ME00613B

ME00613B - POSTUPAK ZA DOBIJANJE N-ALKILNALTREKSON HALlDA

Info

Publication number: ME00613B
Application number: MEP-2009-105A
Authority: ME
Inventors: Alain Dlubala
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-09-21
Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2011-12-20
Also published as: GT200900060A; US8288547B2; CN102225939A; KR101434693B1; PE20080867A1; JO3023B1; CL2007002711A1; SV2009003192A; NO20091561L; HN2009000503A; UA96957C2; TN2009000080A1; ES2531093T3; US20080214817A1; US7645880B2; EA015426B1; FR2906252B1; EP2069362B1; TWI465451B; JP5214615B2

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje N-metilnaltrekson bromida, koji sadrži najmanje korake koji se sastoje od: (i) reakcije N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koje se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, i stroncijum karbonat i njihove smeše, pri pH vodene reakcione sredine između 7 i 10, i zatim od (ii) reakcije tako dobijenog proizvoda sa bromovodoničnom kiselinom pri pH vodene reakcione sredine između 0,5 i 5, i pri tome se dobija N-metilnaltrekson bromid.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje N-alkilnaltrekson halida.

Kvaternerni N-alkil derivati naltreksona (nomenklatura naltreksona je (5α)-17-(ciklopropilmetil)-4,5-epoksi-3,14-dihidroksimorfinan-6-on ili N-ciklopropilmetil noroksimorfon) su poznati po svojim terapeutskim primenama, naročito N-metilnaltrekson, čija upotreba omogućuje da se kombinuje tretman pacijenta morfijumom, uz značajno smanjenje neželjenih efekata morfijuma i njegovih derivata, naročito na gastrointestinalni trakt.

Termin "N-metilnaltrekson" bliže označava (R)-N-metil-naltrekson, tj. jedinjenje (R) konfiguracije u odnosu na atom azota, a osobama verziranim u stanje tehnike je poznato da (S)-N-metil jedinjenje ima aktivnost koja je suprotna od željene za prateći tretman uz tretman baziran na morfijumu.

Konfiguracija kvaternernog amonijum N-metilnaltreksona koji ima dole navedenu formulu određena je pomoću 1H NMR izolovanih (R) i (S) diastereoizomera:

(S) konfiguracija amonijuma (ekvatorijalni metil): R1 predstavlja metil grupu i R2 predstavlja metilciklopropil grupu, i

(R) konfiguracija amonijuma (aksijalni metil) : R2 predstavlja metil grupu i R1 predstavlja metilciklopropil grupu.

Hemijski šiftovi u 1H NMR metil grupe (referentan TMS ili tetrametilsilan) su na 3,62 ppm za (R) konfiguraciju i na 3,13 ppm za (S) konfiguraciju.

Patent US 4 176 186 (Boehringer Ingelheim GmbH) opisuje kvaternerne noroksimorfon derivate i takođe postupke za njihovo dobijanje. Međutim, opisani postupci sadrže uslove, naročito pritisak, potrebnu količinu reagensa, i konverziju pomoću anjonske izmenjivačke kolone, koji su inkompatibilni sa industrijskom primenom.

Patentna prijava WO 2004/043 964 A2 opisuje postupak na nižim pritiscima, koji sadrži upotrebu bezvodnog sistema rastvarača, naročito 1-metil-2-pirolidon, ali koji uprkos tome ima nedostatke u smislu nečistoća, čiji imperativno zahtevani dovoljno nizak sadržaj vodi ka nezadovoljavajuće niskom prinosu.

Tako je prisutan sve veći interes za obezbeđenjem postupka za proizvodnju tih derivata na industrijskoj skali, pod najpovoljnijim uslovima u pogledu proizvodnje (bezbednost i zaštita okoline) i prinosa.

Sada je otkriven postupak, potpuno izneneđujuće i neočekivano, koji vrlo značajno poboljšava kako uslove za implementiranje u smislu bezbednosti, ne samo za personal već takođe i za životnu sredinu, tako i prinos željenog krajnjeg proizvoda, tj. jednog N-alkilnaltrekson halida, naročito N-metilnaltrekson bromida.

U skladu sa ovim pronalaskom, može se sprovesti postupak koji sadrži korake prema Šemi 1.

Šema 1:

N-Metilnaltrekson bromid, polazeći od noroksimorfon hidrohlorida

Noroksimorfon hidrohlorid

Naltrekson

Dimetilacetamid

N-Alkilovanje

Benzil bromid

Aceton

O-Benzilnaltrekson

O-Benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat

Aceton

Voda

Metanol/voda

Aceton/voda

"Čist" N-metilnaltrekson bromid

"Sirov" N-metilnaltrekson bromid

N-metilnaltrekson bromid "cviterjon"

N-metilnaltrekson metil sulfat

O-Benzilovanje

Kvaternizovanje

De-benzilovanje

Izmena

Prečišćavanje

U daljem tekstu, polazna jedinjenja i navedeni reagensi za postupak prema ovom pronalasku, kada način njihovog dobijanja nije opisan, jesu komercijalno dostupni, ili su opisani u literaturi, ili se mogu dobiti prema metodima koji su tamo opisani ili su poznati osobama verziranim u stanje tehnike.

