MD4508C1

MD4508C1 - Hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi utilizările sale medicale

Info

Publication number: MD4508C1
Application number: MDA20140011A
Authority: MD
Inventors: Дажан ЛИУ; Б Ши; Ван; Хун Чю ЮЙ Ричард
Original assignee: Gilead Sciences, Inc.
Priority date: 2011-08-16
Filing date: 2012-08-15
Publication date: 2018-03-31
Also published as: US20140187773A1; CN110343135A; UY34262A; HK1199026A1; CA2845553A1; CR20140072A; PH12014500349A1; IL240649A0; ES2608871T3; ES2608871T5; TW201321396A; CA2845553C; CO6880063A2; AR087546A1; EA027768B1; PT2744810T; AU2012296622B2; MX2014001549A; SI2744810T1; EP3070088A1

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o formă de hemifumarat de 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil] adenină (tenofovir alafenamidă) cu formula (I) şi la terapia antivirală folosind (I), de exemplu, în tratamentul infecţiilor cu HIV şi HBV.

Description

Sunt descrişi anumiţi precursori ai analogilor fosfonaţi de nucleotide, care sunt utili în terapie. [1,2] Un astfel de pro-medicament este 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil]adenina. Acest compus este cunoscut din Chemical Abstract şi sub denumirea de L-alanină, ester N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fenoxifosfinil]-1-metiletilic. Se cunoaşte, de asemenea, o formă monofumarat de acest compus şi o metoda de preparare (a se vedea, de exemplu, exemplul 4).

Este descrisă o formă de hemifumarat de 9 - [(R) -2 - [[(S) - [[(S)-1-(izopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil]metoxi] propil] adenină. [1, 2] Denumirea pentru 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil) etil] amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil] adenină este tenofovir alafenamidă. Forma hemifumarat de tenofovir alafenamidă este, de asemenea, menţionată aici ca hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-un exemplu de realizare a invenţiei se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o altă realizare se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă, în care raportul dintre acidul fumaric şi tenofovir alafenamidă este de 0,5 ± 0,1 sau 0,5 ± 0,05, sau 0,5 ± 0,01, sau de circa 0,5.

Într-un alt aspect se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă într-o formă solidă.

Într-o altă realizare se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă, a cărei probă are o difracţie de raze X a pulberii (XRPD) cu valori pentru 2Teta de 6,9 ± 0,2° şi 8,6 ± 0,2°.

Într-o altă variantă de realizare se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă, a cărei probă XRPD are valori pentru 2Teta de 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2° şi 20,2 ± 0,2°.

Într-o altă variantă de realizare se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă care are în calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) un debut endoterm la 131 ± 2° C sau 131 ± 1° C.

Într-o realizare se prevede o compoziţie farmaceutică care conţine hemifumarat de tenofovir alafenamidă şi un excipient farmaceutic acceptabil. Într-o altă variantă de realizare se prevede o compoziţie farmaceutică, care mai cuprinde un agent terapeutic adiţional. Într-o altă variantă de realizare agentul terapeutic adiţional este selectat din grupa constând din compuşi inhibitori ai proteazei virusului imunodeficienţei umane (HIV), inhibitori nenucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori de integrază HIV şi inhibitori CCR5.

Într-o altă realizare se prevede o metodă pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV), care cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o altă variantă de realizare se prevede o metodă pentru tratamentul unei infecţii cu HIV, care cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de o compoziţie farmaceutică, care conţine hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Încă într-o altă variantă de realizare metoda cuprinde administrarea la un subiect a unui sau a mai mulţi agenţi terapeutici adiţionali, selectaţi din grupa formată din compuşi inhibitori ai proteazei virusului imunodeficienţei umane (HIV), inhibitori nenucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori de integrază HIV şi inhibitori CCR5.

Într-o altă variantă de realizare se prevede o metodă de tratare a hepatitei cu virusul B (VHB), care cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o altă variantă de realizare se prevede o metodă de tratare a unei infecţii cu HBV, care cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de compoziţie farmaceutică cu conţinut de hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o realizare se prevede o metodă de preparare a unei compoziţii farmaceutice, care cuprinde combinarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă şi a unui excipient farmaceutic acceptabil.

Într-o altă realizare se prevede o metodă de preparare a hemifumaratului de tenofovir alafenamidă cuprinzând expunerea unei soluţii, care conţine un solvent potrivit, acid fumaric, tenofovir alafenamidă şi, opţional, una sau mai multe amorse cu conţinut de hemifumarat de tenofovir alafenamidă în condiţiile, în care se asigură cristalizarea acidului fumaric şi tenofovir alafenamidei.

Într-o altă realizare solventul conţine acetonitril.

Într-o altă variantă de realizare soluţia este menţinută la o temperatură în intervalul de la circa 0°C până la aproximativ 75°C.

Într-un alt aspect se asigură hemifumarat de tenofovir alafenamidă pentru aplicare în terapie medicală.

Într-o altă realizare se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii cu HIV.

Într-o altă variantă de realizare se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru tratamentul unei infecţii cu HIV.

Într-un alt aspect al prezentei invenţii se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru prepararea sau fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii cu HIV.

Într-o altă variantă ulterioară se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă pentru utilizare în tratarea unei infecţii cu HIV.

Într-o altă realizare se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii cu HBV.

Într-o altă variantă de realizare se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru tratamentul unei infecţii cu HBV.

