MD4073051T2

MD4073051T2 - Procedeu și intermediar pentru obţinerea oxetan-2-ilmetanaminei

Info

Publication number: MD4073051T2
Application number: MDE20221148T
Authority: MD
Inventors: Kevin Paul Cole
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2019-12-10
Filing date: 2020-12-07
Publication date: 2024-08-31
Also published as: MA58104B1; ZA202205170B; IL292707B2; HUE067201T2; MX2022006984A; DK4073051T3; US12473267B2; SI4073051T1; JP2023504581A; RS65238B1; ECSP22046595A; PL4073051T3; ES2975599T3; NZ788612A; BR112022008892A2; KR20220097941A; CN114728923A; CO2022008127A2; WO2021118906A1; AU2020401539A1

Abstract

Un procedeu şi un intermediar pentru prepararea unui compus cu formula I: , sau a unei săruri a acestuia.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu şi intermediar pentru prepararea de oxetan-2ilmetanamină, care este un intermediar cheie în prepararea anumitor agonişti ai receptorului peptidei1 de tip glucagon.

Oxetan-2-ilmetanamina este un intermediar cheie în prepararea anumitor agonişti ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon, incluzând anumiţi compuşi 1-[2-oxetan-2-ilmetil]-1Hbenzimidazol divulgaţi în WO2018/109607. Procedeul divulgat în WO2018/109607 pentru prepararea (S)-oxetan-2-ilmetanaminei este un procedeu în cinci etape începând cu (S)-2-((benziloxi)metil)oxiran. Prima etapă este o etapă de expansiune a inelului care extinde oxiranul la un oxetan. În penultima etapă, azotul din gruparea amină este introdus utilizând azidă de sodiu şi în etapa finală, intermediarul azidă este redus pentru a furniza gruparea amină. Compuşii azidă sunt extrem de toxici. Anumiţi compuşi azidă, prezintă de asemenea riscuri fizice semnificative deoarece ei pot fi sensibili la căldură şi şocuri şi se pot descompune exploziv cu un mic aport de energie externă. Ca atare, cele două etape finale ale acestui procedeu presupun o responsabilitate semnificativă şi necesită măsuri de siguranţă extensive şi costisitoare.

Există o necesitate pentru un procedeu îmbunătăţit care este mai puţin consumator de resurse, mai ieftin şi/sau facilitează o producţie mai eficientă. În particular, există o necesitate pentru un procedeu care evită utilizarea de compuşi azidă toxici şi riscanţi. Mai mult, există o necesitate pentru un procedeu mai simplu care necesită mai puţină manipulare.

Procedeul din prezenta invenţie abordează aceste necesităţi prin introducerea azotului protejat înainte de etapa de expansiune a inelului. Azotul este protejat de către două grupări benzil.

Corespunzător, într-o realizare, prezenta invenţie furnizează un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:

sau o sare a acestuia, cuprinzând etapele de:

i. combinare a dibenzilaminei şi a unui compus cu formula:

apoi adăugarea unei baze pentru a produce un compus cu formula:

ii. luarea halogenurii de trimetilsulfuxoniu în prezenţa unei baze şi combinarea cu o soluţie de compus care rezultă din etapa (i) şi încălzirea peste 40°C pentru a produce un compus cu formula:

şi iii. deprotejarea compusului care rezultă din etapa (ii).

Într-o realizare, compusul cu Formula I este:

sau o sare a acestuia. Această formulă reprezintă enantiomerul S.

Într-o realizare, compusul cu Formula I este sarea clorhidrat a:

Într-o realizare, halogenura de trimetilsulfuxoniu este iodura de trimetilsulfuxoniu.

Într-o realizare, baza din etapa (ii) este o bază diferită de baza utilizată în etapa (i). Într-o realizare, baza din etapa (ii) este selectată dintre o hidrură de metal alcalin, un alcoxid de metal alcalin împiedicat steric, un litiu alchilic în solvent alcoolic împiedicat, un hexametildisililazan de metal alcalin.

Într-o realizare particulară, baza din etapa (ii) este selectată dintre: terţ-butoxid de potasiu, terţ-butoxid de litiu, terţ-butoxid de sodiu, terţ-amilat de potasiu, terţ-amilat de litiu, terţ-amilat de sodiu, hidrură de potasiu litiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, litiu n-butilic în solvent alcoolic, hexametildisilazidă de litiu, hexametildisilazidă de sodiu, sau hexametildisilazidă de potasiu. Într-o realizare preferată, baza este terţ-butoxid de potasiu.

Într-o realizare, soluţia din etapa (ii) cuprinde un solvent selectat dintre: un solvent aprotic polar sau un alcool împiedicat. Într-o realizare particulară, solventul este selectat dintre: terţ-butanol, dimetil sulfoxid, dimetilformamidă, dimetilacetamidă, N-metil-2-pirolidonă, sau alcool terţ-amilic. Într-o realizare preferată, solventul este terţ-butanol.

Într-o realizare, etapa (ii) este efectuată la o temperatură de mai mare de 70°C. Într-o realizare preferată, etapa (ii) este efectuată la o temperatură mai mare de 80°C. Într-o altă realizare preferată, etapa (ii) este efectuată la o temperatură între 80 şi 90°C. Într-o altă realizare preferată, etapa (ii) este efectuată la o temperatură între 80 şi 85°C.

Într-o realizare, etapa (iii) este efectuată utilizând un catalizator de paladiu. Într-o realizare preferată, catalizatorul de paladiu este paladiu pe carbon.

Procedeul poate cuprinde suplimentar etapa (aici etapa (iv)) de combinare a unei baze şi a unui compus cu formula:

în care R este H sau o grupare de protecţie acidică, cu o soluţie dintr-un compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

Într-o realizare din etapa (iv), R în compuşii cu formulele V şi VI este H sau alchil C1-4. Într-o realizare, R este H. într-o altă realizare, R este alchil C1-4, preferabil metil.

Într-o realizare, R este H şi etapa (iv) cuprind combinarea unei baze şi a metil-3-fluoro-4nitrobenzoic cu o soluţie dintr-un compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

Într-o realizare, R este metil şi etapa (iv) cuprinde adăugarea unei baze şi a metil-3-fluoro-4nitrobenzoatului la o soluţie dintr-un compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

Ca urmare a etapei (iv), procedeul poate cuprinde suplimentar etapa (aici etapa (v)) de reducere a grupării nitro a compusului cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

Într-o realizare din etapa (v), R în compuşii cu formulele VI şi VII este H. Într-o altă realizare din etapa (v), R în compuşii cu formulele VI şi VII este alchil C1-4, preferabil metil. Ca urmare a etapei (v), procedeul poate cuprinde suplimentar etapele de: vi. efectuarea unei reacţii de cuplare amidice cu un compus cu formula:

şi un compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

sau o sare a acestuia;

vii. efectuarea unei reacţii de ciclizare asaupra compusului care rezultă din etapa (vi) pentru a produce un compus cu formula:

şi opţional punerea în reacţie pentru a forma o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

Într-o realizare din etapele (vi) şi (vii), R în compuşii cu formulele VII, IX şi X este H. Într-o altă realizare din etapele (vi) şi (vii), R în compuşii cu formulele VII, IX şi X este alchil C1-4, preferabil metil.

