[go: up one dir, main page]

MD4375C1 - Procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei şi aplicarea în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale - Google Patents

Procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei şi aplicarea în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale Download PDF

Info

Publication number
MD4375C1
MD4375C1 MDA20130045A MD20130045A MD4375C1 MD 4375 C1 MD4375 C1 MD 4375C1 MD A20130045 A MDA20130045 A MD A20130045A MD 20130045 A MD20130045 A MD 20130045A MD 4375 C1 MD4375 C1 MD 4375C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
formula
compound
carbamate
lipase
synthesis
Prior art date
Application number
MDA20130045A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4375B1 (ro
MD20130045A2 (ro
Inventor
МОРО Сандрин ПЕДРАГОСА
Франсуа Лефулон
ВАРАС Франсиско МОРИС
САБИН Навьер ГОНСАЛЕС
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20130045A2 publication Critical patent/MD20130045A2/ro
Publication of MD4375B1 publication Critical patent/MD4375B1/ro
Publication of MD4375C1 publication Critical patent/MD4375C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12N9/20—Triglyceride splitting, e.g. by means of lipase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
    • C12P41/008—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y301/00—Hydrolases acting on ester bonds (3.1)
    • C12Y301/01—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
    • C12Y301/01003—Triacylglycerol lipase (3.1.1.3)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei cu formula (I):şi la aplicarea acesteia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil.