Predmet ovog pronalaska je tako, najdirektnije, novo intermedijerno jedinjenje koje je, bez želje da se vežemo za bilo koju teoriju, u obliku cviterjona koji ima formulu (I) dole (koje se stoga može nazvati N-metilnaltrekson cviterjon):

Odgovarajući diastereoizomeri (R) i (S) konfiguracija u odnosu na atom azota N-metilnaltrekson cviterjona, i takođe njihove smeše, uključujući i racemske smeše, čine sastavni deo ovog pronalaska.

Pored njegovog bezvodnog oblika, ovaj N-metilnaltrekson cviterjon može postojati takođe i u obliku hidrata.

Prema ovom pronalasku, termin "hidrat" ima značenje oblika asocijacije ili kombinacije jedinjenja formule (I) sa jednim ili više molekula kristalne vode unutar kristalne rešetke, tj. isključujući vodu insertovanu u mikrokanale kristala (ili "impregnacionu vodu"), hidrat se može odrediti prvo analizom monokristala i zatim potvrditi rutinski komparativnom analizom difraktograma (ili dijagrama praha) kako je dobro poznato osobama verziranim u stanje tehnike i kako je ilustrovano u Primeru 1.

Takvi hidrati takođe čine deo ovaog pronalaska. Na primer, mogu se pomenuti hemihidrat, dihidrat i trihidrat oblici.

Prema posebnoj realizaciji ovog pronalaska, cviterjon formule (I) ima (R) konfiguraciju u odnosu na atom azota i nalazi se u obliku dihidrata.

Ovo novo N-metilnaltrekson cviterjon jedinjenje, formule (I), može se povoljno dobiti putem postupka koji sadrži korak koji se sastoji u dovođenju u reakciju N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koji se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat (Na2CO3), kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, stroncijum karbonat i njihove smeše, za pH vodenog rastvora između 7 i 10 i poželjno između 9,5 i 9,8 i na temperaturi između 15 i 30°C, poželjno oko 20°C.

Predmet ovog pronalaska je takođe postupak za dobijanje N-metilnaltrekson bromida, koji sadrži najmanje korake koji se sastoje u:

(i) dovođenju u reakciju N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koji se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, stroncijum karbonat i njihove smeše, za pH vodene reakcione sredine između 7 i 10 i poželjno između 9,5 i 9,8 i na temperaturi između 15 i 30°C, poželjno oko 20°C, i zatim u

(ii) dovođenju u reakciju tako dobijenog proizvoda sa bromovodoničnom kiselinom, poželjno koncentracije 48%, koja se dodaje do pH vodene reakcione sredine između 0,5 i 5 i poželjno oko 1, i reagensi se poželjno ostave u kontaktu uz mešanje tokom još jednog časa, da bi se tako dobio N-metilnaltrekson bromid.

Poželjno, alkalni reagens se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat i kalijum karbonat, i njihove smeše.

U skladu sa jednom posebnom realizacijom, na kraju gore opisanog koraka (ii) može se dodati metanol , reakciona sredina se zagreva na temperaturi između 20 i 80°C, na primer između 50 i 70°C, poželjno oko 60°C, dok se rastvaranje potpuno završi, i preostala svetla nerastvorna materija se zatim odstrani filtracijom, da bi se kasnije ohladio filtrat metanol/voda, poželjno do oko 0°C, u cilju kristalizacije željenog N-metilnaltrekson bromida.

U skladu sa još jednom posebno poželjnom realizacijom, nerastvorni proizvod koji je dobija na kraju gore opisanog koraka (i) izoluje se posle filtracije sa sukcijom, i zatim se suspenduje u smeši metanol/voda, poželjno 4/1, stvarajući tako reakcionu sredinu za korak (ii) u kojoj se vrši reakcija sa bromovodoničnom kiselinom, poželjno pri koncentraciji 48% ,koja se dodaje, do pH vodene reakcione sredine od između 0,5 i 5 i poželjno od oko 3, na temperaturi između 20 i 80°C, na primer između 50 i 70°C, poželjno 60°C, dok rastvaranje bude gotovo potpuno završeno, i preostala svetla nerastvorna materija se zatim odvoji filtracijom, da bi se kasnije filtrat ohladio, poželjno na oko 0°C, u cilju kristalizacije željenog N-metilnaltrekson bromida.

Rekristalizacija iz smeše metanol/voda (N-metilnaltrekson bromida) ili opcionog pranja izolovanog proizvoda (N-metilnaltrekson cviterjona) sa nekim organskim rastvaračem (na primer metanolom) omogućuje da se ukloni lipofilna nečistoća O-benzil-N-metilnaltrekson bromid koja još uvek može biti prisutna.

Postupak prema ovom pronalasku može povoljno uključiti i korak prečišćavanja tako dobijenog N-metilnaltrekson bromida, rastvaranjem u smeši aceton/voda, poželjno 80/20, zagrevanjem do refluksa, poželjno tokom najmanje 15 minuta, i zatim separacijom vrućom filtracijom, taloženjem N-metilnaltrekson bromida dovođenjem vrućeg filtrata u kontakt sa toplim acetonom, poželjno na oko 50°C, i hlađenjem reakcione sredine na temperaturu ispod 0°C, poželjno -2°C, a tako istaložen N-metilnaltrekson bromid se izdvaja filtracijom i suši.

Ovaj korak prečišćavanja N-metilnaltrekson bromida se takođe može izvršiti putem rastvaranja u smeši metanol/voda ili samo u vodi; tako se dobijaju slični prinosi i količine istih hemijskih vrsta.

U dole opisanom postupku, može se povoljno dobiti N-metilnaltrekson metil sulfat tako što se O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat podvrgava koraku hidrogenovanja.