Într-un alt aspect al prezentei invenţii se prevede aplicarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă pentru prepararea sau fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii cu HBV.

Într-o altă variantă de realizare ulterioară se prevede hemifumarat de tenofovir alafenamidă pentru utilizare în tratarea unei infecţii cu HBV.

În unele realizări ale prezentei invenţii metodele de tratare şi altele asemenea prevăd administrarea a mai multe doze zilnice.

In alte exemple de realizare metodele de tratare şi altele asemenea prevăd administrarea unei doze zilnice unice.

Într-o altă variantă de realizare a invenţiei se prevede o compoziţie constând în esenţă din hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Invenţia se explică prin desenele din fig. 1-fig. 4, care reprezintă:

fig. 1, difracţia de raze X a pulberii (XRPD) a probei de hemifumarat de tenofovir alafenamidă;

fig. 2, graficul analizei DSC pentru hemifumarat de tenofovir alafenamidă;

fig. 3, graficul analizei termogravimetrice (TGA) cu datele pentru hemifumarat de tenofovir alafenamidă;

fig. 4, graficul analizei sorbţiei dinamice a vaporilor (DVS) pentru hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Valorile specifice enumerate în prezenta descriere pentru radicali, substituenţi şi intervale sunt prezentate doar pentru ilustrare, ele nu exclud alte valori definite sau alte valori în intervalele definite pentru radicali şi substituenţi.

Într-o realizare se prevede o formă de hemifumarat de tenofovir alafenamidă (de exemplu, hemifumarat de tenofovir alafenamidă). Această formă poate avea un raport (de exemplu, un raport stoichiometric sau un raport molar) de acid fumaric la tenofovir alafenamidă de 0,5 ± 0,1, 0,5 ± 0,05, 0,5 ± 0,01 sau de aproximativ 0,5, sau altele asemenea.

Într-o variantă de realizare hemifumarat de tenofovir alafenamidă constă din acid fumărie şi tenofovir alafenamidă în raport de 0,5 ± 0,1.

Într-o altă variantă de realizare hemifumarat de tenofovir alafenamidă constă în esenţă din acid fumărie şi tenofovir alafenamidă în raport de 0,5 ± 0,1.

Într-o altă variantă de realizare hemifumaratul de tenofovir alafenamidă are o probă XRPD cuprinzând valori pentru 2Teta de 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2○, 15,9± 0,2°, 16,3 ± 0,2○, 20,2 ± 0,2° şi 20,8 ± 0,2°.

Într-o altă variantă de realizare hemifumarat de tenofovir alafenamidă are o probă XRPD cuprinzând cel puţin patru valori pentru 2Teta selectate din: 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2° şi 20,8 ± 0,2°.

Într-o altă variantă de realizare hemifumarat de tenofovir alafenamidă are un debut endoterm în DSC la 131 ± 2°C sau 131 ± 1°C.

Într-o realizare o compoziţie de hemifumarat de tenofovir alafenamidă conţine mai puţin de aproximativ 5% din greutate de monofumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o altă realizare o compoziţie de hemifumarat de tenofovir alafenamidă conţine mai puţin de aproximativ 1% din greutate de monofumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o realizare o compoziţie de hemifumarat de tenofovir alafenamidă conţine mai puţin de aproximativ 0,5% din greutate de monofumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o altă realizare o compoziţie de hemifumarat de tenofovir alafenamidă conţine o cantitate nedetectabilă de monofumarat de tenofovir alafenamidă.

Tenofovir alafenamida (de exemplu, compusul 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină) poate fi preparată printr-o metodă cunoscută [1].

Cristalizarea selectivă

Într-o realizare hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi preparat folosind o cristalizare selectivă. Un exemplu de schemă pentru metoda de preparare este prezentat în continuare.

Metoda poate fi realizată prin expunerea unei soluţii care cuprinde: a) un solvent potrivit, b) acid fumaric; c) tenofovir alafenamidă şi, opţional, d) una sau mai multe amorse care conţin hemifumarat de tenofovir alafenamidă în condiţii care asigură cristalizarea acidului fumaric şi tenofovir alafenamidei. Soluţia de iniţiere poate conţine un singur diastereomer de tenofovir alafenamidă sau un amestec de tenofovir alafenamidă şi unul sau mai mulţi alţi diastereomeri ai săi (de exemplu, GS-7339 [1]).

Cristalizarea selectivă poate fi realizată în orice solvent potrivit. De exemplu, aceasta poate fi efectuată într-un solvent aprotic sau într-un solvent organic aprotic, sau într-un amestec al acestora. Într-o realizare solventul conţine un solvent protic (de exemplu, apă sau alcool izopropilic).

Într-o altă variantă de realizare solventul conţine un solvent aprotic organic (de exemplu, acetonă, acetonitril (ACN), toluen, acetat de etil, acetat de izopropil, heptan, tetrahidrofuran (THF), 2-metil THF, metil etil cetonă sau metil izobutil cetonă, sau un amestec al acestora).

Într-o altă variantă de realizare solventul conţine ACN sau un amestec de ACN şi până la circa 50% de clorură de metilen (după volum).

Cristalizarea selectivă, de asemenea, poate fi realizată la orice temperatură potrivită, de exemplu, la o temperatură în intervalul de la circa 0°C până la circa 70°C. Într-o realizare specifică dizolvarea se conduce la o temperatură de aproximativ 0°C.