Description

Invenţia se referă la un procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei cu formula (I):
şi la aplicarea acesteia în sinteza ivabradinei cu formula (II):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil şi a hidraţilor acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, ceea ce face ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum este angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special supraventriculare, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, şi îndeosebi a clorhidratului său, au fost descrise în brevetul european EP 0 534 859.
Brevetul respectiv descrie sinteza clorhidratului de ivabradină pornind de la compusul cu formula (I).
Compusul cu formula (I) este un intermediar-cheie în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale farmaceutic acceptabile.
Stadiul cunoscut al tehnicii dezvăluie câteva metode de obţinere a compusului cu formula (I).
Brevetul european EP 0 534 859 descrie sinteza compusului cu formula (I) prin reducerea nitrilului racemic cu formula (III):
prin BH3 în tetrahidrofuran, urmată de adăugarea acidului clorhidric, pentru a obţine clorhidratul aminei racemice cu formula (IV):
care este supus reacţiei cu cloroformat de etil pentru a obţine carbamatul cu formula (V):
reducerea căruia, prin LiA1H4, duce la obţinerea aminei metilate racemice cu formula (VI):
descompunerea căreia, cu ajutorul acidului camforsulfonic, duce la obţinerea compusului cu formula (I).
Această metodă prezintă dezavantajul că compusul cu formula (I) este obţinut cu un randament foarte scăzut de la 2 până la 3% pornind de la nitrilul racemic cu formula (III).
Cauza acestui randament foarte scăzut este randamentul scăzut (de la 4 până la 5%) al etapei de descompunere a aminei secundare cu formula (VI).
Brevetul european EP 1 598 333 descrie obţinerea compusului cu formula (I) prin salificarea aminei primare racemice cu formula (VI) cu ajutorul acidului N-acetil-L-glumatic, urmată de recristalizarea şi apoi returnarea la bază, pentru a obţine amina primară optic activă cu formula (VII):
care apoi este metilată cu ajutorul aceleiaşi succesiuni de reacţii indicate mai sus (transformarea în carbamat şi ulterior reducerea).
La realizarea acestei metode se obţine metanamina cu formula (I) în 4 etape cu un randament de circa 30% pornind de la amina primară racemică cu formula (IV).
Problema pe care o soluţionează prezenta invenţie constă în obţinerea compusului cu formula (I) prin reducerea numărului de etape pornind de la amina primară racemică cu formula (IV) şi menţinând în acelaşi timp un randament general bun.
În special, prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a carbamatului cu formula (IX):
unde R1 reprezintă o grupă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, alil sau benzil, prin acilarea enzimatică enantioselectivă a aminei racemice cu formula (IV) cu ajutorul unei lipaze (EC 3.1.1.3. în clasificarea internaţională a enzimelor) cu un carbonat cu formula R1O-(CO)-OR1, unde R1 este aşa precum este definit mai sus, într-o cantitate variind de la 1 la 15 echivalenţi molari în raport cu amina cu formula (IV), într-un solvent organic sau apos, un amestec de solvenţi organici sau un amestec de solvenţi organici şi apoşi, într-o concentraţie cuprinsă între 5 şi 500 g/L de compus cu formula (IV) la litru de solvent sau amestec de solvenţi, într-un raport enzimă/substrat cuprins între 10/1 şi 1/100, de preferinţă între 1/1 şi 1/10, la o temperatură cuprinsă între 25 şi 40°C.
Carbamatul cu formula (IX) obţinut prin procedeul descris în prezenta invenţie are, de preferinţă, o puritate enantiomerică de peste 85%, adică un exces enantiomeric de peste 70%.
Printre lipazele care pot fi folosite în procesul de esterificare enzimatică conform prezentei invenţii pot fi menţionate, fără a se limita la acestea, lipazele de Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, pancreas porcin şi lipazele PS “Amano” SD (Burkholderia cepacia) şi IM (imobilizate pe Diatomit).
Lipazele care sunt preferate conform invenţiei sunt lipazele de Pseudomonas cepacia şi PS “Amano” IM.
Carbonaţii preferaţi R1O-(CO)-OR1 sunt acei în care R1 reprezintă o grupă alil, etil sau benzil.
