnoj 5% C02 atmosferi.

Na dan 0, ćelije su sakupljene tripsinizacijom, i u zadnju slabinu ženki golih miševa je subkutano implantirano 5 x IO6 ćelija (prolaz 10 i 95.4% vijabilnost za Ispitivanje 1, prolaz 9 i 90% vijabilnost za Ispitivanje 2) u 100 pL rastvora sačinjenog od 50% hladnog Hanks-uravnoteženog slanog rastvora sa 50% matrigelom sa umanjenim faktorom rasta (R&D Systems za Ispitivanje 1 i Becton Dickinson za Ispitivanje 2). U svakog miša je implantiran transponder zbog identifikacije i povezivanja podataka, i životinje su praćene dnevno u smislu kliničkih simptoma i preživljavanja. U toku perioda doziranja, masa tumora svake životinje je određivana dva puta nedeljno, a telesna masa svake životinje se merila dnevno. Ogledi su izvedeni sa jedinjenjem A kao pojedinačnim sredstvom, kao i sa jedinjenjem A u kombinaciji sa jedinjenjem B. Ovaj model se može koristiti za ispitivanje poželjnosti lečenja jedinjenjem A u kombinaciji sa drugim anti-kancerskim sredstvima.

Za subkutane ili intradermalne tumore, srednja vrednost mase tumora za svaku životinju u kontrolnoj i grupama sa tretmanom je određivana dva puta nedeljno u toku ispitivanja. Masa tumora (TW) je određena merenjem vertikalnih prečnika pomoću kalipera, korišćenjem sledeće formule:

tumor weight (mg) = [tumor volume = length (mm) x width2 (mm2)]/2

Ovi su podaci zabeleženi i postavljeni na grafičku krivu masa tumora vs. dani po implantaciji i predstavljeni su grafički kao indikacija brzina tumorskog rasta. Procenat inhibicije rasta tumora (TGI) se određuje pomoću sledeće formule:

Ukoliko se tumori smanje ispod svojih polaznih veličina, onda se procenat regresije tumora određuje pomoću sledeće formule:

Veličina tumora se računa pojedinačno za svaki tumor kako bi se dobila srednja vrednost ± SEM vrednost za svaku oglednu grupu. Statistička značajnost se određuje korišćenjem Student t-testa parova (značajnost se definiše kao P<0.05).

Biološki Primeri 11-14

Jedinjenje A je jedinjenje Formule I i inhibitor je iz grupe I PI3-kinaza. Jedinjenje B je: A-(3,4-dihloro-2-fluorofenil)-7-({[(3a7?,5r,6aS,)-2-metiloktahidrociklopenta-[c]pirol-5-il] metil} oksi)-6-(metiloksi)hinazolin-4-amin.

Kancer prostate Ksenograft Model - A Jedinjenje Formule I u kombinaciji sa

Taksolom

Jedinjenje A je testirano samo i u kombinaciji sa taksolom u tumorskom modelu karcinoma prostate. PC-3 je ćelijska linija humanog karcinoma prostate koja ima homozigotnu delecionu mutaciju u PTEN, koja dovodi do konstitutivne aktivacije PI3K puta. U jedno-doznim farmakodinamskim ogledima, oralno primenjivanje jedinjenja A dovodi do dozno-zavisnog pada u fosforilaciji AKT, p70S6K, i S6 u PC-3 tumorima koji su ektopično rasli u miševima. Ponovljeno-dozno primenjivanje jedinjenja A isto tako inhibira rast ovih tumora, ali ne dovodi do regresije.

Oralno primenjivanje jedinjenja A od 100mg/kg q2d ili 30 mg/kg bid dovodi do suštinske inhibicije rasta tumora kod miševa. Vidi Sliku 1. Uporediva inhibicija tumorskog rasta se postiže sa 7.5 mg/kg taksola primenjenog i.v. dva puta nedeljno. Dok je rast tumora bio suštinski inhibiran sa samim jedinjenjem A, kombinacija ma koje doze jedinjenja A sa taksolom je bila nadmoćna prema bilo kom pojedinačnom sredstvu i dovela je do značajne regresije tumora. Gubitak telesne mase i prekidanje doziranja je bilo minimalno u svim grupama, i nije uvećano u kombinovanoj grupi ukazujući da se kombinacija dobro podnosi. Ovi rezultati podržavaju korišćenje jedinjenja Formule I u kombinaciji sa taksolom kod tumora sa konstitutivno aktiviranim PI3K signaliziranjem.