Ovaj korak hidrogenovanja se može povoljno izvršiti kako je opisano dole u Primeru 1, i još opštije podvrgavanjem O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfata, u obliku vodenog rastvora, hidrogenovanju na 5% paladijumu-na-uglju, gde se reakciona sredina održava na temperaturi između 30 i 50°C, poželjno 40°C, pod pritiskom vodonika od oko 2,5 bar, tokom najmanje oko 2 h radi potpunog O-debenzilovanja. Reakciona sredina se zatim ohladi i sistem katalizatora ukloni filtracijom.

Dobijeni proizvod se može povoljno izolovati, što omogućuje da se izbegne bilo kakav kontakt sa zaostalim dimetil sulfatom (visoko toksičan proizvod).

U postupku prema ovom pronalasku, O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat se može povoljno dobiti reakcijom O-benzilnaltreksona sa dimetil sulfatom, u acetonu, u prisustvu natrijum bikarbonata, gde se reakciona sredina održava na refluksu dovoljno vremena, poželjno najmanje oko 72 h, do prihvatljivog nestanka O-benzilnaltrekson jedinjenja, po mogućstvu se reakcija prati na poznati način, npr. putem HPLC monitoringa.

Predmet ovog pronalaska je takođe novo intermedijerno jedinjenje O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat, koje se tako dobija.

Odgovarajuće diastereoizomerne (R) i (S) konfiguracije u odnosu na atom azota O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfata, i takođe njihove smeše, uključujući racemske smeše, čine sastavni deo ovog pronalaska.

Preciznije, benzil zaštitna grupa na fenolnom kiseoniku čini naročito dvostruku prednost:

- cepanje bez uvođenja i formiranja jonizovanog proizvoda: koristi se samo vodonik, i formirani toluen se lako uklanja;

- hidrogenovanje omogućuje da se smanji količina 7,8-didehidro-N-metilnaltreksona (nepoželjean konjugovani keton) u krajnjem proizvodu posle hidrogenovanja dvostruke veze.

Pored toga, postupak prema ovom pronalasku obezbeđuje izvanrednu uzvodnu diastereoselektivnost i za izolovanje u obliku N-metilnaltrekson cviterjona, i za proizvodnju željenog krajnjeg proizvoda, tj. (R)-N-metilnaltreksona.

U postupku prema ovom pronalasku, O-benzilnaltrekson se može povoljno dobiti reakcijom naltrekson hidrohlorida, ili baznog naltreksona, sa benzil bromidom, u acetonu, u prisustvu kalijum karbonata, uz održavanje reakcione sredine na refluksu, poželjno na temperaturi od oko 60°C, tokom oko 2 h, i zatim se ohladi na sobnu temperaturu (oko 20°C) da bi se potom filtrirao, i opcionalno oprao sa acetonom, i aceton se uparava iz filtrata da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku ulja. Poželjno, ovo ulje se pokupi, npr., u dihlorometanu i opere, npr., sa razblaženim (3%) natrijum hidroksidom.

Ova tečna ekstrakcija u baznoj sredini omogućuje da se potpuno ukloni zaostali ne-benzilovani naltrekson i da se izbegne formiranje nečistoće 3-O-metil-N-metilnaltreksona u koraku alkilovanja/kvaternizovanja.

Proizvod se može povoljno izolovati, što omogućuje da se izbegne manipulisanje sa sredinom koja sadrži benzil bromid, koji izaziva suze i toksičan je proizvod.

Konačno, u postupku prema ovom pronalasku, naltrekson hidrohlorid ili bazni naltrekson se mogu povoljno dobiti putem reakcije noroksimorfon hidrohlorida sa bromometilciklopropanom, u dimetil-acetamidu, u prisustvu natrijum bikarbonata, uz zagrevanje reakcione sredine na temperaturi između 60 i 75°C i poželjno između 65 i 69°C, kako je na primer opisano, u koraku 1 postupka iz Primera 1.

Slika 1 predstavlja teoretski difraktogram (ili dijagram praha), dobijen iz monokristala cviterjona, kako je opisano u Primeru 1 (deo 1.5.2).

Slika 2 predstavlja eksperimentalni difraktogram (ili dijagram praha), dobijen iz cviterjona, kako je opisano u Primeru 1 (deo 1.5.2).

Primeri koji slede imaju zadatak da ilustruju ovaj pronalazak, na neograničavajući način, i stoga ne treba da se interpretiraju kao moguće ograničenje njegovog obuhvata.

Ukoliko nije drugačije navedeno, donji NMR podaci su dobijeni sa TMS (tetrametilsilanom) kao referencom.

Primer 1: Dobijanje N-metilnaltrekson bromida

1.1 Dobijanje sirove naltrekson baze (Korak 1; N-alkilovanje)

100 g (0,27 mol) noroksimorfon hidrohlorida, 80,8 g (0,96 mol; 3,55 ekvivalenta) natrijum bikarbonata i 300 mL dimetilacetamida se sukcesivno dodaju u 500 mL reaktor opremljen sa kondenzatorom i mehaničkom mešalicom. Reakciona sredina se zagreva do temperature između 65°C i 69°C.

Nakon što se završi uočeno stvaranje gasa (oko 10 minuta), dodaje se 35 mL bromometilciklopropana (0,44 mol; 1,6 ekvivalent) tokom 30 minuta uz održavanje temperature na 69°C.