Printre solvenţii organici care pot fi folosiţi pentru reacţia de acilare enzimatică conform prezentei invenţii pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, acetatul de etil, TBME, THF, 2-MeTHF, toluenul, 1,4-dioxanul, alcoolul tert-amilic, CPME şi acetonitrilul.
Solvenţii preferaţi sunt TBME, THF, 2-MeTHF şi 1,4-dioxanul, de sine stătător sau în amestec tampon cu pH=7.
Schema acilării enzimatice conform invenţiei este următoarea:
Carbamatul cu formula (IX) este ulterior izolat din amestecul reacţiei şi apoi redus cu ajutorul unei hidruri de aluminiu, cum ar fi hidrura de litiu şi aluminiu (LiA1H4) sau hidrura de aluminiu bis(2-metoxietoxi) sodiu (Red-Al) pentru a obţine amina metilată cu formula (I).
Ultima este ulterior cuplată fie cu un compus cu formula (X):
unde X reprezintă un atom de halogen, de preferinţă un atom de iod, fie este supusă reacţiei de aminare reductivă cu un compus cu formula (XI) în prezenţa unui agent reducător:
unde R2 reprezintă o grupă selectată din CHO şi CHR3R4,
unde R3 şi R4 reprezintă fiecare o grupă alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată sau formează, împreună cu atomul de carbon care îi poartă, un ciclu 1,3-dioxan, 1,3-dioxalan sau 1,3-dioxepan, pentru a obţine ivabradina, care apoi este transformată într-o sare de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil.
Compusul cu formula (I) poate fi utilizat, de asemenea, în reacţia de aminare reductivă în formă de sarea sa de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, de preferinţă clorhidratul său. În acest caz, ivabradina este obţinută direct în formă de clorhidrat.
Definiţii
Prin compus racemic se subînţelege un compus în formă de un amestec a doi enantiomeri într-un raport cuprins între 55:45 şi 45:55.
Prin acilarea enantioselectivă a unei amine în formă de un amestec a doi enantiomeri se subînţelege acilarea preferenţială a unuia dintre enantiomerii din amestec.
Printre acizii farmaceutic acceptabili pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul fosforic, acidul acetic, acidul trifluoroacetic, acidul lactic, acidul piruvic, acidul malonic, acidul succinic, acidul glutaric, acidul fumaric, acidul tartric, acidul maleic, acidul citric, acidul ascorbic, acidul oxalic, acidul metansulfonic, acidul benzensulfonic şi acidul camforic.
Printre agenţii reducători care pot fi utilizaţi pentru reacţia de aminare reductivă între compusul cu formula (I) şi compusul cu formula (XI) pot fi menţionaţi, fără a se limita la aceştia, compuşii donori de hidrură, cum ar fi triacetoxiborohidrura de sodiu sau cianoborohidrura de sodiu, şi dihidrogenul în prezenţa unui catalizator, cum ar fi paladiul, platina, nichelul, ruteniul, rodiul, sau un compus al acestora, în special pe un suport sau sub formă de oxizi.
Agentul reducător preferat pentru reacţia de aminare reductivă între compusul cu formula (I) şi compusul cu formula (XI) este dihidrogenul catalizat de paladiu pe carbon.
Exemplele prezentate mai jos ilustrează invenţia
Abrevieri
CPME eter metil ciclopentilicic DEA dietilamină E coeficient de enantioselectivitate E/S raportul Enzimă/Substrat exprimat în g/g ee exces enantiomeric eq echivalent molar HPLC cromatografie în fază lichidă de înaltă performanţă Red-Al bis(2-metoxietoxi) hidruroaluminat de sodiu RMN (spectroscopie) rezonanţă magnetică nucleară TBME eter metil terţ-butilic THF tetrahidrofuran 2-MeTHF 2-metil tetrahidrofuran rpm rotaţii pe minut
Exemplul 1: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamat de etil
5 mg de 1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metanamină şi 12,6 mg (10 ech.) de dietilcarbonat sunt dizolvate în 2-MeTHF.
5 mg de lipază II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) sunt apoi adăugate la amestecare (raportul E/S 1/1). Amestecul reacţiei este menţinut la temperatura de 30°C, fiind agitat prin rotaţie la 250 rpm, timp de la 24 până la 96 ore.
Reacţia este monitorizată prin HPLC în fază chirală în condiţii ce permit determinarea exceselor enantiomerice atât ale carbamatului, cât şi ale aminei:
Condiţiile fazei chirale: Coloana Chiralpak®IC 250*4.6 50% etanol absolut + 0,1% DEA +50% heptan + 0,1% DEA 1 mL/min, 25°C, 288 nm
Concentraţia (g/L) Timpul (h) Conversia c (%) Ee (%) amină (R) Ee (%) carbamat (S) E 10 24 38 57,7 92,3 45 20 96 51 93,2 88,8 58 50 96 57 99,9 76,1 69
Exemplul 2: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamat de etil