Kancer prostate Ksenograft Model - A Jedinjenje Formule I u kombinaciji sa

Rapamicinom

Jedinjenje A je testirano samo i u kombinaciji sa rapamicinom na tumorskom modelu karcinoma prostate (PC-3 ćelijska linija). Oralno primenjivanje jedinjenja A od 100mg/kg q2d dovodi do suštinske inhibicije rasta tumora. Vidi Sliku 2. Značajna inhibicija tumorskog rasta se postiže sa 5 mg/kg rapamicina primenjenog i.p. dnevno. Dok je rast tumora bio suštinski inhibiran sa samim jedinjenjem A, kombinacija jedinjenja A sa rapamicinom je bila jasno nadmoćna prema bilo kom pojedinačnom sredstvu i dovela je do značajne regresije tumora, iako su konačne mase tumora bile slične između samog rapamicina i kombinovanog tretmana. Gubitak telesne mase i prekidanje doziranja je bilo minimalno sa svakim sredstvom pojedinačno, ali je uvećan gubitak telesne mase u kombinovanoj grupi i time je zahtevao izbegavanje doza. Činjenica daje postignuta regresija tumora uprkos izbegavanju doza, ukazuje da će upotreba profila doziranja sa prekidima održati efikasnost i poboljšati podnošljivost.

Na kraju ispitivanja efikasnosti, tumori su resecirani i pripremljeni za histološku analizu na markere proliferacije (Ki67) i apoptozu (TUNEL). Primena jedinjenja A kao monoterapije (lOOmg/kg q2d) je povezana sa značajnim padom od 44% frakcije proliferišućih ćelija. Primenjivanje rapamicina kao monoterapije je isto tako povezano sa padom (77%) frakcije proliferišućih ćelija. Kombinovana primena jedinjenja A i rapamicina dovodi do jakog anti-proliferativnog efekta (96% pad) koji je značajno uvećan od onog koji se viđa sa monoterapijom (Fig. 6). Primena jedinjenja A kao monoterapije je povezana sa značajnom 3.6-puta indukcijom u frakciji apoptotičkih ćelija, dok rapamicin primenjen kao monoterapija nije ispoljio značajne pro-apoptotičke efekte. Kombinovana primena jedinjenja A i rapamicina dovodi do 7-struke indukcije u frakciji apoptotičkih ćelija, koja je bila značajno uvećana od one koji se viđa sa monoterapijom (Fig. 7). Zajedno, ovi podaci ukazuju da koadministracija jedinjenja A i rapamicina dovodi do značajnog pada proliferacije tumorskih ćelija i značajnog porasta apoptoze tumorskih ćelija u poređenju sa ma kojim sredstvom koje se primenjuje u vidu monoterapije. Ovi rezultati podržavaju upotrebu jedinjenja Formule I u kombinaciji sa rapamicinom kod tumora sa konstitutivno aktiviranim PI3K signaliziranjem.

Model ksenografta ne-mikrocelularnog kancera pluća - Jedinjenje Formule I u

kombinaciji sa karboplatinom

Jedinjenje A je testirano i kao pojedinačno sredstvo i u kombinaciji sa karboplatinom u modelu NSCLC tumora. Calu-6 je ćelijska linija humanog NSCLC koja ima heterozigotnu aktivirajuću mutaciju u K-Ras (Q61K).