N-alikilovanje se završava za oko 6 h, a napredovanje reakcije se prati HPLC analizom (nataloženi ostatak noroksimorfona manji ili jednak 0.5%). Reakciona sredina se ohladi do 50°C i zatim sipa uz mešanje tokom 1 h u smešu 1000 mL vode i 100 g natrijum hlorida prethodno zagrejanu do 50°C.

Zatim se pH podesi na 8,6-9 dodavanjem 8 mL 30% natrijum hidroksida. Dobijeni proizvod se izoluje filtriranjem na 15°C i suši u rerni pod vakuumom na 50cC tokom 14 h. Na kraju se dobija 86 g sirovog naltreksona (prinos: 88,6%) (HPLC u skladu sa standardima i u skladu sa 1H i 13C NMR i masenim strukturama ).

1H NMR: (ppm; ± 0,01 ppm): 0,45 to 0,65 (2H, CH2 (20/21), nerazrešen kompleks); 0,41 i 0,66 (2H, CH2 (20/21), dva multipleta); 1,11 (1H, CH (19), multiplet); 1,47 i 2,72 (2H, CH2(15), multiplet i dt); 1,50 i 2,05 (2H, CH2 (8), dva multipleta); 2,10 i 3,03 (2H, CH2 (7), dva multipleta); 2,48 i 3,03 (2H, CH2 (16), dva multipleta); 2,97 i 3,32 (2H, CH2(18), dva multipleta); 4,02 (1H, CH (9), dublet; J = 6,0 Hz) ± 0,5 Hz); 5,04 (1H, CH (5), singlet); 6,71 (1H, CH(2), dublet; J = 8 Hz + 0,5 Hz); 7,11 (1H, COH (14), singlet); 9,05 (1H, NH, singlet); 9,05 (1H, COH (3), singlet).

13C NMR (ppm ± 0.1 ppm): 2,6 i 5,0 (C20 i C21); 5,6 (C19); 22,8 (C10); 27,1 (C15); 30,6 (C8), 35 (C7); 46 (C16); 48,5 (C13); 56,6 (C18); 60,8 (C9); 69,7 (C14); 88,5 (C5); 118,0 (C2); 119,7 (C1); 120,4 (C11); 127,8 (C12); 140,1 (C4); 143,5 (C6).

Masa (hemijska jonizacija(M + H)+ = 342,2

1.2 Dobijanje O-benzilnaltreksona (Korak 2; O-Benzilovanje)

5,0 g (0,014 mol) naltrekson hidrohlorida (moguće korišćenje baze), 5,0 g (0,036 mol; 2,58 ekvivalenta) kalijum karbonata i 25 mL acetona se sukcesivno dodaju u 50 mL reaktor opremljen sa kondenzatorom i mehaničkim mešačem. Zatim se dodaje 2,6 g (0,015 mol; 1,08 ekvivalent) benzil bromida tokom 10 minuta na 20°C uz mešanje. Reakciona sredina se drži na refluksu (60°C) tokom 2 h i zatim se ohladi do 20°C i filtrira. Filtraciona pogača se dva puta opere sa 25 mL acetona.

Aceton se se upari pod vakuumom i preostalo ulje se pokupi u 40 mL dihlorometana i zatim opere tri puta sa 25 mL razblaženog (3%) natrijum hidroksida.

Ovaj tečni ekstrakt u bazičnom medijumu omogućava da se potpuno ukloni preostali ne benzilovan naltrekson i da se izbegne stvaranje nečistoća 3-O-metil-N-metilnaltreksona prilikom kvaternizovanja u koraku 3.

Nakon odvajanja faza taloženjem i ekstrakcijom, rastvor dihlorometana se koncentriše do prestanka destilacije i dalje se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.

Proizvod se ne izoluje, da bi se izbegla manipulacija medijumom koji sadrži benzil bromid, koji izaziva suzenje i otrovan je proizvod.

Analiza strukture: uzorak dobijenog ulja se uzima za izolovanje O-benzilnaltreksona u obliku hidrohlorida (O-benzilnaltrekson hidrohlorid se dobija rastvaranjem baze u obliku ulja u MTBE - ili metil terc-butil etru - i dodavanjem 35% hlorovodonične kiseline).

1H NMR (ppm + 0,01 ppm): 1,2 (2H,CH2 (20), multiplet J = 6 Hz; 0,46 i 1,20 (2H,CH2 (20'), multiplet, J = 5 Hz); 1,2 (1H, CH(19), multiplet, J = 7,0 Hz); 3,2 (2H,CH2, široki signali); 1,67 i 3,2 (2H, C HZ (15), dd; J = 13,8, J = 3,0 Hz, široki signali); 1,64 i 2,51 (2H,C Hz (8), td, J = 3,2 Hz, široki signali); 2,33 i 3,25 (2H,CH2(7), d, J = 14,5 Hz, J = 5,0, td J = 14,6 Hz, J = 2,0 Hz); 2,51 i 3,45 (2H,CH2 (16), široki signal); 2,94 i 3,45 (2H,CH2(18), dd; J = 12,5 Hz, J = 7,2 Hz, široki signal), 4,51 (1H, CH (9), široki singlet); 5,22 i 5,30 (2H, CH2 (21) i CH2 (21'); J = 12,1 Hz); 5,00 (1H, CH (5); široki singlet); 6,79 (1H, CH(2) i CH(1), AB sistem; J = 8,3 Hz); 6,65 (1H, CH (1) i CH(2), AB sistem, J = 8,3 Hz); 6,65 (1H, CH(23)CH(24), benzil sistem) 6,65 (1H, CH(25), benzil sistem); 6,65 (1H,CH(24),CH(23), benzil sistem).