Un avantaj major al formei hemifumarat de tenofovir alafenamidă, comparativ cu forma de monofumarat, este capacitatea sa excepţională de purificare GS-7339 (de exemplu, 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi] propil] adenină, descrisă, de exemplu, [1]), care este o impuritate diastereomerică majoră în ingredientul farmaceutic activ. Astfel, forma hemifumarat de tenofovir alafenamidă poate fi mult mai uşor şi mai simplu separată de impurităţi, decât forma de monofumarat. Alte avantaje majore ale hemifumaratului de tenofovir alafenamidă, comparativ cu forma de monofumarat, includ ameliorarea termodinamică şi stabilitatea chimică (inclusiv stabilitatea la depozitare pe termen lung), reproductibilitatea procesului, uniformitatea semnificativă a conţinutului produsului medicamentos şi o temperatură de topire mai înaltă.

Hemifumaratul de tenofovir alafenamidă este util în tratamentul şi/sau profilaxia unei sau a mai multor infecţii virale umane sau la animale, inclusiv a infecţii cauzate de ADN virusurilor, ARN virusurilor, herpesvirusuri (de exemplu, CMV, HSV 1, HSV 2, VZV), retrovirusuri, hepadnavirusuri (de exemplu, HBV), papilomavirusuri, hantavirusuri, adenovirusuri şi HIV. Este descrisă specificitatea antivirală a analogilor de nucleotide, cum ar fi tenofovir disoproxil. Asemenea tenofovir disoproxilului, tenofovir alafenamida este o altă formă de precursor al tenofovirului şi poate fi utilizată în tratamentul şi/sau profilaxia aceloraşi afecţiuni.

Hemifumarat de tenofovir alafenamidă poate fi administrat pe orice cale potrivită pentru starea, care urmează a fi tratată. Căile adecvate includ: calea orală, rectală, nazală, locală (inclusiv oculară, bucală şi sublinguală), vaginală şi parenterală (inclusiv subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intradermică, intratecală şi epidurală). În general, hemifumarat de tenofovir alafenamidă se administrează oral, dar poate fi administrat prin oricare din căile menţionate aici.

Prin urmare, compoziţiile farmaceutice includ formulările adecvate pentru administrare topică sau sistemică, inclusiv pe cale orală, rectală, nazală, bucală, sublinguală, vaginală sau parenterală (inclusiv subcutanată, intramusculară, intravenoasă, intradermică, intratecală şi epidurală). Compoziţiile sunt formulate în formă de doză unică şi se prepară prin oricare din metodele bine cunoscute în domeniul farmaceutic.

Pentru administrare terapeutică orală hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi combinat cu unul sau mai mulţi excipienţi şi poate fi utilizat în formă de tablete ingerabile, tablete bucale, comprimate, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, caşete şi altele asemenea. Astfel de compoziţii şi preparate farmaceutice vor conţine în mod tipic cel puţin 0,1% de hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Procentul de acest compus activ în compoziţii şi în preparate poate, desigur, varia şi poate fi potrivit între circa 2% şi circa 60% sau mai mult din greutatea unei forme de dozare unică. Cantitatea de compus activ în astfel de compoziţii farmaceutice terapeutic utile este, de preferinţă, astfel, încât nivelul de dozare eficient să se obţină după administrarea unei singure doze unice (de exemplu, a unei tablete). Alte formulări de dozare pot furniza cantităţi terapeutic eficiente de hemifumarat de tenofovir alafenamidă după administrare repetată a unor cantităţi subclinice eficiente de acestea. Formulările de unităţi de dozare unică preferate includ acele, care conţin o doză zilnică (de exemplu, o doză zilnică unică), precum şi cele care conţin o unitate de doză subclinică zilnică, sau o fracţiune potrivită de aceasta (de exemplu, doze zilnice multiple) de hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Compoziţiile farmaceutice potrivite pentru administrare orală pot fi prezentate ca unităţi discrete, cum ar fi capsule, caşete sau tablete, fiecare conţinând o cantitate predeterminată de hemifumarat de tenofovir alafenamidă, în formă de pulbere sau granule, în formă de soluţie sau suspensie într-un lichid apos sau un lichid neapos; sau ca emulsie ulei-în-apă sau emulsie apă-în-ulei. Hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi prezentat, de asemenea, în formă de bol, electuariu sau pastă.

Este preferată administrarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă ca parte a unei compoziţii sau formulări farmaceutice. O asemenea compoziţie sau formulare farmaceutică conţine hemifumarat de tenofovir alafenamidă împreună cu unul sau mai mulţi purtători/excipienţi farmaceutic acceptabili şi opţional alte ingrediente terapeutice. Excipientul (excipienţii)/purtătorul (purtătorii) trebuie să fie "acceptabil" în sensul de a fi compatibil(i) cu celelalte ingrediente ale formulării şi să nu fie nociv pentru pacient. Excipienţii includ, dar nefiind exhaustivi, substanţe care pot servi ca un vehicul sau mediu pentru hemifumarat de tenofovir alafenamidă (de exemplu, un purtător diluant). Ei pot fi incluşi în învelişul capsulelor gelatinoase tari sau moi, pot fi comprimaţi în tablete sau pot fi încorporaţi direct cu alimentele din dieta pacientului.

