MD4673C1

MD4673C1 - Letermovir amorf şi forme preparative farmaceutice solide ale acestuia pentru administrare orală

Info

Publication number: MD4673C1
Application number: MDA20150126A
Authority: MD
Inventors: Вильфрид ШВАБ; Дирк Юнг; Кристиан ШИКАНЕДЕР; Велльян МЕРТЕНС; Майкл ЛИММЕРТ; Клеменс Боте; Матиас Берве; Николе РИНДЕРМАН
Original assignee: Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh
Priority date: 2013-06-19
Filing date: 2014-06-19
Publication date: 2020-11-30
Also published as: MY179502A; BR112015031979B1; SI3010891T1; DOP2015000303A; AU2014283231A1; JP2016522238A; MD20150126A2; CU24619B1; BR112015031979A2; CN105555771B; EA201600024A1; IL263978B; HRP20190936T1; PE20160659A1; IL243228B; JP2018193401A; EP3010891B1; JP6445546B2; IL263978A; ZA201509239B

Abstract

Invenţia se referă la Letermovir amorf şi formele sale preparative farmaceutice solide, administrabile oral (formă preparativă cu eliberare imediată). Letermovirul amorf menţionat este obţinut prin izolarea dintr-o soluţie organică fie prin metoda uscării cu role a soluţiei organice respective într-un solvent organic volatil, în special acetonă, la o temperatură de 30...60°C, cu uscarea ulterioară a Letermovirului amorf obţinut, fie prin metoda izolării Letermovirului amorf menţionat prin precipitare din solvenţi miscibili cu apa, selectaţi din acetonă sau acetonitril, în exces de apă în calitate de antisolvent, cu filtrarea sau centrifugarea ulterioară a Letermovirului amorfobţinut. Formele preparative de Letermovir amorf cu eliberare imediată sunt destinate utilizării în metodele de profilaxie sau de tratament al bolilor asociate cu grupa Herpesviridae, preferabil asociate cu citomegalovirusul, mai preferabil asociate cu citomegalovirusul uman.

Description

Domeniul invenţiei

Domeniul tehnic al invenţiei este chimia farmaceutică / forma preparativă galenică. Prezenta invenţie se referă la noi forme preparative galenice stabile ale compusului amorf Letermovir pentru administrare orală. Formele preparative menţionate sunt adecvate pentru utilizarea în calitate de produse farmaceutice administrate pe cale orală în procedeele de tratament al bolilor virale, în special al infecţiilor cu citomegalovirusul uman (în continuare - CMVU). Invenţia se referă, de asemenea, la procedee pentru izolarea Letermovirului în calitate de ingredient farmaceutic activ (în continuare - IFA) în stare amorfă. Mai exact, prezenta invenţie se referă la Letermovir amorf cu proprietăţi fizico-chimice avantajoase în ce priveşte distribuirea granulometrică, suprafaţa specifică şi conţinutul de impurităţi toxice, ceea ce face ca compusul să fie gata pentru a fi preparat într-o formă preparativă farmaceutică solidă pentru administrare orală.

PREMISELE INVENŢIEI

Este bine cunoscut faptul că un IFA în stare amorfă prezintă industria farmaceutică cu probleme care trebuie confruntate în timpul izolării şi preparării galenice a acestuia. În special compuşii amfioni cum ar fi Letermovirul, care se ştie că există în diferite forme de săruri, prezintă multe provocări în timpul sintezei şi preparării galenice.

Letermovirul este cunoscut ca un preparat foarte activ pentru combaterea infecţiei CMVU şi descris pe larg în Lischka et al., In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54: p.1290-1297, şi Kaul et al., First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir. Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084; precum şi Marschall et al., In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137.

CMVU este o specie de virus care face parte din familia virală cunoscută sub denumirea Herpesviridae sau virusuri herpes. Aceasta este de obicei abreviată ca CMVU şi este cunoscută alternativ ca herpesvirus-5 uman (HHV-5). În cadrul familiei Herpesviridae, CMVU aparţine subfamiliei Betaherpesvirinae, care include, de asemenea, citomegalovirusuri de la alte mamifere.

Deşi pot fi găsite în tot corpul, infecţiile CMVU sunt asociate frecvent cu glandele salivare. Infecţia CMVU, de obicei, nu este observată la oamenii sănătoşi, dar poate pune în pericol viaţa subiecţilor imuno-compromişi, cum ar fi persoanele infectate cu HIV, primitorii de organe de transplant, sau nou-născuţii. În special, CMVU ramâne principala cauză virală a malformaţiilor congenitale şi bolilor potenţial mortale la primitorii de organe de transplant.

Medicamentele anti-CMVU aprobate în prezent au drept ţintă polimeraza ADN virală, pUL54. Compusul Ganciclovir (GCV) cunoscut acţionează în calitate de analog nucleozidic. Activitatea sa antivirală necesită fosforilare de către proteinkinaza CMVU, pUL97. În acest sens, Cidovir (CDV) în calitate de analog nucleotidic este deja fosforilat şi astfel activ. Foscarnet (FOS) are un mod de acţiune diferit. Acesta inhibă direct funcţia polimerazei prin blocarea situsului de legare a pirofosfatului al pUL54. Cu toate acestea, se cunoaşte că medicamentele sus-menţionate sunt asociate cu toxicitate şi apariţia rezistenţei la medicamente. În plus, biodisponibilitatea lor poate fi îmbunătăţită.

Au fost făcute încercări de a elabora medicamente antivirale CMVU mai active, mai puţin toxice, administrate pe cale orală, însoţite de un nou mod de acţiune prin sinteza şi evaluarea ribonucleozidelor benzimidazol. Medicamentele din această clasă s-au dovedit a fi foarte active împotriva CMVU şi vizează complexul terminază virală. Cu toate acestea, s-a dovedit că astfel de compuşi erau instabili din punct de vedere metabolic.

În plus, infecţiile cu CMVU rezistente la ribonucleozidele benzimidazol au fost descrise, unde rezistenţa a fost reprezentată pe cadrele de citire deschise virale (în continuare "CCD") UL89 şi UL56 (cf. Krosky et al., Resistance of Human Cytomegalovirus to Benzimidazole Ribonucleosides- Maps to Two Open Reading Frames: UL89 and UL56, Journal of Virology, 1998, p. 4721 - 4728, and Evers et al., Inhibition of Human Cytomegalovirus Replication by Benzimidazole Nucleosides Involves Three Distinct Mechanisms, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004, p. 3918 - 3927).

BAY 38-4766 este un alt inhibitor potent şi selectiv al replicării CMVU şi un reprezentant al unei clase non-nucleozidice noi de medicamente anti-CMVU, sulfonamide fenilendiamine. Acesta vizează, de asemenea, complexul viral terminază. BAY 38-4766 previne scindarea concatemerilor de ADN virali cu masa moleculară mare în lungimi genomice monomerice. Cu toate acestea, elaborarea unor astfel de compuşi a fost întreruptă.

În plus, au fost descrise infecţii cu CMVU rezistente la compuşi, care conţin, printre altele, mutaţii în CCD virale UL56 şi UL89 (cf. Buerger et al., A Novel Non-nucleoside Inhibitor Specifically Targets Cytomegalovirus DNA Maturation via the UL89 and UL56 Gene Products, Journal of Virology, 2001, p. 9077 - 9086).

Alte încercări de a descoperi medicamente anti-CMVU îmbunătăţite au condus la identificarea compuşilor cu masa moleculară mică Bay 82-3286 şi 3,4 dihidrochinazoline, cum ar fi Letermovir.

Spre deosebire de compuşii descrişi mai sus, 3,4 dihidrochinazolinele ca Letermovirul blochează replicarea virală fără a inhiba sinteza ADN-ului descendent din CMVU sau a proteinelor virale. De fapt, s-a demonstrat că Letermovirul acţionează printr-un mod de acţiune care implică terminaza virală. Cu toate acestea, modul său de interacţiune cu complexul terminază virală şi structura sa chimică sunt diferite de cele ale tuturor medicamente caracterizate până acum, care erau cunoscute ca vizând complexul terminază CMVU, inclusiv BDCRB şi BAY 38-4766. În timp ce o activitate antivirală împotriva citomegalovirusurilor la rozătoare a fost descrisă pentru toţi inhibitorii de clivaj/ambalare publicaţi, inclusiv BDCRB şi BAY 38-4766, Letermovirul este activ doar împotriva citomegalovirusului uman şi, prin urmare, reprezintă un potenţial mare în calitate de medicament anti-CMVU specific uman.

Denumirea chimică exactă a Letermovirului este (S)-{8-Fluor-2-[4-(3-metoxifenil)-1-piperazinil]-3-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidro-4-chinazolinil}acid acetic, având Formula (I) de mai jos

Formula (I); adică C29H28F4N4O4.

Sinteza Letermovirului este descrisă în US 2007/0191387 A1 [1], exemplele de realizare 14 şi 15, paginile 40 şi 41, aliniatele [0495] - [0505]. Letermovirul prezintă o activitate anti-CMVU superioară in vitro şi in vivo şi a încheiat faza IIb a studiului clinic.

US 2007/0191387 A1 nu menţionează nimic despre anumite proprietăţi fizico-chimice ale Letermovirului în ceea ce priveşte distribuţia granulometrică, suprafaţa specifică şi conţinutul de impurităţi acceptabil farmaceutic, fapt ce îl face adecvat pentru forme preparative galenice solide, care pot fi administrate oral.

Prepararea Letermovirului este descrisă în WO 2006/133822 [2]; Exemplul 11.

WO 2006/133822 A1 nu menţionează nimic despre anumite proprietăţi fizico-chimice ale Letermovirului în ceea ce priveşte distribuţia granulometrică, suprafaţa specifică şi conţinutul de impurităţi acceptabil farmaceutic, fapt ce îl face adecvat pentru forme preparative galenice solide, care pot fi administrate oral.

WO 2013/127971 A1 [3] descrie săruri de sodiu şi calciu ale Letermovirului şi solvaţii acestuia, precum şi utilizarea acestora în calitate de agenţi antivirali. WO 2013/127971 A1 nu menţionează nimic despre anumite proprietăţi fizico-chimice ale Letermovirului în ceea ce priveşte distribuţia granulometrică, suprafaţa specifică şi conţinutul de impurităţi acceptabil farmaceutic, fapt ce îl face adecvat pentru forme preparative galenice solide, care pot fi administrate oral.

Letermovirul inhibă replicarea CMVU printr-un mecanism antiviral specific, care implică subunitatea terminază virală, dar care este diferit de cel din alte clase de compuşi, cunoscute la fel pentru vizarea acestui complex enzimatic (cf. Goldner et al., The Novel Anticytomegalovirus Compound AIC246 (Letermovir) Inhibits Human Cytomegalovirus Replication through a Specific Antiviral Mechanism That Involves the Viral Terminase, Journal of Virology, 2011, p. 10884 - 10893).

Cu toate acestea, Letermovirul amfion are proprietăţi chimice care prezintă provocări în domeniul chimiei farmaceutice. Pe baza aceasta, Letermovirul izolat ca zwitterion poate fi păstrat în stare amorfă, în timp ce în formă de săruri acide şi bazice, Letermovirul este cristalizabil cu un număr limitat de ioni de sens contrar (a se vedea, de asemenea, Cererea de brevet germană 10 2012 101 673.9; Cererea de brevet germană 10 2012 101 659.3).

Încercările de a cristaliza Letermovirul în calitate de IFA, reproductibil în formă amfionă, şi de a-l păstra cristalizat ca un polimorf stabil au eşuat până în prezent. Prin urmare, Letermovirul trebuie să fie izolat în starea sa amorfă cu un randament şi o puritate suficientă păstrând proprietăţile sale fizico-chimice, care oferă caracteristici de dizolvare suficiente pentru a fi puse în aplicare într-o formă preparativă de comprimat/capsulă pentru administrare orală.

În acest sens, doar formele preparative de soluţie de Letermovir sunt cunoscute în domeniu. Cu toate acestea, Letermovirul amorf pentru formele preparative aplicabile intravenos a fost complet solubil în apă (g/g şi g/o etanol) prin adăugarea argininei sau lizinei în exces, sau prin adăugarea ciclodextrinei în combinaţie cu hidroxid de sodiu.

Acesta a fost obiectul prezentei invenţii de a obţine dizolvarea rapidă a formelor de dozare solide cum ar fi comprimatele şi/sau capsulele de Letermovir în stare amorfă adecvate pentru administrare orală. În acest context, un alt obiect al invenţiei a fost de a obţine forme de dozare orale ale Letermovirului amorf solid în calitate de IFA pentru administrare orală cu biodisponibilitate suficientă.

Cu toate acestea, granulaţiile umede bazate pe o soluţie apoasă de Letermovir şi exces de arginină folosind atât granulaţia în formă de spray, cât şi cu forfecare mare nu au dus la obţinerea unui comprimat/capsulă care să prezinte dizolvare suficientă pentru eliberare imediată (în continuare - EI). În special, s-au întâmpinat probleme în ceea ce priveşte izolarea Letermovirului în calitate de IFA pur, puritatea şi/sau stabilitatea chimică au fost insuficiente în cazul majorităţii solvenţilor organici, inclusiv alcoolilor inferiori. Astfel, contrar aşteptării abordarea pentru formele preparative intravenoase prin adăugarea argininei nu a putut fi transferată asupra formelor preparative de comprimate/capsule de Letermovir. Arginina nu a avut un efect pozitiv asupra proprietăţilor de dizolvare ale Letermovirului în forme de dozare solide precum se arată în exemplul 1.

Un studiu de solubilitate realizat de către inventatori, de asemenea, a confirmat profilul de solubilitate problematic al Letermovirului amorf, deoarece în intervalul pH-ului de 1-7,5 solubilitatea Letermovir a variat de la 0,4 până la > 1 mg/ml aşa cum se arată în exemplul 2.

Descrierea succintă a invenţiei

În mod surprinzător şi neaşteptat, prezenta invenţie propune Letermovir pur în stare amorfă în calitate de IFA, care este suficient pentru prelucrarea ulterioară în forme preparative farmaceutice solide pentru administrare orală. Formele preparative farmaceutice solide prezentate aici oferă proprietăţi de dizolvare ale Letermovirului amorf într-o formă preparativă granulată > 50% în decurs de 30 minute, când sunt testate privind dizolvarea folosind metoda 2.9.3 conform Farmacopeii Europene (în continuare - Farm. Eur.), Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37,0ºC ± 0,5ºC în mediu de 1,000 ml HCl 0,1 N/0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurând prin cromatografia lichidă de înaltă performanţă (în continuare - CLIP) în fază inversă la intervalul de timp de 30 minute, după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

Coloana: Waters Symmetry Nucleosil 100 C18, 40 mm x 4,0 mm, 10 µm Lungimea undei de detectare: 256 nm Timpul aproximativ de execuţie: 4 min Timpul aproximativ de retenţie: 1,3 min Temperatura coloanei: 40°C Volumul de injectare: 20 µl Debitul: 1,5 ml/min Faza mobilă: Soluţie tampon pH 4.0/Acetonitril; 55/45 v/v.

Prin urmare, se poate aştepta un grad înalt de biodisponibilitate orală pe baza proprietăţilor de dizolvare menţionate îmbunătăţite.

Într-un prim aspect important inventatorii au constatat că Letermovirul amorf poate fi izolat favorabil prin

i) uscarea cu role a unei soluţii de Letermovir amorf într-un solvent organic volatil, preferabil acetonă, sau

ii) precipitarea Letermovirului amorf din solvenţi miscibili cu apa (preferabil acetonă sau acetonitril) în exces de apă în calitate de anti-solvent.

În principiu, compuşii amorfi precum Letermovirul pot fi, de asemenea, izolaţi prin uscare prin pulverizare sau evaporarea unei soluţii într-un solvent organic, dar în cazul în care randamentele şi/sau puritatea Letermovirului au fost insuficiente din cauza cantităţilor mari de solvent rezidual rămas în Letermovir amorf în calitate de IFA.

Într-un al doilea aspect important inventatorii au găsit două metode preferate de fabricare, şi anume în cazul Letermovirului izolat pe un uscător cu role că IFA este, de preferinţă, prelucrat cu ajutorul granulării umede şi în cazul Letermovirului precipitat, IFA este prelucrat preferabil prin granularea uscată.

Ambele procedee permit fabricarea formelor preparative galenice de Letermovir amorf în calitate de IFA care sunt reproductibile şi prezintă proprietăţi de dizolvare ale Letermovirului într-o formă preparativă de granulare > 50% în decurs de 30 minute, când se testează dizolvarea folosind Metoda 2.9.3 conform Farm. Eur., Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37,0ºC ± 0,5ºC în mediu de 1,000 ml HCl 0,1 N/0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurând prin CLIP în fază inversă la intervalul de timp de 30 minute, după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

Descrierea detaliată a invenţiei

Prezenta invenţie se referă la o izolare îmbunătăţită a Letermovirului amorf în calitate de IFA şi formelor preparative galenice stabile din punct de vedere chimic ale acestuia având suficiente proprietăţi de dizolvare pentru administrare orală. În plus, prezenta invenţie se referă la forme de dozare orale cum ar fi comprimatele sau capsulele care conţin Letermovir amorf solid în calitate de IFA sau săruri acceptabile farmaceutic, solvaţi sau hidraţi ai acestora şi prezintă o biodisponibilitate suficientă a acestuia. Mai mult decât atât, prezenta invenţie se referă la forme preparative farmaceutice, aplicabile oral, de Letermovir amorf solid în calitate de IFA sau săruri acceptabile farmaceutic, solvaţi sau hidraţi ai acestora pentru utilizarea în metode de tratament al bolilor virale, în special în metodele de tratament al infecţiilor CMVU.

În contextul prezentei invenţii, problemele care urmează să fie confruntate pentru formele preparative galenice corespunzătoare bazate pe Letermovir amorf sunt reflectate de

a) izolarea sa inevitabilă dintr-o soluţie într-un solvent organic, astfel încât să se obţină Letermovir amorf într-o formă pură cu proprietăţi fizico-chimice suficiente pentru prepararea formelor preparative orale, şi

b) furnizarea formelor preparative galenice corespunzătoare care menţin Letermovirul în stare amorfă, şi oferă granulaţiile de comprimate sau capsule IR.

În ceea ce priveşte punctul a) de mai sus, Fig. 12 prezintă o schemă de reacţii pentru calea de sinteză preferată a Letermovirului. În aceasta, asteriscul pe partea stângă jos înainte de etapa 4) - înlocuirea solventului indică etapa în care are loc izolarea conform invenţiei.

În acest sens, prezenta invenţie oferă soluţia la problemele sus-menţionate care stau la baza invenţiei, şi anume

pentru a) oferirea unor tehnici de izolare adecvate pentru a obţine Letermovir în stare pură, stabilă chimic, şi amorfă

pentru b) oferirea unui procedeu adecvat de fabricare a unui comprimat/unei capsule de Letermovir amorf, care prevede proprietăţi de dizolvare suficiente ce urmează să fie implementate în formele de dozare comprimat/capsulă IR, adică dizolvare > 50% de Letermovir în decurs de 30 de minute.

Prezenta invenţie, în mod surprinzător şi neaşteptat, furnizează forme preparative farmaceutice solide, stabile chimic, administrabile oral, de Letermovir sau săruri, solvaţi sau hidraţi ai acestuia, acceptabili farmaceutic, caracterizaţi prin dizolvarea Letermovirului amorf în formă preparativă de granulare > 50% în 30 de minute.

În plus, prezenta invenţie, în mod surprinzător şi neaşteptat, furnizează forme preparative farmaceutice solide, stabile chimic, administrabile oral, de Letermovir sau săruri, solvaţi sau hidraţi ai acestuia, acceptabili farmaceutic, caracterizaţi prin biodisponibilitatea absolută (F) a Letermovirului amorf în calitate de IFA în forma preparativă de granulare de 30...95%, preferabil 50...95%, mai preferabil 60...95%.

Într-un alt aspect, prezenta invenţie, în mod surprinzător şi neaşteptat, furnizează forme preparative farmaceutice solide, stabile chimic, administrabile oral, de Letermovir sau săruri, solvaţi sau hidraţi ai acestuia, acceptabili farmaceutic, caracterizaţi prin biodisponibilitatea absolută (F) a Letermovirului amorf, în calitate de IFA, în forma preparativă de granulare > 30% , preferabil > 40%, mai preferabil > 50%, chiar mai preferabil > 70%, chiar mai preferat > 80%, şi cel mai preferat > 90%.

Stabilitatea chimică este crucială pentru un agent farmaceutic pentru a menţine activitatea sa şi în formele de dozare aplicabile, cum ar fi un comprimat sau o capsulă pentru uz oral. Specialistul în domeniu cunoaşte că stabilitatea chimică a unui IFA depinde, printre altele, de procedeul său de izolare pe lângă compoziţia formei preparative însăşi, amestecul său, metoda sa de fabricare şi de condiţiile de depozitare. În acest sens, este cunoscut faptul că impurităţile pot degrada de la un IFA, cum ar fi Letermovirul, din cauza, de ex., unei creşteri în raport cu temperatura de depozitare, umiditatea relativă de păstrare şi durata de păstrare.