Oralno primenjivanje jedinjenja A pri 100mg/kg q2d ili 30 mg/kg bid miševima koji nose Calu-6 tumore dovodi do suštinske inhibicije rasta tumora. Vidi Sliku 3. Oba profila doziranja dovode do slične inhibicije tumorskog rasta. Značajna inhibicija rasta tumora se, takođe. postiže sa 50 mg/kg karboplatina primenjenog i.v. q4d, ali ne tako jasna kao sa jedinjenjem A. Kombinacija jedinjenja A 100 mg/kg q2d sa karboplatinom je superiorna nad svakim zasebnim sredstvom, međutim, kombinacija jedinjenja A 30 mg/kg bid sa karboplatinom nije značajno različita od samog jedinjenja A 30 mg/kg bid. Gubitak telesne mase i prekidanje doziranja je bilo minimalno u svim grupama, i nije se povećao u grupi sa kombinovanom terapijom ukazujući da se kombinacija dobro podnosila. Ovi rezultati podržavaju korišćenje jedinjenja Formule I u kombinaciji sa platinama kod tumora sa aktivirajućim mutacijama u K-Ras.

Model ksenografta ne-mikrocelularnog kancera pluća - Jedinjenje Formule I u

kombinaciji sa Jedinjenjem B

Jedinjenje A je testirano i kao pojedinačno sredstvo i u kombinaciji sa jedinjenjem B, EGFR inhibitorom u NSCLC tumorskom modelu. A549 ćelijska linija humanog ne-mikrocelularnog karcinoma pluća ima homozigotnu stop mutaciju u genu koji kodira LKB1, i aktivirajuću G12S mutaciju u K-Ras, podupirući aktivaciju oba, i PI3K i mTOR. A549 ćelije, isto tako, ekspresuju divlji tip EGFR.

Oralna primena samog jedinjenja B od 30 mg/kg qd tokom 18 dana uzrokuje značajnu inhibiciju rasta tumora od 80%. Vidi Sliku. 4a. Jedinjenje A primenjeno qd kao pojedinačno sredstvo od 30 mg/kg uzrokuje značajnu inhibiciju rasta tumora od 80%. Oralna

primena jedinjenja B od 30 mg/kg qd praćena primenom jedinjenja A od 30 mg/kg qd nakon otprilike šest sati vodi značajnoj TGI od 93%, stoje vodilo povećanoj anti-tumorskoj efikasnosti u poređenju sa efikasnošću pojedinačnih tretmana, mada ovi nisu dostigli statističku značajnost u ovim ispitivanjima. Jedno moguće objašnjenje za skroman efekat kombinacije jeste kratkotrajni period doziranja (14 dana), koji može biti prekratak da bi se zapazio potpuni benefit od kombinacije. Režimi dužeg doziranja mogu proizvesti veće razlike u značajnosti, pa anticipirani efekat dvostruke inhibicije PI3K/mTOR i EGFR na rast ćelija i preživljavanje postaje jasniji.

Kao zasebno sredstvo jedinjenje B dozirano sa 30 mg/kg qd generalno se dobro podnosi, sa gubitkom telesne mase od 1.5 do 7% bez prekidanja doza. Jedinjenje A dozirano sa 30 mg/kg qd isto se tako dobro podnosi bez izbegavanja doziranja i bez značajnijeg gubitka telesne mase. Ko-administracija jedinjenja B od 30 mg/kg qd sa jedinjenjem A od 30 mg/kg qd povezana je sa telesnim gubitkom od 3 do 12%, što može zahtevati minimalno dozno odstupanje (2 doze) bez izbegavanja doziranja u poslednjih 8 dana.

Model ksenografta kancera dojke - Jedinjenje Formule I u kombinaciji

sa Jedinjenjem B

Jedinjenje A, PI3K inhibitor, je testirano i kao pojedinačno sredstvo i u kombinaciji sa jedinjenjm B, EGFR inhibitorom, u modelu tumora dojke. MCF7 ćelijska linija humanog karcinoma dojke ima heterozigotnu, aktivirajuću mutaciju u PI3K (PI3KCA/E545K) i ekspresuje divlji tip EGFR.