Într-o realizare, R în compuşii cu Formulele VI, VII, IX şi X este o grupare de protecţie acidică şi procedeul cuprinde în plus etapa (aici etapa (viii)) de hidrolizare a grupării ester pentru a produce compusul acidic cu formula X în care R este H:

Într-o realizare, compusul format în etapa (vii) sau etapa (viii) este sarea de terţ-butilamină a:

Preferabil, compusul este sarea de terţ-butilamină a:

Într-o realizare, este prevăzut un compus cu formula:

sau o sare a acestuia.

Într-o realizare preferată, compusul este un compus cu formula:

sau o sare a acestuia. Această formulă reprezintă enantiomerul S.

În continuare, este furnizată aici utilizarea compusului cu formula:

în prepararea unui compus cu formula:

sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.

Formarea epoxidului din etapa (i) este cunoscută, de exemplu, schema 1 de Comunicaţii Sintetice, 45: 2576-2582, 2015 şi Exemplul 1 din WO 2012/153155. O persoană calificată va aprecia că pot fi utilizate diferite baze şi solvenţi în această etapă. Solvenţii adecvaţi includ alcoolii împiedicaţi steric, în particular, 2-propanolul. Există un număr de baze adecvate incluzând hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu şi hidroxid de litiu. Această etapă poate fi efectuată prin adăugarea epiclorohidrinei la dibenzilamină şi 2-propanol la o temperatură scăzută, preferabil sub 5°C. Amestecul de reacţie poate fi apoi încălzit la temperatura ambiantă, preferabil între 20 şi 25°C, şi agitat. Soluţia poate fi apoi răcită sub 5°C înainte de adăugarea bazei şi apoi reîncălzită la temperatura ambiantă, preferabil la aproximativ 20°C. Alternativ, adăugarea de epiclorohidrină la dibenzilamină şi 2-propanol poate fi efectuată la o temperatură între 10 şi 20°C, urmată de adăugarea bazei şi agitare la 20 până la 25°C.

Etapa de deprotejare (etapa (iii)) poate fi efectuată printr-un număr de diferite metode cunoscute în domeniu, „Protective Groups in Organic Synthesis» de T. W. Greene şi P. G. M. Wuts, Wiley, ed. a 3-a, 1999, Hoboken, NJ, pag. 579-580. De exemplu, poate fi utilizat un catalizator de paladiu. Dacă compusul cu Formula I este sarea clorhidrat, atunci este preferabil să se utilizeze între

0,8 şi 1 echivalenţi molari de acid clorhidric, preferabil aproximativ 0,9 echivalenţi molari. În această etapă, poate fi utilizat un număr de solvenţi incluzând, de exemplu, etanol sau metanol. Într-o realizare, compusul care rezultă din etapa (ii) este luat direct în etapa (iii) în soluţie, de exemplu, în soluţie de etanol.

Opţional etapa (iv) poate fi efectuată utilizând metode prezentate în domeniu, vezi de exemplu, metoda pentru prepararea intermediarului 24 din WO 2018/109607. Într-o realizare din etapa (iv), oxetan-2-ilmetanamina, sau sarea acesteia, este dizolvată în dimetil formamidă. Într-o realizare alternativă, oxetan-2-ilmetanamina poate fi utilizată în, de exemplu, o soluţie de alcool alchilic inferior, în particular o soluţie de etanol. Această soluţie poate fi preluată în continuare direct din etapa anterioară (iii).

Într-o altă realizare din etapa (iv), etapa este efectuată la temperatura ambiantă. Într-o realizare alternativă, etapa este efectuată la o temperatură de 110 până la 120°C.

O bază preferată în etapa (iv) este trietilamina.

Metodele de efectuare a reducerii grupării nitro pentru a forma amina din etapa (v) sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, poate fi efectuată utilizând un catalizator de paladiu cum ar fi paladiu pe carbon.

Reacţia de cuplare amidică din etapa (vi) poate fi efectuată utilizând metode cunoscute în domeniu. Într-o realizare, cuplarea poate fi efectuată utilizând 1,1-carbonildiimidazol. Este de preferat ca mai întâi să se adauge 1,1-carbonildiimidazol la acidul 2-(4-(6-((4-ciano-2-fluorobenzil)oxi)piridin2-il)-2-fluoro-5-metilfenil)acetic într-un solvent, de exemplu tetrahidrofuran, şi să fie lăsate o perioadă de timp adecvată pentru generarea unui intermediar activ înainte de adăugarea compusului cu Formula VII. Alternativ, etapa de cuplare amidică poate fi efectuată utilizând alte condiţii de cuplare, de exemplu, utilizând HATU (3-oxid hexafluorofosfat de 1-[bis (dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridiniu).

Reacţia de ciclizare din etapa (vii) poate fi efectuată prin încălzire, de exemplu peste 80°C, opţional în prezenţa unui acid.

Aşa cum se stabileşte mai sus, când R în compuşii cu Formulele VI, VII, IX şi X din etapele

(iv), (v), (vi) şi (vii) este o grupare de protecţie acidică, procedeul poate cuprinde în plus etapa (etapa (viii)) de hidrolizare a compusului ester pentru a furniza compusul acidic final (Formula X'). Această etapă poate fi efectuată, de exemplu, prin încălzirea esterului în prezenţa unei baze, cum ar fi hidroxidul de litiu.

Într-o realizare particulară, R în compuşii cu Formulele VI, VII, IX şi X în etapele (iv), (v), (vi) şi (vii) este H şi etapa finală (viii) nu este necesară. Acest lucru este avantajos deoarece se reduce numărul de etape sintetice. Mai mult, dacă această etapă de hidrolizare este efectuată prin încălzirea esterului în prezenţa unei baze, această etapă poate conduce la o reacţie secundară nedorită la gruparea nitril.

Etapele (iv), (v), (vi), şi (vii) implică toate compuşi având gruparea R. La fiecare apariţie, R este un H sau o grupare de protecţie acidică. Aşa cum va aprecia o persoană calificată, gruparea R rămâne aceeaşi pe parcursul fiecăreia dintre aceste etape secvenţiale. Într-o realizare, R este H. Într-o altă realizare, R este alchil C1-4, preferabil metil. În etapa (viii), compusul cu Formula X în care R este o grupare de protecţie acidică, este hidrolizat la un compus cu Formula X în care R este H (Formula X').