13C NMR (ppm ± 0.1 ppm): 3,8 (C20); (C201); 6,1 (C19); 24,2 (C10); 27,5 (C15), 31,2 (C8); 35,4 (C7); 47,0 (C16); 49,2 (C13);; 58,4 (C18); 61,2 (C9); 70,4 (C14): 72,1 (C21 i 21'); 89,8 (C5); 118,9 (C2 i C1); 119,9 (C1 i C2); 121,6 (C22); 127,8 (C23 i C24); 128 (C25); 128,5 (C24 i C23); 137 (C3); 142,8 (C11 i C12); 145,9 (C12 i C11); 207,1 (C6)

Masa (jonizacija MH+) = 432,5

1.3 Dobijanje N-metil-O-benzilnaltrekson metil sulfata (korak 3: N-metilovanje, kvaternizovanje)

Ulje dobijeno u prethodnom koraku se rastvori u 20 mL acetona i zatim sipa na 20°C uz mešanje u suv 50 mL reaktor koji sadrži 1,3 g (0,015 mol; 1,08 ekvivalent) natrijum bikarbonata; Zatim se dodaje 6,7 g (0,053 mol; 3,53 ekvivalenta) dimetil sulfata tokom 10 minuta.

Reakciona sredina se drži na refluksu uz mešanje tokom minimum 72 h dok O-benzilnaltrekson potpuno ne nestane (HPLC praćenje).

Reakciona sredina se ohladi do 20°C i zatim se filtrira.

Filtraciona pogača se opere dva puta sa 10 mL acetona i zatim stavi u bazni rastvor (NaHCO3 ili NaOH). Ovaj filtrat se ostavi na 20°C za upotrebu u sledećem koraku bez izolacije.

Proizvod se ne izoluje, da bi se izbegla manipulacija proizvodom koji sadrži dimetil sulfat. Slično, filtraciona pogača (NaHCO3 + dimetil sulfat ostatak) se rastvori na filteru bez izolovanja, sa baznim medijumom, da bi se uništio dimetil sulfat i dobio natrijum metil sulfat (ne toksičan).

Analiza strukture: mala količina proizvoda se pokupi i prečišćava preparativnom hromatografijom radi dobijanja uzorka za analizu kako sledi.

1H NMR (ppm ± 0,01 ppm); 0,41 i 0,88 (2H, CH2 (20); multiplet, J = 5,0 Hz); 1,2 (1H, CH (19), multiplet, J = 5,0 Hz); 0,55 i 1,06 (2H CH2 (20'); multiplet, J = 5,0 Hz); 1,75 i 3,0 (2H, CH2 (15), d; J = 12,5 Hz); 3,1 i 3,41 (2H, CH2 (10), multiplet d, J = 5,5 Hz, J = 20,1 Hz); 1,63 i 2,43 (2H, CH2 (8), td, dublet multipleta, J = 13,7 Hz, J = 3,2 Hz, J = 11,5 Hz); 2,25 i 3,16 (2H, CH2(7), dt, nerazrešen kompleks, J = 14,9 Hz; J = 2,8 Hz); 3,66 (3H, CH3 (17), s); 2,9 i 3,15 (2H, CH2(16), multiplet, H = 3 Hz); 5,03 (1H,CH(9), d, J = 4,1 Hz) 5,20 i 5,28 (2H, CH2 (21) i (21', d, J = 12,0 Hz); 2,60 i 3,77 (2H, CH2(18); dd,dd, J = 13,5 Hz, J = 9,4 Hz; J =13,5 Hz, J = 3,6 Hz); 5,05 (1H, CH(5), s); 6,82 (2H,CH(2) i CH(1), AB sistem, J = 8,3 Hz); 6,68 (2H, CH(1) i CH(2), AB sistem, J = 8,3 Hz); 7,33 (2H, CH (23) i CH(24), benzil sistem) 7,33 (1H, CH (25), benzil sistem; 7,33 (2H CH(23) i CH (24), benzil sistem).

13C NMR (ppm ± 0,1 ppm): 3,6 (C20); 4,2 (C19); 7,1 (C201); 25 (C15); 27,9 (C10); 32,5 (C8); 35,3 (C7); 49,0 (C13); 53,8 (C17); 58 (C16); 71,4 (C9); 72 (C14); 7,21 (C21 i 21'), 73,2 (C18); 89,6 (C5); 119,0 (C2 i C1); 120,3 (C(1) i C(2)); 121,1 (C22); 127,8 (C23 i C24) 128,1 (C25); 128,5 (C24 i C23); 136,8 (C3); 143,3 (C11 i C12); 146,0 (C12 i C11); 206,8 (C6).

Masa (hemijska jonizacija M+) = 466

HPLC analizom, uočeno je postojanje (R) i (S) respektivnih konfiguracija u odnosu na atom azota, u odnosu konfiguracija R/S 96,6/3,4.

1.4 Dobijanje N-metilnaltrekson metil sulfata (korak 4: O-debenzilovanje)

Gore dobijeni rastvor u acetonu se koncentriše do jedne trećine, zatim se dodaje 100 mL vode i nastavlja se destilacija pod vakuumom dok se ne ukloni aceton.

Nakon hlađenja do 20°C, gornji rastvor se dodaje u 5% paladijumu-na-uglju (0,3 g).

Reakciona sredina se zatim zagreva do 40°C. Izvrši se sukcesivno produvavanje (N2/H2), zatim se primenjuje pritisak od 2,5 bar vodonika.