Jedinjenje B je primenjeno oralno jednom dnevno (qd) pri 30 mg/kg, i jedinjenje A je oralno primenjivano jednom dnevno pri 30 mg/kg. Kombinovane terapije su se sastojale od primenjivanja jedinjenja B od 30 mg/kg qd praćeno primenjivanjem jedinjenja A od 30 mg/kg qd u toku otprilike 6-7 sati. Primenjivanje samog sredstva jedinjenja B od 30 mg/kg qd u toku 14 dana uzrokuje inhibiciju rasta tumora od 38 do 61%. Vidi Slike 4b-1 i 4b-2. Inhibicija rasta tumora od 53-76% je zapažena sa jedinjenjem A doziranim od 30 mg/kg qd. Kombinacija jedinjenja B doziranog od 30 mg/kg qd sa jedinjenjem A doziranim od 30 mg/kg qd rezultira u značajnoj inhibiciji rasta tumora od 83-87%, što stremi povećanoj anti-tumorskoj efikasnosti u poređenju sa efikasnošću pojedinačnih tretmana, iako ovi nisu dostigli statističku značajnost u ovim ispitivanjima. Jedno moguće objašnjenje za skroman efekat kombinacije jeste kratkotrajni period doziranja (14 dana), koji može biti prekratak da bi se zapazio potpuni benefit od kombinacije Režimi dužeg doziranja mogu proizvesti veće razlike u značajnosti, pa anticipirani efekat dvostruke inhibicije PI3K i EGFR na rast ćelija i preživljavanje postaje jasniji. U oba ispitivanja (Slike 4b-l i 4b-2) srednja vrednost veličine tumora u kombinovanim grupama i dalje opada u poslednjim tačkama merenja.

Na kraju ispitivanja, tumori su resecirani i pripremljeni za analizu proliferacije ćelija (Ki67 bojenje), određivanje mikrosudovne gustine (MVD) nakon imunobojenja na CD31, i za TUNEL (apoptozu ćelija) analize (vidi Tabele 8 i 9). Primena jedinjenja B doziranog sa 30 mg/kg qd uzrokuje značajan 14 do 19% pad u broju održivih, Ki67-pozitivnih proliferišućih ćelija tumora u poređenju sa kontrolnom grupom tretiranom vehikulumom. Jedinjenje A dozirano sa 30 mg/kg qd prouzrokovalo je značajni pad od 13% u Ki67-pozitivnim ćelijama samo u Ispitivanju 2. Kombinacija jedinjenja B sa jedinjenjem A uzrokuje značajni pad 23 do 37% u Ki67 pozitivnim ćelijama tumora, stoje u ovom modelu bilo značajno više efikasno u odnosu na tretman zasebnim sredstvom (ipak ne bolje od samog jedinjenja B u Ispitivanju 1). Tretman sa jedinjenjem B koje je dozirano sa 30 mg/kg qd nije doveo do značajnije indukcije TUNEL-pozitivnih (apoptotičkih) ćelija u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana vehikulumom. Primena jedinjenja A doziranog sa 30 mg/kg qd nije prouzrokovala značajniju indukciju apoptoze tumorskih ćelija. Kombinovanje jedinjenja B sa jedinjenjem A nije dovelo do značajnije indukcije apoptoze u poređenju sa kontrolnom grupom koja je tretirana vehikulumom. Primena jedinjenja B doziranog sa 30 mg/kg qd i jedinjenja A doziranog sa 30 mg/kg qd uzrokuje značajan pad 31%, odnosno 32% u CD31-pozitivnim sudovima tumora. Kombinacija jedinjenja B sa jedinjenjem A uzrokuje 22% pad u MVD, što nije značajna razlika od jedinjenja B ili jedinjenja A kao zasebnih sredstava. Kraj ispitivanja imunohistohemijsih analiza sugeriše da ko-administracija jedinjenja B i jedinjenja A može obezbediti dodatni benefit na anti proliferativni, ali ne i na anti-angiogeni efekat u odnosu na zasebna sredstva kod MCF-7 tumora.