Prin urmare, într-un prim aspect important al invenţiei Letermovirul este izolat dintr-o soluţie într-un solvent organic, cu randament şi puritate suficientă, şi Letermovirul rămâne stabilizat în starea sa amorfă pastrându-şi proprietăţile fizico-chimice pentru a oferi o formă preparativă de comprimat/capsulă administrată oral, care oferă caracteristici de dizolvare suficiente, adică dizolvarea > 50% a Letermovirului amorf în 30 de minute.

Conform invenţiei, în etapa finală de sinteză chimică, Letermovirul este preparat prin saponificarea esterului metilic corespunzător, care a fost utilizat pentru separarea ambilor enantiomeri prin cristalizare folosind acidul (2S, 3S)-(+)-Di-O-4-toluoil-D-tartric. Acidul chiral a fost îndepărtat prin extracţie cu soluţie apoasă de bicarbonat dintr-o soluţie de metil-terţ-butil-eter (în continuare MTBE), şi esterul metilic al Letermovirului a fost saponificat folosind hidroxid de sodiu apos într-un amestec bifazic.

După saponificare, forma amfionă putea fi extrasă în MTBE la pH neutru. În cele din urmă, s-a realizat o înlocuire a solventului cu acetonă şi Letermovirul amorf în calitate de IFA a putut fi izolat prin folosirea

i) unui uscător cu role, sau

ii) prin precipitarea unei soluţii acetonice sau de acetonitril a Letermovirului amorf în calitate de IFA într-un exces de apă agitată cu uscarea ulterioară la temperatură ridicată de 40 - 80°C într-un uscător conic.

Alternativ, precipitarea poate fi forţată prin adăugarea apei în calitate de antisolvent la o soluţie de acetonitril sau acetonă de Letermovir amorf în calitate de IFA. Acest procedeu duce la obţinerea unui material lipicios, care trebuie să fie prelucrat ulterior pentru a obţine Letermovir amorf solid în calitate de IFA, care poate fi izolat prin filtrare.

Datorită metodelor de izolare sus-menţionate, Letermovirul poate fi izolat în stare amorfă, cu puritate chimică şi chirală în limitele acceptabile ale solvenţilor reziduali, având proprietăţi fizico-chimice, care sunt potrivite pentru forma preparativă galenică fără etape suplimentare, cum ar fi măcinarea, sau micronizarea.

Proprietăţile fizico-chimice menţionate includ o suprafaţă specifică a Letermovirului amorf obţinută în conformitate cu invenţia de cel puţin 1 m2/g, în cazul în care Letermovirul izolat este supus unei analize a suprafeţei specifice (SS) Brunauer-Emmett-Teller (BET) în timp ce se aplică următoarele condiţii exemplificative:

Principiul: Adsorbţia azotului la 77 K; metoda conform Brunauer, Emmett and Teller (BET)

Metoda: metoda volumetrică (metoda II) conform Farm. Amer. <846>

Instrumentul: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa probei: aproximativ 1,5 - 2,5 g

Prepararea probei: degazare timp de 2 ore la 40°C sub vid (vid final < 2,7 Pa)

Intervalul de presiune p/p0: 0,05 - 0,15 (3 puncte de date).

Proprietăţile fizico-chimice menţionate includ, de asemenea, o valoare medie a distribuţiei granulometrice (DG) de maximum 10 µm, atunci când Letermovirul izolat conform invenţiei este supus unei analize a distribuţiei granulometrice în timp ce se aplică următoarele condiţii exemplificative:

Dispozitiv: Mastersizer 2000 cu dispersie uscată

Modul: Fraunhofer; cantitatea cântărită: 0,3 - 0,4 g

Timpul de măsurare: 20 secunde

Timpul iniţial: 6 secunde

Limitele de obturare: 0,5 până la 6%

Tavă pentru probe: microvolum; sită mică cu bile

Viteza de alimentare: 45 - 55%

Presiunea dispersivă: 2,5 bari

Se vor efectua patru analize independente şi se va face media rezultatelor.

Proprietăţile fizico-chimice menţionate includ, de asemenea, un conţinut de impurităţi toxice acceptabil farmaceutic de Letermovir izolat conform invenţiei, şi anume:

i) un conţinut de impurităţi de oxid de mesitil < / = 31 ppm, când este determinat prin cromatografia gazoasă statică "headspace" după cum se descrie detaliat în varianta de realizare specifică de mai jos cu numărul 12

şi/sau

ii) un conţinut de impurităţi de 3-metoxianilină < 20 ppm, preferabil < 15 ppm, mai preferabil < 10 ppm, chiar mai preferabil < 5 ppm, cel mai preferat < 1,5 ppm, în cazul determinării prin cromatografia gazoasă cu următoarele condiţii de operare:

Instrumentul Cromatograf cu gaz, de ex. Agilent 6890 Coloana DB-1 60 m lungime, 0,25 mm diametrul intern, 1 µm grosimea peliculei Gaz purtător, debit Azot, 1,7 ml/min, flux constant Raportul de fracţionare 1:5 Temperatura în injector 150°C Programul temperaturii în cuptor Temperatura de pornire Timpul de aşteptare: 70°C 5 min 1. Viteza de încălzire 8 K/min 1. Temperatura finală Timpul de aşteptare 120°C 22 min 2. Viteza de încălzire 25 K/min 2. Temperatura finală Timpul de aşteptare 300°C 2 min Timpul de analiză 42.45 min Volumul de injectare 5 µl DIF (detector cu ionizare în flacără): Temperatura Gaze de ardere 300°C Hidrogen: 40 ml/min; Aer: 450 ml/min Gaz auxiliar (N2) 25 ml/min

Ciclu de purjare

Gaz purtător, debit Azot: 2,5 ml/min, flux constant Raportul de fracţionare 1:5 Temperatura în injector 300°C Programul temperaturii în cuptor Temperatura de pornire Timpul de aşteptare 300°C 15 min Timpul de analiză 15 min Volumul de injectare 5 µl.

În contextul de mai sus, specialistul în domeniu cunoaşte că suprafaţa specifică a unui praf cum ar fi Letermovirul amorf creşte pe măsură ce se micşorează dimensiunea particulelor. Prin urmare, creşte suprafaţa ingredientului farmaceutic activ Letermovir, ceea ce îmbunătăţeşte profilul său de dizolvare şi resorbţie atunci când este administrat oral în forme de dozare solide.

O descoperire surprinzătoare şi neaşteptată a invenţiei este că prin metodele de izolare descrise în prezenta Letermovirul amorf poate fi obţinut cu o distribuţie granulometrică medie de cel mult 10 µm şi/sau o suprafaţă specifică de cel puţin 1 m2/g. În plus, Letermovirul amorf obţinut prin metodele invenţiei prezintă un grad înalt de puritate, ceea ce îl face acceptabil farmaceutic ca fiind uşor de preparat în forme de dozare orală solide.

În baza acestui fapt, inventatorii au descoperit forme preparative galenice pentru Letermovirul izolat în stare amorfă, care păstrează starea amorfă menţionată, fără a afecta activitatea farmaceutică şi proprietăţile sale de dizolvare.

Prin urmare, într-un al doilea aspect important al invenţiei, în mod surprinzător şi neaşteptat, inventatorii au descoperit forme preparative galenice stabile chimic de Letermovir amorf cu proprietăţi de dizolvare a Letermovirului amorf în forma preparativă de granulare > 50% în decurs de 30 minute.

În contextul celui de-al doilea aspect important al prezentei invenţii, în mod surprinzător şi neaşteptat, inventatorii au descoperit forme preparative farmaceutice solide de Letermovir în stare amorfă având o biodisponibilitate absolută (F) de 30...95%, preferabil 50...95%, mai preferabil 60...95%.

Astfel, prezenta invenţie combină avantajele stării amorfe metastabile a Letermovirului, şi anume proprietăţile de dizolvare îmbunătăţite, cu formele preparative galenice corespunzătoare pentru a păstra starea amorfă, şi, astfel, pentru a oferi forme de dozare solide administrabile oral, cum sunt comprimatele sau capsulele. Mai mult decât atât, prezenta invenţie utilizează lipofilicitatea Letermovirului în stare amorfă, astfel încât să se obţină forme preparative farmaceutice solide de Letermovir cu o biodisponibilitate absolută (F) a Letermovirului amorf în calitate de IFA în forma preparativă de granulare > 30%, preferabil > 40%, mai preferabil > 50%, chiar mai preferabil > 70%, chiar mai preferat > 80%, şi cel mai preferat > 90%.

În pofida îmbunătăţirilor în ceea ce priveşte proprietăţile de dizolvare, şi lipofilicitatea Letermovirului în stare amorfă - care este păstrată prin tehnicile de izolare şi procedeele de fabricare conform invenţiei - îmbunătăţeşte proprietăţile de biodisponibilitate ale Letermovirului amorf în calitate de IFA, care este cunoscut specialistului în domeniu.

În plus, este bine cunoscut că starea amorfă este o stare metastabilă, ceea ce duce la o forţă termodinamică spre cristalizare. În cazul în care un medicament predominant cristalin este transformat în stare amorfă pentru a spori caracteristicile de solubilitate şi dizolvare, este o practică obişnuită de a prepara, de exemplu, o dispersie solidă (sau extrudare a masei topite) a medicamentului menţionat folosind polimeri acceptabili farmaceutic în scopul de a stabiliza componentul medicament-polimer împotriva cristalizării.

Cu toate acestea, datorită tehnicilor de izolare conform primului aspect important al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide stabile pe termen lung de Letermovir amorf sunt furnizate fără prepararea sub formă de dispersie solidă sau extrudare a masei topite. În acest sens, specialistul în domeniu cunoaşte că izolarea Letermovirului amorf de înaltă calitate nu este o practică banală.

Izolarea Letermovirului cu ajutorul unui uscător cu role

Inventatorii au constatat că procedeul de uscare cu role pentru izolarea Letermovirului este adecvat.

Conform invenţiei, procedeul începe prin

• folosirea unei soluţii de Letermovir în acetonă, aplicată sub formă de peliculă foarte subţire pe un cilindru rotativ încălzit (40 - 60°C, preferabil 60°C), care este instalat într-o cameră cu vid având presiunea de circa 200 mbar,

• Letermovirul este apoi înlăturat din cilindru cu ajutorul unui instrument de răzuire.

• Capacitatea operaţională a acestui procedeu este limitată şi oferă Letermovir în stare amorfă, care trebuie supus unui procedeu de uscare finală în scopul îndeplinirii cerinţelor ICH (Conferinţa internaţională privind armonizarea impurităţilor) faţă de solvenţii reziduali.

Izolarea Letermovirului prin precipitare din acetonitril sau acetonă în exces de apă

Inventatorii au constatat, de asemenea, că Letermovirul poate fi izolat în stare amorfă când este precipitat din acetonitril sau acetonă în exces de apă.

Prin urmare, într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la un procedeu de precipitare pentru izolarea Letermovirului amorf, caracterizat prin precipitare din solvenţi, miscibili cu apa, - acetonitril sau acetonă în exces de apă agitată. În urma izolării prin filtrare sau centrifugare. Ulterior, opţional, urmează o etapă de uscare în vid.

După cele sus-menţionate, inventatorii au constatat că precipitarea, filtrarea şi uscarea în vid la temperatură ridicată de 40 - 80°C este adecvată pentru izolarea Letermovirului amorf cu o puritate excelentă şi cu proprietăţi fizico-chimice adecvate, în special în ceea ce priveşte distribuţia granulometrică şi suprafeţele specifice, care permite să fie preparat în continuare sub forma unui comprimat.

Influenţa solvenţilor asupra izolării Letermovirului

Inventatorii au descoperit, de asemenea, că izolarea Letermovirului este, în general, dependentă de solvent şi, astfel, sunt necesari solvenţi specifici şi adecvaţi pentru a obţine Letermovir într-o stare amorfă pură şi stabilă chimic.

În timpul studiilor de dezvoltare şi optimizare chimică pentru a obţine Letermovir amorf de calitate farmaceutică, următorii solvenţi miscibili cu apa au fost analizaţi: etanol, tetrahidrofuran (THF), metiletilcetonă (MEK, 2-butanonă), metanol şi acetonitril.

Inventatorii au constatat că etanolul, THF şi MEK nu sunt adecvaţi în calitate de solvenţi pentru obţinerea Letermovirului amorf de tip farmaceutic, fie din motive de calitate (impurităţi, solvenţi reziduali) sau din cauza procesului de precipitare şi precipitarea însăşi.

Prin urmare, într-un alt aspect al prezentei invenţii se renunţă în special la etanol, THF şi MEK din cauza precipitării şi precipitării Letermovirului dintr-o soluţie organică, preferabil o soluţie de acetonă.

Într-un alt aspect, inventatorii au constatat că metanolul nu este avantajos pentru izolarea Letermovirului şi pentru obţinerea unui IFA amorf de calitate farmaceutică, deoarece potenţialele reacţii secundare ca reesterificarea poate avea loc în condiţii de stres, limitând astfel ridicarea la scară a unui astfel procedeu de izolare.

Dimpotrivă, inventatorii au constatat contrar aşteptării că doar acetonitrilul şi acetona oferă suficiente proprietăţi de precipitare pentru a obţine Letermovir într-o stare amorfă şi de calitate farmaceutică. Letermovirul astfel obţinut prezintă puritate şi randament suficient, precum şi proprietăţi fizico-chimice adecvate şi, astfel, poate fi utilizat direct pentru prepararea formelor preparative galenice pentru a fi implementate în granulaţii de comprimate/capsule administrate pe cale orală.

Prin urmare, într-un alt aspect al invenţiei, acetonitrilul şi acetona sunt preferaţi ca solvenţi miscibili cu apa care urmează să fie aplicaţi pentru precipitarea Letermovirului amorf. Acetona este chiar mai preferată în calitate de solvent cu toxicitate mai redusă având în vedere limitele solventului rezidual cerute de orientările actuale ale ICH.

Astfel, într-un alt aspect al invenţiei, acetona este cel mai preferat solvent organic ce urmează a fi aplicat pentru precipitarea Letermovirului amorf.

În plus, în conformitate cu invenţia solvenţii reziduali (acetonitrilul, acetona, apa) pot fi îndepărtaţi eficient sub vid la temperatură ridicată (40 - 80°C), fără pierderea purităţii sau schimbarea proprietăţilor fizico-chimice în ceea ce priveşte starea amorfă, distribuţia granulometrică şi suprafaţa specifică.

Într-un alt aspect al invenţiei Letermovirul amorf izolat are un conţinut de acetonă sub 5000 ppm (conform orientărilor ICH), şi un conţinut de apă < 2% (limita internă).

Al doilea aspect important al invenţiei:

Fabricarea comprimatelor/capsulelor

Obiectul prezentei invenţii sunt, de asemenea, procedurile de fabricare bazate pe granularea uscată şi granularea umedă (cunoscute, de asemenea, sub denumirea de granulare cu efort de forfecare înalt sau granulare prin pulverizare superioară) pentru a obţine comprimate/capsule acoperite cu peliculă IR, care conţin Letermovir izolat în stare amorfă în diferite concentraţii ale dozei. Inventatorii au elaborat în continuare granulaţii uscate pentru a obţine comprimate acoperite cu peliculă IR, care conţin Letermovir izolat în stare amorfă în diferite concentraţii ale dozei.

În conformitate cu invenţia, un procedeu de granulare uscată poate fi realizat într-o presă de tabletare (brichetare) sau prin utilizarea unui compactor cu role.

Prin urmare, un alt aspect al prezentei invenţii reprezintă furnizarea granulaţiilor uscate de Letermovir izolat în stare amorfă, care poate fi obţinut printr-o presă de tabletare sau prin utilizarea unui compactor cu role.

O altă problemă care stă la baza invenţiei ce ţine de Letermovir în calitate de IFA amorf izolat, care urmează să fie prelucrat ulterior într-o granulaţie, este procedeul de uscare însuşi.

În cazul în care agentul amorf de Letermovir se usucă la suprafaţă, se dezvoltă un strat înconjurător care reduce uscarea ulterioară. Un astfel de comportament al IFA amorf pentru formele preparative farmaceutice orale nu poate fi dirijat prin tehnici de uscare clasice din industria farmaceutică şi în plus cuprinde limitări inerente pentru producerea la scară largă.

În conformitate cu invenţia pentru granulaţii uscate şi umede de Letermovir în stare amorfă, polimerii sunt utilizaţi în calitate de lianţi, care sunt hidrofili în natură şi astfel au efecte benefice asupra proprietăţilor de dizolvare ale Letermovirului, deoarece este un solid hidrofob, dar lipofil.

Prin urmare, într-un alt aspect al prezentei invenţii polimerii utilizaţi sunt selectaţi din grupul ce constă din, dar fără a se limita la metilceluloză hidroxil propil (cunoscut, de asemenea, sub denumirea de hipromeloză sau HPMC), povidonă (cunoscută, de asemenea, sub denumirea de polivinilpirolidonă, polividonă sau PVP), amidon (inclusiv amidon pregelatinizat) sunt utilizaţi ca lianţi în formele preparative de granulare conform invenţiei.

Procedeu de granulare / granularea umedă şi uscată

Inventatorii au constatat că în cazul granulării umede după amestecarea fracţiunii solide de Letermovir amorf cu etanol, produsul rezultat era extrem de umed şi nereproductibil; indiferent de conţinutul de etanol.

Prin urmare, într-un alt aspect al invenţiei se renunţă la alcooli, în special metanol şi etanol, în calitate de agenţi de prelucrare pentru granulaţiile umede de Letermovir în stare amorfă.

Prin urmare, într-un alt aspect al prezentei invenţii se renunţă la acetonă în calitate de agent de prelucrare pentru granulaţiile umede de Letermovir în stare amorfă.

Astfel, într-un aspect specific al invenţiei, de asemenea, se renunţă la amestecuri de etanol şi acetonă, în calitate de agenţi de prelucrare pentru granulaţiile umede de Letermovir în stare amorfă.

Pentru a depăşi obstacolele de mai sus, inventatorii au constatat că înlocuirea solvenţilor organici cu apă purificată a dus la obţinerea unui agent de prelucrare îmbunătăţit pentru granulaţiile umede de Letermovir amorf izolat.

Astfel, într-un aspect al invenţiei apa purificată reprezintă un agent de prelucrare adecvat pentru granulaţiile umede de Letermovir în stare amorfă.

Inventatorii au constatat, de asemenea, că Letermovir amorf izolat prin uscarea cu role poate fi prelucrat prin granulare umedă.

Cu toate acestea, din punct de vedere tehnic, se preferă o granulare uscată a Letermovirului amorf, izolat, deoarece nu este necesară uscarea suplimentară, care poate afecta, de asemenea, proprietăţile fizico-chimice şi stabilitatea de Letermovirului.

Prin urmare, într-un alt aspect al invenţiei formele preparative farmaceutice solide, descrise aici, conţin Letermovir amorf izolat cu ajutorul unui uscător cu role, care este prelucrat în continuare prin granulaţii uscate ale acestuia.

Cu toate acestea, în descriere se preferă Letermovirul în calitate de IFA în stare amorfă, obţinut prin precipitare pentru prelucrarea ulterioară în contextul invenţiei.

În special, inventatorii au descoperit că Letermovirul precipitat prezintă proprietăţi benefice pentru a obţine amestecuri omogene ale acestuia în timpul procesului de uscare, însoţit de compactare pentru tabletare.

De aceea, într-un alt aspect al invenţiei granulaţiile uscate farmaceutice descrise în prezenta conţin Letermovir precipitat.

Forme preparative galenice de Letermovir uscat cu role şi precipitat

Specialistul în domeniu cunoaşte că însuşi procesul de izolare a compuşilor amorfi influenţează proprietăţile de tabletare ulterioară în timpul fabricării.

În cele ce urmează, unii parametri se pot deosebi uşor de formele preparative farmaceutice solide aşa cum se descrie aici. Cu toate acestea, un specialist în domeniu cunoaşte astfel de variaţii. Astfel, un specialist în domeniu înţelege că următoarele aspecte sunt doar aspecte preferate; cu toate acestea, invenţia nu se va limita la asemenea aspecte concrete.

Pe lângă Letermovirul izolat, care este în stare amorfă, formele preparative farmaceutice solide conform prezentei invenţii conţin unul sau mai multe ingrediente acceptabile farmaceutic denumite excipienţi. Excipienţii obişnuiţi includ, printre altele, materiale de umplere, diluanţi, lianţi, lubrifianţi, agenţi de alunecare, agenţi de dezintegrare, solvenţi, formatori de peliculă, plastifianţi, pigmenţi, şi agenţi antioxidanţi. Toţi excipienţii ca parte a prezentei invenţii sunt fie de origine sintetică sau vegetală, nu sunt de origine animală sau umană.