O-debenzilovanje je završeno nakon oko 2 h, uz praćenje sa HPLC (sadržaj N-metil-O-benzilnaltrekson metil sulfata manji od 0,5%). Reakciona sredina se ohladi do 20°C i filtrira da bi se uklonio katalizator.

Tako dobijen vodeni rastvor N-metilnaltrekson metil sulfata se direktno koristi u sledećem koraku.

Benzil zaštitna grupa na kiseoniku fenola ima dvostruku prednost:

- cepanje bez uvođenja i formiranja jonskog proizvoda: koristi se samo vodonik i formirani toluen se lako uklanja;

- hidrogenvanje omogućava da se smanji količina 7,8-didehidro-N-metilnaltreksona (konjugovanog ketona, otuda opasne strukture) u krajnjem proizvodu posle hidrogenovanja dvostruke veze.

Proizvod se ne izoluje, da bi se izbegao kontakt sa ostatkom dimetil sulfata (visoko toksičan proizvod).

1.5 Dobijanje N-metilnaltrekson bromida (korak 5: metil sulfat/bromid izmena)

1.5.1 N-metilnaltrekson cviterjon (izolacija ovog jedinjenja)

Vodeni rastvor iz koraka 4 se koncentruje pod vakuumom dok se ne dobije ostatak od 30 mL, i zatim se dodaje 1 g Na2CO3 dok se ne dobije pH od oko 9,5 do 9,8 (prirodni pH natrijum karbonata u vodi).

Reakciona sredina održava na 20°C uz mešanje tokom 1 hour.

Upotreba natrijum karbonata u ovom koraku omogućava posebno, da se uništi dimetil sulfat nakon 1 minuta kontakta.

Formirane nerastvorne materije se odfiltriraju sukcijom, i tako se vidi da N-metilnaltrekson cviterjon može postojati u ovim konkretnim uslovima pH (upotrebom natrijum karbonata Na2CO3).

Analiza strukture: deo gore sukcijom dobijene materije se suspenduje u vodi na pH od oko 9,5 (čime se omogućava da se cviterjon prečisti pre analize desalinizacijom) i zatim se izoluje filtriranjem sukcijom i sušenjem.

1H NMR (ppm ± 0,01 ppm); 0,0 i 0,48 (2H, CH2(C20)); multiplet, J = 5,0 Hz, J = 4,5 Hz); 0,88 (1h, CH (19), multiplet, J = 4,0 Hz); 0,29 i 0,60 (2H, C Hz(20'), multiplet, J = 4,8 Hz); 1,49 i 2,51 (2H, CH2 (15), dublet multipleta, J = 10,4 Hz) 2,79 i 3,29 (2H, CH2(10), d, J = 19,9 Hz); 1,57 i 1,97 (2H, CH2(8) ili (7); dd, dublet multipleta, J = 13,8 Hz, J = 3,9 Hz, J = 15,2 Hz); 1,77 i 2,71 (2H, CH2 (7) ili (8), dublet multipleta, dt, J = 13,9 Hz, J = 14,9 Hz, J = 5,4 Hz); 3,38 (3H, CH3(17), s); 2,80 i 3,03 (2H, CH2(16); dd; J = 13,0 Hz, J = 3,5 Hz); 3,72 (1H, CH(9), d, J = 4,6 Hz); 2,47 i 3,60 (2H, CH2 (18); t, dd, J = 9,8 Hz, J = 13,9 Hz, J = 3,5 Hz); 4,54 (1H, CH(5), s), 6,35 (2H, CH(2) i CH(1), AB sistem, J = 8,2 Hz); 6,26 (2H, CH(1) i CH(2), AB sistem, J = 8,1 Hz).

13C NMR (ppm ± 0,1 ppm) = 0,0 (C20); 1,3 (C19); 3,7 (C201); 22,2 (C15); 25,4 (C10); 30,2 (C8 ili C7); 30,3 (C7 ili C8); 47,0 (C13); 51,0 (C17); 55,5 (C16); 69,8 (C9); 70,3 (C18); 70,5 (C14); 111,9 (C5); 118,9 (C2 i C1); 119,6 (C1 i C2): 124,1 (C3); 143,8 (C11 i C12); 147,8 (C12 i C11); 211,5 (C6),

Masa (hemijska jonizacijaMH+) = 356

Elementarna analiza:

- teoretski izračunate vrednosti (C 60,7%; H 7,68%; N 3,37%; O 28,24%)

- ekperimentalne vrednosti (C 61,64%; H 7,6%; N 3,19%).

Ove vrednosti uzimaju u obzir sadržaj vode od 14,45%, što se može interpretirati kao stepen hidracije u obliku trihidrata (3 H2O). Ipak, urađene su i sledeće analize.

Analiza praha x-ray difrakcijom (XRD):

Analiza je izvedena u D5005 difraktomeru kompanije Brüker. Ugaoni opseg je između 2,00 i 40,00°28 u inkrementima od po 0,02°20 i 2 sekunde po inkrementu. Generator je podešen na 50 kV-40 mA za bakarnu cev čija je talasna dužina upadnog zraka 1,54056 Å.

Cviterjon prečišćen desalinizacijom, kako je gore opisano daje eksperimentalni difraktogram (vidi sliku 2) što dokazuje da je identičan sa teoretskim difraktogramom koji odgovara dihidrat (2H2O) kristalnoj strukturi. Ovaj teoretski difraktogram se dobija simulacijom (vidi sliku 1; Mercury® software) iz rezultata studije kristala na monokristalu istog cviterjona prečišćenog desalinizacijom.