Zasebno sredstvo u vidu jedinjenja B doziranog sa 30 mg/kg qd se generalno dobro podnosi, sa konačnim gubitkom telesne mase od 4.5 do 6.1% (nije značajno različito od kontrolne grupe tretirane vehikulumom) i sa 7 do 13 doznih prekida. Većina izbegnutih doza (11 bez 13) u Ispitivanju 1 potiče od jednog miša koji je održavao malu telesnu težinu kroz ispitivanje od doze na dan 3. Primena jedinjenja A doziranog sa 30 mg/kg qd je isto tako dobro podnošena sa 3 do 9 izbegnutih doza i bez značajnijeg gubitka telesne mase ili napredovanja. Ko-administracija jedinjenja B od 30 mg/kg qd sa jedinjenjem A od 30 mg/kg qd je povezano sa gubitkom telesne mase od 0.3 do 10% tokom ispitivanja i minimalnim doznim izbegavanjem (6 do 11 doza). Krajem perioda doziranja nije bilo značajnijeg gubitka u lelesnoj masi od 0.3 do 6.2%.

Model ksenografta kancera dojke - Jedinjenje Formule I u kombinaciji sa erlotinibom

Jedinjenje A je testirano i kao pojedinačno sredstvo i u kombinaciji sa erlotinibom, u modelu tumora rezistentnog na ero lit inih sa povećanim PI3K signal iziranj em. MDA-MB-468 je ćelijska linija humanog karcinoma dojke koja ima porast broja kopija EGFR gena i homozigotnu đeleciju PTEN. In vitro tretman ovih ćelija sa EGFR inhibitorima, kao stoje erlotinib, inhibira EGFR aktivnost ali ne uspeva da nishodno reguliše PI3K put.

Oralno primenjivanje erlotiniba od 100 mg/kg qd miševima koji nose MDA-MB-468 tumore dovodi do značajnog ali nekompletnog inhibiranja rasta tumora. Vidi Sliku 5. Oralno primenjivanje jedinjenja A od 100mg/kg q2d isto tako dovodi do inhibicije tumorskog rasta. Kombinacija dva sredstva skromno je superiorna prema zasebnim sredstv ima.

Relativno skroman porast u efikasnosti u kombinovanoj grupi mogao bi se poboljšati menjanjem doze i profila primenjivanja jedinjenja A.

Miševi, kojima je primenjeno jedinjenje A od 100 mg/kg q2d ispoljili su brzinu gubitka telesne težine u pored ivu sa kontrolama, koje su primale vehikulum. Miševi, kojima je primenjivan erlotinib ispoljili su prividan pad svoje brzine dobijanja telesne težine u odnosu na kontrole koje su primale vehikulum. Istovremeno primenjivanje sa erlotinibom je dovelo do gubitka u telesnoj masi kod miševa tretiranih sa jedinjenjem A (10% gubitak telesne mase od početka doziranja). U skladu sa ovim podacima, samo je minimalno dozno-preskakanje zahtevano kada je jedinjenje A primenjivano kao monoterapija (1-3 doze preskočene), ali je suštinsko dozno-preskakanje zahtevano za jedinjenje A, kada se primenjivalo zajedno sa erlotinibom. Ovi rezultati podržavaju upotrebu jedinjenja Formule I u kombinaciji sa erlotinibom kod tumora koji ekspresuju EGF receptore i imaju PTEN deleeije.

Ovaj pronalazak je opisan u nekim detaljima kao ilustracija i primer da bi bio jasan i zbog razumevanja. Pronalazak je opisan kroz razna specifična ostvarenja i tehnike. Ipak, treba razumeti da se mogu izvesti brojne varijacije i modifikacije zadržavajući se u okviru smisla pronalaska. Stručnom licu će biti jasno da se mogu prak ti kovati izmene i modifikacije u okviru pridruženih patentnih zahteva. Zbog toga, treba shvatiti daje svrha gornjeg opisa ilustrativna a ne ograničavajuća. Okvir pronalaska treba, zbog toga, odrediti ne u odnosu na gornji opis, već umesto toga, određuje se u odnosu na pridružene patentne zahteve u nastavku, zajedno sa ukupnim okvirom ekvivalenata sa kojima su takvi patentni zahtevi određeni. Svi patenti, patentne prijave i publikacije koje su navođene u ovoj prijavi, ovde su obuhvaćene kao referenca u svojoj celosti za sve svrhe, na isti način kao i svaki pojedinačni patent, patentna prijava ili publikacija koje su bile tako pojedinačno naznačene.