Toţi excipienţii enumeraţi care sunt potenţial utilizaţi la fabricarea formelor preparative farmaceutice solide de Letermovir amorf în calitate de IFA prezentate aici sunt bine cunoscuţi şi utilizaţi pe scară largă la fabricarea formelor de dozare farmaceutică (de ex. tablete sau capsule comprimate) utilizând procedee farmaceutice convenţionale, inclusiv granularea şi compactarea.

Într-un alt aspect al prezentei invenţii formele preparative farmaceutice solide conform prezentei invenţii cuprind unul sau mai mulţi excipienţi sau o combinaţie a acestora selectaţi din grupul ce constă din celuloză microcristalină, copovidonă, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu, povidonă (cunoscută, de asemenea, sub denumirea de polivinilpirolidonă, polividonă sau PVP), lactoză, zaharoză, manitol, amidon (inclusiv amidon pregelatinizat), talc, hidroxipropilceluloză, hidroxipropil metilceluloză (cunoscut, de asemenea, sub denumirea de hipromeloză sau HPMC), amidonglicolat de sodiu, hidrogenfosfat dihidrat de calciu (cunoscut, de asemenea, sub denumirea de fosfat dibazic de calciu), trietil citrat, acid metacrilic - copolimeri metilmetacrilat, alcool polivinilic, stearat de magneziu, macrogol, copolimer grefat cu poli(vinilalcool), polivinil acetat, copolimeri ai acidului metacrilic/etil acrilat.

Într-un aspect preferat, formele preparative farmaceutice solide cuprind Letermovir în stare amorfă în calitate de IFA cu o cantitate de 20,0%...70,0% (g/g), povidonă cu o cantitate de 1,0%...30,0% (g/g), croscarmeloză sodică cu o cantitate de 1,0%...30,0% (g/g), celuloză microcristalină cu o cantitate de 10,0%...90,0% (g/g), dioxid de siliciu coloidal anhidru cu o cantitate de 0,1%...10,0% (g/g), şi stearat de magneziu cu o cantitate de 0,01%...10,0% (g/g).

Într-un aspect preferat în mod special, formele preparative farmaceutice solide cuprind Letermovir în stare amorfă în calitate de IFA cu o cantitate de 30,0%...50,0% (g/g), povidonă cu o cantitate de 2,0%...10,0% (g/g), croscarmeloză sodică cu o cantitate de 2,0%...10,0% (g/g), celuloză microcristalină cu o cantitate de 20,0%...70,0% (g/g), dioxid de siliciu coloidal anhidru cu o cantitate de 0,5%...5,0% (g/g), şi stearat de magneziu cu o cantitate de 0,1%...5,0% (g/g).

În plus, într-un alt aspect al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide ce cuprind Letermovir în stare amorfă pot fi obţinute prin granulare, de preferinţă granulare umedă.

Într-un alt aspect al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide ce cuprind Letermovir în stare amorfă pot fi obţinute prin compactare cu role/ granulare uscată.

Într-un alt aspect al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide ce cuprind Letermovir în stare amorfă pot fi obţinute prin comprimare directă.

Letermovir amorf precipitat preparat prin granulare uscată reprezintă o variantă de realizare preferată a prezentei invenţii.

În special, inventatorii au descoperit că a fost posibilă o granulare cu soluţie de apă purificată/povidonă. Datele de dizolvare corespunzătoare au relevat o dizolvare a Letermovirului > 50% în decurs de 30 minute.

Prin urmare, într-un alt aspect al invenţiei este prevăzută o formă preparativă farmaceutică solidă de Letermovir în stare amorfă obţinută prin uscare cu role care este prelucrată în continuare cu un amestec de apă purificată/povidonă ca agent de prelucrare pentru granularea umedă, având o dizolvare > 50% în decurs de 30 minute, preferabil > 60% în decurs de 30 minute, mai preferabil > 70% în decurs de 30 minute, chiar mai preferabil > 80% în decurs de 30 minute, cel mai preferat > 90% în decurs de 30 minute.

Într-un alt aspect al invenţiei este prevăzută o formă preparativă farmaceutică solidă de Letermovir în stare amorfă obţinută prin precipitare şi prelucrată în continuare cu un amestec de apă purificată/povidonă ca agent de prelucrare pentru granularea umedă, având o dizolvare > 50% în decurs de 30 minute, preferabil > 60% în decurs de 30 minute, mai preferabil > 70% în decurs de 30 minute, chiar mai preferabil > 80% în decurs de 30 minute, cel mai preferat > 90% în decurs de 30 minute.

În plus, inventatorii au descoperit că dizolvarea formelor peparative farmaceutice solide de Letermovir precipitat în stare amorfă, care este preparat ulterior prin granulare uscată este îmbunătăţită prin adăugarea agenţilor de dezintegrare.

În special, croscarmeloza sodică mărită ca agent de dezintegrare, cantitatea căreia a fost mărită de la 3% obişnuite până la 5%, a îmbunătăţit dizolvarea Letermovirului amorf într-o formă preparativă de tabletă experimentală pentru administrarea orală, şi a permis astfel dizolvarea > 50% în decurs de 30 minute, preferabil > 60 % în decurs de 30 minute, mai preferabil > 70% în decurs de 30 minute, chiar mai preferabil > 80% în decurs de 30 minute, cel mai preferat > 90% în decurs de 30 minute.

Astfel, într-un alt aspect al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide de Letermovir amorf, care conţin croscarmeloză sodică cu cel puţin 4%, preferabil cel puţin 5% în forma preparativă farmaceutică solidă prezintă dizolvare > 50% în decurs de 30 minute, preferabil > 60% în decurs de 30 minute, mai preferabil > 70% în decurs de 30 minute, chiar mai preferabil > 80% în decurs de 30 minute, cel mai preferat > 90% în decurs de 30 minute.

Prin urmare, din motive galenice cunoscute specialistului în domeniu, raportul celulozei microcristaline în calitate de agent de umplere/liant trebuie să fie redus pentru a se ajusta croscarmelozei sodice mărite.

Într-un alt aspect al invenţiei, formele preparative farmaceutice solide conform prezentei invenţii conţin Letermovir în stare amorfă într-o cantitate de cel puţin 5%, preferabil cel puţin 15%, mai preferabil cel puţin 30%, chiar mai preferabil cel puţin 40%.

În general, inventatorii au constatat că Letermovirul amorf izolat prin uscare cu role pentru a fi mai potrivit pentru prelucrare folosind granularea umedă şi Letermovirul amorf precipitat este mult mai potrivit pentru prelucrare folosind granularea uscată.

Într-un alt aspect al invenţiei Letermovirul amorf izolat se conţine în formele preparative farmaceutice solide pentru administrare orală într-o cantitate de 20...500 mg, preferabil într-o cantitate de 120...280 mg, cel mai preferat într-o cantitate de 240 mg sau mai mare de 240 mg.

În plus, într-un alt aspect al invenţiei Letermovirul amorf izolat se conţine în formele preparative farmaceutice solide pentru administrare orală într-o cantitate de 20...400 mg, preferabil într-o cantitate de 120...280 mg, cel mai preferat într-o cantitate de 240 mg sau mai mare de 240 mg.

Într-un alt aspect, obiectul invenţiei reprezintă comprimate acoperite cu peliculă conţinând Letermovir amorf în diferite concentraţii ale dozei, şi anume 5 mg, sau 20 mg, sau 30 mg, sau 60 mg, sau 120 mg, sau 240 mg de Letermovir, sau > 240 mg de Letermovir. Concentraţiile de doze diferite menţionate nu ar trebui să fie înţelese ca limitând concentraţiile dozelor. Orice altă concentraţie a dozei administrabilă în mod rezonabil unui subiect este, de asemenea, cuprinsă de domeniul de aplicare al prezentei invenţii.

Metoda de testare a dizolvării

În descriere datele de dizolvare respective se bazează pe testarea dizolvării cu ajutorul metodei farmacopeii europene 2.9.3, Aparat 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37.0 °C ± 0,5°C în mediu de 1000 ml 0,1 N HCl / 0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurându-se prin CLIP cu fază inversă la intervalul de timp 15, 30, şi 45 minute după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

Stabilitatea pe termen lung

Un alt obiect al prezentei invenţii reprezintă formele preparative galenice stabile pe termen lung de Letermovir amorf pentru administrare orală. Prin formele preparative galenice conform invenţiei materialul de Letermovir amorf precipitat prezintă stabilitate fizică şi chimică în timpul depozitării la 25°C şi 60% umiditate relativă timp de cel puţin 36 de luni.

Prin urmare, într-un al treilea aspect important al prezentei invenţii, Letermovirul amorf izolat este stabil din punct de vedere fizic şi chimic în formele preparative galenice descrise în prezenta timp de cel puţin 36 luni de depozitare la 25°C şi 60% umiditate relativă.

Administrarea orală pentru utilizarea în metode de tratare a infecţiilor virale

În cel de-al patrulea aspect important al prezentei invenţii formele preparative galenice descrise în prezenta care conţin Letermovir amorf sunt destinate fabricării de medicamente pentru administrare orală unui subiect pentru profilaxia sau într-o metodă de tratament al infecţiilor virale. Indicaţiile specifice care trebuie abordate prin formele preparative farmaceutice solide descrise în prezenta, conţinând Letermovir amorf în calitate de IFA, sunt selectate din grupa ce constă din infecţiile cu CMVU la un subiect, în special infecţiile cu CMVU la un subiect având sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA), pneumonită cauzată de CMVU, encefalită cauzată de CMVU, precum şi infecţia gastrointestinală şi sistemică cauzată de CMVU, infecţiile cu CMVU la nou-născuţi şi copii, infecţia acută cu CMVU la femei gravide, infecţia cu CMVU la pacienţii cu cancer imunodeprimaţi, şi pacienţii cu cancer pozitivi la CMVU pentru a aborda progresia tumorii mediată de CMVU (a se vedea J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

Într-un alt aspect al invenţiei formele preparative farmaceutice solide descrise în prezenta, care conţin Letermovir amorf în calitate de IFA, sunt destinate fabricării de medicamente pentru administrare orală unui subiect pentru profilaxie sau într-o metodă de tratament al bolilor cauzate de virusuri din grupul Herpesviridae.

Într-un alt aspect al invenţiei formele preparative farmaceutice solide descrise în prezenta, care conţin Letermovir amorf în calitate de IFA, sunt destinate utilizării în combinaţie cu alte ingrediente active antivirale, cum ar fi Valganciclovir, Ganciclovir, Valacyclovir, Acyclovir, Foscarnet, Cidofovir şi derivaţi ai acestora într-o metodă de tratament a infecţiilor virale, în special a infecţiilor CMVU.

Un alt obiect al prezentei invenţii este utilizarea formelor preparative farmaceutice solide descrise în prezenta, care conţin Letermovir amorf în calitate de IFA, pentru profilaxia sau într-o metodă de tratament al infecţiilor virale. Indicaţiile specifice pentru utilizarea menţionată a formelor preparative farmaceutice solide descrise în prezenta, conţinând Letermovir amorf în calitate de IFA, sunt selectate din grupul ce cuprinde infecţiile CMVU la un subiect, în special infecţiile CMVU la un subiect ce suferă de SIDA, pneumonită CMVU, encefalită CMVU, precum şi infecţia CMVU gastrointestinală şi sistemică, infecţiile CMVU la nou-născuţi şi copii, infecţia acută CMVU la femeile însărcinate, infecţia CMVU la pacienţii cu cancer imunodeprimaţi, şi pacienţii cu cancer pozitivi la CMVU pentru a aborda progresia tumorii mediată de CMVU (a se vedea J. Cinatl, et al., FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77).

O altă variantă de realizare a prezentei invenţii reprezintă utilizarea formelor preparative farmaceutice solide descrise aici, care conţin Letermovir amorf în calitate de IFA pentru profilaxie sau într-o metodă de tratament a bolilor cauzate de virusuri din grupa Herpesviridae.

În context cu cele menţionate mai sus, obiectul preferat în mod special al prezentei invenţii este prezentat prin următoarele variante de realizare numerotate consecutiv şi interdependente:

1. Letermovir conform Formulei (I),

Formula (I),

care este în stare amorfă şi adecvat pentru utilizare în formele de dozare orală, solide, în care Letermovirul menţionat se caracterizează printr-o

i) suprafaţă specifică de cel puţin 1 m2/g atunci când este supus unei analize a suprafeţei specifice BET

şi/sau

ii) valoare medie a distribuţiei granulometrice de maximum 10 µm, atunci când se supune unei analize a distribuţiei granulometrice.

2. Letermovir conform variantei de realizare 1, unde conform pct. i) analiza suprafeţei specifice BET se caracterizează prin următorul parametru:

Principiul: Adsorbţia azotului la 77 K; metoda conform Brunauer, Emmett and Teller

Metoda: metodă volumetrică; (metoda II) conform Farm. Amer. <846>

Instrumentul: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa probei: aproximativ 1,5 - 2,5 g

Prepararea probei: degazare timp de 2 ore la 40°C sub vid; vid final < 2,7 Pa

Intervalul de presiune p/p0: 0,05 - 0,15; 3 puncte de date.

3. Letermovir conform variantei de realizare 1 sau 2, unde conform pct. ii) analiza distribuţiei granulometrice sus-menţionate se caracterizează prin următorul parametru:

Dispozitiv: Mastersizer 2000 cu dispersie uscată

Modul: Fraunhofer; cantitatea cântărită; 0,3 - 0,4 g

Timpul de măsurare: 20 secunde

Timpul iniţial: 6 secunde

Limitele de obturare: 0,5 până la 6%

Tavă pentru probe: microvolum; sită mică cu bile

Viteza de alimentare: 45 - 55%

Presiune dispersivă: 2,5 bari;

unde sunt efectuate patru analize independente şi se face media rezultatelor.

4. Letermovir conform uneia dintre variantele de realizare precedente, unde starea amorfă menţionată se caracterizează prin conţinut cristalin/semnal nedetectabil în limita de detecţie de 2%, atunci când Letermovirul menţionat este determinat prin oricare dintre cele trei metode XRPD standard i), ii), sau iii):

unde în i) O probă de pulbere Letermovir este preparată pe un suport rotativ de probe, cu o suprafaţă efectivă de 1,9 mm (în diametru); difractograma pe pulbere este înregistrată cu ajutorul unui difractometru de pulbere Bruker D8 Advance echipat cu un detector LynxEye PSD şi Ni β-filtru folosind radiaţia CuKα operată la 40 kV şi 30 mA; şi măsurarea se face cu ajutorul mărimii pasului de 0,06 ° cu un timp al pasului de 0,5 s;

unde în ii) Se utilizează un difractometru de pulbere Siemens D5000 echipat cu un monocromator de grafit secundar folosind radiaţia CuKα operată la 40 kV şi 30 mA; suprafaţa efectivă constituie 6 x 10 mm; şi măsurarea se face cu ajutorul unei mărimi a pasului de 0,02° cu un timp al pasului de 2 s;

unde în iii) Se utilizează un tub cu raze X Seifert DX-Cu8*0,4-S, echipat cu un Monocromator 616.2 Germaniu (111) şi un aparat de fotografiat a plăcilor de imagistică Guinier G670 de la compania Huber, folosind radiaţia CuKα, operată la 40 kV şi 30 mA într-un interval de scanare de 0° < 2Θ < 100° şi o lăţime a pasului de δ(2Θ) = 0,005°.

5. Letermovir conform uneia dintre variantele de realizare precedente, unde Letermovirul menţionat în stare amorfă este amfion având un pI de 5,55.

6. Letermovir conform uneia dintre variantele de realizare precedente, care poate fi obţinut prin următorul procedeu:

a) furnizarea unei soluţii organice de Letermovir şi

b1) izolarea Letermovirului respectiv prin uscarea cu role a soluţiei organice menţionate într-un solvent organic volatil, în special acetonă, la o temperatură de 30°C...60°C, în special 40°C...50°C, şi uscarea ulterioară a Letermovirului amorf obţinut, sau

b2) izolarea Letermovirului menţionat prin precipitarea Letermovirului amorf din solvenţi miscibili cu apa, în special acetonă sau acetonitril, în exces de apă în calitate de antisolvent, şi filtrarea sau centrifugarea ulterioară a Letermovirului obţinut.

7. Letermovir conform variantei de realizare 6, caracterizat prin aceea că procedeul conform etapei b2) are o etapă finală de uscare.

8. Letermovir conform variantei de realizare 6 sau 7, caracterizat prin aceea că Letermovirul obţinut în etapa b1) sau b2) este prelucrat prin granularea umedă.

9. Letermovir conform variantei de realizare 6 sau 7, caracterizat prin aceea că Letermovirul obţinut în etapa b1) sau b2) este prelucrat prin granularea uscată.

10. Letermovir conform uneia din variantele de realizare 6 - 9, caracterizat prin aceea că Letermovirul menţionat în stare amorfă nu este izolat prin uscarea prin pulverizare sau evaporarea unei soluţii de Letermovir într-un solvent organic.

11. Letermovir conform uneia din variantele de realizare 6 - 10, caracterizat prin aceea că în etapa b2) Letermovirul menţionat în stare amorfă nu este izolat prin precipitare folosind alcooli, în special metanol, sau etanol, sau folosind THF sau MEK.

12. Letermovir conform uneia din variantele de realizare precedente, caracterizat prin aceea că Letermovirul respectiv în stare amorfă are un conţinut de acetonă sub 5000 ppm sau un conţinut de acetonitril sub 410 ppm, şi un conţinut de apă < 2,0%, atunci când conţinutul de acetonă sau acetonitril este determinat prin cromatografia gazoasă statică "headspace", având următoarele condiţii de operare:

Aparat Cromatograf cu gaz, de ex. Agilent 6890 Coloana DB-WAXetr: 30 m lungime, 0,32 mm diametrul interior, 1 µm grosimea peliculei Gaz purtător, debit Azot, 0,9 ml/min (flux constant) 120 kPa presiunea flaconului la dispozitivul de eşantionare cu „headspace” Temperatura în injector 250°C Viteza de scindare a fluxului 4,5 ml/min Detector/temperatura Gaze de ardere: Hidrogen Aer Gaz auxiliar (N2) DIF/250°C 40 ml/min 450 ml/min 25 ml/min Programul temperaturii în cuptor: Temperatura de pornire 40°C Timpul de aşteptare: 8 min Viteza de încălzire 20 K/min Temperatura finală 70°C Timpul de aşteptare: 3 min Viteza de răcire 20 K/min Temperatura finală 50°C Timpul de aşteptare: 3 min Viteza de încălzire 15 K/min Temperatura finală 220°C Timpul de aşteptare: 3 min Perioada de analiză 30,8 min

Echipament Aparat de prelevare automată a probelor headspace, de ex. G1888 Temperatura probelor 100°C Temperatura acului 220°C Temperatura de transfer 230°C Perioada ciclului cromatografiei gazoase 40 min Timpul de echilibrare Timpul de echilibrare înainte de I-ul ciclu 30 min 1 min Numărul de extracţii 1 Agitarea în timpul echilibrării 1 (lentă) Timpul supapelor Timpul de presurizare Timpul de umplere a buclelor Timpul de echilibrare a buclelor Timpul de injectare 0,25 min 0,20 min 0,05 min 0,50 min Volumul injectărilor 1 ml;

şi când conţinutul de apă menţionat este determinat de Farm. Eur. 2.5.12.

13. Procedeu de obţinere a Letermovirului conform uneia din variantele de realizare 1 - 5 cuprinzând următoarele etape:

a) furnizarea unei soluţii organice de Letermovir şi

14. Procedeu conform variantei de realizare 13 ce cuprinde în plus o etapă finală de uscare după etapa b2).

15. Procedeu conform variantei de realizare 13 sau 14 ce cuprinde în plus etapa de prelucrare a Letermovirului obţinut în etapa b1) sau b2) prin granulare umedă.

16. Procedeu conform variantei de realizare 13 sau 14 ce cuprinde în plus etapa de prelucrare a Letermovirului obţinut în etapa b1) sau b2) prin granulare uscată.

17. Procedeu conform uneia din variantele de realizare 13 - 16, unde precipitarea în etapa b2) nu este efectuată folosind alcooli sau folosind THF sau MEK.

18. Formă preparativă farmaceutică solidă cuprinzând Letermovir în stare amorfă, unde forma preparativă farmaceutică solidă menţionată este administrabilă oral.

19. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 18, cuprinzând Letermovir în stare amorfă după cum este descris în oricare din variantele de realizare 1 - 12.

20. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 18, cuprinzând Letermovir obţinut din metoda descrisă în oricare din variantele de realizare 13 - 17.

21. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 20, unde Letermovirul este izolat conform etapei b1) din varianta de realizare 13 şi este prelucrat conform variantei de realizare 15.

22. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 20, unde Letermovirul este izolat conform etapei b2) din varianta de realizare 13 şi este prelucrat conform variantei de realizare 16.

23. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 20, care este eficientă pentru a obţine o biodisponibilitate absolută de 70% ± 30% a Letermovirului atunci când se administrează pe cale orală în forma preparativă menţionată cuprinzând cel puţin 5 mg de Letermovir în stare amorfă.

24. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 23, care este eficientă pentru a obţine o biodisponibilitate absolută de 70% ± 30% a Letermovirului atunci când se administrează pe cale orală în forma preparativă menţionată cuprinzând ≥ 240 mg de Letermovir în stare amorfă.

25. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 23 sau 24, care cuprinde în plus povidonă, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru şi stearat de magneziu.

26. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 25, unde Letermovirul menţionat în stare amorfă este cuprins într-o cantitate de 30,0%...50,0% (g/g), povidona menţionată este cuprinsă într-o cantitate de 2,0%...10,0% (g/g), croscarmeloza sodică menţionată este cuprinsă într-o cantitate de 2,0%...10,0% (g/g), celuloza microcristalină menţionată este cuprinsă într-o cantitate de 20,0%...70,0% (g/g), dioxidul de siliciu coloidal anhidru menţionat este cuprins într-o cantitate de 0,5%...5,0% (g/g), şi stearatul de magneziu menţionat este cuprins într-o cantitate de 0,1%...5,0% (g/g).

27. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantelor de realizare 25 sau 26, cuprinzând croscarmeloză sodică în calitate de agent de dezintegrare într-o cantitate de cel puţin 4,0% (g/g).

28. Formă preparativă farmaceutică solidă conform variantei de realizare 27, cuprinzând croscarmeloză sodică în calitate de agent de dezintegrare într-o cantitate de cel puţin 5,0% (g/g).

29. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 28, unde o soluţie de arginină, în special o soluţie de L-arginină nu este cuprinsă în forma preparativă farmaceutică menţionată.

30. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 29, caracterizată prin aceea că conţinutul de Letermovir în stare amorfă are o concentraţie de 5 mg, sau 20 mg, sau 30 mg, sau 60 mg, sau 120 mg, sau 240 mg, sau > 240 mg.

31. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 30, caracterizată prin aceea că Letermovirul în stare amorfă prezintă o dizolvare > 50% în decurs de 30 minute, preferabil > 60% în decurs de 30 minute, mai preferabil > 70% în decurs de 30 minute, chiar mai preferabil > 80% în decurs de 30 minute, cel mai preferat > 90% în decurs de 30 minute,

atunci când se testează dizolvarea Letermovirului în stare amorfă folosind metoda 2.9.3 conform Farm. eur., Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37,0°C ± 0,5°C în mediu de 1000 ml 0,1 N HCl / 0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurând prin CLIP cu fază inversă la intervalul de timp 30 minute după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

32. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 31, unde forma preparativă farmaceutică solidă este o formă preparativă cu eliberare imediată, caracterizată prin aceea că nu mai puţin de 85% din cantitatea de Letermovir în stare amorfă se dizolvă în decurs de 30 de minute folosind Aparatul I conform Farm. amer. la 100 rpm sau Aparatul II conform Farm. amer. la 50 rpm într-un volum de 900 ml sau mai puţin din fiecare din următoarele medii:

(1) medii acide, cum ar fi sucul gastric simulat conform Farm. amer. fără enzime;

(2) soluţie tampon pH 4.5; şi

(3) soluţie tampon pH 6.8 sau lichid intestinal simulat conform Farm. amer. fără enzime.

33. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 32, unde Letermovirul menţionat în stare amorfă prezintă o stabilitate chimică de cel puţin 36 de luni în timpul păstrării la temperatura camerei (25°C) şi (60%) umiditate relativă, în cazul determinării prin CLIP în fază inversă cu gradient, după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

Coloana: Intertsil ODS III 5 µm sau echivalent Solvent: Acetonitril/0,1 N HCl; 3 + 7 (v/v) Eluent A: Apă, pH 2.40; B: Acetonitril Lungimea undei de detectare: 235 nm Temperatura coloanei: 40ºC Volumul de injectare: 15 µl Debitul: 1,0 ml/min Timpul de execuţie: 30 min.

34. Formă preparativă farmaceutică solidă conform uneia din variantele de realizare 18 - 33 pentru utilizarea într-un procedeu pentru profilaxia sau procedeu de tratament al bolilor asociate cu grupa Herpesviridae, preferabil asociate cu citomegalovirus (CMV), chiar mai preferabil asociată cu citomegalovirusul uman (CMVU).

35. Formă preparativă farmaceutică solidă conform exemplului de realizare 34 pentru utilizarea într-un procedeu de profilaxie sau procedeu de tratament al bolilor selectate din grupa ce cuprinde infecţiile cu CMVU la un subiect, în special infecţiile cu CMVU la un subiect ce suferă de SIDA, pneumonită cauzată de CMVU, encefalită cauzată de CMVU, precum şi infecţia gastrointestinală şi sistemică cauzată de CMVU, infecţiile cu CMVU la nou-născuţi şi copii, infecţia acută cu CMVU la femeile însărcinate, infecţia cu CMVU la pacienţii cu cancer imunodeprimaţi, şi pacienţii cu cancer pozitivi la CMVU pentru a aborda progresia tumorilor mediate de CMVU.

Într-un alt aspect al invenţiei Letermovirul în stare amorfă este stabil pe termen lung în ceea ce priveşte menţinerea stării amorfe fără prelucrare sub formă de dispersie solidă sau extrudare a substanţei topite timp de cel puţin 36 de luni de păstrare la temperatura camerei 25°C şi umiditatea 60%.

În conformitate cu invenţia "solvenţii volatili" sunt selectaţi din grupul ce constă din metanol, etanol, acetonitril, diclormetan şi MTBE.

În conformitate cu invenţia "anti-solventul" este apa.

În conformitate cu invenţia, "solventul organic" este selectat din grupul ce constă din acetonitril, şi acetonă.

Definiţii

Termenul "amorf" în contextul prezentei invenţii pentru Letermovir solid semnifică caracteristica că nu este prezentă o ordine îndepărtată a unităţilor moleculare învecinate, în timp ce omologii lor cristalini au o ordine îndepărtată bine definită. Astfel, Letermovirul amorf are două caracteristici; a) proprietăţile mecanice, termice, electrice, şi chimice ale Letermovirului sunt independente de direcţia măsurării în substanţă (izotropie), şi b) odată cu creşterea temperaturii, Letermovirul se înmoaie şi atinge starea lichidă doar treptat, acest lucru înseamnă că nu există punct de topire definit în starea amorfă.

În consecinţă, Letermovirul este în stare amorfă, atunci când nu prezintă un conţinut cristalin/semnal detectabil, atribuit Letermovirului testat, atunci când este analizat printr-o metodă cristalografică adecvată.

Prin urmare, în descriere expresiile "amorf, formă amorfă, stare amorfă" în contextul prezentei invenţii semnifică un material care nu prezintă un indiciu de cristalinitate în limita de detectare de 2% prin utilizarea metodelor XRPD standard şi astfel nu prezintă un conţinut cristalin/semnal detectabil atunci când este analizat printr-o metodă cristalografică adecvată. De obicei, se utilizează difracţia pe pulbere cu raze X (XRPD) pentru a determina conţinutul cristalin al materialului în conformitate cu invenţia. Trei metode exemplificative de analiză sunt descrise mai jos, dar fără a se limita la:

a) Proba se prepară pe un suport rotativ, cu o suprafaţă efectivă de 1,9 mm (în diametru). Modelele de difracţie pe pulbere au fost înregistrate cu ajutorul unui difractometru pe pulbere Bruker D8 Advance echipat cu detector LynxEye PSD şi filtru Ni β folosind radiaţia CuKα operată la 40 kV şi 30 mA. Măsurarea a fost efectuată folosind o mărime a pasului de 0,06° cu un timp a pasului de 0,5 s.

b) S-a utilizat un difractometru pe pulbere Siemens D5000 echipat cu monocromator de grafit secundar folosind radiaţia CuKα operată la 40 kV şi 30 mA.

Suprafaţa efectivă constituie 6 x 10 mm. Măsurarea a fost realizată folosind o mărime a pasului de 0,02° cu un timp a pasului de 2 s.

c) Un tub cu raze X Seifert DX-Cu8*0,4-S echipat cu un Monocromator 616.2 Germaniu (111) şi un aparat Imaging Plate Guinier Camera G670 de la compania Huber folosind radiaţia CuKα operată la 40 kV şi 30 mA într-un interval de scanare de 0° < 2Θ < 100° şi o lăţime a pasului de δ(2Θ) = 0,005°.

"Izotropia" proprietăţilor este, de asemenea, o caracteristică a stării policristalice. Aceasta, totuşi, se caracterizează printr-o temperatură de fuziune strict definită, iar acest fapt justifică separarea ei de starea amorfă a Letermovirului. Deosebirea structurală dintre starea amorfă şi cea de cristal poate fi uşor observată pe diagramele de raze X obţinute de ex. prin metodele XRPD descrise mai sus. Razele X monocromatice împrăştiate pe cristale formează un tablou de difracţie care constă din vârfuri distincte nu reprezintă o caracteristică a stării amorfe.

Aşa cum s-a menţionat mai sus, caracteristicile Letermovirului amorf rezultă din absenţa ordinii îndepărtate. În schimb, o astfel de ordine îndepărtată este prezentă în cristale, care prezintă periodicitate strictă în toate direcţiile unuia şi aceluiaşi element structural, de ex. atom, grupare atomică, moleculă, etc., prin sute şi mii de perioade. În acelaşi timp, Letermovirul în stare amorfă posedă o ordine apropiată.

În contextul prezentei invenţii "ordine apropiată" semnifică regularitate în poziţia particulelor învecinate de Letermovir, adică ordinea observată la distanţe comparabile cu dimensiunile moleculare când este măsurată prin gradientul câmpului electric pe un nucleu sondă de Letermovir. Odată cu distanţa această concordanţă se diminuează, şi dispare după 0.5-1 nanometri. Ordinea apropiată este, de asemenea, caracteristică pentru lichide, dar în cazul lichidelor există un schimb intens de poziţii între particulele învecinate; cu toate acestea, acest schimb este întârziat de creşterea vâscozităţii Letermovirului. Vâscozitatea Letermovirului în conformitate cu invenţia poate fi determinată prin viscozimetre şi/sau reometre cunoscute unui specialist în domeniu.

Expresiile "amfion, proprietăţi amfionice, şi amfion" în contextul prezentei invenţii pentru Letermovir în calitate de IFA înseamnă că o moleculă de Letermovir este o moleculă neutră având o sarcină electrică pozitivă şi negativă în diferite locaţii ale aceleaşi molecule. În consecinţă, Letermovirul în calitate de IFA are o sarcină, care se schimbă odată cu pH, cand este măsurată într-un câmp electric. Astfel, Letermovirul migrează într-un câmp electric şi direcţia de migrare depinde de sarcina netă pe care o au moleculele. Sarcina netă este influenţată de valoarea pH-ului. Letermovirul are o valoare fixă a punctului izoelectric (pI) fiind valoarea pH-lui la care numărul de cationi este egal cu cel de anioni. În acest punct (pI = 5.55) sarcina electrică netă a Letermovirului este întotdeauna zero.

Termenii "dizolvare, proprietăţi de dizolvare" semnifică procesul sau caracteristica prin care un solid, lichid sau gaz formează o soluţie într-un solvent. Pentru dizolvarea substanţelor solide, procesul de dizolvare poate fi explicat ca descompunereastructurii cristaline în ioni individuali, atomi sau molecule şi transportarea acestora în solvent. Peste totenergia liberă trebuie să fie negativă pentru ca dizolvarea netă să aibă loc.

În descriere expresia "dizolvare suficientă" în contextul Letermovirului amorf în conformitate cu invenţia se referă la dizolvarea > 50% în 30 minute, preferabil dizolvarea > 60% în 30 de minute, mai preferabil dizolvarea >70% în 30 de minute, chiar mai preferabil dizolvarea >75% în 30 de minute, chiar mai preferabil dizolvarea > 80% în 30 de minute, chiar mai preferabil dizolvarea > 85% în 30 de minute, cel mai preferat dizolvarea >90% în 30 de minute atunci când se testează dizolvarea cu ajutorul metodei 2.9.3 Farm. Eur., Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37.0°C ± 0,5ºC în mediu de 1000 ml 0,1 N HCl / 0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurându-se prin CLIP cu faza inversă la intervalul de timp 15, 30, şi 45 minute după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

Dimpotrivă, “solubilitate” reprezintă proprietatea unui solid, lichid, sau a unei substanţe chimice gazoase numită solvat de a se dizolva într-un solid, lichid, sau solvent gazos gazos pentru a forma o soluţie omogenă de solvat în solvent. Solubilitatea unei substanţe depinde în mod fundamental de solventul utilizat, precum şi de temperatură şi presiune. Gradul de solubilitate a unei substanţe într-un solvent specific este măsurat ca concentraţia saturaţiei, când adăugarea unei cantităţi mai mari de solvat nu măreşte concentraţia soluţiei. Solubilitatea nu trebuie confundată cu capacitatea de a dizolva sau lichefia o substanţă, deoarece soluţia ar putea apărea nu numai din cauza dizolvării, ci şi din cauza unei reacţii chimice. Solubilitatea nu depinde, de asemenea, de dimensiunea particulelor sau alţifactori cinetici; datorită timpului suficient, chiar şi particulele mari se vor dizolva în cele din urmă.

Termenul "biodisponibilitate" semnifică, în general, o subcategorie de absorbţie şi este fracţiunea unei doze administrate de Letermovir care atinge circulaţia sistemică, una dintre principalele proprietăţi farmacocinetice a medicamentelor. Prin definiţie, atunci când un medicament este administrat intravenos, biodisponibilitatea acestuia este de 100%. Cu toate acestea, atunci când un medicament este administrat prin alte căi (cum ar fi pe cale orală), biodisponibilitatea acestuia se micşorează, în general, (din cauza absorbţiei incomplete şi metabolismului la primul pasaj) sau poate varia de la o persoană la alta. Biodisponibilitatea este unul dintre instrumentele esenţiale în farmacocinetică, deoarece biodisponibilitatea trebuie să fie luată în considerare la calculul dozelor pentru căile de administrare neintravenoase.

În contextul Letermovirului amorf în calitate de IFA conform prezentei invenţii, expresia "biodisponibilitate suficientă" înseamnă că Letermovirul amorf în formele preparative farmaceutice solide conform invenţiei prezintă o biodisponibilitate absolută (F) de 30...95%, preferabil 50...95%, mai preferabil 60...95%, atunci când se administrează în forme de dozare orală. Cu alte cuvinte, expresia înseamnă, de asemenea, că formele preparative farmaceutice solide, stabile chimic, administrabile oral de Letermovir sau sărurile acceptabile farmaceutic, solvaţii sau hidraţii acestuia se caracterizează prin biodisponibilitatea absolută (F) a Letermovirului amorf în calitate de IFA în forma preparativă de granulare de > 30% , preferabil > 40%, mai preferabil > 50%, chiar mai preferabil > 70%, chiar mai preferat > 80%, şi cel mai preferat > 90%.

Expresia "eliberare imediată sau formă preparativă a comprimatului IR" în contextul prezentei invenţii se referă, în general, la comprimate şi capsule care eliberează Letermovir în calitate de IFA într-o perioadă scurtă de timp, în mod tipic mai puţin de 30 de minute. Mai exact, expresia menţionată denotă caracteristicile că nu mai puţin de 85% de cantitatea de medicament Letermovir se dizolvă în decurs de 30 de minute folosind Aparatul I Farm. amer. la 100 rpm sau Aparatul II Farm. amer. la 50 rpm într-un volum de 900 ml sau mai puţin din fiecare dintre următoarele medii:

(2) soluţie tampon pH 4.5; şi

În alt mod, produsul Letermovir este considerat ca având o "dizolvare lentă".

Prin urmare, termenul "formă preparativă de comprimat cu eliberare extinsă- sau susţinută" în contextul prezentei invenţii semnifică comprimate şi capsule care eliberează Letermovir în calitate de IFA cu o viteză de eliberare susţinută şi controlată într-o perioadă de timp. De regulă, comprimatele şi capsulele cu eliberare extinsă eliberează ingredientul lor în perioade de 8 ore, 12 ore, 16 ore şi 24 de ore când sunt testate cu ajutorul Aparatului I Farm. amer. la 100 rpm sau Aparatului II Farm. amer., aşa cum s-a descris anterior.

O "formă de dozare a produsului IR, comprimatului/capsulei IR" se caracterizează ca fiind dizolvată rapid, dacă nu mai puţin de 85% din cantitatea medicamentului etichetat se dizolvă în decurs de 30 de minute folosind Aparatul I Farm. amer. la 100 rpm sau aparatul II Farm. amer. la 50 rpm într-un volum de 900 ml sau mai puţin din fiecare dintre următoarele medii:

(2) soluţie tampon pH 4.5; şi

Altfel, produsul medicamentos este considerat ca având o dizolvare lentă.

Termenul "activitate farmaceutică" a Letermovirului semnifică activitatea antivirală împotriva izolatelor CMVU ale persoanei respective, fiind în intervalul de CE50 ± SD de 0,0005 până la 0,005 ± 0,0001 până la 0,001.

Termenul "stabil chimic" în contextul prezentei invenţii semnifică rezistenţa la o puritate de cel puţin 97,0%, preferabil peste 97,0%, cel mai preferabil peste 98,0%, cel mai preferat peste 99,0% de Letermovir în calitate de IFA în formele preparative farmaceutice solide prevăzute. În mod alternativ, expresia "stabil chimic" poate fi caracterizată şi prin faptul că cantitatea maximă de degradare în condiţii de păstrare obişnuite (5°C - 40°C, 40 - 80% umiditate relativă), impurităţile degradate din IFA constituie mai puţin de 3,0% fracţia masică a masei totale iniţiale a IFA a acestuia, atunci când forma preparativă menţionată este măsurată la un anumit moment de timp printr-o metodă adecvată CLIP ca de exemplu:

Analiza CLIP în fază inversă cu gradient, utilizată pentru a determina identificarea produsului medicamentos şi a produselor de degradare

Condiţiile de operare:

Termenul "stabil fizic" în contextul prezentei invenţii reflectă conţinut cristalin/semnal nedetectabil atribuit IFA, atunci când este analizat printr-o metodă cristalografică adecvată şi în plus nici o schimbare semnificativă în distribuţia granulometrică şi suprafaţa specifică.

Termenii "pur / purificat" în legătură cu Letermovir în calitate de IFA caracterizează IFA în sensul că nu este contaminat cu

a) impurităţi de la degradare sau produse secundare de la reactivi sau etapele de prelucrare de sinteză,

b) solvenţi reziduali sau apă ce depăşeşte un anumit interval, adică solvenţi reziduali conform orientărilor actuale şi <2% apă reziduală în conformitate cu prezenta invenţie.

Totodată, termenii menţionaţi denotă că nu e prezent niciun conţinut rezidual de MTBE. În plus, termenii menţionaţi denotă că conţinutul de oxid de mesitil nu depăşeşte 800 ppm

când este determinat prin

Condiţiile de operare:

În acest context, expresia "conţinut de impurităţi acceptabil farmaceutic" în ceea ce priveşte Letermovirul amorf izolat al invenţiei înseamnă că Letermovirul amorf astfel obţinut se caracterizează printr-un conţinut de oxid de mesitil </= 31 ppm, preferabil </= 27 ppm, chiar mai preferabil </= 23 ppm, cel mai preferat </= 10 ppm, atunci când este determinat prin cromatografia gazoasă statică "headspace" după cum se descrie detaliat în varianta de realizare specifică de mai sus cu numărul 12

şi/sau

un conţinut de 3-metoxianilină < 20 ppm, preferabil < 15 ppm, mai preferabil < 10 ppm, chiar mai preferabil < 5 ppm, cel mai preferat < 1,5 ppm, în cazul determinării prin cromatografia gazoasă cu următoarele condiţii de operare:

Instrumentul Cromatograf cu gaz, de ex. Agilent 6890 Coloana DB-1 60 m lungime, 0,25 mm diametrul intern, 1 µm grosimea peliculei Gaz purtător, debit Azot, 1,7 ml/min, flux constant Raportul de fracţionare 1:5 Temperatura în injector 150°C Programul temperaturii în cuptor Temperatura de pornire Timpul de aşteptare: 70°C 5 min 1. Viteza de încălzire 8 K/min 1. Temperatura finală Timpul de aşteptare 120°C 22 min 2. Viteza de încălzire 25 K/min 2. Temperatura finală Timpul de aşteptare: 300°C 2 min Timpul de analiză 42,45 min Volumul de injectare 5 µl DIF: Temperatura Gaze de ardere 300°C Hidrogen: 40 ml/min; Aer: 450 ml/min Gaz auxiliar (N2) 25 ml/min

Ciclu de purjare

Gaz purtător, debit Azot: 2,5 ml/min, flux constant Raportul de fracţionare 1:5 Temperatura în injector 300°C Programul temperaturii în cuptor Temperatura de pornire Timpul de aşteptare: 300°C 15 min Timpul de analiză 15 min Volumul de injectare 5 µl

şi/sau că nu este prezent un conţinut rezidual de MTBE şi/sau că < 2% de apă reziduală este prezentă şi/sau că sub 5000 ppm de acetonă reziduală este prezentă şi/sau că sub 410 ppm de acetonitril rezidual este prezent, atunci când se determină prin metodele respective după cum s-a menţionat mai sus.