Astfel, tabletele, pastilele, pilulele, capsulele şi altele asemenea pot conţine, de asemenea, nelimitându-se la acestea, următoarele: liant (lianţi), cum ar fi hidroxipropil celuloză, povidonă sau hidroxipropil metilceluloză; umplutură (umpluturi), cum ar fi celuloză microcristalină, amidon pregelatinizat, amidon, manitol sau lactoză monohidrat; agent (agenţi) de dezintegrare, cum ar fi croscarmeloză sodică, povidonă reticulată sau amidon glicolat de sodiu; lubrifiant (lubrifianţi), cum ar fi stearat de magneziu, acid stearic sau alţi stearaţi metalici; edulcorant (edulcoranţi), cum ar fi zaharoză, fructoză, lactoză sau aspartam şi/sau agent (agenţi) de aromatizare, cum ar fi mentă, ulei de gaulteria sau aromă de cireşe. În cazul, în care forma unităţii de dozare este o capsulă, aceasta poate conţine, adiţional la materialele menţionate, un purtător lichid, cum ar fi ulei vegetal sau polietilen glicol. Diferite alte materiale pot fi prezente ca învelişuri sau pentru a modifica forma fizică a formei unităţii de dozare solide. De exemplu, tabletele, pilulele sau capsulele pot fi acoperite cu gelatină, polimeri, ceară, şelac sau zahăr şi altele asemenea. Desigur, orice material utilizat în prepararea oricărei forme de unitate de dozare în mod tipic va fi farmaceutic acceptabil şi substanţial netoxic în cantităţile folosite. În plus, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi încorporat în preparate şi dispozitive cu eliberare prelungită.

Pentru infecţii oculare sau ale altor ţesuturi externe, de exemplu, bucale sau cutanate, compoziţiile farmaceutice sunt, de preferinţă, aplicate în formă de unguent sau cremă cu conţinut de hemifumarat de tenofovir alafenamidă în cantitate, de exemplu, de 0,01 până la 10% g/g (inclusiv ingredient activ între 0,1% şi 5% în creştere cu 0,1% greutate/greutate, cum ar fi 0,6% g/g, 0,7% g/g, etc.), de preferinţă 0,2 până la 3% g/g şi cel mai potrivit de 0,5 până la 2% greutate/greutate. Când sunt formulate într-un unguent, ingredientul activ poate fi folosit fie cu o bază de unguent parafinică sau miscibilă cu apă. În mod alternativ, ingredientul activ poate fi formulat într-o cremă cu o bază de cremă ulei-în-apă.

Compoziţiile farmaceutice potrivite pentru administrare topică bucală includ tablete cu conţinut de hemifumarat de tenofovir alafenamidă într-o bază aromată, de exemplu, zaharoză şi gumă arabică sau tragacant; pastile cu conţinut de ingredient activ într-o bază inertă, cum ar fi gelatină şi glicerină, sau zaharoză şi gumă arabică, şi ape de gură cu conţinut de ingredient activ într-un purtător lichid potrivit.

Formulările pentru administrare rectală pot fi prezentate în formă de supozitoare cu o bază potrivită, conţinând, de exemplu, unt de cacao sau un salicilat.

Formulările farmaceutice potrivite pentru administrare parenterală sunt sterile şi includ soluţii injectabile apoase şi neapoase, care pot conţine antioxidanţi, tampoane, bacteriostatice şi substanţe dizolvate care fac formularea izotonică cu sângele primitorului; şi suspensii sterile apoase şi neapoase, care pot include agenţi de suspendare şi agenţi de îngroşare. Formulările pot fi prezentate în recipiente cu o doză unică sau cu doze multiple, de exemplu, fiole şi flacoane sigilate cu dopuri din elastomeri şi pot fi depozitate în stare liofilizată, care necesită ulterior numai adiţia unui purtător lichid steril (de exemplu, apă pentru injecţii) nemijlocit înainte de utilizare. Soluţiile şi suspensiile injectabile pot fi preparate din pulbere, granule şi tablete sterile de tipul descris anterior.

Adiţional la ingredientele menţionate, compoziţiile/formulările farmaceutice pot include şi alte ingrediente uzuale în domeniu, având în vedere tipul de formulare în cauză.

Într-o altă realizare se prevăd compoziţii veterinare, care conţin hemifumarat de tenofovir alafenamidă în asociere cu un purtător veterinar al acestuia. Purtătorii veterinari sunt materiale utile în scopul administrării compoziţiei la pisici, câini, cai, iepuri şi alte animale, şi pot fi în formă solidă, lichidă sau gazoasă, care sunt inerţi sau acceptabili în domeniu veterinar, fiind compatibili cu ingredientul activ. Aceste compoziţii veterinare pot fi administrate oral, parenteral sau prin orice altă cale dezirabilă.

Hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi folosit pentru a furniza formulări farmaceutice cu eliberare controlată, care conţin o matrice sau un material absorbant şi un ingredient activ, conform prezentei invenţii, în care eliberarea ingredientului activ poate fi controlată şi reglată pentru a permite o dozare mai puţin frecventă sau o ameliorare a farmacocineticii sau a profilului de toxicitate al compusului. Formulările cu eliberare controlată, adaptată pentru administrare orală, în care se conţin unităţi discrete cu compus, conform prezentei invenţii, pot fi preparate prin metode tradiţionale în domeniu.

Dozele utile de hemifumarat de tenofovir alafenamidă pot fi determinate prin compararea activităţilor in vitro, precum şi in vivo pe modele de animale. Metodele de extrapolare a cantităţi eficiente/doză la şoareci şi la alte animale la cantităţile terapeutic eficiente/doze pentru om sunt cunoscute în domeniu.