Claims (15)

1. Upotreba jedinjenja Formule I: ili njegovog pojedinačnog izomera pri čemu je jedinjenje opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i sem toga opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata, ili upotreba farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač, podlogu, ili diluent u proizvodnji leka za lečenje kancera da se koristi zajedno sa jednim ili više tretmana nezavisno odabranih od hirurške intervencije, jednog ili više hemoterapeutskih sredstava, jedne ili više hormonskih terapija, jednog ili više antitela, jedne ili više imunoterapija, terapije radioaktivnim jodom, i radijacije pri čemu je jedinjenje Formule I ono u kome je: R1 vodonik, opciono supstituisani alkil, opciono supstituisani cikloalkil, opciono supstituisani cikloalkilalkil, opciono supstituisani aril, opciono supstituisani arilalkil, opciono supstituisani heterocikloalkil, opciono supstituisani heterocikloalkilalkil. opciono supstituisani heteroaril ili opciono supstituisani heteroarilalkil; R2 je vodonik ili alkil pri čemu je alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R8 grupa; X je -NR3-; R3 vodonik; R4 je opciono supstituisani alkil; R1 je vodonik; i R6 je fenil, acil. ili heteroaril pri čemu su fenil i heteroaril opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, ili 5 R9 grupa; svaki R8, kada je prisutan, nezavisno je: hidroksi, halo, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, dialkilaminoalkil, ili alkoksialkilamino; i svaki R9, kada je prisutan, nezavisno je: halo, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, cijano, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksialkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, aminoalkil, cikloalkil, aril, arilalkil, ariloksi, heterocikloalkil, ili heteroaril i gde cikloalkil, aril, heterocikloalkil, i heteroaril, svaki bilo sam ili kao deo druge grupe u okviru R9, su nezavisno opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 grupe odabrane od: halo, alkil, haloalkil, hidroksi, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, i dialkilamino.

2.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeulski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, pri čemu je kancer izdvojen od: kancera dojki, kancera kolona, rektalnog kancera, endometrijalnog kancera, gastrointestinalnih karcinoidnih tumora, gastrointestinalnih stromalnih tumora, glioblastoma, hepatocelulamog karcinoma, mikrocelulamog kancera pluća, ne-mikrocelulamog kancera pluća, melanoma, ovarijalnog kancera, kancera cerviksa, kancera pankreasa, karcinoma prostate, akutne mijelogene leukemije, hronične mijelogene leukemije, ne-Hodgkinovog limfoma, i tiroidnog karcinoma.

3.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2 pri čemu je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo i hemoterapeutsko sredstvo je platina.

4.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2 pri čemu je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo i hemoterapeutsko sredstvo je taksan.

5.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2 pri čemu je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo i hemoterapeutsko sredstvo je rapamicin ili analog rapamicina.

6.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1 ili 2 pri čemu je jedinjenje Formule I odabrano od: pri čemu je jedinjenje opciono u vidu farmaceutski prihvatljive soli i dodatno opciono u vidu hidrata i dodatno opciono u vidu svog solvata.

7. Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno antitelo odabrano od EGFR antitela i ErbB2 antitela, ili je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: rapamicina, analoga rapamicina, alkilirajućeg agensa, taksana, platine, EGFR inhibitora, i ErbB2 inhibitora.

8.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 7 gde je tretman jedno ili dva hemoterapeutska sredstva nezavisno odabrana od: rapamicina, paklitaksela, karboplatina, lapatiniba, i erlotiniba.

9.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo erlotinib.

10.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo lapatinib.

11.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo karboplatin.

12.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo paklitaksel.

13.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo pri čemu je hemoterapeutsko sredstvo rapamicin.

14.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno antitelo odabrano od: bevacizumaba, trastuzumaba, cetuksimaba, i panitumumaba.

15.    Upotreba jedinjenja ili farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, kao u patentnom zahtevu 1, 2, ili 6 gde je tretman jedno hemoterapeutsko sredstvo i hemoterapeutsko sredstvo je temozolomid.