Termenul "metastabil" în contextul Letermovirului amorf semnifică o stare chimică de captare temporară a energiei sau o etapă intermediară oarecum stabilă a unui sistem, energia căruia poate fi pierdută în cantităţi diferite.

Termenul "puritate chirală” în contextul Letermovirului amorf semnifică > 99% de Letermovir prezent într-o formă enantiomerică a sistemului R/S, atunci când este determinată prin

Analiza CLIP chirală:

Condiţiile de operare:

Coloana: Chiralpak AD-H, 5µm; 250 x 4,6 mm Faza mobilă: Se amestecă 900 ml de n-heptan cu 100 ml de 2-propanol şi cu 10 ml de dietil amină Izocratic: 50 min Lungimea undei de detectare: detectarea UV 260 nm, BW +/- 4 nm Temperatura coloanei: 45ºC Volumul de injectare: 20 µl Debitul: 1,0 ml/min

Expresia "limite acceptabile de solvenţi reziduali" semnifică cantitatea de solvenţi reziduali în conformitate cu orientările ICH.

Termenul "solvenţi reziduali" în ceea ce priveşte produsele farmaceutice sunt definite aici ca substanţe chimice volatile organice care sunt utilizate sau produse în fabricarea substanţelor medicamentoase sau excipienţilor, sau în prepararea produselor medicamentoase, ca în cazul substanţelor medicamentoase din cazul prezent bazate pe Letermovir.

Solvenţii nu sunt îndepărtaţi complet prin tehnici practice de fabricare. Selectarea corespunzătoare a solvenţilor pentru sinteza substanţei medicamentoase pe baza limitelor acceptabile din punct de vedere toxicologic este crucială pentru preparatele farmaceutice galenice. Dat fiind că nu există niciun beneficiu terapeutic din solvenţii reziduali, toţi solvenţii reziduali trebuie îndepărtaţi în măsura posibilă pentru a satisface specificaţiile produsului, bunele practici de fabricaţie, sau alte cerinţe bazate pe calitate. Produsele medicamentoase nu ar trebui să conţină niveluri mai mari de solvenţi reziduali decât pot fi susţinute de datele de siguranţă.

În conformitate cu invenţia, termenul "cea mai mare concentraţie a dozei" semnifică preferabil 240 mg - 480 mg de Letermovir.

În conformitate cu invenţia, termenul "cea mai mare concentraţie a dozei" semnifică 240 mg - 360 mg de Letermovir.

Expresia "stabil pe termen lung" în contextul prezentei invenţii semnifică > 99% puritate de Letermovir pentru păstrarea timp de cel puţin 24 luni la 25°C şi 60% umiditate relativă, când se măsoară cu CLIP.

Expresiile "proprietăţi fizico-chimice adecvate, proprietăţi fizico-chimice" în contextul Letermovirului amorf în conformitate cu prezenta invenţie se referă la caracteristicile

• Comportament electrostatic, distribuţie granulometrică şi suprafaţa specifică fiind adecvată pentru procesele de tabletare

• Higroscopicitate limitată pentru a permite prelucrarea în condiţii de producere care nu necesită echipament de umiditate controlată

• Stabilitate chimică în condiţiile de păstrare şi prelucrare de 25°C şi 60% umiditate relativă

• Nu există tendinţă de cristalizare necontrolată atunci când se determină prin analiza XRPD adecvată.

Mai exact, expresiile "proprietăţi fizico-chimice adecvate, proprietăţi fizico-chimice" includ o suprafaţă specifică de Letermovir amorf izolat de cel puţin 1 m2/g atunci când Letermovirul izolat conform prezentei invenţii este supus unei analize a suprafeţei specifice BET descrise mai sus şi/sau o valoare medie a distribuţiei granulometrice (D50 sau d (0,5)) de cel mult 10 µm, preferabil de cel mult 9 µm, când Letermovirul izolat conform prezentei invenţii este supus unei analize a distribuţiei granulometrice aşa cum s-a descris mai sus.

Expresia "adecvat pentru utilizare în forme solide de dozare orală" în contextul Letermovirului amorf din prezenta invenţie înseamnă că Letermovirul amorf izolat are o valoare medie a distribuţiei granulometrice (DG) de cel mult 10 µm, preferabil de cel mult 9 µm şi/sau o suprafaţă specifică de cel puţin 1 m2/g, preferabil de cel puţin 2 m2/g. Expresia menţionată înseamnă, de asemenea, că Letermovirul amorf astfel obţinut prin procedeele de izolare conform invenţiei se caracterizează prin conţinuturi de impurităţi acceptabile farmaceutic, ceea ce înseamnă că Letermovirul amorf astfel obţinut se mai caracterizează printr-un conţinut de oxid de mesitil </= 31 ppm, preferabil </= 27 ppm, chiar mai preferabil </= 23 ppm, cel mai preferat </= 10 ppm şi/sau un conţinut de 3-metoxianilină < 20 ppm, preferabil < 15 ppm, mai preferabil < 10 ppm, chiar mai preferabil < 5 ppm, cel mai preferat < 1,5 ppm şi/sau că nu e prezent un conţinut rezidual de MTBE şi/sau că < 2% apă reziduală este prezentă şi/sau că sub 5000 ppm acetonă reziduală este prezentă şi/sau că sub 410 ppm de acetonitril rezidual este prezent, atunci când impurităţile menţionate sunt determinate prin metode respective, după cum s-a descris mai sus.

În plus, expresia "adecvat pentru utilizare în forme solide de dozare orală" înseamnă, de asemenea, că Letermovirul amorf astfel obţinut prin procedee de izolare conform invenţiei prezintă caracteristici de dizolvare suficientă, semnificând că o dizolvare >50% de Letermovir amorf în 30 de minute, preferabil o dizolvare > 60% în 30 de minute, mai preferabil o dizolvare >70% în 30 de minute, chiar mai preferabil o dizolvare >75% în 30 de minute, chiar mai preferabil o dizolvare > 80% în 30 de minute, chiar mai preferabil o dizolvare >85% în 30 de minute, cel mai preferat o dizolvare >90% de Letermovir amorf în 30 de minute este prezentă atunci când se testează dizolvarea cu ajutorul metodei Farm. Eur. 2.9.3, Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37.0°C ± 0,5ºC în mediu de 1000 ml 0,1 N HCl / 0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurându-se prin CLIP cu fază inversă la intervalul de timp 15, 30, şi 45 minute după cum urmează:

Condiţiile de operare CLIP:

În contextul de mai sus expresia "adecvat pentru utilizare în calitate de preparate farmaceutice administrate pe cale orală" în ceea ce priveşte Letermovirul amorf caracterizat mai sus care poate fi obţinut conform invenţiei prezente înseamnă că Letermovirul menţionat în calitate de IFA este gata pentru a fi preparat direct în formele preparative galenice conform invenţiei, şi astfel pentru a fi administrabil direct în forme solide de dozare orală care sunt utile în metodele de tratament al bolilor virale, în special infecţiile cu citomegalovirusul uman (în continuare CMVU).

Termenul "clasă farmaceutică" în contextul prezentei invenţii înseamnă puritatea şi stabilitatea Letermovirului amorf cerută de standardele internaţionale actuale în conformitate cu ICH, FDA, şi EMEA.

Termenul "orientarea(ile) ICH" în cadrul domeniului de aplicare a invenţiei se referă la Conferinţa internaţională privind armonizarea impurităţilor: Orientarea privind solvenţii reziduali Q3C(R5). Obiectivul acestei orientări este de a recomanda cantităţile acceptabile de solvenţi reziduali în produsele farmaceutice pentru siguranţa pacientului. Orientarea recomandă utilizarea solvenţilor mai puţin toxici şi descrie nivelurile considerate a fi acceptabile toxicologic pentru unii solvenţi reziduali. Orientarea se aplică tuturor formelor de dozare şi căilor de administrare. Niveluri mai mari de solvenţi reziduali pot fi acceptabile în anumite cazuri, cum ar fi pe termen scurt (30 de zile sau mai puţin) sau pentru aplicarea locală.

"Comprimarea directă" este termenul utilizat pentru a defini procesul prin care amestecurile de pulbere de substanţa medicamentoasă şi excipienţi sunt comprimate direct cu ajutorul unei maşini de tabletare. Nu are loc nici un tratament mecanic al pulberii în afară de procesul de amestecare. Avantajul cel mai evident al comprimării directe este simplitatea sa şi economia ulterioară.

În conformitate cu invenţia, "uscare", sau "etapa de uscare" poate fi efectuată prin uscarea cu ajutorul unui uscător conic, unui uscător cu tambur sau oricărei alte tehnici adecvate cunoscute specialistului în domeniu.

Expresia "dimensiunea particulei" care trebuie să fie determinată semnifică, în conformitate cu invenţia, diametrul unei particule echivalente, care se crede că este sferică şi că are acelaşi model de dispersie a luminii ca particula care trebuie să fie determinată. Conform invenţiei dimensiunea particulei este determinată prin difractometria cu laser. În particular, pentru determinarea dimensiunii particulelor se utilizează un Mastersizer 2000 fabricat de compania Malvern Instruments în conformitate cu invenţia.

Conform invenţiei, "valoarea D50" sau "valoarea d(0,5)" a distribuţiei granulometrice descrie dimensiunea particulelor, la care 50% din volumul particulelor au o dimensiune mai mică a particulelor decât dimensiunea particulelor care corespunde valorii D50 (d(0,5)). Acest lucru înseamnă, de asemenea, că 50% din volumul particulelor au o dimensiune mai mare decât valoarea D50 (d(0,5)). Prin urmare, valoarea D90 (d(0,9)) a distribuţiei granulometrice este definită ca dimensiunea particulelor la cere 90% din volumul particulelor au o dimensiune mai mică a particulelor decât dimensiunea particulelor care corespunde valorii D90 (d(0,9)). În mod similar, valoarea D10 (d(0,1)) a distribuţiei granulometrice este definită, unde 10% din volumul particulelor au o dimensiune mai mică a particulelor decât dimensiunea particulelor care corespunde valorii D10 (d (0,1)).

În conformitate cu invenţia "excipienţii" utilizaţi în formele preparative farmaceutice solide au funcţia prezentată în tabelul 1 de mai jos:

Tabelul 1: Excipientul / Funcţia

Excipientul Funcţia celuloză microcristalină agent de umplere/liant dioxid de siliciu coloidal anhidru agent de alunecare polivinilpirolidon polimer/liant croscarmeloză sodică agent de dezintegrare stearat de magneziu lubrifiant polietilenglicol plastifiant hipromeloză agent de formare a peliculei oxid de titan pigment colorant oxid de fier galben pigment colorant apă purificată agent de prelucrare

Abrevieri

Următoarele abrevieri sunt utilizate în descriere:

“IFA” semnifică ingredient farmaceutic activ

“MTBE” semnifică metil terţ-butil eter, cunoscut, de asemenea, ca eter metil terţiar butilic, este un compus organic cu formula moleculară (CH3)3COCH3. MTBE este un lichid volatil, inflamabil şi incolor care nu este uşor solubil în apă.

“DMF“ semnifică dimetilformamidă.

“DMSO“ semnifică dimetilsulfoxid.

“NMP“ semnifică N-metil-2-pirolidonă.

“MEK“ semnifică metiletilcetonă.

“THF“ semnifică tetrahidrofuran.

“XRPD” semnifică difracţia pe pulbere a razelor X.

“CMV” semnifică citomegalovirus.

“Farm.Eur.” semnifică Farmacopeea Europeană, care reprezintă o farmacopee, ce cuprinde o gamă largă de substanţe active şi excipienţi utilizaţi la prepararea produselor farmaceutice în Europa. Monografiile oferă standarde de calitate pentru toate medicamentele de bază utilizate în Europa. Toate medicamentele vândute în cele 36 de state membre ale Farmacopeii Europene trebuie să corespundă acestor standarde de calitate, astfel încât consumatorii să aibă o garanţie pentru produsele obţinute din farmacii şi de la alţi furnizori legali.

“Metoda 2.9.3 conform Farm.Eur.” se referă la un test de dizolvare a formelor de dozare solide. Testul se utilizează pentru a determina viteza de dizolvare a ingredientelor active ale formelor de dozare solide (de exemplu, comprimate, capsule şi supozitoare).

"Metoda 2.5.12 conform Farm.Eur." se referă la determinarea semimicro a apei conform 01/2005:20512 din Farmacopeea europeană 5.0. Testul se utilizează pentru a determina conţinutul de apă al Letermovirului în calitate de IFA în stare amorfă.

"IPC" semnifică control în timpul procesului de producţie.

“SCDT” semnifică (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succinic acid-metil{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoxifenil) piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrochinazolin-4-il}acetat (1:1).

“DG” semnifică distribuţia granulometrică

“SS” semnifică suprafaţa specifică

“BET” semnifică metoda Brunauer-Emmett-Teller în ceea ce priveşte analiza suprafeţei specifice

Exemple

1) Formă preparativă a Letermovirului amorf cu L-Arginină

Au fost efectuate studii de elaborare a formei preparative iniţiale pentru formele de dozare orală ale Letermovirului amorf cu L-arginină. Scopul L-Argininei în forma preparativă de Letermovir amorf este de a spori proprietăţile de dizolvare şi astfel biodisponibilitatea substanţei medicamentoase.

Câteva loturi de studiu au fost preparate cu forma preparativă de granulare a L-argininei după cum se arată în tabelul 2.

Tabelul 2: Formă preparativă din testele de dizolvare cu L-arginină

Lotul 1 2 3 4 5 Mărimea lotului (doze) 100 100 200 333 333 Ingredientul Forma preparativă [mg/doză] Letermovir 120 120 120 120 120 L-Arginină 80 80 40 80 80 Hipromeloză (Methocel E5 Premium LV) - - - 112,5 225 Apă 1500 750 750 750 1500 Total (substanţe solide) 200 200 160 312,5 425

Mai întâi, s-au efectuat studii de dizolvare pentru a investiga un procedeu de preparare adecvat şi o formă preparativă pentru soluţia de granulare cu Letermovir. În următoarele teste, au fost explorate setările procedeului pentru o granulare cu forfecare înaltă. Dat fiind că aceasta a dus la obţinerea loturilor de comprimate cu perioade de dezintegrare lungă şi profiluri cu eliberare lentă, investigaţia a fost schimbată spre un procedeu de granulare în pat fluidizat. A devenit evident că, în mod surprinzător şi neaşteptat, acest lucru nu a dus la o îmbunătăţire a proprietăţilor de dizolvare a formei preparative.

1 a) Rezultatele

Comportamentul de dizolvare a Letermovirului în testele 1 - 3 cu L-arginină nu a fost ideal din cauza capacităţii de umectare slabe a substanţei medicamentoase. Letermovir plutea pe suprafaţa soluţiei.

În plus, soluţia a format spumă într-o măsură mică şi a căpătat o culoare gălbuie.

Perioadele de dizolvare la un pH 1,0 + 0,2% SDS pentru aceste trei teste au fost următoarele:

- 22 minute

- 37 minute

- > 2 ore, respectiv (dizolvarea completă după 2 zile).

Vâscozitatea soluţiilor din testele 1 - 3 a crescut după dizolvarea completă. Nu au existat probleme de umectabilitate în timpul dizolvării Letermovirului în soluţiile de L-arginină / hipromeloză în testele 4 şi 5. Datorită vâscozităţii mai mari a soluţiei, Letermovirul a fost amestecat în soluţie fără a pluti la suprafaţă. Din cauza formării de spumă şi captării aerului în soluţie nu a fost posibil de a evalua durata de dizolvare a substanţei medicamentoase în aceste teste. Atunci când soluţiile au fost lăsate să stea 12 ore, s-a observat că acestea s-au limpezit (au căpătat o culoare gălbuie deschisă).

1 b) Concluzie

Primele trei teste de dizolvare au demonstrat că Letermovirul are proprietăţi de umectabilitate slabe în apă. În plus, timpul de dizolvare a Letermovirului în apă depinde de cantitatea de L-arginină şi (după cum era de aşteptat) de concentraţia acesteia în apă.

Prin creşterea vâscozităţii apoase cu hipromeloză, s-au soluţionat problemele de umectabilitate ale Letermovirului. Substanţa medicamentoasă nu s-a menţinut la suprafaţa soluţiei şi s-a amestecat imediat în soluţie. Cu toate acestea, din cauza formării de spumă şi captării aerului în soluţia rezultată, timpul de dizolvare a Letermovirului amorf nu a putut fi evaluat.

Testele ulterioare au arătat că concentraţia de Letermovir amorf în soluţie poate fi mărită de la 16% (120 mg/doză Letermovir în 750 mg/doză apă) până la 24% (120 mg/doză Letermovir în 500 mg/doză apă). În plus, cantităţile de L-arginină şi hipromeloză/hidroxipropil celuloză în forma preparativă pot fi reduse. Nu s-a observat o diferenţă semnificativă în comportamentul de solubilitate a Letermovirului în soluţiile de hipromeloză şi hidroxipropil celuloză. Ambele soluţii au fost utilizate în experimentele de granulare ulterioare.

Procesul de granulare a fost problematic. Dat fiind că cantitatea de lichid de granulare a fost relativ înaltă pentru a dizolva tot Letermovirul, granularea a fost împărţită în trei etape, pentru a evita riscul de supraumezire a substratului. Ca rezultat al granulării repetate şi uscării duritatea granulelor rezultate după uscare a fost foarte mare, aceasta a împiedicat măcinarea granulelor. Comprimarea manuală a comprimatelor rezultate a dus la obţinerea comprimatelor cu duritate adecvată. Cu toate acestea, comprimatele nu s-au dezintegrat în decurs 30 de minute, iar dizolvarea comprimatelor cu pH 1,0 + 0,2% SDS a fost prea lentă.

Pentru a reduce cantitatea soluţiei de granulare necesară, s-a utilizat etanol şi acetonă în calitate de co-solvenţi pentru fluidul de granulare. Cu toate acestea, utilizarea acetonei nu a conferit un avantaj semnificativ în prelucrare în comparaţie cu apa. Încercările de a elimina multiplele etape de uscare şi granulare prin creşterea dioxidului de siliciu coloidal anhidru în forma preparativă au fost, de asemenea, fără succes.

S-a folosit un procedeu de granulare în pat fluidizat pentru a elimina etapele multiple de granulare şi uscare necesare pentru granularea cu forfecare înaltă a Letermovirului. Granularea a fost realizată fără probleme majore şi a fost sub control. Loturile rezultate din teste conţineau cantităţi diferite de agenţi de dezintegrare, însă toate cele trei loturi au avut perioade de dezintegrare (în apă) în intervalul de 12 - 15 minute. Aceste perioade de dezintegrare au fost mai scurte decât perioadele de dezintegrare ale loturilor din teste preparate cu granulare cu forfecare înaltă şi dizolvarea a fost mai lentă comparativ cu loturile din teste granulate cu forfecare înaltă.

1 c) Concluzia generală pentru formele preparative de Letermovir amorf cu L-arginină

Elaborarea la scară de laborator a unei forme preparative pentru Letermovir cu L-arginină nu a avut ca rezultat un procedeu şi produs cu proprietăţile dorite. Dizolvarea loturilor din teste preparate a fost prea lentă pentru un produs medicamentos cu eliberare imediată. Încercările ulterioare de a îmbunătăţi dizolvarea prin prelucrare folosind granularea cu forfecare înaltă şi prin granulare în pat fluidizat nu au avut succes. L-arginina nu s-a dovedit să aibă un efect pozitiv asupra proprietăţilor de dizolvare ale Letermovirului. Prin urmare, nu se aşteaptă că introducerea L-argininei în formele preparative solide să aibă efecte pozitive asupra biodisponibilităţii Letermovirului.

2) Solubilitatea Letermovirului

Inventatorii au efectuat un studiu de solubilitate a Letermovirului amorf pentru a investiga starea sa biofarmaceutică prin măsuri standardizate. Inventatorii s-au ghidat de liniile directoare ale Sistemului de clasificare biofarmaceutică stabilit (BCS).