Compuşii cu Formulele I, II, III, IV, VI, VII, IX şi X au toţi un centru chiral la punctul de ataşare al oxiranului sau oxetanului. În timp ce, etapele procedeului includ utilizarea tuturor enantiomerilor individuali, şi a amestecurilor acestora, precum şi a racemaţilor, sunt preferate anumite configuraţii:

şi

Formulele Ia, IVa, VIa, VIIa, IXa şi Xa reprezintă enantiomerul S. Formulele IIb şi IIIb reprezintă enantiomerul R.

Termenul „sare acceptabilă farmaceutic» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o sare dintr-un compus, considerată a fi acceptabilă pentru utilizare clinică şi/sau veterinară. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic şi metodologii comune pentru prepararea lor, pot fi găsite în „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use» P. Stahl, şi colab., a 2-a ed. revizuită, Wiley-VCH, 2011 şi S.M. Berge, şi colab., „Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, 66(1), 1-19. O sare preferată a compusului cu Formula X este sarea de terţ-butil amină (sau erbumină).

R în compuşii cu cu formulele V, VI, VII, IX, şi X descrişi aici, poate fi o grupare de protecţie acidică. Se înţelege că grupările de protecţie pot fi variate după cum este apreciat de către o persoană calificată în domeniu depinzând de condiţiile de reacţie particulare şi transformările particulare care urmează să fie efectuate. Grupările de protecţie acidice, precum şi condiţiile de protejare şi deprotejare sunt bine cunoscute specialistului calificat şi sunt descrise în literatură (vezi de exemplu „Greene's Protective Groups in Organic Synthesis», ediţia a patra, de Peter G.M. Wuts şi Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 2007).

Anumite abrevieri sunt definite după cum urmează: „ACN» se referă la acetonitril; „DCM» se referă la diclorometan; „DMEA» se referă la N,N-dimetiletilamină; „DMF» se referă la N,Ndimetilformamidă; „DMSO» se referă la dimetil sulfoxid; „ES-MS» se referă la spectrometrie de masă cu electropulverizare; „EtOAc» se referă la acetat de etil; „EtOH» se referă la etanol sau alcool etilic;

„h» se referă la oră sau ore; „HPLC» se referă la cromatografie de lichide de înaltă performanţă; „MeOH» se referă la metanol sau alcool metilic; „MTBE» se referă la metil-terţ-butil eter; „min» se referă la minut sau minute; „m/z» se referă la raportul masă faţă de încărcare; „Pd(dppf)Cl2» se referă la [1,1'bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II); „RT» se referă la temperatura camerei; „TFA» se referă la acid trifluoroacetic; şi „THF» se referă la tetrahidrofuran.

Tiparele de difracţie cu raze X pe pulbere (XRPD) ale solidelor cristaline sunt obţinute pe un difractometru cu raze X pe pulbere Bruker D4 Endeavor, echipat cu o sursă CuKα şi un detector Vantec, care operează la 35 kV şi 50 mA. Mostra este scanată între 4 şi 40 2θ°, cu o dimensiune a pasului de 0,008 2θ° şi o viteză de scanare de 0,5 secunde/etapă, şi utilizând o divergenţă de 1,0 mm, antiîmprăştiere fixată la 6,6 mm, şi fante de detectare de 11,3 mm. Pulberea uscată este ambalată pe un suport pentru mostră din cuarţ şi o suprafaţă netedă este obţinută utilizând o lamelă din sticlă. Tiparele de difracţie ale formei cristaline sunt colectate la temperatură ambiantă şi umiditate relativă. Poziţiile maximelor cristaline sunt determinate în MDI-Jade după întreaga deplasare a tiparului pe baza unui standard NIST 675 intern cu maxime la 8,853 şi 26,774 2θ°. Este bine cunoscut în domeniul cristalografiei că, pentru orice formă cristalină dată, intensităţile relative ale maximelor de difracţie pot varia din cauza orientării preferate care rezultă din factori cum ar fi morfologia cristalului şi aspectul exterior. Unde efectele de orientare preferată sunt prezente, intensităţile maxime sunt alterate, dar poziţiile maximelor caracteristice ale polimorfei sunt nemodificate. Vezi, de exemplu The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, paginile 1843-1844, 1995. Mai mult, este de asemenea bine cunoscut în domeniul cristalografiei că, pentru orice formă cristalină dată, poziţiile maximelor unghiulare pot varia puţin. De exemplu, poziţiile maximelor se pot deplasa din cauza unei variaţii a temperaturii la care este analizată o mostră, a deplasării mostrei, sau a prezenţei sau absenţei unui standard intern. În cazul prezent, o variaţie a poziţiei maximului de ± 0,2 2θ° se presupune că ţine seama de aceste potenţiale variaţii fără a împiedica identificarea fără echivoc a formei cristaline indicate. Confirmarea unei forme cristaline poate fi făcută pe baza oricarei combinaţii unice a maximelor distinctive.

Prepararea 1

(R)-1-Cloro-3-(dibenzilamino)propan-2-ol

La un flacon, se adaugă dibenzilamină (200,0 g, 0,993 mol) şi 2-propanol (200 mL). Se răceşte soluţia cu agitare sub 5°C cu o baie de apă/gheaţă. Se utilizează o pâlnie de adăugare pentru a adăuga (R)-(-)-epiclorohidrină (95 mL, 1,21 mol) timp de 10 min. Se încălzeşte amestecul până la

21°C şi se agită timp de două zile, apoi se păstrează la frigider soluţia rezultată care conţine compusul din titlu până la utilizare în etapa următoare. ES-MS m/z 290 (M+H).

Preparare 2

(R)-N,N-Dibenzil-1-(oxiran-2-il)metanamină

Metoda A: Se toarnă soluţia de (R)-1-cloro-3-(dibenzilamino)propan-2-ol de la Prepararea 1 într-un flacon cu agitator mecanic şi se utilizează 2-propanol (466 mL) pentru a completa transferul. Se răceşte soluţia de apă cu gheaţă până la sub 5°C, se adaugă o soluţie de hidroxid de sodiu (5 mol/L în apă, 240 mL, 1,18 mol) în cinci porţii şi apoi se încălzeşte amestecul până la 20°C. După 6 ore, se transferă amestecul la o pâlnie separatoare cu toluen (500 mL) şi apă (100 mL). Se agită amestecul, se permite straturilor să se separe, şi se îndepărtează stratul de jos. Se adaugă apă (250 mL), se agită amestecul şi se lasă să se decanteze, şi apoi se îndepărtează stratul de jos. Se adaugă soluţie apoasă saturată de NaCl, se agită amestecul şi se lasă să se separe, şi se îndepărtează stratul de jos. Se usucă soluţia cu sulfat de sodiu, se filtrează, şi se concentrează soluţia prin evaporare rotativă. Se usucă reziduul în vid pentru a da compusul din titlu ca sirop (270,7 g, randament 99% în

2 etape), care prin 1H-RMN pare să conţină 8,7% g/g toluen. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,23 (m, 10H), 3,82 (brd, J = 13,6 Hz, 2H), 3,59 (brd, J = 13,6 Hz, 2H), 3,10 (br, 1H), 2,79 (brd, J = 12,8 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,48-2,40 (m, 2H). ES-MS m/z 254 (M+H).