Cantitatea de hemifumarat de tenofovir alafenamidă necesară pentru utilizarea în tratament va varia în funcţie de mai mulţi factori, incluzând, dar nefiind exhaustivi, calea de administrare, etiologia afecţiunii care urmează a fi tratată şi de vârsta şi starea pacientului; în cele din urmă, cantitate administrată va fi la discreţia medicului sau clinicianului.

Cantitatea terapeutic eficientă/doza de hemifumarat de tenofovir alafenamidă depinde, cel puţin, de etiologia stării care urmează a fi tratată, de orice probleme de toxicitate sau de interacţiuni ale medicamentelor, de scopul pentru care se administrează: de profilaxie (de exemplu, uneori necesitând doze mai mici) sau pentru tratarea unei stări sau afecţiuni active, metoda de administrare şi formularea farmaceutică, şi urmează a fi determinată de clinician folosind studii uzuale de stabilire a dozei.

Într-o realizare doza orală de hemifumarat de tenofovir alafenamidă poate fi în intervalul de la aproximativ 0,0001 până la aproximativ 100 mg/kg de masă corporală pe zi, de exemplu, de la aproximativ 0,01 la aproximativ 10 mg/kg masă corporală pe zi, de la aproximativ 0,01 la aproximativ 5 mg/kg masă corporală pe zi, de la aproximativ 0,5 la aproximativ 50 mg/kg masă corporală pe zi, de la aproximativ 1 până la aproximativ 30 mg/kg masă corporală pe zi, de la circa 1,5 până la circa 10 mg/kg masă corporală pe zi sau de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 0,5 mg/kg masă corporală pe zi. În calitate de exemplu nelimitativ, doza zilnică candidat pentru o persoană adultă cu masa corporal de circa 70 kg va varia de la aproximativ 0,1 mg la aproximativ 1000 mg sau de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 1000 mg, sau de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 500 mg, sau de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 150 mg, sau de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 150 mg, sau de la aproximativ 5 mg până la aproximativ 100 mg şi pot fi în formă de doze unice sau multiple.

Compoziţiile farmaceutice descrise aici mai pot include unul sau mai mulţi agenţi terapeutici adiţional la hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Într-o realizare specifică a prezentei invenţii agentul terapeutic adiţional poate fi selectat din grupa constând din compuşi inhibitori ai proteazei virusului imunodeficienţei umane (HIV), inhibitori nenucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers transcriptazei HIV, inhibitori de integrază HIV şi inhibitori CCR5.

Metodele terapeutice includ administrarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă la un subiect/pacient, care necesită un asemenea tratament terapeutic sau preventiv. Astfel, hemifumaratul de tenofovir alafenamidă poate fi administrat unui subiect/pacient cu o tulburare medicală sau unui subiect care poate dezvolta o tulburare medicală. Un specialist în domeniu va aprecia dacă un astfel de tratament este necesar pentru a ameliora, a preveni, a reţine, a vindeca şi/sau pentru a reduce severitatea unui simptom sau a unui set de simptoame ale unei tulburări (inclusiv, a unei tulburări recurente). Tratamentul poate fi administrat pentru a prelungi supravieţuirea unui subiect, de exemplu, peste timpul de supravieţuire aşteptat în absenţa unui astfel de tratament. Tulburările medicale, care pot fi tratate cu hemifumarat de tenofovir alafenamidă includ tulburările examinate în această descriere, incluzând, dar nelimitându-se la infecţia cu HIV şi infecţia cu VHB.

În continuare sunt prezentate exemple ilustrative, care nu sunt restrictive.

Exemplul 1

Monofumarat de tenofovir alafenamidă solid (5,0 g) şi monofumarat de 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină solidă (GS-7339) (0,75 g) s-au introdus în 35 g MTBE la o temperatură de 22°C şi amestecul se agită timp de 1 oră. Se formează o suspensie care se usucă într-un evaporator rotativ. 58 g de acetonitril (ACN) se introduc în substanţele solide şi amestecul se încălzeşte în reflux până la dizolvarea substanţelor solide. Soluţia obţinută se lasă să se răcească în mod natural fiind agitată. Se formează o suspensie, care se răceşte ulterior pe o baie cu gheaţă-apă. Substanţele solide se izolează prin filtrare şi se spală cu 5 g ACN. Substanţele solide se usucă într-un cuptor cu vid la o temperatură de 40°C peste noapte. Se obţin 5,52 g de substanţe solide aproape albe. Substanţele solide analizate prin XRPD s-au dovedit a conţine monofumarat de tenofovir alafenamidă, GS-7339 monofumarat, şi hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

Exemplul 2.

Prepararea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă prin cristalizare selectivă 9-[(R)-2-[[[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil]metoxi]propil] adenină în formă de suspensie în ACN (9,7 kg de suspensie, 13,8% din greutate, un amestec diastereomeric de 1,0 kg (2,10 mol, 1 mol echiv.) de 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină şi 0,35 kg de 9- [(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino]fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină se încarcă într-un reactor, anterior clătit cu diclormetan (5 kg). Amestecul se concentrează în vid până la circa 3 L cu temperatura mantalei sub 40°C. Concentratul se coevaporă cu ACN (6 kg) în vid până la circa 3 I cu temperatura mantalei sub 40°C . Concentratul se diluează cu ACN (8,5 kg) şi se încălzeşte până la 40-46°C. Amestecul cald se filtrează într-un al doilea reactor şi filtratul se răceşte până la temperatura de 19-25°C.

La soluţia anterioară se adaugă acid fumaric (0,13 kg, 1,12 mol, 0,542 mol echiv.) urmat de ACN (1 kg) şi amestecul se încălzeşte până la o temperatură de 67-73°C. Amestecul fierbinte se transferă într-un reactor printr-un filtru de barieră şi apoi temperatura se ajustează până la 54-60°C. Se introduc cristalele de amorsare (5 g) de o formă de hemifumarat de tenofovir alafenamidă (de exemplu, amestecul poate fi amorsat cu hemifumarat de tenofovir alafenamidă format în exemplul 1 sau din prepararea ulterioară), iar amestecul obţinut se agită la o temperatură de 54-60°C timp de aproximativ 30 de minute. Amestecul se răceşte timp de minimum 4 ore până la temperatura de 0-6°C şi apoi se agită la 0-6°C timp de cel puţin 1 oră. Suspensia obţinută se filtrează şi se clăteşte cu ACN răcit (0-6°C) (2 kg). Produsul se usucă în vid la o temperatură de 45°C până când limitele pierderii la uscare (LOD) şi ale impurităţilor volatile organice (OVI) sunt atinse (LOD <1,0%, conţinut de diclormetan <0,19%, conţinut de acetonitril <0,19%), se obţine compusul final în formă de hemifumarat de tenofovir alafenamidă ca o pulbere de culoare de la albă până la aproape albă (randamentul tipic este de aproximativ 0,95 kg).

1H RMN (400 MHz, DMSO d6): δ 1,06 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,12-1,16 (m, 9H), 3,77 (dd, J = 10,4, 11,6 Hz, 1H), 3,84- 3,90 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 6,8, 14,8 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,85 (heptet, J = 6,0 Hz, 1H), 5,65 (t , J = 11,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,29 ( t, J = 7,6 Hz, 2H), 8,13 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 31P RMN (162 MHz, DMSO d6): δ 23,3.

Exemplul 3.

Prepararea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă

Într-un reactor cu manta echipat cu agitator superior se încărcă 9-[(R)-2-[[(S)- [[(S)-1-(izopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină (10 g), acid fumaric (1,22 g) şi ACN (100 ml). Amestecul se încălzeşte până la o temperatură de 70-75°C pentru a dizolva substanţele solide. Orice particule nedizolvate se îndepărtează prin filtrare printr-un filtru cu cartuş. Soluţia filtrată se răceşte până la o temperatură de 60-65°C şi se amorsează cu 1% (din greutate) de hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Suspensia se lasă pentru 30 min şi se răceşte până la o temperatură de 0-5°C timp de 2 ore. Temperatura se menţine timp de 1-18 ore, iar suspensia obţinută se filtrează şi se spală cu 2 ml de ACN rece (0-5°C). Substanţele solide se usucă în vid la temperatura de 50°C, se formează o formă de hemifumarat de tenofovir alafenamidă, care se caracterizează aşa cum este descris în continuare.

Caracterizarea hemifumaratului de tenofovir alafenamidă din Exemplul 3

Hemifumaratul de tenofovir alafenamidă din Exemplul 3 este format din 9-[(R)-2- [[(S)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină şi o jumătate de echivalent de acid fumaric. Hemifumaratul de tenofovir alafenamidă este anhidru, nehigroscopic şi are un debut endoterm în DSC la circa 131°C.

Difracţia cu raze X a pulberii

Diagrama XRPD a probei de hemifumarat de tenofovir alafenamidă s-a obţinut în următorii parametri experimentali: 45 KV, 45 mA, Ka1 = 1,5406 Å, interval de scanare 2. - 40°, dimensiunea pasului 0,0084°, timp de numărare: 8,25 s. Diagrama XRPD pentru hemifumarat de tenofovir alafenamidă este prezentată în fig. 1.

Vârfurile caracteristice includ: 6,9 ± 0.2°, 8,6 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, 16,3 ± 0,2°, 20,2 ± 0,2° şi 20,8 ± 0,2°.

Difracţia de raze X pe monocristal

Dimensiunea cristalului constituia 0,32 x 0,30 x 0,20 mm3. Proba a avut loc la 123 K şi datele au fost colectate utilizând o sursă de radiaţie cu lungimea de undă de 0,71073 Å în intervalul teta de la 1,59 până la 25,39°. Condiţiile şi datele colectate din difracţia cu raze X pe monocristal sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1.

Difracţia de raze X pe monocristal

formula empirică C23H31N6O7P Formula greutăţii 534.50 Temperatura 123(2) K Mărimea cristalului 0.32 x 0.30 x 0.20 mm3 Intervalul Teta pentru totalitatea datelor 1,59 până la 25,39° Lungime de undă 0,71073 Å Sistemul cristalului Tetragonal Grupa tridimensională P4(2)2(1)2 Dimensiunile unui element aparte a = 18.1185(12) Å α = 90° b = 18.1185(12) Å β = 90° c = 17.5747(11) Å Γ = 90° Volumul 5769.4(6) Å3 Z 8 Densitatea (calculată) 1.23l g/cm3

Analiza DSC

Analiza DSC s-a condus utilizând 2,517 mg de hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Acesta s-a încălzit la 10°C/min în intervalul de 40-200°C. Debutul endoterm s-a determinat la circa 131°C (fig. 2).