Sistemul BCS permite în mare măsură prezicerea etapei de limitare a vitezei în procesul de absorbţie intestinală, după administrarea pe cale orală (cf. Arik Dahan et al., Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World's Top Oral Drugs. The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009 DOI: 10.1208/s12248-009-9144-x).

Limita solubilităţii conform BCS se bazează pe cea mai mare concentraţie a dozei de produs IR. Cu ajutorul abordării BCS se determină solubilitatea de echilibru a Letermovirului amorf în condiţii de pH fiziologic. Profilul pH-solubilitate a Letermovirului amorf a fost determinat la 37 ± 1°C în medii apoase cu un pH cuprins între 1-7,5. Un număr suficient de condiţii pH au fost evaluate pentru a defini cu exactitate profilul pH-solubilitate a Letermovirului amorf. Numărul de condiţii pH pentru determinarea solubilităţii s-a bazat pe caracteristicile de ionizare ale Letermovirului. Au fost realizate minimum trei determinări duplicate a solubilităţii în fiecare condiţie de pH.

În detaliu:

Cea mai mare doză de Letermovir este în mod exemplificativ 240 mg. Când se dizolvă în 250 ml aceasta este egală cu o concentraţie de 0,96 mg/ml. Solubilitatea Letermovirului a fost determinată la 37°C ± 1°C în soluţii tampon standard după agitarea timp de 24 de ore conform FDA - Ghid pentru industrie, Derogarea biodisponibilităţii in vivo şi studii de bioechivalenţă pentru formele de dozare orală solide cu eliberare imediată bazate pe un sistem de clasificare biofarmaceutică.

Tabelul 3: Solubilitatea Letermovirului în intervalul pH-ului de 1 - 7,5.

pH Solubilitatea Letermovirului (mg/ml) 1 > 0,9 2,9 (pKa1-1) 0,8 3,9 (pKa1) 0,4 4,9 (pKa1+1) 0,4 7,5 > 1,0

Datele privind solubilitatea Letermovirului sunt prezentate în Tabelul 3 care confirmă că Letermovirul nu poate fi considerat o substanţă medicamentoasă extrem de solubilă. Aşa cum se arată în Tabelul 3, solubilitatea Letermovirului în intervalul pH-ului de 1 - 7,5 a variat de la 0,4 până la > 1 mg/ml. Aceste date reflectă provocările la care trebuie să se facă faţă pentru furnizarea Letermovirului amorf în calitate de IFA într-o formă preparativă de comprimate IR administrabilă oral.

3) Izolarea Letermovirului amorf

Pentru tabletarea ulterioară a formelor preparative administrabile oral de Letermovir amorf, în primul rând IFA trebuia să fie izolat în formă amorfă solidă dintr-o soluţie organică. În plus, IFA trebuie să fie uscat fără a dăuna proprietăţilor sale fizice şi chimice, fapt ce duce la un conţinut de solvent rezidual conform orientărilor actuale ICH.

3 a) Izolarea prin uscare cu role

Un uscător cu role cu vid (GMF Gouda, Type VT2/4.75) a fost utilizat pentru a obţine Letermovir amorf de categorie farmaceutică. Uscătorul cu role a avut următoarele specificaţii:

Diametrul rolelor: 0,2 m Lungimea rolelor: 0,475 m Suprafaţa de încălzire: 0,6 m2 Temperatura: 40 - 65°C, preferabil 60°C Presiunea: 200 mbar

În detaliu:

Acetonă conţinând 30% Letermovir a fost injectată în mărime de aproximativ 1,2 kg/h printr-o fantă reglabilă (cea mai bună executare la 0,15 mm). Din 9,8 kg de soluţie de acetonă iniţială pot fi obţinute 2,35 kg de Letermovir amorf solid. Conţinutul de acetonă reziduală a fost între 1,7 şi 3%; cu toate acestea, după o etapă de uscare ulterioară, de ex. într-un uscător cu vid sau uscător conic, acetona rămasă poate fi redusă până la < 0,5%.

Suprafaţa specifică a acestui produs a fost <1 m2/g şi a oferit o calitate suficientă a comprimatelor numai prin aplicarea procedeului de granulare umedă.

În următoarea formă preparativă exemplificativă a invenţiei, Letermovirul amorf izolat prin uscare cu role şi prelucrat ulterior prin granulare umedă a prezentat o dizolvare suficientă în conformitate cu invenţia, adică > 50% în decurs de 30 de minute.

Tabelul 4: Formă preparativă exemplificativă pentru Letermovir amorf uscat cu role

Material - Granulat (umed) mg/doză Letermovir (uscat cu role) 30,00 celuloză microcristalină 28,00 dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,500 povidonă 25 2,500 apă purificată 25,00 Suma materialului granulat 61,00 Material - Amestec Final mg/doză Material granulat umed 61,00 celuloză microcristalină 8,50 dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,00 Stearat de magneziu 0,75 Suma amestecului final 75,00

3 b) Izolarea prin precipitare

Se agită un amestec de (2S 3S)-2,3-bis [(4-metilbenzoil)oxi]acid succininc -{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrochinazolin-4-il} acid acetic ester metilic (1:1-sare) (30,8 kg), hidrocarbonat de sodiu (16,4 kg) şi apă (315 l) cu MTBE (160 l). Se separă fazele obţinute şi faza organică se tratează cu 35 l de soluţie de hidrocarbonat de sodiu de 7%. Se separă fazele obţinute din nou şi faza organică se tratează cu 125 l de soluţie de hidroxid de sodiu de 4%. Amestecul se încălzeşte în condiţii de reflux. Se distilează solventul pentru a-l usca. Conţinutul rezidual al reactorului se agită timp de încă 5 ore la 55 - 60°C. La amestec se adaugă sub agitare MTBE (160 l) şi apă (65 l) la 22°C. Se separă fazele obţinute din nou şi faza organică se extrage cu ajutorul unei soluţii apoase de clorură de sodiu de 6% (30 l). Se combină fazele apoase şi se agită cu apă (25 l) şi MTBE (160 l). Se ajustează pH-ul până la 6,5 cu ajutorul acidului clorhidric 1N. Se separă faza organică, se distilează uşor solventul pentru a se usca, iar reziduul se dizolvă în acetonă (aproximativ 75 l). Se face schimbarea solventului spre acetonă prin intermediul a 6 etape de distilare a câte 130 l fiecare. Produsul este ulterior precipitat prin adăugarea solventului rezidual (aproximativ 60 l) în condiţii de agitare (61 rpm) într-un exces de apă (492 l) la temperatura camerei. Urmată de centrifugare, produsul izolat se usucă într-un uscător cu vid prevăzut cu o rolă de mărunţire în formă de spirală la 40 - 80°C. Prin această procedură se obţine un randament de 16,5 kg de (S)-{8-fluor-2-[4- (3-metoxifenil)piperazin-1-il]-3-(2-metoxi-5-trifluormetilfenil)- 3,4-dihidrochinazolin-4-il}acid acetic în calitate de compus amorf care corespunde cu 96,4% în teorie.

RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7,53 (d, 2J = 8,4, 1H), 7,41 (brs, 1H), 7,22 (d, 2J = 8,5, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,45 (dd, 2J = 8,2, 3J = 1,8, 1H), 6,39-6,34 (m, 2H), 4,87 (t, 2J = 7,3, 1H), 3,79 (brs, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,45-2,40 (m, 1H) ppm; MS (API-ES-neg.): m/z = 571 [(M-H), 100 %];

Selectarea condiţiilor de distilare corespunzătoare înainte de izolarea reală poate reduce la minim un potenţial conţinut de MTBE rezidual şi oxid de mesitil. Pentru a preveni auto-condensarea acetonei în oxid de mesitil, temperatura în timpul schimbului de solvent trebuie să fie menţinută la un nivel cât mai mic posibil prin aplicarea vidului (200 mbar) în etapele de distilare.

În special, uscarea completă a Letermovirului umezit cu acetonă în vid duce la atingerea valorilor < 0,5%, conform clasei farmaceutice (orientările ICH) şi conţinutului de apă reziduală < 2%. Letermovir în calitate de IFA rămâne într-o formă amorfă având o suprafaţă specifică de 1,2 - 2 m2/g.

Aceste proprietăţi permit utilizarea directă a formei preparative pentru comprimate folosind granularea uscată prin compactarea cu role.

3 c) Influenţa solvenţilor organici asupra precipitării Letermovirului

S-a investigat influenţa solvenţilor organici asupra precipitării Letermovirului.

Toate rezultatele descrise în prezenta se bazează pe experimente de laborator relevante.

Schimbul de solvenţi şi procedura de precipitare a fost simulată folosind Letermovir amorf în calitate de IFA disponibil pe larg şi cinci solvenţi diferiţi în curs de investigare.

Alegerea specifică a solvenţilor organici pentru acest studiu s-a bazat pe următoarele cerinţe:

A fost aplicată o selecţie specifică a solvenţilor structural neînrudiţi pentru a oferi o imagine mai amplă. Solvenţii trebuiau să fie miscibili cu apa pentru a se încadra uşor în procesul de precipitare. Au fost investigaţi doar solvenţi relevanţi procedeului, adică cei cu toxicitate acceptabilă, volatilitate înaltă şi costuri reduse. Astfel, solvenţii cu punct de fierbere înalt, cum ar fi DMF, DMSO, NMP, etc., sau cei extrem de toxici, cum ar fi glim (1,2dimetoxietan) au fost excluşi pentru acest studiu.

Solvenţii respectivi ce urmau să fie investigaţi au fost metanol, etanol, tetrahidrofuran (THF), metiletilcetonă (MEK; 2-butanonă), şi acetonitril (ACN).

O probă de Letermovir (concentraţia dozei 5g) a fost dizolvată în MTBE (26,5 ml). Fiecare solvent a fost distilat la 1 atm la 60°C. S-a adăugat solvent (13,5 ml) şi s-a distilat la presiune redusă (200 mbar) la o temperatură maximă de 40°C. Apoi solventul a fost umplut din nou (21,5 ml) şi distilarea a fost repetată. Etapa menţionată a fost efectuată de cinci ori, după care s-au adăugat încă 10 ml de solvent. La temperatura ambiantă această soluţie s-a adăugat prin agitare timp de 30 min în apă (160 ml, prin osmoză inversă), după care produsul a fost precipitat. Suspensia s-a agitat timp de încă o oră, solidul a fost izolat prin filtrare, spălat de două ori cu apă (5 ml fiecare, prin osmoză inversă), şi s-a uscat într-un cuptor cu vid la 45°C timp de 24 ore.

S-a prelevat o primă probă intermediară după această perioadă de timp şi s-a continuat uscarea timp de încă 63 ore pentru a investiga influenţele pe termen lung. Apoi materialul a fost testat a doua oară.

Pentru analiză s-a determinat puritatea CLIP şi conţinutul de solvent rezidual (CSR) prin

Puritatea CLIP în fază inversă cu gradient:

Aparat: Sistemul CLIP cu detectare UV Coloana: Prodigy ODS III, 3 µm; 150 x 3,0 mm Faza mobilă A: Se adaugă 0,7 ml de acid ortofosforic de 85% la 1,36 g de fosfat de potasiu monobazic şi se dizolvă cu apă până la 1000,0 ml Faza mobilă B: Acetonitril Debitul: 0,5 ml/min Gradientul: 0 min 20% B 40 min 45% B 50 min 80% B 65 min 80% B 70 min 20% B 75 min 20% B Detectarea: detectarea UV 210 nm, lăţimea benzii 4 nm Temperatura: 55°C Volumul de injectare: 3 µl Temperatura dispozitivului de autoprelevare a probelor: 5°C Durata analizei: 75 min

şi cromatografia gazoasă statică "headspace":

Aparat Cromatograf cu gaz, de ex. Agilent 6890 Coloana DB-WAXetr: 30 m lungime, 0,32 mm diametrul interior, 1 µm grosimea peliculei Gaz purtător, debit Azot, 0,9 ml/min (flux constant) 120 kPa presiunea flaconului la dispozitivul de eşantionare „headspace” Temperatura în injector 250°C Viteza de scindare a fluxului 4,5 ml/min Detector/temperatura Gaze de ardere: Hidrogen Aer Gaz auxiliar (N2) DIF/250°C 40 ml/min 450 ml/min 25 ml/min Programul temperaturii în cuptor: Temperatura de pornire 40°C Timpul de aşteptare: 8 min Viteza de încălzire 20 K/min Temperatura finală 70°C Timpul de aşteptare: 3 min Viteza de răcire 20 K/min Temperatura finală 50°C Timpul de aşteptare: 3 min Viteza de încălzire 15 K/min Temperatura finală 220°C Timpul de aşteptare: 3 min Perioada de analiză 30,8 min

Echipament Aparat de prelevare automată a probelor headspace, de ex. G1888 Temperatura probelor 100°C Temperatura acului 220°C Temperatura de transfer 230°C Perioada ciclului cromatografiei gazoase 40 min Timpul de echilibrare Timpul de echilibrare înainte de I-ul ciclu 30 min 1 min Numărul de extracţii 1 Agitarea în timpul echilibrării 1 (lentă) Timpul supapelor Timpul de presurizare Timpul de umplere a buclelor Timpul de echilibrare a buclelor Timpul de injectare 0,25 min 0,20 min 0,05 min 0,50 min Volumul injectărilor 1 ml

Rezultatele din 3 c)

În urma acestui proces de izolare toţi solvenţii cu excepţia MEK (a se vedea mai jos) au fost supuşi, în esenţă, unei precipitări, filtrări, spălări similare.

În ceea ce priveşte puritatea chirală în toate cazurile nu s-a observat nicio diferenţă cu privire la materia primă. Prin urmare, acest studiu s-a axat pe puritatea şi proprietăţile solvenţilor reziduali. Rezultatele studiilor fizice sunt prezentate în Tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Testele fizice ale Letermovirului precipitat în ceea ce priveşte puritatea CLIP şi conţinutul solventului rezidual (CSR)

Nr. intra-re Solvent Randa-mentul Leterm-ovirului Purita-tea CLIP 11) CSR 12) Purita-tea CLIP 21) CSR 22) observaţii 1 (Acetonă) ---3) 99,76% (123) - - Materia primă 2 MeOH 90% 99,87% - 10 99,87% - 10 3 EtOH 91% 99,38% 0,52% 7 99,70% 0.23% 3 4 THF 87% 99,54% 0,35% >30,000 99,55% 0,36% >20,000 5 MEK 78% 99,82% - >20,000 99,80% - >10,000 Precipitat vâscos 6 ACN 91% 99,91% - 34 99,93% - 4 7 Acetonă 92% 99,88 - 3516 99,87 - 1247 Exp. de referinţă

1) Prima valoare din celulă reprezintă puritatea Letermovirului în CLIP; impurităţile cu procente mai mari sau egale cu 0,10% sunt indicate sub valoarea Letermovirului.

2) Cantitatea conţinutului de solvent rezidual (CSR) în ppm. Limitele în ppm: metanol: 3,000; etanol: 5,000; THF: 720; MEK: 5,000; ACN: 410; Acetonă: 5,000 conform orientărilor ICH.

3) Randamentul acestui lot de producţie este omis deoarece procedeul porneşte de la (2S,3S)-2,3-bis[(4-metilbenzoil)oxi]succinicacid-metil{(4S)-8-fluor-2-[4-(3-metoxifenil) piperazin-1-il]-3-[2-metoxi-5-(trifluormetil)fenil]-3,4-dihidrochinazolin-4-il}acetat (1:1) (SCDT).

Mai detaliat:

3 d) Metanol în calitate de solvent organic

În principiu metanolul poate fi utilizat pentru etapa de precipitare, însă din experimentele independente a devenit evident faptul că re-esterificarea poate avea loc în condiţii de stres (temperatură înaltă) cu alcooli mai inferiori, cum ar fi metanolul sau etanolul.

3 e) Etanol în calitate de solvent organic

Etanolul a oferit un produs secundar, care a fost diminuat în mod surprinzător în timpul uscării, însă nu în întregime. Dat fiind că natura acestui produs secundar este necunoscută, motivul pentru această "reversibilitate" presupusă nu este discutat aici.

Ca şi în cazul metanolului prezenţa etanolului în produsul final a fost nesemnificativă cu doar 7 şi, respectiv, 3 ppm după uscarea prelungită.

3 f) THF în calitate de solvent organic

THF, de asemenea, a oferit o impuritate necunoscută de circa 0,35%, care s-a dovedit stabilă în conţinut în condiţii de uscare.

Pe lângă toate acestea, THF rezidual s-a dovedit a fi foarte greu de eliminat: cantitatea a depăşit limita de 720 ppm cel puţin de 30 de ori, lăsând o cantitate reziduală mai mare de 20,000 ppm

3 g) MEK în calitate de solvent organic

MEK pe de altă parte a oferit o puritate CLIP foarte acceptabilă, dar s-a dovedit a nu fi potrivit pentru procedeu: precipitatul este lipicios, ceea ce ar putea face dificilă filtrarea la scară tehnică. În ceea ce priveşte analiza solventului rezidual, MEK este practic la fel de neaplicabil ca

THF: un nivel al solventului rezidual semnificativ mai mare de 10,000 ppm (după uscare extensivă)

depăşeşte limita de 5,000 ppm, cel puţin de două ori. Acest solvent THF trebuie să fie considerat neadecvat.

3 h) Acetonitril în calitate de solvent organic

Acetonitrilul nu a ridicat nicio problemă. Deşi toxicitatea sa şi astfel limitele stricte (410 ppm) ar putea da naştere la îngrijorări cu privire solvenţii reziduali, cantităţile determinate au fost cu mult sub 410 ppm deja după o zi de uscare şi chiar s-au strecurat prin limita de cuantificare de 5 ppm după o perioadă suplimentară de 63 de ore (cantitatea: 4 ppm).

Toate aceste date au fost în favoarea acetonitrilului, însă din experimentele independente a devenit evident faptul că sub influenţa unor baze şi temperaturii ridicate poate fi observată o anumită racemizare în acest solvent.

3 i) Acetonă în calitate de solvent organic

Ca o concluzie surprinzatoare, acetona solubilă în apă, cu toate acestea, a oferit cele mai bune rezultate în ce priveşte proprietăţile de izolare pentru Letermovir. Acetona nu a afectat deloc calitatea Letermovirului şi poate fi eliminată prin uscare cu mult sub pragul de 0,5% conform orientărilor ICH, rezultând un produs, care poate fi utilizat direct pentru forma preparativă orală şi intravenoasă (apă pentru injectare s-a folosit pentru etapa de precipitare, pentru a oferi Letermovir în calitate de IFA pentru formele preparative intravenoase).

În ceea ce priveşte rezultatele sus-menţionate, utilizarea acetonei oferă mai multe

avantaje:

• volatilitate înaltă, astfel rezonabil de uşor pentru eliminare;

• toxicitate redusă, astfel sunt prezente nivele acceptabile de solvent rezidual;

• non-reactivă faţă de Letermovir în calitate de IFA şi prin urmare,

• practic nu sunt prezente produse secundare.

3 j) Rezumatul şi concluzia

În condiţii de laborator, dintre solvenţii testaţi etanolul, THF şi MEK s-au dovedit a fi nepotriviţi fie din motive de calitate sau de prelucrare. Deşi metanolul şi acetonitrilul au prezentat rezultate pozitive în ceea ce priveşte puritatea CLIP, aceştia nu sunt recomandaţi: posibile reacţii secundare sunt re-esterificarea şi, respectiv, racemizarea.

Deşi acetonitrilul ar fi un bun înlocuitor, totuşi acetona este din aspecte toxicologice şi economice preferată ca solvent organic pentru precipitarea Letermovirului în calitate de IFA în conformitate cu prezenta invenţie.

4) Forme preparative galenice / metode de tabletare

Inventatorii au constatat că următoarele forme preparative galenice şi metode de prelucrare sunt adecvate pentru prepararea Letermovirului amorf în forme preparative cu eliberare imediată.

Excipienţii, care au fost utilizaţi şi funcţia lor este descrisă în tabelul 6:

Tabelul 6: Excipient / Funcţia pentru formele preparative galenice

Excipientul Funcţia celuloză microcristalină agent de umplere/liant dioxid de siliciu coloidal anhidru agent de alunecare povidonă 25 polimer/liant croscarmeloză sodică agent de dezintegrare Stearat de magneziu lubrifiant etanol agent de prelucrare acetonă agent de prelucrare apă purificată agent de prelucrare

Pentru a testa forma preparativă cu eliberare imediată se efectuează o testare de dizolvare cu ajutorul Farm. Eur. 2.9.3, Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm. Rezultatele metodei de dizolvare propusă sunt rezumate mai jos. Se utilizează o metodă CLIP cu fază inversă pentru analiza probelor.