Metoda B (o procedură oală din (R)-(-)-epiclorohidrină): La un vas, se adaugă dibenzilamină (152 kg, 770 mol) şi 2-propanol (121 kg) şi se agită amestecul la 10-20°C. Se adaugă încet (R)-(-)epiclorohidrină (105 kg, 1135 mol) şi se agită amestecul la 10-20°C până când reacţia atinge <1% epiclorohidrină rămasă. Se adaugă încet 20% g/g hidroxid de sodiu în apă (183 kg, 915 mol NaOH) şi se agită amestecul la 20-25°C. Se adaugă o altă porţiune de 20% g/g hidroxid de sodiu în apă (20 kg, 100 mol NaOH) şi se agită amestecul la 20-25°C până când există <0,5% intermediar rămas. Se separă straturile şi se concentrează stratul organic sub presiune redusă până la aproximativ 200 L volum rămas. Se adaugă EtOAc (688 kg), se concentrează amestecul din nou sub presiune redusă până la aproximativ 200 L volum rămas, apoi se adaugă EtOAc (683 kg) şi apă (460 kg). Se agită amestecul, apoi se stabilizează, şi se separă stratul apos. Se adaugă o altă porţiune de apă (461 kg) la stratul organic. Se agită amestecul, apoi se stabilizează, şi se separă stratul apos. Se adaugă o altă porţiune de apă (451 kg) la stratul organic. Se agită amestecul, apoi se stabilizează, şi se separă stratul apos. Se concentrează stratul organic sub presiune redusă până la aproximativ 130 L rămaşi, apoi se adaugă terţ-butanol (595 kg). Se concentrează amestecul sub presiune redusă până la aproximativ 130 L rămaşi. Se diluează soluţia cu terţ-butanol (167 kg) pentru a da o soluţie de compus din titlu (373,4 kg soluţie, 50,8% g, 189,7 kg de compus din titlu, 749 mol, randament 97%). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 14,0 min [HPLC: Waters XBridge C18 (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35 °C, 1,2 mL/min, detecţie la 215 nm, gradient: 5-95% B în 16 min, menţinut până la 18 min, 5% B la 18,1 min; solvent A = 10 mM formiat de amoniu, pH 9,0, în apă purificată, solvent B = ACN].

Prepararea 3

(S)-N,N-dibenzil-1-(oxetan-2-il)metanamină

Metoda A: Se echipează un flacon cu agitator mecanic, o sursă de azot, o manta de încălzire, condensator, şi termocuplă. Se adaugă iodură de trimetilsulfoxoniu (66,5 g, 0,278 mol), urmată de terţ-butoxid de potasiu solid (45,7 g, 0,371 mol) şi terţ-butanol (500 mL) la flacon. Se agită şi se încălzeşte soluţia până la 85°C şi se adaugă o soluţie de (R)-N,N-dibenzil-1-(oxiran-2-il)metanamină (material pur din Prepararea 2, Metoda A, 50,0 g, 0,186 mol) în terţ-butanol (250 mL) prin transfer de presiune. Se încălzeşte amestecul la 80-85°C (reflux uşor) timp de 5 ore, apoi se răceşte şi se îndepărtează solidele prin filtrare. Se spală solidele cu hexani (200 mL) şi se combină filtratul de spălare cu hexani cu filtratul iniţial. Se concentrează parţial soluţia de produs prin evaporare rotativă şi se transferă la o pâlnie separatoare cu hexani (500 mL) şi apă (200 mL). Se agită amestecul, se lasă să se stabilizeze, şi se scurge stratul de jos. Se adaugă apă (200 mL), se agită amestecul, se lasă să se stabilizeze, şi se scurge stratul de jos; se repetă acest lucru de două sau mai multe ori. Se spală stratul organic cu soluţie apoasă saturată de NaCl şi se usucă pe sulfat de sodiu. Se îndepărtează sulfatul de sodiu prin filtrare şi se concentrează soluţia prin evaporare rotativă pâna la un ulei. Se purifică uleiul prin cromatografie pe gel de siliciu utilizând 15% EtOAc în hexani pentru a da compusul din titlu (23,4 g, 40%) ca ulei galben care prin 1H-RMN pare să fie ~85% pur. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,22 (m, 10H), 5,03 (brpent, J = 5,8 Hz, 1H), 4,63 (td, J = 6,1, 8,0 Hz, 1H), 4,46 (td, J = 5,9, 9,1 Hz, 1H), 3,70 (brd, J = 13,7 Hz, 2H), 3,62 (brd, J = 13,7 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 6,1, 13,5 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 4,5, 13,5 Hz, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H). ES-MS m/z 268 (M+H).

Pentru a evalua puritatea optică a compusului din titlu, se prepară compusul din titlu ca amestec racemic în mod esenţial cum s-a descris în Preparările 1 până la 3 începând cu epiclorohidrina racemică.

Se analizează amestecul racemic prin HPLC chirală (coloană: Chiralcel® OD-H 4,6 × 150 mm; debit 1 mL/min; detecţie la 254 nm; eluent: 2:98 EtOH/heptan (v/v) + 0,1% DMEA). Timpii de retenţie pentru enantiomerii individuali din mostra racemică utilizând această metodă sunt de 7,48 min şi 8,59 min. Analiza materialului optic pur prezintă 96% ee (1,8% la 7,49 min şi 86,0% la 8,61 min după zona maximului UV).

Metoda B: Se adaugă iodură de trimetilsulfoxoniu (250 kg, 1136 mol) la un vas. Se adaugă terţ-butoxid de potasiu (170,1 kg, 1516 mol), şi terţ-butanol (744 kg). Se agită la 50-55°C timp de 2-3 ore, apoi la 65-75°C timp de 15-30 min, apoi se încălzeşte până la 75-80°C. Se adaugă încet o soluţie de (R)-N,N-dibenzil-1-(oxiran-2-il) metanamină în terţ-butanol (din Prepararea 2, Metoda B, 372,2 kg de soluţie, 50,8% g, 189 kg, 749 mol). Se încălzeşte amestecul până la 80-90°C timp de 6-8 ore, apoi se răceşte la 30-40°C şi se adaugă EtOAc (534 kg). Se filtrează amestecul şi se spală cu EtOAc (51

+ 54 + 60 + 59 + 59 + 60 + 60 + 60 kg). Se concentrează amestecul sub presiune redusă până la aproximativ 200-400 L rămaşi, apoi se adaugă EtOAc (858 kg) şi se concentrează din nou sub presiune redusă până la aproximativ 200-400 L rămaşi. Se adaugă EtOAc (861,5 kg) şi apă (570 kg) şi se ajustează temperatura amestecului la 20-30°C. Se agită, apoi se stabilizează amestecul şi se separă straturile. Se adaugă apă (571 kg), se agită, apoi se stabilizează amestecul şi se separă straturile.