Date TGA

Datele TGA au fost obţinute utilizând 4,161 mg de hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Acesta a fost încălzit la 10°C/min în intervalul de 25-200°C. Proba a pierdut 0,3% din greutate înainte de topire (fig. 3). A fost determinată a fi o formă anhidră.

Analiza DVS

Analiza DVS s-a realizat utilizând 4,951 mg de hemifumarat de tenofovir alafenamidă. Materialul a fost menţinut la o temperatură de 25°C într-o atmosferă de azot la o umiditate cuprinsă între 10% şi 90% umiditate relativă, fiecare pas fiind echilibrat pentru 120 min. Sorbţia izotermă este prezentată în fig. 4. Materialul s-a dovedit a fi nehigroscopic şi absoarbe 0,65% de apă la o umiditate relativă de 90%.

Purificarea impurităţilor diastereomerice

În sintezele anterioare ale tenofovir alafenamidei, una din principalele impurităţi este, de obicei, diastereomerul 9-[(R)-2-[[(R)-[[(S)-1-(izopropoxicarbonil)etil]amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenină. Forma hemifumarat de tenofovir alafenamidă din Exemplul 3 are o capacitate excepţională de eliminare a acestei impurităţi diastereomerice, în comparaţie cu capacitatea formei de monofumarat [1].

Datele din tabelul 2 (prezentat în continuare) demonstrează, că hemifumaratul de tenofovir alafenamidă (lotul 2) elimină impuritatea diastereomerică până la mai puţin de o zecime din concentraţia iniţială, în timp ce forma monofumarat de tenofovir alafenamidă (lotul 1) elimină doar puţină impuritate diastereomerică.

Tabelul 2.

Comparaţia capacităţilor de purificare

Lotul Impuritatea diastereomerică în materialul iniţial Solvent Acidul fumaric încărcat (mol echiv.) Produsul obţinut Impuritatea diastereomerică în produs 1 9.3% ACN 0.9 Forma monofumarat 7.6% 2 10.0% ACN 0.5 Forma hemifumarat 0.65%

Stabilitatea chimică

Stabilitatea chimică a formei de hemifumarat de tenofovir alafenamidă a fost comparată cu cea a formei de monofumarat. Din Tabelul 3 (prezentat în continuare) se relevă, că în condiţii identice forma de hemifumarat de tenofovir alafenamidă a fost mai stabilă chimic, având şi o stabilitate mai bună la o depozitare pe termen lung, cu o degradare semnificativ mai redusă (% total de produse), decât forma de monofumarat. Condiţiile evaluate includ temperatura, umiditatea relativă (RH), precum şi starea închisă sau deschisă a capacului containerului.

Tabelul 3.

Compararea stabilităţii chimice

Condiţii de depozitare Momentul timpului (săptămâni) Forma de monofumarat Forma de hemifumarat % TA* suprafaţa normalizată % total de produse degradate % TA suprafaţa normalizată % total de produse degradate 40°C/75% RH Capac închis 0 97.1 0.69 98.4 0.05 1 97.0 0.87 98.4 0.14 2 96.6 1.18 98.5 0.14 4 96.4 1.49 98.4 0.25 8 95.4 2.36 98.0 0.49 40°C/75% RH Capac deschis 0 97.1 0.69 98.4 0.05 1 96.9 0.90 98.5 0.15 2 96.6 1.10 98.5 0.14 4 96.2 1.67 98.4 0.26 8 95.0 2.74 98.1 0.50 70°C Capac închis 0 97.1 0.69 98.4 0.05 2 96.2 1.83 98.5 0.22 4 93.3 4.78 98.4 0.33;*TA este tenofovir alafenamidă

Stabilitatea termodinamică

Screeningul formei stabile de hemifumarat de tenofovir alafenamidă atestă o stabilitate termodinamică în majoritatea solvenţilor, cum ar fi ACN, toluen, acetat de etil, metil terţ-butil eter (MTBE), acetonă, THF şi 2-metil THF. Un screening similar pentru forma de monofumarat a arătat, că această formă nu este stabilă termodinamic în solvenţii menţionaţi. La suspendare în aceşti solvenţi forma de monofumarat de tenofovir alafenamidă se transformă complet în forma de hemifumarat în THF şi 2-metil THF, şi parţial se transformă în formă de hemifumarat în ACN, acetat de etil, MTBE şi acetonă, precum şi la temperaturi ambiante .

Stabilitate termică

Aşa cum arată datele DSC, forma de hemifumarat de tenofovir alafenamidă are un punct de topire care este cu aproximativ 10°C mai înalt, decât cel pentru forma de monofumarat, ceea ce indică că forma de hemifumarat are o stabilitate termică mai înaltă, comparativ cu forma monofumarat.

Toate publicaţiile, brevetele şi documentele de brevet sunt încorporate aici ca referinţă. Invenţia a fost descrisă cu referire la diferite realizări şi tehnici specifice şi preferate. Cu toate acestea, trebuie înţeles faptul, că mai pot fi realizate numeroase variante şi modificări în limitele scopului prezentei invenţii.

Descrierea se publică în redacţia solicitantului.

1. US 7390791 B2 2008.06.24

2. US 7803788 B2 2010.09.28

Claims

1. Hemifumarat de tenofovir alafenamidă.

2. O compoziţie ce cuprinde hemifumarat de tenofovir alafenamidă, caracterizată prin aceea că raportul dintre acid fumaric şi tenofovir alafenamidă în compoziţia menţionată este de 0,5 ± 0,1.