0,5 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metanamină sunt dizolvate în 50 mL de 2-MeTHF, apoi este adăugat carbonat de dietil (1,5 mL, 12 ech.). 0,5 g (raportul E/S 1/1) de lipază II de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) sunt adăugate la amestec, care este menţinut la temperatura de 30°C timp de 48 ore prin agitare la 220 rpm.
După 48 ore, amestecul reacţiei este filtrat pentru a elimina enzima, apoi este evaporat. Carbamatul de configurare S este obţinut după separarea pe o coloană de SiO2, eluarea cu ciclohexan/acetat de etil 95/5, apoi 80/20 şi în cele din urmă 50/50, pentru a recupera amina mai polară.
Carbamatul de etil de configurare S (224 mg) este obţinut cu un randament de 32,5% în raport cu amina de pornire (65% în raport cu cantitatea scontată de carbamat) şi cu o puritate enantiomerică de 90%.
Reacţia este monitorizată prin HPLC în fază chirală în condiţii ce permit determinarea exceselor enantiomerice atât ale carbamatului, cât şi ale aminei:
Condiţiile fazei chirale: Coloana Chiralpak®IC 250*4.6 50% etanol absolut + 0,1% DEA +50% heptan + 0,1% DEA 1 mL/min, 25°C, 288 nm
Timpul (h) Conversia (%) Ee (carbamat) (%) Ee (amină) (%) E 24 34 88 45 23 48 53 81 93 35
Exemplul 3: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamat de alil
0,87 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metanamină sunt dizolvate în 100 mL de 2-MeTHF, apoi se adaugă carbonat de dialil (1,5 mL, ~2 ech.). 0,5 g (raportul E/S 1/1) de lipază III de Pseudomonas cepacia (PS-CII Amano) sunt adăugate apoi la amestec, care este menţinut la temperatura de 30°C timp de 42 ore prin agitare la 220 rpm.
Ulterior amestecul reacţiei este filtrat pentru a elimina enzima, apoi este evaporat. Carbamatul de alil este obţinut după separarea pe o coloană de SiO2, eluarea cu ciclohexan/acetat de etil 95/5, apoi 80/20 şi în cele din urmă 50/50, pentru a recupera amina mai polară.
Carbamatul de alil de configurare S (440 mg) este obţinut cu un randament de 35% în raport cu amina de pornire (70% în raport cu cantitatea scontată de carbamat) şi cu o puritate enantiomerică de 88%.
Timpul (h) Conversia (%) Ee (carbamat) (%) Ee (amină) (%) E 42 50 89 82 26
Amestecul reacţiei este analizat prin HPLC în fază inversă, iar enantioselectivitatea (ee) carbamatului şi aminei sunt monitorizate prin HPLC în fază chirală conform procedeelor descrise mai jos:
Condiţiile fazei inverse: coloana Phenomenex® LUNA HST 50*3 C 18(2) 2.5µm 0% până la 100% de B în 8 min 40°C A (1000 apă + 25 CAN +1 TFA) B (100 CAN + 25 apă + 1 TFA) Condiţiile fazei chirale: coloana Chiralpak®IC 250*4.6 50% izopropanol + 0,1% EA +50% heptan + 0,1% EA 1 mL/min, 30°C, 288 nm
Exemplul 4: {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamat de benzil
0,5 g de 1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) metanamină sunt dizolvate în 50 mL de 2-Me THF, apoi se adaugă carbonat de dibenzil (4,5 g 7 ech.). 0,5 g (raportul E/S 1/1) de lipază III de Pseudomonas cepacia (PS-C II Amano) sunt adăugate la amestec, care este menţinut la temperatura de 30°C prin agitare la 22 rpm.
După 24 ore amestecul reacţiei este filtrat pentru a elimina enzima, apoi este evaporat. Carbamatul de configurare S este obţinut după separarea pe o coloană de SiO2, eluarea cu ciclohexan/acetat de etil 95/5, apoi 80/20 şi în cele din urmă 50/50, pentru a recupera amina mai polară.
Carbamatul de benzil de configurare S (0,26 g) este obţinut cu un randament de 30% în raport cu amina de pornire (60% în raport cu cantitatea scontată de carbamat) şi cu o puritate enantiomerică de 95%.
Amestecul reacţiei este analizat prin HPLC în fază inversă, iar enantioselectivitatea (ee) carbamatului şi aminei sunt monitorizate prin HPLC în fază chirală conform procedeelor descrise mai jos:
Condiţiile fazei inverse: coloana Phenomenex® LUNA HST 50*3 C 18(2) 2.5µm 0% până la 100% de B în 8 min 40°C A (1000 apă + 25 ACN +1 TFA) B (100 ACN + 25 apă + 1 TFA) Condiţiile fazei chirale: coloana Chiralpak®IC 250*4.6 50% izopropanol + 0,1% DEA +50% heptan + 0,1% DEA 1 mL/min, 25°C, 288 nm
Timpul (h) Conversia (%) Ee (carbamat) (%) Ee (amină) % E 24 58 90 87 12
Exemplul 5: (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] N-metil metanamină