Se purifică stratul organic în porţiuni. Se adaugă o porţiune din stratul organic într-un vas (176 kg) şi se concentrează sub presiune redusă până la aproximativ 32 L rămaşi. La amestec se adaugă o soluţie 4:1 v:v de heptan:EtOAc (25 kg), apoi gel de siliciu (46 kg), şi apoi heptan (107 kg). Se agită amestecul timp de 2-3 ore la 20-30°C, apoi se filtrează şi se clăteşte gelul de siliciu cu trei porţii (~60 kg fiecare) dintr-o soluţie 10:1 w:w heptan:EtOAc, cu 1,7% g trietilamină. Se combină filtratele şi se concentrează sub presiune redusă până la aproximativ 20 L rămaşi, apoi se adaugă heptan (11 kg). Se cromatografiază soluţia de heptan printr-un strat de gel de siliciu (60 kg) eluând un amestec de

10:1 w:w heptan:EtOAc, cu 1,7% g trietilamină, combinând fracţiunile care conţin produs pentru procesare în continuare. Se procesează porţiunile rămase de organice în mod similar şi se combină toate fracţiunile de produs cromatografiate.

Se concentrează fracţiunile de produs sub presiune redusă până la aproximativ 200 L rămaşi. Se adaugă EtOH (470 kg) la amestec şi se concentrează sub presiune redusă până la aproximativ 200 L rămaşi. Se diluează amestecul cu EtOH (297 kg) pentru a da o soluţie de compus din titlu (407,8 kg soluţie, 18,7% g, 76,3 kg de compus din titlu, 285 mol, randament 38%). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 9,8 min [HPLC: Agilent Zorbax Bonus RP (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35°C,

1,2 mL/min, detecţie la 215 nm, gradient: 5-50% B în 15 min, până la 95% B la 20 min, menţinut până la 22 min, 5% B la 22,1 min; solvent A = 0,05% TFA în apă purificată, solvent B = 0,05% TFA în ACN].

Prepararea 4

Clorhidrat de (S)-oxetan-2-ilmetanamină

Într-o sticlă de presiune, se dizolvă (S)-N,N-dibenzil-1-(oxetan-2-il)metanamină (material pur din Prepararea 3, Metoda A, 46,0 g, 172 mmol) în EtOH (460 mL) şi se adaugă HCl apos (5 M, 31 mL, 155 mmol). Se adaugă paladiu pe carbon (60% apă din masă, 5% Pd încărcare pe bază uscată, 9,2 g) şi se agită amestecul la temperatura ambiantă sub 40 psig hidrogen timp de 20 ore. Se îndepărtează catalizatorul prin filtrare prin Celite® şi se îndepărtează solventul prin evaporare rotativă. Reziduul este un ulei incolor, care cristalizează în repaus pentru a da compusul din titlu (20,8 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (br, 3H), 4,90 (m, 1H), 4,52 (ddd, J = 5,9, 7,2, 8,6 Hz, 1H), 4,46 (td, J = 6,2, 9,0 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 6,4, 13,5 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 4,3, 13,5 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,52 (m, 1H).

Prepararea 5

(S)-Oxetan-2-ilmetanamină

Se adaugă soluţie EtOH de (S)-N,N-dibenzil-1-(oxetan-2-il)metanamină din Prepararea 3, Metoda B într-un vas (203,6 kg de soluţie, 18,7% g, 38,1 kg de materie primă, 142 mol). Se adaugă carbon activat (3,9 kg) la soluţie şi se clăteşte cu EtOH (5 kg). Se agită amestecul timp de 4-6 ore, apoi se filtrează şi se clăteşte cu EtOH (38 + 39 + 38 kg). Se concentrează soluţia până la aproximativ 152 L rămaşi (187,6 kg de soluţie, 19,9% g, 37,3 kg de materie primă, 140 mol), apoi se adaugă acid acetic (10 kg) şi se clăteşte cu EtOH (2 kg). Se adaugă paladiu pe carbon (50% apă din masă, 10 g% Pd încărcare pe bază uscată, 1,87 kg) la amestec şi se clăteşte cu EtOH (3 × 5 kg). Se supune amestecul la 0,3-0,5 Mpa presiune de hidrogen şi se încălzeşte la 40-50°C. După 5-6 ore, se adaugă o altă porţiune de paladiu pe carbon (1,87 kg) la amestecul de reacţie şi se clăteşte cu EtOH (5 + 10 + 6 kg). Se resupune amestecul de reacţie la 0,3-0,5 Mpa de hidrogen la 40-50°C. După 5-6 ore, se adaugă o altă porţiune de paladiu pe carbon (1,87 kg), se clăteşte cu EtOH (10 + 10 + 11 kg), şi se resupune amestecul de reacţie la 0,3-0,5 Mpa de hidrogen la 40-50°C. După 5-6 ore, se adaugă o altă porţiune de paladiu pe carbon (1,87 kg), se clăteşte cu EtOH (10 + 5 + 6 kg), şi se resupune amestecul de reacţie la 0,3-0,5 Mpa de hidrogen la 40-50°C. După 6-8 ore, se adaugă o altă porţiune de paladiu pe carbon (0,38 kg), se clăteşte cu EtOH (6 + 7 + 5 kg), şi se resupune amestecul de reacţie la 0,3-0,5 Mpa de hidrogen la 40-50°C. După 5-6 ore, se răceşte amestecul de reacţie până la 15-25°C, se filtrează prin diatomite (7 kg), şi se clăteşte cu EtOH (40 + 48 kg). Compusul din titlu este obţinut ca o soluţie de EtOH (381 kg soluţie, 2,8% g, 10,75 kg de compus din titlu, 123 mol, randament 87%). Timpul de retenţie pentru compusul din titlu este 6,6 min [GC: DB-624, 30 m × 0,32 mm ID × 1,8 µm, detecţie FID la 280°C, flux de alcătuire (N2) 30 mL/min, flux de H2 40 mL/min, flux de aer 400 mL/min, 60°C timp de 1 min, pantă 30°C/min până la 130°C, menţinere 6 min, pantă 30°C/min până la 240°C, menţinere 22 min. Temperatura injectorului 240°C, raport de divizare 10: 1].