3. Compoziţie conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că raportul dintre acidul fumaric şi tenofovir alafenamidă este de 0,5 ± 0,05.

4. Compoziţie conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că raportul dintre acidul fumaric şi tenofovir alafenamidă este de 0,5 ± 0,01.

5. Hemifumarat de tenofovir alafenamidă, având un patern al difracţiei cu raze X pe pulbere ce include valorile 2Teta de 6,9 ± 0,2° şi 8,6 ± 0,2°, măsurate la o undă de 1,5406 Å.

6. Hemifumarat conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că paternul difracţiei cu raze X include valorile 2Teta 6,9 ± 0,2°, 8,6 ± 0,2°, 11,0 ± 0,2°, 15,9 ± 0,2°, şi 20,2 ± 0,2°, măsurate la o undă de 1,5406 Å.

7. Hemifumarat conform revendicării 1, care la analiza prin metoda calorimetrică cu scanare diferenţială (DSC) are un efect endotermic cu temperatura onset de 131 ± 1 °C.

8. O compoziţie farmaceutică ce cuprinde hemifumarat, conform oricărei din revendicările 1 şi 5-7, sau compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4, şi un excipient farmaceutic acceptabil.

9. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 8, ce mai cuprinde un agent terapeutic adiţional.

10. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 9, caracterizată prin aceea că agentul terapeutic adiţional este selectat din grupul format din compuşi ce inhibă proteaza virusului imunodeficienţei umane (HIV), inhibitori nenucleozidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori nucleotidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori de integrază HIV, şi inhibitori CCR5.

11. Un procedeu de preparare a unei compoziţii farmaceutice ce cuprinde combinarea hemifumaratului din oricare din revendicările 1 şi 5-7 sau compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4, şi a unui excipient farmaceutic acceptabil pentru a obţine compoziţia farmaceutică.

12. Un procedeu de preparare a hemifumaratului de tenofovir alafenamidă ce cuprinde expunerea unei soluţii ce cuprinde a) un solvent potrivit; b) acidul fumaric; c) tenofovir alafenamida; şi d) unul sau mai mulţi agenţi de cristalizare de hemifumarat de tenofovir alafenamidă la condiţiile care asigură cristalizarea acidului fumaric şi tenofovir alafenamidei.

13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că solventul cuprinde acetonitril.

14. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că soluţia este expusă la o temperatură din intervalul de la aproximativ 0 °C până la 75 °C.

15. Un procedeu de preparare a hemifumaratului tenofovir alafenamidei, ce cuprinde etapele: amestecarea a) unui solvent aprotic organic; b) acidului fumaric; c) tenofovir alafenamidei; şi d) unuia sau mai mulţi agenţi de cristalizare de hemifumarat tenofovir alafenamidă.

16. Un procedeu de preparare a hemifumarat tenofovir alafenamidei ce cuprinde etapele: amestecarea a) unui solvent ce cuprinde apă, alcool izopropilic, acetonă, acetonitril, toluen, acetat de etil, acetat de izopropil, heptan, tetrahidrofuran, 2-metil tetrahidrofuran, metil etil cetonă, metil izobutil cetonă sau amestecurile acestora; b) acidului fumaric; c) tenofovir alafenamidei; şi d) unuia sau mai mulţi agenţi de cristalizare de hemifumarat tenofovir alafenamidă; şi cristalizarea adiţională a hemifumarat tenofovir alafenamidei la o temperatură de la aproximativ 0 °C până la aproximativ 70 °C.

17. Procedeu, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că solventul cuprinde acetonitril şi până la aproximativ 50% din volum clorură de metilen.

18. Hemifumarat, conform oricărei din revendicările 1 şi 5-7 sau o compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4, pentru utilizare în terapia medicală.

19. Hemifumarat, conform oricărei din revendicările 1 şi 5-7 sau o compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4, pentru utilizare în tratamentul infecţiei HBV.

20. O metodă de tratament a infecţiei virusului imunodeficienţei umane (HIV), care cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de hemifumarat, conform oricărei din revendicările 1 şi 5-7 sau de compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4.

21. Metodă de tratare a infecţiei HIV, conform revendicării 20, care mai cuprinde administrarea la subiect a unui sau mai mulţi agenţi terapeutici adiţionali selectaţi din grupul ce include compuşi ce inhibă proteaza HIV, inhibitori nenucleozidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori nucleozidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori nucleotidici de transcriptază inversă HIV, inhibitori de integrază HIV, şi inhibitori CCR5.

22. O metodă pentru tratarea infecţiei virusului hepatic B virus (HBV) ce cuprinde administrarea la un subiect, care necesită aceasta, a unei cantităţi terapeutic eficiente de hemifumarat, conform oricărei din revendicările 1 şi 5-7 sau de compoziţie, conform oricărei din revendicările 2-4.

23. Metodă de tratament a infecţiei HIV, conform revendicării 20, caracterizată prin aceea că hemifumaratul este administrat în doze zilnice multiple.

24. Metodă pentru tratamentul infecţiei HIV, conform revendicării 20, caracterizată prin aceea că hemifumaratul este administrat într-o doză zilnică unică.

25. Metodă pentru tratamentul infecţiei HBV, conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că hemifumaratul este administrat în doze zilnice multiple.

26. Metodă pentru tratamentul infecţiei HBV, conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că hemifumaratul este administrat într-o doză zilnică unică.