Într-un reactor se încarcă, sub azot, hidrură de litiu şi aluminiu (1,41 kg) şi tetrahidrofuran (32,5 L), apoi se toarnă, la temperatura de 20°C, o soluţie de etil {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}carbamat (5 kg) în tetrahidrofuran (50 L). Se încălzeşte la reflux timp de o oră, apoi se răceşte până sub 15°C şi se hidrolizează amestecul reacţiei cu apă (1 L), soluţie apoasă 5N de hidroxid de sodiu (1 L) şi apoi apă (1 L). Substanţa solidă obţinută se filtrează. Faza organică se usucă. Produsul indicat în denumire este extras sub formă de ulei, cu un randament de 93%.
1H RMN (DMSO-d6, ppm/TMS) = 2,60 (m; 3H); 2,85 (m; 1H); 3,15 (m; 1 H); 3,25 (dd; 1H); 3,30 (m; 1H); 3,62 (m; 1H); 3,70 (s; 6H); 6,82 (s; 1H); 6,89 (s; 1H); 8,48 (sl; 1H).
Exemplul 6: Clorhidrat de (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] N-metil metanamină
Într-un reactor se încarcă (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] N-metil metanamină (5 kg), acetat de etil (40 L) şi etanol (10 L). Se agită la temperatura de 20°C timp de 30 min, apoi se adaugă, prin supapa de jos a reactorului sau cu un tub scufundat, clorură de hidrogen gazos (1,012 kg). Suspensia obţinută este agitată la temperatura de 15…20°C timp de o oră, apoi este filtrată sau uscată prin aspiraţie. Reziduul este spălat cu un amestec de acetat de etil/etanol 4/l (2 x 5 L), apoi este uscat pentru a obţine produsul indicat în denumire cu un randament de 92%.
Exemplul 7: Clorhidrat de ivabradină
Într-o autoclavă se încarcă 5,5 kg de 3-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzapin-2-onă, 27,5 L de etanol şi 550 g de paladiu pe carbon. Se curăţă cu azot, apoi cu hidrogen, se încălzeşte până la 55°C, apoi se hidrogenează la această temperatură sub o presiune de 5 bari până la absorbţia cantităţii teoretice de hidrogen.
Apoi se readuce la temperatura mediului ambiant şi se scade presiunea în autoclavă.
Ulterior se adaugă 4 kg de clorhidrat de (7S)-3,4-dimetoxibibiclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] N-metil metanamină, 11 L de etanol, 5,5 L de apă şi 1 kg de paladiu pe carbon.
Se curăţă cu azot, apoi cu hidrogen, se încălzeşte până la 85°C, apoi se hidrogenează la această temperatură sub o presiune de 30 bari până la absorbţia cantităţii teoretice de hidrogen.
Apoi se readuce la temperatura mediului ambiant, se curăţă autoclava şi se filtrează amestecul reacţiei; se distilează solvenţii şi se izolează clorhidratul de ivabradină prin cristalizare dintr-un amestec de toluen/1-metil-2-pirolidinonă.
Astfel este obţinut clorhidratul de ivabradină cu un randament de 85% şi o puritate chimică mai mare de 99%.
Exemplul 8: Screeningul lipazelor pentru acilarea enzimatică a 1-(3,4-dimetoxibibiclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] metanaminei
1-(3,4-dimetoxibibiclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] metanamina racemică (5 mg; c=10 g/L) şi carbonatul cu formula R1O-(CO)-OR1 (10 ech.) se dizolvă în 0,5 mL de TBME.
5 mg (c=10 g/L) de lipază studiată sunt apoi adăugate la mediu (raportul E/S = 1/1). Amestecul reacţiei este menţinut la 30°C, prin agitare la 250 rpm timp de 24 ore.
Amestecurile reacţiei sunt analizate prin HPLC în fază chirală pentru verificarea enantioselectivităţii conform procedeului:
Coloana Chiralpak®IC 20µm, 250*4.6 acetonitrilul/propan-2-ol/DEA 90/10/0.1%; 1.3 mL/min; 30°C, 288 nm
Rezultatele sunt prezentate în următorul tabel:
Lipaza Carbonatul Produsul Conversia c (%) ee (%) Amina (R) ee (%) Carbonatul (S) E Pseudomonas cepacia lipază II Pseudomonas fluorescens Lipază PS “Amano” SD Lipază PS ”Amano” IM IXa 59 14 4 52 >99,9 12,3 3,9 91,6 69,8 73,8 83,2 83,5 40 7 11 36 Pseudomonas cepacia lipază II Pseudomonas fluorescens Lipază PS ”Amano” IM IXb 57 5 33 97,0 3,9 44,4 73,4 78,2 89,0 26 8 27 Pseudomonas cepacia lipază II Pseudomonas fluorescens Lipază PS ”Amano” IM IXc 16 3 12 17,7 2,2 11,2 89,6 66,1 84,6 22 5 13
IXa: R1 = alil
IXb: R1 = benzil
IXc: R1 = etil
aExces enantiomeric ee (en %) = enantio E2% - enantio E1% / enantio E2% + enantio E1% (enantio E2 fiind enantiomerul predominant)
bCoeficient de enantioselectivitate E = 1n[(1-c)(1-ee(S)]/1n[(1-c)(1+ee(S)]; c = nivel de conversie = ee (amină)/[ee(carbamat) + ee(amină)]
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
2. EP 1598333 A1 2005.11.23