Razlika u stepenu hidratacije dobijene u monokristalu (2H2O) i analize elemenata (3H2O) se objašnjava prisustvom dva molekula kristalizacione vode u strukturi kristalne rešetke i jednog molekula vode koji vodi poreklo od vode koja se uvukla u mikro kanale kristala (impregnaciona voda).

HPLC analizom, uočeno je postojanje (R) i (S) respektivnih konfiguracija u odnosu na atom azota, u odnosu konfiguracija R/S 98/2.

1.5.2 N-metilnaltrekson bromid

Prethodno dobijena nerastvorna materija se suspenduje u 20 mL smeše MeOH/voda (4/1), dodaje se bromovodonična kiselina (qs pH = 3) i reakciona sredina se zatim održava na 60°C dok se rastvaranje potuno ne završi.

Svetla nerastvorna meterija se odfiltrira (nerastvoreni N-metilnaltrekson) i filtrat se zatim ohladi do 0°C. Sirov N-metilnaltrekson bromid kristalizuje prilikom hlađenja, i zatim se filtrira sukcijom.

Rekristalizacija iz smeše metanol/voda (N-metilnaltrekson bromida) ili opcionalno ispiranje izolovanog proizvoda ("cviterjon") sa organskim rastvaračem (na primer metanol) omogućava da se uklone lipofilne nečistoće O-benzil-N-metilnaltrekson bromid.

1.6 Dobijanje čistog N-metilnaltrekson bromida (korak 6: rekristalizacija iz smeše aceton/voda)

5,6 g sirovog N-metilnaltrekson bromida (suv), 7,5 mL vode i 22 mL acetona (tj. 5 zapremina smeše 80/20 aceton/voda) se sukcesivno dodaju u 50 mL reaktor opremljen sa kondenzatorom. Medijum se drži na refluksu tokom 15 minuta. Mutni materijal (nerastvoren N-metilnaltrekson bromid) se odfiltrira dok je vruć (60°C) i vrući filtrat se sipa u 10 mL acetona na 50°C.

Proizvod precipitira u rastvoru i rastvor se ohladi do -2°C i precipitat se odfiltrira.

Proizvod se osuši pod vakuumom na 20°C tokom 48 h.

Konačno se dobija 4,3 g čistog N-metilnaltrekson bromida (76% prinos u odnosu na sirov N-metilnaltrekson bromid, i 70% prinos u odnosu na početni naltrekson hidrohlorid).

Fizičke karakteristike: Temperatura topljenja: (DSC): 262°C

1H NMR (ppm, ± 0,01): identično kao naltrekson izuzev: 3,7 (3H, C(22) singlet); 13C (ppm ± 0,01) identično kao naltrekson izuzev: 58 (C(22)).

Masa: (hemijska jonizacija): (M+H) = 356,3. Usaglašeno sa podacima iz literature u svakom pogledu.

Primer 2: Dobijanje N-metilnaltrekson bromida (korak 5: metil sulfat/bromid izmena, varijanta bez izolovanja intermedijera

Vodeni rastvor iz koraka 4 iz Primera 1 se koncentriše pod vakuumom do dobijanja zapremine ostatka od 30 mL, i zatim se dodaje 1 g Na2CO3 dok se ne dobije pH od oko 9,5 do 9,8 (prirodna pH natrijum karbonata u vodi).

Reakciona sredina se održava na 20°C uz mešanje tokom 1 h, zatim se dodaje 2,1 mL 48% bromovodonične kiseline tokom 1 h, tj. dok se pH ne podesi na oko 1, i reagensi se ostavljaju u kontaktu uz mešanje tokom dodatnog 1 h.

Nerastvorna materija iz reakcione sredine se odfiltrira sukcijom i ta filtraciona pogača se opere sa 10 mL acetona i zatim se suši u sušnici pod vakuumom (10 mmHg) na 40°C tokom 12 h.

Dobija se 9,35 g smeše sirovog N-metilnaltrekson bromida i mineralnih soli (NaBr i NaMeSO4; titar sirovog N-metilnaltrekson bromida: 50%).

Primer 3: Dobijanje N-metilnaltrekson bromida (korak 5: metil sulfat/bromid izmena, varijanta bez izolovanja intermedijera sa MeOH)

U koraku 5 postupka iz Primera 1, nakon tretiranja sa HBr, dodaje se 40 mL metanola i smeša se zatim održava na 60°C dok se rastvaranje potpuno ne završi. Svetla nerastvorna materija (nerastvoreni N-metilnaltrekson bromid) se odfiltrira.

Filtrat (smeša MeOH/H2O) se ohladi do 0°C. Sirov MNTX bromid kristalizuje pri hlađenju, i zatim se odfiltrira sukcijom.

Glavna prednost ove varijante je rastvorljivost mineralnih soli (NaBr, NaCH3SO4) u smeši metanol/voda, dok je NaBr malo rastvorljiv u smeši etanol/voda.

PATENTNI ZAHTEVI

1. N-Metilnaltrekson cviterjon formule:

bezvodni ili u obliku hidrata.

2. N-metilnaltrekson cviterjon prema Zahtevu 1, naznačen time, što ima (R) konfiguraciju u odnosu na atom azota.

3. N-metilnaltrekson cviterjon prema Zahtevu 1, naznačen time, što ima (S) konfiguraciju u odnosu na atom azota.

4. N-metilnaltrekson cviterjon prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, u obliku hidrata naznačen time, što se bira između oblika hemihidrata, dihidrata i trihidrata.