Prepararea 6

(S)-4-Nitro-3-((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoat de metil

Se dizolvă clorhidratul de (S)-oxetan-2-ilmetanamină (20,8 g, 168 mmol) în DMF (150 mL) şi se adaugă 3-fluoro-4-nitro-benzoat de metil (30,0 g, 151 mmol), urmat de trietilamină (45,7 g, 452 mmol). Se agită amestecul timp de 20 ore la temperatura ambiantă. Se toarnă amestecul într-o pâlnie separatoare şi se adaugă MTBE (400 mL) şi apă (400 mL). Se agită amestecul, se lasă să se stabilizeze, şi se îndepărtează stratul de jos. Se spală stratul organic secvenţial cu apă, soluţie apoasă saturată de NaCl, şi apoi se usucă cu sulfat de sodiu. După filtrare, se concentrează soluţia prin evaporare rotativă şi se cromatografiază pe gel de siliciu (1,5 kg) utilizând EtOAc /izohexani (eluare gradient, 0 până la 40% (vol/vol) EtOAc la izohexani). Se combină fracţiunile bogate în produs şi se concentrează prin evaporare rotativă pentru a da produsul ca solid galben (33,3 g, 125 mmol, randament 83%). Analiza HPLC chirală indică că produsul a avut 94,2% ee (e.r. = 97,1 : 2,9).

Condiţii pentrul HPLC chirală: 3:7 (v/v) EtOH/heptan cu 0,1% (g/g) DMEA, Chiralpak AD-H, 4,6

× 150 mm, 1 mL/min, 254 nm, enantiomer S = 7,93 min, enantiomer R = 9,50 min. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (br, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,76 (ddd, J = 6,1, 7,6, 8,4 Hz, 1H), 4,64 (td, J = 6,0, 9,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,64 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,62 (m, 1H). ES-MS m/z 267 (M+H).

Prepararea 7

Acid (S)-4-nitro-3-((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoic

Se adaugă o soluţie de EtOH de (S)-oxetan-2-ilmetanamină (din Prepararea 5, 6,9 kg corectate de test, 79 mol) la acidul 3-fluoro-4-nitrobenzoic (15,3 kg, 83 moli, 1,05 echivalenţi). Se adaugă încet trietilamină (26 kg, 257 mol, 3,1 echivalenţi), se clăteşte cu EtOH (3 kg), şi se încălzeşte amestecul până la 110-120°C într-un vas etanşat până când acidul 3-fluoro-4-nitrobenzoic rămas este <2%. Se răceşte amestecul, se transferă la un tambur, şi se clăteşte cu EtOH (15 kg). Într-o manieră similară, se procesează un total net de 20,7 kg de (S)-oxetan-2-ilmetanamină (238 mol) şi 45,6 kg de acid 3fluoro-4-nitrobenzoic (246 mol) în trei loturi. Se concentrează soluţiile EtOH combinate ale compusului din titlu până la aproximativ 100 L rămaşi, apoi se adaugă EtOH (71 kg) şi se concentrează din nou până la aproximativ 100 L rămaşi. Se răceşte amestecul până la 5-15°C şi se adaugă încet 15% g/g acid citric în apă (287 kg). Se agită timp de 1-2 ore, apoi se filtrează amestecul şi se clăteşte cu apă

(88 + 86 kg). Se agită turta umedă de la filtrare în EtOH (113 kg) şi se încălzeşte amestecul până la 40-50°C. După 4-6 ore, se răceşte amestecul până la 5-15°C, se agită timp de 2-4 ore, apoi se filtrează şi se spală turta cu EtOH (28 kg). Se usucă turta umedă pentru a obţine compusul din titlu ca un solid oranj (34,6 kg, 32,4 kg corectate de test, 137 moli, randament 58%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,50 (s, 1H), 8,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,60 - 4,38 (m, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 2H), 2,71 - 2,50 (m, 2H). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 12,5 min [HPLC: Agilent Zorbax Bonus RP (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35°C, 1,2 mL/min, detecţie la 237 nm, gradient: 5-95% B în 20 min, 5% B la 20,1 min; solvent A = 0,05% TFA în apă purificată, solvent B = 0,05% TFA în ACN].

Prepararea 8

Acid (S)-4-amino-3-((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoic

La un vas, se adaugă acid (S)-4-nitro-3-((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoic (3,55 kg, 13,9 moli) şi THF (35 L). Se adaugă paladiu pe carbon (50% apă din masă, 10% g Pd încărcare pe bază uscată, 356 g). Se supune amestecul de reacţie la presiune de hidrogen (0,3 Mpa) la 35°C până când reacţia este completă. Se filtrează amestecul de reacţie prin Celite® pentru a îndepărta catalizatorul, apoi se concentrează până la aproximativ 7 L rămaşi. Se adaugă înapoi 17 L de EtOAc şi se concentrează din nou până la aproximativ 7 L rămaşi. Se adaugă înapoi alţi 17 L de EtOAc şi se concentrează până la aproximativ 7 L rămaşi. Se filtrează şi se clăteşte cu EtOAc. Se usucă turta umedă sub vid la 4550°C pentru a obţine compusul din titlu ca solid maro (2,89 kg, 12,6 mol, randament 91%). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 6,2 min [HPLC: Waters XBridge C18 (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35°C, 1,2 mL/min, detecţie la 237 nm, gradient: 5-95% B în 20 min, 5% B la 20,1 min; solvent A = 0,05% TFA în apă purificată, solvent B = 0,05% TFA în ACN].

Prepararea 9

Acid (S)-4-(2-(4-(6-((4-ciano-2-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)-2-fluoro-5-metilfenil) acetamido)-3((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoic

La un vas, se adaugă acid 2-[4-[6-[(4-ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]acetic (4,75 kg, 13,6 mol) (Preparările 9a până la 9f de mai jos) şi THF (25 kg). Se adaugă 1,1carbonildiimidazol (2,6 kg, 17,7 mol, 1,3 echivalenţi) şi se clăteşte cu THF (4 kg). Se încălzeşte amestecul până la 35-40°C timp de 0,5-1 oră, apoi se adaugă acid (S)-4-amino-3-((oxetan-2ilmetil)amino)benzoic (2,8 kg, 14,3 mol, 1,05 echivalenţi) şi se clăteşte în cu THF (4,2 kg). Se agită amestecul la 35-40°C până când reacţia este completă, apoi se răceşte la 20-30°C şi se adaugă 5% acid citric în apă (18,5 kg). Se adaugă EtOAc (22 kg), se agită amestecul, apoi se stabilizează şi se separă straturile. Se adaugă o altă porţiune de 5% acid citric în apă (18,5 kg) la stratul organic. Se agită, apoi se stabilizează şi se separă straturile. Se adaugă apă (23,9 kg) la stratul organic. Se agită, apoi se stabilizează şi se separă straturile. Se adaugă THF (32,8 + 26 kg), apoi se adaugă captator Si-Tiol (0,5 kg) şi se agită amestecul timp de 6-8 ore. Se filtrează captatorul şi se clăteşte cu THF (11 kg). Se concentrează amestecul până la aproximativ 10-15 L rămaşi, apoi se adaugă EtOAc (21 kg). Se repetă acest lucru de două ori cu două porţiuni de 20 kg de EtOAc. Se concentrează amestecul din nou până la aproximativ 10-15 L rămaşi, apoi se adaugă EtOAc (20 kg). Se concentrează amestecul a treia oară până la aproximativ 10-15 L rămaşi, apoi se adaugă EtOAc (20 kg). Se filtrează, apoi se clăteşte turta umedă cu EtOAc (13 kg). Se usucă turta umedă sub vid la 30-40°C pentru a obţine compusul din titlu ca solid alb practic (4,35 kg, 8,2 mol, randament 60%). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 16,0 min. [HPLC: Waters XBridge C18 (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35°C, 1,2 mL/min, detecţie la 230 nm, gradient: 5-40% B în 7 min, până la 95% B la 19 min, menţinut până la 21 min, până la 5% B la 21,1 min; solvent A = 0,05% TFA în apă purificată, solvent B = 0,05% TFA în ACN]. Acidul 2-[4-[6-[(4-ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]acetic, una dintre materiile prime din Prepararea 9 de mai sus poate fi preparat în conformitate cu preparările de mai jos:

Prepararea 9a

(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)metanol

La un flacon se adaugă: acid 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzoic (100 g, 421 mmol), THF (200 mL) şi boran (complex de dimetil sulfură, 2 mol/L soluţie în THF, 210 mL, 10 mmol). Se agită amestecul la RT peste noapte. Se stinge amestecul de reacţie cu HCl (1,0 N soluţie apoasă, 50 mL) şi se filtrează amestecul. Se concentrează filtratul în vid şi se partiţionează reziduul între EtOAc (400 mL) şi apă

(400 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (400 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează, şi se concentrează pentru a da compusul din titlu ca solid (93,5 g, 99%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

Prepararea 9b

2-(4-Bromo-2-fluoro-5-metilfenil)acetonitril

Se dizolvă (4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)metanol (92 g, 420 mmol) în DCM (500 mL) şi se adaugă trietilamină (120 mL, 861 mmol). Se răceşte amestecul la -15°C şi se adaugă o soluţie de clorură de metansulfonil (40 mL, 517 mmol) în DCM (30 mL) în picătură la amestecul de reacţie. Se agită amestecul timp de 30 min la RT. Se partiţionează amestecul de reacţie între DCM (500 mL) şi apă (500 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (500 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează, şi se concentrează. Se dizolvă reziduul în DMF (400 mL) şi se răceşte amestecul cu o baie cu gheaţă. Se adaugă NaCN (21,0 g, 429 mmol) într-o porţie la amestecul de reacţie şi se agită la RT peste noapte. Se partiţionează amestecul între EtOAc (400 mL) şi apă (500 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (500 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează, şi se concentrează. Se purifică reziduul prin cromatografie pe gel de siliciu utilizând un gradient de 10 până la 30% EtOAc în hexani pentru a da compusul din titlu (47,0 g, 48%) ca un ulei. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).

Prepararea 9c

2-(4-Bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)acetat de metil

La un flacon se adaugă: 2-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)acetonitril (1,20 g, 5,10 mmol), EtOH (5 mL), apă (3 mL), şi hidroxid de potasiu (0,90 g, 16 mmol). Se încălzeşte amestecul la 90°C peste noapte. Se răceşte amestecul cu o baie cu gheaţă şi se acidulează cu 1,0 M HCl la pH 4-5, apoi se partiţionează amestecul între EtOAc (30 mL) şi apă (30 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (30 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează, şi se concentrează pentru a da acidul 2(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)acetic ca solid. Se dizolvă acesta în DCM (10 mL), apoi se adaugă DMF (0,05 mL, 0,6 mmol) şi clorură de oxalil (0,5 mL, 6 mmol) la RT. Se agită amestecul la RT timp de 30 min, apoi se adaugă MeOH (2 mL, 49,4 mmol) în picătură. După 30 min, se îndepărtează solventul în vid şi se partiţionează reziduul între EtOAc (40 mL) şi 5% NaHCO3 (30 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (40 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează, şi se concentrează pentru a da compusul din titlu ca un ulei (1,1 g, 80%). ES/MS m/z (79Br,81Br) 278,280 (M+NH4 +).

Prepararea 9d

2-[2-Fluoro-4-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metil-fenil]acetat de metil

La un flacon se adaugă ester pinacol al acidului 6-hidroxipiridin-2-boronic (1,6 g, 6,9 mmol), 2(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)acetat de metil (2,2 g, 8,4 mmol), THF (15 mL), apă (1 mL), şi carbonat de potasiu (2,0 g, 14 mmol). Se purjează amestecul cu azot timp de 10 min, apoi se adaugă Pd(dppf)Cl2 (0,26 g, 0,35 mmol) şi se încălzeşte la 75°C timp de 2 ore. Se partiţionează amestecul între EtOAc (30 mL) şi apă (30 mL). Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (30 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează pentru a da compusul din titlu (1,4 g, 74%) ca solid. ES/MS m/z 276 (M+H), 274 (M-H).

Prepararea 9e

2-[4-[6-[(4-Ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]acetat de metil

La un flacon se adaugă 2-[2-fluoro-4-(6-hidroxi-2-piridil)-5-metilfenil]acetat de metil (1,40 g, 5,09 mmol), 1,4-dioxan (35 mL), carbonat de argint (1,7 g, 6,2 mmol), şi 4-(bromometil)-3fluorobenzonitril (1,4 g, 6,2 mmol). Se încălzeşte amestecul la 60°C peste noapte. Se filtrează solidul şi se concentrează filtratul. Se purifică reziduul prin cromatografie pe gel de siliciu utilizând 12 până la 55% EtOAc în hexani pentru a da compusul din titlu (1,60 g, 77%) ca solid. ES/MS m/z 409 (M+H), 407 (M-H).

Prepararea 9f

Acid 2-[4-[6-[(4-ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]acetic

La o fiolă se adaugă 2-[4-[6-[(4-ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metilfenil]acetat de metil (1,6 g, 3,9 mmol), ACN (20 mL), apă (6 mL), şi hidroxid de litiu (0,45 g, 19 mmol). Se încălzeşte amestecul la 45°C timp de 2 ore, se răceşte amestecul într-o baie cu gheaţă, şi se acidulează cu 1,0 M HCl la pH = 4-5. Se partiţionează amestecul între EtOAc (50 mL) şi apă (50 mL).