Claims (11)

1.Procedeu de sinteză a compusului cu formula (IX):
unde R1 reprezintă o grupă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, alil sau benzil, prin acilarea enzimatică enantioselectivă a aminei racemice cu formula (IV):
cu ajutorul unei lipaze (EC 3.1.1.3. în clasificarea internaţională a enzimelor) cu un carbonat cu formula R1O-(CO)-OR1, unde R1 este definit mai sus, într-o cantitate variind de la 1 la 15 echivalenţi molari în raport cu amina cu formula (IV), într-un solvent organic sau apos, un amestec de solvenţi organici sau un amestec de solvenţi organici şi apoşi, într-o concentraţie cuprinsă între 5 şi 500 g/L de compus cu formula (IV) la litru de solvent sau amestec de solvenţi, într-un raport enzimă/substrat cuprins între 10/1 şi 1/100, la o temperatură cuprinsă între 25 şi 40°C.
2. Procedeu, conform revendicării 1, unde lipaza este selectată din lipazele de Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, pancreas porcin şi lipazele PS „Amano” SD (Burkholderia cepacia) şi IM (imobilizate pe diatomit).
3. Procedeu, conform revendicării 2, unde lipaza este o lipază de Pseudomonas cepacia sau o lipază PS “Amano” IM.
4. Procedeu, conform uneia din revendicările 1-3, unde raportul enzimă/substrat este cuprins între 1/1 şi 1/10.
5. Procedeu, conform uneia din revendicările 1-4, unde solventul este selectat din TBME, THF, 2-MeTHF şi 1,4-dioxan, de sine stătător sau în amestec cu un tampon cu pH=7.
6. Procedeu, conform uneia din revendicările 1-5, unde R1 este o grupă etil, alil sau benzil.
7. Procedeu de sinteză a compusului cu formula (I):
prin acilarea enzimatică a aminei racemice cu formula (IV), conform uneia din revendicările 1-6, pentru a obţine carbamatul cu formula (IX):
unde R1 reprezintă o grupă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, alil sau benzil, care apoi este redus cu ajutorul unui agent reducător selectat din LiAlH4 şi Red-Al pentru a obţine compusul cu formula (I).
8. Procedeu de sinteză a ivabradinei, care cuprinde acilarea enzimatică a aminei racemice cu formula (IV), conform uneia din revendicările 1-6, pentru a obţine carbamatul cu formula (IX):
unde R1 reprezintă o grupă alchil C1-C6 liniară sau ramificată, alil sau benzil, reducerea carbamatului cu formula (IX) cu ajutorul unui agent reducător selectat din LiAlH4 şi Red-Al pentru a obţine compusul cu formula (I), care apoi se supune cuplării cu un compus cu formula (X):
unde X reprezintă un atom de halogen, sau este supus reacţiei de aminare reductivă cu un compus cu formula (XI) în prezenţa unui agent reducător:
unde R2 reprezintă o grupă selectată din CHO şi CHR3R4, unde R3 şi R4 reprezintă fiecare o grupă alcoxi C1-C6 liniară sau ramificată sau formează, împreună cu atomul de carbon care îi poartă, un ciclu 1,3-dioxan, 1,3-dioxolan sau 1,3-dioxepan, pentru a obţine ivabradina, care este transformată ulterior într-o sare de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic, sub formă anhidră sau de hidrat.
9. Procedeu, conform revendicării 8, unde X reprezintă un atom de iod.
10. Procedeu, conform revendicării 8, unde compusul cu formula (I), folosit în reacţia de aminare reductivă, este sub formă de clorhidratul său, pentru a obţine ivabradina sub formă de clorhidrat.
11. Procedeu, conform revendicării 8 sau 10, unde reacţia de aminare reductivă cu un compus cu formula (XI) este realizată în prezenţa dihidrogenului catalizat de paladiu pe carbon.
MDA20130045A 2012-07-17 2013-07-09 Procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei şi aplicarea în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale MD4375C1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1256913A FR2993561B1 (fr) 2012-07-17 2012-07-17 Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20130045A2 MD20130045A2 (ro) 2014-01-31
MD4375B1 MD4375B1 (ro) 2015-10-31
MD4375C1 true MD4375C1 (ro) 2016-05-31