Condiţiile de operare a aparatului de dizolvare:

Echipament: Farm. Eur. 2.9.3, Aparatul 2 (Paletă) Dimensiunea probei: 6 comprimate Temperatura: 37,0 ºC ± 0,5ºC Viteza rotaţiei: 50 rpm Mediul: 0,1 N HCl / 0,2% lauril sulfat de sodiu Volumul mediului: 1000 ml Volumul de prelevare a probelor 1 ml Timpul de prelevare a probelor: 15, 30 şi 45 minute.

Condiţiile de operare CLIP:

Analiza şi substanţele înrudite

Metoda analizei CLIP în fază inversă cu gradient este utilizată pentru a determina identificarea produsului medicamentos, analiza şi produsele de degradare.

Condiţiile de operare:

4 a) Granulaţiile umede de Letermovir amorf uscat cu role şi precipitat

Granulaţia umedă cu forfecare mare cu apă purificată ca agent de prelucrare a dus la formarea unui material granulat bun, unde materialul a fost complet legat, moale şi voluminos. Granulaţia umedă cu forfecare mare a fost posibilă atât cu IFA uscat cu role şi precipitat, atunci când a fost utilizată apă ca agent de prelucrare. Forma preparativă cantitativă a granulaţiilor umede cu forfecare mare de Letermovir amorf uscat cu role şi precipitat este prezentată în Tabelul 7.

Tabelul 7: Formă preparativă pentru granulaţiile umede cu forfecare mare de Letermovir amorf uscat cu role şi precipitat

Material - Granulat (umed) mg/doză Letermovir (uscat cu role sau precipitat) 30,00 celuloză microcristalină 28,00 dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,50 povidonă 25 2,50 apă purificată 25,00 Suma materialului granulat 61,00 Material - Amestec Final mg/doză Material granulat umed 61,00 celuloză microcristalină 10,00 croscarmeloză sodică 2,25 dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,00 Stearat de magneziu 0,75 Suma amestecului final 75,00

Granulele ce cuprindeau Letermovir (40311P18) precipitat s-au dovedit a fi vizual mai robuste decât granulele ce includ Letermovir uscat cu role (40311P17). Granulele ce cuprindeau Letermovir uscat cu role curgeau mai liber decât granulele ce cuprindeau Letermovir precipitat. Această diferenţă aparentă în curgerea pulberii a dus la o variaţie mari mare observată în forţa de comprimare măsurată în timpul fabricării comprimatelor, atunci când se comprimau granulele ce conţineau Letermovir precipitat. Această diferenţă în variabilitatea forţei de comprimare a dus la obţinerea comprimatelor care conţin granule de Letermovir uscat cu role având o greutate şi grosime mai uniformă a comprimatului (tabelul 8 şi tabelul 9).

Tabelul 8: Rezultatele IPC ale Letermovirului uscat cu role (40311P17) comparativ cu Letermovirul precipitat (40311P18)

Parametri fizici Valoarea nominală Valoarea reală 40311P17 40311P18 Masa medie [mg] Masa min [mg], Masa max. [mg] 75±3% (73 - 77) 68 82 75 71 78 81 69 91 Diametrul [mm] 5,4-5,6 5,5 5,5 Înălţimea [mm] a se stabili 3,0-3,1 2,9-3,3 Duritatea [N] a se stabili 100 117 Fragilitatea [%] ≤ 1,0 0,2 0,2 Dezintegrarea în H2O [min] ≤ 30 10ʹ30 - 13ʹ15 20ʹ00 - 23ʹ30

Comprimatele care conţineau Letermovir uscat cu role (40311P17) au prezentat o dizolvare mai rapidă (Tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultatele dizolvării Letermovirului uscat cu role (40311P17) comparativ cu Letermovirul precipitat (40311P18)

Timpul [min] 40311P17 40311P18 Ø Dizolvarea [%] DSR [%] Dizolvarea [%] DSR [%] 15 64 19,8 24 19,1 30 95 2,1 82* 9,1 45 96 2,5 104 6,8 60 97 2,0 107 7,1

*notă: valori unice 68%, 87%, 88%, 88%, 79%, 82%

Concluzie la 4a)

A fost posibilă o granulaţie a ambelor tipuri de Letermovir izolat cu o soluţie de apă purificată/povidonă în calitate de agent de prelucrare. Comprimatele fabricate din materialul granulat de Letermovir uscat cu role au avut o grosime şi greutate mai uniformă decât comprimatele fabricate din materialul granulat de Letermovir precipitat atunci când erau prelucrate prin granulaţie umedă cu forfecare mare. În plus, comprimatele care conţineau Letermovir uscat cu role au avut o dizolvare cu până la 30 de minute mai rapidă comparativ cu comprimatele care conţineau Letermovir precipitat.

4 b) Letermovir uscat cu role

Inventatorii au testat, de asemenea, doar Letermovirul uscat cu role. Cantitatea de agent de dezintegrare croscarmeloză sodică a fost mărită de la 3% până la 5% pentru a stimula dezintegrarea comprimatului şi reduce variabilitatea dizolvării. Cantitatea de celuloză microcristalină a fost diminuată în mod corespunzător pentru a menţine greutatea comprimatului. Forma preparativă cantitativă este prezentată în Tabelul 10.

Tabelul 10: Exemplu de formă preparativă de Letermovir uscat cu role cu o cantitate mărită de croscarmeloză sodică

Material - Granulat (umed) mg/doză Letermovir (uscat cu role) 30,00 celuloză microcristalină 28,00 dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,50 povidonă 25 2,50 apă purificată 25,00 Suma materialului granulat 61,00 Material - Amestec Final mg/doză Material granulat umed 61,00 celuloză microcristalină 8,50 croscarmeloză sodică 3,75 dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,00 Stearat de magneziu 0,75 Suma amestecului final 75,00

Rezultatele la 4 b):

Granularea şi tabletarea s-au efectuat fără probleme şi datele IPC (In Process Control - control în timpul procesului de producţie) sunt prezentate în tabelele 11 şi 12.

Tabelul 11: Datele IPC pentru Letermovirul uscat cu role ca granulaţie umedă într-o formă preparativă cu cantitate mărită de croscarmeloză sodică

Parametri fizici Valoarea nominală Valoarea reală Masa medie [mg] Masa min [mg], Masa max. [mg] 75±3% (73 - 77) 68 82 74 71 81 Diametrul [mm] 5,4-5,6 5,5 Înălţimea [mm] a se stabili 3,0-3,1 Duritatea [N] a se stabili 87 Fragilitatea [%] ≤ 1,0 0,1 Dezintegrarea în H2O [min] ≤ 30 14ʹ00 - 16ʹ20

Tabelul 12: Date privind dizolvarea pentru Letermovir uscat cu role ca granulaţie umedă într-o formă preparativă cu cantitate mărită de croscarmeloză sodică

Timpul [min] Ø Dizolvarea [%] DSR [%] 15 72 10,7 30 99 1,3 45 99 1,3 60 100 1,4

Concluzie:

Toate rezultatele IPC şi rezultatele de dizolvare au fost conform descrierii prezentate în Tabelul 21. Devierea standard de aprox. 1,3% după 30 min, 45 min şi 60 min a fost acceptabilă farmaceutic.

5) Granulaţii umede de Letermovir amorf uscat cu role şi precipitat

În paralel cu studiile de granulaţie umedă şi studiile de granulaţie uscată au fost efectuate folosind o presă rotativă Kilian pentru a comprima Letermovirul izolat în comprimate, urmată de măcinarea comprimatelor cu ajutorul unei mori conice folosind forma preparativă prezentată în Tabelul 13.

Tabelul 13: Exemplu de formă preparativă de Letermovir granulat uscat

Material - Granulat (uscat) mg/doză Letermovir (uscat cu role) 30,00 celuloză microcristalină 18,00 dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,50 povidonă 25 2,50 Stearat de magneziu 0,30 Suma materialului granulat 51,30 Material - Amestec Final mg/doză material granulat uscat 51,30 celuloză microcristalină 20,00 croscarmeloză sodică 2,25 dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,00 Stearat de magneziu 0,45 Suma amestecului final 75,00

Rezultatele la 5):

Granularea uscată, măcinarea materialului granulat uscat şi prepararea amestecului final a fost posibilă la scară mică. Toate rezultatele IPC au fost conform descrierii şi sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Datele IPC pentru granularea uscată exemplificativă a Letermovirului

Parametri fizici Valoarea nominală Valoarea reală Masa medie [mg] Masa min [mg], Masa max. [mg] 75±3% (73 - 77) 68 82 75 69 83 Diametrul [mm] 5,4-5,6 5,5 Înălţimea [mm] a se stabili 3,0-3,1 Duritatea [N] a se stabili 92 Fragilitatea [%] ≤ 1,0 0,2 Dezintegrarea în H2O [min] ≤ 30 9ʹ40 - 17ʹ20

Însă datele privind dizolvarea au fost sub 80% la 30 de min precum se prezintă în Tabelul 15:

Tabelul 15: Datele privind dizolvarea pentru granularea uscată exemplificativă a Letermovirului

Timpul [min] Ø Dizolvarea [%] DSR [%] 15 35 43,3 30 73 16,1 45 103 3,4 60 106 4,3

Concluzie:

Fabricarea cu utilizarea granulării uscate a fost posibilă cu această formă preparativă la scară mică. Rezultatul dizolvării a fost mai jos de specificaţia ţintă. În plus deviaţia standard a intervalului de timp de 15 minute a fost foarte mare, ceea ce sugerează că viteza de dizolvare poate fi limitată prin dezintegrarea iniţială a comprimatului. Pentru a promova dezintegrarea comprimatelor şi cantitatea de croscarmeloză sodică a fost mărită de la 3% până la 5%, iar cantitatea de celuloză microcristalină a fost scăzută în mod corespunzător pentru a menţine greutatea comprimatului. Mărirea cantităţii de agent de dezintegrare croscarmeloză sodică a dus, de asemenea, la dizolvarea mai rapidă a miezurilor aşa cum deja s-a arătat mai sus pentru granulaţiile umede. Rezultatele sunt conform specificaţiei. Dizolvarea a fost ulterior îmbunătăţită atunci când agenţii de dezintegrare au fost incluşi în materialul granulat uscat.

6) Granularea uscată - IFA uscat cu role comparativ cu IFA precipitat

Au fost efectuate studii pentru a evalua dacă granularea uscată a fost posibilă atât cu Letermovirul uscat cu role şi cel precipitat. Forma preparativă cantitativă este prezentată în Tabelul 16.

Tabelul 16: Forma preparativă a granulării uscate a Letermovirului uscat cu role şi precipitat

Material - Granulat (uscat) mg/doză Letermovir (uscat cu role; precipitat) 30,00 celuloză microcristalină 16,50 dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,50 povidonă 25 2,50 croscarmeloză sodică 1,50 Stearat de magneziu 0,30 Suma materialului granulat 51,30 Material - Amestec Final mg/doză material granulat uscat 51,30 celuloză microcristalină 20,00 croscarmeloză sodică 2,25 dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,00 Stearat de magneziu 0,45 Suma amestecului final 75,00

Granularea uscată, strivirea granulelor uscate şi prepararea amestecurilor finale a fost efectuată fără probleme folosind atât Letermovirul uscat cu role (40311P15) şi cel precipitat (40311P16). Granulele ce conţineau Letermovir precipitat curgeau mai uşor decât granulele ce conţineau Letermovir uscat cu role. Această diferenţă în curgerea pulberii a fost reflectată în devierea mari mare în forţa de comprimare observată în timpul fabricării comprimatelor, atunci când se comprimau granulele ce conţineau Letermovir precipitat. Aceasta a dus la obţinerea comprimatelor care conţineau granulele de Letermovir precipitat având o greutate şi o grosime mai uniformă a comprimatului. Pentru mai multe detalii a se vedea datele IPC corespunzătoare în Tabelul 17.

Tabelul 17: Datele IPC privind forma preparativă a granulării uscate a Letermovirului uscat cu role (40311P15) şi precipitat (40311P16)

Parametrii fizici Valoarea nominală Valoarea reală 40311P15 40311P16 Masa medie [mg] Masa min [mg], Masa max. [mg] 75±3% (73 - 77) 68 82 80 75 87 74 69 78 Diametrul [mm] 5,4-5,6 5,5 5,5 Înălţimea [mm] a se stabili 3,0-3,3 2,9-3,0 Duritatea [N] a se stabili 93 92 Fragilitatea [%] ≤ 1,0 0,1 0,2 Dezintegrarea în H2O [min] ≤ 30 9ʹ00 - 13ʹ00 10ʹ00 - 13ʹ20

Rezultatele corespunzătoare privind dizolvarea sunt prezentate în Tabelul 18.

Tabelul 18: Rezultatele privind dizolvarea; forma preparativă a granulării uscate a Letermovirului uscat cu role (40311P15) şi precipitat (40311P16)

Timpul [min] 40311P15 40311P16 Ø Dizolvarea [%] DSR* [%] Dizolvarea [%] DSR [%] 15 60 8,2 50 14,3 30 100 1,8 89 2,2 45 102 1,3 91 2,6 60 102 1,3 93 2,0

* DSR - deviaţia standard relativă

Concluzia generală

Studiile de elaborare iniţiale s-au început prin investigarea prelucrării folosind granularea umedă şi granularea uscată. Încercările iniţiale de a efectua granularea umedă cu forfecare mare folosind solvenţi organici nu au avut succes. Cu toate acestea, prin utilizarea apei ca agent de prelucrare, granularea a fost îmbunătăţită.

Fabricarea prin utilizarea granulării uscate este preferabilă granulării umede, deoarece procesul de granulare uscată nu este limitat de mărimea lotului şi ar fi de aşteptat să fie mai uşor de a spori reproductibilitatea. Viteza de dizolvare poate fi mărită prin promovarea dezintegrării comprimatului prin creşterea cantităţii de agent de dezintegrare în forma preparativă. Cele mai mari efecte au fost demonstrate prin adăugarea agenţilor de dezintegrare intragranulari.

Au fost efectuate studii cu două tipuri de Letermovir amorf, care au fost fabricate utilizând două procese diferite, şi anume Letermovir uscat cu role şi Letermovir precipitat.

În timpul mai multor studii s-a constatat că IFA uscat cu role a fost mai util pentru tehnologia de granulare umedă şi IFA precipitat a fost mai util pentru tehnologia de granulare uscată. Cu ambele tehnologii au fost fabricate 30 mg de comprimate cu parametrii fizici acceptabili conform specificării şi o dizolvare adecvată.

În plus, a fost fabricat cu succes un studiu cu tehnologia de granulare uscată cu cea mai mare concentraţie a dozei în serii omoloage. Datele fizice şi dizolvarea au fost acceptabile pentru toate concentraţiile dozei.

7) Forme preparative exemplificative pentru patru concentraţii de doză conform invenţiei pentru IFA precipitat

Tabelul 19: Forme preparative exemplificative pentru concentraţiile de doză ale Letermovirului de 30 mg, 60 mg, 120 mg, şi 240 mg

Materialul Concentraţia 30 mg [mg/doză] Concentraţia 60 mg [mg/doză] Concentraţia 120 mg [mg/doză] Concentraţia 240 mg [mg/doză] Material granulat uscat -- -- -- -- Letermovir 30,000 60,000 120,000 240,000 Celuloză, microcristalină 16,500 33,000 66,000 132,00 Dioxid de siliciu coloidal anhidru 0,500 1,000 2,000 4,000 Povidonă 25 2,500 5,000 10,000 20,000 Croscarmeloză sodică 1,500 3,000 6,000 12,00 Stearat de magneziu 0,300 0,600 1,200 2,400 Suma materialului granulat 51,300 102,600 205,200 410,400 Amestec final/comprimat -- -- -- -- Material granulat 51,300 102,600 205,200 410,400 Celuloză, microcristalină 20,000 40,000 80,000 100,000 Croscarmeloză sodică 2,250 4,500 9,000 18,000 Dioxid de siliciu coloidal anhidru 1,000 2,000 4,000 8,000 Stearat de magneziu 0,450 0,900 1,800 3,600 Totalul amestecului final/comprimat 75,000 150,000 30,000 600,00 Comprimat acoperit cu peliculă -- -- -- -- Macrogol 6000 0,460 0,900 1,800 3,600 Hipromeloză 1,380 2,700 5,400 10,800 Apă purificată* 14,310 28,000 56,000 112,000 Dioxid de titan 0,370 0,720 1,440 2,880 Oxid de fier galben 0,090 0,180 0,360 0,720 Apă purificată* 6,389 12,500 25,000 50,000 Comprimat acoperit cu peliculă 77,30 154,500 309,000 618,000

8) Compactor cu role pentru granularea uscată a Letermovirului precipitat

Ulterior, procesul de granulare uscată a fost transferat într-un compactor cu role. Compactarea cu role este un proces mult mai ajustabil pentru granularea uscată decât comprimarea comprimatelor prin măcinare care a fost folosită pentru loturile de fezabilitate iniţiale. Fluiditatea pulberii a fost, de asemenea, îmbunătăţită prin utilizarea compactorului cu role Gerteis Minipactor® în comparaţie cu granularea uscată, folosind maşina de tabletare (aglomerare) şi măcinarea. Forma preparativă a fost optimizată ulterior prin folosirea celulozei microcristaline mai grosiere. Formele preparative "iniţiale" şi "optimizate" sunt prezentate în Tabelul 20 de mai jos.

Tabelul 20: Formele preparative optimizate de Letermovir precipitat sub formă de granulaţie uscată pentru compactarea cu role

Componenta Formă preparativă de tip „iniţială” Formă preparativă de tip „optimizată” mg/doză Letermovir precipitat precipitat 30,00 Celuloză microcristalină Emcocel 50M Emcocel 50M 16,50 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Cab o Sil Fumed Silica grade M-5P Cab o Sil Fumed Silica grade M-5P 0,50 Povidonă Polivinilpirolidon Polivinilpirolidon 2,50 Croscarmeloză sodică Ac-Di Sol Ac-Di Sol 1,50 Stearat de magneziu MF-2_V vegetable MF-2_V vegetable 0,30 Material granulat uscat -- -- 51,30 Celuloză microcristalină Emcocel 50M Avicel PH200 20,00 Croscarmeloză sodică Ac-Di Sol Ac-Di Sol 2,25 Dioxid de siliciu coloidal anhidru Cab o Sil Fumed Silica grade M-5P Cab o Sil Fumed Silica grade M-5P 1,00 Stearat de magneziu MF-2_V vegetable MF-2_V vegetable 0,45 Miezul -- -- 75,00

Rezultatele la 8):

Aplicarea pe scară largă a procesului de granulaţii uscate până la o mărime a lotului de 12 kg a fost atinsă ulterior fără influenţă negativă asupra caracteristicilor de comprimare. Uniformitatea conţinutului probelor prelevate la începutul, mijlocul şi sfârşitul procesului de tabletare a comprimatelor cu concentraţia dozei de 60 mg şi a unei probe reprezentative a comprimatului cu concentraţia dozei de 240 mg a demonstrat o bună omogenitate a Letermovirului în amestecul comprimatului. Rezultatele dizolvării tuturor concentraţiilor comprimatelor au fost acceptabile.

9) Specificaţia propusă privind termenul de valabilitate a Letermovirului amorf în forma preparativă de comprimat

Tabelul 21 Specificaţiile propuse şi metodele de testare pentru comprimatele de Letermovir

Testul Specificaţia Metoda de testare Aspectul Comprimate rotunde, de culoare galbenă/ocru fără marcaje ale comprimatelor Vizuală Identificarea Timpul de retenţie (CLIP) a Letermovirului trebuie să corespundă probei de referinţă. Metoda CLIP în fază inversă Identificarea Spectrele comparabile cu materialul de referinţă FT-IR Analiza potenţei 90,0-110,0% Metoda CLIP în fază inversă Impurităţi nespecificate individuale Max. 0,2% Impurităţi specificate Max. 0,2% Produsele impurităţilor totale Max. 3,0% Dizolvarea Q = 80% în 30 de minute Metoda 2.9.3 conform Farm. Eur. Farm. amer. <711> Uniformitatea unităţilor de dozare Corespunde Farm. Eur. 2.9.40> Conţinutul de apă Rezultatele raportului Farm. Eur. 2.5.12 Enumerarea microbiană Suma totală aerobică microbiană: Drojdiile şi mucegaiurile combinate totale: Absenţa Escherichia coli Max. 1000 cfu/g Max. 100 cfu/g Max. 100 cfu/g Farm. amer. <61> Farm. amer. <62> Farm. Eur. 2.6.12, 2.6.13

Max. = maximum

10) Stabilitatea pe termen lung

Studiile cu privire la stabilitatea pe termen lung au fost realizate cu testarea culorii, dizolvării, produselor de degradare şi analiza la intervale regulate pentru a confirma stabilitatea comprimatelor de Letermovir amorf precipitat.

Metodele analitice utilizate în aceste studii sunt prezentate în tabelul 21. În plus, dezintegrarea, conţinutul de apă şi duritatea/sarcina de rupere s-au efectuat în calitate de teste informative.

Probele dintr-un lot de fiecare concentraţie a dozei de comprimate de Letermovir precipitat, ambalate în flacoane HDPE de 45 ml cu sistem de închidere cu protecţie pentru copii au fost depozitate la 25°C / 60% umiditatea relativă şi la 40°C / 75% umiditate relativă. Au fost raportate datele privind stabilitatea după depozitare timp de 36 luni.

Studii suplimentare de degradare forţată au fost efectuate. Un lot pentru fiecare concentraţie a dozei de Letermovir a fost depozitat la 60°C timp de 3 luni. Pentru a evalua stabilitatea hidrolitică, un lot cu concentraţia dozei de 20 mg a fost depozitat cu depozitare deschisă la 40°C / 75% umiditate relativă timp de 3 luni.

Concluzia cu privire la studiul de stabilitate

Pe durata studiului (36 de luni), toţi parametrii testaţi (adică aspectul, dizolvarea, produsele de degradare şi analiza) au corespuns specificaţiilor privind termenul de valabilitate. Letermovir este stabil în condiţii de depozitare pe termen lung (25°C / 60% umiditate relativă şi în condiţii de depozitare accelerată (40°C / 75% umiditate relativă); nu au fost observate modificări semnificative. Doar o uşoară creştere (de max. 0,2%), în produsele de degradare a fost detectată. Cel mai mare produs de degradare unic a rămas sub 0,5%. Date reprezentative privind stabilitatea sunt prezentate în Tabelele din Fig. 8: a); b); c).

Dat fiind că datele disponibile după studiile de stabilitate timp de 36 de luni (date în timp real la 25°C / 60% UR) corespund în totalitate cu specificaţiile termenului de valabilitate, şi având în vedere că nu a fost înregistrată o creştere semnificativă a produselor de degradare, nu au existat dovezi a cristalizării în perioada de depozitare sau nu a avut loc orice altă modificare negativă a calităţii, o perioadă de valabilitate de 36 de luni a fost atribuită pentru ambele concentraţii de doză testate.

11) Biodisponibilitatea absolută a Letermovirului în stare amorfă

Obiective farmacocinetice în Cohorta 1 a unui studiu clinic:

Evaluarea biodisponibilităţii absolute după administrarea orală a 30 mg de Letermovir în stare amorfă comparativ cu o administrare intravenoasă timp de 30 minute de 30 mg de Letermovir în 150 ml de soluţie salină de 0,9%.

Schema

Cohorta 1 a studiului a fost efectuată într-un studiu încrucişat, deschis, randomizat (la secvenţa de tratament), cu un singur centru (2 cicluri) la 12 subiecţi sănătoşi de sex feminin. Subiecţilor li s-a administrat o doză intravenoasă unică de 30 mg de Letermovir prin perfuzie cu durata de 30 de minute într-un ciclu ("referinţă") şi o doză orală unică de 30 mg de Letermovir în stare amorfă în alt ciclu ("test"). În ambele cicluri subiecţii au fost spitalizaţi din ziua -1 până în ziua a 4-a (72 ore după administrarea dozei în ziua 1). Perioada de eliminare între cicluri (adică dozare) a fost de, cel puţin, o săptămână. A fost evaluată doza de 30 mg în Cohorta 1 (vezi figurile 7a şi 7b).

Metode

Concentraţiile plasmatice ale Letermovirului au fost determinate folosind o limită inferioară de cuantificare (LLOQ) de 1,00 ng/ml. Parametrii farmacocinetici AUC0-∞, Cmax, F, AUC0-last, tmax, λz, t1/2z, CL/F, CL, Vd/F, Vd, MRT, AUC0-∞/D, Cmax/D, AUC0-last/D pentru Cohorta 1 au fost calculaţi în WinNonlin folosind perioadele reale de prelevare a probelor. Datele statistice descriptive au fost calculate pentru concentraţiile plasmatice şi pentru parametrii farmacocinetici derivaţi. Datele statistice au inclus dimensiunea probei (n), media, devierea standard (DS), procentajul coeficientului de variaţie (% CV), media geometrică, media, valoarea minimă şi maximă. În Cohorta 1, biodisponibilitatea absolută a Letermovirului a fost analizată din punct de vedere statistic, prin compararea valorilor AUC0-last şi AUC0-∞ transformate algoritmic pentru Letermovir oral în stare amorfă (testat) şi Letermovir intravenos (de referinţă), prin utilizarea modelării cu efecte liniare mixte. Doar observaţiile perechi au fost incluse în analiza statistică.

Rezultatele farmacocinetice:

A se vedea figurile 7a şi 7b.

Concluzii:

După o doză unică orală şi intravenoasă de 30 mg de Letermovir (30 min perfuzie), bazată pe analiza statistică a AUC0-last, biodisponibilitatea absolută a Letermovirului a fost de 76%.

12) Analiza suprafeţei specifice BET

Analiza suprafeţei specifice BET a fost efectuată pe diverse loturi de Letermovir amorf precipitat. Acelaşi lucru s-a realizat pe un lot de Letermovir (denumit BXR3GBL) produs conform Exemplului 11 din WO 2006/133822. Rezultatele analizei sunt prezentate mai jos în Tabelul 22.

Tabelul 22 Analiza suprafeţei specifice BET

Numărul lotului sau denumirea de identificare a Letermovirului Suprafaţa specifică (SS), m2/g; valoarea medie BET Letermovir precipitat (Numărul studiului) 40475297 1,25 40474375 1,46 40483517 1,87 40474463 1,23 40483515 1,03 40483516 1,28 40479189 1,26 40479463 1,45 40479248 1,45 40479434 1,48 40479198 2,09 40483517 1,83 40479198 2,25 40479200 1,30 40479326 1,76 40479201 1,97 40479202 1,69 Letermovir amorf - Exemplul 11 din WO 2006/133822 Valoarea medie BET Lotul BXR3GBL 0,64

Din tabelul 22 se poate de conchis că lotul BXR3GBL, preparat conform stadiului tehnicii WO 2006/133822 are o suprafaţă specifică prin valoarea BET de 0,64 m2/g în medie, în timp ce Letermovirul amorf precipitat conform invenţiei are o suprafaţă specifică prin valoarea BET cuprinsă în medie de la 1,03 m2/g (numărul studiului 40483515) până la 2,25 m2/g (numărul studiului 40479198).

Metoda BET specială se caracterizează prin următorul parametru:

Metoda: metoda volumetrică (metoda II) conform Farm. amer. <846>

Instrumentul: Tristar 3000 / VacPrep 061 (Micromeritics)

Masa probei: aproximativ 1,5 - 2,5 g

Prepararea probei: degazare timp de 2 ore la 40°C sub vid (vid final < 2,7 Pa)

Intervalul de presiune p/p0: 0,05 - 0,15 (3 puncte de date).

13) Analiza distribuţiei granulometrice prin difracţie cu laser (Mastersizer 2000)

Analiza distribuţiei granulometrice prin difracţie cu laser a fost efectuată pe două loturi de Letermovir amorf precipitat conform invenţiei şi pe un lot de Letermovir amorf (denumit BXR3GBL) produs conform Exemplului 11 din WO 2006/133822 prin utilizarea tehnicii de difracţie cu laser a Mastersizer 2000 (Malvern Instruments). Rezultatele analizei sunt prezentate în Figura 9 (a-c) sub formă de trei diagrame ale distribuţiei granulometrice şi partea numerică a rezultatelor este prezentată mai jos în tabelul 23:

Tabelul 23 Analiza distribuţiei granulometrice prin difracţie cu laser (Mastersizer 2000) însoţită de o măsurare suplimentară BET pentru suprafaţa specifică

Numărul lotului sau denumirea de identificare a Letermovirului Valoarea medie a dimensiunii particulelor d(0,5), µm Suprafaţa specifică (SS), m2/g Letermovir precipitat 1300750 9,383 2,1 1300735 8,880 2,18 Letermovir - Exemplul 11 din WO 2006/133822 Lotul BXR3GBL 21,607 1,55

Din tabelul 23 se poate de conchis că lotul BXR3GBL din stadiul anterior, preparat printr-un procedeu conform Exemplului 11 din WO 2006/133822 prezintă o valoare medie a dimensiunii particulelor semnificativ mai mare decât Letermovirul amorf precipitat conform invenţiei. Acest lucru indică faptul că distribuţia granulometrică a BXR3GBL este semnificativ mai mare decât cea a Letermovirului amorf precipitat în conformitate cu invenţia.

Metoda specială a analizei DG se caracterizează prin următorul parametru:

Dispozitiv: Mastersizer 2000 cu dispersie uscată

Modul: Fraunhofer; cantitatea cântărită: 0,3 - 0,4 g

Timpul de măsurare: 20 secunde timpul iniţial: 6 secunde

Limitele de obturare: 0,5 până la 6%

Tavă pentru probe: microvolum; sită mică cu bile

Viteza de alimentare: 45 - 55%

Presiune dispersivă: 2,5 bari

S-au efectuat patru analize independente şi s-a făcut media rezultatelor.

14) Determinarea purităţii prin cromatografia gazoasă

Patru loturi de Letermovir amorf precipitat au fost supuse determinării purităţii prin cromatografie în fază gazoasă şi acelaşi lucru a fost realizat cu un lot de Letermovir amorf (denumit BXR3GBL) produs conform Exemplului 11 din WO 2006/133822. Rezultatele analizei sunt prezentate mai jos în Tabelul 24:

Tabelul 24 Determinarea purităţii prin cromatografia în fază gazoasă

Impurităţi Numărul lotului sau denumirea de identificare a Letermovirului Letermovir precipitat Letermovir - conform Exemplului 11 din WO 2006/133822 1300698 1300712 1300735 1300750 BXR3GBL 2-Metoxi-5-(trifluormetil)-anilină < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm 3-Metoxianilină < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm 10 ppm Bis-(2-cloretil)-amină < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm < 1,5 ppm Oxid de mesitil 9 ppm 23 ppm 31 ppm 27 ppm 240 ppm 2-Metoxi-5-(trifluormetil)-izocianat - - - - 35 ppm

Din tabelul 24 se poate de conchis că lotul din stadiul tehnicii BXR3GBL, care a fost preparat conform Exemplului 11 din WO 2006/133822 prezintă conţinuturi semnificativ mărite de impurităţi toxice comparativ cu Letermovirul amorf precipitat obţinut prin metodele prezentei invenţii.

Descrierea figurilor

Fig. 1: Experimentele privind precipitarea. Nr. de intrare 1 - 3; îndepărtarea MTBE prin distilare cu metanol, etanol, şi acetonitril; Letermovir precipitat prin adăugarea în apă. Nr. de intrare 4: îndepărtarea MTBE prin distilare cu acetonă; Letermovir precipitat prin adăugarea în apă. Nr. de intrare 5-6; precipitare inversată: adăugarea apei în acetonă şi, respectiv, soluţia de acetonitril. Nr. de intrare 7-11; simularea uscătorului cu tambur a Letermovirului uscat cu role folosind metanol, etanol, acetonitril, DCM, şi MTBE în calitate de solvenţi volatili. 1) indică că randamentul este diminuat prin pierderile de material pe peretele de sticlă.

Fig. 2: Este prezentată difractograma XRPD cu nr. de intrare 11 din Fig. 1. Proba cu nr. de intrare 11 a fost izolată prin simularea cu uscător cu tambur a Letermovirului uscat cu role folosind MTBE în calitate de solvent volatil. Graficul este tipic pentru un solid amorf ca Letermovirul. Toate celelalte difractograme (nr. de intrare 1 - 10) sunt, în esenţă, identice în ceea ce priveşte cea cu nr. de intrare 11. Evident, toate tehnicile de izolare au condus la un material amorf (a se vedea, de asemenea, coloana "Morfologia prin XRPD" din Fig. 1).

Fig. 3: Cromatograma CLIP a Letermovirului izolat.

Fig. 4: Spectrele Raman ale Letermovirului amorf. Măsurările spectroscopiei Raman au fost efectuate în conformitate cu Farm. Eur. Ed. VI, folosind spectrometrul de tip Bruker RFS 100/S Raman, puterea laserului de excitaţie 400 mW, rezoluţia 2 cm-1, numărul de scanare = 128, raza de detectare 3300 - 0 cm-1, deschidere 5,0 mm, flacoane de plăci de sticlă cu 96 de godeuri, şi tratamentul spectrului de corectare a bazei liniare, normalizare. Fig. 4 prezintă o comparaţie între Letermovir solid (1) şi Letermovir solubilizat (2) în contrast cu DMSO (3). În acord cu rezultatele XRPD din Fig. 2, Letermovirul solid a fost confirmat, de asemenea, ca fiind amorf prin spectroscopia Raman.

Fig. 5: Solubilitatea Letermovirului amorf în apă.

Fig. 6: Profilul de solubilitate PH a Letermovirului.

Fig. 7a şi 7b: Rezultatele farmacocinetice. S-a testat biodisponibilitatea absolută a Letermovirului în doză subterapeutică de 30 mg.

Fig. 8: a) Au fost testate proprietăţile de stabilitate a comprimatelor de Letermovir de 240 mg; b). Au fost testate proprietăţile de stabilitate a comprimatelor de Letermovir de 60 mg; c) Au fost testate proprietăţile de stabilitate a comprimatelor de Letermovir de 120 mg.

Fig. 9: a) Diagrama distribuţiei granulometrice pentru un lot de Letermovir precipitat în conformitate cu prezenta invenţie (1300750) prezentând secţiuni diferite cu o diferenţă de timp de aproximativ 2 - 3 minute; b). Diagrama distribuţiei granulometrice pentru un alt lot de Letermovir precipitat în conformitate cu prezenta invenţie (1300735) prezentând secţiuni diferite cu o diferenţă de timp sub 2 min; c) Diagrama distribuţiei granulometrice pentru un lot de Letermovir (denumit BXR3GBL) produs conform Exemplului 11 din WO 2006/133822 A1 prezentând secţiuni diferite cu o diferenţă de timp de aproximativ 2 minute.

Fig. 10: Datele de stabilitate pentru lotul 10101001 de Letermovir amorf precipitat conform invenţiei la 25°C/60% umiditate relativă (condiţii pe termen lung).

Fig. 11: Datele de stabilitate pentru lotul 09041001 de Letermovir amorf precipitat conform invenţiei la 25°C/60% umiditate relativă timp de 48 de luni.

Fig. 12: Schema reacţiilor pentru calea de sinteză preferată a Letermovirului. Asteriscul pe partea stângă de jos înainte de etapa 4) - înlocuirea solventului indică etapa în care are loc izolarea în conformitate cu invenţia. Aici, cea mai preferată metodă de izolare este prezentată ilustrativ pentru înlocuirea solventului cu acetonă (4), urmată de precipitarea prin pulverizare în apă (5). Urmează izolarea prin centrifugare.

1. US 2007/191387 A1 2007.08.16

2. WO 2006/133822 A1 2006.12.21

3. WO 2013/127971 A1 2013.09.06

Claims

1. Letermovir conform formulei (I),

(I), care este în stare amorfă, obţinut printr-un procedeu de precipitare pentru izolarea Letermovirului amorf, caracterizat prin aceea că precipitarea Letermovirului amorf menţionat se efectuează din solvenţii miscibili cu apa, acetonă sau acetonitril, în exces de apă agitată, cu izolarea ulterioară prin filtrare sau centrifugare a Letermovirului obţinut.

2. Letermovir, conform revendicării 1, unde procedeul menţionat cuprinde o etapă ulterioară de uscare sub vid.

3. Letermovir, conform uneia din revendicările 1 şi 2, unde Letermovirul menţionat în stare amorfă nu este izolat prin precipitare folosind alcooli, în special metanol, sau etanol, sau folosind THF sau MEK.

4. Letermovir, conform uneia din revendicările 1-3, unde Letermovirul obţinut este prelucrat prin granulare uscată.

5. Formă preparativă farmaceutică solidă ce cuprinde Letermovir în stare amorfă, unde forma preparativă farmaceutică solidă menţionată este administrabilă oral.

6. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform revendicării 5, ce cuprinde Letermovir în stare amorfă, astfel cum este definit în oricare din revendicările 1 - 4.

7. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform revendicărilor 5 sau 6, care cuprinde, în plus, povidonă, croscarmeloză sodică, celuloză microcristalină, dioxid de siliciu coloidal anhidru şi stearat de magneziu.

8. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform revendicării 7, unde cantitatea de Letermovir menţionat în stare amorfă este cuprinsă între 30,0% şi 50,0% (g/g), cantitatea de povidonă menţionată este cuprinsă între 2,0% şi 10,0% (g/g), cantitatea de croscarmeloză sodică menţionată este cuprinsă între 2,0% şi 10,0% (g/g), cantitatea de celuloză microcristalină menţionată este cuprinsă între 20,0% şi 70,0% (g/g), cantitatea de dioxid de siliciu coloidal anhidru menţionat este cuprinsă între 0,5% şi 5,0% (g/g), şi cantitatea de stearat de magneziu menţionat este cuprinsă între 0,1% şi 5,0% (g/g).

9. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform revendicărilor 5-8, care este eficientă pentru obţinerea unei biodisponibilităţi absolute de 70% ± 30% a Letermovirului, atunci când se administrează pe cale orală în forma preparativă menţionată, cuprinzând cel puţin 5 mg de Letermovir în stare amorfă. 10. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform uneia din revendicările 5-8, unde Letermovirul în stare amorfă prezintă o dizolvare > 50% în intervalul de 30 min, preferabil > 60% în intervalul de 30 min, mai preferabil > 70% în intervalul de 30 min, chiar mai preferabil > 80% în intervalul de 30 min, cel mai preferat > 90% în intervalul de 30 min, atunci când se testează dizolvarea Letermovirului în stare amorfă folosind metoda 2.9.3 conform Farmacopeii Europene, Aparatul 2, cu o viteză a paletei de 50 rpm la 37,0°C ± 0,5°C în mediu de 1000 ml 0,1 N HCl/0,2% lauril sulfat de sodiu şi măsurând prin CLIP în fază inversă la intervalul de timp 30 min după cum urmează: Condiţiile de operare CLIP:

11. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform uneia din revendicările 5-10, unde forma preparativă farmaceutică solidă menţionată este o formă preparativă cu eliberare imediată, caracterizată prin aceea că nu mai puţin de 85% din cantitatea de Letermovir în stare amorfă se dizolvă într-un interval de 30 min folosind Aparatul I conform Farmacopeii Americane la 100 rpm sau Aparatul II conform Farmacopeii Americane la 50 rpm într-un volum de 900 ml sau mai puţin din fiecare din următoarele medii: (1) medii acide, cum ar fi sucul gastric simulat conform Farmacopeii Americane fără enzime; (2) soluţie tampon pH 4.5; şi (3) soluţie tampon pH 6.8 sau lichid intestinal simulat conform Farmacopeii Americane fără enzime. 12. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform uneia din revendicările 5-11, unde Letermovirul menţionat în stare amorfă prezintă o stabilitate chimică de cel puţin 36 de luni în timpul păstrării la temperatura camerei (25°C) şi (60%) umiditate relativă, în cazul determinării prin CLIP în fază inversă cu gradient, după cum urmează: Condiţiile de operare CLIP:

13. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform uneia din revendicările 5-12, pentru utilizarea într-o metodă de profilaxie sau tratament a bolilor asociate cu grupa Herpesviridae, preferabil asociate cu citomegalovirusul (CMV), chiar mai preferabil asociate cu citomegalovirusul uman (CMVU).

14. Formă preparativă farmaceutică solidă, conform revendicării 13, pentru utilizarea într-o metodă de profilaxie sau tratament a bolilor selectate din grupa ce include infecţiile cu CMVU la un subiect, în special infecţiile cu CMVU la un subiect ce suferă de SIDA, pneumonită cauzată de CMVU, encefalită cauzată de CMVU, precum şi infecţia gastrointestinală şi sistemică cauzată de CMVU, infecţiile cu CMVU la nou-născuţi şi copii, infecţia acută cu CMVU la femei gravide, infecţia cu CMVU la pacienţii cu cancer imunodeprimaţi, pacienţii cu cancer pozitivi la CMVU pentru abordarea progresiei tumorilor mediate de CMVU.

15. Procedeu de precipitare pentru obţinerea Letermovirului amorf cu formula (I):

(I), care cuprinde furnizarea unei soluţii organice de Letermovir în solvenţi miscibili cu apa - acetonă sau acetonitril, şi precipitarea soluţiei organice menţionate în exces de apă agitată în calitate de antisolvent.

16. Procedeu, conform revendicării 15, care cuprinde izolarea Letermovirului amorf cu formula (I) prin filtrare sau centrifugare în vederea obţinerii Letermovirului amorf.