Se spală organicele cu soluţie apoasă saturată de NaCl (50 mL), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează pentru a da compusul din titlu (1,55g, 100%) ca solid. ES/MS m/z 395 (M+H). Prepararea 10 terţ-butilamoniu;2-[[4-[6-[(4-ciano-2-fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]metil]3-[[(2S)-oxetan-2-il]metil]benzimidazol-5-carboxilat

Se amestecă acidul (S)-4-(2-(4-(6-((4-ciano-2-fluorobenzil)oxi)piridin-2-il)-2-fluoro-5metilfenil)acetamido)-3-((oxetan-2-ilmetil)amino)benzoic (2,05 kg, 3,4 moli) şi THF (19 kg), se încălzeşte amestecul până la 115-125°C într-un vas etanşat până când reacţia este completă, apoi se clăteşte într-un tambur cu THF (7 kg). Se combină această reacţie cu o altă reacţie rulată într-o manieră similară pe o scală de 2,05 kg. Se recirculează soluţia produsului printr-un filtru de cartuş cu carbon activat timp de 6-8 ore, apoi se clăteşte filtrul cu THF (7,8 kg). Se recirculează această soluţie printr-un filtru de cartuş cu carbon proaspăt activat timp de 4-6 ore, apoi se clăteşte filtrul cu THF (8,4 kg). Se concentrează soluţia până la 8-12 L rămaşi, apoi se adaugă acetonă (17 kg). Se concentrează soluţia din nou până la 8-12 L rămaşi, apoi se adaugă acetonă (18 kg). Se concentrează soluţia a treia oară până la 8-12 L rămaşi şi se adaugă acetonă (38 kg). Se încălzeşte amestecul până la 45-55°C şi se adaugă apă purificată (1,7 kg). Se prepară o soluţie de 2-metil-2-propanamină (0,7 kg, 9,6 mol, 1,4 echivalenţi) în acetonă (3,4 kg). Se adaugă 1/5 din soluţia de 2-metil-2-propanamină la soluţia produsului. Se adaugă cristale de însămânţare ale compusului din titlu (18,57 g) şi se agită amestecul timp de 1-2 ore, apoi se adaugă încet soluţia rămasă de 2-metil-2-propanamină. Se agită amestecul timp de 1-2 ore, apoi se răceşte încet la 15-20°C. Se filtrează solidul şi se clăteşte cu acetonă (10 kg). Se usucă solidul sub vid la 45-55°C pentru a obţine compusul din titlu ca solid alb (3,48 kg, 5,1 mol, randament 75%). Timpul de retenţie HPLC pentru compusul din titlu este 14,8 min. [HPLC: Waters XBridge C18 (4,6 × 150 mm, 3,5 µm), 35°C, 1,2 mL/min, detecţie la 220 nm, gradient: 5-40% B în 6 min, până la 95% B la 28 min, până la 5% B la 28,1 min; solvent A = 0,05% TFA în apă purificată, solvent B = 0,05% TFA în ACN].

O mostră preparată a compusului din titlu este caracterizată printr-un tipar XRD utilizând radiaţie CuKα ca având maxime de difracţie (valori 2-teta) cum s-a descris în Tabelul 1 de mai jos, şi în particular având maxime la 6,9 în combinaţie cu unul sau mai multe din maximele selectate din grupul constând din 16,3 şi 22,5; cu o toleranţă pentru unghiulurile de difracţie de 0,2 grade.

Tabelul 1. Maximele de difracţie cu raze X pe pulbere ale terţ-butilamoniu;2-[[4-[6-[(4-ciano-2fluoro-fenil)metoxi]-2-piridil]-2-fluoro-5-metil-fenil]metil]-3-[[(2S)-oxetan-2il]metil]benzimidazol-5-carboxilat

Maxim Unghi (°2-Teta) +/- 0,2° Intensitate relativă (% celor mai intense maxime) 1 5,5 26,20% 2 6,9 64,90% 3 11,2 49,20% 4 16,3 100,00% 5 17,1 34,70% 6 19,6 53,00% 7 21,8 43,10% 8 22,5 93,80% 9 27,3 41,10% 10 28,0 37,90%

Claims

1. Un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:

sau a unei săruri a acestuia, cuprinzând etapele de: i. combinare a dibenzilaminei şi a unui compus cu formula:

apoi adăugarea unei baze pentru a produce un compus cu formula: ii. luarea halogenurii de trimetilsulfuxoniu în prezenţa unei baze şi combinarea cu o soluţie de compus care rezultă din etapa (i) şi încălzirea peste 40°C pentru a produce un compus cu formula: şi iii. deprotejarea compusului care rezultă din etapa (ii).

2. Procedeul în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul preparat este un compus cu formula:

sau o sare a acestuia.

3. Procedeul în conformitate cu revendicarea 1 sau revendicarea 2, în care halogenura de trimetilsulfuxoniu este iodură de trimetilsulfuxoniu.

4. Procedeul în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 3, în care baza din etapa (ii) este selectată dintre: terţ-butoxid de potasiu, terţ-butoxid de litiu, terţ-butoxid de sodiu, terţ-amilat de potasiu, terţ-amilat de litiu, terţ-amilat de sodiu, hidrură de potasiu litiu, hidrură de sodiu, hidrură de potasiu, litiu n-butilic în solvent alcoolic, hexametildisilazidă de litiu, hexametildisilazidă de sodiu, sau hexametildisilazidă de potasiu.

5. Procedeul în conformitate cu revendicarea 4, în care baza este terţ-butoxid de potasiu.

6. Procedeul în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 5, în care soluţia din etapa (ii) cuprinde un solvent selectat dintre: terţ-butanol, dimetil sulfoxid, dimetilformamidă, dimetilacetamidă, N-metil-2-pirolidonă, sau alcool terţ-amilic.

7. Procedeul în conformitate cu revendicarea 6, în care solventul este terţ-butanol.

8. Procedeul în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 7, în care etapa (ii) este efectuată la o temperatură mai mare de 70°C.

9. Procedeul în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 8, în care etapa (iii) este efectuată utilizând un catalizator de paladiu.

10. Procedeul în conformitate cu revendicarea 9, în care catalizatorul de paladiu este paladiu pe carbon.

11. Procedeul în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 10, cuprinzând în plus etapa de combinare a unei baze şi a unui compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

12. Procedeul în conformitate cu revendicarea 11, în care R este H sau alchil C1-4. 13. Procedeul în conformitate cu revendicarea 11 sau revendicarea 12, cuprinzând în plus etapa de reducere a grupării nitro a compusului cu formula:

pentru a produce un compus cu formula:

14. Procedeul în conformitate cu revendicarea 13, cuprinzând în plus etapele de: a. efectuarea unei reacţii de cuplare amidice cu un compus cu formula:

şi un compus cu formula:

pentru a produce un compus cu formula: sau o sare a acestuia; b. efectuarea unei reacţii de ciclizare asupra compusului care rezultă din etapa (a) pentru a produce un compus cu formula: şi opţional punerea în reacţie pentru a forma o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.

15. Procedeul în conformitate cu revendicarea 14, în care R este o grupare de protecţie acidică şi procedeul cuprinde în plus etapa de hidrolizare a compusului ester pentru a produce compus acidic cu formula:

16. Procedeul în conformitate cu revendicarea 14 sau revendicarea 15, în care compusul preparat este sarea de terţ-butilamină a:

17. Un compus cu formula: sau o sare a acestuia.

18. Compusul în conformitate cu revendicarea 17, care este: sau o sare a acestuia.

19. Utilizarea compusului conform revendicării 17 sau 18 în prepararea unui compus cu formula: sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.