Family

ID=46826832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20130045A MD4375C1 (ro) 2012-07-17 2013-07-09 Procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei şi aplicarea în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale

Country Status (33)

Country Link
US (1) US9045788B2 (ro)
EP (1) EP2687506B1 (ro)
JP (1) JP5822880B2 (ro)
KR (1) KR101495614B1 (ro)
CN (1) CN103540625B (ro)
AR (1) AR091765A1 (ro)
AU (1) AU2013206562B2 (ro)
BR (1) BR102013017550A2 (ro)
CA (1) CA2820192C (ro)
CY (1) CY1116500T1 (ro)
DK (1) DK2687506T3 (ro)
EA (1) EA024637B1 (ro)
ES (1) ES2547897T3 (ro)
FR (1) FR2993561B1 (ro)
GE (1) GEP20156422B (ro)
HR (1) HRP20150906T1 (ro)
HU (1) HUE025113T2 (ro)
JO (1) JO3159B1 (ro)
MA (1) MA34880B1 (ro)
MD (1) MD4375C1 (ro)
MX (1) MX341588B (ro)
MY (1) MY177115A (ro)
NZ (1) NZ612592A (ro)
PL (1) PL2687506T3 (ro)
PT (1) PT2687506E (ro)
RS (1) RS54082B1 (ro)
SA (1) SA113340722B1 (ro)
SG (1) SG196717A1 (ro)
SI (1) SI2687506T1 (ro)
TW (1) TWI485250B (ro)
UA (1) UA113052C2 (ro)
UY (1) UY34900A (ro)
WO (1) WO2014013179A1 (ro)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6616934B2 (ja) * 2014-05-22 2019-12-04 株式会社 資生堂 レナリドミドの光学分割方法
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof
CN110656134B (zh) * 2018-06-29 2023-03-28 广东东阳光药业有限公司 一种单酯的制备方法
CN110483312A (zh) * 2019-08-27 2019-11-22 北京阳光诺和药物研究有限公司 一种高纯度盐酸伊伐布雷定及其中间体的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1461372A3 (ru) * 1981-04-06 1989-02-23 Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
US5981267A (en) * 1996-01-24 1999-11-09 The Scripps Research Institute Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase
EP1598333A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-23 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1589005B1 (fr) * 2004-04-13 2007-03-28 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
RU2308451C2 (ru) * 2001-09-12 2007-10-20 Анормед, Инк. Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100510379B1 (ko) * 2003-07-31 2005-08-25 동부아남반도체 주식회사 트렌치 소자 분리 형성 방법
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2495237A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-05 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of highly pure ivabradine hydrochloride