5. (R)-N-metilnaltrekson cviterjon, naznačen time, što je dihidrat.

6. Postupak za dobijanje N-metilnaltrekson cviterjon jedinjenja, kako je definisano u bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačen time, što sadrži korak koji se sastoji u reakciji N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koje se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, stroncijum karbonat i njihove smeše, pri pH vodene reakcione sredine između 7 i 10.

7. Postupak za dobijanje N-metilnaltrekson bromida, naznačen time, što sadrži najmanje korake koji se sastoje od:

(i) reakcije N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koje se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, stroncijum karbonat i njihove smeše, pri pH vodene reakcione sredine između 7 i 10, i zatim u

(ii) reakciji tako dobijenog proizvoda sa bromovodoničnom kiselinom, koja se dodaje do pH vodene reakcione sredine između 0,5 i 5, da bi se tako dobio N-metilnaltrekson bromid.

8. Postupak prema Zahtevu 6 ili 7, naznačen time, što se alkalno sredstvo bira iz grupe koju čine natrijum karbonat i kalijum karbonat, i njihove smeše.

9. Postupak prema Zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što se metanol dodaje na kraju koraka (ii), reakciona sredina se zagreva na temperaturi između 20 i 80°C, i preostala nerastvorna materija se zatim izdvaja filtracijom, da bi se potom ohladio filtrat, iz koga kristalizuje željeni N-metilnaltrekson bromid.

10. Postupak prema bilo kom od Zahteva 7 do 9, naznačen time, što se nerastvoran proizvod koji se dobija na kraju koraka (i) izdvaja posle filtracije sukcijom, i zatim se suspenduje u smeši metanol/voda, što predstavlja vodenu reakcionu sredinu za korak (ii) u kome se vrši reakcija sa bromovodoničnom kiselinom na temperaturi između 20 i 80°C, i preostala nerastvorna materija se zatim izdvaja filtracijom, da bi se potom ohladio filtrat, iz koga kristalizuje željeni N-metilnaltrekson bromid.

11. Postupak prema bilo kom od Zahteva 7 do 10, naznačen time, što se tako dobijeni N-metilnaltrekson bromid podvrgava koraku prečišćavanja putem rastvaranja u smeši aceton/voda, zagrevanja na refluksu i zatim izdvajanja vrućom filtracijom, precipitacijom N-metilnaltrekson bromida dovođenjem vrućeg filtrata u kontakt sa toplim acetonom, hlađenjem reakcione sredine na temperaturu ispod 0°C, i izdvajanjem tako istaloženog N-metilnaltrekson bromida pomoću filtracije.

12. Postupak prema bilo kom od Zahteva 7 do 11, naznačen time, što se N-metilnaltrekson metil sulfat dobija podvrgavanjem O-benzil-N-metilnaltrekson metil sulfata koraku hidrogenovanja.

13. Postulak prema Zahtevu 12, naznačen time, što se O-benzil-N-metil-naltrekson metil sulfat dobija reakcijom O-benzilnaltreksona sa dimetil sulfatom, u acetonu, u prisustvu natrijum bikarbonata, reakciona sredina se održava na refluksu dovoljno vremena u cilju prihvatljivog nestajanja O-benzilnaltrekson jedinjenja.

14. O-Benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat.

15. O-Benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat prema Zahtevu 14, naznačen time, što ima (R) konfiguraciju u odnosu na atom azota.

16. O-Benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat prema Zahtevu 14, naznačen time, što ima (S) konfiguraciju u odnosu na atom azota.

17. Postupak prema Zahtevu 13, naznačen time, što se O-benzilnaltrekson dobija reakcijom naltrekson hidrohlorida, ili baznog naltreksona, sa benzil bromidom, u acetonu, u prisustvu kalijum karbonata, dobijena reakciona sredina se održava na refluksu, i zatim se ohladi da bi se potom filtrirala, i aceton se otpari iz filtrata da bi se dobilo željeno jedinjenje u obliku ulja.

18. Postupak prema Zahtevu 17, naznačen time, što se naltrekson hidrohlorid ili bazni naltrekson dobija reakcijom noroksimorfon hidrohlorida sa bromometilciklopropanom, u dimetilacetamidu, u prisustvu natrijum bikarbonata, reakciona sredina se zagreva na temperaturi između 60 i 75°C

1/1

Slika 1

Slika 2

ABSTRAKT

Claims

1. N-Metilnaltrekson cviterjon formule: bezvodni ili u obliku hidrata.

5. (R)-N-metilnaltrekson cviterjon, naznačen time, što je dihidrat.

7. Postupak za dobijanje N-metilnaltrekson bromida, naznačen time, što sadrži najmanje korake koji se sastoje od: (i) reakcije N-metilnaltrekson metil sulfata u vodenom rastvoru sa nekim alkalnim reagensom koje se bira iz grupe koju čine natrijum karbonat, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, cezijum karbonat, stroncijum karbonat i njihove smeše, pri pH vodene reakcione sredine između 7 i 10, i zatim u (ii) reakciji tako dobijenog proizvoda sa bromovodoničnom kiselinom, koja se dodaje do pH vodene reakcione sredine između 0,5 i 5, da bi se tako dobio N-metilnaltrekson bromid.

14. O-Benzil-N-metilnaltrekson metil sulfat.