[go: up one dir, main page]

ME00786B - DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA - Google Patents

DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA

Info

Publication number
ME00786B
ME00786B MEP-2009-130A MEP13009A ME00786B ME 00786 B ME00786 B ME 00786B ME P13009 A MEP13009 A ME P13009A ME 00786 B ME00786 B ME 00786B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
group
asn
optionally substituted
arg
tyr
Prior art date
Application number
MEP-2009-130A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Taiji Asami
Naoki Nishizawa
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of ME00786B publication Critical patent/ME00786B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4703—Inhibitors; Suppressors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje stabilne derivate metastina koji imaju odlične biološke aktivnosti (aktivnost suzbijanja metastaze kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera,  stimulatornu aktivnost izlučivanja gonadotropnog hormona, stimulatornu aktivnost izlučivanja polnog hormona, itd .). Supstitucijom konstitutivnih aminokiselina metastina  sa specifičnim aminokiselinama, derivati metastina iz ovog pronalaska postižu poboljšan u stabilnost u krvi, rastvorljivost, itd. , smanjenu tendenciju želatiniziranja,  poboljšanu farmakokinetiku, a takođe pokazuju odličnu aktivnost u suzbijanju metastaza kancera, ili aktivnost suzbijanja rasta kancera. Derivati metastina iz ovog pronalaska  imaju aktivnost suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona, aktivnost suzbijanja izlučivanja polnog hormona, itd.

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate metastina i njihovu upotrebu.
STANJE TEHNIKE
Poznati su metastin humanog porekla (naziva se takođe KiSS-1 peptid) (WO 00/24890) i metastin mišjeg ili pacovskog porekla (WO 01/75104). Poznati su takođe preparati sa uzdržanim oslobađanjem koji sadrže metastin (WO 02/85399).
Navedeno je da metastin ima efekat suzbijanja metastaze kancera, pa je prema tome efikasan u prevenciji/tretmanu kancera (na primer, kancera pluća, kancera želuca, kancera jetre, kancera pankreasa, kolorektalnog kancera, kancera rektuma, kancera debelog creva, kancera prostate, kancera jajnika, kancera cerviksa, kancera dojke, kancera bubrega, kancera bešike, tumora mozga, itd.); metastin takođe ima efekat na kontrolu funkcije pankreasa i efikasan je u prevenciji/tretmanu bolesti pankreasa (npr. akutni ili hronični pankreatitis, kancer pankreasa, itd.); i metastin još ima efekat na kontrolu funkcije placente i efikasan je u prevenciji/tretiranju horiokarcinoma, vezikularnih mladeža, invazivnih mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida i abnormalnog porođaja (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399).
OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak ima za cilj davanje stabilnih derivata metastina koji imaju odlične biološke karakteristike (aktivnost suzbijanja metastaze kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera, stimulatornu aktivnost u izlučivanju gonadotropnog hormona, stimulatornu aktivnost u izlučivanju polnog hormona, aktivnost u suzbijanju izlučivanja gonadotropnog hormona, aktivnost u suzbijanju izlučivanja polnog hormona, itd.).
Ovi pronalazači su obavili široka istraživanja sa ciljem da reše gornje probleme i kao rezultat svega našli su da se supstitucijom konstitutivnih aminokiselina metastina sa specifičnim aminokiselinama, neočekivano poboljšava stabilnost u krvi, rastvorljivost itd., da se tendencija geliranja smanjuje, farmakokinetika takođe poboljšava, a ispoljava odlična aktivnost u suzbijanju metastaza kancera ili aktivnost u suzbijanju rasta kancera. Ovi pronalazači su pronašli dalje, da neočekivano ovi derivati metastina imaju efekat na suzbijanje lučenja gonadotropnog hormona, efekat na suzbijanje lučenja polnog hormona, itd., što je potpuno različito od efekata koji su do sada bili poznati. Na osnovu ovakvih saznanja, ovi pronalazači su nastavili dalje istraživanja i tako došli do ovog pronalaska.
Dakle, ovaj pronalazak poseduje sledeće karakteristike, i tako dalje.
[1] Derivat metastina, predstavljen formulom u nastavku, ili njegova so:
(gde su:
V’ je grupa predstavljena formulom:
ili
n predstavlja 0 ili 1;
W1 predstavlja N, CH ili O (pod uslovom da kada W1 predstavlja N ili CH, da n predstavlja 1, a kada W1 predstavlja O, n je tada 0);
W2 predstavlja N ili CH;
Z1, Z5 i Z7 svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa;
Z2, Z4, Z6 i Z8 svaki predstavlja atom vodonika, O ili S;
R1 predstavlja (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa, (3) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (4) C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grpe, ili (5) opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10 alkil grupa koja sadrži cikličnu alkil grupu i linearnu alkil grupu, ili (4) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
R3 predstavlja (1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent, (2) aralkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent, (3) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu, sa ne više od 7 atoma ugljenika, ima opciono supstituisanu baznu grup i opciono ima neki dodatni supstituent, ili (4) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu heterocikličnu grupu, sa ne više od 7 atoma ugljenika, ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent;
R4 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa nekim supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opcion supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
Q1 predstavlja C1-4alil grupa, koja opciono može biti supstituisana supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe atoma azot, kiseonik i sumpor, (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prestenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe atoma azot, kiseonik i sumpor, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja:
(1) atom azota, supstituisan atomom vodonika ili sa C1-3alkil grupom;
(2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom;
(3) O; ili
(4) S;
A’ predstavlja:
(1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom;
(2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika ili opciono halogenovanom C1-3alkil grupom;
(3) O; ili
(4) S;
Q2 predstavlja:
(1) CH2, CO, CS ili CH=CH2, koji opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve C0-4 alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hodroksilna grupa, C1-3alkil grupa, atom halogena i amino grupa;
(2) NH, koji može opciono biti supstituisan sa C1-4alkil grupom, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa; ili
(3) O;
Y predstavlja:
(1) grupa predstavljena formulama: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-,
-COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ili -CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6 alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena;
(2) opciono supstituisana C6-7 aromatična ugljovodonična grupa;
(3) opciono supstituisana 4- do 7-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
(4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika; ili
(5) opciono supstituisana ne-aromatična heterocikličn agrupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a ako Y predstavlja (2), (3), (4) ili (5), Q2 može biti hemijska veza.
P i P’ koji mogu biti isti ili različiti, svaki može da formira prsten kombinovanjem P i P’, ili P i Q1, a predstavlja ih:
(1) atom vodonika;
(2) opcioni ostatak aminokiseline, koja je kontinualno ili diskontinualno vezana sa kraja C-terminala sekvencije od 1-ve do 48-me aminokiseline u sekvenciji aminokiselina predstavljenoj sa SEQ ID NO: 1;
(3) grupa predstavljena formulom:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)(Y3)C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(gde J1 predstavlja (a) atom vodonika, ili (b) (i) C1-20acil grupa, (ii) C1-20alkil grupa, (iii) C6-14aril grupa, (iv) karbamoil grupa, (v) karboksilna grupa, (vi) sulfino grupa, (vii) amidino grupa, (viii) glioksioil grupa, ili (ix) amino grupa, grupa koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji sadrži opciono supstituisanu cikličnu grupu; J2 predstavlja (1) NH, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (2) CH2, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (3) O, ili (4) S; , a svaki od J3 do J6 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa;
Q3 do Q6, svaki predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa;
(2) opciono supstiuisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja asdrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom;
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
(7) opciono supstituisana amino grupa;
(8) opciono supstituisana gvanidino grupa;
(9) opciono supstituisana hidroksilna grupa;
(10) opciono supstituisana karboksilna grupa;
(11) opciono supstituisana karbamoil grupa;
(12) opciono supstituisana sulfhidril grupa;
ili atom vodonika;
J3 i Q3, J4 i Q4, J5 i Q5, ili J6 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, ili se Z1 i R1, J2 i Q3, Y1 i Q4, Y2 i Q5 ili Y��i Q6 mogu zajedno kombinovati tako da formiraju prsten;
Y1 do Y3, svaki predstavlja grupa predstavljena formulom: -CON(J13)-,
-CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- ili N(J13)CO- (gde J13 i J14, svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa), a Z10 predstavlja atom vodonika, O ili S);
(4) grupa predstavljena formulom:
J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J7 do J9 imaju isto značenje kao što je dato za J3, Q7 do Q9 imaju isto značenje kao što je dato za Q3, Y2 i Y3 imaju isto značenje kao što je definisano gore, Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J7 i Q7, pa J8 i Q8 i J9 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q7, Y2 i Q8 ili Y3 i Q9 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten);
(5) grupa predstavljena formulom:
J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J10 i J11 imaju isto značenje kao što je dato za J3, Q10 i Q11 imaju isto značenje kao što je dato za Q3, Y3 ima isto značenje kao što je definisano gore, Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J10 i Q10, ili J11 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q10, ili Y3 i Q11 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten);
(6) grupa predstavljena gromulom:
J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J12 ima isto značenje kao što je dato za J3, Q12 ima isto značenje kao što je dato za Q3, a Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J12 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q12 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten); ili
(7) grupa predstavljena formulom: J1-
(gde J1 ima isto značenje kao što je definisano gore); a svaka od veza između Y-Q2, Q2-A’ i A’-A, nezavisno predstavlja prosta ili dvoguba veza);
pod uslovom da se izuzimaju:
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 i
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2.
[2] Derivat metastina prema [1], ili njegova so, gde su:
Z1, Z5 i Z7, svaki predstavlja atom vodonika;
Z2, Z4, Z6 i Z8, svaki predstavlja O;
R1 predstavlja (2), C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa opciono supstituisanom hidroksilnom grupom;
R2 predstavlja linearna C1-10alkil grupa, ili C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe;
R3 predstavlja (1), C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima dodatni supstituent;
R4 predstavlja (4), C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa opciono supstituisanom 5- do 14-članom aromatičnom fuzionisanom heterocikličnom grupom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika, i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S;
A’ predstavlja (1) atom ugljenika supstituisan sa atomom vodonika ili O;
Q2 predstavlja (1) opciono supstituisana CH2 ili CH=CH2 grupa, sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa; i
Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom; -CONH-, -CSNH-, -NHCO-,
-CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ili –CH2CH2-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa ili halogna grupa.
[3] Derivat metastina predstavljen formulom u nastavku, ili njegova so:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil)-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucilamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-piridilalanin, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanin, D-3-piridilalanin, D-4-piridilalanin, Aad, Pro(4F) ili hemijska veza;
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formildiamino-propionska kiselina, N�-acetildiaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap ili D-Thr;
T predstavlja grupa predstavljena formulom (II):
u kojoj:
Z4 predstavlja atom vodonika, O ili S;
R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3)
C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (4) C1-8 alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidrokslna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14 aromatična fuzionisana grupa, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja:
(1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom,
(2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom,
(3) O, ili
(4) S;
A’ predstavlja:
(1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom,
(2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, ili opciono supstituisanom C1-3alkil grupom,
(3) O, ili
(4) S;
Q2 predstavlja:
(1) CH2, CO, CS ili CH=CH2, koji opciono mogu biti supstituisani sa C0-4alkil grupom, opciono supstituisanom sa supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa, atom halogena i amino grupa,
(2) NH, koji opciono može biti supstituisan sa opciono supstituisanom C1-4alkil gupom, pri čemu se supstituent bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa, ili
(3) O;
Y predstavlja:
(1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-,
-COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO- -CH2CH2- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituiasana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena,
(2) opciono supstituisana C6-7 aromatična ugljovodonična grupa,
(3) opcono supstituisana 4- do 7-člana aromatična heterociklična grupa, koja sdarži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, ili
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a kada je Y (2), (3), (4) ili (5), Q2 može biti hemijska veza;
veze između Y-Q2, Q1-A’ i A’-A, svaku nezavisno, predstavlja prosta ili dvoguba veza;
XX9 predstavlja Arg, Orn, Agr(Me) ili Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin;
pod uslovom da se izuzimaju
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, i
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2.
U formuli XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2, opisanoj gore, svaka od veza ”-” između XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XX10 i NH2 ima različito značenje. Na primer, veza ”-” između XX0-XX1 predstavlja vezu između alkanoil grupe i amino grupe u XX2; veze ”-” između XX2-XX3, XX3-XX4, XX4-XX5, XX5-T, T-XX9 i XX9-XX10, normalno označavaju vezu između C=O i NH u amidnoj vezi, povezujući susedne ostatke aminokiselina; a veza ”-” između XX10-NH2 označava karbonilnu grupu i amino grupu u XX10. Dakle, u vezi između ostataka aminokiselina, ova veza označava vezu između C=O i NH, koji su ostaci karboksilnih i amino grupa, koji obezbeđuju reakciju, respektivno. Specifični primeri ovih veza su oni koji su pokazani strukturnim formulama u Tabeli 1, datoj u nastavku.
[4] Derivati metastina prema [3], ili njihova so, gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil;
XX2 predstavlja D-Tyr il hemijska veza;
XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4F) ili Hyp(Bzl);
XX4 predstavja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Ser ili Thr;
Z4 predstavlja O;
R2 predstavlja linearnu C1-10alkil grupu, ili C1-10alkil grupu, koju čine ciklična alkil grupa i linearna alkil grupa;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine, (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S;
A’ predstavlja (1) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O;
Q2 predstavlja (1) opciono supstituisanu CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C0-4 alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa;
Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CH2O-, -CH2S-,
-COCH2-, -CH2CH2-, -CSNH-, -NHCO- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena,
XX9 predstavlja Arg, ili Agr(Me); i
XX10 predstavlja Phe ili Trp.
[5] Derivati metastina prema [3], ili njihova so, ili njihov prolek, gde su:
XX0 predstavlja C1-12alkanoil;
XX2 predstavlja D-Tyr;
XX3 predstavlja Hyp, Pro(4F) ili Glu;
XX4 predstavja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Thr;
Z4 predstavlja O;
R2 predstavlja linearna C1-10alkil grupa, ili C1-10alkil grupa, koju čine ciklična alki grupa i linearna alkil grupa;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S;
A’ predstavlja (1) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O;
Q2 predstavlja (1) opciono supstituisanu CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C1-4 alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa;
Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CSNH-, -NHCO-,
-CH2O-, -CH2S-, -COCH2,–CH2CH2- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa C1-6alkil grupom, hidroksilnom grupom i atomom halogena,
XX9 predstavlja Arg, ili Agr(Me); i
XX10 predstavlja Trp.
[5a] Neko jedinjenje, njegova so ili njegov prolek, kao što su dati u nastavku:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 796),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 803),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 804),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 811),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 818),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 822),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 823),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 827),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 828),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phel�(CH2O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 834),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 839),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 847),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 848),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 849),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.850),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 851),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 852),Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 853),Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 854),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 855),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((S)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 857),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 858),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.859),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 866),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((R)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
br. 867),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 869),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 871),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 873),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 875),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 885),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 892),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 893),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 894),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 895),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 902),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 903),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 904),
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-Glyl�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br.905),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(1\1e)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 906),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 907),
Ac-D-Tyr-Glu=Alb-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 908),
Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 909),
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 910),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 911),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 912),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 913),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 914),
Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 915),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 916),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 917),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 918),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-NaI(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 919),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 920),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 921),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 923),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GIy-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 924),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2(Jedinjenje br. 925),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 926),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 927),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 929),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Giy�(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 931),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 932),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 933),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 934),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 940),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 942),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 944),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 945)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 946),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 947),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 948),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 949),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 951),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 952),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 953),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 956),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 957),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 959), ili
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 968).
[6] Jedinjenje, koje se bira između:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 894),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 902),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Giy�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 903),
AcD-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 926),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 927),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 953), i
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje br. 959).
[7] Derivat metastina prema [1] ili njegova so, ili njegov prolek.
[8] Derivat metastina prema [3] ili njegova so, ili njegov prolek.
[9] Medikament, koji sadrži derivat metastina prema [1] do [6], ili njegova so, ili njegov prolek.
[10] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za suzbijanje metastaza kancera, ili agens za suzbijanje rasta kancera.
[11] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera.
[12] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za kontrolu funkcije placente.
[13] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za prevenciju/tetiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukciju porođaja.
[14] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za pobošljanje gonadalne funkcije.
[15] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice.
[16] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za indukciju ili stimulaciju ovulacije.
[17] Medikament prema [9], koji predstavlja agens sekretagog gonadotropnog hormona ili agens sekretagog polnog hormona.
[18] Medikament prema [9], koji predstavlja agens za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma.
[19] Medikament prema [17], koji predstavlja agens za sniženavanje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
[20] Medikament prema [17], koji predstavlja agens za snižavanje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9.
[21] Medikament prema [19] ili [20], koji predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona.
Ovaj pronalazak poseduje još i sledeće karakteristike.
[22] Postupak za suzbijanje metastaza kancera ili suzbijanje rasta kancera, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili negovog proleka.
[23] Postupak za prevenciju/tretiranje kancera, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[24] Postupak za kontrolu funkcije placente, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[25] Postupak za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[26] Postupak za poboljšanje gonadalne funkcije, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[27] Postupak za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[28] Postupak za indukciju ili stimulisanje ovulacije, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[29] Postupak za indukciju izlučivanja gonadotropnog hormona ili za indukciju izlučivanja polnog hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[30] Postupak za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[31] Postupak za sniženje regulacije goinadotropnog hormona ili polnog hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[32] Postupak za sniženje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji sadrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQID NO: 9, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[33] Postupak za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka.
[34] Upotreba derivata metastina, prema bilo kom od [1] do [6], njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za suzbijanje metastaze kancera ili agensa za suzbijanje rasta kancera.
[34a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za suzbijanje metastaza kancera ili suzbijanje rasta kancera.
[35] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje kancera.
[35a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za prevenciju/tretiranje kancera.
[36] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za kontrolu funkcije placente.
[36a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za kontrolu funkcije placente.
[37] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida, indukcije porođaja.
[37a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida, indukcije porođaja.
[38] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za poboljšanje gonadalne funkcije.
[38a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za poboljšanje gonadalne funkcije.
[39] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretman kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice.
[39a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za prevenciju/tretman kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice.
[40] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za indukciju ili stimulaciju ovulacije.
[40a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za indukciju ili simulaciju ovulacije.
[41] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa sekretagoga gonadotropnog hormona ili agensa sekretagoga polnog hormona.
[41a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za indukovanje sekretagoga gonadotropnog hormona ili sekratogoga polnog hormona.
[42] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma.
[42a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za prevenciju/tretman Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma.
[43] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za sniženje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
[43a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za sniženje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
[44] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za sniženje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9.
[44a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za sniženje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9.
[45] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona.
[45a] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona.
Ovaj pronalazak poseduje još i sledeće karakteristike.
[46] (1) Agens za kontrolu funkcije pankreasa, (2) agens za prevenciju/tretiranje akutnog ili hroničnog pankreatitisa ili kancera pankreasa, (3) hipergikemički agens, agens sekretagoga glukagona pankreasa ili agens za promociju formiranja urina, (4) agens za prevenciju/tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentosti prema insulinu, nestabilnog dijabetesa, atrofije masti, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja i lipotoksičnosti, (5) agens za suzbijanje lučenja gonadotropnog hormona, ili agens za suzbijanje lučenja polnog hormona, ili (6) agens za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika, agens za suspendovanje menstrualnog ciklusa ili kontraceptiv, koji sadrži derivate metastina prema bilo kom od [1] do [6], njegovu so ili njegov prolek.
[47] (1) Postupak za kontrolu funkcije pankreasa, (2) postupak za prevenciju/tretman akutnog ili hroničnog pankreatitisa ili kancera pakreaasa, (3) hipergikemički agens, agens sekretagoga glukagona pankreasa ili agens za promociju formiranja urina, (4) agens za prevenciju/tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentosti prema insulinu, nestabilnog dijabetesa, atrofije masti, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja i lipotoksičnosti, (5) agens za suzbijanje lučenja gonadotropnog hormona, ili agens za suzbijanje lučenja polnog hormona, ili (6) agens za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika, agens za suspendovanje menstrualnog ciklusa ili kontraceptiv, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], njegove soli ili njegovog proleka.
[48] Upotreba derivata metastina prema bilo kom od [1] do [6], ili njegove soli, ili njegovog proleka, za proizvodnju (1) agensa za kontrolu funkcije pankreasa, (2) agensa za prevenciju/tretiranje akutnog ili hroničnog pankreaitisa ili kancera pankreasa, (3) hipergikemičkog agensa, agensa sekretagoga glukagona pankreasa ili agensa za promociju formiranja urina, (4) agensa za prevenciju/tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentosti prema insulinu, nestabilnog dijabetesa, atrofije masti, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja i lipotoksičnosti, (5) agensa za suzbijanje lučenja gonadotropnog hormona, ili agensa za suzbijanje lučenja polnog hormona, ili (6) agensa za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika, agensa za suspendovanje menstrualnog ciklusa ili kontraceptiva.
Derivati metastina iz ovog pronalaska, njegove soli ili njegovi prolekovi, imaju odličnu stabilnost u krvi, a pored toga odlično inhibitorno delovanje na metastaze kancera, ili delovanje na suzbijanje rasta kancera, pa su korisni kao agensi za prevenciju/tretiranje raznih kancera (npr. kancer pluća, kancer želuca, kancer jetre, kancer pankreasa, kolorektaln kancer, kancer rektuma, kancer debelog creva, kancer prostate, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer dojke, itd.). Derivat metastina iz ovog pronalaska, njegove soli ili njegovi prolekovi, imaju efekat na regulatorne funkcije pankreasa, pa su korisni kao medikament za prevenciju/tretiranje bolesti pankreasa (npr. akutni ili hronični pankreatitis, kancer pankreasa, itd.). Drivat metastina iz ovog pronalaska, njegove soli ili prolekovi, imaju efekte regulatornih funkcija placente i korisni su kao medikamenti za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, veziluklarnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormanog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili za indukciju porođaja.
Takođe, derivat metastina iz ovog pronalaska, ili negova so, ili njegov prolek, imaju efekte povišenja sadržaja šećera, promocije izlučivanja glukagona u pankreasu i promociju formiranja urina, pa se stoga korisni kao agensi za prevenciju/tretman gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, deijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentnosti prema insulinu, nestabilnog dijabetes melitusa, atrofije masti, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja i lipotoksičnosti.
Pored toga, derivat metastina oz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, imaju odlične aktivnosti za stimulaciju izlučivanja gonadotropnog hormona, za stimulaciju izlučivanja polnog hormona, indukciju ovulacije ili stimulaciju ovulacije, pa su korisni kao stabilni agensi niske toksičnosti, npr. agensi za poboljšanje gonadalne funkcije, agensi za prevenciju/tretman kancera zavisnog od hormona (npr. kancera prostate, kancera dojke, itd.), neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta, mioma materice itd., agensi za indukciju ili stimulaciju ovulacije, agensi sekretagoga gonadotropnog hormona, kontraceptivi, agensi sekretagoga polnog hormona, ili slično.
Pored toga, derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli, ili prolekovi, su korisni kao agensi za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenih kognitivnij poremećaja, autizma itd.
Derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli ili prolekovi, su korisni kao agensi,
za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili suzbijanje izlučivanja polnog hormona; kao agensi za sniženje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona; agensi za sniženje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina) koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, agens za prevenciju/tretiranje kancera zavisnih od hormona (npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.; a naročito kancera prostate osetljivog na hormon, kancera dojke osetljivog na hormon, itd.); agensi za prevenciju/tretiranje endometrioze; agensi za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika; agensi za suspendovanje menstrualnog ciklusa; agensi za tretiranje mioma materice; agensi za tretiranje ranog puberteta; kontraceptivi, itd.
Pored toga, derivat metastina iz ovog pronalaska, njegove soli ili prolekovi, su korisni kao agensi za snaženje imuniteta (npr. profilaktički agensi za infekcije posle transplanatcije koštane srži, agensi za snaženje imuniteta namenjeno kod kancera, itd.); imunostimulatori (npr. za regeneraciju timusa, ponovni rast timusa, pojačavanje razvoja T ćelija, itd.); agensi za prevenciju/tretiranje bulbospinalne mišićne atrofije; agensi za zaštitu jajnika; agensi za prevenciju/tretiranje hipertrofije prostate; agensi za prevenciju/tretiranje poremećaja rodnog identiteta; ili agensi za oplođavanje in vitro. Pored toga, oni su takođe korisni kao agensi za prevenciju/tretiranje neplodnosti, hipogonadizma, oligospermije, azospermije, aspermije, astenospermije ili nekrospermije. Dalje, oni su korisni kod bolesti zavisnih od hormona (npr. kancer zavisan od polnog hormona, kao što je kancer prostate, kancer uterusa, kancer dojke, tumor hipofize, itd.) uvećanja žlezde prostate, endometrioze, fibroida materice, ranog puberteta, dismenoreje, amenoreje, menstrualnog sindroma, multilokularnog sindroma jajnika, postoperativnog recidiva gore pomenutih kancera, metastaze gore pomenutih kancera, hipopituitarizma, patuljastog rasta (u slučaju da je izlučivanje hormona rasta obuhvaćeno hiposekrecijom hormona hipofize, itd.), pormećaja u menopauzi, bolesti bez prestajanja, poremećaja zavisnih od polnog hormona, kao što su metabolički poremećaji kalcijuma i fosfora u kostima. Oni su takođe upotrebivi u kontracepciji (ili kod nepoldnosti, kod povratnih efekata nakon prekida upotrebe leka), itd.
Pord toga, sam metastin, ili metastin koji kodira DNK, itd. su takođe korisni kao agensi za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona; kao agensi za sniženje regulacije gonadotropnog hormona ili za suzbijanje polnog hormona; agensi za sniženje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji se sastoji od sekvencije aminokiselina predstavljene sa SEQ ID NO: 9; kao agensi za prevenciju/tretiranje kancera zavisnih od hormona (npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.; a naročito na hormon osetljivi kancer prostate, na hormon osetljivi kancer dojke, itd.); agensi za prevenciju/tretiranje endometrioze; agensi za inhibiciju sazrevanja folikula jajnika; agensi za suspendovanje menstrualnog ciklusa; agensi za tretiranje mioma uterusa; agensi za tretiranje ranog puberteta, kontraceptivi, itd.
U gore opisanim formulama, n predstavlja 0 ili1; W1 predstavlja N, CH ili O (pod uslovom da kada je W1 jednako N ili CH, da n predstavlja 1, a kada je W1 jednako O, da n predstavlja 0); W2 predstavlja N ili CH; a svaki od Z1, Z5 i Z7 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa; i svaki od Z2, Z4, Z6 i Z8 predstavlja atom vodonika, O ili S.
Ako ovde Z2, Z4, Z6 ili Z8 predstavlja atom vodonika, ostatak koji je prikazan kao >C=Z2, >C=Z4, >C=Z6 ili >C=Z8, ukazuje na strukturu >CH2.
Grupe C1-3alkil, koje se ovde koriste, su metil grupa, etil grupa, propil grupa i izopropil grupa.
Poželjno je da W1 predstavalja N, a poželjan W2 je CH.
Poželjno je da Z1 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da Z2 predstavlja O.
Poželjno je da Z4 predstavlja O.
Poželjno je da Z5 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da Z6 predstavlja O.
Poželjno je da Z7 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da Z8 predstavlja O.
Poželjne kombinacije Z1, Z2, Z4, Z5, Z6, Z7 i Z8 sadrže još i slučajeve kada Z1 predstavlja atom vodonika, a svaki od Z5 i Z7 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa, a svaki od Z2, Z4, Z6 i Z8 predstavlja O ili S.
Poželjnije je da su kombinacije Z1 do Z8, kao što sledi:
(a) u slučaju kada su: Z1 atom vodonika, Z5 atom vodonika, Z7 atom vodonika, Z2 je O, Z4 je O, Z6 je O, i Z8 je O;
(b) u sluačaju kada su: Z1 atom vodonika, Z5 atom vodonika, Z7 atom vodonika, Z2 je O, Z4 je O, Z6 je O, i Z8 je S;
(c) u sluačaju kada su: Z1 atom vodonika, Z5 atom vodonika, Z7 metil grupa, Z2 je O, Z4 je O, Z6 je O, i Z8 je O; itd. Između ostalog, poželjne su (a) i (b), a poželjnije je (a).
R1 predstavlja (1) atom vodonika, (2) C1-8 alkil grupa, opciono supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa, (3) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (4) C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (5) opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; između ostalih, (1) atom vodonika, i (2) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; poželjni su, (1) atom vodonika, ili (2) C1-8alkil grupa, supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; a poželjnija je (2), C1-8alkil grupa, supstituisana sa opciono supstituisanom hidroksilnom grupom.
Korišćena ”C1-8alkil grupa” je na primer, linearna C1-8alkil grupa, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, itd., i ciklična C3-8alkil grupa, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd. Između ostalih, naročito poželjne C1-3alkil grupe su metil, etil, itd.
Korišćena ”opciono supstituisana karbamoil grupa” je, na primer, karbamoil, mono-C1-6 alkilkarbamoil, (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6alkilkarbamoil grupa (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil grupa (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- ili 7-mo člana heterociklična karbamoil grupa, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.) i slično.
Korišćena ”opciono supstituisana hidroksilna grupa” je, na primer, hidroksi grupa, opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa, opciono supstituisana C6-14ariloksi grupa, opciono supstituisana C7-16aralkiloksi grupa, itd. ”Opciono supstituisana C1-6alkoksi grupa”, ”opciono supstituisana C6-14ariloksi grupa” i ”opciono supstituisana C7-16 aralkiloksi grupa” predstavljaju one koje su date pod ”opciono supstituisana C1-6 alkoksi grupa”, ”opciono supstituisana C6-14ariloksi grupa” i ”opciono supstituisana C7-16 aralkiloksi grupa” u Grupi A supstituenata, koja će kasnije biti opisana.
”Aromatična ciklična grupa” u ”opciono supstituisanoj aromatičnoj cikličnoj grupi” je na primer, aromatična ugljovodonična grupa, aromatična heterociklična grupa, aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom, aromatična grupa sa fuzionisanom heterocikličnom grupom, itd.
”Aromatična ugljovodonična grupa” je, na primer, C6-14aril grupa, kao što su fenil, 2-bifenil, 3-bifenil, 4-bifenil, ciklooktatetraenil, itd.
”Aromatična heterociklična grupa” je na primer, 5- do 14-člana, poželjno 5- do 10-člana, poželjnije 5- do 6-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika. Specifični primeri su tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil), furil (npr. 2-furil, 3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, 4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), izotiazolil (npr. 3-izotiazolil), izoksazolil (npr. 3-izoskazolil), itd.
”Aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom” je grupa C8-14aromatičnog fuzionisanog prstena, kao što je naftil (npr. 1-naftil, 2-naftil), antril (npr., 2-antril, 9-antril) i slično.
”Aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom” je, na primer, 5- do 14-člana (poželjno 5- do 10-člana) biciklična ili triciklična aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koji čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika, ili monovalentna grupa formirana uklanjanjem opciono jednog atoma vodonika iz 7- do 10-članog aromatičnog premošćenog heteroprstena u 5- do 14-članom (poželjno 5- do 10-članom) prstenu, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika. Specifični primeri ovih grupa su hinolil (npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil), indolil (npr. 1-indolil, 2-indoli, 3-indolil), 2-benzotiazolil, benzo[b]tienil (npr. 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil), i slično.
Kako se ovde koristi, ”supstituent” u ”aromatičnoj cikličnoj grupi” je supstituent koji se bira iz Grupe A supstituenata, koja će biti opisana kasnije.
Kao R1 koristi se atom vodonika, karbamoilmetil, 2-karbamoiletil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, benzil, 4-hidroksibenzil, 2-pirdilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 3-indolmetil, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, cikloheksilmetil, fenil, acetoksimetil, metoksimetil, itd.; među kojima su poželjni hidroksimetil, 1-hidroksietil, benzil, 4-hidroksibenzil, 3-indolmetil, metil, izobutil, itd., a poželjniji su hidroksimetil, 1-hidroksietil itd., a najpoželjniji je 1-hidroksietil.
R2 predstavlja (1) atom vodonika, (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (4) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstutisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa. Među njima, poželjni su (1) atom vodonika, (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, ili (3) C1-10alkil grupa koju čine ciklična alkil grupa i linearna alkil grupa. Naročito je poželjna linearna C1-10alkil grupa ili C1-10alkil grupa koju čine ciklična alkil grupa i linearna alkil grupa.
Ciklična C1-10alki grupa je na primer, C3-8cikloalkil grupa, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
Primeri linearne C1-10alkil grupe su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonanil, dekanil, itd.
Grupa C1-10alkil, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, je na primer, C3-7cikloalkil-C1-3alkil grupa, kao što je ciklopentilmetil, cikloheksilmetil, itd.
Primeri R2 su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, cikloheksilmetil, benzil, hidroksimetil, 2-karbamoiletil, terc-pentil, itd., a među njima poželjne su metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sek-butil, terc-butil, itd., a poželjnije propil, izopropil, izobutil, ciklorpopilmetil, itd.
R3 predstavlja:
(1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu, i opciono još jedan supstituent,
(2) aralkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono još jedan supstituent,
(3) C1-4alkil grupa koja ima ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenika, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono još jedan supstituent, ili
(4) C1-4alkil grupa koja ima ne-aromatičnu heterocikličnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenika, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono još jedan supstituent; a naročito je poželjna (1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu, i opciono još jedan supstituent.
”Opciono supstituisana bazna grupa” je na primer, (1) gvanidino grupa, koja opciono ima 1 ili 2 supstituenta između C1-6alkil, C1-6acil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil acetil, propionil, itd.), itd., (2) amino grupa, koja opciono ima 1 do 3 supstituenta između C1-6alkil, C1-6acil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil acetil, propionil, itd.), itd., (3) C1-6 alkilkarbonilamino grupa (npr. acetamido), opciono supstituisana sa gvanidino grupom, koja opciono ima 1 ili 2 supstituenta između C1-6alkil i C1-6acil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil acetil, propionil, itd.), itd., (4) C1-6alkilkarbonilamino grupa (npr. acetamido), opciono supstituisana sa amino grupom, koja opciono ima 1 do 3 supstituenta između C1-6alkil i C1-6acil (npr. metil, etil, propil, izopropil, butil acetil, propionil, itd.), itd. Među njima, poželjni su gvanidino, N-metilgvanidino, N,N-dimetilgvanidino, N,N’-dimetilgvanidino, N-etilgvanidino, N-acetilgvanidino, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, aminoacetamido, gvanidinoacetamido, amidino i slično.
”Dodatni supstituent”, koji se razlikuje od ”opciono supstituisane bazne grupe” je supstituent koji se bira iz Grupe A supstituenata, koja će biti opisana kasnije.
Primeri ”C1-8alkil grupe” su metil etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek,butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopnetil, heksil, heptil, oktil itd.
”Aralkil grupa”, koja se koristi, je na primer, C7-16aralkil grupa, kao što su benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difeniletil, 3-fenilpropil, 4-fenilpropil, 5-fenilpentil, 2-bifenilmetil, 3-bifenilmetil, 4-bifenilmetil, itd.
”Ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja ne sadrži više od 7 atoma ugljenika” je na primer, C3-7cikloalkil grupa, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
”Ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika” je na primer, 5- do 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored 1 do 7 atoma ugljenika, itd. Specifični primeri su pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imidazolinil (npr. 1-imidazolinil, 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolinil, tiomorfolinil, itd.
Primeri ”C1-4alkil grupe” su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, itd.
Za R3 se koriste na primer, (1) 3-gvanidinopropil, 3-(N-metilgvanidino)propil, 3-(N,N-dimetilgvanidino)propil, 3-(N,N'-dimetilgvanidino)propil, 3-(N-etilgvanidino)propil, 3-(N-propilgvanidino)propil, 3-(N-acetilgvanidino)propil, 4-gvanidinobutil, 4-(N-metilgvanidino)butil, 2-gvanidinoetil, 2-(N-metilgvanidino)etil, 4-aminobutil, 4-(N-metilamino)butil, 4-(N,N-dimetilamino)butil, 3-aminopropil, 2-aminoetil, aminometil, aminoacetamidometil, gvanidinoacetamidometil, 2-(gvanidinokarbonil)etil, (2) 4-gvanidinobenzil, 4-aminobenzil, (3) 4-gvanidinocikloheksilmetil, 4-aminocikloheksilmetil, (4) 1-amidinopiperidin-4-ilmetil, 4-piridilmetil, itd.; a među njima, poželjni su 3-gvanidinopropil, 3-(N-metilgvanidino)propil, 3-(N,N-dimetilgvanidino)propil, 3-(N,N'-dimetilgvanidino)propil, 3-(N-etilgvanidino)propil, 3-(N-propilgvanidino)propil, 3-(N-acetilgvanidino)propil, 4-gvanidinobutil, 4-(N-metilgvanidino)butil, 2-gvanidinoetil, 2-(N-metilgvanidino)etil, 4-aminobutil, 4-(N-metilamino)butil, 4-(N,N-dimetilamino)butil, 3-aminopropil, 2-aminoetil, 4-aminobenzil, aminoacetamidometil, gvanidinoacetamido-metil, itd., a naročito su poželjni, 3-gvanidinopropil, 3-(N-metilgvanidino)propil, 3-(N,N-dimetilgvanidino)propil, 3-(N,N'-dimetilgvanidino)propil, 3-(N-etilgvanidino)propil, 3-(N-acetilgvanidino)propil, 4-gvanidinobutil, 4-(N-metilgvanidino)butil, 2-gvanidinoetil, 4-aminobutil, itd., a najpoželjniji su 3-gvanidinopropil i 3-(N-metilgvanidino)propil.
R4 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana aromatična C6-12 ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom.
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana heterociklična grupa sa fuzionisanim prstenom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; a poželjna je C1-4alil grupa, supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom.
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana heterociklična grupa sa fuzionisanim prstenom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; a naročito je poželjna (4) C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa 5- do 14-članom aromatičnom grupom sa fuzionisanim heterociklom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora.
Primeri ”C1-4alkil grupe” su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, itd.
”C6-12aromatična ugljovodonična grupa” je na primer, monociklična C6-12aromatična ugljovodonična grupa, kao što je fenil, ciklooktatetraenil, itd.
”5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja ne sadrži više od 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora” su na primer, 5- do 14-člana, poželjno 5- do 10-člana, poželjnije 5- ili 6-člana monociklična aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, pored 1 do 7 atoma ugljenika. Specifični primeri su tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil), furil (npr. 2-furil, 3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, 4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), izotiazolil (npr. 3-izotiazolil), izoksazolil (npr. 3-izoskazolil), itd.
”C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom” je na primer, naftil (npr. 1-naftil, 2-naftil), antril (npr., 2-antril, 9-antril) i slično.
”5- do 14-člana aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom, koja sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora” su na primer, 5- do 14-člana (poželjno 5- 10-člana) biciklična ili triciklična aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koji čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika, ili monovalentna grupa, formirana uklanjanjem opciono jednog atoma vodonika iz 7- do 10-članog aromatičnog premošćenog hetero prstena u 5- do 14-članom (poželjno 5- do 10-članom) prstenu, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika. Specifični primeri ovih grupa su hinolil (npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izohinolil, 5-izohinolil), indolil (npr. 1-indolil, 2-indolil, 3-indolil), 2-benzotiazolil, benzo[b]tienil (npr. 2-benzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil), i slično.
”Ne-aromatična ciklična ugljovodonična gruipa sa ne više od 7 atoma ugljenika” je na primer, C3-7cikloalkil grupa, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikoheksil itd.
”Ne-aromatična heterociklična grupa sa ne više od 7 atoma ugljenika” je na primer, 5- ili 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora ikiseonika, pored 1 do 7 atoma ugljenika, kao što su pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil- 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imdazolinil (npr. 1-imidazolinil, 2-imdazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. 1-piperidnil, 2-piperidnil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-pipearzinil), morfolino, tiomorfolino itd.
Supstituenti koji se koriste u ” C6-12aromatičnoj ugljovodoničnoj grupi”, ”5- do 14-članoj aromatičnoj heterocikličnoj grupi, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”C8-14aromatičnoj grupi sa fuzionisanim prstenom”, ”5- do 14-članoj aromatičnoj grupi sa fuzionisanim heterociklom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”ne-aromatičnoj heterocikličnoj grupi koja nema više od 7 atoma ugljenika” i ”ne-aromatičnoj heterocikličnoj grupi, koja nema više od 7 atoma ugljenika”, su na primer supstituenti koji se biraju između okso, atoma halogena (npr. fluor, hlor, brom, jod itd.), C1-3alkilendioksi (npr. metilendioksi, etilendioksi, itd.), nitro, cijano, opciono supstituisani C1-6alkil, opciono supstituisani C2-6 alkenil, opciono supstituisani C2-6alkinil, opciono supstituisani C3-8cikloalkil, opciono supstituisani C6-14aril, opciono supstituisani C7-16aralkil, opciono supstituisani C1-6 alkoksi, hidroksi, opciono supstituisani C6-14ariloksi, opciono supstituisani C7-16 aralkiloksi, merkapto, opciono supstituisani C1-6alkiltio, opciono supstituisani C6-14ariltio, opciono supstituisani C7-16aralkiltio, opciono supstituisani amino [amino, opciono supstituisani mono- ili di-C1-6alkilamino (npr. metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, izopropilamino, itd.), opciono supstituisani mono- ili di-C2-6 alkenilamino (npr. vinilamino, propenilamino, izopropenilamino), opciono supstituisani C2-6alkinilamino (npr. 2-butin-1-il-amino, 4-pentin-1-il-amino, 5-heksin-1-il-amino), opciono supstituisani mono- ili di-C3-8cikloalkilamino (npr. ciklopropilamino, cikloheksilamino), opciono supstituisani C6-14aril-amino (npr. fenilamino, difenilamino, naftilamino), opciono supstituisani C1-6alkoksi-amino (npr. metoksiamino, etoksiamino, propoksiamino, izopropoksiamino), formilamino, opciono supstituisani C1-6 alkilkarbonilamino (pr. acetilamino, propionilamino, pivaloilamino, itd.), opciono supstituisani C3-8cikloalkilkarbonilamino (npr. ciklopropilakrbonilamino, cilopentilkarbonilamino, cikloheksilkarbonilamino, itd.), opciono supstituisani C6-14aril-karbonilamino (npr. benzoilamino, naftoilamino, itd.), opciono supstituisani C1-6alkoksi-karbonilamino (npr. metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, propoksikarbonilamino, butoksikarbonilamino, itd.), opciono supstituisani C1-6alkilsulfonilamino (npr. metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, itd.) opciono supstituisani C6-14arilsulfonilamino (npr. fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonilamino, itd.), formil, karboksi, opciono supstituisani C1-6alkilkarbonil (npr. acetil, propionil, pivaloil, itd.), opciono supstituisani C3-8cikloakilkarbonil (npr. ciklopropilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 1-metil-cikloheksilkarbonil, itd.), opciono supstituisani C6-14aril-karbonil (npr. benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, itd.), opciono supstituisani C7-16aralkil-karbonil (npr. fenilacetil, 3-fenilpropionil, itd.), opciono supstituisani 5- do 7-člani heterociklil karbonil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. nikotinoil, izonikotinoil, tenoil, furoil, morfolinokarbonil, tiomorfolinokarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, itd.), opciono esterifikovani karboksil, opciono supstituisani karbamoil, opciono supstituisani C1-6alkilsulfonil (npr. metilsulfonil, etilsulfonil, itd.), opciono supstituisani C1-6alkilsulfinil (npr. metilsulfinil, etilsulfinil, itd.), opciono supstituisani C6-14arilsulfonil (npr. fenilsulfonil, 1-naftilsulfonil, 2-naftilsulfonil, itd.), opciono supstituisani C6-14arilsulfinil (npr. fenilsulfinil, 1-naftilsulfinil, 2-naftilsulfinil, itd.), opciono supstituisani C1-6alkilkarboniloksi (npr. acetoksi, propioniloksi, itd.), opciono supstituisani C6-14aril-karboniloksi (npr. benzoiloksi, naftilkarboniloksi, itd.), opciono supstituisani C1-6alkoksi-karboniloksi (npr. maetoksikarboniloksi, etoksikarboniloksi, propoksikarboniloksi, butoksikarboniloksi, itd.), opciono supstituisani mono-C1-6 alkilkarbamoiloksi (npr. metilkarbamoiloksi, etilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisani di-C1-6alkilkarbamoiloksi (npr. dimetilkarbamoiloksi, dietilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisani mono- ili di-C5-14aril-karbamoiloksi (npr. fenilkarbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, itd.), opciono supstituisana heterociklična grupa, sulfo, sulfamoil, sulfinamoil, sulfenamoil, ili grupa od 2 ili više (npr, 2 ili 3) kombinovanih ovih supstituenata i slično (Grupa A supstituenata). Broj ovih supstituenata nije posebno organičen, ali ovi prstenovi mogu imati 1 do 5, poželjno 1 do 3 supsituenta u položajima za supstituciju, a kad je prisutno dva ili više supstituenata, ovi supstituenti mogu biti isti ili različiti.
”Opciono esterifikovana karboksilna grupa” u Grupi A supstituenata, je na primer opciono supstituisani C1-6alkoksi-karbonil (npr. metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, terc-butoksikarbonil, itd.), opciono supstituisani C6-14ariloksi-karbonil (npr. fenoksikarbonil, itd.), opciono supstituisani C7-16aralkiloksi-karbonil (npr. benziloksikarbonil, fenetiloksikarbonil, itd.) i slično.
”C1-6alkil” u ”opciono supstituisanom C1-6alkil”, u Grupi A supstituenata, je na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
”C2-6alkenil” u ”opciono supstituisanom C2-6alkenil”, u Grupi A supstituenata, je na primer, vinil, propenil, izopropenil, 2-buten-1-il, 4-penten-1-il, 5-heksen-1-il, itd.
”C2-6alkinil” u ”opciono supstituisanom C2-6alkinil”, u Grupi A supstituenata, je na primer, 2-butin-1-il, 4-pentin-1-il, 5-heksin-1-il, itd.
”C3-8cikloalkil” u ”opciono supstituisanom C3-8cikloalkil”, u Grupi A supstituenata, je na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
”C6-14aril” u ”opciono supstituisanom C6-14aril”, u Grupi A supstituenata, je na primer fenil, 1-naftil, 2-naftil, 2-bifenilil, 3-bifenilil, 4-bifenilil, 2-antril, itd.
”C7-16aralkil” u ”opciono supstituisanom C6-14aralkil”, u Grupi A supstituenata, je na primer, benzil, fenetil, difenilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 2,2-difeniletil, 3-fenilropil, 4-fenilbutil, 5-fenilpentil, 2-bifenililmetil, 3-bifenililmetil, 4-bifenililmetil, itd.
”C1-6alkoksi” u ”opiono supsituisanom C1-6alkoksi”, u Grupi A supstituenata, je na primer, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, pentiloksi, heksiloksi, itd.
”C6-14ariloksi” u ”opciono supstituisanom C6-14ariloksi”, u Grupi A supstituenata, je na primer, feniloksi, 1-naftiloksi, 2-naftiloksi, itd.
”C7-16aralkiloksi” u ”opciono supstituisanom C7-16aralkiloksi”, u Grupi A susptituenata, je na primer, benziloksi, fenetiloksi, itd.
”C1-6alkiltio” u ”opciono supstituisanom C1-6alkiltio”, u Grupi A supstituenata, je na primer, metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, itd.
”C6-14ariltio” u ”opciono supstituisanom C6-14ariltio”, u Grupi A supstituenata, je na primer, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, itd.
”C7-16aralkiltio” u ”opciono supstituisanom C7-16aralkiltio”, u Grupi A supstituenata, je na primer, benziltio, fenetiltio, itd.
Supstituenti u ovim ”C1-6alkoksi-karbonil”, ”C1-6alkil”, ”C2-6alkenil”, ”C2-6alkinil”, ”C1-6 alkoksi”, ”C1-6alkiltio”, ”C1-6alkil-amino”, ”C2-6alkenil-amino”, ”C2-6alkinil-amino”, ”C1-6 alkoksi-amino”, ”C1-6alkil-karbonil”, ”C1-6alkilsulfonil”, ”C1-6alkilsulfinil”, ”C1-6alkil-karbonilamino”, ”C1-6alkoski-karbonilaomino”, ”C1-6alkilsulfonilamino”, ”C1-6alkil-karboniloksi”, ”C1-6alkoksi-karboniloksi”, ”mono-C1-6alkilkarbamoiloksi”, ”di-C1-6alkil-karbamoiloksi” u Grupi A supstituenata, čine na primer, 1 do 5 supstituenata, koji se biraju između, na primer, atoma halogena (npr. atom fluora, atom hlora, atom broma, atom joda), karboksi, hidroksi, amino, mono- ili d-C1-6alkilamino, mono- ili di-C6-14 arilamino, C3-8cikloalkil, C1-6alkoski, C1-6alkoksi-karboni, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6 alkilsulfonil, gore opisani opciono esterifikovani karboksil, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.), mono- ili di-C6-14 arilkarbamoil (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- do 7-člani heterociklil karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora ikiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.) i slično.
Supstituenti u ovim ”C6-14ariloksi-karbonil”, ”C7-16aralkil-oksikarbonil”, ”C3-8cikloalkil”
”C6-14aril”, ”C7-16aralkil”, ”C6-14ariloksi”, ”C7-16aralkiloksi”, ”C6-14ariltio”, ”C7-16aralkiltio”,
”C3-8cikloalkil-amino”, ”C6-14aril-amino”, ”C3-8cikloalkil-karbonil”, ”C6-14aril-karbonil”, ”C7-16 aralkil-karbonil”, ”5- do 7-člani heterociklil karbonil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumopra i kiseonika, pored atoma ugljenika”, ”C6-14arilsulfonil”, ”C6-14arilsulfinil”, ”C3-8cikloalkil-karbonilamino”, ”C6-14 aril-karbonilamino”, ”C6-14arilsulfonilamino”, ”C6-14aril-karboniloksi” i ”mono- ili di-C6.14aril-karbamoiloksi” u Grupi A supstituenata, čine na primer, 1 do 5 supstituenata, koji se biraju između, na primer, atoma halogena, hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstituisani C1-6 alkil opisan gore, opciono supstituisani C2-6alkenil opisan gore, opciono supstituisani C2-6alkinil opisan gore, opciono supstituisan C3-8cikloalkil opisan gore, opciono supstituisani C1-6alkoksi opisan gore, opciono supstituisani C1-6 alkiltio opisan gore, opciono supstituisani C1-6alkilsulfinil opisan gore, opciono supstituisani C1-alkilsulfonil opisan gore, gore opisani opciono esterifikovani karboksil, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkilkarbamoil, di-C6-14arilkarbamoil, mono- ili di-5- do 7-člani heterociklil karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, i slično.
”Opciono supstituisana heterociklična grupa” u Grupi A supstituenata obuhvata, na primer, 5- do 14-člane (monociklične, biciklične ili triciklične) heterociklične grupe, koje sadrže 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, koje opciono mogu biti supstituisane sa atomom halogena, hidroksi, karboksi, nitro, cijano, opciono supstituisanim C1-6alkil opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkenil opisanim gore, opciono supstituisanim C2-6alkinil opisanim gore, opciono supstituisanim C3-8cikloalkil opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14aril opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkoksi opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkiltio opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14 ariltio opisanim gore, opciono supstituisanim C7-16aralkiltio opisanim gore, opciono supstituisanimC1-6alkilsulfinil opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14arilsulfinil opisanim gore, opciono supstituisanim C1-6alkilsulfonil opisanim gore, opciono supstituisanim C6-14arilsulfonil opisanim gore, opciono esterifikovanim karboksil opisanim gore, karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6alkil-karbamoil, di-niži alkilkarbamoil, mono- ili di-C1-6arilkarbamoil, mono- ili di-5- ili 7-člani heterociklil karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se bira između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, ili slično; poželjni su (i) 5- do 14-člana (poželjno 5- do 10-člana) aromatična heterociklična grupa, (ii) 5- do 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa, ili (iii) monovalentna grupa, nastala uklanjanjem opciono jednog atoma vodonika iz 7- do 10-članog premošćenog hetero prstena, i slično; među njima, poželjno je da se koristi 5-člana aromatična heterociklična grupa. Specifično, koriste se aromatična heterociklična grupa, kao što je tienil (npr. 2-tienil, 3-tienil), furil (npr. 2-furil, 3-furil), piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil), tiazolil (npr. 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil), oksazolil (npr. 2-oksazolil, 4-oksazolil), hinolil )npr. 2-hinolil, 3-hinolil, 4-hinolil, 5-hinolil, 8-hinolil), izohinolil (npr. 1-izohinolil, 3-izohinolil, 4-izihinolil, 5-izoihinolil), pirazinil, pirimidinil (npr. 2-pirimidinil, 4-pirimidinil), pirolil (npr. 1-pirolil, 2-pirolil, 3-pirolil), imidazolil (npr. 1-imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil), pirazolil (npr., 1-pirazolil, 3-pirazolil, 4-pirazolil), piridazinil (npr. 3-piridazinil, 4-piridazinil), izotiazolil (npr. 3-izotiazolil), izoksazolil (npr. 3-izoskazolil), indolil (nr. 1-indolil, 2-indolil, 4-indolil), 2-benzotiazolil, benzo[b]tienil (npr. 2-nemzo[b]tienil, 3-benzo[b]tienil), benzo[b]furanil (npr. 2-benzo[b]furanil, 3-benzo[b]furanil, itd., ne-aromatična heterociklična grupa, kao što je pirolidinil (npr. 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr. 2-oksazolidinil), imidazolinil (npr. 1-imidazolinil, 2-imidazilini, 4-imidazolinil), piperidinil (npr. 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr. 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolino, tiomorfolino itd.
”Opciono supstituisana karbamoil grupa” u Grupi A supstituenata je karbamoil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa opciono supstituisanim C1-6alkil, opciono supstituisanim C2-6alkenil, opciono supstituisanim C2-6alkinil, opciono supstituisanim C3-8 cikloalkil, opciono supstituisanim C6-14aril, opciono supstituisanom heterocikličnom grupom, opisanim gore, itd., a specifični primeri su karbamoil, tiokarbamoil, mono-C1-6
alkilkarbamoil (npr. metilkarbamoil, etilkarbamoil, itd.), di-C1-6alkilkarbamoil (npr. dimetilkarbamoil, dietilkarbamoil, etilmetilkarbamoil, itd.), C1-6alkil(C1-6alkoksi)karbamoil (npr. metil(metoksi)karbamoil, etil(metoksi)karbamoil), mono- ili di-C6-14arilkarbamoil (npr. fenilkarbamoil, 1-naftilkarbamoil, 2-naftilkarbamoil, itd.), mono- ili di-5- do 7-člani heterociklil karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr. 2-piridilkarbamoil, 3-piridilkarbamoil, 4-piridilkarbamoil, 2-tienilkarbamoil, 3-tienilkarbamoil, itd.), 5- do 7-člani ciklični karbamoil (npr. 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, heksametileniminokarbonil) i slično.
”Opciono supstituisani amino” u Grupi A supstituenata, je amino, koji opciono može biti supstuituisan sa 1 ili 2 grupe koje se biraju između opciono supstituisanog C1-6alkil opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkenil opisanog gore, opciono supstituisanog C2-6alkinil opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8cikloalkil opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14aril opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6 alkoksi opisanog gore, formil, opciono supstituisanog C1-6alkil-karbonil opisanog gore, opciono supstituisanog C3-8cikloalkil-karbonil opisanog gore, opciono supstituisanog C6-14aril-karbonil opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkoksi-karbonil opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6alkilsulfonil opisanog gore, opciono supstituisanog C1-6 arilsulfonil, i slično.
Poželjnije je da supstituente u ovim grupama, ”C6-12aromatičnoj ugljovodoničnoj grupi”, ”5- do 14-članoj aromatičnoj heterocikličnoj grupi, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”C8-14 aromatičnoj grupi sa fuzionisamim prstenom”, ”5- do 14-članoj aromatičnoj grupi sa fizuionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”ne-aromatičnoj cikličoj ugljovodoničnoj grupi sa ne više od 7 atoma ugljenika”, ”ne-aromatičnoj heterocikličnoj grupi sa ne više od 7 atoma ugljenika”, predstavljaju atom halogena, hidroksi, C1-6 alkoksi, opciono halogenovani C1-6alkil, opciono halogenovani C1-6alkoksi, amino, nitro, cijano, itd.
Primeri R4 su:
(1) "C1-4alkil grupa koja ima C6-12aromatičnu ugljovodoničnu grupu" kao što je benzil, 2-fluorobenzil, 3-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-hlorobenzil, 3,4-difluorobenzil, 3,4-dihlorobenzil, pentafluorobenzil, 4-hidroksibenzil, 4-metoksibenzil, 3-trifluorometilbenzil, 4-aminobenzil, 4-nitrobenzil, 4-cijanobenzil, fenetil, itd.;
(2) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu 5- to 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora" kao što je 2-piridilmetil, 3-piridilmetil,
4-piridilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 4-tiazolilmetil, itd.,
(3) "C1-4alkil koja ima opciono supstituisanu C8-14aromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom " kao što je 1-naftilmetil, 2- naftilmetil, inden-2-ilmetil, itd.;
(4) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu grupu sa
fuzionisanim heterociklom , koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora", kao što je 3-indolmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, 3-benzo[b]tienilmetil, 2-hinolilmetil, itd.;
(5) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenika", kao što je cikloheksilmetil, ciklopentilmetil, indan-2-ilmetil, itd.;
(6) " C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu heterocikličnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenika", kao što je 4-piperidinilmetil, tetrahidrofurfuril, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidropiran-3-il, indolin-3-il, itd.; među njima, poželjne su benzil, 2-fluorobenzil, 3-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-hidroksibenzil, 4-aminobenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 4-metoksibenzil, 4-cijanobenzil, 3-trifluorometilbenzil, 3,4-dihlorobenzil, 3,4-difluorobenzil, pentafluorobenzil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 3-indolmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, 3-benzo[b]tienilmetil, 2-hinolilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, cikloheksilmetil, fenetil, itd., a naročito benzil, 2-fluorobenzil, 3-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-hidroksibenzil, 4-aminobenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorobenzil, 4-metoksibenzil, 4-cijanobenzil, 3-trifluorometilbenzil, 3,4-dihlorobenzil, 3,4-difluorobenzil, pentafluorobenzil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 3-indolmetil, 3-benzo[b]tienilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, cikloheksilmetil, itd., a naročito je poželjan 3-indolmetil.
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana supstituentom (poželjno, supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1), (2) and (5), opisane niže) koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži
od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična grupa sa fuzionisanim heterocikliom, koja sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; ovi supstituenti su isti, kao oni koji su dati za R4.
Primeri Q1 su:
(1) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu C6-12 aromatičnu ugljovodoničnu grupu", kao što je benzil, 2-fluorobenzil, 3-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 4-hlorobenzil, 3,4-difluorobenzil, 3,4-dihlorobenzil, pentafluorobenzil, 4-hidroksibenzil, 4-metoksibenzil, 4-trifluorometilbenzil, 4-aminobenzil, 4-nitrobenzil, 4-cijanobenzil, fenetil, itd.,
(2) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora" kao što je 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 4-tiazolilmetil, itd.,
(3) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu C8-14aromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom", kao što je 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, inden-2-ilmetil, itd., (4) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu grupu sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora", kao što je 3-indolmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, 3-benzo[b]tienilmetil, 2-hinolilmetil, itd.,
(5) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu, koja nema više od 7 atoma ugljenika", kao što je cikloheksilmetil, ciklopentilmetil, indan-2-ilmetil, itd.,
(6) "C1-4alkil grupa koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu heterocikličnu grupu koja nema više od 7 atoma ugljenika", kao što je 3-piperidilmetil, 4-piperidinilmetil, tetrahidrofurfuril, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidropiran-3-il, indolin-3-il, itd.; među njima poželjne su cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorobenzil, 4-hidroksibenzil, 4-metoksibenzil, pentafluorobenzil, 2-piridilmetil, 4-piridilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 3-indolmetil, 3-piperidilmetil, 2-tienilmetil, itd.; poželjnije su benzil, 4-fluorobenzil, 4-piridilmetil, cikloheksilmetil, 3-piperidilmetil, 2-piperidilmetil, itd., a najpoželjnije benzil i cikloheksilmetil.
Q2 predstavlja: (1) CH2, CO, CS ili CH=CH2, koje opciono mogu biti supstituisane sa C1-4 alkil grupom opciono supstituisanom sa substituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa, atom halogena i amino grupa, (2) NH, koji opciono može biti supstituisana substituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa, ili (3) O; među njima je poželjna (1), opciono supstituisani CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa jednim substituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa.
”C0-4alkil grupa" se koristi da označi vezu, ili C1-4alkil grupu. Drugim rečima, "C0-4alkil grupa" se odnosi na vezu (npr., hemijsku vezu "-"). Prema tome, "CH2 supstituisan sa C0alkil grupom, koja je supstituisanasa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa", predstavlja CH2 supstituisan sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa.
Poželjna ”C0-4alkil grupa" je C1-4alkil grupa.
"C1-4alkil grupa" je, na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, itd.
"C1-3alkoksi grupa" je, na primer, metoksi grupa, etoksi grupa, propoksi grupa, izopropoksi grupa, butoksi grupa, izobutoksi grupa, sek-butoksi grupa, terc-butoksi grupa, itd.
Poželjni Q2 su CH2; CH(CH3), CH(CH2OH), C(CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH3), CH(CH2NH2), CH(CH2OCH3), CH(CH(CH3)2), NH, i slično, poželjnije, CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), C(CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH3), CH(CH2NH2), CH(CH2OCH3) i CH(CH(CH3)2).
Y predstavlja:
(1) grupa predstavljena formulom: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-,
-COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ili
-CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena;
(2) opciono supstitusana C6-7aromatična ugljovodonična grupa;
(3) opciono supstituisana 4- do 7-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
(4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika; ili
(5) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a kada je Y jednako (2), (3), (4) or (5), Q2 može biti hemijska veza.
"C1-6alkil grupa" je na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
Y je (1), grupa predstavljena formulama: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-,
-CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -COCH2-, -CH2CH2- ili -CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena (među njima, poželjne su grupe predstavljene formulom: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -COCH2- -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ili -CH=CH-, naročito grupe predstavljene formulom: -CONH-,
-CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ili -CH=CH-, poželjnije, grupe predstavljene formulom: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-,
-COCH2-, -CH=CH- ili -CH2CH2-).
A predstavlja:
(1) atom azota supstituisan sa atomom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
(2) atom uglljenika supstituisan atomom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
(3) O; ili
(4) S.
Poželjno je da A predstavlja (1), atom azota supstituisan sa atomom vodonika, ili C1-3 alkil grupa (među njima atom azota supstituisan sa atomom vodonika); (2) atom uglljenika supstituisan atomom vodonika, ili C1-3alkil grupa (među njima, atom uglljenika supstituisan atomom vodonika); ili (4) S.
A' predstavlja:
(1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atom halogena, opciono halogenovana C1-3alkil grupa, karbamoil grupa ili hidroksilna grupa;
(2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika ili opciono halogenovana C1-3alkil grupa;
(3) O; ili
(4) S;
Poželjno je da A' predstavlja (1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom, (među njima, atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika ili O).
Poželjno je da je V’ grupa predstavljena formulom u nastavku.
P i P', koji mogu biti isti ili različiti, a svaki može da formira prsten kombinovanjem P i P' ili P i Q1, a predstavlja je:
(1) atom vodonika,
(2) opciono, ostatak aminokiseline, kontinualno ili diskonitnualno vezan sa kraja C-terminala sekvencije 1-48 aminokiselina u sekvenciji aminokiselina koju predstavlja SEQ ID NO: 1 (54 ostatka aminokiselina humanog metastina);
(3) grupa koju predstavlja formula:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(gde svaki od simbola ima isto značenje koje je opisano gore),
(4) grupa koju predstavlja formula:
-J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(gde svaki od simbola ima isto značenje koje je opisano gore),
(5) grupa koju predstavlja formula:
J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(gde svaki od simbola ima isto značenje koje je opisano gore),
(6) grupa koju predstavlja formula:
J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(gde svaki od simbola ima isto značenje koje je opisano gore), ili
(7) grupa koju predstavlja formula: J1-
(gde J1 ima isto značenje koje je opisano gore).
Specifični primeri "opcionog ostatka aminokiseline koji je kontinualno ili diskontinualno vezan sa kraja C-terminala sekvencije 1-48 aminokiselina, u sekvenciji aminokiselina predstavljenoj sa SEQ ID NO: 12," a koji se koriste, su:
(1) Asn
(2) Trp Asn-,
(3) Asn Trp Asn-,
(4) Tyr Asn Trp Asn-,
(5) Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(6) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(7) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(8) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(9) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(10) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(11) Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(12)-Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(13) Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(14) Leu Vat-Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(15) Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(16) Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(17) Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(18)-Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(19) Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(20) Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(21) Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(22) Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr 3 5 Asn Trp Asn-,
(23) Gln Ile Pro Aid Pro Gln GlyAla Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(24) Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(25) Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(26) His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(27) Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(28) Ala Pro His Ser Arg Gln lle Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(29) Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(30) Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(31) Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Tie Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(32) Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(33) Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(34) Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(35) Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(36) Ser Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(37) Gly Ser Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gin
Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(38) Ser Gly Ser Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Vat Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(39) Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(40) Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gin Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln lie Pro
Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Gliz Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(41) Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(42) Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(43) Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro
His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(47) Tr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(48) Gly Tr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys 25 Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, i slično.
J1 predstavlja (a) atom vodonika ili (b) (i) C1-20acil grupa, (ii) C1-20alkil grupa, (iii) C6-14aril grupa, (iv) karbamoil grupa, (v) karboksilna grupa, (vi) sulfino grupa ili (vii) amidino grupa, (viii) glioksiloil grupa ili (ix) amino grupa, a ove grupe opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom, koji sadrži opciono supstituisanu cikličnu grupu;
Ova "ciklična grupa" je na primer, "opciono supstituisana aromatična ugljovodonična grupa," "opciono supstituisana aromatična heterociklična grupa," "opciono supstituisana aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom," "opciono supstituisana aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom," "opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa," "opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa," itd., a primeri "aromatične ugljovodonične grupe," "aromatične heterociklične grupe," "aromatične grupe sa fuzionisanim prstenom" i "aromatične grupe sa fuzionisanim heterociklom" su isti oni koji su dati gore.
Ova "ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa" je C3-8cikloalkil grupa, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd.
Ova "ne-aromatična heterociklična grupa" je 5- do 10-člana ne-aromatična heterociklična grupa koja sadrži 1 do 4 heteroatoma, jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 1 do 7 atoma ugljenika, kao što su pirolidinil (npr., 1-pirolidinil, 2-pirolidinil, 3-pirolidinil), oksazolidinil (npr., 2-oksazolidinil), imidazolinil (npr., 1-imidazolinil, 2-imidazolinil, 4-imidazolinil), piperidinil (npr., 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil), piperazinil (npr., 1-piperazinil, 2-piperazinil), morfolino, tiomorfolino, itd.
Supstituent koji je opciono prisutan u "cikličnoj grupi" je isti kao supstituenti u Grupi A supstituenata, opisanoj gore.
"C1-20acil grupa" je na primer, formil, C1-18alkil-karbonil (npr., C1-18alkil-karbonil, kao što je acetil, propionil, pivaloil, oktanoil, dekanoil, palmitoil, itd.) i slično.
Ova "C1-20alkil grupa" je na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonanil, dekanil, tridecil, pentadecil, itd.
Ova "C6-14aril grupa" je na primer, fenil, 1-naftil, 2-naftil, bifenil, itd.
(1) C1-15acil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) formil, (ii) C1-14alkil-karbonil (npr., C1-6alkil-karbonil, kao što je acetil, propionil, pivaloil, itd.), (iii) C3-8cikloalkil-karbonil (npr., ciklopropilkarbonil, ciklopentilkarbonil, cikloheksilkarbonil, 1-metilcikloheksilkarbonil, itd.), (iv) C3-8cikloalkil-
C1-6alkil-karbonil (npr., ciklopropilacetil, ciklopentilacetil, cikloheksilacetil, itd.), (v) C6-14aril-karbonil (npr., benzoil, 1-naftoil, 2-naftoil, itd.), C6-14aralkil-karbonil (npr., fenilacetil, 3-fenilpropionil, itd.), (vi) 5- do 7-člani monociklični heterociklični karbonil, koji sadrži 1 do 4 hetero atoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr., nikotinoil, izonikotinoil, tenoil, furoil, morfolinokarbonil, tiomorfolinokarbonil, piperazin-1-ilkarbonil, pirolidin-1-ilkarbonil, itd.), (vii) 5- do 7-člani monociklični heterocikl, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika,
-C1-6alkilkarbonil (npr., 3-piridilacetil, 4-piridilacetil, 2-tienilacetil, 2-furilacetil, morfolinoacetil, tiomorfolinoacetil, piperidin-2-acetil, pirolidin-2-ilacetil, itd.), (viii) 5- do 14-člani (poželjno, 5- do 10-člani) biciklični ili triciklični aromatični heterociklični karbonil koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored od 3 do 11 atoma ugljenika (npr., 2-indolkarbonil, 3-indolkarbonil, 2-hinolilkarbonil, 1-izohinolilkarbonil, 2-benzo[b]tienilkarbonil, 2-benzo[b]furanilkarbonil, itd.), (ix) 5- do 14-člani (poželjno 5- do 10-člani) biciklični ili triciklični aromatični heterocikl, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika,
-C1-6alkilkarbonil (npr., 2-indolacetil, 3-indolacetil, 2-hinolilacetil, 1-izohinolilacetil, 2-benzo[b]tienilacetil, 2-benzo[b]furanilacetil, itd.), itd., među njima, poželjno je da se koriste acetil, 2-indolkarbonil, 3-indolkarbonil, 3-indolacetil, 3-indolpropionil, 2-indolinkarbonil, 3-fenilpropionil, difenilacetil, 2-piridinkarbonil, 3-piridinkarbonil, 4-piridinkarbonil, 1-piridinioacetil, 2-piridinacetil, 3-piridinacetil, 4-piridinacetil, 3-(1-piridinio)propionil, 3-(piridin-2-il)propionil, 3-(piridin-3-il)propionil, 3-(piridin-4-il)propionil, 4-imidazolacetil, cikloheksankarbonil, 1-piperidinacetil, 1-metil-1-piperidinioacetil, 4-piperidinkarbonil, 2-pirimidinkarbonil, 4-pirimidinkarbonil, 5-pirimidinkarbonil, 2-pirimidinacetil, 4-pirimidinacetil, 5-pirimidinacetil, 3-(pirimidin-2-il)propionil, 3-(pirimidin-4-il)propionil, 3-(pirimidin-5-il)propionil, butanoil, heksanoil, oktanoil, D-glukuronil, amino-(4-hidroksifenil)acetil), itd.
(2) C1-20alkil grupa (poželjno, C1-17 alkil grupa, poželjnije C1-15alkil grupa), koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je na primer, (i) mono- ili di-C1-20alkil (npr., metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, nonanil, dekanil, tridecil, pentadecil), (ii) mono- ili di-C3-8cikloalkil (npr., ciklopropil, ciklopentil, itd.), (iii) mono- ili di-C3-8cikloalkil-C1-12 alkil (poželjno, C1-9alkil, poželjnije, C1-7alkil) (npr., ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksiletil, itd.), (iv) mono- ili di-C7-20 (poželjno, C7-17, poželjnije C7-15) aralkil (npr., benzil, fenetil, itd.), (v) mono- ili di-5- do 7-člani monociklični heterocikl, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, C1-6alkil grupa (npr., 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-tienilmetil, furfuril, itd.), (vi) mono- ili di-5- do 14-člani (poželjno, 5- do 10-člani) biciklični ili triciklični aromatični heterocikl, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika, -C1-6alkil (npr., 2-indolmetil, 3-indolmetil, 3-(indol-3-il)propil, 2-hinolilmetil, 1-izohinolilmetil, 2-benzo[b]tienilmetil, 2-benzo[b]furanilmetil, itd.), itd.; a među njima je poželjno da se koriste metil, etil, benzil, 3-(indol-3-il)propil, itd.
(3) C6-10aril grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži ciklična grupa, je na primer, C6-14aril grupa (npr., fenil, naftil, bifenil), koja opciono može biti supstituisana sa (i) C6-14karbocikličnom grupom (npr., cikloalkil, fenil, 1-naftil, 2-naftil, itd.), (ii) 5- do 7-članom monocikličnom heterocikličnom grupom koja sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr., 3-piridil, 2-tienil, itd.), (iii) 5- do 14-članom (poželjno, 5- do 10-članom) bicikličnom ili tricikličnom aromatičnom heterocikličnom grupom koja sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika (npr., 2-indolil, 3-indolil, 2-hinolil, 1-izohinolil, 2-benzo[b]tienil, 2-benzo[b]furanil, itd.), itd.
(4) Opciono supstituisana karbamoil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) karbamoil, (ii) mono- ili di-C1-15 alkilkarbamoil (npr., metilkarbamoil, etilkarbamoil); (iii) mono- ili di-C3-8 cikloalkilkarbamoil (npr., ciklopropilkarbamoil, ciklopentilkarbamoil, cikloheksilkarbamoil, itd.), (iv) mono- ili di-C3-8cikloalkil-C1-6alkil-karbamoil (npr., ciklopropilmetilkarbamoil, ciklopentil-metilkarbamoil, 2-cikloheksiletilkarbamoil, itd.) (v) mono- ili di-C6-14aril-karbamoil (npr., fenilkarbamoil, itd.), a mono- ili di-C6-14aralkil-karbamoil (e,g., benzilkarbamoil, fenetilkarbamoil, itd.), (vi) mono- ili di-5- do 7-člani monociklični heterociklični karbamoil koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika (npr., 3-piridinkarbamoil, 2-tiofenkarbamoil, piperidin-3-ilkarbamoil, itd.), (vii) mono- ili di-5- do 7-člani monociklični heterocikl, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored atoma ugljenika, -C1-6 alkilkarbamoil (npr., 3-piridilmetilkarbamoil, 2-(piridin-2-il)etilkarbamoil, 2-(piperidin-1-il)etilkarbamoil, itd.), (viii) mono- ili di-5- do 14-člani (poželjno, 5- do 10-člani) biciklični ili triciklični aromatični heterociklični karbamoil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika (npr., 4-indolkarbamoil, 5-indolkarbamoil, 3-hinolilkarbamoil, 5-hinolilkarbamoil, itd.), (ix) mono- ili di-5- do 14-člani (poželjno, 5- do 10-člani) biciklični ili triciklični aromatični heterociklični-C1-6 alkilkarbonil, koji sadrži 1 do 4 heteroatoma jedne ili dve vrste, koji se biraju između atoma azota, sumpora i kiseonika, pored 3 do 11 atoma ugljenika (npr., benzimidazoi-2-ilmetilkarbamoil, 2-(indol-3-il)etilkarbamoil, itd.), (x) 5- do 7-člani ciklični karbamoil (npr., 1-pirolidinilkarbonil, 1-piperidinilkarbonil, heksametileniminokarbonil, itd.), (xi) C1-15 acilkarbamoil (C1-15acil, kako se ovde koristi, ima isto značenje kao u "C1-15acil grupi" in "C1-15acil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu"), (xii) C1-15 alkilaminokarbamoil (C1-15alkil, kako se ovde koristi ima isto značenje kao i "C1-15 alkil grupa" u "C1-15alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu"), (xiii) C6-14 arilaminokarbamoil (C6-14aril, kako se ovde koristi ima isto značenje kao u "C6-14 aril grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim suptituentom koji sadrži cikličnu grupu"), itd.; među njima, poželjno je da se koristi, 2-(indol-3 -il)etilkarbamoil, itd.
(5) Karboksilna grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) C1-15alkiloksikarbonil (C1-15alkil ovde ima isto značenje kao i "C1-15alkil grupa" u "C1-15alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu," npr., terc-butiloksikarbonil, benziloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil), (ii) C6-14ariloksikarbonil (C6-14aril ovde ima isto značenje kao "C6-14 aril grupa" u "C6-14aril grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu" npr., fenoksikarbonil), itd.
(6) Sulfino grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) C1-15alkilsulfonil (C1-15 alkil, kako se ovde koristi, ima isto značenje kao ”C1-15alkil grupa" u "C1-15alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu," npr., benzilsulfonil), (ii) C6-14 arilsulfonil (C6-14 aril, kako se ovde koristi, ima isto značenje kao "C6-14aril grupa" u "C6-14aril grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu," npr., tozil), itd.
(7) Amidino grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) amidino, (ii) C1-15alkilamidino (C1-15 alkil, kako se ovde koristi, ima isto značenje kao "C1-15alkil grupa" u "C1-15alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu" npr., N-metilamidino), (iii) C1-15acilamidino (C1-15acil, kako se ovde koristi ima isto značenje kao "C1-15acil grupa" u "C1-15acil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu" npr., N-acetilamidino), itd.
(8) Glioksiloil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) C1-15alkiloksalil (C1-15alkil, kako se ovde koristi ima isto značenje kao "C1-15alkil grupa" u "C1-15alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu", npr., etiloksalil), (ii) C6-14ariloksalil (C6-14aril, kako se ovde koristi ima isto značenje kao "C6-14aril grupa" u "C6-14aril grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu”, npr., feniloksalil), itd.
(9) Amino grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu, je (i) C1-15alkilamino (C1-15alkil, kako se ovde koristi, ima isto značenje kao "C1-15 alkil grupa" u "C1-15 alkil grupi, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji sadrži cikličnu grupu").
Među gore opisanim poželjnim primerima J1 su atom vodonika, formil, acetil, 3-indolkarbonil, 3-(indol-3-il)propionil, 3-fenilpropionil, difenilacetil, 3-(piridin-3-il)propionil, 4-imidazolacetil, cikloheksankarbonil, 1-piperidinacetil, 1-metil-1-piperidinioacetil, 4-piperidinkarbonil, heksanoil, amino-(4-hidroksifenil)acetil, D-glukuronil, 2-(indol-3-il)etilkarbamoil, terc-butiloksikarbonil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, amidino, 4-gvanidometilbenzoil, benzoil, 3-indolacetil, benziloksikarbonil, tozil, fenil, benzil, fenetil, 3-piridinkarbonil, 2-piridinkarbonil, 4-piridinkarbonil, propionil, izobutiril, fenilacetil, 2-metilnikotinoil, 5-metilnikotinoil, 6-metilnikotinoil, pirazinkarbonil, ciklopropankarbonil, trifluoroacetil, (R)-3-hidroksi-2-metilpropionil, 2-hidroksiizobut-1,3-furankarbonil, pirol-2-karbonil, 4-imidazolkarbonil, 6-hidroksinikotinoil, 6-hloronikotinoil, 6-(trifluorometil)nikotinoil, dimetilkarbamoil, 1-azetidinkarbonil, 2-azetidinkarbonil, 4-aminobenzoil, 4-aminometilbenzoil, pirol-3-karbonil, pirimidin-4-karbonil, pirimidin-2-karbonil, piridazin-4-karbonil, 6-aminokaproil, glicil, glicilglicil, glicilglicilglicil, alanilalanilalanil, alanilalanilalanilalanil, acetilglicil, acetilglicilglicil, acetilglicilglicilglicil, acetilalanilalanilalanil, acetilalanilalanilalanilalanil, D-arginilglicil, D-arginilglicilglicil, D-arginilglicilglicilglicil, D-arginilalanilalanilalanil, D-arginilalanilalanilalanilalanil, acetil-D-arginilglicil, acetil-D-arginilglicilglicil, acetil-D-arginilglicilglicilglicil, acetil-D-arginilalanilalanilalanil, acetil-D-arginilalanilalanilalanilalanil, ciklopropankarbonil, ciklopentankarbonil, ciklobutankarbonil, cikloheksankarbonil, 1-naftoil, 2-naftoil, arginil, arginilarginil, 6-(arginilamino)kaproil, 6-(D-arginilamino)kaproil, 6-(D-arginil-D-arginilamino)kaproil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucilamino)kaproil, 3-(D-arginilamino)propionil, 4-(D-arginilamino)butiril, 4-(D-arginil-D-arginilamino)butiril, 4-(D-arginil-D-arginil-D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, butiril, metil, adipoil, piroglutamil, glicoloil, itd.; među njima, poželjni su atom vodonika, formil, acetil, propionil, 3-indolkarbonil, 3-(indol-3-il)propionil, 3-fenilpropionil, 3-(piridin-3-il)propionil, 4-imidazolacetil, cikloheksankarbonil, heksanoil, amino-(4-hidroksifenil)acetil, 2-(indol-3-il)etilkarbamoil, 9-fluorenilmetoksikarbonil, amidino, 4-gvanidometilbenzoil, benzoil, 3-indolacetil, benzil, fenetil, 3-piridinkarbonil, 2-piridinkarbonil, 4-piridinkarbonil, izobutiril, fenilacetil, 6-metilnikotinoil, pirazinkarbonil, ciklopropankarbonil, trifluoroacetil, (R)-3-hidroksi-2-metilpropionil, 2-hidroksiizobutiril, 3-furankarbonil, pirol-2-karbonil, 4-imidazolkarbonil, 6-hidroksinikotinoil, 6-hloronikotinoil, 6-(trifluorometil)nikotinoil, dimetilkarbamoil, 1-azetidinkarbonil, 4-aminobenzoil, 4-aminometilbenzoil, pirol-3-karbonil, pirimidin-4-karbonil, pirimidin-2-karbonil, piridazin-4-karbonil, 6-aminokaproil, ciklopropankarbonil, 2-naftoil, arginil, 6-(arginilamino)kaproil, 6-(D-arginilamino)kaproil, 6-(D-arginil-D-arginilamino)kaproil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucilamino)kaproil, 3-(D-arginilamino)propionil, 4-(D-arginilamino)butiril, 4-(D-arginil-D-arginilamino)butiril, 4-(D-arginil-D-arginil-D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, butiril, adipoil, piroglutamil, itd., a naročito je poželjan acetil.
J2 predstavlja (1) NH, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (2) CH2, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (3) O, ili (4) S.
”C1-6alkil grupa” je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, itd.
Poželjno je da J2 predstavlja NH.
Svaki od J3 do J12 predstavlja atom vodonika, ili C1-3alkil grupa.
Ova C1-3alkil grupa je metil, etil, propil, izopropil, itd.
Poželjno je da J3 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J4 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J5 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J6 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J7 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J8 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J9 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J10 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J11 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J12 predstavlja atom vodonika.
Svaki od Q3 pa do Q12 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstuisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika,
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika,
(7) opciono supstituisana amino grupa,
(8) opciono supstituisana gvanidino grupa,
(9) opciono supstituisana hidroksilna grupa,
(10) opciono supstituisana karboksilna grupa,
(11) opciono supstituisana karbamoil grupa, i
(12) opciono supstituisana sulfhidril grupa,
ili atom vodonika.
Naročito poželjni Q3 do Q9 su C1-4alkil grupa, koja ima jedan supstituent koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aroiomatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika,
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika,
(7) opciono supstituisana amino grupa,
(8) opciono supstituisana gvanidino grupa,
(9) opciono supstituisana hidroksilna grupa,
(10) opciono supstituisana karboksilna grupa,
(11) opciono supstituisana karbamoil grupa, i
(12) opciono supstituisana sulfhidril grupa,
ili atom vodonika.
”Opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa”, ”opciono supstituisana 5- do 14-člana aroiomatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom”, ”opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična grupa sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora”, ”opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika” i ”opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika”, su iste kao one koje su date gore.
(1) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu C6-12aromatičnu ugljovodoničnu grupu, koristi se na primer, benzil, 4-hidroksibenzil, 2-hlorobenzil, 3-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 4-aminobenzil, itd.
(2) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu heterocikličnu grupu, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, koriste se na primer, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 4-imidazolmetil, itd.
(3) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu C8-14aromatičnu grupu sa fizionisanim prstenom, koriste se na primer, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, itd.
(4) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu 5- do 14-članu aromatičnu grupu sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, koriste se na primer, 3-indolmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, 2-hinolilmetil, itd.
(5) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu koja nema više od 7 atoma ugljenika, koristi se na primer cikloheksilmetil, itd.
(6) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu ne-aromatičnu heterocikličnu grupu koja nema više od 7 atoma ugljenika, koristi se na primer, piperidin-1-ilmetil, itd.
(7) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu amino grupu, koriste se na primer, 2-aminoetil, 2-aminopropil, 4-aminobutil, 4-acetamidobutil, itd.
(8) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu gvanidino grupu, koriste se na primer, 3-gvanidinopropil, 3-(N-tozil)gvanidinopropil, itd.
(9) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu hidroksilnu grupua, koriste se na primer, hidroksimetil, 1-hidroksietil, benziloksimetil, itd.
(10) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu karboksilnu grupu, koriste se na primer karboksilmetil, 2-karboksiletil, benziloksikarboksilmetil, itd.
(11) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu karbamoil grupu, koriste se na primer, karbamoilmetil, 2-karbamoiletil, ksantilkarbamoil, itd.
(12) Kao C1-4alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu sulfhidril grupu, koriste se na primer, sulfhidrilmetil, 2-(metilsulfhidril)etil, itd.
(13) Kao nesupstituisana C1-4alkil grupa, koriste se na primer, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, itd.
Poželjni primeri Q3 su atom vodonika, 4-hidroksibenzil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, metil, izobutil, hidroksimetil, karboksimetil, 4-aminobutil, itd., a naročito su poželjni 4-hidroksibenzil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, itd.
Poželjni primeri Q4 su karbamoilmetil, 2-karbamoiletil, 4-hidroksibenzil, 4-imidazolmetil, izobutil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, karboksimetil, 4-aminobutil, itd., a naročito su poželjni karbamoilmetil, 2-karbamoilmetil, 4-hidroksibenzil, itd.
Poželjni primeri Q5 su benzil, 2-hlorobenzil, 3-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 4-aminobenzil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 3-indolmetil, 1-formilindol-3-ilmetil, 2-hinolilmetil, cikloheksilmetil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, metil, izopropil, izobutil, sek-butil, karboksimetil, 4-aminobutil, itd, a naročito su poželjni benzil, 2-hlorobenzil, 3-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 4-aminobenzil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, 3-indolmetil, 2-hinolilmetil, cikloheksilmetil, 1-hidroksietil, izopropil, izobutil, sek-butil, itd.
Poželjni primeri Q6 su metil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, karbamoilmetil, 2-karbamoilmetil, itd., a naročito je poželjan karbamoilmetil, itd.
Poželjni primeri Q7 su 4-hidroksibenzil, karbamoilmetil, 3-piridilmetil, metil, izobutil, benzil, 4-aminobutil, 3-indolmetil, itd., a naročito je poželjan 4-hidroksibenzil, itd.
Poželjni primeri Q8 su benzil, 2-piridilmetil, 3-piridilmetil, 4-piridilmetil, 2-naftilmetil, 3-indolmetil, hidroksimetil, cikloheksilmetil, sek-butil, 1-hidroksietil, metil, izbobutil, 4-aminobutil, 2-karboksietil, 3-karboksipropil, itd., poželjniji su 4-piridilmetil, 3-indolmetil, 2-karboksietil, sek-butil, a naročito je poželjan 2-karboksietil.
Poželjni primeri Q9 su atom vodonika, metil, etil, hidroksimetil, 1-hidroksietil, karbamoilmetil, 2-karbamoilmetil, ureidometil, acetamidometil, dietil, metilkarbamoilmetil, dimetilkarbamoilmetil, itd., a naročito su poželjni karbamoilmetil, ureidometil, itd.
Poželjni primeri Q10 su 4-hidroksibenzil, 3-indolmetil, metil, 1-hidroksietil, 3-gvanidinopropil, itd., a naročito je poželjan 3-indolmetil, itd.
Poželjni primeri Q11 su karbamoilmetil, itd.
Poželjni primeri Q12 su metil, karbamoilmetil, itd., a naročito je poželjan karbamoilmetil, itd.
Svaki od Y1 do Y3 predstavlja grupa prikazana formulom: -CON(J13)-, -CSN(J13)-,
-C(J14)N(J13)- ili –N(J13)CO- (gde svaki od J13 i J14 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa).
Kao C1-3alkil grupa, prikazana u J13 i J14, koristi se metil, etil, propil ili izopropil.
Poželjno je da J13 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da J14 predstavlja atom vodonika.
Poželjno je da Y1 predstavlja grupa prikazana formulom: -CONH- ili –CH2NH-, itd.
Poželjno je da Y2 predstavlja grupa prikazana formulom: -CONH- ili –CH2NH-, itd., a naročito poželjna grupa je prikazana formulom; -COCN-.
Poželjno je da Y3 predstavlja grupa prikazana formulom: -CONH-, itd.
Zajedno se mogu kombinovati J3 i Q3, pa J4 i Q4, J5 i Q5, J6 i Q6, J7 i Q7, J8 i Q8, J9 i Q9, J10 i Q10, J11 i Q11 i J12 i Q12, formirajući prsten. U tom slučaju, C(J3)(Q3), C(J4)(Q4), C(J5)(Q5), C(J6)(Q6), C(J7)(Q7), C(J8)(Q8), C(J9)(Q9), C(J10)(Q10), C(J11)(Q11) ili C(J12)(Q12) mogu formirati, na primer ciklopentan, cikloheksan, piperidin, itd.
Zajedno se mogu kombinovati Z1i R1, J2 i Q3, Y1 i Q4, Y2 i Q5, Y3 i Q6, J2 i Q7, Y2 i Q8, Y3 i Q9, J2 i Q10, Y3 i Q11 i J2 i Q12 (poželjno J2 i Q3, Y1 i Q4, X2i Q5, Y3 i Q6, J2 i Q7, Y2 i Q8, Y3 i Q9, J2 i Q10, Y3 i Q11 i J2 i Q12) formirajući prsten. Takođe, ovako formiran prsten može biti supstituisan ili fuzionisani prsten.
Kada Z1 i R1, J2 i Q3, J2 i Q7, J2 i Q10 ili J2 i Q12 formiraju prsten, taj prsten je prikazan kao Z1-N-CH-R1, J2-C(J3)(Q3), J2-C(J7)(Q7), J2-C(J10)(Q10) ili J2-C(J12)(Q12), uključujući, npr. azetidin, pirolidin, piperidin ili tiazolidin. Takođe, ovako formirani prsten može biti supstituisan ili u obliku fuzionisanog prstena. Poželjno je da se kao Z1-N-CH-R1 koriste azetidin, pirolidin, 4-hidroksipirolidi, piperidin itd.
Kada prsten formiraju Y1 i Q4, Y2 i Q5, Y3 i Q6, Y2 i Q8, Y3 i Q9 ili Y3 i Q11, taj prsten se prikazuje kao Y1C(J4)(Q4), Y2C(J5)(Q5), Y3C(J6)(Q6), Y2C(J8)(Q8), Y3C(J9)(Q9) ili Y3C(J11)(Q11), obuhvatajući npr., pirolidin-2-karbonil, piperidin-2-karbonil ili tiazolidin-4-karbonil. Takođe, ovako formirani prsten može biti supstituisan ili u obliku fuzionisanog prstena.
Kada se zajedno kombinuju Y2 i Q, formirajući prsten, poželjno je da formiraju pirolidin-2-karbonil, pomoću Y2C(J8)(Q8).
Z10 predstavlja atom vodonika, O ili S; među njima poželjni su O i S, a naročito je poželjan O.
Poželjnni primeri grupe predstavljena formulom:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
su:
Tyr Asn Trp Asn-,
Tyr Asn Trp D-Asn-,
Tyr Asn D-Trp Asn-,
Tyr D-Asn Trp Asn-,
D-Tyr Asn Trp Asn-,
Tyr Lys Trp Asn-,
Tyr Asp Trp Asn-,
Tyr Tyr Trp Asn-,
Tyr Leu Trp Asn-,
Tyr Asn Ala Asn-,
Tyr Asn Leu Asn-,
Tyr Asn S er Asn-,
Tyr Asn Asp Asn-,
Tyr Asn Lys Asn-,
Ala Asn Tip Asn-,
Leu Asn Trp Asn-,
Ser Asn Trp Asn-,
Asp Asn Trp Asn-,
Lys Asn Trp Asn-,
Tyr Asn Trp(For)Asn-,
-D-Tyr Asn D-Trp Asn-,
D-Tyr Asn Ala Asn-,
D-Tyr Asn Ser Asn-,
D-Tyr Asn Cha Asn-,
D-Tyr Asn Thr Asn-,
D-Tyr Asn lie Asn-,
D-Tyr Gln Trp Asn-,
D-Tyr Thr Trp Asn-,
D-Tyr Asn Val Asn-,
D-Tyr D-Asn Trp Asn-,
D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-,
D-Tyr Asn Phe Asn-,
D-Tyr Asn Nal(1) Asn-,
D-Tyr Asn Nal(2) Asn-,
D-Tyr Asn Phe(2CI) Asn-,
D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-,
D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-,
D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn-,
D-Tyr Asn Pya(3) Asn-,
D-Tyr D-Asn Phe Asn-,
D-Tyr D-Asn Cha Asn-,
D-Tyr D-Asn Thr Asn-,
D-Tyr Asn Pya(2) Asn-,
D-Tyr Asn Pya(4) Asn-,
D-Tyr D-Ser Trp Asn-,
D-Tyr D-His Trp Asn-,
D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-,
D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-,
Tyr�(CH2NH)Asn Trp Asn-,
D-Tyr Asn�(CH2NH)Trp Asn-,
Tyr�(CH2NH)Asn D-Trp Asn-,
D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-,
D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-,
D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn-,
Tyr D-Asn Cha Asn-,
Dap D-Tyr Asn Trp Asn-
Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-
D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg �-Ala D-Tyr D=Trp Asn-
D-Arg �-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg y-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg D-Arg y-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
Gly D-Tyr D-Trp Asn-
Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-
D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
pGlu D-Tyr D-Trp Asn-
Tyr-D-Tyr D-Trp Asn-
Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
i slično.
Poželjni primeri grupe predstavljene formulom:
J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
su:
Fmoc Asn Trp Asn-,
D-Asn Trp Asn-,
D-Tyr Trp Asn-,
D-Tyr D-Trp Asn-,
D-Tyr Ser Asn-,
D-Tyr Thr Asn-,
D-Tyr Ile Asn-,
D-Tyr Phe Asn-,
D-Tyr Nal(2) Asn-,
D-Pya(3) Phe Asn-,
D-Pya(3) Trp Asn-,
D-Tyr D-Pya(4) Asn-,
D-Asn Cha Asn-
D-Tyr D-Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Pya(4) Thr-
D-Tyr Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Trp Ala-
D-Tyr D-Trp Abu-
D-Tyr D-Phe Ala-6-aminokaproil-
D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn-
benzoil D-Tyr D-Trp Asn-
ciklopropankarbonil D-Tyr D-Trp Asn-
butiril D-Tyr D-Trp Asn-
Me D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Trp Gln-
Ac D-Tyr D-Trp Ser-
Ac D-Tyr D-Trp Thr-
Ac D-Tyr D-Trp Alb-
Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-
Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-
Ac D-Tyr Trp Asn-
Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-
For D-Tyr D-Trp Asn-
propionil D-Tyr D-Trp Asn-
amidino D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Ala D-Trp Asn-
Ac D-Leu D-Trp Asn-
Ac D-Phe D-Trp Asn-
Ac D-Nal(1) D-Trp Asn-
Ac D-Nal(2) D-Trp Asn-
Ac D-Lys D-Trp Asn-
Ac D-Glu D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Ala Asn-
Ac D-Tyr D-Leu Asn-
Ac D-Tyr D-Phe Asn-
Ac D-Tyr D-Thr Asn-
Ac D-Tyr D-Lys Asn-
Ac D-Tyr D-Glu Asn
Ac D-Tyr D-Trp Asp-
Ac D-Tyr D-Trp D-Asn-
Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-
Ac D-Tyr Pro Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(2) Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(3) Asn-
Ac D-Tyr D-Pro Asn-
Ac D-Tyr Tic Asn-
Ac Tyr Trp Asn-
Ac D-Tyr NMMeTrp Asn-
glikoloil D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Tyr D-Trp Gly-
Ac D-Tyr D-Trp Dap-
Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-
Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe2)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-
Ao-D-Tyr-Thr-Asn-
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-
glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ac-D-Tyr-Hyp-His-
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-
Ao-D-Tyr-Hyp-Cit-
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
i slično; sledeće grupe su naročito poželjne.
Ac D-Tyr Hyp Asn-
Ac D-Tyr Glu Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
Poželjni primeri grupe predstavljene formulom:
J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(Jl1)(Q11)C(=Z10)-
su:
Fmoc Trp Asn-,
Boc Tyr Asn-,
Tyr Asn-,
D-Trp Asn-,
Ac Trp Asn-,
amidino Trp Asn-,
Ac Ala Asn-,
Ac Arg Asn-,
Ac Thr Asn-
D-Tyr D-Pya(4)-
3-(4-hidroksifenil)propionil D-Trp Asn-
D-Trp Asn-
Ac D-Trp Asn-
heksanoil D-Trp Asn-
cikloheksankarbonil D-Trp Asn-
benzoil D-Trp Asn-
3-piridinpropionil D-Trp Asn-
adipoil D-Trp Asn-
6-aminokaproil D-Trp Asn-
amidino D-Trp Asn-
glikoloil D-Trp Asn-
i slično.
Poželjni primeri grupe predstavljene formulom:
J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
su:
Fmoc Asn-,
3-(indol-3-il)propionil Asn-,
3-indolkarbonil Asn-,
3-indolacetil Asn-,
4-(indol-3-il)butiril Asn-,
difenilacetil Asn-,
heksanoil Asn-,
cikloheksankabonil Asn-,
2-(indol-3-il)etilkarbamoil Asn-,
3-(3-piridil)propionil Asn-,
4-imidazolacetil Asn-,
piperidinkarbonil Asn-,
1-piperidinacetil Asn-,
1-metil-1-piperidinioacetil Asn-,
1-piridinioacetil Asn-,
D-glukronil Asn-
3-fenilpropionil Asn-
3-fenilpropionil Ala-
benzoil Asn-
Ac Asn-
ciklopropankarbonil Asn-
2-naftoil Asn-
i slično.
Poželjni primeri grupe predstavljene formulom: J1- su:
atom vodonika
GuAmb-
3-(3-indolil)propionil-
3-(3-piridil)propionil-
benzoil-
indol-3-karbonil-
indol-3-acetil-
Ac-
heksanoil-
Z-
Tos-
3-fenilpropionil-
2-(indol-3-il)etilkarbamoil-
benzil-
fenetil-
2-piridinkarbonil-
4-piridinkarbonil-
propionil-
isobutiril-
cikloheksankarbonil-
fenilacetil-
2-metilnikotinoil-
5-metilnikotinoil-
6-metilnikotinoil-
pirazinkarbonilciklopropankarboniltrifluoroacetil-
(R)-3-hidroksi-2-metilpropionil-
2-hidroksiizobutiril-
3-furankarbonil-
pirol-2-karbonil-
4-imidazolkarbonil-
6-hidroksinikotinoil-
6-hloronikotinoil-
6-(trifluorometil)nikotinoildimetilkarbamoil-
1-azetidinkarbonil-
2-azetidinkarbonil-
4-aminobenzoil-
4-aminometilbenzoil-
pirol-3-karbonil-
pirimidin-4-karbonil-
pirimidin-2-karbonil-
piridazin-4-karbonil-
4-[bis-(2-piridilmetil)aminometil]benzoil-
i slično.
U ovom pronalasku, poželjno je da P predstavlja Ac-D-Tyr-Hyp-Asn, Ac-D-Tyr-Glu-Asn
ili Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-.
Derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli, poželjno je da predstavljaju jedinjenja prikazana formulom I, opisanom gore, ili njenim solima, gde su:
Z1, Z5 i Z7 svaki predstavlja atom vodonika;
Z2, Z4, Z6 i Z8 svaki predstavlja O;
R1 predstavlja (2), C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa opciono supstituisanom hidroksilnom grupom;
R2 predstavlja linearna C1-10alkil grupa, ili C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe;
R3 predstavlja (1), C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima još jedan supstituent;
R4 predstavlja (4), C1-4alkil grupa, koja može opciono biti supstituisana sa opciono supstituisanom 5- do 14-članom aromatičnom grupom sa fuzionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja može opciono biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja (1), atom azota supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika;
A’ predstavlja (1), atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili sa O;
Q2 predstavlja (1), opciono supstituisani CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C1-4alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil, grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa;
Y predstavlja (1), grupa predstavljena formulom; -CONH-, -CSNH-, -NHCO-,
-CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ili –CH2CH2-, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa ili atom halogena.
Poželjnije je da derivate metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli, predstavljaju jedinjenja predstavljena formulom
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucinamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trip ili hemijska veza;
XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-piridilalanin, Tic, D-Trip, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanin, D-3-piridilalanin, D-4-piridilalanin, Aad, Pro(4F), ili hemijska veza;
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formildiamino-propionska kiselina, N�-acetildiaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap ili D-Thr (poželjnije Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ili D-Thr);
T predstavlja grupa predstavljena formulom II:
gde su:
Z4 predstavlja atom vodonika, O ili S;
R2 predstavlja (1) atom vodonika, (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (4) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil, grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična grupa sa fizionisanim heterociklom, koji sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A predstavlja:
(1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
(2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
(3) O; ili
(4) S;
A’ predstavlja:
(1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom;
(2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika ili opciono halogenovanom C1-3alkil grupom;
(3) O; ili
(4) S;
Q2 predstavlja:
(1) CH2 ili CH=CH2, koji opciono mogu biti supstituisani sa C0-4alkil grupom, opciono supstituisanom sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil, grupa, hidroksilna grupa, C-13alkoksi grupa i amino grupa;
(2) NH, koji opciono može biti supstituisan sa opciono supstituisanom C1-4alkil grupom, a supstituent se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa; ili
(3) O;
Y predstavlja:
(1) grupa predstavljena formulom: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-,
-COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ili –CH=CH- koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena;
(2) opciono supstituisana C6-7aromatična ugljovodonična grupa;
(3) opciono supstituisana 4- do 7-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora;
(4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika; ili
(5) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a kada Y predstavlja (2), (3), (4) ili (5), tada Q2 može biti hemijska veza;
veza između X-Q2, Q2-A i A’-A, svaka nezavisno, predstavlja prostu ili dvogubu vezu;
XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) ili Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin;
pod uslovom da se iz ovih jedinjenja izuzimaju
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, i
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2.
Poželjnije je da su derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli, pedstavljeni sledećom formulom, ili njenim solima:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
gde su:
XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil;
XX2 predstavlja D-Tyr ili hemijska veza;
XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), tyr(PO3H2), Pro(4F) ili Hyp(Bzl);
XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Ser ili Thr;
T predstavlja grupa predstavljena Formulom II, opisanom gore; gde su:
Z4 je O;
R2 je linearna C1-10alkil grupa ili C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe;
Q1 je C1-4alkil grupa koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A je (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika;
A’ je (1), atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O;
Q2 je (1) opciono supstituisan CH2 ili CH=CH2, sa C0-4alkil grupama, koje opciono mogu biti supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil, grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa;
Y je (1), grupa predstavljena formulom: -CONH-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-,
-CH2CH2-, -CSNH-, -NHCO- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena;
XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i
XX10 predstavlja Phe ili Trp.
Poželjnije je da su derivati metastina iz ovog pronalaska, ili njihove soli, pedstavljeni sledećom formulom, ili njenim solima:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
gde su:
XX0 predstavlja C1-12alkanoil;
XX2 predstavlja D-Tyr;
XX3 predstavlja Hyp, Pro(4F) ili Glu;
XX4 predstavlja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina;
XX5 predstavlja Thr;
T predstavlja grupa predstavljena Formulom II, opisanom gore; gde su:
Z4 je O;
R2 je linearna C1-10alkil grupa ili C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe;
Q1 je C1-4alkil grupa koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
A je (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika;
A’ je (1), atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O;
Q2 je (1) opciono supstituisan CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C0-4alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil, grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa;
Y je (1), grupa predstavljena formulom: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-,
-CH2S-, -COCH2-,–CH=CH- ili –CH2-CH2- koja opciono može biti supstituisana sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena;
XX9 predstavlja Arg ili Arg(Me); i
XX10 predstavlja Trp.
U ovom pronalasku, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 16) je označena kao metastin 10 (Metastin 10), tj. MS10.
U Primerima, u nastavku, Tyr na N-terminalu i Phe na C-terminalu u MS10 se označavaju kao 1- i 10- položaji, respektivno.
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Na primer, Jedinjenje No. 796 (Primer 1):
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10 označava peptid u kome je na N-terminalu izostavljen Tyr (1-položaj), a Asn u 2-položaju je zamenjen sa D-Tyr, Trp u 3-položaju je zamenjen sa Hyp, Ser u 5-položaju se zamenjen sa Thr, Arg u 9-položaju je zamenjen sa Arg(Me), a C-terminal (10-položaj) je zamenjen sa Trp, i amino grupa na D-Tyr, u 2-položaju, je modifikovana u Ac.
Hemijske veze, ”-”, između XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XX10 i NH2 u formuli ”XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2”, imaju sledeća značenja, respektivno.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX0-XX1” označava vezu između grupe predstavljene sa XX0 i amino grupe (�-amino grupa) sadržane u XX2. Određenije, ”XX0-XX1” ukazuje da je atom vodonika u amino grupi (NH2) sadržanoj u XX2, supstituisan sa grupom predstavljenom sa XX0.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX2-XX3” označava da je karboksilna grupa (�-karboksilna grupa) sadržana u XX2 vezana za amino grupu (�-amino grupa) u XX3, preko amidne veze. Takođe, hemijske veze ”-” u formulama ”XX3-XX4”, ”XX4-XX5” i ”XX9-XX10” imaju isto značenje kaošto je opisano gore.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX5-T” predstavlja vezu između karboksilne grupe (�-karboksilna grupa) u XX5 i grupe predstavljene grupom koju predstavlja T. Određenije,
-OH u karboksilnoj grupi (-COOH) koja se nalazi u XX5, je supstituisana sa grupom predstavljenom u T.
Hemijska veza ”-” u formuli ”T-XX9” označava predstavlja vezu između grupe predstavljene sa T i amino grupe (�-amino grupa) u XX9. Određenije, atom vodonika u amino grupi (NH2), sadržanoj u XX9, je supstituisan sa grupom prikazanom u T.
Hemijska veza ”-” u formuli ”XX10-NH2” predstavlja vezu između karboksilne grupe (�-karboksilna grupa) sadržane u XX10 i –NH2. Određenije, -OH grupa u karboksilnoj grupi (-COOH), sadržanoj u XX10, je supstituisana sa –NH2.
Ukoliko XX2 i/ili XX3 predstavljaju hemijsku vezu ”-”, ove hemijske veze ”-” imaju isto značenje kao što je opisano gore.
Specifični primeri ovih hemijskih veza su veze predstavljene strukturnim formulama, prikazanim u Tabeli 1 u nastavku, i tako dalje.
U derivatima metastina iz ovog pronalaska, sva jedinjenja u kojima su grupe opisane gore poželjno je da se koriste opciono kombinovane. Među njima, poželjna su sledeća jedinjenja.
MS10: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
(Jedinjenje No. 796)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 803)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AIa-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 804)
5 des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 811)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Aib7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 818)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Abu7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 822)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 823)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Cha6,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 827)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Dap7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 828)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Ser(Me)7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 834)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 839)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 847)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Val7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 848)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(3)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3 )-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 849)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(4)6,Arg(Me)9, Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 850)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 851)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(COCH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 852)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,GIu3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 853)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 854)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,GIy7�(CH2NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 855)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 857)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�((S)CHOH-CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((S)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 858)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�((S)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 859)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�((E)CH=CH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 866)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�((R)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 867)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�((R)CHOH-CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�((R)CHOH-CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 869)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,�MePhe6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 871)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 873)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 875)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 885)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 892)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 893)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Gly7�(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 894)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 895)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 902)
des( 1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
AcD-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 903)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr=Cha-Glu�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 904)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 905)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-GIu-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 906)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 907)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 908)
des(1)-Ac-[D-Tyr2, Glu3,Alb4,Thr5,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-Giy�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 909)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Asp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 910)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aad3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 911)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 912)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 913)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,
Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 914)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 915)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Glu4,Thr5,Cha6,Gly7� ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 916)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 917)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 918)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 919)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nal(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 920)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 921)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 923)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5, Cha6, Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 924)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 925)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Giy7�((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 926)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 927)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 929)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,GIy7�(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 931)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7�(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 932)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nle8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 933)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Leu(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GIy-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 934)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 940)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 942)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 944)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 945)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cBu)6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-AIa(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 946)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cBu)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 947)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Ala5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 948)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4, SerS, Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 949)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Gly5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 951)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Dap5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 952)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�(CH2CH2)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 953)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5, Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 956)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7�(CH2CH2)Leu8,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 957)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]
MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 959)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 968)
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2CH2)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Strukturne formule ovih jedinjenja su prikazane u Tabeli 1.
TABELA 1
Jedinjenje broj
Struktura
Derivati metastina iz ovog pronalaska se mogu dobiti opšte poznatim postupcima za sintezu peptida. Kao postupci za sintetzu peptida mogu se koristiti, na primer, sinteza u čvrstoj fazi ili sinteza u tečnoj fazi. To znači, da se deo peptida ili aminokiseline koji izgrađuju peptid iz ovog pronalaska, kondenzuju sa ponavljanjem sa preostalim delom, dajući proizvod koji ima željenu sekvenciju. Ukoliko taj proizvod ima zaštitne grupe, ove zaštitne grupe se uklone, dajući željeni peptid. Opšte poznati postupci kondenzacije i uklanjanja zaštitnih grupa su one, koje su opisane, npr. u (1) do (5), u nastavku.
(1) M. Bodanszky i M.A: Ondetti, ”Peptide Synthesis”, Interscience Publisher, New York, (1966)
(2) Schroeder i Luebke, ”The Peptide”, Academic Press, New York, (1965)
(3) Nobuo Izumiya et al., ”Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken” (Osnove i eksperimenti sinteze peptida), publikovala Maruzen Co. (1975)
(4) Haruaki Yajima i Shunpei Sakakibara, ”Seikagaku Jikken Koza” (Biochemical Experiment) 1, ”Tanpakushitsu no Kagaku” (Chemistry of Proteins) IV,205 (1977)
(5) Haruaki Yajima, ured. ”Zoku Iyakuhin no Kaihatsu” (A deo od Development of Pharmaceuticals) Vol. 14, Peptide Synthesis, publ. Hirokawa Shoten.
Posle završetka reakcije, proizvod se može prečistiti i izolovati kombinacijom konvencionalnih postupaka prečišćavanja, kao što su ekstrakcija rastvaračem, destilacija, hromatografija na koloni, tečna hromatografija i rekristalizacija, dajući peptid iz ovog pronalaska. Kada se ovaj peptid dobije gornjim postupcima, on je u slobodnom obliku, a taj peptid se može konvertovati u odgovarajuću so, nekim opšte poznatim postupkom; obrnuto, ukoliko se ovaj peptid dobije u obliku soli, može se poznatim postupcima konvertovati u njegov slobodni oblik.
Za kondenzaciju zaštićenih aminokiselina ili peptida, može se koristiti mnoštvo reagenasa za aktivaciju u sintezi peptida, ali naročito su poželjne trifosfonijum soli, tetrametiluronijum soli, karbodimidi itd. Primeri trifosfonijum soli su benzotriazol-1-iloksitri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), bromotrii(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP) i 7-azabenzotriazol, 1-iloksitri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (PyAOP), a primeri tetrametiluronijum soli su 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-heksafluorofosfat (HBTU), 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-heksafluorofosfat (HATU), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU), 2-(5-norbornen-2,3-dikarboksiamido)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TNTU) i O-(N-sukcinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TSTU); a primeri karbodiimida su DCC, N,N’-diizopropilkarbodiimid (DIPCDI) i N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI·HCl); itd. Prilikom upotrebe ovih reagenasa za kondenzaciju, poželjan je i dodatak inhibitora racemizacije (npr. HONB, HOBt, HOAt, HOOBt, itd.). Rastvarači koji se koriste za kondenzaciju mogu se odabrati na odgovarajući način između rastvarača za koje se zna da se upotrebljavaju za kondenzaciju. Na primer, koriste se amidi kiselina, kao što je anhidrovani ili ne-anhidrovani N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, N-metipirolidon, itd., halogenovani ugljovodonici, kao što su metilenhlorid, hloroform, itd., alkoholi, kao što su trifluoroetanol, fenol, itd., sulfoksidi, kao što je dimetilsulfoksid, itd., tercijarni amini, kao što je piridin, itd., etri, kao što su dioksan, tetrahidrofuran, itd., nitrili, kao što su acetonitril, propionitril, itd., estri, kao što su metilacetat, etilacetat, itd., ili njihove pogodne smeše. Temperatura reakcije se bira na odgovarajući način, unutar opsega za koji se zna da se primenjuje u reakcijama vezivanja peptida, a normalno je da se odabire unutar opsega od oko -20°CC do 50 °C. Akivirani derivati aminokiselina se obično korise sa 1,5 do 6 strukim viškom. U slučaju sintete u čvrstoj fazi, kondenzacija se ispituje korišćenjeme ninhidrin reakcije; a ako kondenzacija nije dovoljna, kondenzacija se može dovršiti ponavljanjem reakcije kondenzacije, bez uklanjanja zaštitinih grupa. Ukoliko je kondenzacija još uvek nedovoljna, čak i posle ponavljanja reakcije, neizreagovane aminokiseline se aciluju sa anhidridom sirćetne kiseline ili acetilimidazolom da se spreče štetni efekti u sledećoj reakcji.
Primeri zaštitnih grupa, koje se koriste za zašitu amino grupa u polaznim aminokiselinama, su Z, Boc, terc-pentiloksikarbonil, izoborniloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, Cl-Z, Br-Z, adamantiloksikarbonil, trifluoroacetil, ftaloil, formil, 2-nitrofenilsulfenil, difenilfosfinotiolil, Fmoc, tritil, itd. Primeri zaštitinih grupa za karboksilnu grupu su, pored C1-6alkil grupe, C3-8cikloalkil grupa i C7-14aralkil grupa za R opisana gore, alil, 2-adamantil, 4-nitrobenzil, 4-metoksibenzil, 4-hlorobenzil, fenacil grupa, benziloksikarbonilhidrazid, terc-butoksikarbonilhidrazid, tritilhidrazid, itd.
Hidroksilna grupa u serinu i treoninu se može zaštititi, na primer esterifikacijom ili eterifikacijom. Primeri grupa pogodnih za ovakvu esteifikaciju su grupa izvedena iz organske kiseline, kao što je niža (C2-4)alkanoil grupa, kao što je acetil grupa, aroil grupa, kao što je benzoil grupa, itd. Primeri grupe pogodne za eterifikaciju su benzil grupa, tetrahidropiranil grupa, terc-butil grupa, tritil grupa (Trt), itd.
Primeri grupa za zaštitu fenolne hidroksilne grupe u tirozinu su Bzl, 2,6-dihlorobenzil (Cl2Bzl), 2-nitrobenzil, Br-Z, terc-butil, itd.
Primeri grupa koje se koriste za zaštitu ostatka imidazola u histidinu, su Tos, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc, itd. Primeri zaštitinih grupa za gvanidino grupu u argininu su Tos, Z, 4-metoksi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (Mtr), p-metoksibenzensulfonil (MBS), 2,2,5,7,8-pentametilhroman-6-sulfoni (Pmc), mezitilen-2-sulfonil (Mts), 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil (Pbf), Boc, Z, NO2, itd. Primeri zaštitinih grupa za amino grupu u bočnom lancu lizina, su Z, Cl-Z, trifluoroacetil, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimetil-2,6-dioksocikloheksilkidenil (Dde), itd.
Primeri zaštitinih grupa za indol ili triptofan, su formil (For), Z, Boc, Mts, Mtr, itd.
Primeri zatitnih grupa za asparagin i glutanin su Trt, ksantil (Xan), 4,4’-dimetiloksibenzihidril (Mbh), 2,46-trimetoksibenzil (Tmob), itd.
Primeri aktiviranih karboksilnih grupa u polaznom materijalu su anhidridi odgovrajućih kiselina, azidi, aktivirani estri [estri sa alkoholima (npr. pentahlorofenol, 2,4,5-trihlorofenol, 2,4-dinitrofenol, cijanometilalkohol, p-nitrofenol, HONB, N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili 1-hidroksi-7-azabenzotriazol (HOAt)], itd. Primeri aktiviranih oblika amino grupa u polaznom materijalu su odgovarajući fosforni amidi.
Za eliminisanje (otcepljivanje) zašititnih grupa, koriste se katalitička redukcija u struji gasovitog vodonika, u prisustvu katalizatora, kao što je Pd-crno ili Pd-na uglju; kiseli tretman sa anhidrovanim fluorovodonikom, metansulfonskom kiselinom, trifluorometansulfonskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, trimetilsilan bromidom (TMSBr), trimetilsilil trimfluorometansulfonatom, tetrafluorobornom kiselinom, tri(trifluoro)borom, bor-tribromidom ili njihovim mešanim rastvorom, bazni tretman sa diizopropiletilaminom, trietilaminom, piperidinom, piperazinom itd., i redukcija sa natrijumom u tečnom amonijaku. Eliminacija zaštitinih grupa gore opisanim trtemanom sa kiselinom, obavlja se obično na temperaturi približno između -20°C i 40°C. Prilikom tretmana kiselinom, efikasno je dodati čistač katjona, kao što je anizol, fenol, tioanizol, m-krezol, p-krezol, itd., dimetilsulfid, 1,4-butanditiol, 1,2-etanditiol, itd., Pored toga, koristi se 2,4-dinitrofenil grupa kada se zaštitna grupa za imidazol u histidinu uklanja tretmanom sa tiofenolom. Formil grupa, koja se koristi kao zaštitna grupa indola u triptofanu, uklanja se gore pomenutim tretmanom sa kiselinom, u prisustvu 1,2-etanditiola, 1,4-butanditiola, itd., kao i tretmanom sa alkalijama, kao što je razblaženi rastvor natrijum-hidroksida, razblaženi amonijak, itd.
Zaštita funkcionalnih grupa koje ne treba da učestvuju u reakciji polaznih materijala, zaštita grupama, uklanjanje zaštitinih grupa i aktiviranje funkcionalnih grupa koje učestvuju u reakciji, može se odabrati na odgovarajući način među opšte poznatim grupama i opšte poznatim načinima.
Postupci za dobijanje amida peptida su na primer, sinteza u čvrstoj fazi, gde se koriste smole za formiranje peptidnog amida. U drugom postupku za dobijanje amida peptida, na primer, �-karboksilna grupa na karboksi terminalu aminokiseline prvo se zaštiti amidovanjem; zatim se peptidni lanac proširi sa strane amino grupe za željenu dužinu. Posle toga, dobija se peptid iz koga se ukloni samo zaštitna grupa �-amino grupe sa peptida u peptidnom lancu na N-terminalu, i peptid (ili aminokiselina) u kome je eliminisana samo zaštitna grupa karboksilne grupe na C-terminalu. Ova dva peptida se kondenzuju u smeši rastvarača, opisanih gore. Detalji ove reakcije kondenzacije su isti kao što je opisano gore. Nakon što se zaštićeni peptid, dobijen kondenzacijom, prečisti, uklone se sve zaštitne grupe postupkom koji je opisan gore, dajuži željeni sirovi peptid. Ovaj sirovi peptid se prečišćava raznim postupcima prečišćavanja. Liofilizacija glavne frakcije daje amid željenog peptida.
Ako je derivat metastina iz ovog pronalaska prisutan u obliku konfiguracionog izomera, dijastereomera, konformera, ili slično, svaki se može izolovati i prečistiti na gore opisan način, ukoliko se to želi. Pored toga, ako je jedinjenje iz ovog pronalaska racemsko, ono se može razdvojiti na S izomer i R izomer, konvencionalnim načinima optičkog razdvajanja.
Ukoliko postoje sterni izomeri u derivatu metastina iz ovog pronalaska, ovaj pronalazak obuhvata oba ta izomera, sama i izomere prisutne kao njihova smeša.
Pored toga, derivat metastina iz ovog pronalaska može takođe da bude hidratisan ili ne-hidratisan. Derivat metastina iz ovog pronalaska može takođe biti obeležen nekim izotopom (npr. 3H, 14C, 35S), itd.
Kroz ovu prijavu peptidi se predstavljaju u skladu sa konvencionalnim načinom opisivanja peptida, to znači, da je N-terminus (amino terminus) sa leve strane, a C-terminus (karboksilni terminus) sa desne strane. U peptidima C-terminus je obično u obliku amida (-CONH2), karboksilne grupe (-COOH), karboksilata (-COO-), alkilamida
(-CONHR) ili estra (-COOR), a naročito je poželjan amid (-CONH2). Primeri R u estru ili alkilamidu su C1-6alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8 cikloalkil grupa, kao što je ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što je fenil, �-naftil, itd.; C7-14aralkil grupa, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, itd., ili �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; pivaloiloksimetil grupa; koji se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Primeri soli derivata metastina iz ovog pronalaska, su so metala, amonijumova so, so sa organskom bazom, so sa neorganskom kiselinom, so sa organskom kiselinom, so sa baznom ili kiselom aminokiselinom, i slično. Poželjni primeri soli metala su soli alkalnih metala, kao što su natrijumove soli, kalijumove soli, itd.; soli zemnoalkalnih metala, kao što su kalcijumove soli, magnezijumove soli, barijumove soli, itd.; aluminijumove soli, i slično. Poželjni primeri soli sa organskim bazama su soli sa trimetilaminom, trietilaminom, piridnom, pikolinom, 2,6-lutidinom, etanolaminom, dietanolaminom, trietanolaminom, cikloheksilaminom, dicikloheksilaminom, N,N’-dibenziletilendiaminom, itd. Poželjni primeri soli sa neorganskim kiselinama su soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, itd. Poželjni primeri soli sa organskim kiselinama su soli sa mravljom kiselinom, sirćetnom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, ftalnom kiselinom, fumarnom kiselinom, oksalnom kiselinom, vinskom kiselinom, maleinskom kiselinom, limunskom kiselinom ćilibarnom kiselinom, jabučnom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, benzensulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, itd. Poželjni primeri soli sa baznim aminokiselinama su soli sa argininom, lizinom, ornitinom, itd., a poželljni primeri soli sa kiselim aminokiselinama su soli sa asparaginskom kiselinom, glutaminskom kiselinom, itd.
Među ovim solima poželjne su farmaceutski prihvatljive soli. Na primer, ako jedinjenje ima kiselu funkcionalnu grupu, poželjne su neorganske soli, kao što su soli alkalnih metala (npr. natrijumove soli, kalijumove soli, itd.), soli zemnoalkalnih metala (npr. kalcijumove soli, magnezijumove soli, barijumove soli, itd.), amonijumove soli, i slično. Ako jedinjenje ima baznu funkcionalnu grupu, poželjne su soli sa neorganskim kiselinama, sa hlorodovodinčnom kiselinom, bromovodoničnom kiselinom, azotnom kiselinom, sumpornom kiselinom, fosfornom kiselinom, itd., i soli sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, ftalna kiselina, fumarna kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, maleinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, itd.
Prolek derivata metastina ili njegove soli (u nastavku će se jednostavno navoditi kao derivat metastina iz ovog pronalaska) koristi se da označi takav derivat metastina koji se konvertuje u derivat metastina iz ovog pronalaska pod fiziološkim uslovima in vivo, ili reakcijama sa enzimom, želudačnom kiselinom, itd. Drugim rečima, prolek iz ovog pronalaska se odnosi na derivat metastina koji podleže enzimatskoj oksidaciji, redukciji, hidrolizi, itd. pa se konvertuje u derivat metastina iz ovog pronalaska, ili je to neki derivat metastaina koji podleže hidrolizi, itd. sa želudačnom kiselinom, itd. da bi se konvertovao u derivat metastina iz ovog pronalaska.
Primeri proleka derivata metastina iz ovog pronalaska, su derivati metastina u kojima je amino grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acil, alkil, fosfornom kiselinom, itd. (npr. derivati metastina u kojima je derivat metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa eikozanoil, alanil, pentilaminokarbonil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonil, tetrahidrofuranil, pirolidilmetil, pivaloiloksimetil, terc-butil, itd.); derivati metastina u kojima je hidroksi grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acil, alkil, fosfornom kiselinom, itd. (npr. derivati metastina u kojima je hidroksi grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa acetil, palmitoil, propanoil, pivaloil, sukcinil, fumaril, alanil, dimetilaminometilkarbonil, itd.); i derivati metastina u kojima je karboksilna grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska supstituisana sa estrom, amidom, itd. (npr, derivati metastina u kojima je karboksilna grupa u derivatu metastina iz ovog pronalaska konvertovana u etilestar, fenilestar, karboksimetilestar, dimetilaminometilestar, pivaloiloksimetilestar, etoksikarboniloksietilestar, ftalidilestar, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metil estar, cikloheksiloksikarboniletilestar, metilamid, itd.); i slično. Ovakvii derivati metastina se mogu dobiti iz derivata metastina iz ovog pronalaska opšte poznatim postupcima.
Prolekovi derivata metastina iz ovog pronalaska mogu biti oni koji se konvertuju u derivate metastina iz ovog pronalaska pod fiziološkim uslovima, kao što je opisano u ”Pharmaceutical Research and Development” Vol. 7, ”Drug Design”, strane 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Co.
Derivat metastina iz ovog pronalaska ili njegova so i njihovi prolekovi (u nastavku će se skraćeno navoditi kao jedinjenje iz ovog pronalaska) ima aktivnost suzbijanja metastaze kancera ili aktivnost suzbijanja rasta kancera, i koristan je kao medikament, uključujući preventivne/terapeutske agense za sve kancere (npr. kancer pluća, kancer jetre, kancer pankreasa, kolorektalni kancer, kancer rektuma, kancer debelog creva, kancer prostate, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer dojke, itd.), kao inhibitori metastaze kancera ili inhibitori rasta kancera.
Jedinjenja iz ovog pronalaska imaju efekat na regulatorne funkcije pankreasa, pa su korisna kao terapeutski/preventivni agensi za razne bolesti pankreasa (npr. akutni ili hronični pankreatitis, kancer pankreasa, itd.).
Jedinjenje iz ovog pronalaska ima efekte regulacije funkcija placente, pa je korisno kao medikament, kao što je preventivni ili terapeutski agens za horiokarcinom, vezikularne mladeže, invazivne mladeže, pobačaj, hipoplaziju fetusa, abnormalni metabolizam glukoze, abnormalni metabolizam lipida, ili za indukciju porođaja.
Takođe, jedinjenje iz ovog pronalaska ima efekte na povećanje sadržaja šećera, promociju glukagona pankreasa i promociju formiranja urina, pa je korisno kao hiperglikemički agens, kao agens sekretagoga glukagona u pankreasu, ili kao agens za promociju formiranja urina, npr. kao medikament ili agens za prevenciju ili tretiranje gojaznosti, hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipoglikemije, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije, dijabetske retinopatije, edema, urinarnih smetnji, rezistentnosti prema insulinu, nestabilnog dijabetes melitusa, masne atrofije, alergije na insulin, insulinoma, arterioskleroze, trombotskih poremećaja ili lipotoksičnosti.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska ima efekte stimulisanja izlučivanja gonadotropnog hormona (npr. FSH, LH, itd.), stimulisanja izlučivanja polnog hormona [npr. androgena (npr. testosterona, androsterona, itd.), estrogena (npr. estradiola, estrona, itd.) progesterona, itd.], poboljšanja gonadalne funkcije i indukovanja ili stimulacije ovulacije, kao i efekat polnog sazrevanja, itd., pa se stoga može koristiti kao agens za poboljšanje gonadalne funkcije, agens za indukciju ili stimulaciju ovulacije, agens sekretagoga gonadotropnog hormona ili agens sekretagoga polnog hormona, ili kao agens za prevenciju/tretman kancera zavisnih od hormona [npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.], neplodnosti [npr. neredovna menstruacija, dismenoreja, amenoreja, amenoreja usled gubljenja težine, sekundarna amenoreja, anovulacija, hipoovarijanizam, hipogonadizam, spermatogeni nedostaci, hipogonadizam (npr. impotencija, itd.), genitalna atrofija, atrofija testisa, funkcionalni poremećaj, azospermija, hipoandrogenemija, itd.], endometrioze, ranog puberteta, mioma materice, itd.
Prolek derivata metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli, takođe je koristan kao agens za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja, autizma, id.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska je korisno i kao agens za prevenciju/tretiranje reumatskih bolesti (npr. reumatoidni artritis, osteoartritis, kostobolja, itd.), i slično.
Da li je ovo jedinjenje korisno za reumatske bolesti, može se utvrditi testom koji je opštepoznat. Jedan specifični primer procedure testa se opisuje u nastavku.
Koriste se ženke pacova LEW, stare 6 nedelja (mase 150 do 200 g), sa po 8 u grupi. Rastvori se tip II goveđeg kolagena kao 0,05 mol/L rastvor u sirćetnoj kiselini, podešavanjem koncentracije na 3 mg/mL. Doda se ekvivalentna zapremina FIA (Freund-ov nekompletni adjuvant), da bi se dobila emulzija. Pacovi se inokuliraju sa ovom emulzijom intrakutano u leđa, zbog senzibilizacije (primarna imunizacija). Posle sedam dana od primarne imunizacije, inokulira se 0,2 mL iste emulzije intrakutano u osnovu repa, radi pojačane imunizacije. Počev od dana ove pojačane imunizacije (0. dan), uzastopno i istovremeno se ordiniraju rastvor tečnog nosača i rastvor jedinjenja, respektivno. U dane 0, 4, 7, 11 i 14, i meri se zapremina zadnje šape pacova, korišćenjem Plethysmometer-a (UGO BASILE), pa se zapremine obe zadnje šape uproseče, dajući osnovnu meru za šape. Za procenu dejstva na zapreminu šape, vrednost koja se dobija oduzimanjem početne vrednosti (0 dan) za svaku životinju, od vrednosti u dane 4, 7, 11 i 14, dobije se vrednost za svaku životinju, koja služi za statistička izračunavanja.
Jedinjenje iz ovog pronalaska korisno je takođe i kao: agens za prevenciju/tretiranje autizma, imunomodulacije (regeneracija timusa, obnavljanje timusa, poboljšavanje rasta T ćelija), hipertenziju, dijabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, dijabetsku retinopatiju, trombotske poremećaje ili lipotoksičnost;
kao agens za prevenciju/tretiranje hiperlipidemije, tipa II dijabetes melitusa, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije ili dijabetske retinopatije; agens za anksioznost; agens protiv nesanice; agens protiv manične depresije; agens za prevenciju/tretiranje hipertenzije (npr. esencijalne hipertenzije, bubrežne hipertenzije, hipertenzije osetljive na so, itd.), angine pektoris (npr. stabilne angine, nestabilne angine, itd.), infarkta miokarda, cereberovaskularnih poremećaja (npr. asimptomatskog cerebrovaskularnog poremećaja, prolaznog napada ishemije, apopleksije, cerebrovaskularne demencije, hipertenzivne encefalopatije, cerebralnog infarkta, itd.), venske insuficijencije, poništavanja smetnji periferne cirkulacije, Raynaud-ove bolesti, arterioskleroze, uključujući aterosklerozu (npr. aneurizma, koronarna arterioskleroza, cerebralna arterioskleroza, periferna arterioskleroza, itd.), vaskularnih zadebljanja ili okluzija i nesklada između organa posle neke intervencije (npr. perkutane koronarne intervencije, ubacivanja stenta, koronarne trombotske terapije, itd.), portalne hipertenzije, respiratornih poremećaja (npr. astma, pulmonarna hipertenzija, itd.); kao agens za prevenciju/tretiranje poremećene tolerancije glukoze (IGT); kao sekretagog insulina, inhibitor prelaska sa IGT na dijabetes;
agens za prevenciju/tretiranje dijabetskih komplikacija [npr. neuropatije, nefropatije, retinopatije, katarakte, makroangiopatije, osteopenije, hiperosmolarne dijabetske kome, infektivnih bolesti (npr. respiratorne infekcije, infekcije urinarnog trakta, infekcije digestivnog trakta, infekcije mekog tkiva kože, infekcije donjih delova nogu), dijabetske gangrene, kserostomije, hipakuzisa, cerebrovaskularnog poremećaja, smetnji periferne cirkulacije], osteoporoze, kaheksije (npr. kancerozne kaheksije, tuberkulone kaheksije, dijabetske kaheksije, kaheksije usled krvnih bolesti, kaheksije usled endokrinih bolesti, kaheksije usled infektivnih bolesti ili kaheksije usled sindroma stečene imunodeficitarnosti), masne jetre, sindroma policističnih jajnika, bubrežmih bolesti (npr. dijabetske nefropatije, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, nefrotskog sindroma, hipertenzivne nekroskleroze, krajnjih stadijuma bubrežnih bolesti), mišićne distrofije, infarkta srca, angine pektoris, cerebrovaskularnih poremećaja (npr. cerebralnog infarkta, apopleksije), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, demencije, sindroma rezistentnosti prema insulinu, Y sindroma, metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije, hiperinsulinemije izazvane senzornim poremećajima, tumorima (npr. leukemija, kancer kože), sindroma iritabilne utrobe, akutne ili hronične dijaree, inflamatornih bolesti (npr. deformišući spondilitis, artritis deformans, lumbago, kostobolja, postoperativne ili post-traumatske inflamacije, oticanje, neuralgija, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (uključujući ne-alkoholičarski steatohepatitis), pneumonije, enteritisa, inflamatornih poremećaja utrobe (uključujući inflamatornu bolest upotrebe), ulceratvnog kolitisa, oštećenja sluzokože stomaka (uključujući oštećenje sluzokože stomaka izazvano aspirinom)), oštećenja sluzokože tankog creva, malabsorpcije, poremećaje funkcije testisa, sindroma visceralne gojaznosti, itd.; i
za snižavanje visceralnog adipoziteta, inhibiciju visceralne akumulacije masti, poboljšavanje metabolizma glukoze, poboljšanje metabolizma lipida, suzbijanje stvaranja oksidisanog LDL, poboljšanje metabolizma lipoproteina, poboljšanje metabolizma koronarnih arterija, prevenciju ili tretman kardiovaskularnih komplikacija, prevenciju ili tretman komplikacija srčanih smetnji, smanjenje zaostale krvi, prevenciju ili tretman anovulacije, prevenciju ili tretman hirzutizma, ili prevenciju ili tretman hiperandrogenemije; kao agens za poboljšanje funkcije pankreasa (� ćelije), regenerativni agens za pankreas (� ćelije), agens za stimulaciju regeneracije pankreasa (� ćelije), regulator apetita, itd.
Jedinjenja opisana u WO 2004/063221, jedinjenja opisana u WO 2006/001499 i jedinjenja opisana u WO 2007/071997, ili njihove soli, koriste se takođe kao agensi za prevenciju/tretiranje reumatskih bolesti (npr. reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, kostobolje, itd.) ili slično.
Određenije, jedinjenja opisana u WO 2004/063221 (derivati metastina (i) predstavljeni npr. formulom u nastavku, ili njihove soli:
[gde su:
Z1, Z3, Z5 i Z7 svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa;
Z2, Z4, Z6 i Z8 svaki predstavlj atom vodonika, O ili S;
R1 predstavlja (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa ili (3) C1-10 alkil grupa koja sadrži cikličnu alkil grupu i linearnu alkil grupu;
R3 predstavlja:
(1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent,
(2) aralkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent,
(3) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu, sa ne više od 7 atoma ugljenika, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono još neki supstituent, ili
(4) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu heterocikličnu grupu, koja nema više od 7 atoma ugljenika, opciono supstituisanu baznu grupu i ima opciono još neki supstituent;
R4 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa nekim supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
X predstavlja grupa prikazana formulom: -NHCH(Q1)YQ2C(=Z9)-
(gde su:
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa,
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
Q2 predstavlja: (1) CH2, koji opciono može biti supstituisan sa C1-4alkil grupom, opciono supstituisanom sa supstituentom koji se biara iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa, (2) NH, koji opciono može biti supstituisan sa C1-4alkil grupom, opciono supstituisanom sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil gupa i hidroksilna grupa, ili (3) O;
Y predstavlja grupa formule: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, ili –CH2CH2, koja opciono može biti supstituisana sa C1-6alkil grupom; i
Z9 predstavlja atom vodonika, O ili S); a
P predstavlja:
(1) atom vodonika;
(2) opcioni ostatak aminokiseline, kontinualno ili diskontiualno vezan sa krja C-terminala od 1-48 aminokiseline sekvencije, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1;
(3) grupa predstavljena formulom:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(gde su:
J1 predstavja (a) atom vodonika, ili (b) (i) C1-15acil grupa, (ii) C1-15alkil grupa, (iii) C6-14aril grupa, (iv) karbamoil grupa, (v) karboksilna grupa, (vi) sulfino grupa, (vii) amidino grupa, ili (viii) glioksiloil grupa, pri čemu ove grupe opciono mogu biti supsituisane sa supstituentom koji sadrži opciono supstituisanu cikličnu grupu;
J2 predstavlja (1) NH, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (2) CH2, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (3) O, ili (4) S;
J3 do J6, svaki predstavlja atom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
Q3 do Q6, svaki predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bia iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa;
(2) opciono supstituisana 5- do 14- člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
(7) opciono supstituisana amino grupa;
(8) opciono supstituisana gvanidino grupa,
(9) opciono supstituisana hidroksilna grupa,
(10) opciono supstituisana karboksilna grupa,
(11) opciono supstituisana karbamoil grupa,
(12) opciono supstituisana sulfhidril grupa,
ili atom vodonika;
J3 i Q3, J4 i Q4, J5 i Q5 ili J6 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, ili J1 i Q3, Y1 i Q4, Y2 i Q5 ili Y3 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten;
Y1 do Y6, svaki predstavlja grupa predstavljena formulom: -CON(J13)-, -CSN(J13)-
-C(J14)N(J13)- ili N(J13)CO- (gde svaki od J13 i J14 predstavlja atom vodonika, ili C1-3alkil grupa); i
Z10 predstavlja atom vodonika, O ili S);
(4) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J7 do J9, svaki ima isto značenje kao J3;
Q7 do Q9 imaju isto značenje kao Q3;
Y2 i Y3 imaju isto značenje kao što je opisano gore;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore;
J7 i Q7, J8 i Q8, J9 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q7, Y2 i Q8, Y3 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten);
(5) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J10 i J11, svaki ima isto značenje kao J3;
Q10 i Q11 imaju isto značenje kao Q3;
Y3 ima isto značenje kao što je opisano gore;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore; i
J10 i Q10 ili J11 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q10 i Y3 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten);
(6) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J12 ima isto značenje kao J3;
Q12 ima isto značenje kao Q3;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore; i
J12 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten); ili
(7) grupa predstavljena formulom: J1-
gde J1 ima isto značenje kao što je opisano gore;)]
poželjno sledeća jedinjenja, ili njihove soli:
MS10: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jedinjenje No. 17: [Pya(4)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH2
Jedinjenje No. 18: [Tyr(Me)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH2
Jedinjenje No. 19: [Phe(2F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH2
Jedinjenje No. 23: [Tyr5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 24: [Leu5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 30:Acetil-MS10
Acetil-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 31:Fmoc-MS10
Fmo c-Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 38: [D-Ser5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-D-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 39: [D-Asn4]MS10
Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 40: [D-Trp3]MS10
Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 41: [D-Asn2]MS10
Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 42: [D-Tyr1]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 44: [Lys9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2
Jedinjenje No. 45: [Ala8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 50: [Ala7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 51: [NMePhe10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2
Jedinjenje No. 53: des(1-3)-Fmoc-MS10
Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 54: des(1-2)-Fmoc-MS10
Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 55: des(1)-Fmoc-MS10
Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 56: [Lys2]MS10
Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 57: [Asp2]MS10
Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 58: [Tyr2]MS10
Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 59: [Leu2]MS10
Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 60: [Pya(3)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH2
Jedinjenje No. 61: [Phe(4F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-GIy-Leu-Arg-Phe(4F)-NH2
Jedinjenje No. 67: [Ala3]MS10
Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 68: [Leu3]MS10
Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 69: [Ser3]MS10
Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 70: [Asp3]MS10
Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 71: [Lys3]MS10
Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 72: [Ala1]MS10
Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
C
ompound No. 73: [Leu1]MS10
Leu-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 74: [Ser1]MS10
Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 75: [Asp1]MS10
Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 76: [Lys1]MS10
Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 77: [Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
Jedinjenje No. 78: [Trp(For)3,Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
Jedinjenje No. 79: [Hph10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2
Jedinjenje No. 81: [NMeArg9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 82: [Arg(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 83: [Arg(asim Me2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asimMe2)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 87: des(4-5)-Boc-MS10
Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 88: des(4-5)-MS10
Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 90: [9�10,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg�(CH2NH)Phe-NH2
Jedinjenje No. 91: [8�9,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu�(CH2NH)Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 97: [Har9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2
Jedinjenje No. 98: [Lys(Me2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me2)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 101: [Ser7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 105: [N1e8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-N1e-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 107: [Val8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 109: [Tyr10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2
Jedinjenje No. 110: [Na1(2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Na1(2)-NH2
Jedinjenje No. 111: [Phe(F5)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F5)-NH2
Jedinjenje No. 112: [Cha10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2
Jedinjenje No. 114: des(1-3)-3-(3-Indolil)propionil-MS10
3-(3-Indolil)propionil-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 121: des(1-4)-[Trp5]MS10
Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 123: [NMeLeu8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-GIy-NMeLeu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 126: [NMeSer5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 127: [D-Asn4,NMePhe6]MS10
Tyr-Asn-Trp-D-Asn-S er-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 128: [10�,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe�(CSNH)NH2
Jedinjenje No. 129: [Arg(simMe2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(simMe2)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 130: [Phe(4Cl)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH2
Jedinjenje No. 131: [Phe(4NH2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH2)-NH2
Jedinjenje No. 132: [Phe(4NO2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NO2)-NH2
Jedinjenje No. 133: [Na1(1)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Na1(1)-NH2
Jedinjenje No. 134: [Trp10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2
Jedinjenje No. 137: [N1e9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N1e-Phe-NH2
Jedinjenje No. 138: [Cit9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2
Jedinjenje No. 140: [Arg(Me)9,NmePhe10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH2
Jedinjenje No. 141: [D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 142: [D-Tyr1,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 143: [D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
Tyr-Asn-D-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 144: des(1-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10
Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 145: des(1-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10
Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 146: [10�,CSNH,D-Tyr1]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe�(CSNH)NH2
Jedinjenje No. 150: [Tyr6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 151: [Na1(1)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Na1(1)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 152: [Na1(2)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Na1(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 153: [Phe(F5)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(FS)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 154: [Phe(4F)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 156: [Cha6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 163: [6�7,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 165: [Dap(Gly)9]-MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 166: [���,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe�(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 169: [D-Tyr1,Ala3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 170: [D-Tyr1,Ser3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 171: [D-Tyr1,Cha3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 172: [D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-GIy-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 173: [D-Tyr1,Ala7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 174: [D-Tyr1,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje No. 176: [AzaGly7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 181: [D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-S er-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 182: [D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje No. 183: [Phe(4NH2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH2)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 184: [Phe(4-Gvanidino)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-Gvanidino)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 185: [Dap(GnGly)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 186: [Trp(For)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)-NH2
Jedinjenje No. 187: [Abu8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 189: [Ala(3-Bzt)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)-NH2
Jedinjenje No. 190: [D-Tyr1,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 191: [D-Tyr1,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 192: [D-Tyr1,Arg(Et)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 193: [D-Tyr1,Arg(n-Pr)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy-Leu-Arg(n-Pr)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 194: [D-Tyr1,Arg(Ac)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 197: [Phe(3F)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH2
Jedinjenje No. 198: [Phe(3,4F2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4F2)-NH2
Jedinjenje No. 199: [Phe(3,4CI2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy-Leu-Arg-Phe(3,4Cl2)-NH2
Jedinjenje No. 200: [Phe(3CF3)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy-Leu-Arg-Phe(3CF3)-NH2
Jedinjenje No. 201: [Ala(2-Qui)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH2
Jedinjenje No. 203: [D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 204: [D-Tyr1, Ala7, Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 205: [D-Tyr1,Thr3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 206: [D-Tyr1,Ile3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-GIy-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 207: [D-Tyr1,Ser4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-S er-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 208: [D-Tyr1,Thr4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 209: [D-Tyr1,Gln4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 210: [D-Tyr1,Ala4,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 211: [D-Tyr1,Thr5,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr -Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 212: [D-Tyr1,Ala5,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 213: [D-Tyr1,Val8,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 214: [D-Tyr1,Gln2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 215: [D-Tyr1,Thr2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 216: des(1)-[D-Asn2,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 217: des(1)-[D-Tyr2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 218: [N((CH2)3Gn)]Gly9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-N((CH2)3Gn)Gly-Phe-NH2
Jedinjenje No. 220: [Arg(Et)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 221: [D-Tyr1,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 222: des(1)-[D-Tyr2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 223: des(1-2)-[D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 224: des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 225: des(1)-[D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 226: des(1)-[D-Tyr2,Ser3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-S er-Asn-S er-P he-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 227: des(1)-[D-Tyr2,Thr3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 228: des(1)-[D-Tyr2,Ile3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 229: [D-Tyr1,Val3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 230: [D-Tyr1,D-Asn2,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 231: [D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 232: [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 233: [D-Tyr1,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 234: [D-Tyr1,Val3,AzaGIy7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 235: [D-Tyr1,Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 236: [D-Tyr1,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 237: [D-Tyr1,D-Asn2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 23 8: [D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 239: des(1)-[D-Tyr2,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 240: des(1)-[D-Tyr2,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-lie-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 241: des(1)-[D-Tyr2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 242: des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 244: [D-Tyr1,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 245: [D-Tyr1,Na1(1)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Na1(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 246: [D-Tyr1,Na1(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Na1(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 247: [D-Tyr1,Phe(2Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 248: [D-Tyr1,Phe(3Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 249: [D-Tyr1,Phe(4Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 250: [D-Tyr1,Phe(4NH2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe(4NH2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 251: [D-Tyr1,Pya(3)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 252: [D-Tyr1,D-Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 253: [D-Tyr1,Pro3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pro-Asn-S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 254: des(1)-[D-Tyr2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 255: des(1)-[D-Tyr2,Na1(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Na1(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 256: des(1)-[D-Pya(3)2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 257: [D-Tyr1,D-Asn2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 258: [D-Pya(3)1,AzaGIy7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 259: [D-Ala1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-AIa-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 260: des(1-3)-3-(3-Indolil)propionil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-(3-Indolil)propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 261: [7�8,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy�(CH2NH)Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 265: des(1-3)-Indol-3-karbonil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Indol-3-karbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 266: des(1-3)-Indol-3-acetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Indol-3-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 267: des(1-3)-4-(3-Indolil)butiril-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
4-(3-Indolil)butiril-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 268: des(1-3)-Difenilacetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Difenilacetil-Asn-S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 269: des(1-3)-3-Fenilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-Fenilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 270 [D-Tyr1,Phe3,Ser-Phe5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 271: des(1-2)-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 272: des(1-2)-Acetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetil-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 273: des(1-2)-Amidino-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Amidino-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 274: des(1-2)-Acetil-[AIa3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetil-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 275: des(1-2)-Acetil-[Arg3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetil-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 276: des(1-2)-Acetil-[Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Acetil-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 277: des(1-3)-n-Heksanoil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
n-Heksanoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 278: des(1-3)-Cikloheksankarbonil-[AzaGIy7, Arg(Me)9]MS10 Cikloheksankarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 279: des(1-3)-2-(Indol-3-il)etilkarbamoil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
2-(indol-3-il)etilkarbamoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 281: [D-Tyr1,Pya(2)6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 282: [D-Tyr1,Pya(4)6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 283: [D-Tyr1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 284: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 285: [D-Tyr1,Pya(2)3,AzaGIy7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 286: [D-Tyr1,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 287: [D-Tyr1,D-Ser2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-O-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 288: [D-Tyr1,D-His2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 289: des(1)-[D-Pya(3)2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 290: [D-Pya(3)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 291: [D-Pya(3)1,D-Tyr2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 293: [4�5,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn�(CH2NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 294: [1�2,CH2NH]MS10
Tyr�(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 295: [2�3,CH2NH]MS10
Tyr-Asn�(CH2NH)Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
Jedinjenje No. 296: [6�7,CSNH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe�(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 297: [D-Tyr1,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 298: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 299: [1�2,CH2NH,AzaGIy7,Arg(Me)9]-MS10
Tyr�(CH2NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 300: [1�2,CH2NH,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10 Tyr�(CH2NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 301: [D-Tyr1,Ala(2-Qui)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 302: [D-Tyr1,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 303: [D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 304: [D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 305: des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 306: [D-Pya(4)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 307: [7�8 CH2NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GIy�(CH2NH)Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 308: [6�7,CH2NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 310: [Nar9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2
Jedinjenje No. 311: [Nar(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 312: [Har(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 313: [Dab9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2
Jedinjenje No. 314: [Orn9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-S er-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH2
Jedinjenje No. 315: des(1)-[D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 316: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
Jedinjenje No. 317: [D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
Jedinjenje No. 318: [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2
Jedinjenje No. 319: [6�7,NHCO,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe�(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 322: des(1-3)-3-Piridilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
3-Piridilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 323: des(1-3)-4-Imidazolacetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
4-Imidazolacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 324: des(1-3)-4-Piperidinkarbonil-[AzaGIy7,Arg(Me)9]MS10
Piperidinkarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 325: des(1-3)-1-Piperidinacetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 Piperidinacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 326: des(1-3)-1-Metilpiperidinio-1-acetil-[AzaGly7,Arg(Me)9] MS10
Metilpiperidino-1-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 327: des(1-3)-1-Piridinioacetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
1-Piridinoacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 328: des(1-3)-D-Glukronil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Glukronil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 375: 2-Aminoetil-Gly-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
2-Aminoetil-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 385: des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje No. 386: des(1-3)-3-Piridilpropionil-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
3-Piridilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Jedinjenje No. 387:Dap-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 397:Metiltiokarbamoil-Sar-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
Metiltiokarbamoil-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
Jedinjenje No. 400:
(S)-1-(Hinolin-8-il-karbamoil)-4-tiapentilkarbamoil-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10
(S)-1-(Hinolin-8-il-karbamoil)-4-tiapentilkarbamoil-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2;
Jedinjenja opisana u WO 2006/001499 (derivati metastina (ii), predstavljeni, npr. formulom u nastavku, ili njegove soli:
[gde su:
V predstavlja grupu koju predstavlja formula:
ili grupa predstavljena formulom:
n predstavlja 0 ili 1;
W1 predstavlja V, CH ili O (pod uslovom da kada W1 predstavlja N ili CH, da n predstavlja 1, a kada W1 predstavlja O, da tada n predstavlja 0);
W2 predstavlja N ili CH;
Z1, Z3, Z5 i Z7 svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa;
Z4, Z6 i Z8 svaki predstavlja atom vodonika, O ili S;
R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (4) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna hrupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa;
R3 predstavlja (1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima još jedan supstituent, (2) aralkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima još jedan supstituent, (3) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenka, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima još jedan supstituent, ili (4) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu heterocikličnu grupu sa ne više od 7 atoma ugljenka, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima još jedan supstituent;
R4 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe kou čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa as fuzionisanim prstenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika;
Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa as fuzionisanim prstenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika;
Q2 predstavlja (1) CH2, koji opciono može biti supstituisan sa opciono supstituisanom C1-4alkil grupom, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa, (2) NH, koji opciono može biti supstituisan sa opciono supstituisanom C1-4alkil grupom, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa,ili (3) O;
Y je grupa predstavljena formulom; -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-,
-CH2S-, -CSO- ili –CH2CH2-, koja opciono može biti supstituisana sa C1-6alkil grupom; i
Z9 predstavlja atom vodonika, O ili S; a
P i P’ koji mogu biti isti ili različiti, svaki može da formira prsten kombinovanjem P i P’ ili P i Q1, i predstavlja ih:
(1) atom vodonika;
(2) opciono ostatak aminokiseline, kontinualno ili diskontinualno vezan na C-terminusu sekvencije 1-48 aminokiselina, u sekvenciji aminokiselina predstavljenoj sa SEQ ID NO: 1;
(3) grupa predstavljena formulom:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(gde su:
J1 predstavja (a) atom vodonika, ili (b) (i) C1-15acil grupa, (ii) C1-15alkil grupa, (iii) C6-14aril grupa, (iv) karbamoil grupa, (v) karboksilna grupa, (vi) sulfino grupa, (vii) amidino grupa, ili (viii) glioksiloil grupa ili (ix) amino grupa, pri čemu ove grupe opciono mogu biti supsituisane sa supstituentom koji sadrži opciono supstituisanu cikličnu grupu;
J2 predstavlja (1) NH, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (2) CH2, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (3) O, ili (4) S;
J3 do J6, svaki predstavlja atom vodonika, ili C1-3alkil grupa;
Q3 do Q6, svaki predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može imati supstituent koji se bira iz grupe koju čine:
(1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa;
(2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom,
(4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora,
(5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i
(6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika;
(7) opciono supstituisana amino grupa;
(8) opciono supstituisana gvanidino grupa,
(9) opciono supstituisana hidroksilna grupa,
(10) opciono supstituisana karboksilna grupa,
(11) opciono supstituisana karbamoil grupa,
(12) opciono supstituisana sulfhidril grupa,
ili atom vodonika;
J3 i Q3, J4 i Q4, J5 i Q5 ili J6 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, ili J1 i Q3, Y1 i Q4, Y2 i Q5 ili Y3 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten;
Y1 do Y3, svaki predstavlja grupa predstavljena formulom: -CON(J13)-, -CSN(J13)-
-C(J14)N(J13)- ili N(J13)CO- (gde svaki od J13 i J14 predstavlja atom vodonika, ili C1-3alkil grupa); i
Z10 predstavlja atom vodonika, O ili S);
(4) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J7 do J9, svaki ima isto značenje kao J3;
Q7 do Q9 imaju isto značenje kao Q3;
Y2 i Y3 imaju isto značenje kao što je opisano gore;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore;
J7 i Q7, J8 i Q8, J9 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q7, Y2 i Q8, Y3 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten);
(5) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J10 i J11, svaki ima isto značenje kao J3;
Q10 i Q11 imaju isto značenje kao Q3;
Y3 ima isto značenje kao što je opisano gore;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore; i
J10 i Q10 ili J11 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q10 i Y3 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten);
(6) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(gde su:
J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je opisano gore;
J12 ima isto značenje kao J3;
Q12 ima isto značenje kao Q3;
Z10 ima isto značenje kao što je opisano gore; i
J12 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, ili J2 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, formirajući prsten); ili
(7) grupa predstavljena formulom: J1-
gde J1 ima isto značenje kao što je opisano gore;)]
a poželjno je da su to sledeća jedinjenja:
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Jedinjenje No. 305),
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 385),
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 501),
Benzoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 509),
D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 512),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Jedinjenje No.516),
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 540),
D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
541),
Benzoil-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 545),
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe�(CSNH)NH2 (Jedinjenje No.548)
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 550),
Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
No. 551),
D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
552),
D-Me-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
553),
D-Arg-�-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
No. 555),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 558),
3-(4-Hidroksifenil)propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 559),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
562),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 564),
Ciklopropankarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(Jedinjenje No. 566),
Butiril-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.567),
Ac-D- Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (Jedinjenje No. 571),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 579),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 580),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 584),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 585),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Na1(2) -NH2 (Jedinjenje No. 589),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi-NH2 (Jedinjenje No. 590),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH2 (Jedinjenje No. 591),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH2 (Jedinjenje No. 592),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 599),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 600),
Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 602),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(simMe2)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 608),
For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 612), Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 613),
Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 615),
Ac-D-AIa-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 616),
Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 617),
Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 618),
Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 621),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 623),
Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 625),
Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 626),
Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 627),
Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Ar,(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 629),
Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 630),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 635),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
637),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 638),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 642),
GIy-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 648),
Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 649),
D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 650),
Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 651),
pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 652),
Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 657),
Ac-D-Tyr-D-Pya(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 658),
Ac-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 660),
Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 662),
Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 663),
Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 666),
Heksanoil-D-Tip-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 667),
3-Piridinpropionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 670),
Adipoil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 671),
Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 672),
6-Aminokaproil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 674),
ili njihove soli;
Jedinjenja opisana u WO 2007/072997 (derivati metastina predstavljeni na primer formulom u nastavku, ili njihove soli:
Derivat metastina predstavljen formulom:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH2
(gde su:
XXO predstavlja formil, C1-20 alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucilamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil, 6-aminokaproil;
XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza;
XX3 predstavlja: D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-GIn, D-His, D-NMeAIa, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAIa, GIy, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ili Hyp(Bzl);
XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formil-�-diaminopropionska kiselina, N�-acetil-(3-diaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanonska kiselina, His, Gln, Cit ili hemijska veza;
XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro ili hemijska veza;
XX6 predstavlja Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Na1(2), Cha, Pya(4), treo-Ser(3Fenil), eritro-Ser(3Fenil), ili opciono substituisani fenilalanin;
AzaGly predstavlja azaglicin;
XX8 predstavlja Leu, Nva ili Val;
XX9 predstavlja Arg, Orn, Arg(Me) arg Arg(asimMe2); i
XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin);
ili njihova so, poželjno jedinjenja data niže, ili njihove soli:
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 708),
Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 709),
Dekanoil-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 710),
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 712),
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 713),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje
No. 714),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzI)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 717),
Ac-D-Tyx-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 718),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 719),
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 720),
Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 721),
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 722)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 723),
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 724),
Ac-D-Tyr-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 725)
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 727),
Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 728)
Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NHz (Jedinjenje No. 730)
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 731)
Ac-D-Tyr-D-NMeAIa-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.
732),
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 734),
Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 735),
Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 736),
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 737),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 739),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 742),
Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 746),
Ac-D-Tyr-(3-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 747),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.748),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 750),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No. 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr- Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 755),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 757),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 759),
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 763),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No.764),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 766),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 768),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 769),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 770),
Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 773),
Ac-D-Tyr-DL-AIa(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 774),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 775),
Glikoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No.776)
Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 777),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No. 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No. 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No.782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 783),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 785)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 787),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 789),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 790),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 800),
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 810),
AcD-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 845),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 856),
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 860),
Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 861),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 863),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 864),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-�MePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No.870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No. 872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(Jedinjenje No, 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-treo-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 877),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-ertro-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 886),
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 887),
3-(p-Hidroksifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 888),
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 889),
Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 896),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 897),
Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (Jedinjenje No. 899)
korisna su takođe kao agensi za prevenciju/tetiranje reumatskih bolesti (npr. reumatoidni artritis, osteoartritis, kostobolja, itd.), ili slično. Obavljeni su testovi opšte poznatim postupcima, opisanim gore, da se odredi da su ova jedinjenja korisna kod reumatskih bolesti.
Jedinjenje iz ovog pronalaska korisno je takođe i kao: agens za prevenciju/tretiranje autizma, imunomodulacije (regeneracija timusa, obnavljanje timusa, poboljšavanje rasta T ćelija), hipertenziju, dijabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, dijabetsku retinopatiju, trombotske poremećaje ili lipotoksičnost; kao agens za prevenciju/tretiranje hiperlipemije, tipa II dijabetes melitusa, hipertenzije, dijabetske neuropatije, dijabetske nefropatije ili dijabetske retinopatije; agens protiv anksioznosti; agens protiv stresa; agens protiv nesanice; agens protiv manične depresije; agens za prevenciju/tretiranje hipertenzije (npr. esencijalne hipertenzije, bubrežne hipertenzije, hipertenzije osetljive na so, itd.), angine pektoris (npr. stabilne angine, nestabilne angine, itd.), infarkta miokarda, cereberovaskularnih poremećaja (npr. asimptomatskog cerebrovaskularnog poremećaja, prolaznog napada ishemije, apopleksije, cerebrovaskularne demencije, hipertenzivne encefalopatije, cerebralnog infarkta, itd.), venske insuficijencije, poništavanja smetnji periferne cirkulacije, Raynaud-ove bolesti, arterioskleroze, uključujući aterosklerozu (npr. aneurizam, koronarna arterioskleroza, cerebralna arterioskleroza, periferna arterioskleroza, itd.), vaskularnih zadebljanja ili okluzije i nesklada između organa posle intervencije (npr. perkutane koronarne intervencije, ubacivanja stenta, koronarne trombotske terapije, itd.), portalne hipertenzije, respiratornih poremećaja (npr. astma, pulmonarna hipertenzija, itd.); agens za prevenciju/tretiranje poremećene tolerancije glukoze (IGT); kao sekretagog insulina, inhibitor prelaska sa IGT na dijabetes;
agens za prevenciju/tretiranje dijabetskih komplikacija [npr. neuropatije, nefropatije, retinopatije, katarakte, makroangiopatije, osteopenije, hiperosmolarne dijabetske kome, infektivnih bolesti (npr. respiratorne infekcije, infekcije urinarnog trakta, infekcije digestivnog trakta, infekcije mekog tkiva kože, infekcije donjih delova nogu), dijabetske gangrene, kserostomije, hipakuzisa, cerebrovaskularnog poremećaja, smetnji periferne cirkulacije], osteoporoze, kaheksije (npr. kancerozne kaheksije, tuberkulozne kaheksije, dijabetske kaheksije, kaheksije usled krvnih bolesti, kaheksije usled endokrinih bolesti, kaheksije usled infektivnih bolesti ili kaheksije usled sindroma stečene imunodeficitarnosti), masne jetre, sindroma policističnih jajnika, bubrežnih bolesti (npr. dijabetske nefropatije, glomerulonefritisa, glomeruloskleroze, nefrotskog sindroma, hipertenzivne nekroskleroze, krajnjih stadijuma bubrežnih bolesti), mišićne distrofije, infarkta srca, angine pektoris, cerebrovaskularnih poremećaja (npr. cerebralnog infarkta, apopleksije), Alzheimer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, demencije, sindroma rezistentnosti prema insulinu, X sindroma, metaboličkog sindroma, hiperinsulinemije, hiperinsulinemije izazvane senzornim poremećajima, tumora (npr. leukemija, kancer kože), sindroma iritabilne utrobe, akutne ili hronične dijaree, inflamatornih bolesti (npr. deformišući spondilitis, artritis deformans, lumbago, kostobolja, postoperativne ili post-traumatske inflamacije, oticanje, neuralgija, faringolaringitis, cistitis, hepatitis (uključujući ne-alkoholičarski steatohepatitis), pneumonije, enteritisa, inflamatornih poremećaja utrobe (uključujući inflamatornu bolest utrobe), ulceratvnog kolitisa, oštećenja sluzokože stomaka (uključujući oštećenje sluzokože stomaka izazvano aspirinom)), oštećenja sluzokože tankog creva, malabsorpcije, poremećaja funkcije testisa, sindroma visceralne gojaznosti, itd.; i
za snižavanje visceralnog adipoziteta, inhibiciju visceralne akumulacije masti, poboljšavanje metabolizma glukoze, poboljšanje metabolizma lipida, suzbijanje stvaranja oksidisanog LDL, poboljšanje metabolizma lipoproteina, poboljšanje metabolizma koronarnih arterija, prevenciju ili tretman kardiovaskularnih komplikacija, prevenciju ili tretman komplikacija srčanih smetnji, smanjenje zaostale krvi, prevenciju ili tretman anovulacije, prevenciju ili tretman hirzutizma, ili prevenciju ili tretman hiperandrogenemije; kao agens za poboljšanje funkcije pankreasa (� ćelije), regenerativni agens za pankreas (� ćelije), agens za stimulaciju regeneracije pankreasa (� ćelije), regulator apetita, itd.
Ova jedinjenja se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima, različitim od pomenutih jedinjenja.
Kao lekovi, koji se mogu koristiti u kombinaciji sa ovim jedinjenjima (u nastavku će se jednostavno navoditi kao prateći lekovi), mogu se na sličan način koristii medikamenti koji se opisuju kao lekovi, u kombinaciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
Jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa lekovima, npr. hemoterapeutskim agensima za tretiranje kancera, hormonskim terapeutskim agensima, imunoterapeutskim agensima, lekovima za inhibiranje delovanja faktora rasta ćelije i njihovih receptora, itd. (u nastavku će se navoditi kao prateći agensi). Primeri ”hemoterapeutskih agenasa” su agensi sa alkilovanjem antimetaboliti, antikancerni antibiotici, antikancerni agensi izvedeni iz biljaka, itd. Specifično, mogu se koristiti lekovi koji će biti opisani kasnije.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odličnu stabilnost u krvi, rastvorljivost i stabilnost rastvorljivosti, u poređenju sa nativnim metastinom, kao što je metastin 54 (1-54) ili metastin 10 (45-54).
Derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, sam metastin, ili metastin koji kodira DNK, itd., su korisni kao agens za suzbijanje gonadotropnog hormona (npr. FSH, LH), izlučivanje polnog hormona [npt. androgen (npr. testosteron, androstendion), estrogen (npr. estradiol, estron), progesteron]; a naročito su korisni za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona ili suzbijanje izlučivanja polnog hormona, preko snižavanja regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona (pri čemu snižavanje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona može biti pulsni gubitak LHRH, ili smanjenje LHRH), ili smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina) u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 9; naročito su pogodna kao agensi za prevenciju ili tretiranje kancera zavisnih od hormona (npr. kancer prostate, kancer dojke, itd.; a naročito kancera prostate, i kancera prostate zavisnog od hormona, itd.); kao agens za prevenciju ili tretiranje endometrioze; kao agens za inhibiranje sazrevanja folikula u jajnicima; kao agens za suspendovanje menstrualnog ciklusa; kao agens za tretiranje mioma materice; kao agens za tretiranje ranog puberteta; ili kao kontraceptiv, itd. Ukoliko derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, sam metastin ili metastin koji kodira DNK, itd. ima normalnu aktivnost agonista, efikasna doza derivata metastina dovoljna za suzbijanje izlučivanja gonadotropnog hormona, ili polnog hormona, ordinira se na licu mesta ili u tkivo gde se očekuje da se ispolje terapeutski efekti, pa je stoga derivat metastina prisutan u dozi večoj od zahtevane (tj. derivat metastina se ordinira u višku, iznad normalno efikasne doze, sa kojom derivat metastina pokazuje efekte suzbijanja metastaze kancera, suzbijanje rasta kancera, itd.; ili efekat promocije izlučivanja gonadotropnog hormona, efekat promocije izlučivanja polnog hormona, itd.) pokazujući efekte suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona. Specifični primeri su, uzdržano ili kontinualno ordiniranje normalno efikasne doze (uključujući tehniku ordiniranja sa postepenim oslobađanjem farmaceutskih sastojaka u bolus ordiniranju), i slično. Dalje, ako derivat metastina iz ovog pronalaska, ili njegova so ili prolek, itd. ima dovoljnu aktivnost agonista i veću od zahtevane (aktivnost super-agonista), postoji mogućnost da se zadrže aktivnosti veće nego što se pokazuju sa potrebnom dozom na licu mesta ili u tkivu gde se očekuje terapeutski efekat. Stoga je dovoljno, čak i sa ordiniranjem normalno efikasne doze da se suzbije izlučivanje gonadotropnog hormona ili polnog hormona, a pri tome se ispoljava efekat suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili izlučivanja polnog hormona.
Drugim rečima, efikasna doza derivata metastina iz ovog pronalaska, ili njegove soli ili proleka, samog metastina, ili metastina koji kodira DNK, itd., dovoljna da suzbije izlučivanje gonadotronog hormona ili polnog hormona, ordinira se tako da je derivat metastina prisutan u dozi većoj od zahtevane na licu mesta ili u tkivu gde se očekuje terapeutski efekat, ili se njegove aktivnosti mogu uzdržati više nego što se zahteva, što omogućava da se pokažu efekti suzbijanja izlučivanja gonadotropnog hormona ili suzbijanja izlučivanja polnog hormona.
Medikament koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ima nisku toksičnost. Stoga, se jedinjenje iz ovog pronalaska može bezbedno ordinirati ili direktno ili kao smeše sa farmakološki prihvatljivim nosačima, oralno ili parenteralno (npr. površinski, rektalno, intravenozno, itd.) u obliku farmaceutskih preparata, kao što su tablete (uključujući dražeje i tablete obložene filmom), praškasti oblici za doziranje, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečni oblici za doziranje, injekcije, supozitorije, oblici za uzdržano oslobađanje, itd., u skladu sa opšte poznatim načinima koji se obično koriste u procesu proizvodnje farmaceutskih preparata.
Jedinjenje iz ovog pronalaska je sadržano u farmaceutskom preparatu iz ovog pronalaska, sa oko 0,01 do oko 100%, računato na ukupnu masu preparata.
Doza jedinjenja iz ovog pronalaska može da varira, zavisno od subjekta kome se ordinira, ciljanog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a kod oralnog ordiniranja ovo jedinjenje se obično ordinira pacijentu (telesne mase 60 kg) sa kancerom, dnevnom dozom od oko 0,01 do oko 100 mg, poželjno oko 0,1 do oko 50 mg, a poželjnije oko 0,1 do oko 20 mg. Kod parenteralnog ordiniranja, jedna doza ovog jedinjenja varira zavisno od subjekta kome se ordinira, ciljanog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a kao injektibilni oblik za doziranje, pogodno je da se ordinira jedinjenje iz ovog pronalaska pacijentu (telesne mase 60 kg) sa kancerom, dnevnom dozom od oko 0,001 do oko 30 mg, poželjno oko 0,01 do oko 20 mg, poželjnije oko 0,01 do oko 10 mg. Za druga, animalna bića, odgovarajuća doza za ordiniranje se konvertuje u odnosu na masu od 60 kg.
Farmakološki prihvatljivi nosači, koji se mogu koristiti u proizvodnji farmaceutskih preparata iz ovog pronalaska, su razne organske i neorganske noseće supstance, koje su pogodne za upotrebu kao materijali u farmaceutskim preparatima. Ove supstance su, npr. ekscipijent, lubrikant, vezivo i dezintegrant kod čvrstih oblika za doziranje, a rastvarač, pomoćno sredstvo za rastvaranje, agens za suspendovanje, izotonični agens, pufer, agens za ublažavanje, itd., kod tečnih oblika za doziranje. Pored toga, mogu se koristi odgovarajući konvencionalni aditivi, kao što su prezervativ, antioksidant, kolorant, zaslađivač, adsorbent, agens za kvašenje, itd. u pogodnim količinama, ako je to potrebno. Primeri ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, lako anhidrovana silicijumova kiselina, itd. Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd.
Primeri veziva su kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstran, hidroksipropil-celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, invertni šećer, želatin, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd.
Primeri agenasa za dezintegraciju su skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-karboksimetil skrob, L-hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri rastvarača su voda za injekcije, alkohol, propilenglikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, itd.
Primeri pomoćnih sredstava za rastvaranje su polietilenglikol, propilenglikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, triaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum-karbonat, natrijum-citrat, itd.
Primeri agenasa za suspendovanje su surfaktanti, kao što su stearil trietanolamin, natrijum-laurilsulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat, itd.; hidrofilni polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri izotoničnih agenasa su glukoza, D-sorbitol, natrijum-hlorid, glicerin, D-manitol, itd.
Primeri pufera su puferovani rastvori fosfata, acetata, karbonata, citrata, itd.
Primeri agenasa za ublažvanje su benzilalkohol, itd.
Primeri prezervativa su p-hidroksibenzoati, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina, itd.
Primeri antioksidanata su sulfit, askorbinska kiselina, �-tokoferol, itd.
Pored toga, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa lekovima koji su različiti od jedinjenja iz ovog pronalaska.
Primeri lekova koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska (u nastavku će se navoditi kao prateći lekovi), su hemoterapeutski agensi za tretiranje kancera, hormonalni terapeutski agensi, lekovi za inhibiranje dejstva faktora rasta ćelije i njihovih receptora, itd. (u nastavku će se jednostavno navoditi kao prateći agensi).
Primeri ”hemoterapeutskih agenasa” su agensi za alkilovanje, antimetaboliti, antikancerni antibiotici, antikancerni agensi poreklom iz biljaka, itd.
Primeri "agenasa za alkilovanje" su azotna slačica, hidrohlorid N-oksida azotne slačice, chlorambutyl, ciklofosfamid, ifosfamide, thiotepa, carboquone, improsulfan tozilat, busulfan, nimustine hidrohlorid, mitobronitol, melphalan, dacarbazine, ranimustine, estramustine natrijum-fosfat, trietilenmelamin, carmustine, lomustine, streptozocin, pipobroman, etoglucid, carboplatin, cisplatin, miboplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altretamine, ambamustine, dibrospidium hidrohlorid, fotemustine, prednimustine, pumitepa, ribomustin, temozolomide, treosulphan, trophosphamide, zinostatin stimalamer, carboquone, adozelesin, cystemustine, bizelesin, itd.
Primeri "antimetabolita" su merkaptopurin, 6-merkaptopurin ribozid, thioinosine,
methotrexate, enocitabine, cytarabine, cytarabine ocfosfate, ancitabine hidrohlorid, 5-FU lekovi (npr., fluorouracil, tegafur, UFT, doxifluridine, carmofur, gallocitabine, emmitefur, itd.), aminopterin, leucovorin kalcijum, tabloid, butocine, folinate kalcijum, levofolinate kalcijum, cladribine, emitefur, fludarabine, gemcitabine, hidroksikarbamid, pentostatin, piritrexim, idoxuridine, mitoguazone, thiazophrine, ambamustine, itd.
Primeri "antikancernih antibiotika" su actinomycin D, actinomycin C, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hidrohlorid, bleomycin sulfat, peplomycin sulfat, daunorubicin hidrohlorid, doxorubicin hidrohlorid, aclarubicin hidrohlorid, pirarubicin hidrohlorid, epirubicin hidrohlorid, neocarzinostatin, mithramycin,sarcomycin, carzinophilin, mitotane, zorubicin hidrohlorid, mitoxantrone hidrohlorid, idarubicin hidrohlorid, itd.
Primeri "antikancernih agenasa poreklom iz biljaka" su etoposide, etoposide fosfat, vinblastine sulfat, vincristine sulfat, vindesine sulfat, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine, itd.
Primeri "hormonalnih terapeutskih agenasa" su fosfestrol, diethylstylbestrol, chlorotrianisene, medroxyprogesterone acetat, megestrol acetat, chlormadinone acetat, cyproterone acetat, danazol, allylestrenol, gestrinone, mepartricin, raloxifene, ormeloxifene, levormeloxifene, anti-estrogeni (npr., tamoxifen citrat, toremifene citrat, itd.), oblici za doziranje u obliku pilula, mepitiostane, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RH agonisti (npr., goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.), droloxifene, epitiostanol, ethinylestradiol sulfonat, inhibitori aromataze (npr., fadrozole hidrohlorid, anastrozole, retrozole, exemestane, vorozole, formestane, itd.), anti-androgeni (npr., flutamide, bicartamide, nilutamide, itd.), inhibitori 5�-reductaze (npr., finasteride, epristeride, itd.), adrenokortikohormonski lekovi (npr., dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, itd.), inhibitori sinteze androgena (npr., abiraterone, itd.), retinoid i lekovi koji usporavaju metabolizam retinoida (npr., liarozole, itd.), i između ostalih, agonisti LH-RH (npr., goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.).
Primeri "immunoterapeutskih agenasa (BRM)" su picibanil, krestin, sizofiran, lentinan, ubenimex, interferoni, interleukini, faktor stimulacije kolonije makrofaga, faktor stimulacije kolonije granulocita, eritropoietin, lymphotoxin, BCG vakcina, Corynebacterium parvum, levamisole, polisaharid K, procodazole, itd.
"Faktori rasta ćelija" među "lekovima za inhibiciju delovanja faktora rasta ćelija i njihovih receptora " mogu biti bilo koje supstance sve dok predstavljaju materijal za stimulaciju rasta ćelija, normalno to su peptidi, koji imaju molarnu masu 20,000 ili manju, a vezuju se za njihove receptore pokazujući delovanje nižeg novoa, tako da se mogu koristiti kao ovi faktori. Specifični primeri su (1) EGF (epidermalni faktor rasta) ili supstance koje imaju suštinski istu aktivnost kao EGF [npr., EGF, hereglin, itd.], (2) insulin ili supstance koje imaju suštinski istu aktivnost kao insulin [npr., insulin, IGF (faktor rasta nalik insulinu)-1, IGF-2, itd.], (3) FGF (faktor rasta fibroblasta) ili supstance koje imaju suštinski istu aktivnost kao FGF [npr., kiseli FGF, bazni FGF, KGF (faktor rasta keratinocita), FGF-10, itd.], (4) drugi faktori rasta ćelije [npr., CSF(faktor stimulacije kolonija), EPO (eritropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (faktor rasta nerva), PDGF (faktor rasta uzveden iz trombocita), TGFP (faktor rasta � transformacije), HGF (faktor rasta hepatocita),VEGF (faktor rasta vaskularnog endotelijuma), itd.] i slično.
"Receptor faktora rasta ćelija" može biti bilo koji receptor, sve dok je u stanju da se vezuje za faktore rasta ćelije opisane gore, a specifični primeri su receptor EGF, receptor hereglina (HER2), receptor insulina, receptor IGF, receptor-1 FGF ili receptor-2 FGF, itd.
Kao "agens inhibicije efekta faktora rasta ćelije" mogu biti antitelo HERZ (trastuzumab (Herceptin (zaštitni znak)), itd.}, imatinib mezilat, ZD1839 ili antitelo EGFR (cetuximab (Erbitux (zaštitni znak)), itd.), antitelo protiv VEGF (npr., Bevacizumab (Avastin (zaštitni znak))), antitelo VEGFR, inhibitor VEGFR, inhibitor EGFR (erlotinib (Tarceva (zaštitni znak)), gefitinib (Iressa (zaštitni znak)), itd.)
Pored gore pomenutih agenasa, koriste se takođe L-asparginaza, aceglatone, procarbazine hidrohlorid, kompleks protoporfirin-kobalt, živa-hematoporfirin natrijum, inhibitor topoizomeraze I (npr., Irinotecan, Topotecan, itd.), inhibitor topoizomeraze II (npr., Sobzoxan, itd.), agens za izazivanje diferencijacije (npr., retinoid, grupa vitamina D, itd.), inhibitor angiogeneze (npr., thalidomide, SU11248, itd.), �-blokator (npr., tamsulosin hidrohlorid, naftopidil, urapidil, alfuzosin, terazosin, prazosin, silodosin, itd.), inhibitor serin-treonin kinaze, antagonist receptora endotelina (npr., atrasentan, itd.), inhibitor proteasome (npr., bortezomib, itd.), inhibitor Hsp90 (npr., 17-AAG, itd.), spironolactone, minoxidil, 11�-hidroksiprogesteron, inhibitor resorpcije kosti inhibitor/supresor metastaze kostiju (npr., zoledronska kiselina, alendronska kiselina, pamidronska kiselina, etidronska kiselina, ibandronska kiselina, clodronska kiselina), itd.
Kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i prateće leka, pokazuje sledeće odlične efkete.
(1) Doza se može smanjiti, u poređenju sa dozom kada se ordinira samo jedinjenje iz ovog pronalaska, ili sam prateći lek.
(2) Prateći lek, koji se ordinira sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, može se odabrati zavisno od stanja pacijenta (umereno, ozbiljno, itd.).
(3) Prateći lek, čiji se funkcionalni mehanizam razlikuje od mehanizma jedinjenja iz ovog pronalaska, može se odabrati tako da period tretmana bude duži.
(4) Prateći lek, čiji se funkcionalni mehanizam razlikuje od mehanizma jedinjenja iz ovog pronalaska, može se odabrati tako da se mogu postići uzdržani terapeutski efekti.
(5) Sinergistički efekat se može ostvariti istovremenom upotrebom jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka.
Pored toga, jedinjenje iz ovog pronalaska može da snizi vrednosti testosterona, iscrpljujući njegov nivo odmah posle davanja leka. Dakle, kada se prateći lek, kao što je agonist LH-RH (npr. goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.; poželjno leuprorelin) koristi istovremeno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, vrednosti testosterona se mogu sniziti, iscrpljivanjem njegovog sadržaja neposredno posle davanja jedinjenja iz ovog pronalaska. Dalje, pošto kombinovana upotreba pratećeg leka, kao što je agonist LH-RH (npr. goserelin acetat, buserelin, leuprorelin, itd.; poželjno leuprorelin) i jedinjenja iz ovog pronalaska vodi dužem očuvanju perioda zavisnog od hormona, ona je pogodna za upotrebu.
U nastavku će se kombinovana upotreba jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka navoditi kao ”kombinovani preparat iz ovog pronalaska.
Kada se koristi kombinovani preparat iz ovog pronalaska, period doziranja jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka nije ograničen; jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat i prateći lek ili njegov farmaceutski preparat, mogu se ordinirati subjektu kome je neophodno takvo oridniranje, ili istovremeno, ili u nekim intervalima vremena. Doza pratećeg leka se može modifikovati u odnosu na dozu koja se klinički koristi i može se odabrati na odgovarajući način, zavisno od subjekta kome se ordinira, puta ordiniranja, bolesti, kombinacije, itd.
Način ordiniranja kombinovanog preparata iz ovog pronalaska nije posebno ograničen, nego je dovoljno da se jedinjenje iz ovog pronalaska koristi u kombinaciji sa pratećim lekom, u vreme ordiniranja. Za takav način ordiniranja, postoje na primer varijante, (1) istovremeno ordiniranje jedinstvenog oblika za doziranje, dobijenog mešanjem jedinjenja ovog pronalaska i pratećeg leka, (2) istovremeno ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja iz ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali istim putem ordiniranja, (3) ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, istim putem ordiniranja, ali u različitim vremenskim intervalima, (4) istovemeno ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali različitim putevima ordiniranja, (5) ordiniranje dva oblika za doziranje, dobijena odvojeno, iz jedinjenja ovog pronalaska i iz pratećeg leka, ali u različitim vremenskim intervalima (npr. ordiniranje redom, jedinjenje iz ovog pronalaska, pa prateći lek, ili ordiniranje obrnutim redom) i različitim putevima ordiniranja, itd.
Kombinovani preparat iz ovog pronalaska je nisko toksičan, pa se stoga može bezbedno ordinirati oralno ili parenteralno (npr. površinski, rektalno, intravenozno, itd.) u obliku farmaceutskih preparata, kao što su tablete (uključujući dražeje i tablete obložene filmom), praškaste oblike za doziranje, granule, kapsule (uključujući meke kapsule), tečni oblici za doziranje, injekcije, supozitorije, oblici za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem, itd., koji se dobijaju mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska ili/i pratećeg leka, opisanog gore, sa farmakološki prihvatljivim nosačima, opšte poznatim postupcima. Oblici za doziranje koji se mogu injektirati, mogu se ordinirati intravenozno, intramuskularno ili subkutano u organ, ili direktno u žarište.
Farmakološki prihvatljivi nosači, koji se mogu koristiti za proizvodnju kombinovanog preparata iz ovog pronalaska su razne organske ili neorganske noseće supstance, koje se konvencionalno koriste kao materijali u farmaceutskim preparatima. Ove supstance su, npr. ekscipijent, lubrikant, vezivo i dezintegrant, kod čvrstih oblika za doziranje, a rastvarač, pomoćno sredstvo za rastvaranje, agens za suspendovanje, izotonični agens, pufer, agens za ublažavanje, itd., kod tečnih oblika za doziranje. Pored toga, mogu se koristi odgovarajući konvencionalni aditivi, kao što su prezervativ, antioksidant, kolorant, zaslađivač, adsorbent, agens za kvašenje, itd. u pogodnim količinama, ako je to potrebno.
Primeri ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza, lako anhidrovana silicijumova kiselina, itd.
Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd.
Primeri veziva su kristalna celuloza, saharoza, D-manitol, dekstran, hidroksipropil-celuloza, hidroksipropilmetilceluloza, polivinilpirolidon, skrob, invertni šećer, želatin, metilceluloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd.
Primeri agenasa za dezintegraciju su skrob, karboksimetilceluloza, kalcijum-karboksimetilceluloza, natrijum-karboksimetil skrob, L-hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri rastvarača su voda za injekcije, alkohol, propilenglikol, Macrogol, susamovo ulje, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, itd.
Primeri pomoćnih sredstava za rastvaranje su polietilenglikol, propilenglikol, D-manitol, benzilbenzoat, etanol, triaminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum-karbonat, natrijum-citrat, itd.
Primeri agenasa za suspendovanje su surfaktanti, kao što su steariltrietanolamin, natrijum-laurilsulfat, lauril aminopropionat, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, glicerin monostearat, itd.; hidrofilni polimeri, kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, natrijum-karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, itd.
Primeri izotoničnih agenasa su glukoza, D-sorbitol, natrijum-hlorid, glicerin, D-manitol, itd.
Primeri pufera su puferovani rastvori fosfata, acetata, karbonata, citrata, itd.
Primer agensa za ublažvanje je benzilalkohol, itd.
Primeri prezervativa su p-hidroksibenzoati, hlorobutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetna kiselina, sorbinska kiselina, itd.
Primeri antioksidanata su sulfit, askorbinska kiselina, �-tokoferol, itd.
U kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska odnos jedinjenja iz ovog pronalaska i pratećeg leka može se pogodno odabrati, zavisno od subjekta kome treba da se ordinira, od puta ordiniranja, bolesti, itd.
Na primer, količina jedinjenja iz ovog pronalaska, sadržaja u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, ali je obično od oko 0,01 do 100 mas%, poželjno od oko 0,1 do 50 mas%, poželjnije od oko 0,5 do 20 mas%, računato na ukupnu masu peparata.
Količina pretećeg leka u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, ali je obično od oko 0,01 do 100 mas%, poželjno od oko 0,1 do 50 mas%, poželjnije odoko 0,5 do 20 mas%, računato na ukupnu masu preparata.
Količina aditiva, kao što je nosač, itd. sadržanog u kombinovanom preparatu iz ovog pronalaska, varira zavisno od oblika za doziranje ovog preparata, a obično je od oko 1 do 99,99 mas%, poželjno od oko 10 do 90 mas%, računato na ukupnu masu preparata.
Ove količine mogu biti iste, takođe i kada se jedinjenje iz ovog pronalaska i prateći lek odvojeno pripremaju, respektivno.
Ovi preparati se mogu proizvesti kao takvi, koristeći opšte poznate postupke, koji se konvencionalno upotrebljavaju.
Na primer, jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateći lek se mogu dobiti u injektibilnom obliku za doziranje, formulisanjem sa agensom za dispergovanje (npr. Tween 80 (proizvođač Atlas Powder Company, USA), HCO 60 (proizvođač Nikko Chemicals Co., Ltd.), polietilenglikol, karboksimetilceluloza, natrijum-alginat, hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin, itd.), stabilizatorom (npr. askorbinska kiselina, natrijum-pirosulfit), surfaktantom (npr. polisorbat 80, macrogol, itd.), agensom za rastvaranje (npr. glicerin, etanol, itd.), agensom za puferovanje (npr. fosforna kiselina ili njena so sa alkalnim metalom, limunska kiselina ili njena so sa alkalnim metalom, itd.), agensom za izotonizaciju (npr. natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, manitol, sorbitol, glukoza, itd.), agensom za podešavanje pH (npr. hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid, itd.), prezervativom (npr. etil p-oksibenzoat, benzoeva kiselina, metilparaben, propilparaben, benzil alkohol, itd.), solubilizatorom (npr. koncentrovani glicerin, meglumin, itd.), pomoćnim sredstvom za rastvaranje (npr. propilenglikol, saharoza, itd.), agensom za ublažavanje (npr. glukoza, benzil alkohol, itd.), za dobijanje injekcija u vodi; ili rastvaranjem suspendovanjem ili emulgovanjem sa biljnim uljima, kao što je maslinovo ulje, susamovo ulje, ulje pamučnih semenki, kukuruzno ulje, itd., pomoćnim sredstvom za rastvaranje, kao što je propilenkligol, ili slično, u slučaju dobijanja injekcija u ulju.
Oralni oblik za doziranje se može dobiti na konvencionalan način, dodavanjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, na primer, ekscipijentu (npr. laktoza, saharoza, skrob, itd.), agensu za dezintegraciju (npr. skrob, kalcijum-karbonat, itd.), vezivu (npr. skrob, gumiarabika, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon, hidroksipropilceluloza, itd.), lubrikantu (npr. talk, magnezijum-stearat, polietilenglikol 6000, itd.), i drugim aditivima, pa komprimovanjem dobijene smeše i, ako je potrebno, oblaganjem komprimovanog proizvoda za potrebe maskiranja ukusa, enteričke degradacije ili uzdržanog oslobađanja, tehnikama koje su opšte poznate. Agensi za oblaganje u ovu svrhu su na primer, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polioksietilenglikol, Tween 80, Prulonic F68, celulozacetatftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, hidroksimetilceluloza acetat sukcinat, Eudragit (proizvođač Rohm Company, Nemačka, kopolimer metakrilna kiselina/akrilna kiselina) i boje (npr. oksid gvožđa, titanijum-dioksid). Oralni oblik za doziranje može biti ili oblik za doziranje sa naposrednim oslobađanjem, ili oblik za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem.
Na primer, za supozitorije jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateći lek se pripremaju u ulju ili vodi, u čvrstom, polučvrstom ili tečnom preparatu, postupcima koji su opšte poznati. Uljana osnova, koja se koristi u gore opisanim preparatima, su gliceridi viših masnih kiselina [npr. kakaobuter, uitepsoli (proizvođač, Dynamite Nobel Company, Nemačka), itd.], srednje duge masne kiseline [npr. miglyol-i (proizvođač, Dynamite Nobel Company, Nemačka), itd.], biljna ulja (npr. susamovo ulje, sojino ulje, ulje pamučnih semenki, itd.) i slično. Vodene osnove su, na primer, polietilenglikoli i propilenglikol. Osnove za gelove u vodi su, na primer, prirodne gume, derivati celuloze, vinilni polimeri, akrilni polimeri, itd.
Primeri oblika za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem su mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem, i slično.
Mikrokapsule sa uzdržanim oslobađanjem se mogu dobiti opšte poznatim postupcima, a poželjno je da se dobijaju u obliku, npr. oblika za doziranje sa uzdržanim oslobađanjem po postupku [2] opisanom niže, i da se ordiniraju.
Poželjno je da se jedinjenja iz ovog pronalaska dobijaju u obliku za doziranje za oralno ordiniranje, kao što je čvrsti oblik za doziranje (npr. praškasti oblik za doziranje, granule, tablete, kapsule) ili u obliku za doziranje za rektalno ordiniranje, kao što je supozitorija, itd. Oblik za doziranje za oralno ordiniranje je naročito poželjan.
Prateći lek se može dobiti u obliku za doziranje koji je opisan gore, zavisno od vrste leka.
U nastavku, specifično će se opisati [1] injektibilni preparat jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, i njegovo dobijanje, [2] preparat za uzdržano oslobađanje ili za neposredno oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, i njegovo dobijanje, i [3] preparati za sublingvalnu, bukalnu ili brzu oralnu dezintegraciju jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, i njihovo dobijanje.
[1] Injektibilni preparat i njegovo dobijanje
Poželjno je da se injektibilni preparat dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u vodi. Ovaj injektibilni preparat može sadržati benzoat i/ili salicilat.
Ovaj injektibilni preparat se dobija rastvaranjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka i opciono, benzoata i/ili salicilata u vodi.
Primeri benzoata i/ili salicilata, opisanih gore, su: so alkalnog metala, kao što su natrijumova i kalijumova so, itd., so zmenoalkalnog metala, kao što su kalcijumova i magnezijumova so, itd., amonijumova so, megluminska so, ili so organske kiseline, kao što je trometamol, i slično.
Koncentracija jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u injektibilnom preparatu je oko 0,05 do 50 m/V%, poželjno oko 0,3 do 20 m/V%. Koncentracija benzoata i/ili salicilata je 0,5 do 50 m/V%, poželjno 3 do 20 m/V%.
Pored toga, u injektibilnim preparatima se obično koriste aditivi kao što su, stabilizator (askorbinska kiselina, natrijum-pirosulfit, itd.), surfkatant (Polisorbat 80, Macrogol, itd.), agens za rastvaranje (glicerin, etanol, itd.), agens za puferovanje (fosforna kiselina i njena so alkalnog metala, limunska kiselina i njena so alkalnog metala, itd.) agens za jonizaciju (natrijum-hlorid, kalijum-hlorid, itd.), agens za dispergovanje (hidroksipropilmetilceluloza, dekstrin), agens za podešavanje pH (hlorovodonična kiselina, natrijum-hidroksid, itd.), prezervativ (etil p-oksibenzoat, benzoeva kiselina, itd.), solubilizator (koncentrovani glicerin, meglumin, itd.), pomoćno sredstvo za rastvaranje (propilenglikol, saharoza, itd.), agens za ublažavanje (glukoza, benzilalkohol, itd.). Bilo koji od ovih aditiva se dodaje u količini koja se obično koristi u injektibilnim preparatima.
U injektibilnom preparatu pH je podešeno na 2 do 12, poželjno 2,8 do 8,0, dodavanjem nekog agensa za podešavanje pH.
Injektibilni preparat se dobija rastvaranjem u vodi i jedinjenja iz ovog pronalaska, i pratećeg leka, i opciono benzoata i/ili salicilata, a ako je potrebno i gornjih aditiva. Ove komponente se mogu rastvarati bilo kojim redom, u skladu sa načinom koji se koristi pri konvencionalnom dobijanju injektibilnih preparata.
Poželjno je da se vodeni rastvor za injekcije zagreje i koristi kao injektibilan preparat posle sterilizacije, filtriranjem ili u autoklavu, kao kod konvencionalnih injektibilnih preparata.
Poželjno je da se vodeni injektibilni preparat steriliše u autoklavu, npr. od 5 do 30 min na 100° do 121°C.
Pored toga, ovaj preparat može biti u obliku rastvora kome je obezbeđena antibakterijska aktivnost, da bi mogao da se koristi u višestrukom obliku za doziranje, prilikom podeljenih doziranja.
[2] Preparat za uzdržano ili neposredno oslobađanje i njegovo dobijanje
Poželjan preparat za uzdržano oslobađanje sadrži jezgro koji se sastoji od jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka, koje je opciono obloženo materijalom nerastvornim u vodi, ili polimerom koji može da bubri. Na primer, poželjan preparat sa uzdržanim oslobađanjem za oralno ordiniranje je oblik koji se dozira jedanput na dan.
Primeri materijala koji su nerastvorni u vodi, a koriste se kao agens za oblaganje, su etri celuloze, kao što su etilceluloza, butilceluloza, itd., estri celuloze, kao što je celuloza acetat, celuloza propionat, itd., polivinilni estri, kao što je polivinil acetat, polivinil butirat, itd., polimeri akrilne kiseline, kao što su kopolimer akrilna kiselina/metakrilna kiselina, kopolimeri metilmetakrilata, kopolimer etoksietilmetakrilat/cinamoetilmetakrilat/ aminoalkilmetakrilat, poliakrilna kiselina, polimetakrilna kiselina, kopolimer metakrilna kiselina/akrilamid, poli(metilmetakrilat), polimetakrilat, kopolimer aminoalkilmetakrilata, poli(anhidriod metakrilne kiseline), kopolimer glicidil metakrilat, a naročito serija proizvoda Euidragit (Rohm & Pharma), kao što su Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO i RS-PO (kopolimeri etilakrilat/metilmetakrilat/hloro-trimetilmetakrilat/etilamonijum) i Eudragit NE-30D (kopolimer metilmetakrilat/etilakrilat), itd., hidrogenovana ulja, kao što je hidrogenovano kastor ulje (npr. LUBRI WAX (Freund Industrial Co., Ltd.) itd.), voskovi, kao što je karnauba vosak, estar masnih kiselina i glicerina, parafin, itd., estri poliglicerin masna kiselina, itd.
Polimer koji bubri poželjno je da predstavlja polimer koji ima kiselu grupu koja se može ukloniti, i da pokazuje bubrenje koje zavisi od pH, a poželjan je polimer koji ima kiselu grupu koja se može ukloniti, koji podleže manjem bubrenju u kiseloj oblasti pH, kao što je u stomaku, ali veoma bubri u neutralnom pH, kao što je u tankom i debelom crevu.
Primeri ovakvih polimera, koji imaju kiselu grupu koja se može ukloniti i pokazuju bubrenje zavisno od pH, su umreženi polimeri poliakrilne kiseline, kao što su Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, itd., polikarbofil i kalcijum-polikarbofil (svi su proizvod firme BF Goodrich Chemicals), Hivis Wakos 103, 104, 105 i 304 (svi proizvod firme Wako Pure Chemical Iondustries, Ltd.), itd.
Agens za oblaganje, koji se koristi u preparatu za uzdržano oslobađanje, može još da sadrži i neki hidrofilni materijal.
Primeri ovog hidrofilnog materijala su polisaharidi, koji mogu imati sulfatnu grupu, kao što su pululan, dekstrin, alginati alkanog metala, itd., polisaharidi koji imaju hidroksialkil grupu ili karboksialkil grupu, kao što su hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum-karboksimetilceluloza, itd., metilceluloza, polivinilpirolidon, polivinil alkohol, polietilenglikol, itd.
Kolčinina materijala koji je nerastvoran u vodi, sadržana u agensu za oblaganje preparata za uzdržano oslobađanje, je oko 30 do oko 90 mas%, poželjno oko 35 do oko 80 mas%, poželjnije oko 40 do oko 75 mas%, a sadržaj polimera koji bubri je oko 3 do oko 30 mas%, poželjno oko 3 do oko 15 mas%. Agens za oblaganje može još da sadrži i hidrofini materijal, a količina ovog hidrofilnog materijala sadržanog u agensu za oblaganje je oko 50 mas% ili manje, poželjno oko 5 do oko 40 mas%, poželjnije oko 5 do oko 35 mas%. Kako se ovde koristi, mas% označava % mase, računat za agens za oblaganje, koji predstavlja ostatak rastvora agensa za oblaganje, posle uklanjanja rastvarača (npr. vode, nižeg alkohola, kao što su metanol, etanol, itd.).
Preparat za uzdržano oslobađanje se proizvodi dobijanjem jezgra, koje sadrži lek, kao što je ilustrovano gore, a zatim oblaganja dobijenog jezgra sa rastvorom agensa za oblaganje, dobijenog rastapanjem na toplo materijala nerastvornog u vodi ili polimera koji bubri, ili rastvaranjem ili dispergovanjem tog materijala u nekom rastvaraču.
I. Dobijanje jezgra koje sadrži lek
Oblik jezgra koje sadrži lek, koje treba da se obloži agensom za oblaganje (u nastavku, jednostavno će se navoditi kao jezgro), nije specifično ograničen, ali poželjno je da se dobija u nekom zrnastom obliku, kao što su granule, sitne granule, ili slično.
Kada jezgro predstavljaju granule ili sitne granule, one imaju srednju veličinu čestica, poželjno od oko 150 do 2.000 µm, poželjnije oko 500 do oko 1.400 µm.
Jezgro se može proizvesti na konvencionalan način. Na primer, lek se pomeša sa pogodnim ekscipijentom, vezivom, agensom za dezintegraciju, lubrikantom stabilizatorom, itd., pa zatim podvrgne granulaciji vlažnim ekstrudiranjem, granulaciji u fluidizacionoj koloni, ili slično.
Sadržaj leka u jezgru je oko 0,5 do oko 95 mas%, poželjno oko 5,0 do oko 80 mas%, poželjnije oko 30 do oko 70 mas%.
Primeri ekscipijenata, sadržanih u jezgru su sahardi, kao što je saharoza, laktoza, manitol, glukoza, itd., skrob, kristalna celuloza, kalcijum-fosfat, kukuruzni skrob, itd. Među njima, poželjni su kristalna celuloza i kukuruzni skrob.
Primeri veziva koje se koristi su polivinil alkohol, hidroksipropilceluloza, polietilenglikol, polivinil pirolidon, Pluronic F68, gumiarabika, želatin, skrob, itd. Primeri agensa za dezintegraciju su kalcijum-karboksimetilceluloza (ECG505), natrijum-krosmarameloza (Ac-Di-Sol), umreženi polivinil pirolidon (Crospovidone), nisko supstituisana hdroksipropilceluloza (L-HPLC), itd. Među ovima, poželjni su hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon i nisko supstituisana hidroksipropilceluloza. Primeri lubrikanata i antikoagulanata su talk, magnezijum-stearat i neorganske soli, a primer lubrikanta je i polietilenglikol, itd. Primeri stabilizatora su, kiseline, kao što je vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd.
Pored gore opisanih tehnika, jezgro se može dobiti i drugim tehnikama, kao što je tehnika kotrljajuće granulacije, tehnika oblaganja u tavi, tehnika oblaganja u fluidizacionoj koloni, i tehnika granulizacije iz rastopa, gde se lek ili smeša lekova sa ekscipijentima, lubrikantom itd., u porcijama dodaje česticama inertnog nosača, kao klicama za jezgro, pa raspršivanjem veziva rastvorenog u pogodnom rastvaraču, kao što su voda, niži alkohol (npr. metanol, etanol, itd.), i slično. Primeri čestica inertnog nosača su oni koji se dobijaju iz saharoze, laktoze, skroba, kristalne celuloze i voskova, a poželjno je da ove imaju srednju veličinu čestica od oko 100 µm do oko 1.500 µm.
Da bi se razdvojio lek, sadržan u jezgru, od agensa za oblaganje, površina jezgra se može prekriti nekim zaštitinim metarijalom. Primeri zaštitnog materijala su hidrofilni materijali opisani gore i materijali nerastvorni u vodi. Poželjan zaštitni materijal je polietilenglikol ili neki polisaharid, koji ima hidroksialkil grupu ili karboksialkil grupu, poželjnije hidroksipropilmetilceluloza i hidroksipropilceluloza. Ovaj zaštitni materijal može da sadrži stabilizator, kao što je neka kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd. i lubrikant, kao što je talk. Ako se koristi zaštitni materijal, njegova količina za oblaganje je oko 1 do oko 15 mas%, poželjno oko 1 do oko 10 mas%, poželjnije oko 2 do oko 8 mas%, računato na masu jezgra.
Ovaj zaštitni materijal se može obložiti nekim konvencionalnim postupkom oblaganja, a specifično, jezgra se oblažu raspršivanjem zaštitnog materijala tehnikom oblaganja u fluidizacionoj koloni, tehnikom oblaganja u tavi, itd.
II. Oblaganje jezgra agensom za oblaganje
Jezgro, dobijeno u gornjem odeljku I, oblaže se rastvorom agensa za oblaganje, dobijenog rastapanjem grejanog materijala nerastvornog u vodi i polimera, čije je bubrenje zavisno od pH, opisanih gore, i nekog hidrofilnog materijala, ili njihovim rastvaranjem ili dispergovanjem u rastvaraču, da se dobije preparat sa uzdržanim oslobađanjem.
Kao postupak oblaganja jezgra rastvorom agensa za oblaganje, postoji na primer, oblaganje raspršivanjem, itd.
Odnos u sastavu materijal nerastvoran uvodi, polimer koji bubri, i hidrofilni materijal, u rastvoru agensa za oblaganje, pogodno je da se odabere tako da bude unutar količina sadržanih respektivnih komponenata, za oblaganje.
Količina agensa za oblaganje je oko 1 do oko 90 mas%, poželjno oko 5 do oko 50 mas%, poželjnije oko 5 do oko 35 mas%, računato na masu jezgra (izuzimajući oblaganje zaštitnim materijalom).
Kao rastvarač u rastvoru za oblaganje, mogu se koristiti voda i neki organski rastvarač, pojedinačno ili kao smeša. Ako se koristi smeša, odnos vode i organskog rastvarača (voda/organski rastvarač: maseni udeo) može varirati unutar opsega od 1 do 100%, a poželjno 1 do oko 30 %. Organski rastvarač nije naročito ograničen, sve dok je u stanju da rastvori materijal nerastvoran u vodi, a primeri takvog rastvarača su niži alkohol, kao što je metil alkohol, etil alkohol, izopropil alkohol, n-butil alkohol, itd., niži alkanon, kao što je aceton, acetonitril, hloroform, metilenhlorid, itd. Posebno je poželjan niži alkohol, a poželjniji su etil alkohol, i izopropil alkohol. Poželjno je da se u rastvoru agensa za oblaganje koristi kao rastvarač voda i smeša vode i nekog organskog rastvarača. U tom slučaju, rastvoru agensa za oblaganje se može, ako je potrebno, dodati neka kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, itd., u svrhu stabilizovanja rastvora za oblaganje.
Za obavljanje oblaganja raspršivanjem, oblaganje se može izvesti korišćenjem nekog konvencionalnog postupka oblaganja. Specifično, po jezgru se raspršava rastvor agensa za oblaganje tehnikom oblaganja u fluidizacionij koloni, tehnikom oblaganja u tavi, ili slično. Tada se takođe može dodati neki lubrikant, kao što su talk, titanijum-oksid, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, laki anhidrid silicijumove kiseline, itd. i plastifikator, kao što je estar glicerina i masne kiseline, očvrsnuto kastor ulje, trietilcitrat, cetil alkohol, stearil alkohol, itd.
Posle oblaganja sa agensom za oblaganje, ako je potrebno, može se takođe dodati antistatički agens, kao što je talk.
Preparat za neposredno oslobađanje može obično da koristi nosač, aditive i neki ekscipijent (u nastavku će se skraćeno navoditi kao ekscipijenti), koji se konvencionalno koriste u oblasti farmacije, pored leka, koji je aktivni sastojak. Farmaceutski ekscipijenti nisu specifično ograničeni, sve dok su to ekscipijenti koji se konvencionalno koriste u oblasti farmacije. Primeri ekscipijenta za oralni čvrsti preparat su laktoza, skrob, kukuruzni skrob, kristalna celuloza (Avicel PH101, proizvođač Asahi Kasei Corporation, itd.), sprašeni šećer, granulisani šećer, alki anhidrid silicijumove kiseline, magnezijum-karbonat, kalcijum-karbonat, L-cistein, itd., stim da su poželjni kukuruzni skrob i manitol. Bilo koji od ovih ekscipijenata se može koristiti sam ili u kombinaciji jednog sa drugim. Količine ekscipijenta su, na primer, oko 4,5 do oko 99,4 mas%, poželjno oko 20 do oko 98,5 mas%, poželjnije oko 30 do oko 97 mas%, računato na ukupnu masu peparata za neposredno oslobađanje. Sadržaj leka u preparatu za neposredno oslobađanje može se odabrati na odgovarajući način, unutar opsega od oko 0,5% do oko 95%, poželjno oko 1% do oko 60 %, u odnosu na celu količini preparata za neposredno oslobađanje.
Ukoliko je preparat za neposredno oslobađanje čvrst oralni preparat, taj preparat sadrži agens za dezintegraciju, pored gore opisanih komponenata. Primeri agensa za dezintegraciju su kalcijum-kaboksimetilceluloza (ECG505, proizvođač GOTOKU CHEMICAL Co., Ltd.), natrijum-kroskarameloza (na primer, Ac-Di-Sol, proizvođač Asahi Kasei Corporation), Crospovidone (na primer, COLIDON CL, proizvođač BASF), nisko supstituisana hidroksipropilceluloza (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), karboksimetil skrob (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd.), natrijum-karboksimetil skrob (EXORITAB, proizvođač KIMURA SANGYO), delimični ��skrob (PCS, proizvođač Asahi Kasei Corporation), itd. Na primer, može se upotrebiti agens za dezintegraciju koji dezintegriše granule absorpcijom vode, ili bubrenjem posle kontakta sa vodom, ili formiranjem kanala između aktivne komponente sadržane u jezgru i ekscipijenta. Bilo koji od ovih agenasa za dezintegraciju se može koristiti sam ili u kombinaciji jedan sa drugim. Količina upotrebljenog agensa za dezintegraciju može se pogodno odabrati u zavisnosti od vrste i količine leka koji se koristi u posmatranom peparatu namenjenom za neposredni učinak. Na primer, ta količina je oko 0,05 do oko 30 mas%, poželjno oko 0,5 do oko 15 mas%, računato na ukupnu masu preparata za neposredno oslobađanje.
Ako je preparat za neposredno oslobađanje čvrst oralni preparat, ovaj čvrsti oralni preparat može da sadrži i aditive, koji se konvencionalno koriste u čvrstim preparatima, pored komponenata koje su opisane gore. Primeri ovih aditiva su veziva (na primer saharoza, želatin, sprašena gumiarabika, metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, karboksimetil celuloza, polivinilpirolidon, pululan, dekstrin, itd.), lubrikanti (polietilenglikol, magnezijum-stearat, talk, laki anhidrid silicijumove kiseline (na primer, Aerosil (NIPPON AEROSIL)), surfaktanti (na primer, anjonski surfakanti, kao što je natrijum-alkilsulfat, nejonski surfakanti, kao što je polioksietilen masni estar, polioksietilen sorbitan masni estar, derivati polioksietilen kastor ulja, itd.), koloranti (na primer, koloranti iz tera kamenog uglja, karamel, crveni feri-oksid, titanijum-oksid, riboflavini), a ako je potrebno korigenti (na primer, zaslađivači, arome, itd.), adsorbenti, prezervativi, agensi za kvašenje, antistatički agensi, itd. Pored toga, kao stabilizator se može dodati neka organska kiselina, kao što su vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina i silično.
Kao vezivo poželjno je da se koriste hidroksipropilceluloza, polietilenglikol i polivinil pirolidon.
Preparat za neposredno oslobađanje može se dobiti mešanjem gore opisanih komponenata i, ako je potrebno, mešenjem smeše, a zatim oblikovanjem u skladu sa nekom konvencionalnom tehnikom pravljenja farmaceutskih preparata. Gornje mešanje se može obaviti na konvencionalni način, npr. mešanjem, mesenjem itd. Posebno, ako je preparat za neposredno oslobađanje u obliku čestica, preparat se može dobiti mešanjem komponenata pomoću vertikalnog granulatora, višenamenske mesilice (proizvođač HATA IRON WORKS VO., LTD.), garanulatora u fluidizacionoj koloni FD-5S (proizvođač POWREX CORPORATION), ili slično, pa zatim granuliranjem vlažnim ekstrudovanjem ili granuliranjem u fluidizacionoj koloni, tehnikom koja je slična onoj za dobijanje jezgra preparata sa uzdržanim oslobađanjem, opisanog ogore.
Ovako dobijeni preparat za neposredno oslobađanje i preparat za uzdržano oslobađanje, mogu se obrađivati takvi kavi su, ili zajedno sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentima, u farmaceutske preparate, na konvencinalan način, dajući respektivne preparate za ordiniranje u kombinaciji jednog sa drugim, istovremeno ili u izvesnim vremenskim intervalima. Alternativno, oba preparata se mogu preraditi u jedinstven oblik za doziranje oralnim ordiniranjem (npr. granule, sitne granule, tablete, kapsule) takvi kakvi su, ili zajedno, sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentima. Oba preparata, u obliku granula ili sitnih granula, mogu se takođe puniti u jednu kapsulu, za oralno ordiniranje.
[3] Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje, i njegovo dobijanje
Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje može biti u obliku čvrstog preparata, kao što je tableta, ili može biti u obliku listića (filma) za oralnu sluzokožu ili oralnog filma za dezintegrisanje.
Preparat za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje poželjno je da predstavlja preparat koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek, i ekscipijent. Ovaj preparat može takođe da sadrži pomoćne agense, kao što su lubrikant, agens za izotonizaciju, hidrofilni nosač, polimer koji se disperguje u vodi, stabilizator, itd. Dalje, za potrebe promovisanja absorpcije i poboljšanja bioiskorišćenja, ovaj preparat može takođe da sadrži �-ciklodekstrin ili derivate �-ciklodekstrina (npr. hidroksipropil-�-ciklodekstrin, itd.) i slično.
Primeri gornjih ekscipijenata su laktoza, saharoza, D-manitol, skrob, kristalna celuloza, laki anhidrid silicijumove kiseline, itd. Primeri lubrikanta su magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, koloidni silicijum-dioksid, itd., stim da su poželjni magnezijum-stearat i koloidni silicijum-dioksid. Primeri agenasa za izotonizaciju su natrijum-hlorid, glukoza, fruktoza, manitol, sorbitol, laktoza, saharoza, glicerin i urea, stim da je naročito poželjan manitol. Kao hidrofilni nosač, mogu se upotrebiti na primer, hidrofilni nosač koji bubri, kao što je kristalna celuloza, etilceluloza, umreženi polivinilpirolidon, laki anhidrid silicijumove kiseline, silicijumova kiselina, dikalcijum-fosfat, kalcijum-karbonat, itd., stim da je poželjna kristalna celuloza (npr. mikrokristalna celuloza, itd.). Kao polimer koji se disperguje u vodi, može se koristitit na primer, neka guma (npr. tragant guma, akacija guma, guar guma), alginat (npr. natrijum-alginat), derivati celuloze (npr. metilceluloza, karboksimetilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza), želatin, skrob rastvoran u vodi, poliakrilna kiselina (npr. carbomer), polimetakrilna kiselina, polivinil alkohol, polietilenglikol, polivinilpirolidon, polikarbofil, so askorbat palmitata, itd., stim da su poželjni hidroksipropilmetilceluloza, poliakarilna kiselina, alginat, želatin, karboksimetilceluloza, polivinilpirolidon i polietilenglikol. Naročito je poželljna hidroksipropilmetilceluloza. Kao stabilizator koristi se na primer, cistein, tiosorbitol, vinska kiselina, limunska kiselina, natrijum-karbonat, askorbinska kiselina, glicin, natrijum-sulfit, itd., stim da su naročito poželjni limunska kiselina i askorbinska kiselina.
Preparat za subligvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje se može dobiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, sa ekscipijentom, opšte poznatim postupkom. Dalje, ukoliko se želi, mogu se umešati i gore opisani pomoćni agensi, kao što su lubrikant, agens za izotonizaciju, hidrofilni nosač, polimer koji se dispergije u vodi, stabilizator, kolorant, zaslađivač, prezervativ, itd. Posle mešanja gore opisanih komponenata, istovremeno ili u nekim vremenskim intervalima, smeša se komprimuje u tablete, tako da se dobije tableta za sublingvalno, bukalno ili brzo oralno dezintegrisanje. Da bi dobila pogodnu tvrdoću, pre ili posle tabletiranja dodaje se rastvarač, kao što je voda, alkohol, itd. da ovlaži ili skvasi ove komponente, posle čega sledi sušenje.
Za dobijanje listića (filma) za oralnu sluzokožu, jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek i polimer koji se disperguje u vodi (poželjno hidroksirpopilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza), ekscipijent, itd. opisani gore, se rastvore u nekom rastvaraču, kao što je voda, itd., pa se zatim dobijeni rastvor izliva u film. Pored toga, ovom preparatu se mogu dodati i aditivi, kao što je plastifikator, stabilizator, antioksidant, prezervativ, kolorant, agens za puferovanje, zaslađivači, itd. Može se dodati neki glikol, kao što je polietilenglikol, propilenglikol, itd., da daju filmu odgovarajuću elastičnost, a bioadhezivni polimer (npr. polikarbofil, karbopol) se takođe može dodati da poboljša adheziju filma sa oralnom sluzokožom. Livenje se može obaviti presipanjem rastvora na ne-adhezivnu podlogu, razmazivanjem rastvora korišćenjem pogodne sprave za premazivanje, kao što je neko sečivo, do uniformne debljine (poželjno, približno 10 do 1000 µm), pa zatim dolazi sušenje uz formiranje filma. Ovako formirani film se suši na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, a zatim seče u komade, od kojih svaki ima željenu površinu.
Poželjan preparat za brzu oralnu dezintegraciju je, na primer, brzi difuzioni preparat u obliku čvrstog skeleta, koji sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska ili prateće jedinjenje i nosač, koji je rastvoran u vodi ili koji može da difunduje u vodi, a inertan je prema jedinjenju iz ovog pronalaska ili pratećem leku. Ovaj skelet se formira sublimacijom rastvarača iz čvrste kompozicije, koja se sastoji od rastvora jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, u pogodnom rastvaraču.
Pored jedinjenja iz ovog pronalaska, ili pratećeg leka, preparat za brzu oralnu dezintegraciju poželjno je da sadrži agens za formiranje matrice i sekundarne komponente.
Primeri agensa za formiranje matrice su želatini, dekstrini i životinjski ili biljni proteini, iz soje, pšenice, semena plantago, itd.; gumasti materijali, kao što su gumiarabika, guar guma, ksantan guma, itd.; polisaharidi; alginati; karboksimetilceluloze; karagenani; dekstrani; pektini; sintetski polimeri, kao što su polivinilpirolidoni; materijali koji se izvode iz kompleksa želatina i gumiarabike, itd. Agens za formiranje matrice čine još i saharidi, kao što su manitol, dekstroza, laktoza, galaktoza, trehaoza, itd., ciklični saharidi, kao što su ciklodekstrini. itd.; neorganske soli, kao što su natrijum-fosfat, natrijum-hlorid, aluminijum-silikat, itd.; aminokiseline, koje imaju 2 do 12 atoma ugljenika, kao što su glicin, L-alanin, L-asparaginska kiselina, L-glutaminska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, -L-leucin, L-fenilalnin, itd.
Jedan ili više agenasa za formiranje matrice se može dodati u rastvor ili supspenziju, pre očvršćavanja. Agensi za formiranje matrice mogu biti prisutni pored surfaktanata, ili mogu biti prisutni u odsustvu surfaktanata. Agensi za formiranje matrice ne služe samo za formiranje matrice, nego takođe pomažu u održavanju difuzije jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka u rastvor ili suspenziju.
Ovaj preparat može da sadrži i sekundarne komponente, kao što su prezervativ, antioksidant, surfaktant, agens za zgušnjavanje, kolorant, agens za podešavanje pH, aroma, zaslađivač, agens za maskiranje ukusa, itd. Kao pogodan kolorant, koriste se na primer, crveni, crni i žuti oksid gvožđa, FD&C boje, dostupne iz firme ERIS & EVERALD, kao što su plava, FD&C Blue No. 2 i crvena, FD&C Red No. 40, itd. Primeri pogodnih aroma, su mentol, malina, gliciriza, pomorandža, limun, grejpfrut, karamel, vanila, trešnja, ukus grožđa i njihove kombinacije. Primeri pogodnih agenasa za podešavanje pH su limunska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina, hlorovodonična kiselina i maleinska kiselina. Primeri pogodnih zaslađivača su aspartam, acesulfam K i taumatin. Primeri pogodnih agenasa za maskiranje ukusa su natrijum-bikarbonat, jonoizmenjivačke smole, inkluziona jedinjenja ciklodekstrina, adsorbenti i mikrokapsulirani apomorfin.
Ovaj preparat obično sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, ili prateći lek, u količini od oko 0,1 do oko 50 mas%, poželjno oko 0,1 do oko 30 mas%, a poželjno je da ovaj preparat (sublingvalna tableta, bukalna itd., opisana gore) dozvoljava da se rastvori 90% ili više jedinjenja iz ovog pronalaska ili pratećeg leka (u vodi), tokom perioda vremena od oko 1 do oko 60 min, poželjno od oko 1 min do oko 15 min, poželjnije od oko 2 min do oko 5 min, ili preparat za brzo oralno dezintegrisanje da se dezintegriše za oko 1 do oko 60 s, poželjno oko 1 do 20 s, poželjnije oko 1 do oko 10 s, nakon što se stavi u oralnu šupljinu.
Količina gornjeg ekscipijenta je oko 10 do oko 90 mas%, poželjno oko 30 do oko 90 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina �-ciklodekstrina ili derivata �-cikodekstrina je oko 0 do oko 30 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina lubrikanta je oko 0,01 do oko 10 mas%, poželjno oko 1 do 5 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina agensa za izotonizaciju je oko 0,1 do oko 90 mas%, poželjno oko 10 do oko 70 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina hidrofilnog nosača je oko 0,1 do oko 50 mas%, poželjno oko 10 do oko 30 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Količina polimera koji se disperguje u vodi je oko 0,1 do oko 30 mas%, poželjno odko 10 do oko 25 mas%, računato na ukupnu masu preparata.. Količina stabiliatora je oko 0,1 do oko 10 mas%, poželjno oko 1 do oko 5 mas%, računato na ukupnu masu preparata. Ukoliko je potrebno, gore opisani preparat može da sadrži još neke aditive, kao što su koloranti, zaslađivači, pezervativi, itd.
Doza kombinovanih preparata iz ovog pronalaska varira zavisno od vrste jedinjenja iz ovog pronalaska, starosti, mase, stanja pacijenta, oblika za doziranje, puta ordiniranja, perioda doziranja, itd.
Doza jedinjenja iz ovog pronalaska može varirati zavisno od subjekta kome se ordinira, targetiranog organa, stanja, puta ordiniranja, itd. a za oralno ordiniranje ovo jedinjenje se obično ordinira pacijentu (sa masom od 60 kg) sa kancerom, u dnevnoj dozi od oko 0,01 do oko 100 mg, poželjno oko 0,1 do oko 50 mg, poželjnije oko 0,1 do oko 20 mg. Za parenteralno ordiniranje jedna doza ovog jedinjenja može da varira zavisno od subjekta kome se ordinira, targetiranog organa, stanja, puta ordiniranja, itd., a u obliku injektibilnog oblika za doziranje, pogodno je intravenozno ordinirati ovo jedinjenje pacijentu (sa 60 kg telesne mase) sa kancerom, obično sa dnevnom dozom od oko 0,001 do oko 30 mg, poželjno oko 0,01 do oko 20 mg, a poželjnije oko 0,01 do oko 10 mg. Za druga animalna bića, odgovarajuća doza se konvertuje na ordiniranje za 60 kg. Naravno, doza može varirati zavisno od pojedinačnog stanja opisanog gore; u takvim slučajevima može biti dovoljna i doza manja od date gore, ali doza može biti i viša od gore datog opsega.
Moguće je uspostavljati opseg doze pratećeg leka, sve dok ne izaziva štetne sporedne efekte. Dnevna doza pratećeg leka može varirati zavisno od ozbiljnosti bolesti, starosti, pola, telesne mase i osetljivosti subjekta, perioda doziranja i intervala, karakteristika, formulacije, vrste i aktivnih komponenata farmaceutskog preparata, itd. i nije posebno ograničena. Na primer, za oralno ordiniranje, doza je oko 0,001 do 2.000 mg, poželjno oko 0,01 do 500 mg, poželjnije oko 0,1 do 100 mg leka po kg telesne mase sisara, a obično se ova doza deli na 1 do 4 tokom dana.
Kada se ordiniraju farmaceutski preparati iz ovog pronalaska, oni se mogu ordinirati istovremeno. Alternativno, prateći lek se prvi ordinira, a zatim se ordinira jedinjenje iz ovog pronalaska, ili se prvo ordinira jedinjenje iz ovog pronalaska, a zatim se ordinira prateći lek. Kada se oni ordiniraju u nekim vremenskim intervalima, ti intervali mogu da zavise od aktivne komponente koja se ordinira, oblika za doziranje i puta ordiniranja; na primer, kada se prateći lek prvi ordinira, jedinjenje iz ovog pronalaska se može ordinirati unutar perioda od 1 min do 3 dana, poželjno 10 min do 1 dan, poželjnije 15 min do 1 h, nakon ordiniranja pratećeg leka. Kada se jedinjenje iz ovog pronalaska prvo ordinira, prateći lek se može ordinirati unutar perioda od 1 min do 1 dan, poželjno 10 min do 6 h, poželjnije 15 min do 1 h, nakon ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska.
Poželjan postupak ordiniranja, na primer, oko 0,001 do 200 mg/kg pratećeg leka u obliku preparata za oralno doziranje, je oralno ordiniranje, a posle 15 min, oko 0,005 do 0,5 mg/kg jedinjenja iz ovog pronalaska, u obliku parenteralnog preparata, ordiniranog parenteralno, u dnevnoj dozi.
Kao metastini koriste se, na primer, humani metastin, opisan u WO 00/24890, mišji ili pacovski metastin, opisan u WO 01/75104, itd.
Specifični primer humanog metastina je peptid koji sadrži sa N-terminala sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina, i slično.
”Peptid koji sadrži sa N-terminala sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina” može biti bilo koji peptid, sve dok sa N-terminala sadrži sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj kao SEQ ID NO: 1, i sastoji se od 8 do 54 ostatka aminokiselina, ali to znači da ti peptidi imaju suštinski istu fiziološku aktivnost (npr. aktivnost vezivanja receptora, dejstvo transdukcije signala, dejstvo povišenja sadržaja šećera, stimulativno delovanje na izlučivanje glukagona pankreasa, promotivno dejstvo na formiranje urina, itd.). Specifično, koriste se (i) peptid, koji ima sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 1, (ii) peptid koji sadrži na N-terminalu sekvenciju aminokiselina od 47-me do 54-te, a sa C kraja sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SQ ID NO: 1, a sastoji se od 8 do 15 ostataka aminokiselina, itd.
Određenije, humani metastin, koji se koristi, je (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 54 (1-54)), (ii) peptid, koji sa sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 40-te do 54-te, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 15 (40-54)); SEQ ID NO: 15), (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 45-te do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 19 (45-54)); SEQ ID NO: 16), (iv) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 46-te do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 9 (46-54); SEQ ID NO: 17), (v) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 47-me do 54-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), itd.
Mišji metastin (A), koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 134-te do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primeri mišjeg metastina (A) su (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 90-te do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, (ii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 132-ge do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 127-me do 141-ve u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, i slično.
Mišji metastin (B), koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 138-me do 145-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primer mišjeg metastina (B) je peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 94-te do 145-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5, i slično. Pacovski metastin, koji se koristi, je na primer, (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 112-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7 i sastoji se od 8 do 52 ostatka aminokiselina. Specifični primer pacovskog metastina koji se koristi, je (i) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 68-me do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, (ii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 110-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, (iii) peptid, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina N-terminala od 105-te do 119-te u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, i slično.
Kroz ovu prijavu, metastini su prikazani u skladu sa konvencionalnim načinom opisivanja peptida, to jest N-terminus (amino terminus) je sa leve strane, a C-terminus (karboksi terminus) je sa desne strane. U peptidu prikazanom sa SEQ ID NO: 1, C-terminus može biti u bilo kom obliku karboksilne grupe (-COOH), kao karboksilat
(-COO-), amid (-CONH2) i estar (-COOR). Ovde su primeri R u estarskoj grupi alkilamida: C1-6alkil grupa, kao što je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8 cikloalkil grupa, kao što su ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što je fenil, �-naftil, itd.; C7-14aralkil, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, benzhidril, itd., ili �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; pivaloiloksimetil, koje se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Pored toga, metastin obuhvata peptide, u kojima je amino grupa sa N-terminala ostatak metionina, zaštićena sa zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); one u kojima je region N-terminala otcepljen in vivo, pa tako formirana glutamil grupa, je piroglutaminovan; one u kojima je supstituent (npr. –OH, -SH, amino grupa, imidazol grupa, indol grupa, gvanidino grupa, itd.) sa strane lanca aminokiseline u molekulu, zaštićena pogodnom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); ili konjugovani peptidi, kao što su glikopeptidi vezani za šećerne lance.
U pogledu soli metastina iz ovog pronalaska, poželjne soli su soli fiziološki prihvatljivih baza (npr. soli alkalnih metala), ili kiselina (npr. organskih kiselina ili neorganskih kiselina), itd., a naročito su poželjne fiziološki prihvatljive kisele adicione soli. Primeri takvih soli su soli sa, na primer, neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina); soli sa organskim kiselinama (npr. sirćetna kiselina, mravlja kiselina, proionska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina) i slično.
Kao metastini koji kodiraju DNK, koriste se na primer, metastin koji kodira humane DNK, opisan u WO 00/24890, mišji ili pacovski metastin koji kodira DNK, opisan u WO 01/75104, itd.
Metastini koji kodiraju DNK mogu biti bilo koji iz genomske DNK, biblioteke genomske DNK, cDNK izvedene iz ćelije i tkiva opisanog gore, biblioteke cDNK izvedene iz ćelije i tkiva opisanog gore, ili sintetske DNK. Vektor koji treba da se koristi za ovu biblioteku može biti bilo koji od bakteriofaga, plazmida, kosmida i fagemida. Ova DNK se može takođe direktno amplifikovati reversnom transkriptazom reakcijom lančane polimeraze (u nastavku će se skraćivati sa RT-PCR), korišćenjem totalne RNK ili frakcije mRNK, dobijene iz ćelija i tkiva opisanih gore.
Humani metastin koji kodira DNK, prekursor mišjeg metastina (A), prekursor mišjeg metastina (B), ili pacovskog metastina, može biti bilo koja DNK, sve dok svaka predstavlja DNK koja sadrži baznu sekvenciju prikazanu sa SEQ ID NO:2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, ili DNK koja ima baznu sekvenciju koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju predstavljenu sa baznom sekvencijom prikazanom sa SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, pod krajnje strogim uslovima kodiranja humanog metastina, mišjeg metastina (A), mišjeg metastina (B) ili pacovskog metastina, opisanim gore.
Specifični primeri DNK, koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu sa bilo kojom od SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8, su DNK koje sadrže baznu sekvenciju koja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa baznom sekvencijom, predstavljenom sa bilo kojom od SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 ili SEQ ID NO:8.
Homologija u baznoj sekvenciji se može meriti korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool), pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; filtriranje = ON; usklađenost izravnavanja = 1; neslaganje izravnavanja = -3).
Hibridizacija se može obaviti opšte poznatim postupcima, ili modifikacijama tih postupaka, na primer, u skladu sa postupkom koji je opisan u ”Molecular Cloning”, 2nd Edition (J.Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989). Takođe se mogu koristiti komercijalno dostupne biblioteke u skladu sa uputstvima priključenih protokola proizvođača. Poželjno je da se hibridizacija sprovodi pod vrlo strogim uslovima.
Vrlo strogi uslovi, kako se ovde koriste su, na primer, oni koji se odnose na koncentraciju natrijuma od oko 19 do 40 mM, poželjno oko 19 do 20 mM, na temperaturi od oko 50 do 70°C, poželjno oko 60 do 65°C. Najpoželjniji su posebni uslovi hibridizacije sa koncentracijom natrijuma oko 19 mM, na temperaturi oko 65°C.
Specifično, pošto se DNK koja kodira humani metastin sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 2. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira humani metastin sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 2, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 2.
Pošto se DNK, koja kodira prekursor mišjeg metastina (A) sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 3, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 4, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira prekursor mišjeg metastina (A) sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 3, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 4.
Pošto se DNK, koja kodira prekursor mišjeg metastina (B) sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 5, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 6, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira prekursor mišjeg metastina (B) sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 5, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 6.
Pošto se DNK, koja kodira pacovski metastin sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 7, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 8, i slično. Prema tome, pošto se bazna sekvencija koja kodira pacovski metastin sastoji od raznih sekvencija aminokiselina opisanih gore, bazna sekvencija koja odgovara svakoj od parcijalnih sekvencija aminokiselina u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO: 7, može se izabrati kao bazna sekvencija predstavljena sa SEQ ID NO: 8.
Određenije, za peptid koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 1 (humani metastin 54 (1-54)), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 2, itd.
Za peptid koji se sastoji od 40-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 15 (40-54); SEQ ID NO: 15), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 19, itd.
Za peptid koji se sastoji od 45-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 10 (45-54); SEQ ID NO: 16), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 20, itd.
Za peptid koji se sastoji od 46-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 9 (46-54); SEQ ID NO: 17), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 21, itd.
Za peptid koji se sastoji od 47-me do 54-te aminokiseline u sekvenciji N-terminala, u sekvenciji aminokiselina prikazanoj sa SEQ ID NO:1 (humani metastin 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 22, itd.
Kao receptor metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, koriste na primer, receptor humanog metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, opisani u WO 00/24890, mišji ili pacovski receptor humanog metastina, njegovi parcijalni peptidi ili njihove soli, opisani u WO 01/75104, itd.
Specifično, kao receptor metastina se koristi protein koji sadrži istu ili suštinski istu sekvenciju aminokiselina, kao što su sekvencije prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, itd.
Sekvencija aminokiselina koja je suštinski ista sekvencija aminokiselina, kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, je, na primer, sekvencija aminokiselinakoja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa sekvencijom aminokiselina prikazanom sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13.
Homologija sekvencije aminokiselina se može meriti korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool), pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; matrica = BLOSUM62; filtriranje = OFF).
Kao protein koji ima suštinski istu sekvenciju aminokiselina kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, poželjan je protein koji ima suštinski istu sekvenciju aminokiselina kao što su sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, i ima aktivnost iste prirode, kao i protein koji ima sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, itd.
Aktivnost suštinski iste prirode je, na primer, aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, i slično. ”Suštinski iste prirode” se koristi da označi da je priroda tih aktivnosti ekvivalentna u smislu kvaliteta. Dakle, poželjno je da su aktivnosti, kao što su aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd., ekvivalentne (npr. oko 0,01 do 100 puta, poželjno oko 0,5 do 10 puta, poželjnije 0,5 do 2 puta), ali razlike u kvantitativnim faktorima, kao što je nivo tih aktivnosti, ili kao što je molekulska težina proteina, mogu biti prisutne i dozvoljene su.
Aktivnosti, kao što su aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd., mogu se testirati opšte poznatim postupcima sa modifikacijama, i mogu se odrediti u skladu sa postupcima kojima se određuje ligand ili postupci ispitivanja, opisani u, npr. WO 00/24890 ili WO 01/75104.
Primeri upotrebljenog receptora metastina su proteini koji sadrže (i) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, u kojima su izostavljene najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiseline; (ii) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, kojima su dodate najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiseline; (iii) sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, u kojima su supstituisane drugim aminokiselinama najmanje 1 ili 2 (poželjno oko 1 do oko 30, poželjnije oko 1 do oko 10, a najpoželjnije nekoliko (1 ili 2)) aminokiseline; ili (iv) neka kombinacija ovih sekvencija aminokiselina; i slično.
U ovoj prijavi su receptori metastina predstavljeni u skladu sa konvencionalnim opisivanjem peptida, to jest, N-terminus (amino terminus) je sa leve strane, a C-terminus (karboksilatni terminus) je sa desne strane. U receptorima metastina, uključujući receptor metastina prikazan sa SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ili SEQ ID NO: 13, C-terminus može biti u bilo kom obliku, karboksilne grupe (-COOH), karboksilata (-COO-), amida (-CONH2) i estra (-COOR). Ovde, primeri za R u estarskoj grupi su C1-6alkil grupa, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, itd.; C3-8cikloalkil grupa, kao što su ciklopentil, cikloheksil, itd.; C6-12aril grupa, kao što su fenil, �-naftil, itd.; C7-14 aralkil, kao što je fenil-C1-2alkil grupa, npr. benzil, fenetil, itd., �-naftil-C1-2alkil grupa, kao što je �-naftilmetil, itd.; i pivaloiloksimetil grupa, koje se široko koriste kao estar za oralnu upotrebu, i slično.
Ako receptori metastina sadrže karboksilnu grupu (ili karboksilat) u položaju koji se razlikuje od C-terminusa, ta karboksilna grupa se može amidovati ili esterifikovati, a ovi amidi ili estri su takođe uključeni u protein receptora iz ovog pronalaska. U tom slučaju, upotrebljena estarska grupa može biti ista grupa kao i estri na C-terminalu, opisani gore.
Pored toga, receptori metastina su i oni u kojima je amino grupa na N-terminalu, koju predstavlja ostatak metionina, zaštićena sa nekom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupom, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.); oni u kojima je N-terminal otcepljen in vivo, a tako formirana glutamil grupa piroglutaminovana; oni u kojima je supstituent (npr. –OH, -SH, amino grupa, imidazol grupa, indol grupa, gvanidino grupa, itd.) u bočnom lancu aminokiseline u molekulu, zaštićen sa pogodnom zaštitnom grupom (npr. C1-6acil grupa, kao što je C2-6alkanoil grupa, npr. formil grupa, acetil grupa, itd.), ili konjugovani proteini, kao što su glikoproteini, vezani za lance šećera.
Specifični primeri receptora metastina su receptor humanog metastina, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 9, receptor pacovskog metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 11, receptor mišjeg metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 13, itd.
Parcijalni peptidi receptora metastina (u nastavku će se jednostavno navoditi kao parcijalni peptid), mogu biti bilo koji peptidi sve dok su to parcijalni peptidi receptora metastina opisanih gore; koriste se oni, kao što su molekuli proteina receptora metastina, koji predstavljaju mesta izložena izvan ćelijske membrane, a poseduju aktivnost vezivanja liganda.
Specifično, parcijalni peptid receptora metastina koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 ili SEQ ID NO:13, je peptid koji sadrži delove analizirane kao vanćelijski domeni (hidrofilni domeni) u analizi hidrofobnog grafičkog prikazivanja. Neki peptid, koji sadrži deo hidrofobnog domena, može se isto tako koristiti. Pored toga, taj peptid može da sadrži svaki domen odvojeno ili zajedno mnoštvo domena.
U receptoru metastina poželjni parcijalni peptidi su oni koji imaju broj aminokiselina od najmanje 20, poželjno najmanje 50, poželjnije najmanje 100, u sekvenciji aminokiselina opisanoj gore, koja čini receptor metastina.
Parcijalni peptid može biti neki peptid koji ima gore opisanu sekvenciju aminokiselina, u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline izbačene (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)); u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline dodate (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)); ili u kojoj su najmanje 1 ili 2 aminokiseline supstituisane drugim aminokiselinama (poželjno oko 1 do oko 10, poželjnije nekoliko (1 ili 2)). U ovom parcijalnom peptidu C-terminus može biti bilo koji oblik karboksilne grupe (-COOH), karboksilat (-COO-),amid (-CONH2) i estar (-COOR), kao i u receptoru metastina, opisanom gore.
Pored toga, parcijalni peptidi su peptidi u kojima je amino grupa na N-terminalu zaštićeni ostatak metionina sa nekom zaštitnom grupom; oni u kojima je N-terminal otcepljen in vivo, a tako formirana glutamil grupa piroglutaminovana; oni u kojima je supstituent u bočnom lancu aminokiseline u molekulu zaštićen pogodnom zaštitnom grupom, ili konjugovani peptidi, kao što su glikopeptidi, vezani za lance šećera, kao kod receptora metastina opisanih gore.
Za soli receptora metastina ili parcijalnog peptida, poželjne su soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama, a naročito fiziološki prihvatljive kisele adicione soli. Primeri takvih soli su, na primer, soli sa neorganskim kiselinama (npr. hlorovodonična kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina); soli sa organskim kiselinama (npr. sirćetna kiselina, jabučna kiselina, oksalna kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, itd.) i slično..
Kao DNK, koja kodira receptor metastina ili njegove parcijalne peptide, koriste se na primer, DNK koja kodira receptor humanog metastina ili njegove parcijalne peptide, opisana u WO 00/24890, DNK koja kodira receptor mišjeg ili pacovskog metastina ili njegove parcijalne peptide, opisana u WO 01/75104, itd.
DNK koja kodira receptor metastina ili njegove parcijalne peptide može biti bilo koja genomska DNK, biblioteke genomske DNK, cDNK izvedena iz ćelija i tkiva opisana gore, biblioteka cDNK izvedena iz ćelija i tkiva opisana gore, i sintestka DNK. Vektor koji se koristi za biblioteku može biti bilo koji od bakteriofaga, plazmida, kosmida i fagemida. DNK se može takođe direktno amplifikovati reversnom trenskriptazom lančanom reakcijom polimeraze (u nastavku skraćeno RT-PCR), korišćenjem ukupne RNK ili mRNK frakcije, dobijene iz ćelije i tkiva, opisanog gore.
Specifično, DNK koja kodira receptor humanog metastina, receptor mišjeg metastina ili receptor pacovskog metastina, može biti bilo koja DNK, sve dok je to DNK koja sadrži svaku od baznih sekvencija prikazanih sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO. 12 ili SEQ ID NO:14, ili DNK koja sadrži baznu sekvenciju koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO. 12 ili SEQ ID NO:14, pod veoma strogim uslovima, a kodirani receptor ima aktivnost koja je suštinski iste prirode (npr. aktivnost vezivanja liganda, aktivnost transdukcije signala, itd.), kao i ona receptora humanog metastina, receptora mišjeg metastina, ili receptora pacovskog metastina, koji se sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO. 12 ili SEQ ID NO:14.
Primeri DNK koja se može hibridizovati u baznu sekvenciju prikazanu bilo kojom od SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO. 12 ili SEQ ID NO:14, su one DNK koje sadrže baznu sekvenciju koja ima najmanje oko 70% homologije, poželjno najmanje oko 80% homologije, poželjnije najmanje oko 90% homologije, a najpoželjnije najmanje oko 95% homologije sa sekvencijom aminokiselina prikazanom sa SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 ili SEQ ID NO:14.
Homologija u baznoj sekvenciji se može meriti korišćenjem algoritma za izravnavanje homologije NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Aligment Search Tool), pod sledećim uslovima (očekivana vrednost = 10; dozvoljene praznine; filtriranje = ON; usklađenost izravnavanja = 1; neslaganje izravnavanja = -3).
Hibridizacija se može obaviti opšte poznatim postupcima, ili modifikacijama tih postupaka, na primer, u skladu sa postupkom koji je opisan u ”Molecular Cloning”, 2nd Edition, (J.Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989), itd. Takođe se mogu koristiti komercijalno distupne biblioteke u skladu sa uputstvima priključenih protokola proizvođača. Poželjno je da se hibridizacija sprovodi pod vrlo strogim uslovima.
Vrlo strogi uslovi, kako se ovde koriste su, na primer, oni koji se odnose na koncentraciju natrijuma od oko 19 do 40 mM, poželjno oko 19 do 20 mM, na temperaturi od oko 50 do 70°C, poželjno oko 60 do 65°C. Najpoželjniji su posebni uslovi hibridizacije sa koncentracijom natrijuma oko 19 mM, na temperaturi oko 65°C.
Određenije, pošto se DNK koja kodira receptor humanog metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:9, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:10.
Pošto se DNK koja kodira receptor pacovskog metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:11, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:12.
Pošto se DNK koja kodira receptor mišjeg metastina sastoji od sekvencije aminokiselina prikazane sa SEQ ID NO:13, koristi se DNK koja se sastoji od bazne sekvencije prikazane sa SEQ ID NO:14.
Receptori metastina, njihovi parcijalni peptidi ili njihove soli, kao i DNK koje kodiraju receptore metastina ili njihove parcijalne peptide, mogu se dobiti ili proizvesti postupcima koji su opisani u WO 00/24890 ili u WO 01/75104.
Ovaj pronalazak će biti detaljno opisan pozivanjem na Primere, Primere formulacija i Primere testa, ali bez namere da se time ograniči, stim da se može načiniti bilo koja modifikacija, bez odstupanja od obima ovog pronalaska.
U Primerima koji slede, naziv ”sobna temperatura” normalno označava temperaturu od oko 10°C do oko 35°C. U procentima, prinos se prikazuje kao mol%, a rastvarači koji se koriste u hromatografiji u vol%, dok ostalo predstavljaju mas%. U spektrima protonske NMR, podaci koji se odnose na OH, NH protone, itd., koji su široki i nedefinisani, nisu prikazani.
Druge skraćenice, koje se koriste u ovoj prijavi, su kao što sledi.
10�,CSNH -CONH2 u 10. položaju C-terminala supstituisana sa –CSNH2
1�2,CH2NH -CONH-veza između 1- i 2-položaja, supstituisana sa –CH2NH-vezom
2�3,CH2NH -CONH-veza između 2- i 3-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
3�4,CH2NH -CONH-veza između 3- i 4-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
4�5,CH2NH -CONH-veza između 4- i 4-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
6�7,CSNH -CONH-veza između 6- i 7-položaja, supstituisana sa –CSNH-
vezom
6�7,NHCO -CONH-veza između 6- i 7-položaja, supstituisana sa –NHCO-
vezom
6�7,CH2NH -CONH-veza između 6- i 7-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
6�7,CH2O -CONH-veza između 6- i 7-položaja, supstituisana sa –CH2O-
vezom
7�8,CH2NH -CONH-veza između 7- i 8-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
8�9,CH2NH -CONH-veza između 8- i 9-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
9���,CH2NH -CONH-veza između 9- i 10-položaja, supstituisana sa –CH2NH-
vezom
Aad 2-aminoadipinska kiselina
Abu 2-aminobutanoinska kiselina
Abz(2) 2-aminobenzoeva kiselina
Abz(3) 3-aminobenzoeva kiselina
Ac acetil
AcONB N-acetoksi-5-norbornen-2,3-dikarboksimid
Acp 6-aminokaproinska kiselina
AcOEt etilacetat
AcOH sirćetna kiselina
Aib �-aminoizobutanoinska kiselina
Ala(2-Qui) 2-hinoilalanin
Ala(3-Bzt) 3-benzotienilalanin
Ala(cBu) ciklobutilalanin
Ala(cPr) ciklopropilalanin
Ala(Pip) (4-piperidin-1-il)alanin
Alb Albizziin 2-amino-3-ureidopropionska kiselina
Ambz(4) 4-aminometilbenzoil
Arg(Ac) N�-acetilarginin
Arg(Boc2,Me) N���’-bis-terc-butokskarbonil-N�-metilarginin
Arg(Et) N�-etilarginin
Arg(Me) N�-metilarginin
Arg(asiMe2) ili
Arg(Me2)asim asimetrični N���-dimetilarginin
Arg(simMe2) ili
Arg(Me2)sim simetrični N���’-dimetilarginin
Arg(NO2) N�-nitroarginin
Arg(Pbf) N�-2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuransulfonilarginin
Arg(n-Pr) N�-propilarginin
Arg(Tos) N�-tozilarginin
Asp(NHMe) N�-metilasparagin
Asp(NMe2) N���-dimetilasparagin
Asp(NHPen) N�-pentilasparagin
Asp(NHcPr) N�-ciklopropilasparagin
Asp(NHBzl) N�-benzilasparagin
AzaGly azaglicin
AzaPhe azafenilalanin
Aze(2) azetidin-2-karboksilna kiselina
�-Ala �-alanin
Boc terc-butoksikarbonil
Boc2O di-terc-butildikarbonat
Br-Z 2-bromobenziloksikarbonil
But terc-butil
Bzl benzil
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
Cha cikloheksilalanin
CIP 2-hloro-1,3-dimetilimidazolijum tetrafluoroborat
Cit citrulin
Clt resin 2-hlorotritil smola
Cl-Z 2-hlorobenziloksikarbonil
Dab 2,4-diaminobutanoinska kiselina
Dap 2,3-diaminopropionska kiselina
Dap(Ac) N�-acetil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(For) N�-formil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(Gly) N�-glicil-�-diaminopropionska kiselina
Dap(GnGly) N�-(N-gvanidinoglicil)-�-diaminopropionska kiselina
DCM dihlorometan
DEA dietilamin
DIEA N,N-diizopropiletilamin
DIPCDI 1,3-diizopropilkarbodiimid
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF N,N-dimetilformamid
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
EDT 1,2-etanditiol
Fmoc 9-fluorenilmetoksikarbonil
For formil
�-Abu 4-aminobutanoinska kiselina
�-MeLeu,Leu(Me) �-metilleucin
Gly�((E)CH=CH)Leu -CONH- između Gly i Leu, supstituisan sa (E) tipom alkena
Gly�(CH2CH2)Leu -CONH- između Gly i Leu, supstituisan sa -CH2CH2- vezom
Gly�(CH2S)Leu -CONH- između Gly i Leu, supstituisan sa –CH2S vezom
Gn gvanidino
GuAmb 4-gvanidinometilbenzoil
Har homoarginin
Har(Me) N�-metilhomoarginin
his(3Me) 3-metilhistidin �-metilhistidin
HOAt 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HOOBt 3,4-dihidro-3-hidroksi-4-okso-1,2,3-benzotriazin
HONB N-hidroksi-5-norbornen-2,3-dikarboksamid
Hph homofenilalanin
Hyp trans-4-hidroksiprolin
Hyp(Bzl) O-benzil-trans-4-hidroksiprolin
IndPr 3-(indol-3-il)propionil
Izc imidazolidin-2-karboksilna kiselina
Lys(Me2) N���-dimetillizin
MBHA p-metilbenzhidrilamin
MeOH metanol
Mtt 4-metiltritil
N((CH2)3Gn)Gly N-(3-gvanidinopropil)glicin
Nal(1) 1-naftilalanin
Nal(2) 2-naftilalanin
Nar norarginin
Nar(Me) N�-metilnorarginin
Nle norleucin
NMeAla N�-metilalanin
NMeArg N�-metilarginin
NMeAsn N�-metilasparagin
NMeLeu N�-metilleucin
NMePhe N�-metilfenilalanin
NMeSer N�-metilserin
NMeTrp N�-metiltriptofan
NMeTyr N�-metiltirozin
Nva norvalin
OBut terc-butoksi
Orn ornitin
Orn(Mtt) N�-(4-metiltritil)ornitin
PAL 5-(4-(9-fluorenilmetoksikarboil)aminometil-3,5-dimetoksifenoksi)-valerijanska kiselina
Pbf 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonil
pGlu piroglutaminska kiselina
Phe(2Cl) 2-hlorofenilalanin
Phe(2F) 2-fluorofenilalanin
Phe(3,4Cl2) 3,4-dihlorofenilalanin
Phe(3,4F2) 3,4-difluorofenilalanin
Phe(3CF3) 3-trifluorometilfenilalanin
Phe(3Cl) 3-hlorofenilalanin
Phe(3F) 3-fluorofenilalanin
Phe(4Cl) 4-hlorofenilalanin
Phe(4CN) 4-cijanofenilalanin
Phe(4F) 4-fluorofenilalanin
Phe(4Gn) 4-gvanidinofenilalanin
Phe(4NH2) 4-aminofenilalanin
Phe(4NO2) 4-nitrofenilalanin
Phe(4CN) 4-cijanofenilalanin
Phe(F5) pentafluorofenilalanin
Phe(2Me) 2-metilfenilalanin
Phe(3Me) 3-metilfenilalanin
Phe(4Me) 4-metilfenilalanin
Phe�(CH2CH2)AzaGly -CONH- veza između Phe i AzaGly, supstituisana sa
-CH2CH2- vezom
Phe�((E)CH=CH)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa (E) tipom alkena
Phe�(CH2CH2)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH2CH2- vezom
Phe�(CH2S)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH2S- vezom
Phe�((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH(OH)-CH- vezom, a ostatak -CH(OH)- ima (R) konfiguraciju, dok ostatak između atoma ugljenika u ostatku -CH- i �-atoma ugljenika u Gly predstavlja (E) tip alkena
Phe�((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH(OH)-CH- vezom, a ostatak -CH(OH)- ima (S) konfiguraciju, dok ostatak između atoma ugljenika u ostatku -CH- i �-atoma ugljenika u Gly predstavlja (E) tip alkena
Phe�((R)CH(OH)-CH2)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH(OH)-CH2- vezom, a ostatak –CH(OH)- ima (R) konfiguraciju
Phe�((S)CH(OH)-CH2)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH(OH)-CH2- vezom, a ostatak –CH(OH)- ima (S) konfiguraciju
Phe�(CH2O)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-CH2O- vezom
Phe�(COCH2)Gly -CONH- veza između Phe i Gly, supstituisana sa
-COCH2- vezom
Phe�(CSNH)-NH2 C-terminal fenilalanilamida, supstituisan sa
fenilalaniltioamidom
Phg fenilglicin
PhOH fenol
PhSMe tioanizol
Pic(2) pipekolinska kiselina
Pic(3) 2-piperidinkarboksilna kiselina
Pip pipekolinska kiselina
Pro prolin
Pro(4F) trans-4-fluoroprolin
Pro(4NH2) cis-4-aminoprolin
Pya(2) 2-piridilalanin
Pya(3) 3-piridilalanin
Pya(4) 4-piridilalanin
PyAOP (7-azabenzotriazol-1-iloksi)-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
PyBOP (benzotriazol-1-iloksi)-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
PyBrop bromo-tri(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat
Pzc(2) piperazin-2-karboksilna kiselina
Sar N-metilglicin
Ser(Ac) O-acetilserin
Ser(Me) O-metilserin
Thi 2-tienilalanin
Thz tioprolin
Tic 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karboksilna kiselina
TIS triizopropilsilan
Tle terc-leucin
Tos tozil
Trp(For) Nin-formiltriptofan
Trt tritil
Tyr(Me) O-metiltirozin
Tyr(PO3H2) O-fosfotirozin
Tyr�(CH2NH)Asn -CONH- između Tye i Asn, supstituisana sa -CH2NH- vezom
TFA trifluorosirćetna kiselina
TFE trifluoroetanol
Z benziloksikarbonil
U ovoj prijavi i na crtežima, gde su kodovi baza i aminokiselina označeni skraćenicama, one su zasnovane na skraćenicama u skladu sa nomenklaturom IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, ili na uobičajenim kodovima u stanju tehnike, čiji su primeri prikazani u nastavku. Za aminokiseline koje mogu imati optičke izomere, prikazan je L oblik, ukoliko to nije drugačije naznačeno.
DNK deoksiribonukleinska kiselina
cDNK komplementarna deoksiribonukleinska kiselina
A adenin
T timin
G gvanin
C citozin
Y timin ili citozin
N timin, citozin, adenin ili gvanin
R adenin ili gvanin
M citozin ili adenin
W timin ili adenin
S citozin ili gvanin
RNK ribonuklelinska kiselina
mRNK glasnik ribonukleinske kiseline (messenger RNK)
dATP deoksiadenozin trifosfat
dTTP deoksitimidin trifosfat
dGTP deoksigvanozin trifosfat
dCTP deoksicitidin trifosfat
ATP adenozin trifosfat
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina
SDS natrijum dodecilsulfat
TFA trifluorosirćetna kiselina
EIA enzimski imunotest
Gly ili G glicin
Ala ili A alanin
Val ili V valin
Leu ili L leucin
Ile ili I izoleucin
Ser ili S serin
Thr ili T treonin
Cys ili C cistein
Met ili M metionin
Glu ili E glutaminska kiselina
Asp ili D asparaginska kiselina
Lys ili K lizin
Arg ili R arginin
His ili H histidin
Phe ili F fenilalanin
Tyr ili Y tirozin
Trp ili W triptofan
Pro ili P prolin
Asn ili N asparagin
Gln ili Q glutamin
pGlu piroglutaminska kiselina
Brojevi za identifikaciju sekvencija u listingu sekvencija u ovoj prijavi pokazuju sledeće sekvencije, respektivno:
[SEQ ID NO:1]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina izvedenu iz humanog metastina (Metastin).
[SEQ ID NO:2]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin.
[SEQ ID NO:3]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora mišjeg metastina (A).
[SEQ ID NO:4]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira pekursor mišjeg metastina (A), koja je bazna sekvencija u plazmidu pCMV-mKiSS-1 smeštena na transformantu Eschericiha coli DH10B/pCMV-mKiSS-1.
[SEQ ID NO:5]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora mišjeg metastina (B).
[SEQ ID NO:6]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira prekursor mišjeg metastina (B), koja je bazna sekvencija u plazmidu pCR2.1-mKiSS-1,4A, smeštenom na transformantu Escherichia coli DH5�/pCR2.1-mKiSS-1,4A.
[SEQ ID NO:7]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina prekursora izvedenog iz pacovskog metastina.
[SEQ ID NO:8]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira prekursor pacovskog metastina.
[SEQ ID NO:9]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:10]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:11]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina pacovskog OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:12]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira pacovski OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:13]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina mišjeg OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:14]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira mišji OT7T175 (receptor metastina).
[SEQ ID NO:15]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 15 (40-54).
[SEQ ID NO:16]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 10 (45-54) (MS10).
[SEQ ID NO:17]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 9 (46-54).
[SEQ ID NO:18]
Ova pokazuje sekvenciju aminokiselina humanog metastina 8 (47-54).
[SEQ ID NO:19]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 15 (40-54).
[SEQ ID NO:20]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 10 (45-54).
[SEQ ID NO:21]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 9 (46-54).
[SEQ ID NO:22]
Ova pokazuje baznu sekvenciju DNK koja kodira humani metastin 8 (47-54).
Transformant Escherichia coli DH10B/pCMV-mKiSS-1, deponovan je još 24. januara 2000. u International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (ranije Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), koji je lociran u Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (poštanski fah 305-8566), Japan, pod pristupnim brojem Accession Number FERM BP-7003, a od 16. decembra 1999. i u Institute for Fermentation (IFO), koji je lociran u 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, pod pristupnim brojem Accession Number IFO 16348.
Transformant Escherichia coli, DH5�/pCR2.1-mKiSS-1.4A, deponovan je od 6. marta 2000. u International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (ranije Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), koji je lociran u Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (poštanski fah 305-8566), Japan, pod pristupnim brojem Accession Number FERM BP-7003, a od 16. februara 2000. i u Institute for Fermentation (IFO), koji je lociran u 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, pod pristupnim brojem Accession Number IFO 16360.
Referentni primer 1
Dobijanje N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola
U atmosferi azota, rastvori se 720 mg 60% NaH u ulju u 29 mL suvog DMF, pa se na 0°C doda 20 mL suvog rastvora komercijalno dostupnog N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola u DMF, i zatim 10 min meša. Nakon što se ovom doda 1,68 mL metiljodida, smeša se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača destilovanjem, ostatak se rastvori u AcOEt, pa se dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi i zatim zasićenim rastvorom NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvarač se koncentriše, a koncentat prečisti fleš hromatografijom (etilacetat/heksan = 1/4), koristeći silikagel 60 (200 mL), dajući 5,35 g (prinos 91,6 %) N-metil-N,N’bis-Boc-1-gvanilpirazola.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): � 8,00 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H), 6,42 (dd, J=2,7 i 1,5 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
Elementarna analiza za C15H24N4O4
Izračunato: C, 55,54; H, 7,46; N, 17,27
Nađeno: C, 55,36; H, 7,48; N, 17,06.
Rf1: 0,64, Rf2: 0,79
Rastvarač za razvijanje TLC:
Rf1 (etilacetat/n-heksan = 1/2), Rf2 (metanol/hloroform = 2/98)
Vreme eluiranja na HPLC: 26,7 min
Uslovi eluiranja: Kolona: Wakosil-II 5C18HG (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa gradijentom linearne gustine, sa eluentima A/B = 100/0-20/80, koristeći eluent A: 0,1% TFA-voda, i eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (40 min)
Protok: 1,0 mL/min
Referentni primer 2
Dobijanje N-metil-N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola
U atmosferi argona, rastvori se 40 mg 60% NaH u ulju, u 5 mL suvog DMF, pa se na 0°C doda 5 ml rastvora 380 mg komercijalno dostupnog N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola u suvom DMF i zatim 10 min meša. Nakon što se doda još 125 µL metiljodida, smeša se 15 h meša na sobnoj temperaturi. Pošto se rastvarač ukloni destilovanjem, ostatak se rastvori u AcOEt, pa se rastvor opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim rastvorom NaHCO3 u vodi i zatim zasićenim rastvorom NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvarač se koncentriše, dajući 393 mg sirovog proizvoda. Iz ovog sirovog proizvoda 170 mg se prečisti fleš hromatografijom na koloni (etilacetat/n-heksan = 1/4), koristeći silikagel 60 (75 mL), dajući 152 mg (prinos 89,5%) N-metil-N,N’-bis-Z-1-gvanilpirazola.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 7,97 (br s, 1H), 7,61 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,29-7,26 (m, 4H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,36 (dd, J=2,8 i 1,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,22 (s, 3H).
Elementarna analiza za C21H20N4O4
Izračunato: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28
Nađeno: C, 64,09; H, 5,24; N, 14,43.
Rf1: 0,50, Rf2: 0,86
Rastvarač za razvijanje TLC:
Rf1 (etilacetat/n-heksan = 1/2),
Rf2 (metanol/hloroform = 2/98)
Vreme eluiranja na HPLC: 28,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: Wakosil-II 5C18HG (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa gradijentom linearne gustine, sa eluentima A/B = 100/0-20/80, koristeći eluent A: 0,1% TFA-voda, i eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (40 min)
Protok: 1,0 mL/min
Primer 1
(Sinteza A): Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 796)
Nakon bubrenja 5 g (0,4 mmol/g) smole Rink Amide MBHA, komercijalno dostupne, u DMF, smola se tretira 20 min sa 50 mL 20% rastvora piperidin/DMF, kako bi se uklonila Fmoc grupa. Nastala smola se opere sa DMF, pa 90 min tretira sa 4,213 g (8 mmol) Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,272 mL (8 mmol) DIPCDI i 16 mL (8 mmol) 0,5 M HOAt/DMF rastvora, na sobnoj temperaturi, čime se uvodi Trp(Boc), dajući Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Na sličan način, uvodi se Orn(Mtt), dajući 2 mmol Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole. Kada se dobijena smola opere i bubri u DCM, doda joj se 50 mL TFA/TIS/DCM (1/5/94), pa se zatim 10 min mućka i rastvor odvoji filtriranjem. Ova procedura se ponavlja dok ne nestane žuta boja, koju izaziva Mtt grupa u rastvoru TFA/TIS/DCM (1/5/94), nakon dodavanja rastvora; tako ukloni Mtt grupa. Dobijena Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola se neutrališe sa 5% rastvorom DIEA/DCM. Posle pranja sa DCM, smoli se dodaju 25 mL DCM-TFE (4:1) i 1,946 g (6 mmol) N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazola, dobijenog u Referentnom primeru 1. Smeši se dodaje DIEA, dok se pH dobijenog rastvora ne podesi na 10. Ovaj rastvor se 15 h mućka, dajući 6.195 g Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MGHA smole. U dobijenu smolu se ugradi Fmoc-Leu, na način opisan gore. Od dobijene smole Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA, uzme se 859 mg (0,25 mmol) ove smole kao polazni materijal, koji reaguje na ABI 433A (Fmoc/DCC(HOBt 0,25 mmol protokol), da se uvedu Gly, Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), ovim redosledom. Tako se dobije H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola. Posle toga, ova smola se 20 min tretira u DMF sa 94,4 µL (1 mmol) Ac2O i 174,2 µL (1 mmol) DIEA radi acetilovanja N-terminala, dajući Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Dobijenoj smoli se doda 6 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 90 min mešanja. Ovom rastvoru reakcije se doda dietletar, dobijeni talog centrifugira, a bistri slij se ukloni. Ova procedura se ponovi dva puta. Posle ispiranja, ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a smola ukloni filtriranjem. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) A/B: 74/26-64/36, sa protokom od 15 mL/min, koristeći: eleuent A: 0,1% TFA-voda i eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, koristeći YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A kolonu (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže prozvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 114,6 mg, se rastvore u 100 mL vode, pa se u rastvor doda 390 µL oblika jonoizmenjivačke smole BioRAD AG1×8AcO- i zatim 1 h meša. Smola se ukloni filtriranjem kroz sloj pamuka i kroz vunu od silicijum-dioksida, pa ponovo doda ista količina smole i smeša 1 h meša. Ovaj rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, pa se liofilizuje, dajući 93,4 mg belih prahova, kao acetat.
Maseni spektar (M+H)+ 1224,6 (izrač. 1224,6)
Vreme eluiranja na HPLC: 11,8 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: YMC ODS-AM301 (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine A/B = 80/20-30/70, koisteći eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min
Analiza aminokiselina (20% hlorovodonična kiselina, koja sadrži 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h hidrolize; brojke u zagradi označavaju teorijske vrednosti): Asp 0,98 (1); Thr (0,95 (1); Gly 0,99 (1); Leu =99 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1).
Primer 2
(Sinteza B): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje 834)
Posle rastvaranja 1,80 g Z-Phe u 20 mL MeOH, dodaju se na 0°C 73 mg DMAP, 1,38 g WSCD·HCl, pa sledi 12 h mešanja na 4°C. Rastvor se koncentriše, a koncentrat rastvori u AcOEt, zatim ispere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim NaHCO3u vodi i zasićenim NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvor se koncentriše dajući Z-Phe-OMe kao ulje. Posle rastvaranja u 20 mL suvog THF, doda se 196 mg LiBH4, pa se smeša 15 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentriše, a koncentrat rastvori u AcOEt i ostatak opere sa 1M HCl u vodi, zasićenim NaHCO3 u vodi i zasićenim NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvor se koncentriše, pa doda smeša etar-petroletar, dajući kao talog 1,45 g (prinos 85%) Z-Phe-ol. Nakon što se 60 mg 60% NaH suspenduje u 10 mL suvog THF, dodaju se, na 0°C, 285 mg Z-Phe-ola, 264 mg 18-kruna-6 i 1,48 mL terc-butil bromoacetata. Posle vraćanja na sobnu temperaturu, ova smeša se 15 h meša.
Posle uklanjanja rastvarača destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u AcOEt, pa zatim opere sa 1M HCl u vodi, zasićenim NaHCO3 u vodi i zasićenim NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvor se koncentriše, a koncentrat prečisti fleš hromatografijom na koloni, dajući 217 mg (prinos 54%) Z-Phe�(CH2O)Gly-OBut kao ulje. Rastvori se 160 mg Z-Phe�(CH2O)Gly-OBut u 20 mL MeOH, doda 10% Pd-C, i zatim 3 h katalitički hidrogenuje u struji vodonika. Katalizator se ukloni filtriranjem, a rastvarač ispari do suva. Ovaj ostatak se rastvori u 15 mL DCM, pa se doda 114 mg Fmoc-Cl i 139 µL DIEA. Ova smeša se 12 h meša. Nakon uklanjanja rastvarača destilovanjem, ostatak se rastvori u AcOEt, pa rastvor opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, zasićenim NaHCO3 u vodi i zasićenim NaCl u vodi. Posle sušenja iznad natrijum-sulfata, rastvor se koncentriše, a koncentrat prečisti fleš hromatografijom na koloni. Doda se eietiletar-petroletar, dajući 150 mg (prinos 77%) Fmoc�(CH2O)Gly-Obut kao talog. Dodaju se Fmoc-Leu-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA smola (86 mg, 25 µmol), dobijena u Primeru 1, i 1,32 mg Fmoc�(CH2O)Gly-OH (dobijen tretiranjem Fmoc�(CH2O)Gly-Obut sa 50% TFA/DCM, tokom 1 h), 200 µL 0,5M HOAt/DMF, 52 mg PyBrop i 53 µL DIEA, pa se ova smeša 24 h mućka. Smola se opere, pa joj se doda 5 mL 20% smeša piperidin/DMF i zatim 30 min mućka na sobnoj temperaturi. Posle pranja smole, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), uzastopno ovim redom, se ugrađuju na ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt 0,25 mmol porotokol), dajući H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe�(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide
MBHA smolu. Posle toga, ova smola se 20 min tretira u DMF sa Ac2O (9,4 µL 0,1 mmol) i DIEA (17,4 µL, 0,1 mmol), zbog acetilovanja N-terminala, dajući Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe�(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide
MBHA smolu. Dobijenoj smoli se doda 1 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U rastvor reakcije se doda dietiletar, dajući talog. Procedura centrifugiranja, i zatim uklananja bistrog sloja se dva puta ponovi zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi. Posle uklanjanja smole filtriranjem, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa A/B: 75/25-65/35 i protokom od 15 mL/min, a koristeći: kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 120A kolone (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju. Dobijeni beli prahovi, 2,5 mg, se rastvore u 100 mL vode i doda 10 µL jonoizmenjivačke smole u obliku BioRAD AG1×8AcO-. Ova smeša se 1 h meša. Rastvor se filtrira kroz membranski filter da se ukloni smola, pa se liofolizuje, dajući 2,0 mg belih prahova kao acetat.
Maseni spektar (M+H)+ 1211,3 (izrač. 1211,6)
Vreme eluiranja na HPLC: 19,4 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: Wakosil-II 5C18H G (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine A/B = 100/0-0/50, koristeći eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 3
(Sinteza C): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje 850)
Bubri 4,44 g komercijalno dostupne smole Rink Amide MBHA u DMF, pa se zatim ova smola 20 min tretira sa 50 mL 20% rastvora piperidin/DMF, da se ukloni Fmoc grupa. Dobijena smola se opere sa DMF, pa 90 min tretira, na sobnoj temperaturi, u DMF sa Fmoc-Trp(Boc)-OH (4,21 g, 8 mmol), DIPCDI (1,27 mL, 8 mmol) i HOOBt (1,31 g, 8 mmol), čime se ugradi Trp(Boc), dajući Fmoc(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Na sličan način se ugradi Orn(Mtt), dajući 2 mmol Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle pranja ove smole i bubrenja u toluenu, doda se 30 mL TFA/TIS/TFE/toluena (1/5/47/47), pa zatim 35 min mućka, a rastvor se odvoji filtriranjem. Ova procedura se ponavlja dok ne nestane žuta boja, koju izaziva Mtt grupa u TFA/TIS/TFE/toluenu (1/5/47/47) nakon dodavanja rastvora; tako se ukloni Mtt grupa. Dobijena Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola se neutrališe sa 5% rastvorom DIEA/toluen. Posle pranja sa toluenom, smoli se dodaju 15 mL toluen-TFE (4:1) i N-metil-N,N’-bis-Boc-1-gvanilpirazol (1,95 g, 6 mmol), dobijen u Refenetnom primeru 1. Smeši se dodaje DIEA da se pH rastvora podesi na 10. Ovaj rastvor se 15 h mućka, dajući Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu (2 mmol). Posle sušenja dobijene smole u MeOH, odmeri se 0,03 mmol, pa ponovo bubri u DMF. Na isti način kao što je opisano gore, ugradi se Leu, dajući 0,03 mmol Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole. Posle deprotekcije Fmoc u 20% rastvoru piperidin-DMF, ova smola se 150 min tretira u DMF, na sobnoj temperaturi, sa Fmoc-Phe�(VH2CH2)-Gly-OH smolom (51,5 mg, 0,12 mmol) dobijenom u Referentnom primeru 3, zatim sa DIPCDI (19,1 µL, 0,12 mmol) i HOAt/DMF (240 µL 0,5 M rastvora). Ova smola se opere sa Ac2O (10,9 µL, 0,12 mmol) i DIEA (20,9 µL, 01,2 mmoL), za uklanjanje zaostalih amino grupa. Zatim se smola preko noći mućka u 2 mL rastvora Ac-D-Hyp-Asn-Thr-OH u DMF(0,06 mmol), sintetizovanog na konvencionalan način procesom u tečnoj fazi, PyAOP (31,2 mg, 0,06 mmol), 0,5 M rastvora HOAt/DMF (120 µL, 0,06 mmol) i DIEA (10,5 µL, 0,06 mmol), dajući Ac-D-Hyp-Asn-Thr-Phe-�(CH2CH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle sušenja, smoli se doda 1,5 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smola 90 min meša.
Doda se dietiletar u svaki reakcioni rastvor, dajući talog, a posle centrifugiranja ukloni se bistri sloj; ova procedura se dva puta ponovi zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt se filtrira, da se ukloni smola. Posle toga obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) sa A/B:71,5/28,5-61,5/38,5, sa protokom 15 mL/min, koristeći eluent A: 0,1% TFA-voda, i eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u peparativnoj HPLC, koristeći YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 , 120A kolonu (30×250 nm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa se liofilizuju, dajući 5,5 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1209,7 (izrač. 1209,6)
Vreme eluiranja HPLC: 12,2 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine A/B = 80/20-30/70, koristeći eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Referentni primer 3
Sinteza Fmoc-Phe-�(CH2CH2)-Gly-OH
Rastvori se Boc-Phe-�[(E)CH=CH]-Gly-OBut (97,4 mg, 0,269 mmol), jedinjenje koje je poznato u literaturi, u 10 mL AcOEt, pa se doda 10 mg 10% Pd/C i ova smeša se 4 h meša u struji vodonika, na sobnoj temperaturi. Pd katalizator se ukloni filtriranjem kroz Celite, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se zatim rastvori u 4 mL TFA, pa se dobijeni rastvor 2 h meša na sobnoj temperaturi. TFA se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u 2,25 mL smeše acetonitril:voda (2:1). Uz hlađenje ledom, ukapava se zatim, rastvor TEA (0,236 µL, 1,69 mmol) u acetonitrilu (3 mL) i Fmoc-OSu (95,1 mg, 0,282 mmol), pa se smeša 2 h meša na istoj temperaturi. Posle dodavanja 20 mL 0,1 M HCl u vodi, smeša se ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se dva puta opere sa 0,1 M HCl u vodi, a zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni Wakosil C-300 (etilacetat/n-heksan = 3/2), dajući 118 mg (kvantitativno) Fmoc-Phe-�(CH2CH2)-Gly-OH.
Primer 4
(Sinteza D): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(COCH2)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 851)
Koristeći kao polazni materijal Boc-Phe-�(COCH2)-Gly-OBut, jedinjenje koje je poznato u literaturi, sintetizuje se Fmoc-Phe-�(COCH2)-Gly-OH, u skladu sa Referentnim primerom 3, i kao sirovi materijal se tretira na način koji je sličan onom iz Referentnog primera 3, dajući Ac-D-Tyr,Hyp,Asn,Thr,Phe-�(COCH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle sušenja smole, doda se 1,5 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS (80/5/5/5/5), pa se smeša 90 min meša. U svaki reakcioni rastvor doda se dietiletar, dajući talog, a posle centrifugiranja se bistri sloj ukloni, pa ova procedura ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira, da se ukloni smola. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) sa A/B: 72,5/27,5-62,5/37,5, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A kolone (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 4,0 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1224,2 (izrač. 1223,6)
Vreme eluiranja HPLC: 11,8 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20-30/70, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 5
(Sinteza E): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�(CH2NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 854)
Rastvore se u DMF Fmoc-Gly-OH (1g, 3,36 mmol), CH3ONHCH3 (36,10 mg, 3,70 mmol) i HOBt (447,3 mg, 3,53 mmol). Uz hlađenje ledom dodaju se u ovaj rastvor WSCI·HCl (677 mg, 3,53 mmol) i DIEA (1,94 mg, 11,1 mmol), i zatim se sve meša preko noći. Posle koncentrisanja reakcionog rastvora, doda se 10% rastvor limunske kiseline u vodi, a istaloženi materijal se ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se opere sa 10% rastvorom limunske kiseline u vodi, 5% rastvorom NaHCO3 u vodi i zasićenim NaCl u vodi, pa osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Koncentrisanjem rastvora se dobije uljasti proizvod Fmoc-Gly-N(CH3)OCH3, pa se rastvori u THF. Uz hlađenje ledom, ovom rastvoru se tokom 15 min, u malim porcijama dodaje LiAlH4 (332 mg, 0,726 mmol). Posle 30 min mešanja na 0°C, ovom rastvoru se redom dodaju 150 mL dietiletra i 150 mL 20% rastvora limunske kiseline u vodi, pa se 1 h snažno meša. Sakupe se organski slojevi, a vodeni sloj ponovo ekstrahuje sa 150 mL dietiletra. Sakupljeni organski slojevi se redom operu sa 5% rastvorom NaHCO3 u vodi, 10% rastvorom limunske kiseline u vodi, vodom i zatim zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuše iznad anhidrovanog natrijum-sulfata. Dobijeni organski sloj se koncentriše, dajući Fmoc-Gly-al, kao uljastu supstancu.
Posle uklanjanja Fmoc grupe na N-terminalu (0,291 mmol/g), dodaju se Fmoc-Leu-Arg(Boc2Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola (171,8 mg, 0,05 mmol), Fmoc-Gly-al (56,2 mg, 0,2 mmol) rastvoren u DMF i 50 µL AcOH, pa se ova smeša 10 min meša. Zatim se doda NaBH3CN (12,3 mg, 0,2 mmol), a smeša se preko noći meša. Proces reakcije se prati pomoći Kaiser-ovog testa, kojim je utvrđeno da nije završen. Ponovo se obavi kuplovanje. Po završetku reakcije, pokrivanje neizreagovalih amino grupa i zaštita redukujućih amino ostataka se ostvaruje tretiranjem sa Boc-OSu (107,7 mg, 0,5 mmol) i DIEA (87,1 µL, 0,5 mmol). Na dobijenu smolu se ugrade Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), korišćenjem sintesajzera peptida ABI. zatim se amino grupa na N-terminalu, zbog acetilovanja, tretira 20 min sa Ac2O (9,5 µL, 0,1 mmol) i DIEA (17,4 µL, 0,1 mmol) u DMF. Smola se zatim opere i osuši, dajući 162,3 mg Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly�(CH2NH)Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole. Posle sušenja smole, doda se 1 mL TFA/PhSMe/m-kerzol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša. U svaki od reakcionih rastvora doda se dietiletar, dajući posle centrifugiranja talog, pa se bistri sloj ukloni, a ova procedura dva puta ponovi zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira da se ukloni smola. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa A/B: 77/23-67/33, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu Daisopak-SP100-5-ODS-P 3×25 cm, 120A kolone (20×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 0,6 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1210,6 (izrač. 1210,6)
Vreme eluiranja HPLC: 10,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20-30/70, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 6
(Sinteza F): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�[(S)CHOH-CH2]Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 857)
Doda se 10% Pd/C (3 mg) u MeOH (3 mL) rastvora Jedinjenja 858 (1,02 mg), sintetizovanog u Primeru 3. Posle 6 h mešanja u struji vodonika, smeša se ostavi da preko noći stoji u atmosferi vodonika. Posle uklanjanja Pd/C filtriranjem, obavli se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa A/B: 72/28-62/38, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A kolone (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 0,3 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1226,2 (izrač. 1225,6)
Vreme eluiranja HPLC: 11,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20-30/70, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 7
(Sinteza G): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�[(E)CH=CH]Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 892)
Suspenduje se HCl·H-Ser-OMe (3,5 g, 22,6 mmol) u hloroformu (40 mL). Uz hlađenje ledom, redom se dodaju DIEA (8,7 mL, 49,7 mmol) i Pbf-Cl (5,86 g, 20,3 mmol), uz mešanje preko noći sa postepenim povišavanjem temperature, do sobne temperature. Kada se reakcija zaustavi dodavanjem zasićenog rastvora limunske kiseline u vodi, hloroform se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak se ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj opere se redom, sa zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa se zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, uz upotrebu AcOEt:n-heksan=1:1, što daje Pbf-Ser-OMe (6,94 g, 82,7%).
U atmosferi argona, uz hlađenje ledom, dodaje se 2,2 M rastvor azodikarboksilata u toluenu (923 µL, 2,03 mmol) u rastvor Pbf-Ser-OMe (500 mg, 1,35 mmol) i PPh3 (522 mg, 2,03 mmol) u THF (20 mL). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim se THF ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom. Obavi se fleš hromatografija, uz upotrebu AcOEt:n-heksan = 1:1, što daje 481 mg aziridin metilestra (kvantitativno).
U atmosferi argona, na -78°C, u kapima se dodaje 1,5 M rastvor DIBAL-H (429 µL, 0,644 mmoL) u toluenu u rastvor aziridin metilestra (198 mg, 0,56 mmol) u toluenu (10 mL). Posle 20 min mešanja na istoj temperaturi, reakcija se zaustavi dodavanjem 0,1 M rastvora HCl u vodi. Sve se ekstrahuje dietiletrom, a organski sloj opere, redom sa 0,1 M rastvorom HCl u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Posle sušenja iznad anhidrovanog magenzijum-sulfata, reakciiona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući aldehid, kao uljastu supstancu. S druge strane, uz hlađenje ledom, redom se dodaju DIEA (146 µL, 0,84 mmol) i (EtO)2P(O)CH2CO2But (197 µL, 0,84 mmol) u suspenziju anhidrovanog LiCl (35,6 mg, 0,84 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Ova smeša se 20 min meša na istoj temperaturi, a zatim joj se ukapava gore dobijeni aldehid u acetonitrilu (4 mL), pa sledi 3 h mešanja na 0°C. Posle ekstrakcije sa AcOEt, organski sloj se redom opere sa zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a koncentrat rekristališe iz dietiletar/n-heksana, dajući 86,5 mg ciljanog aziridin enoata. Matični lug se koncentriše pod sniženim pritiskom i podvrgne fleš hromatografiji, uz upotebu AcOEt:n-heksan=1:19, što daje još 82,4 mg ciljanog aziridin enoata (ukupni prinos: 71,5%).
U atmosferi argona, na -78°C, ukapava se 2,0 M rastvor i-BuMgCl (1,59 mL, 3,17 mmol) u rastvor CuCN (284 mg, 3,17 mmol) i anhidrovanog LiCl (269 mg, 6,34 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL). Temperatura se povisi na 0°C, pa se smeša 10 min meša. Smeša se ponovo ohladi na -78°C, pa se redom ukapavaju BF3·Et2O (402 µL, 3,17 mmol) i rastvor aziridin enoata (334 mg, 0,792 mmol) u anhidrovanom THF (6 mL). Ova smeša se 20 min meša na istoj temperaturi. Posle tretiranja sa smešom zasićeni rastvor amonijum-hlorida u vodi : 28% rastvor amonijaka u vodi (1:1), smeša se meša na sobnoj temperaturi sve dok reakcioni rastvor ne postane plav. Sve se ekstrahuje dietiletrom. Organski sloj se opere vodom i osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 95% rastvoru TFA u vodi (10 mL), pa se 3 h meša na sobnoj temperaturi. TFA se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom, pa azeotropski dva puta destiliše sa dietiletrom. Ostatak se rekristališe iz smeše dietiletar/n-heksan, dajući 254 mg Pbf-Gly�[(E)-CH=CH]Leu-OH, kao beli prah (75,7%).
Rastvori se Pbf-Gly�[(E)-CH=CH]Leu-OH (180 mg, 0,425 mmol) i tioanizol (352 µL, 3 mmol) u TFA (2,65 mL), pa se ovaj rastvor 24 h meša na sobnoj temperaturi. Ukloni se TFA destilovanjem pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak rastvori u acetonitril:H2O (2:1, 9 mL). Uz hlađenje u ledu, dodaje se trietilamin sve dok rastvor ne postane bazan, pa mu se zatim doda Fmoc-OSu (168 mg, 0,446 mmol). Posle dovođenja na sobnu temperaturu smeša se 4 h meša, pa ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se redom opere sa 0,1 M arstvorom HCl u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, koristeći AcOEt:n-heksan = 3,5:6,5, što daje 145 mg Fmoc-Gly�[(E)-CH=CH]Leu-OH (89%).
Bubri se Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola (287 mg, 0,1 mmol) u DMF, pa se smeša tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF, da se otcepu Fmoc grupa. Zatim se ova smola 12 h tretira sa Fmoc-Gly-�[(E)-CH=CH]Leu-OH (133 mg, 0,338 mmol), DIEA (58,9 µL, 0,338 mmoL), rastvorom HOAt/DMF (676 µL, 0,338 mmol) i PyAOP (176 mg, 0,338 mmol), na sobnoj temperaturi. Posle pranja smole sa DMF, proširi se E-terminal pomoću Fmoc sinteze u čvrstoj fazi, dajući Ac-D-Tyr(But)-Hyp(OBut)-Asn(Trt)-Thr(BUt)-Phe-Gly�[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle sušenja smole, dodaju se 4 mL TFA/PhSMe/m-krezol/H2O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 180 min meša. U svaki reakcioni rastvor doda se dietiletar, dajući posle centrifugianja talog, pa se bistri sloj ukloni, a ova procedura dva puta ponovi zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira da se ukloni smola. Zatim se obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min), sa A/B: 71,5/28,5-61,5/38,5, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A kolone (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 19,6 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1207,5 (izrač. 1207,6)
Vreme eluiranja HPLC: 14,6 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20-30/70, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 8
(Sinteza H): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 893)
Rastvori se 9,9 mg Jedinjenja No. 892
{des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�[(E)CH=CH]Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10} u 4 mL MeOH, pa se u taj rastvor suspenduje 20 mg Pd/C. U atmosferi vodonika smeša se 9 h meša, a zatim Pd katalizator ukloni filtriranjem. izdestiliše se MeOH pod sniženim pritiskom. Posle rastvaranja ostatka u 1,5 mL 50% rastvora AcOH u vodi, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom (60 min) sa A/B:72/28-62/38, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, uz upotrebu YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A kolone (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 4,1 mg belih prahova.
Maseni spektar (M+H)+ 1209,1 (izrač. 1209,6)
Vreme eluiranja HPLC: 19,0 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 9
Dobijanje des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 894)
Odmeri se Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smola (2,744 g, 0,952 mmol) i šaržira u reakcioni sud, opere sa DMF i zatim 20 min meša u DMF da smola nabubri. Posle deprotekcije Fmoc grupe na N-terminalu, tretiranjem sa 20% smešom piperidin/DMF, smola se 150 min tretira sa Fmoc-Ala(cPr)-OH (669,1 mg, 1,904 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (7,616 mL, 3,808 mmol) i sa DIPCDI (0,454 mL, 2,856 mmol). Posle pranja smole sa DMF, proces reakcije se prati sa ninhidrinskim testom, kada se utvrdi da nije završen. Stoga, smola se ponovo tretira 60 h u DMF sa Fmoc-Ala(cPr)-OH (233,0 mg, 0,663 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (1,989 mL, 0,995 mmol), PyAOP (518,6 mg, 0,005 mmol) i sa DIEA (0,578 mL, 3,315 mmol, da se reakcija završi. U dobijenu smolu ugrade se Gly, Cha, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) i D-Tyr(But), ovim redom, pomoću sinteze Fmoc u čvrstoj fazi, koristeći 4 mmol svake od Fmoc-aminokiselina/DIPCD/HOOBt. Deprotektuje se Fmoc grupa na N-terminalu ovako dobijene Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn-Thr(But)-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole, pomoću 20% smeše piperidin/DMF, čime se ukloni Fmoc grupa sa N-terminala ove smole. Zatim se ova smola suspenduje u oko 10 mL DMF, pa se suspenziji dodaju Ac2O (377 µL, 4 mmol) i DIEA (697 µL, 4 mmol). Smeša se 20 min meša. Smola se opere sa DMF. Posle potvrde da reakcija teče, smola se opere u MeOH i osuši.
U 3,5004 g dobijene smole, doda se 35 mL smeše TFA:tioanizol:m-krezol:H2O:EDT:TIS (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 min meša na sobnoj temperaturi. Dok se smola uklanja propuštanjem kroz stakleni filter, reakcioni rastvor se ukapava u rashlađeni etar, uz mešanje, kada nastaje beli prah sirovog peptida. Smola se dobro ispere rastvorom za deprotekciju, pa zatim vrati u reakcioni rastvor. Smola se ponovo tretira 20 h, na sobnoj temperaturi, sa istom zapreminom rastvora za deprotekciju, pa se isto tako ukapava etar, dajući beli prah proizvoda.
Smeša belih prahova i etra se razdvoji centrifugiranjem. Etar se ukloni dekantiranjem, pa se ova procedura dva puta ponovi, da se uklone kiselina i čistač. Ostatak se osuši i ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi. Ekstrakt se propušta kroz disk filtera veličine pora 0,45 µm, da se uklone sitne čestice, pa sledi koncentrisanje u uparivaču. Ostatak se razblaži u rastvoru acetonitril-voda, pa liofilizuje, dajući ukupno 1,118 g belog do mrkog praha.
Dobijeni sirovi peptid se odvojeno prečišćava šest puta pomoću preparativne HPLC, koristeći SHISEIDO CAPCELL PAK MGII kolonu (50×250 mm). Obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) sa A/B: 72/28-62/38 i protokom 45 mL/min, korišćenjem eluanta A: 0,1% TFA-voda ieluanta B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC. Eluirani proizvod se frakcioniše u epruvete sa oko 14 mL u svakoj.
Praćenjem svake frakcije HPLC, identifikuju se frakcije koje sadrže proizvod. Ove frakcije se sakupe i liofilizuju, dajući 389,3 mg belih prahova.
Rastvori se prečišćeni uzorak (389,3 mg, 316,9 µmol) u AcCN-vodi, pa se tom rastvoru doda AG 1×8 AcO-smola (1,320 mL, 1,585 mmol ekvivalent). Uz povremeno mešanje, rastvor se ostavi 1 h da se slegne, pa se filtrira kroz PTFE-membranski filter, sa prečnikom pora od 3 µm. Filtrat se prebaci u balon za uparavanje i rastvarač izdestiliše. Zatim se ostatku dodaju 3 mL sirćetne kiseline. Smeša se sonikuje 5 min u ultrasonikatoru, pa se doda 12 mL vode u rastvor. Hlađenjem u kupatilu sa suvim ledom, dobijeni 20% rastvor sirćetne kiseline se liofilizuje, dajući 368,6 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1228,9 (izrač. 1228,6)
Vreme eluiranja HPLC: 12,9 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: YMC ODS-AM301 (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 80/20-30/70, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Analiza aminokiselina (20% hlorovodonična kiselina koja sadržo 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h hidrolize; brojke u zagradi pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,92 (1); Thr 0,89 (1); Gly 0,92 (1); Tyr 0,99 (1); Cha 1,00 (1).
Primer 10
Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 903)
Podeli se na tri jednaka dela 4,32 g (1,5 mmol) Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole (0,347 mmol/g), i bubri u DMF, pa se smeša tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF, da se otcepi Fmoc grupa. Zatim se svaka smola tretira 12 h u DMF sa Fmoc-Gly�[(E)-CH=CH]Leu-OH (590 mg, 1,5 mmol), DIEA (261 µL, 1,5 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (3,0 mL, 1,5 mmol) i PyAOP (782 mg, 1,5 mmol), na sobnoj temperaturi. Smole se operu sa DMF, pa se kombinuju, a Cha, Thr(But), Alb, Hyp(But) i D-Tyr(But) se ugrade ovim redom u dobijenu smolu, pomoću Fmoc sinteze u čvrstoj fazi, korišćenjem Fmoc-aminokiselina/DIPCDI/HOAt, dajući Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Cha-Gly�[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Ovako dobijena smola se deprotektuje tretmanom sa 20% rastvorom piperidin/DMF, i opere. Smola se zatim suspenduje u DMF, pa se dodaju Ac2O (548 µL, 6,0 mmol) i DIEA (1,04 mL, 6,0 mmol), respektivno, posle čegla sledi 20 min mešanja. Smola se opere sa DMF. Pošto je potvrđeno da se reakcija odigrala, smola se opere u MeOH i suši, dajući Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Cha-Gly�[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Dobijena smola se podeli na 1 g, 2 g i 2,2 g, kojima se doda 25 mL, 50 mL i 50 mL TFA:tioanizol:m-kezol:H2O:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5), respektivno. Posle 180 min mešanja na sobnoj temperaturi, reakcioni rastvor se ukapava u rashlađeni etar, pa smola ukloni propuštanjem kroz stakleni filter, dajući tako sirovi proizvod kao beli prah. Ovaj dobijeni sirovi peptid se odvojeno prečisti 10 puta preparativnom HPLC, koristeći SHISEIDO CAPCELL PAK MGII kolonu (50×250 mm). Obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa A/B: 68/32-58/42 i protokom 45 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC. Eluirani proizvod se podeli u frakcije u epruvetama sa oko 14 mL u svakoj. Praćenjem svake frakcije u HPLC, identifikuju se frakcije koje sadrže proizvod. Ove frakcije se sakupe i liofolizuju, dajući 352,2 mg belog praha.
Dobijeni, prečišćeni uzorak (352,2 mg, 286,7 mmol) se rastvori u smeši AcCN-voda, pa se tom rastvoru doda AG 1×8 AcO- smola (1,195 mL, 1,433 mmol ekvivalent). Uz povremeno ručno mešanje, ovaj rastvor se ostavi da stoji 1 h, pa se filtrira kroz membranu od PTFE filtera, sa prečnikom pora 3 µm. Filtrat se prebaci u balon za isparavanje, pa se rastvarač izdestiliše. Zatim se ostatku doda 3 mL sirćetne kiseline. Posle 5 min sonikovanja ove smeše u ultrasonikatoru, rastvoru se doda 12 mL vode. Dok se hladi u rashladnom kupatilu sa suvim ledom, nastali 20% rastvor sirćetne kiseline se liofilizuje, dajući 321,8 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1228,4 (izrač. 1228,7)
Vreme eluiranja HPLC: 20,2 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Analiza aminokiselina (20% hlorovodonična kiselina koja sadržo 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h hidrolize; brojke u zagradi pokazuju teorijske vrednosti): sp 0,92 (1); Thr 0,95 (1); Tyr 0,95 (1); Cha 1,00 (1).
Primer 11
Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 926)
Koristeći kao polazni materijal 3,33 g (1,5 mmol) Fmoc-Rink Amide MBHA smolu (0,45 mmol/g), obavljena je Fmoc sinteza u čvrstoj fazi, koja je dala Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle bubrenja ove Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole u DMF, smeša se tretira sa 20% rastvorom piperidin-/DMF da se otcepi Fmoc grupa. Zatim se smola 24 h tretira u DMF sa Fmoc-Gly�[(E)-CH=CH]Leu-OH (1,57 g, 4,0 mmol), DIEA (1,39 mL, 8,0 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (8,0 mL, 4,0 mmol) i PyAOP (2,09 g, 4,0 mmol), na sobnoj temperaturi. Zatim se smola opere sa DMF, a peptid sa N-terminala produži pomoću Fmoc sinteze u čvrstom stanju, dajući Fmoc-Cha-Gly�[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle deprotekcije Fmoc grupe na N-terminalu, tretmanom sa 20% rastvorom piperidin-DMF, smola se 60 h tretira u DMF sa Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (2,48 g, 4,5 mmol), HOOBt (734 mg, 4,5 mmol) i DIPCDI (716 mL, (4,5 mmol). Dobijena Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink amide MBHA smola se opere sa MeOH i osuši. Dobijenoj smoli se doda 60 mL TFA:tioanizol:m-krezol:voda:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5). Posle 90 min mešanja na sobnoj temperaturi reakcioni rastvor se u kapima dodaje ohlađenom etru, a smola ukloni propuštanjem kroz stakleni filter, dajući sirovi peptid kao beli prah.
Ovako dobijeni sirovi peptid se prečisti odvojeno pet puta sa preparativnom HPLC, koristeći SHISEIDO CAPCELL PAK MGII kolonu (50×250 mm). Eluiranje se obavlja sa linearnim gradijentom gustine, sa A/B: 69/31-59/41 ili 68/32-58/42 i protokom 45 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC. Eluirani proizvod se podeli u frakcije u epruvetama sa oko 14 mL u svakoj. Praćenjem svake frakcije u HPLC, identifikuju se frakcije koje sadrže proizvod. Ove frakcije se sakupe i liofolizuju, dajući beli prah.
Sav ovaj materijal se rastvori u smeši acetonitril-voda, pa se tom rastvoru doda AG 1×8 AcO- smola (0,824 mL, 1,005 mmol ekvivalent). Uz povremeno ručno mešanje, rastvor se ostavi da miruje 1 h, pa se filtrira kroz filter od PTFE membrane sa prečnikom pora od 3 µm. Filtrat se prebaci u balon za isparavanje, pa se rastvarač izdestiliše. Zatim se ostatku doda 2 mL sirćetne kiseline. Posle 5 min sonikovanja ove smeše u ultrasonikatoru, rastvoru se doda 8 mL vode. Hlađenjem u rashladnom kupatilu sa suvim ledom, nastali 20% rastvor sirćetne kiseline se liofilizuje, dajući 304,7 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1199,6 (izrač. 1199,7)
Vreme eluiranja HPLC: 20,2 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Analiza aminokiselina (20% hlorovodonična kiselina koja sadržo 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h hidrolize; brojke u zagradi pokazuju teorijske vrednosti): Asp 0,93 (1); Thr 0,89 (1); Tyr 0,96 (1); Cha 1,00 (1); Arg 0,98 (1).
Primer 12
Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 927)
Pošto se Fmoc-Rink Amide MBHA smola (3,66 g, 0,55 mmol) ostavi da nabubri u DMF, peptidni lanac se produži Fmoc sintezom u čvrstoj fazi. Tako dobijena Fmoc grupa na N-terminalu u Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Cha-Gly�H=CH]leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smoli se deprotektuje tratmeanom sa 20% rastvorom piperidin-DMF, pa opere. Smola se zatim suspenduje u oko 10 mL DMF, pa se dodaju Ac2O (208 µL, 2,2 mmol) i DIEA (383 µL, 2,2 mmol), respektivno, pa zatim 20 min meša. Smola se opere sa DMF. Posle potvrde da se reakcija odigrala, smola se opere u MeOH i osuši.
U 5,9695 g ove smole doda se 50 mL TFA:tioanizol:m-krezol:voda:EDT:TIS (80:5:5:5:2.5:2.5), pa se smeša 90 min meša na sobnoj temperaturi. Smola se ukloni propuštanjem kroz stakleni filter, a reakcioni rastvor se u kapima dodaje ohlađenom etru uz mešanje, dajući sirovi peptid kao beli prah. Smola se dobro ispere rastvorom za deprotekciju, pa vrati u reakcioni rastvor. Smola se ponovo, na sobnoj temperaturi, tretira 20 h sa istom zapreminom rastvora za deprotekciju, a etar se isto tako u kapima dodaje, dajući proizvod kao beli prah.
Smeša belog praha i etra se razdvoji centrifugiranjem. Etar se odvoji dekantovanjem, a čitava procedura se ponovi još dva puta da se ukloni čistač kiseline. Ostatak se osuši, pa ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi. Ovaj ekstrakt se propusti kroz filter sa porama od 0,45 µm da se uklone sitne čestice, posle čega sledi koncentrisanje u uparivaču. Ostatak se razblaži vodenim rastvorom acetonitrila i liofilizuje dajući ukupno 1,646 g belog do mrkog praha.
Ovako dobijen sirovi peptid se prečisti odvojeno šest puta preparativnom HPLC, koristeći SHISEIDO CAPCELL PAK MGII kolonu (50×250 mm). Obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa A/B: 68/32-58/42 i protokom 45 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC. Eluirani proizvod se podeli u frakcije u epruvetama sa oko 14 mL u svakoj. Praćenjem svake frakcije u HPLC, identifikuju se frakcije koje sadrže proizvod. Ove frakcije se sakupe i liofolizuju, dajući 436,9 mg belog praha.
Dobijenom prečišćenom uzorku (416,9 mg, 343,3 µmol) u smeši acetonitril-voda, doda se AG 1×8 AcO- smola (1,430 mL, 1,717 mmol ekvivalent). Uz povremeno ručno mešanje, rastvor se ostavi da miruje 1 h, pa se filtrira kroz filter od PTFE membrane sa prečnikom pora od 3 µm. Filtrat se prebaci u balon za isparavanje, pa se rastvarač izdestiliše. Zatim se ostatku doda 4 mL sirćetne kiseline. Posle 5 min sonikovanja ove smeše u ultrasonikatoru, rastvoru se doda 16 mL vode. Dok se hladi u rashladnom kupatilu sa suvim ledom, nastali 20% rastvor sirćetne kiseline se liofilizuje, dajući 368,4 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1214,6 (izrač. 1214,7)
Vreme eluiranja HPLC: 20,1 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Analiza aminokiselina (20% hlorovodonična kiselina koja sadržo 4% tioglikolne kiseline, 110°C, 24 h hidrolize; brojke u zagradi pokazuju teorijske vrednosti): Thr 0,95 (1); Tyr 0,97 (1); Cha 1,00 (1); Arg 0,99 (1).
Primer 13
(Sinteza I): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7�(CH2S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 929)
U DCM (5 mL), na 0°C, redom se dodaju benzil-L-leucinat (289 mg, 1,30 mmol), piridin (2,1 mL, 26 mmol) i metansulfonil hlorid (1 mL, 13 mmol). Smeša se 3 h meša na istoj temperaturi, pa se doda zasićeni rastvor limunske kiseline u vodi da se zaustavi reakcija. Posle ekstrakcije sa AcOEt, organski sloj se redom opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, primeni se fleš hromatografija, koja koristi AcOEt:n-heksan = 1:3, dajući 636 mg meziloksi jedinjenja. Svo ovo meziloksi jedinjenje se rastvori u DMF (10 mL), pa se doda NaBr (535 mg, 5,2 mmol). Smeša se 1 h zagreva na 130°C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja smeša se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloj opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi i osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, koristeći AcOEt:n-heksan = 1:15, dajući 266 mg bromo jedinjenja (71,7%). U rastvor ovog bromo jedinjenja (61 mg, 0,214 mmol) u DMF (2 mL), dodaju se K2CO3 (177 mg, 1,28 mmol) i BocNHCH2CH2SH (108 µL, 0,642 mmol), pa se smeša preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi i osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, koja koristi AcOEt:n-heksan = 1:7, dajući 75,1 mg Boc-Gly�(CH2S)Leu-OBzl, kao uljastu supstancu (91,9%). Rastvori se ovaj Boc-Gly�(CH2S)Leu-Obn (75,1 mg, 0,1297 mmol) u MeOH. Pokušalo se sa uklanjanjem benzilestra tretiranjem sa HCONH4, u prisustvu Pd/C. Pošto se reakcija vrlo malo odigrala, Pd/C je uklonjen filtriranjem, a filtrat je ekstrahovan sa AcOEt. Dobijeni ostatak je tretiran 2 dana u MeOH (1 mL) sa 1M rastvorom NaOH u vodi (394 µL, 0, 394 mmol), na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloj opere i osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Ostatak, koji se dobije posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, se rastvori u 3 mL TFA, pa se taj rastvor 2 h meša na sobnoj temperaturi. TFA se ukloni dstilovanjem pod sniženim pritiskom, pa dvaput azeotropski destiliše sa toluenom. Dobijeni ostatak se rastvori u smeši acetonitril:voda (2:1, 3 mL). Uz hlađenje, ovom rastvoru se dodaje Et3N sve dok ne postane bazan, pa mu se doda još Fmoc-Osu (66,5 mg, 0,446 mmol). Uz povišenje temperature ova smeša se 3 dana meša, a zatim ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se redom opere sa 0,1 M rastvorom HCl u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Ostatak, 72 mg, dobijen posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, se koristi kao Fmoc-Gly�(CH2S)Leu-OH u sledećem koraku.
Posle bubrenja Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole (57,3 mg, 0,02 mmol) u DMF, smeša se tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF, da se otcepi Fmoc grupa. Zatim se smola u DMF tretira 12 h, na sobnoj temperaturi, sa DIEA (15,2 µL, 0,0871 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (174 µL, 0,0871 mmol) i PyAOP (45,4 mg, 0,0871 mmol). Posle pranja smole sa DMF, peptidni lanac se produži obavljanjem kondenzacije, koristeći po 0,08 mmol svakog od Fmoc-Phe-OH, 0,5 M rastvora HOAt/DMF i DIPCDI, a zatim po 0,08 mmol svakog od Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr, PyAOP, 0,5 M rastvora HOAt/DMF i DIEA, dajući Ac-D-Tyr-Hyp-AsnThr-Phe-Gly�(Ch2S)-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Posle sušenja, smoli se doda 1,2 mL TFA/PhSMe/m-krezol/voda/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 180 min mešanja. U svaki reakcioni rastvor doda se dietiletar, dajući talog, a posle centrifugiranja bistri sloj se ukloni; ova procedura se ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, pa filtrira, da se ukloni smola. Posle toga, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60min), sa A/B: 72,5/27,5-62,5/37,5, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, koja koristi YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, kolonu 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa liofilizuju, dajući 2,7 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1227,0 (izrač. 1227,6)
Vreme eluiranja HPLC: 19,5 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 14
(Sinteza J): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 944)
Doda se PPh3 (157 mg, 0,597 mmol) u DCM (1,5 mL), pa se ovom rastvoru, na 0°C, dodaju Boc-Phe-ol (100 mg, 0,398 mmol) i CBr4 (165 mg, 0,498 mmol), a dobijena smeša se 2 h meša na istoj temperaturi. Rastvarč se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom, koristeći AcOEt:n-heksan = 1:10, što daje 67 mg bromo jedinjenja kao uljastu supstancu (53,6%). U rastvor ovog bromo jedinjenja (64 mg, 0,204 mmol) u DMF (1 mL) dodaju se K2CO3 (67,7 mg, 0,49 mmol) i HSCH2CO2Me (21,9 µL, 0,245 mmol), pa se zatim sve zajedno 3 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloj opere zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi i osuši iznad anhidrovanog MgSo4. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, primeni se fleš hromatografija, sa AcOEt:n-heksan=1:5, dajući 51,5 mg Boc-Phe�(CH2S)Gly-OMe kao uljastu supstancu (74,4%). Rastvori se Boc-Phe�(CH2S)Gly-OMe (51,5 mg, 0,152 mmol) u smeši THF:MeOH (1,2 mL, 3:1), doda 600 µL 1M rastvora NaOH u vodi, pa se sve zajedno 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se 1M rastvor HCl u vodi da se zaustavi reakcija, pa se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloj opere sa 1M rastvorom HCl u vodi, osuši iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 1,2 mL TFA, pa se rastvor 2 h meša na sobnoj temperaturi. TFA se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom, pa dva puta azeotropski destiliše sa toluenom. Dobijeni ostatak se rastvori u smeši acetonitril:voda (2:1, 2,25 mL). Uz hlađenje, dodaje se rastvoru Et3N, dok rastvor ne postane bazan, pa mu se doda Fmoc-OSu (46,7 mg, 0,152 mmol). Uz povišenje temperature, smeša se preko noći meša, a zatim ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj se redom opere sa 0,1 M rastvorom HCl u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa zatim osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dobije se ostatak, 62,5 mg, koji se koristi kao Fmoc-Phe�(CH2S)Gly-OH u sledećem koraku.
Posle bubrenja Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole (133 mg, 0,045 mmol) (0,349 mmol/g) u DMF, smeša se tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF da se otcepi Fmoc grupa. Ova smola se 1,5 h na sobnoj temperaturi, tretira u DMF sa Fmoc-Leu-OH (63,6 mg, 0,18 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (360 µL, 0,18 mmol) i DIPCDI (716 µL, 0,18 mmol). Zatim se ova smola tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF da se otcepi Fmoc grupa. Smola se zatim 12 h tretira u DMF sa Fmoc-Phe�(CH2S)Gly-OH (62,5 mg, 0,139 mmol), DIEA (24,2 µL, 0,139 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (278 µL, 0,139 mmol) i PyAOP (72,5 mf, 0,139 mmol), na sobnoj temperaturi. Smola se dalje tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF da se otcepi Fmoc grupa. Smola se zatim 12 h tretira u DMF sa Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (99,3 mg, 0,18 mmol), DIEA (32,4 µL, 0,18 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (360 µL, 0,18 mmol) i PyAOP (93,9 mg, 0,18 mmol), na sobnoj temperaturi, dajući Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(Ch2S)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Ova smola se osuši, pa joj se doda 1,5 mL TFA/PhSMe/m-krezol/voda/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa sledi 120 min mešanja. U svaki reakcioni rastvor doda se dietiletar, dajući talog, a posle centrifugiranja bistri sloj se ukloni; ova procedura se ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt se filtrira, da se ukloni smola. Posle toga, obavi se eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60min), sa A/B: 74/26-64/36, i protokom 15 mL/min, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA, u preparativnoj HPLC, koja koristi YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, kolonu 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod, pa liofilizuju, dajući 5,0 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1227,6 (izrač. 1227,6)
Vreme eluiranja HPLC: 19,0 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 15
(Sinteza K): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 952)
U 3 mL MeOH rastvori se 15,7 mg
des-(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7�((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS (Jedinjenje 927), pa se u ovaj rastvor suspenduje 6,7 mg 10% Pd/C. Smeša se preko noći meša u atmosferi vodonika, a Pd katalizator se zatim ukloni filtriranjem. MeOH se ukloni destilovanjem pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 1,5 mL 50% rastvora AcOH u vodi, pa obavi eluiranje sa linearnim gradijentom gustine (60 min) sa A/B: 72,5/27,5-63,5/36,5 i protokom 15 mL/min, koristeći u preparativnoj HPLC kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,% TFA, i YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 kolonu 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 7,2 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1216,4 (izrač. 1216,7)
Vreme eluiranja HPLC: 20,2 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Primer 16
(Sinteza L): Dobijanje
des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6�(CH2CH2)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10
(Jedinjenje No. 968)
U atmosferi azota i na -78°C, ukapava se 1,5 M rastvor DIBAL-H (21,9 mL, 32,8 mmol) u toluenu, u rastvor Z-Phe-NMe(OMe) (5,63 g, 16,4 mmol) u toluenu (150 mL). Posle 20 min mešanja na istoj temperaturi, reakcija se zaustavi dodavanjem 0,1 M rastvora HCl u vodi. Smeša se ekstrahuje dietiletrom, a organski sloj redom opere sa 1M rastvorom HCl u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi. Smeša se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući aldehid kao uljastu supstancu. S druge strane, uz hlađenje ledom, redom se dodaju DIEA (3,57 mL, 20,5 mmol) i (EtO)2P(O)CH2CO2But (4,81 mL, 20,5 mmol) u suspenziju anhidrovanog LiCl (869 mg, 20,5 mmol) u acetonitrilu (40 mL). Smeša se 20 min meša na istoj temperaturi, a zatim se u kapima dodaje gore dobijeni rastvor aldehida, u acetonitrilu (4 mL). Uz povišavanje temperature, smeša se meša preko noći. Smeša se ekstrahuje sa ACOEt, a organski sloj redom opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, koristeći AcOEt:n-heksan = 1:8, što daje 5,0 g ���-nezasićenog estra, kao beli prah (79,9%). Rastvori se ovaj ���-nezasićeni estar (1,29 g, 3,38 mmol) u TFA (10 mL), pa se dobijeni rastvor 1,5 h meša na sobnoj temperaturi. Ukloni se TFA destilovanjem pod sniženim pritiskom, a zatim dva puta azeotropski destiluje sa toluenom. Ostatak se rastvori u DMF (15 mL), pa se dodaju HOBt·NH3 (771 mg, 5,07 mmol) i EDC·HCl (972 mg, 5,07 mmol), a zatim preko noći meša na sobnoj temperaturi. Organski sloj se redom opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u 60 mL MeOH, pa mu se doda 10% Pd/C, i smeša se preko noći meša u atmosferi vodonika. Pd/C se ukloni filtriranjem kroz Celite, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u hlorformu (6 mL), pa se dodaju DIEA (589 µL, 3,38 mmol) i Boc2O (738 mg, 3,38 mmol), a zatim se smeša 12 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloj se redom opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, dobijeni prah se rekristalizuje iz smeše AcOET/n-heksan/dietiletar, dajući 611 mg amida karboksilne kiseline, kao beli prah (61,8%). Rastvori se ovaj amid karboksilne kiseline (200 mg, 0,684 mmol) u THF, pa se u taj rastvor dodaju piridin (111 µL, 1,37 mmol) i C6H5I(OCOCF3)2 (589 mg). Ova smeša se zatim 3 h meša na sobnoj temperaturi, pa joj se redom dodaju DIEA (477 µL, 2,74 mmol) i HCL·H-Leu-OBut (307 mg, 1,37 mmol). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt, a organski sloje redom opere zasićenim rastvorom limunske kiseline u vodi, zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi i zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, pa zatim osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata. Posle koncentrisanja pod sniženim pritiskom, obavi se fleš hromatografija, koristeći AcOEt:n-heksan = 1:2, što daje 200 mg Boc-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-OBut, kao uljastu supstancu (61,1 %). Zatim se rastvori Boc-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-OBut (200 mg, 0,419 mmol) u TFA (4 mL), pa se dobijeni rastvor 1,5 h meša na sobnoj temperaturi. TFA se izdvoji destilovanjem pod sniženim pritiskom, a zatim još dva puta azeotropski destiluje. Dobijeni ostatak se rastvori u smeši acetonitril:voda (2:1, 4,5 mL). Uz hlađenje ledom, dodaje se EtN3 sve dok rastvor ne postane bazan, a zatim mu se doda još i Fmoc-OSu (158 mg, 0,419 mmol). Uz povišenje temperature na sobnu temperaturu, smeša se preko noći meša. Smeša se ekstrahuje sa AcOEt. Doda se voda, pa se formira talog, a ovaj talog se odvoji filtriranjem, redom opere sa H2O i n-heksanom, pa osuši pod sniženim pritiskom, dajući 250 mg Fmoc-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-OH.
Posle bubrenja Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smole (86,5 mg, 0,03 mmol) (0,347 mmol/g) u DMF, smeša se tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF, da se otcepi Fmoc grupa. Zatim se ova smola u DMF tretira 12 h, na sobnoj temperaturi, sa Fmoc-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-OH (65,2 mg, 0,12 mmol), DIEA (20,9 µL, 0,12 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (240 µL, 0,12 mmol) i PyAOP (62,5 mg, 0,12 mmol). Smola se opere sa DMF, a zatim tretira sa 20% rastvorom piperidin/DMF da se otcepi Fmoc grupa. Posle toga, smola se u DMF tretira 7 h, na sobnoj temperaturi, sa Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (66,2 mg, 0,12 mmol), DIEA (20,9 µL, 0,12 mmol), 0,5 M rastvorom HOAt/DMF (240 µL, 0,12 mmol) i PyAOP (62,5 mg, 0,12 mmol), dajući Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe�(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA smolu. Smola se opere sa MeOH i osuši, a zatim se doda 1,5 mL TFA/PhSMe/m-krezol/voda/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), pa se smeša 90 minm meša. U svaki od reakcionih rastvora doda se dietiletar, dajući talog, a posle centrifugiranja odvoji se bistri sloj; ova procedura se ponovi dva puta zbog ispiranja. Ostatak se ekstrahuje rastvorom sirćetne kiseline u vodi, a ekstrakt filtrira da se ukloni smola. Zatim se obavi eluiranje (60 min) sa linearnim gradijentom gustine, sa A/B: 73,5/26,5-63,5/36,5, i protokom 15 mL, koristeći kao eluent A: 0,1% TFA-voda, a kao eluent B: acetonitril koji sadrži 0,% TFA, i YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5 kolonu 120A (30×250 mm). Sakupe se frakcije koje sadrže proizvod i liofilizuju, dajući 3,6 mg belog praha.
Maseni spektar (M+H)+ 1210,3 (izrač. 1210,6)
Vreme eluiranja HPLC: 18,3 min
Uslovi eluiranja:
Kolona: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6×100 mm)
Eluent: eluiranje sa linearnim gradijentom gustine, sa eluantima A/B = 95/5-45/55, koristeći, eluent A: 0,1% TFA-voda, a eluent B: acetonitril koji sadrži 0,1% TFA (25 min).
Protok: 1,0 mL/min.
Jedinjenja sintetizovana u Primerima 1 do 16 i jedinjenja sintetizovana procedurama sličnim onima u Primerima 1 do 16, su prikazana u Tabeli 2 u nastavku, preko njihovih struktura, fizičkohemijskih svojstava, itd.
Naslov ”Syntheis” u toj tabeli pokazuje da su: jedinjenja opisana u Primerima 1-16 sintetizovana u Sintezama A do G, a opisana u koloni ”Synthesis” za respektivna jedinjenja; a jedinjenja koja nisu opisana u Primerima 1-16 su sintetizovana modifikacijama sinteza opisanim pod ”Synthesis” za respektivna jedinjenja.
Opis ”HPLC condition” u ovoj Tabeli pokazuje da se: jedinjenja opisana u Primerima 1-16 mogu eluirati pod uslovima a, b, c ili d, opisanim u koloni ”HPLC Conditions” za respektivna jedinjenja; a jedinjenja koja nisu opisana u Primerima 1-16, se eluiraju pod uslovima a, b, c ili d, opisanim u koloni ”HPLC Conditions” za respektivna jedinjenja.
TABELA 2
Primer Testa 1
Merenje aktivnosti agonista ispitivanjem promena unutarćelijskog sadržaja jona
kalcijuma
1) Dobijanje sojeva ćelija koji stabilno ekspresuju humani metastin i pacovski metastin
Sojevi ćelija koji stabilno ekspresuju humani metastin i pacovski metastin su dobijeni transficiranjem ekspresionog plazmida za životinjske ćelije u ćelije CH/dhfr-, korišćenjem kompleta za transficiranje CellPhect Transfection Kit (proizvođač GE Healthcare). Prvo se 240 µL Pufera A (dobijen uz CellPhect Transfection Kit) doda u 9,6 µg plazmida DNK rastvorenog u 240 µL destilovane vode i meša. Kada se posle 10 min ostavljena smeša staloži, smeši se doda 480 µL Pufera B (dobijen uz CellPhect Transfection Kit), koja se zatim snažno meša da se formiraju lipozomi, koji sadrže DNK. Zatim se inokulira 4×105 ćelija CHO/dhfr- (Dobijenih iz ATCC) u Petri-evu šolju od 60 mm. Posle 2 dana kultivisanja ovih ćelija u Ham-ovom medijumu F-12 (proizvođač Nissui Seiyaku Co., Ltd.) sa dodatkom 10% seruma goveđeg fetusa (proizvođač BIO WHITTAKER, Inc.), na 37°, sa 5% ugljen-dioksida, u kapima se dodaje 480 mL lipozoma ćelijama u Petri-evim šoljama. Posle 6 h kultivisanja ćelija u CO2 inkubatoru (5% CO2, 37°C), ćelije se dva puta operu sa Ham-ovim F-12 medijumom, bez seruma, pa se ćelijama u Petri-evim šoljama doda 3 mL 15% glicerina, posle čega sledi tretman od 2 min. Ćelije se ponovo dva puta operu sa Ham-ovim F-12 medijumoma bez seruma, pa sledi 15 h inkubacije u Ham-ovom F-12 medijumu, sa dodatkom 10% seruma gveđeg fetusa, u CO2 inkubatoru (5% CO2, 37°C). Ćelije se disperguju tretmanom sa tripsinom, da bi se oslobodile iz Petri-evih šolja. Oslobođene ćelije se inokuliraju na ploču sa 6 bazenčića, sa 1,25×104 ćelija po bazenčiću, a inkubacija počinje u CO2 inkubatoru (5% CO2, 37°C) u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle medijumu (DMEM, proizvođač Nissui Seiyaku), koji sadrži 10% dijalizovani serum goveđeg fetusa (proizvođač JRH BIOSCIENCES, Inc.). CHO transformanti transficirani plazmidom rastu u medijumu, a ćelije koje nisu transficirane postepeno umiru, pa se stoga medijum zameni u dane 1 i 2, posle početka inkubacije, kako bi se uklonile mrtve ćelije. Izolovano je približno 20 kolonija CHO transformanata, koje su rasle 8 do 10 dana, posle inkubacije. Iz ćelija u ovim kolonijama, odabrane su ćelije koje su pokazale visoku reaktivnost prema ligandu peptida metastina (u nastavku će se samo navoditi kao sojevi h175KB19 i h175KB29), kako bi se obavio sledeći eksperiment.
2) Zasejavanje ćelija
Soj ćelija CHO koje ekspresuju humani metastin (soj h15KB19 je opisan u posebnom odeljku) i soj ćelija CHO koje ekspresuju pacovski metastin (soj h15KB29 je opisan u posebnom odeljku) zaseju se na ploču sa 96 bazenčića (type 3904, proizvođač Corning), sa 3×104 ćelija/bazenčić, a zatim 24 h inkubiraju u CO2 inkubatoru (5% CO2, 37°C). Kao medijum, koristi se MEM� medijum (bez nukleinske kiseline, proizvođač Nikken Bio Medical Laboratory), sa dodatkom dijalizovanog 10% seruma goveđeg fetusa (proizvođač Thermo, MultiSer).
3) Dodavanje ćelijama Fluo-4 NW
Za pufer testa pripremi se 1×Hank-ov uravnoteženi slani rastvor (HBSS, proizvođač GIBCO), sa dodatkom 0,1% BSA, 20 mM HEPES (pH 7,4, proizvođač GIBCO) i 1 mM Probenecid (proizvođač Molecular probes). Ukloni se medijum u bazenčićima ploče zasejane ćelijama, pa se u svaki bazenčić doda 100 µL pufera za testiranje (drže se toplim, na 37°C). Šaržira se 10 mL pufera za testiranje (zapremina dovoljna za dve testirane ploče) u jednu bočicu smeše Fluo-4 NW boje (Odeljak A, Fluo-4 NW calcium assay kit (starter pack), proizvođač Molecular Probes), pa se smeša blago meša, da se dobije rastvor za dodavanje Fluo-4 NW. Ovaj rastvor za dodavanje se šaržira u svaki bazenčić, po 50 µL u svaki, pa zatim 30 min reaguje u CO2 inkubatoru (5% CO2, 37°C), da bi se ćelijama dodao Fluo-4 NW. Zatim se ćelije ostave da miruju 15 min na sobnoj temperaturi (25°C), a posle toga koriste u testu.
4) Merenje aktivnosti agonista
Da bi se pratila aktivnost agonista za neko testirano jedinjenje, to testirano jedinjenje se razblaži u puferu za testiranje, opisanom gore, i dozira na ploču sa 96 bazenčića (type 3363, proizvođač Corning), sa po 80 µ u svaki bazenčić, da bi se formirala ploča sa jedinjenjima. Ploča sa ćelijama kojima je dodat Fluo 4 NW i ploča sa jedinjenjima se stave u instrumnet Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, proizvođač Molecular Devices), pa se po 50 µL od svakog dozira u svaki bazenčić, pomoću automatskog uređaja za pipetiranje u FLIPR. Prati se odgovor agonista, stimulisanog sa jedinjenjem, preko CCD kamere u FLIPR, na osnovu promena u unutarćelijskim sadržajima jona kalcijuma (promene u fluorescenciji Fluo-4 NW).
Specifična aktivnost agonista humanog metastina (45-54)* odnosi se na vrednost dobijenu oduzimanjem promene fluorescencije u kontrolnoj grupi, bez bilo kakvog aditiva, od promene fluorescencije izazvane Metastinom (45-54). Specifična aktivnost agonista testiranog jedinjenja odnosi se na vrednost dobijenu oduzimanjem promene fluorescencije opažene u kontrolnoj grupi, u odsustvu bilo kakvog testiranog jedinjenja, od promene fluorescencije opažene kada je dodato testirano jedinjenje. Sadržaj jedinjenja koji pokazuje 50% odgovor aktivnosti agonista (vrednost EC50) izračunava se sa krive doza-odgovor. Ako se maksimalni odgovor humanog Metastina (45-54) za specifičnu aktivnost agonista uzme za 100%, EC50 se izračunava za testirano jedinjenje koje pokazuje 70% ili više od maksimalne aktivnosti, u poređenju sa maksimalnim odgovorom. ;*Peptid, koji je korišćen i sintetizovan iz od 45-te do 54-te aminokiseline u sekvenciji aminokiselina humanog metastina [humani Metastin (45-54)] je sintetski proizvod iz Peptide Institute, Inc.
Aktivnost agonista svakog testiranog jedinjenja [iskazana kao specifična aktivnost EC50 za testirano jedinjenje, zasnovana je na EC50 Metastina (45-54)] prikazana je u Tabeli 3. Ovi podaci ukazuju da jedinjenja iz ovog pronalaska imaju odlične aktivnosti agonista na receptorima metastina.
TABELA 3
Jedinjenje No.
Specifič. aktivnost
Primer Testa 2
Vrednovanje efekta derivata peptida metastina na smanjivanje sadržaja testosterona u krvi, korišćenjem odraslih mužjaka pacova
Za derivate peptida metastina, navedne u Tabelama 1 i 2, efekti smanjivanja sadržaja testosterona u krvi su vrednovani za ta jedinjenja, izuzimajući jedinjenja pod brojevima 828, 847, 854, 857, 866, 869, 915, 917 i 934.
Derivat peptida metastina (u nastavku se navodi kao peptid) se rastvori u 50% rastvoru DMSO u vodi (DMSO: Sigma-Aldrich; destiovana voda za injekcije: Otsuka Pharmaceutical) da bi se dobili rastvori peptida sa koncentracijama 0,1, 0,03 i 0,01 mM. Ovim rastvorom peptida se puni ALZET osmotska pumpa (Model 2001, zapremina 0,2 mL, brzina oslobađanja: 0,001 mL/h, DURECT Corporation). Ova ALZET pumpa, napunjena rastvorom peptida se potkožno implantira u leđa 5 CD(SD)IGS mužjaka pacova, starih 9 nedelja posle rođenja (Charles River Japan, Inc.), uz anesteziju etrom, i to po jedna pumpa/pacov. Za negitivnu kontrolu, u 5 ALZET osmostskih pumpi se stavi 50% rastvor DMSO u vodi, koje se na sličan način implantiraju u 5 mužjaka CD(SD)IGS pacova (Charles River Japan, Inc.), respektivno. Ovi pacovi se 6 dana hrane pod normalnim uslovima ishrane. Posle merenja mase, životinjama se odseku glave da bi se sakupila krv. Doda se 0,03 mL/mL krvi rastvora aprotinina (Trasylol, Bayer), koji sadrži 0,1 g/mL EDTA-2Na u krv, odvoji plazma i izdvoji centrifugiranjem sa 1.800×g, tokom 30 min. Iz dobijene plazme, 0,05 mL se upotrebi za raidoimunotest (DPC Total testosterone Kit, Diagnosic Products Corporation), da bi se merio sadržaj testosterona u plazmi, za svakog pacova. Ovi peptidi su navedeni u Tabeli 4, gde je broj pacova koji je pokazivao sadržaj testisterona ispod granice merenja (0,04 ng/mL sadržaja u plazmi) u radioimunotestu bio 3 ili više, kod 5 pacova koji su prirmili peptide.
TABELA 4
Jedinjenje No.
822
910
853
912
892
924
894
925
895
926
902
927
903
931
904
956
905
957
907
959
PRIMENLJIVOST U INDUSTRIJI
U skladu sa ovim pronalaskom, daju se stabilni derivati metastina, koji imaju odlične biološke aktivnosti (aktivnost suzbijanja metastaze kancera, aktivnost suzbijanja rasta kancera, stimulatorna aktivnost izlučivanja gonadotropnog hormona, stimulatorna aktivnost izlučivanja polnog hormona, suzbijajuća aktivnost izlučivanja gonadotropnog hormona, suzbijajuća aktivnost izlučivanja polnog hormona, itd).

Claims (45)

1. Derivat metastina predstavljen formulom u nastavku, ili njegova so, naznačen time, što su: V’ je grupa predstavljena formulom: ili n predstavlja 0 ili 1; W1 predstavlja N, CH ili O (pod uslovom da kada W1 predstavlja N ili CH, da n predstavlja 1, a kada W1 predstavlja O, n je tada 0); W2 predstavlja N ili CH; Z1, Z5 i Z7 svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa; Z2, Z4, Z6 i Z8 svaki predstavlja atom vodonika, O ili S; R1 predstavlja (1) atom vodonika, (2) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa, (3) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (4) C1-10alkil grupa, koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (5) opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10 alkil grupa koja sadrži cikličnu alkil grupu i linearnu alkil grupu, ili (4) C1-8alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidroksilna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; R3 predstavlja (1) C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent, (2) aralkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent, (3) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu cikličnu ugljovodoničnu grupu, sa ne više od 7 atoma ugljenika, ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent, ili (4) C1-4alkil grupa, koja ima ne-aromatičnu heterocikličnu grupu, sa ne više od 7 atoma ugljenika, ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima neki dodatni supstituent; R4 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa nekim supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14 aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; Q1 predstavlja C1-4alil grupa, koja opciono može biti supstituisana supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe atoma azot, kiseonik i sumpor, (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prestenom, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe atoma azot, kiseonik i sumpor, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; A predstavlja: (1) atom azota, supstituisan atomom vodonika ili sa C1-3alkil grupom; (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom; (3) O; ili (4) S; A’ predstavlja: (1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom; (2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika ili opciono halogenovanom C1-3alkil grupom; (3) O; ili (4) S; Q2 predstavlja: (1) CH2, CO, CS ili CH=CH2, koji opciono može biti supstituisan sa jednom ili dve C0-4 alkil grupe, opciono supstituisane sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hodroksilna grupa, C1-3alkil grupa, atom halogena i amino grupa; (2) NH, koji može opciono biti supstituisan sa C1-4alkil grupom, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa; ili (3) O; Y predstavlja: (1) grupa predstavljena formulama: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ili-CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6 alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena; (2) opciono supstituisana C6-7 aromatična ugljovodonična grupa; (3) opciono supstituisana 4- do 7-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora; (4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika; ili (5) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a ako Y predstavlja (2), (3), (4) ili (5), Q2 može biti hemijska veza. P i P’, koji mogu biti isti ili različiti, svaki može da formira prsten kombinovanjem P i P’, ili P i Q1, a predstavlja: (1) atom vodonika; (2) opciono ostatak aminokiseline, koja je kontinualno ili diskontinualno vezana sa kraja C-terminala sekvencije od 1-ve do 48-me aminokiseline u sekvenciji aminokiselina predstavljenoj sa SEQ ID NO: 1; (3) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)(Y3)C(J6)(Q6)C(=Z10)- (gde J1 predstavlja (a) atom vodonika, ili (b) (i) C1-20acil grupa, (ii) C1-20alkil grupa, (iii) C6-14aril grupa, (iv) karbamoil grupa, (v) karboksilna grupa, (vi) sulfino grupa, (vii) amidino grupa, (viii) glioksioil grupa, ili (ix) amino grupa, grupa koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji sadrži opciono supstituisanu cikličnu grupu; J2 predstavlja (1) NH, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (2) CH2, opciono supstituisan sa C1-6alkil grupom, (3) O, ili (4) S; , a svaki od J3 do J6 predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa; Q3 do Q6, svaki predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa; (2) opciono supstiuisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja asdrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora; (3) opciono supstituisana C8-14aromatična grupa sa fuzionisanim prstenom; (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži od 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora; (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; (7) opciono supstituisana amino grupa; (8) opciono supstituisana gvanidino grupa; (9) opciono supstituisana hidroksilna grupa; (10) opciono supstituisana karboksilna grupa; (11) opciono supstituisana karbamoil grupa; (12) opciono supstituisana sulfhidril grupa; ili atom vodonika; J3 i Q3, J4 i Q4, J5 i Q5, ili J6 i Q6 se mogu zajedno kombinovati, ili se Z1 i R1, J2 i Q3, Y1 i Q4, Y2 i Q5 ili Y��i Q6 mogu zajedno kombinovati tako da formiraju prsten; Y1 do Y3, svaki predstavlja grupa predstavljena formulom: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(J13)- ili N(J13)CO- (gde J13 i J14, svaki predstavlja atom vodonika ili C1-3alkil grupa), a Z10 predstavlja atom vodonika, O ili S); (4) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)- (gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J7 do J9 imaju isto značenje kao što je dato za J3, Q7 do Q9 imaju isto značenje kao što je dato za Q3, Y2 i Y3 imaju isto značenje kao što je definisano gore, Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J7 i Q7, pa J8 i Q8 i J9 i Q9 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q7, Y2 i Q8 ili Y3 i Q9 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten); (5) grupa predstavljena formulom: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)- (gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J10 i J11 imaju isto značenje kao što je dato za J3, Q10 i Q11 imaju isto značenje kao što je dato za Q3, Y3 ima isto značenje kao što je definisano gore, Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J10 i Q10, ili J11 i Q11 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q10, ili Y3 i Q11 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten); (6) grupa predstavljena gromulom: J1-J2-C(J12)(Q12)C(=Z10)- (gde J1 i J2, svaki ima isto značenje kao što je definisano gore, J12 ima isto značenje kao što je dato za J3, Q12 ima isto značenje kao što je dato za Q3, a Z10 ima isto značenje kao što je definisano gore, J12 i Q12 se mogu zajedno kombinovati, ili se J2 i Q12 mogu zajedno kombinovati formirajući prsten); ili (7) grupa predstavljena formulom: J1- (gde J1 ima isto značenje kao što je definisano gore); a svaka od veza između Y-Q2, Q2-A’ i A’-A, nezavisno predstavlja prosta ili dvoguba veza); pod uslovom da se izuzimaju: Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 i Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2.
2. Derivat metastina prema Zahtevu 1, ili njegova so, naznačen time, što su; Z1, Z5 i Z7, svaki predstavlja atom vodonika; Z2, Z4, Z6 i Z8, svaki predstavlja O; R1 predstavlja (2), C1-8alkil grupa opciono supstituisana sa opciono supstituisanom hidroksilnom grupom; R2 predstavlja linearna C1-10alkil grupa, ili C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe; R3 predstavlja (1), C1-8alkil grupa, koja ima opciono supstituisanu baznu grupu i opciono ima dodatni supstituent; R4 predstavlja (4), C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa opciono supstituisanom 5- 14-članom aromatičnom fuzionisanom heterocikličnom grupom, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora; Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika, i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S; A’ predstavlja (1) atom ugljenika supstituisan sa atomom vodonika ili O; Q2 predstavlja (1) opciono supstituisana CH2 ili CH=CH2 grupa, sa jednom ili dve C1-4 alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa; i Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom; -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ili –CH2CH2-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa ili halogna grupa.
3. Derivat metastina, predstavljen formulom u nastavku, ili njegova so, XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2 naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-20alkanoil, ciklopropankarbonil, 6-(acetil)-D-arginilamino)kaproil, 6-((R)-2,3-diaminopropionilamino)kaproil, 6-(D-norleucilamino)-kaproil, 4-(D-arginilamino)butiril, 3-(4-hidroksifenil)propionil, glicil, tirozil, acetilglicil, acetiltirozil, D-tirozil, acetil-D-tirozil, piroglutamil, 3-(piridin-3-il)propionil, adipoil, glikoloil ili 6-aminokaproil; XX2 predstavlja Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp ili hemijska veza; XX3 predstavlja D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, �-alanin, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-piridilalanin, Tic, D-Trp, F-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanin, D-3-piridilalanin, D-4-piridilalanin, Aad, Pro(4F) ili hemijska veza; XX4 predstavlja Asn, 2-amino-3-ureidopropionska kiselina, N�-formildiamino-propionska kiselina, N�-acetildiaminopropionska kiselina, N�-pentilasparagin, N�-ciklopropilasparagin, N�-benzilasparagin, 2,4-diaminobutanoinska kiselina, His, Gln, Cit ili D-Asn; XX5 predstavlja Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap ili D-Thr; T predstavlja grupa predstavljena formulom (II): u kojoj: Z4 predstavlja atom vodonika, O ili S; R2 predstavlja (1) atom vodonika, ili (2) ciklična ili linearna C1-10alkil grupa, (3) C1-10alkil grupa koja se sastoji od ciklične alkil grupe i linearne alkil grupe, ili (4) C1-8 alkil grupa, opciono supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine opciono supstituisana karbamoil grupa, opciono supstituisana hidrokslna grupa i opciono supstituisana aromatična ciklična grupa; Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine: (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (3) opciono supstituisana C8-14 aromatična fuzionisana grupa, (4) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična fuzionisana heterociklična grupa, koja sadrži 3 do 11 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika, i (6) opciono supstituisana ne-aromatična heterociklična grupa, koja nema više od 7 atoma ugljenika; A predstavlja: (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili C1-3alkil grupom, (3) O, ili (4) S; A’ predstavlja: (1) atom ugljenika, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, O, S, atomom halogena, opciono halogenovanom C1-3alkil grupom, karbamoil grupom ili hidroksilnom grupom, (2) atom azota, koji opciono može biti supstituisan sa atomom vodonika, ili opciono supstituisanom C1-3alkil grupom, (3) O, ili (4) S; Q2 predstavlja: (1) CH2, CO, CS ili CH=CH2, koji opciono mogu biti supstituisani sa C0-4alkil grupom, opciono supstituisanom sa supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa, atom halogena i amino grupa, (2) NH, koji opciono može biti supstituisan sa opciono supstituisanom C1-4alkil gupom, pri čemu se supstituent bira iz grupe koju čine karbamoil grupa i hidroksilna grupa, ili (3) O; Y predstavlja: (1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO- -CH2CH2- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituiasana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena, (2) opciono supstituisana C6-7 aromatična ugljovodonična grupa, (3) opcono supstituisana 4- fo 7-člana aromatična heterociklična grupa, koja sdarži 1 do 5 atoma ugljenika i heteroatome koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseoniak i sumpora, (4) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, ili (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa, koja nema više od 5 atoma ugljenika, a kada je Y (2), (3), (4) ili (5), Q2 može biti hemijska veza; veze između Y-Q2, Q1-A’ i A’-A, svaku nezavisno, predstavlja prosta ili dvoguba veza; XX9 predstavlja Arg, Orn, Agr(Me) ili Arg(asimMe2); i XX10 predstavlja Phe, Trp, 2-naftilalanin, 2-tienilalanin, tirozin ili 4-fluorofenilalanin; pod uslovom da se izuzimaju Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe�(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, i Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2.
4. Derivat metastina prema Zahtevu 3, ili njegova so, naznačen time, što su: XX0 predstavlja formil, C1-6alkanoil ili glikoloil; XX2 predstavlja D-Tyr il hemijska veza; XX3 predstavlja Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4F) ili Hyp(Bzl); XX4 predstavja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina; XX5 predstavlja Ser ili Thr; Z4 predstavlja O; R2 predstavlja linearnu C1-10alkil grupu, ili C1-10alkil grupu, koju čine ciklična alkil grupa i linearna alkil grupa; Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine, (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S; A’ predstavlja (1) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O; Q2 predstavlja (1) opciono supstituisanu CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C0-4 alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa; Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CSNH-, -NHCO- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-6alkil grupa, hidroksilna grupa i atom halogena, XX9 predstavlja Arg, ili Agr(Me); i XX10 predstavlja Phe ili Trp.
5. Derivat metastina prema Zahtevu 3, ili njegova so, ili njegov prolek, naznačen time, što su: XX0 predstavlja C1-12alkanoil; XX2 predstavlja D-Tyr; XX3 predstavlja Hyp, Pro(4F) ili Glu; XX4 predstavja Asn ili 2-amino-3-ureidopropionska kiselina; XX5 predstavlja Thr; Z4 predstavlja O; R2 predstavlja linearna C1-10alkil grupa, ili C1-10alkil grupa, koju čine ciklična alki grupa i linearna alkil grupa; Q1 predstavlja C1-4alkil grupa, koja opciono može biti supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine (1) opciono supstituisana C6-12 aromatična ugljovodonična grupa, (2) opciono supstituisana 5- do 14-člana aromatična heterociklična grupa, koja sadrži 1 do 7 atoma ugljenika i heteroatome, koji se biraju iz grupe koju čine atomi azota, kiseonika i sumpora, i (5) opciono supstituisana ne-aromatična ciklična ugljovodonična grupa koja nema više od 7 atoma ugljenika; A predstavlja (1) atom azota, supstituisan sa atomom vodonika, (2) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika, ili (4) S; A’ predstavlja (1) atom ugljenika, supstituisan sa atomom vodonika ili O; Q2 predstavlja (1) opciono supstituisanu CH2 ili CH=CH2, sa jednom ili dve C1-4 alkil grupe, koje opciono mogu biti supstituisane sa jednim supstituentom, koji se bira iz grupe koju čine karbamoil grupa, hidroksilna grupa, C1-3alkoksi grupa i amino grupa; Y predstavlja (1) grupa predstavljena formulom, -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2,–CH2CH2- ili –CH=CH-, koja opciono može biti supstituisana sa jednom C1-6alkil grupom, hidroksilnom grupom i atomom halogena, XX9 predstavlja Arg, ili Agr(Me); i XX10 predstavlja Trp.
6. Jedinjenje, koje se bira između: Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly�((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2, i Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2, ili jegova so.
7. Derivat metastina prema Zahtevu 1, ili njegova so, ili njegov prolek.
8. Derivat metastina prema Zahtevu 3, ili njegova so, ili njegov prolek.
9. Medikament, naznačen time, što sadrži derivat metastina prema Zahtevima 1 do 6, ili njegovu so, ili njegov prolek.
10. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za suzbijanje metastaze kancera ili agens za suzbijanje rasta kancera.
11. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera.
12. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za konrolisanje funkcije placente.
13. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukcije porođaja.
14. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za poboljšanje gonadalne funkcije.
15. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice.
16. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za indukovanje ili stimulaciju ovulacije.
17. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens sekretagoga gonadotropnog hormona ili agens sekretagoga polnog hormona.
18. Medikament prema Zahtevu 9, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju/tretman Akzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma.
19. Medikament prema Zahtevu 17, naznačen time, što predstavlja agens za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona.
20. Medikament prema Zahtevu 17, naznačen time, što predstavlja agens za smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji sadrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9.
21. Medikament prema Zahtevu 19 ili 20, naznačen time, što predstavlja agens za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona.
22. Postupak za suzbijanje metastaze kancera ili suzbijanje rasta kancera, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
23. Postupak za prevenciju/tretiranje kancera, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
24. Postupak za kontrolisanje funkcije placente, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
25. Postupak za prevenciju/tretiranje horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abrnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida i indukcije porođaja, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
26. Postupak za poboljšanje gonadalne funkcije, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
27. Postupak za prevenciju/tretman kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
28. Postupak za indukciju ili stimulaciju ovulacije, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
29. Postupak za stimulaciju izlučivanja gonadotropnog hormona ili stimulaciju izlučivanja polnog hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
30. Postupak za prevenciju/tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerene kognitivne poremećenosti ili autizma, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
31. Postupak za smanjenje regulacije gonadotropnog hormona ili polnog hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
32. Postupak za smanjenje regulacije humanog proteina OT7T175 (receptor metastina), koji sadrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
33. Postupak za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja nekom sisaru efikasne doze derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili njegovog proleka.
34. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za suzbijanje metastaza kancera ili agensa za suzbijanje rasta kancera.
35. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje kancera.
36. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za kontrolisanje funkcije placente.
37. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretman horiokarcinoma, vezikularnog mladeža, invazivnog mladeža, pobačaja, hipoplazije fetusa, abnormalnog metabolizma glukoze, abnormalnog metabolizma lipida ili indukciju porođaja.
38. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za poboljšanje gonadalne funkcije.
39. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona, neplodnosti, endometrioze, ranog puberteta ili mioma materice.
40. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za indukciju ili stimulaciju ovulacije.
41. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa sekretagoga gonadalnog hormona ili agensa sekretagoga polnog hormona.
42. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/ili tretiranje Alzheimer-ove bolesti, umerenog kognitivnog poremećaja ili autizma.
43. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za smanjene regulacije gonadotropnog hormola ili polnog hormona.
44. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za smanjenje regulacije humanog peptida OT7T175 (receptor metastina), koji sdrži sekvenciju aminokiselina prikazanu sa SEQ ID NO: 9.
45. Upotreba derivata metastina prema bilo kom od Zahteva 1 do 6, ili njegove soli, ili negovog proleka, za proizvodnju agensa za prevenciju/tretiranje kancera zavisnog od hormona.
MEP-2009-130A 2006-10-25 2007-10-24 DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA ME00786B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006290536 2006-10-25
JP2007021387 2007-01-31
JP2007221911 2007-08-28
PCT/JP2007/071169 WO2008050897A1 (en) 2006-10-25 2007-10-24 Metastin derivatives and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00786B true ME00786B (me) 2011-12-20

Family

ID=38925530

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2009-130A ME00786B (me) 2006-10-25 2007-10-24 DERIVATI METASTINA l NJIHOVA UPOTREBA

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7786083B2 (me)
EP (1) EP2081955B1 (me)
JP (2) JP2010507565A (me)
KR (1) KR101424306B1 (me)
AR (1) AR063367A1 (me)
AU (1) AU2007309969B2 (me)
BR (1) BRPI0717441B8 (me)
CA (1) CA2667537C (me)
CL (1) CL2007003053A1 (me)
CR (1) CR10799A (me)
CY (1) CY1116627T1 (me)
DK (1) DK2081955T3 (me)
EC (1) ECSP099279A (me)
ES (1) ES2539430T3 (me)
GE (1) GEP20125568B (me)
HR (1) HRP20150819T1 (me)
HU (1) HUE025291T2 (me)
IL (1) IL198046A (me)
JO (1) JO3048B1 (me)
MA (1) MA30887B1 (me)
ME (1) ME00786B (me)
MX (1) MX2009004148A (me)
MY (1) MY145975A (me)
NO (1) NO341584B1 (me)
NZ (1) NZ576375A (me)
PE (1) PE20081469A1 (me)
PL (1) PL2081955T3 (me)
PT (1) PT2081955E (me)
RS (1) RS54083B1 (me)
SI (1) SI2081955T1 (me)
TN (1) TN2009000140A1 (me)
TW (1) TWI404726B (me)
WO (1) WO2008050897A1 (me)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761680A (zh) * 2002-12-26 2006-04-19 武田药品工业株式会社 肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途
PE20060371A1 (es) 2004-06-25 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina en el tratamiento del cancer
US8404643B2 (en) 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
AR058584A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina y uso de los mismos
US20090093615A1 (en) * 2005-12-22 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US20090099334A1 (en) * 2005-12-22 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
WO2007125619A1 (ja) * 2006-04-26 2007-11-08 Kyoto University Ｇｐｒ５４アゴニスト活性を有する新規化合物
JO3048B1 (ar) 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
US8110639B2 (en) * 2006-11-17 2012-02-07 Solvay Advanced Polymers, L.L.C. Transparent and flame retardant polysulfone compositions
EP2277900A4 (en) * 2008-04-24 2011-08-03 Takeda Pharmaceutical METASTINE DERIVATIVE AND ITS USE
US8592379B2 (en) * 2008-04-30 2013-11-26 Kyoto University Metastin derivative and use thereof
SMT201700131T1 (it) 2008-07-30 2017-05-08 Takeda Pharmaceuticals Co Derivato di metastina e suo uso
US8716228B2 (en) 2009-05-27 2014-05-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. GPR54 agonists or antagonists for treatment of diseases presenting behavioral abnormalities
MX2012014265A (es) * 2010-06-25 2013-01-18 Takeda Pharmaceutical Formulacion de liberacion sostenida.
EP2755690B1 (en) 2011-08-04 2020-04-01 Merck Sharp & Dohme B.V. Kisspeptide-pentasaccharide conjugates
WO2014198372A1 (de) * 2013-06-12 2014-12-18 Merck Patent Gmbh Hydroxyethylenderivate zur behandlung von arthrose
US10220069B2 (en) * 2014-01-22 2019-03-05 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating diabetes
JP6253146B2 (ja) * 2014-02-04 2017-12-27 国立大学法人山口大学 新規なペプチド誘導体及びこれを含有する医薬
WO2016125172A1 (en) * 2015-02-08 2016-08-11 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Peptides for the treatment of malignant proliferative diseases
TWI810193B (zh) 2017-07-05 2023-08-01 大陸商尚華醫藥科技（江西）有限公司 一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物
TWI795462B (zh) * 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
CA3179884A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Rutgers, The State University Of New Jersey Modified kisspeptin receptor agonists for fatty liver disease

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL74827A (en) 1984-05-21 1989-06-30 Salk Inst For Biological Studi Peptides active as gnrh antagonists and pharmaceutical compositions containing them
MX9100717A (es) 1990-08-24 1992-04-01 Syntex Inc Antagonistas de la bradiquinina
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
JPH09169735A (ja) 1995-10-19 1997-06-30 Takeda Chem Ind Ltd キノリン誘導体、その製造法および用途
EP0876349B1 (en) 1995-10-19 2002-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
EP0910579A1 (en) 1996-04-19 1999-04-28 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
CA2283299A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Human Genome Sciences, Inc. 186 human secreted proteins
JP4486187B2 (ja) 1998-10-27 2010-06-23 武田薬品工業株式会社 新規ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質、そのｄｎａおよびそのリガンド
US6528054B1 (en) 1998-12-28 2003-03-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of breast cancer
CN1359297A (zh) 1999-06-28 2002-07-17 巴斯福股份公司 预防肿瘤生长的方法
US6638906B1 (en) 1999-12-13 2003-10-28 Nobex Corporation Amphiphilic polymers and polypeptide conjugates comprising same
CA2394404A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing kiss-1 peptide
CA2404233A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
AU2001244609A1 (en) * 2000-03-30 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Novel protein, dna thereof and process for producing the same
US7834141B1 (en) 2000-03-31 2010-11-16 Theresa Siler-Khodr Non-mammalian GnRH analogs and uses thereof in tumor cell growth regulation and cancer therapy
RU2311920C2 (ru) 2000-09-20 2007-12-10 Корикса Корпорейшн Композиции и способы для лечения и диагностики рака легких
JP2003026601A (ja) 2000-11-29 2003-01-29 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物およびその製造法
JP2002320496A (ja) 2001-02-26 2002-11-05 Takeda Chem Ind Ltd 新規マウス型ＫｉＳＳ−１レセプタータンパク質およびそのＤＮＡ
WO2002085399A1 (fr) 2001-04-20 2002-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations contenant un peptide
JP2003070488A (ja) 2001-05-17 2003-03-11 Takeda Chem Ind Ltd ペプチドの製造法
WO2003027149A1 (fr) 2001-09-19 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticorps et utilisation de ce dernier
CA2472423A1 (en) 2002-01-11 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing kiss-1 peptide
JP2003300906A (ja) 2002-04-12 2003-10-21 Daiichi Fine Chemical Co Ltd がん転移抑制因子の安定化
CA2501556A1 (en) 2002-10-09 2004-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for hormone-dependent cancer
EP1554382B1 (en) 2002-10-25 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gpr54 knock-out mammals and screening methods using them
CN1761680A (zh) 2002-12-26 2006-04-19 武田药品工业株式会社 肿瘤迁移抑制素衍生物及其用途
JP4804714B2 (ja) * 2002-12-26 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 メタスチン誘導体およびその用途
US6800611B2 (en) * 2003-01-06 2004-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metastin derivatives and their use
KR100595364B1 (ko) 2003-02-20 2006-07-03 재단법인 목암생명공학연구소 Ｌｋ8 단백질을 유효성분으로 포함하는 항암제
WO2004080479A1 (ja) 2003-03-12 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited 性腺機能改善剤
EP1464652A1 (en) 2003-04-02 2004-10-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) GPR54 receptor agonist and antagonist useful for the treatment of gonadotropin related diseases
US20050002935A1 (en) 2003-04-17 2005-01-06 Vincent Ling Use of B7-H3 as an immunoregulatory agent
AU2004234399A1 (en) 2003-04-28 2004-11-11 Wyeth Methods utilising G-protein coupled receptor 54
WO2004101747A2 (en) 2003-05-07 2004-11-25 The General Hospital Corporation Identification and use of gpr54 and its ligands for reproductive disorders and contraception
US20070155803A1 (en) 2003-05-30 2007-07-05 Prozymex A/S Protease inhibitors
EP1688498B1 (en) 2003-11-03 2011-03-09 Beijing Sunbio Biotech Co., Ltd. A recombinant protein with cancer suppression action, its encoding gene and use
WO2005095973A2 (en) 2004-03-25 2005-10-13 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g-protein coupled receptor 54 (gpr54)
JP2007533748A (ja) 2004-04-23 2007-11-22 アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ 不妊症の処置のためのｇｐｃｒ５４リガンドの使用
PE20060371A1 (es) 2004-06-25 2006-06-15 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina en el tratamiento del cancer
WO2007084211A2 (en) 2005-11-11 2007-07-26 The General Hospital Corporation Use of gpr54 ligands for treatment of reproductive disorders, proliferative disorders, and for contraception
US20090099334A1 (en) 2005-12-22 2009-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
US20090093615A1 (en) 2005-12-22 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
AR058584A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical Derivados de metastina y uso de los mismos
US8404643B2 (en) 2005-12-22 2013-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Metastin derivatives and use thereof
ATE516300T1 (de) 2006-03-20 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Neuromedin-u-rezeptoragonisten und ihre verwendung
US20100215637A1 (en) 2006-03-28 2010-08-26 Biopharmica Ltd Agent for the Treatment of Hormone-Dependent Disorders and Uses Thereof
JO3048B1 (ar) 2006-10-25 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات متاستين واستخدامها
EP2206721A1 (en) 2007-10-05 2010-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Neuromedin u derivative
EP2277900A4 (en) 2008-04-24 2011-08-03 Takeda Pharmaceutical METASTINE DERIVATIVE AND ITS USE
EP2340047A1 (en) 2008-09-19 2011-07-06 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of kiss1 peptides

Also Published As

Publication number Publication date
JP5686825B2 (ja) 2015-03-18
MY145975A (en) 2012-05-31
NO341584B1 (no) 2017-12-11
CR10799A (es) 2009-06-09
ECSP099279A (es) 2009-06-30
US8765909B2 (en) 2014-07-01
PE20081469A1 (es) 2008-12-25
JO3048B1 (ar) 2016-09-05
TW200823232A (en) 2008-06-01
BRPI0717441B1 (pt) 2019-07-02
EP2081955A1 (en) 2009-07-29
EP2081955B1 (en) 2015-05-06
HUE025291T2 (en) 2016-02-29
CY1116627T1 (el) 2017-03-15
US7786083B2 (en) 2010-08-31
GEP20125568B (en) 2012-07-10
US20110059888A1 (en) 2011-03-10
US20090215700A1 (en) 2009-08-27
SI2081955T1 (sl) 2015-06-30
CL2007003053A1 (es) 2008-08-08
PT2081955E (pt) 2015-07-10
CA2667537C (en) 2017-01-17
MA30887B1 (fr) 2009-11-02
RS54083B1 (sr) 2015-10-30
PL2081955T3 (pl) 2015-10-30
BRPI0717441B8 (pt) 2021-05-25
AU2007309969A2 (en) 2009-06-04
HRP20150819T1 (hr) 2015-09-11
IL198046A (en) 2014-06-30
HK1130500A1 (en) 2009-12-31
NZ576375A (en) 2011-07-29
AU2007309969A1 (en) 2008-05-02
AR063367A1 (es) 2009-01-21
WO2008050897A1 (en) 2008-05-02
AU2007309969B2 (en) 2012-04-19
KR20090090315A (ko) 2009-08-25
BRPI0717441A2 (pt) 2013-11-19
CA2667537A1 (en) 2008-05-02
NO20091487L (no) 2009-07-07
MX2009004148A (es) 2009-05-01
KR101424306B1 (ko) 2014-08-01
JP2013075913A (ja) 2013-04-25
TWI404726B (zh) 2013-08-11
TN2009000140A1 (en) 2010-10-18
JP2010507565A (ja) 2010-03-11
ES2539430T3 (es) 2015-06-30
IL198046A0 (en) 2011-08-01
DK2081955T3 (da) 2015-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7786083B2 (en) Metastin derivatives and use thereof
JP4346650B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
US8404643B2 (en) Metastin derivatives and use thereof
JP5298087B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
US20110118172A1 (en) Metastin derivative and use thereof
US20090093615A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
US20090099334A1 (en) Metastin derivatives and use thereof
JP5698977B2 (ja) メタスチン誘導体およびその用途
CN101528772B (zh) Metastin衍生物及其用途
RU2454425C2 (ru) Производные метастина и их применение
CN1972959A (zh) 转移素衍生物及其用途