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1461372A3 (ru) * 1981-04-06 1989-02-23 Дзе Бутс Компани, П.Л.С. (Фирма) Способ получени (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
US5981267A (en) * 1996-01-24 1999-11-09 The Scripps Research Institute Enantioselection of amines using homocarbonates with hydrolase
RU2308451C2 (ru) * 2001-09-12 2007-10-20 Анормед, Инк. Способы получения рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или рацемического аминозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способы их разделения и рацемизации, способ получения кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидрохинолина или кетозамещенного 5,6,7,8-тетрагидроизохинолина, способ получения энантиомера конденсированного бициклического кольца, замещенного первичным амином, производные 5,6,7,8-тетрагидрохинолина
EP1589005B1 (fr) * 2004-04-13 2007-03-28 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1598333A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-23 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EA007746B1 (ru) * 2004-05-19 2006-12-29 Ле Лаборатуар Сервье Способ синтеза (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана
WO2010023383A1 (fr) * 2008-08-29 2010-03-04 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de resolution des enantiomeres du (3,4- dimethoxy-bicyclo[4.2.0]octa-13,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine
WO2011138625A1 (en) * 2010-05-07 2011-11-10 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the synthesis of ivabradine salts

Also Published As

Publication number Publication date
CN103540625A (zh) 2014-01-29
CN103540625B (zh) 2016-08-17
MD4375B1 (ro) 2015-10-31
UA113052C2 (xx) 2016-12-12
AR091765A1 (es) 2015-02-25
CA2820192A1 (fr) 2014-01-17
EP2687506A1 (fr) 2014-01-22
CA2820192C (fr) 2016-03-22
HRP20150906T1 (hr) 2015-09-25
EA201300719A2 (ru) 2014-02-28
FR2993561B1 (fr) 2014-10-31
AU2013206562B2 (en) 2017-02-02
AU2013206562A1 (en) 2014-02-06
KR101495614B1 (ko) 2015-02-25
MA34880B1 (fr) 2014-02-01
JP2014018204A (ja) 2014-02-03
DK2687506T3 (en) 2015-09-28
SG196717A1 (en) 2014-02-13
US20140024088A1 (en) 2014-01-23
CY1116500T1 (el) 2017-03-15
JP5822880B2 (ja) 2015-11-25
FR2993561A1 (fr) 2014-01-24
HUE025113T2 (en) 2016-02-29
MX2013008022A (es) 2014-01-21
NZ612592A (en) 2014-05-30
MX341588B (es) 2016-08-26
TWI485250B (zh) 2015-05-21
SI2687506T1 (sl) 2015-11-30
ES2547897T3 (es) 2015-10-09
UY34900A (es) 2014-02-28
MD20130045A2 (ro) 2014-01-31
RS54082B1 (sr) 2015-10-30
SA113340722B1 (ar) 2015-07-23
GEP20156422B (en) 2016-01-11
KR20140010900A (ko) 2014-01-27
US9045788B2 (en) 2015-06-02
WO2014013179A1 (fr) 2014-01-23
BR102013017550A2 (pt) 2015-06-30
MY177115A (en) 2020-09-07
EA201300719A3 (ru) 2014-04-30
JO3159B1 (ar) 2017-09-20
PT2687506E (pt) 2015-08-11
EA024637B1 (ru) 2016-10-31
TW201406960A (zh) 2014-02-16
EP2687506B1 (fr) 2015-06-24
PL2687506T3 (pl) 2015-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD4375C1 (ro) Procedeu de sinteză enzimatică a (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)-N-metil-metanaminei şi aplicarea în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale
JP5764151B2 (ja) （７ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボン酸又はそのエステルの酵素的合成の方法、ならびにイバブラジン及びその塩の合成における適用
HK1191057A (en) Process for the enzymatic synthesis of an intermediate of ivabradine, and application in the synthesis of ivabradine and salts thereof
HK1191057B (en) Process for the enzymatic synthesis of an intermediate of ivabradine, and application in the synthesis of ivabradine and salts thereof
MD4440C1 (ro) Procedeu de sinteză enzimatică a acidului (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carboxilic şi aplicarea acestuia în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale

Legal Events

Date Code Title Description
KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees