MD3846810T2

MD3846810T2 - Dozare cronică nocturnă a lasmiditanului pentru prevenirea migrenei

Info

Publication number: MD3846810T2
Application number: MDE20210640T
Authority: MD
Inventors: Robert Russell Conley; Gudarz Davar; Kirk Willis Johnson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2018-09-04
Filing date: 2019-09-03
Publication date: 2024-04-30
Also published as: EP4279132A2; KR20210039419A; EP3846810B1; IL281208B2; CL2021000529A1; IL281208B1; PL3846810T3; MY199662A; US12138254B2; CR20210126A; FI3846810T3; AU2019336667B2; TW202033197A; HUE064519T2; SG11202101530PA; JP7543497B2; EP3846810A1; MA53551B1; AU2022291568A1; ES2967665T3

Abstract

Prezenta invenţie se referă la utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru prevenirea migrenei, în special a migrenei rezistente la terapie care este definită în acest document ca migrenă refractară la două sau mai multe regimuri terapeutice anterioare de tratament sau de prevenire cu monoterapie şi/sau terapie dublă.

Description

Prezenta invenţie se referă la administrarea nocturnă de lasmiditan pentru a preveni migrena, în special pentru a preveni migrena rezistentă la terapie care este definită aici ca migrenă refractară la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament sau prevenire a migrenei cu monoterapie şi/sau dublă terapie. Compoziţiile pentru utilizare din prezenta invenţie prevăd noi mijloace pentru a modifica starea de boală a pacienţilor cu migrenă recurentă, şi prin urmare reduc susceptibilitatea pacienţilor de a avea migrene recurente. Astfel, compoziţiile prezente pentru utilizare pentru modificarea bolii prin dozarea de lasmiditan asigură mijloace orale sigure, tolerabile, eficiente şi convenabile pentru a preveni migrenele, şi restabili funcţionarea pacienţilor la o stare relativ fără boala migrenă. În cuprinsul divulgării, referirile la metodele de tratament trebuie să fie interpretate ca referiri la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare în acele metode.

Migrena este o boală neurologică serioasă, cronică, şi invalidantă caracterizată prin atacuri de dureri de cap moderate până la severe asociate cu alte simptome neplăcute. Atacurile de migrenă durează de obicei de la 4 până la 72 ore dacă sunt netratate sau tratate fără succes. Oamenii cu migrenă pot experimenta o aură înainte de debutul durerii lor de cap, şi atacurile pot fi agravate chiar de către o activitate fizică minoră. În plus, oamenii cu migrenă au rate mai mari de depresie comorbidă pe parcursul vieţii, anxietate, atacuri de panică, dereglări de somn, sindroame de durere cronică, şi încercări de suicid, şi sunt la risc mai ridicat pentru accident vascular cerebral ischemic şi alte boli cardiovasculare. Prevalenţa migrenei în Statele Unite şi Europa de Vest variază de la 11% până la 12%, cu rate mai ridicate printre femei (16% până la 18%) decât la bărbaţi (6% până la 7%). Boala este în special comună printre indivizii cu vârste între 25 şi 55 ani, şi sarcina este considerabilă atât pentru pacienţi cât şi pentru societate. Persoanele cu migrenă raportează că durerea este cel mai intens şi invalidant simptom în timpul unui atac, în timp ce alte simptome împovorătoare includ fotofobia, fonofobia, greaţa, şi vomitarea. Dintre cei cu atacuri frecvente de migrenă, 78% au raportat că nu sunt în totalitate eficienţi la locurile lor de muncă, cu 15 zile de productivitate scăzută la locul de muncă sau la şcoală într-o perioadă de 3 luni. Cercetarea indică faptul că aproximativ 90% din persoanele cu migrenă au o capacitate redusă de funcţionare, şi aproximativ 33% necesită repaus la pat în timpul atacurilor de migrenă. Migrena a fost raportată ca fiind a doua cea mai ridicată cauză a anilor pierduţi din cauza dizabilităţii, interferând semnificativ cu responsabilităţile ocupaţionale, educaţionale, gospodăreşti, familiale, şi sociale.

Opţiunile de tratament disponibile pentru migrenă au rate nesatisfăcătoare de eficacitate, tolerabilitate şi aderenţă la pacienţi. În studiul Global Burden of Disease din 2013, migrena a acumulat peste jumătate din toţi anii pierduţi din cauza dizabilităţilor care au fost atribuite tulburărilor neurologice (New strategies for treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Nature Reviews Neurology (2016) 12, 635-650). În timp ce pacienţii cu atacuri de migrenă relativ nefrecvente (de exemplu, care apar o dată sau de două ori lunar) îşi gestionează în general atacurile lor individuale prin luarea medicaţiei pentru tratamentul acut numai când este necesar, pacienţii cu atacuri de migrenă mai frecvente sunt adesea trataţi cu medicamente preventive. Patru medicamente orale aprobate sunt în prezent disponibile pentru prevenirea migrenei în SUA: propranolol, timolol, divalproex de sodiu, şi topiramat. În ciuda disponibilităţii câtorva opţiuni orale pentru tratamentul preventiv, mulţi pacienţi au un răspuns slab sau probleme de tolerabilitate, şi o analiză a persoanelor care iau o medicaţie orală preventivă pentru migrenă a prezentat o aderenţă slabă cu numai 26% până la 29% rămânând la medicament la 6 luni, şi 17% până la 20% au rămas la medicament la 12 luni. Prin urmare, rămâne o necesitate substanţială pentru agenţi alternativi administraţi oral eficienţi şi bine toleraţi care pot reduce frecvenţa migrenei şi îmbunătăţi funcţionarea pacientului.

Goadsby PJ, şi colab. „Migraine-current understanding and treatment» N Engl J Med. 2002;346(4):257-270 revizuieşte o anumită înţelegere a epidemiologiei, patofiziologiei, şi tratamentului migrenei.

Lasmiditan este un agonist selectiv şi extrem de puternic al receptorului 5-HT1F care este în dezvoltare pentru tratamentul acut la cerere al migrenei (vezi de exemplu Rubio-Beltrán şi colab., Pharmacol Ther 2018;186:88-97, şi Lasmiditan for the Treatment of Migraine, Capi, M. şi colab., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), vol. 26, nr. 2, 227-234). Lasmiditanul (COL 144, LY 573144, registru CAS nr. 439239-90-4) poate fi descris chimic ca 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă şi poate fi reprezentat structural după cum urmează:

.

Înainte de studiile de dezvoltare clinică a lasmiditanului au fost utilizate regimuri de tratament acute la cerere pentru atenuarea durerilor şi simptomelor cauzate de migrenă şi tratarea migrenei. Vezi de exemplu, Studiile de fază 3 (SAMURAI, SPARTAN) de lasmiditan în comparaţie cu placebo pentru tratamentul acut al migrenei (S50,008), Linda A. Wietecha, Bernice Kuca, Josephine Asafu-Adjei, Sheena K. Aurora, Neurology aprilie 2018, 90 (supliment 15) S50,008; unde autorii au raportat că la 2 ore după prima doză, o proporţie semnificativ mai mare de pacienţi (p<0,001) nu au avut dureri de cap (lasmiditan 200 mg: SAMURAI 32,2%, SPARTAN 38,8%; placebo: SAMURAI 15,3%, SPARTAN 21,3%) şi fără cel mai deranjant simptom (MBS) (lasmiditan 200 mg: SAMURAI 40,7%, SPARTAN 48,7%; placebo: SAMURAI 29,5%, SPARTAN 33,5%) cu lasmiditan 200 mg comparativ cu placebo. Pentru ambele obiective, semnificaţia a fost de asemenea observată pentru celelalte grupuri de dozare cu lasmiditan (100 mg, 50 mg) în comparaţie cu placebo. Cele mai frecvent raportate TEAE-uri cu lasmiditan (≥ 2% şi mai mare decât cu placebo) după prima doză au fost ameţeală, parestezie, somnolenţă, oboseală, greaţă, şi letargie, şi majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate în severitate. Din această analiză, autorii au concluzionat că obiectivele primare şi secundare cheie au fost îndeplinite şi rezultatele în ceea ce priveşte siguranţa au fost consistente de-a lungul celor două studii de fază 3. Astfel, utilizarea acută la cerere de lasmiditan furnizează un tratament eficient pentru o populaţie substanţială de pacienţi cu migrenă, totuşi unii pacienţi pot continua să aibă atacuri şi metodele îmbunătăţite pentru tratarea şi/sau prevenirea acestor atacuri reprezintă un scop terapeutic important.

Gestionarea pacienţilor cu migrenă este adesea nesatisfăcătoare deoarece terapiile acute şi preventive disponibile sunt fie ineficiente sau fie slab tolerate. Tratamentul acut al atacurilor de migrenă a fost limitat la utilizarea de analgezice, combinaţii de analgezice cu cafeină, ergotamină, şi triptan. În ciuda disponibilităţii anumitor medicaţii preventive pentru migrenă, mulţi pacienţi nu răspund la aceste tratamente sau sunt incapabili să le tolereze. (Pentru o descriere a unor astfel de agenţi vezi de exemplu New Therapeutic Approaches for the Prevention and Treatment of Migraine, Diener, H.C. şi colab., (2015) Lancet Neurology, 14:1010-22). În ţări cum ar fi Statele Unite, Germania, Franţa, şi Japonia, aproximativ 43% din pacienţi s-au confruntat cu un eşec al medicaţiei lor preventive sau au schimbat tratamentele. Dintre pacienţii cu migrenă episodică sau cronică care sunt supuşi la un tratament oral preventiv, efectele secundare şi o lipsă a eficacităţii sunt cele mai comune motive pentru întreruperea tratamentului acestora. Tratamentele anterioare pentru migrenă pot lăsa un număr semnificativ de pacienţi fără tratamentul adecvat. De exemplu, până la 40% din atacurile de migrenă, ~30% din pacienţi, nu reuşesc să răspundă la un anumit triptan, din cauza problemelor de eficacitate suboptimă sau de tolerabilitate (vezi Dodick DW. Headache. 2005;45:156-162, şi Tepper DE. Headache. 2013(53)577-578). Datorită efectelor lor vasoconstrictoare, aceste medicaţii pot avea contraindicaţii, avertizări, şi precauţii pentru pacienţii cu factori de risc şi boli cardiovasculare (vezi Alwhaibi M, şi colab. Pain Res Treat. 2016; 2016:8538101, şi Gilmore B, Michael M. Am Fam Physician. 2011(83)271-280). Astfel, pentru prevenirea şi/sau tratamentul anterior al migrenei cu monoterapie sau terapie dublă, o fracţiune substanţială a pacienţilor poate să nu reuşească să obţină o ameliorare a durerii de cap şi/sau lipsa durerii ca răspuns la terapia de tratament sau de prevenţie. În plus, unii pacienţi, la care se face referire în acest document ca pacienţi cu migrenă rezistentă la terapie, nu vor reuşi să gestioneze cu succes atacurile lor de migrenă şi vor suferi de migrene care sunt refractare la două sau mai multe regimuri terapeutice anterioare de tratament sau de prevenire a migrenei cu monoterapie şi/sau terapie dublă. Aceşti pacienţi cu migrenă controlaţi inadecvat, pot avea un număr de zile cu migrenă pe lună care continuă să fie semnificativ invalidant.

Există o necesitate pentru mai multe şi diferite terapii care pot dovedi că sunt eficiente în prevenirea migrenei, şi/sau reducerea susceptibilităţii pacienţilor la migrenă, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie. Terapia rezistentă la migrenă este definită aici ca migrenă refractară la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau de prevenire cu monoterapie şi/sau terapie dublă. Astfel, există o necesitate pentru noi opţiuni de prevenire pentru pacienţii care suferă de atacuri de migrenă şi care au eşuat anterior cu medicaţiile de prevenire a migrenei. Următoarea descriere face distincţie între „invenţie» şi obiectul „divulgat aici». Cel din urmă nu defineşte invenţia revendicată ca atare, dar este util pentru înţelegerea modului de practicare al invenţiei.

Divulgare (adică nerevendicată ca atare):

Sunt divulgate aici administrarea cronică nocturnă de lasmiditan şi metode de prevenire a migrenei. Administrarea cronică nocturnă de lasmiditan reprezintă o abordare inovativă pentru prevenirea migrenei prin ţintirea selectivă a 5-HT1F cu administrarea nocturnă pe termen ţintită să coincidă cu orele de somn ale pacienţilor. În plus, este divulgată aici utilizarea administrării nocturne cronice de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor la migrenă. În plus, sunt divulgate aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan şi metode de prevenire a migrenei rezistente la terapie, care este definită aici ca migrenă refractară la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă.

Studiile preclinice cum ar fi cele descrise în Exemplul 1 sugerează că utilizarea lasmiditanului poate induce o îmbunătăţire surprinzător de persistentă a stării disfuncţionale a sistemului nervos trigeminal. În mod similar, studiile clinice de fază III cum ar fi cele descrise în Exemplul 2 furnizează dovada surprinzătoare şi neaşteptată că îmbunătăţirea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă la atacurile de migrenă se poate acumula în timp cu perioade extinse de utilizare a lasmiditanului la cerere. Aceste studii au condus la conceptul că administrarea nocturnă cronică de lasmiditan va furniza un mijloc îmbunătăţit de a reduce susceptibilitatea pancienţilor cu migrenă la migrenă, şi/sau a preveni migrenele pacienţilor într-o manieră avantajoasă clinic. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan astfel încât pacientul cu migrenă va avea 8 ore, şi mai preferabil 12 ore, între momentul administrării şi următoarea fereastră de timp în care pacientul va dori să conducă un automobil sau să se angajeze în activităţi comparabile. Acest regim este avantajos deoarece tratamentul cu lasmiditan poate fi asociat cu ameţeala uşoară până la moderată, parestezie, somnolenţă, oboseală, greaţă, şi letargie, şi ca rezultat, pacienţii ar putea să evite condusul pe anumite intervale de timp după administrare. În plus, este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan astfel încât pacientul cu migrenă va fi în plus capabil să utilizeze fie doze mai scăzute sau fie mai ridicate de lasmiditan, astfel încât prevenirea eficientă să fie obţinută pentru pacientul individual. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan, preferabil utilizând o doză totală per administrare de la 25 mg până la 200 mg pe noapte.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenei rezistente la terapie. Metodele de administrare nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, utilizează anumite doze şi regimuri de dozare pentru administrarea de lasmiditan care sunt descrise mai jos.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente al terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 25-200 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 25 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 50 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 75 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 100 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 150 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru reducerea susceptibilităţii pacienţilor cu migrenă, şi/sau prevenirea migrenei, şi în particular pentru prevenirea migrenelor rezistente la terapie, cuprinzând administrarea unei doze nocturne totale de 200 mg de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, cum ar fi sarea hemisuccinat, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic. Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive. Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic, în fiecare altă noapte timp de cel puţin zece nopţi consecutive. Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic, în fiecare altă noapte timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn cronic, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de la 25 mg până la 200 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 25 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 50 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 75 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 100 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 150 mg. O utilizare în conformitate cu oricare dintre divulgările de mai sus, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 200 mg.

Este divulgat aici compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn oral într-o doză de 25-200 mg per doză.

Invenţia:

Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn oral într-o doză de 25-200 mg per doză timp de cel puţin cinci nopţi consecutive. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn oral într-o doză de 25-200 mg per doză timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn oral într-o doză de 25-200 mg per doză în fiecare altă noapte timp de cel puţin zece nopţi consecutive. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sunt administrate nocturn oral într-o doză de 25-200 mg per doză în fiecare altă noapte timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 25 mg. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 50 mg. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 75 mg. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 100 mg. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 150 mg. Prezenta invenţie furnizează compusul 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu realizările din prezenta invenţie, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 200 mg.

Continuarea divulgării (adică nerevendicată ca atare):

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan, cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care respectiva compoziţie este pentru administrare orală şi cantitatea de lasmiditan sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 200 mg per doză. Este divulgată aici dministrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care respectiva compoziţie este pentru administrare bucală, sublinguală, nazală/intranazală, transdermală, subcutanată, injectabilă, intravenoasă, sau intramusculară şi cantitatea de lasmiditan sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia administrată este de la aproximativ 25 până la aproximativ 200 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care respectiva compoziţie este pentru administrare orală şi cantitatea de lasmiditan sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 100 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care respectiva compoziţie este pentru administrare orală şi cantitatea de lasmiditan sau de sare acceptabilă farmaceutic a acestuia este de la aproximativ 100 mg până la aproximativ 200 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 25 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 50 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 75 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 100 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 150 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică de lasmiditan cuprinzând administrarea unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan, în care cantitatea de lasmiditan este de 200 mg per doză.

Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat a lasmiditanului. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat a lasmiditanului şi cantitatea administrată este de 25 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat de lasmiditan şi cantitatea administrată este de 50 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat a lasmiditanului şi cantitatea administrată este de 75 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat a lasmiditanului şi cantitatea administrată este de 100 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat a lasmiditanului şi cantitatea administrată este de 150 mg per doză. Este divulgată aici administrarea nocturnă cronică a unei compoziţii farmaceutice de lasmiditan în care compoziţia cuprinde sarea hemisuccinat de lasmiditan şi cantitatea administrată este de 200 mg per doză.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizare nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, pentru cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, pentru cel puţin treizeci de nopţi consecutive, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizare nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizrea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizrea nocturnă cronică de lasmiditan în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de lasmiditan în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care lasmiditanul este administrat la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25-200 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 50 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 75 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 100 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 150 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 200 mg per doză orală de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25-200 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 50 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 75 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 100 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 150 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 200 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.

Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea migrenei la un pacient. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în fiecare altă noapte în prevenirea migrenei la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea migrenei la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 100 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre realizările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 200 mg.

Este divulgată o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient. Prezenta invenţie furnizează o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizrea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în fiecare altă noapte în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient, timp de cel puţin zece nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în fiecare altă noapte în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient, timp de cel puţin treizeci de nopţi. Este divulgată aici o metodă pentru utilizarea nocturnă cronică de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în prevenirea unui grup de dureri de cap la un pacient, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Este divulgată aici o metodă conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de la 25 mg până la 200 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 25 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 50 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 75 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 100 mg. Este divulgată aicio metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 150 mg. Este divulgată aici o metodă din oricare dintre divulgările precedente, în care 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, sunt administrate la o doză de 200 mg.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25-200 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, pentru cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 50 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 75 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 100 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 150 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 200 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25-200 mg per doză orală de lasmiditan, sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 25 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 50 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 75 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 100 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 150 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

Este divulgată aici o metodă pentru prevenirea migrenei, la un pacient care are nevoie de aceasta, cuprinzând administrarea nocturnă la pacient a 200 mg per doză orală de lasmiditan, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic, timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

În timp ce mulţi pacienţi vor fi capabili sa gestioneze cu succes episoadele de migrenă prin tratamentul cu lasmiditan la cerere, o populaţie a pacienţilor poate să nu reuşească să gestioneze cu succes atacurile lor de migrenă cu acest tratament. În mod similar, mulţi pacienţi pot fi capabili să prevină migrenele lor cu un antagonist CGRP sau cu o altă monoterapie pentru prevenire. Încă, pentru o populaţie semnificativă, nici una dintre aceste abordări nu va preveni sau gestiona suficient boala lor, migrena, şi aceşti pacienţi pot avea un număr de zile de migrenă pe lună care continuă să-i dezactiveze semnificativ. În plus, unii pacienţi, la care se face referire în acest document ca pacienţi cu migrenă rezistentă la terapie, nu vor reuşi să prevină sau să gestioneze cu succes atacurile lor de migrenă, şi vor suferi de migrene care sunt refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă.

Cum s-a definit aici, pacienţii cu migrenă rezistentă la terapie vor fi cei care continuă să sufere de 3 sau mai multe zile de migrenă pe lună în ciuda a două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Aşa cum s-a utilizat în acest document, două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă înseamnă încercări anterioare de tratament nesatisfăcătoare cu o monoterapie sau cu terapie dublă sau cu un regim de prevenire, regimurile de tratament putând include triptani, ergotamine, medicamente antiinflamatorii nonsteroidiene (NSAID-uri), analgezice nonnarcotice, medicaţii pentru presiunea sanguină, anticonvulsive, antidepresive, antagonişti de serotonină, toxină onabotulină, şi cafeină, fie singuri sau fie doi astfel de agenţi în combinaţie. Medicaţiile utilizate pentru a preveni atacurile de migrenă pot include în general beta-blocanţi (de exemplu propranolol, atenolol, metoprolol, nadolol, şi timolol), blocanţi ai canalelor de calciu (de exemplu verapamil, diltiazem, nimodipină), antidepresive triciclice (de exemplu amitriptilină, nortriptilină, imipramină), inhibitori selectivi ai reabsorbţiei de serotonină (de exemplu fluoxetină, paroxetin, şi sertralină), anticonvulsive (de exemplu divalproex de sodiu, gabapentină, şi topiramat), antagonişti de serotonină (de exemplu metisergidă şi metilergonovină), şi alte tratamente care includ săruri de magneziu (de exemplu oxid de magneziu, clorură de magneziu cu eliberare lentă, şi diglicinat de magneziu), vitamine (de exemplu riboflavin), şi plante medicinale (de exemplu Mig-99 şi petazite). Alternativ, clasa de medicamente utilizate în mod obişnuit pentru a preveni atacurile de migrenă poate consta din antagonişti de anticorpi sau molecule mici la CGRP. Astfel de antagonişti CGRP cunoscuţi specialistului calificat includ de exemplu eptinesumab (ALD403), fremanezumab (TEV-48125), erenumab (AMG334), ubrogepant (MK-1602), MK-8031 (atogepant), olcegepant, sau rimegepant (BHV-3000; BMS-927711) (vezi de exemplu New strategies for the treatment and prevention of primary headache disorders, N. M. Schuster & A. M. Rapoport, Natură Reviews Neurology (2016) 12, 635-650).

Cum s-a definit aici, pacienţii cu migrenă rezistentă la terapie vor include pacienţii cu „migrenă refractară». Aşa cum s-a utilizat în acest document migrena refractară include dar nu este limitată la, migrena refractară cronică şi/sau migrena refractară episodică. Mijloacele de identificare a pacienţilor cu migrenă refractară sunt cunoscute specialistului calificat. De exemplu, migrena refractară cronică este recunoscută de către specialistul calificat, cum s-a ilustrat în criteriile propuse pentru această afecţiune furnizate de Federaţia Europeană a Cefaleei (EHF) (Vezi Comitetul de Clasificare al Cefaleei al Societăţii Internaţionale de Cefalee (IHS). Clasificarea Internaţională a Tulburărilor de Cefalee, ediţia a 3-a). EHF recomandă ca migrena refractară cronică să fie definită ca migrenă cronică beta ICHD-3 fără utilizarea excesivă de medicamente la pacienţii care nu au reuşit să răspundă la tratamentul cu cel puţin trei medicaţii preventive la dozaje adecvate, fiecare cu studii de cel puţin 3 luni. Criteriile propuse pot fi descrise pe scurt după cum urmează: A. migrenă cronică beta ICHD-3, fără utilizare excesivă de medicamente; B. medicaţii profilactice pentru migrenă în dozaje adecvate utilizate timp de cel puţin 3 luni fiecare; C. contraindicaţii pentru, sau nici un efect al medicaţiei preventive cu cel puţin trei medicamente din următoarele clase: beta blocanţi (propranolol până la 240 mg zilnic, metoprolol până la 200 mg zilnic, atenolol până la 100 mg zilnic, bisoprolol până la 10 mg zilnic), anticonvulsive (acid valproat până la 1,5 g zilnic, topiramat până la 200 mg zilnic), triciclice (amitriptilină până la 150 mg zilnic), sau altele (flunarizină până la 10 mg zilnic, candesartan până la 16mg zilnic, onabotulinumtoxin A (155-195 U în conformitate cu protocolul PREEMPT), şi D. Tratament adecvat al comorbidităţii psihiatrice sau al altor comorbidităţi de către o echipă multidisciplinară, dacă este disponibil.

O tentativă nesatisfăcătoare de tratament este una în care pacientul concluzionează după un curs complet de terapie că simptomele lui nu au fost ameliorate într-o asemenea măsură încât să fie evitată dizabilitatea. Preferabil, metodele divulgate aici furnizează prevenirea dizabilităţii migrenei astfel încât după un regim de administrare nocturnă cronică de lasmiditan pacientul cu migrenă este fără dizabilitate clinică semnificativă în care pacientul nu raportează atacuri de migrenă şi dizabilitatea completă asociată, sau nevoia de repaus la pat, sau interferenţă marcată cu activităţile zilnice. Mai preferabil, metodele divulgate aici previn dizabilitatea migrenei astfel încât după regimul de administrare nocturnă cronică de lasmiditan, pacientul cu migrenă nu are interferenţe uşoare. Mai preferabil metodele divulgate aici previn dizabilitatea migrenei astfel încât după un regim de administrare nocturnă cronică de lasmiditan, pacientul cu migrenă nu este dezactivat deloc. Măsurările de dizabilitate pentru migrenă sunt bine cunoscute specialistului calificat, cum ar fi Evaluarea Dizabilităţii Migrenei, unde un scor total ≥11 poate reprezenta o dizabilitate asociată cu cefaleea moderată până la severă. O Evaluare a Dizabilităţii Migrenei de 10 sau mai mică, sau o evaluare echivalentă pe baza măsurătorilor cunoscute specialistului calificat, reprezintă evitarea dizabilităţii. Preferabil, metodele divulgate aici previn dizabilitatea migrenei astfel încât pacienţii raportează un scor total al Evaluării Dizabilităţii Migrenei de 10 sau mai mic. Preferabil, o Evaluare a Dizabilităţii Migrenei sau o evaluare echivalentă pe bază măsurătorilor cunoscute specialistului calificat nu va demonstra nici o dizabilitate clinică.

Pacienţii rezistenţi la terapie trebuie încă să obţină o libertate substanţială faţă de migrena recurentă, şi astfel reprezintă o necesitate critică nesatisfăcută. Eşecul acestor pacienţi cu migrena rezistentă la terapie de a obţine o ameliorare adecvată din multiple regimuri anterioare de tratament demonstrează că boala lor este în special dificil de tratat, şi eficacitatea la această populaţie reprezintă un rezultat surprinzător şi superior. Prezenta invenţie apare din observaţiile preclinice şi clinice surprinzătoare şi neaşteptate care furnizează dovada că lasmiditanul are efecte persistente şi relativ de lungă durată, efecte care par să persiste după ce compusul nu mai este prezent la niveluri de acţiune farmacologică acută. Astfel, aceste observaţii au condus la conceptul de dozare nocturnă cronică a lasmiditanului pentru reducerea susceptibilităţii la migrenă. Prezentele metode furnizează noi mijloace pentru modificarea potenţială a stării de boală a pacienţilor cu migrenă recurentă, reducând prin urmare susceptibilitatea pacienţilor de a avea migrene recurente. Aceste metode pot fi în special utile în modificare stării de boală a pacienţilor cu migrenă recurentă care au fost refractari la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, reprezentând astfel o importantă necesitate medicală nesatisfăcută. Mai special, există o necesitate nesatisfăcută pentru regimuri alternative de a furniza mijloace orale sigure, tolerabile, eficiente şi convenabile pentru a preveni migrenele, şi a restabili funcţionarea pacienţilor la o stare relativ lipsită de boala migrenă.

Sunt furnizate aici noi metode pentru administrarea nocturnă cronică de lasmiditan pentru a preveni migrena, şi migrena rezistentă la terapie. Se crede că acea administrare nocturnă cronică de lasmiditan va fi superioară tratamentului la cerere şi furnizează noi mijloace pentru a modifica starea de boală a pacienţilor cu migrenă recurentă, şi prin urmare reduce susceptibilitatea pacienţilor de a avea migrene recurente. Se crede că rezultatele farmacologice ale acestor regimuri de dozare vor conduce la o eficacitate superioară de a preveni migrena la pacienţii care suferă de migrenă, şi a preveni migrena rezistentă la terapie care este definită aici ca migrenă refractară la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă.

Se crede că metodele divulgate aici furnizează o prevenire îmbunătăţită a migrenei, inclusiv la pacienţii care suferă de migrenă rezistentă la terapie în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, şi că furnizează în plus o combinaţie în special avantajoasă de beneficii farmacologice, cuprinzând, prevenirea sigură, tolerabilă, şi eficientă a atacurilor de migrenă, şi în acelaşi timp, asigurarea unui nivel clinic tolerabil al efectelor adverse cum ar fi ameţeală, parestezie, şi somnolenţă. Metodele de prevenire ale prezentei invenţii pot furniza aceste beneficii parţial prin permisiunea pacientului cu migrenă de a preveni în mod adecvat episoadele lui de migrenă cu o doză mai scăzută de lasmiditan, de exemplu de 25 mg, sau de 50 mg administrată noaptea, şi alternativ, dacă pacientul individual necesită o doză mai ridicată, acelui pacient îi pot fi administrate 100 mg, 150 mg, sau 200 mg, pentru a obţine o prevenire eficientă. În această privinţă, metodele de prevenire ale prezentei invenţii furnizează pacienţilor cu migrenă o reducere semnificativă, şi/sau mai preferabil lipsa simptomelor semnificative de migrenă şi dizabilitate.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, „administrarea nocturnă cronică» include administrarea de lasmiditan ca regim specific de tratament destinat pentru a furniza un efect benefic prin administrarea pe termen lung şi regulată de lasmiditan la dozele specificate. În particular, „administrarea nocturnă cronică» include administrarea in fiecare noapte consecutiv timp de nu mai puţin de cinci nopţi la rând, sau pentru atâta timp cât este necesar pentru a preveni atacurile de migrenă ale pacienţilor. În plus, „administrarea nocturnă cronică» include administrarea în fiecare altă noapte consecutiv timp de nu mai puţin de o perioadă de multe nopţi în total, sau pentru atâta timp cât este necesar pentru a preveni atacurile de migrenă ale pacienţilor. Dacă un pacient ratează ocazional o noapte, atunci pacientul poate relua pur şi simplu administrarea în următoarea noapte specificată pentru administrare, şi o astfel de situaţie ar continua să reprezinte „administrarea nocturnă cronică». „Nocturn» poate include orice perioadă particulară a zilei în care pacientul intenţionează să doarmă sau să se odihnească pe o perioadă de câteva ore aşa cum pacientul ar proceda de obicei în timpul somnului. „Nocturn» poate include orice perioadă particulară de timp a zilei „înainte de ciclul de somn», în care „ciclul de somn» este definit ca intervalul de timp de somn al unui ciclu somn/veghe de 24 de ore, cunoscut de asemenea ca ritm circadian. Preferabil, „administrarea nocturnă» va avea loc cu 12 ore înainte de următoarea fereastră în care pacientul doreşte să conducă un automobil. Preferabil, „administrarea nocturnă» va avea loc cu 8 ore înainte de următoarea fereastră în care pacientul doreşte să conducă un automobil. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „nocturn» înseamnă că lasmiditanul este administrat o dată la fiecare perioadă de 24 de ore, sau o dată în fiecare zi calendaristică, preferabil timp de nu mai puţin de 5 zile consecutive, sau pentru atâta timp cât este necesar pentru prevenirea migrenei. Aşa cum s-a utilizat în acest document, o doză specificată sau interval de dozare „nocturn» sau „per noapte» înseamnă că doza sau intervalul este doza maximă agregată per noapte, sau pe o perioadă de 24 de ore a unei zile calendaristice. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „nocturn cronic» înseamnă că lasmiditanul este administrat noaptea, sau în fiecare altă noapte, pe o bază consecutivă în desfăşurare, preferabil pentru o perioadă de nu mai puţin de 10 zile, sau pentru atâta timp cât este necesar pentru prevenirea migrenei. Aşa cum s-a utilizat în acest document, „cronic» înseamnă că lasmiditanul este administrat pe o bază consecutivă în desfăşurare, unde pacientul administrează dozele şi/sau în care pacientul este instruit să administreze dozele ca parte a unui regim de tratament.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, lasmiditanul include săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia, incluzând dar fără a se limita la sare mono-clorhidrat de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, şi sare hemi-succinat de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă. Metodele de preparare a lasmiditanului şi sărurilor şi anumitor formulări şi forme de dozare ale acestora sunt cunoscute specialistului calificat, şi sunt descrise în WO 2003/084949 şi/sau WO 2011/123654.

Sunt divulgate aici combinaţii de lasmiditan cu agenţi de control ai naşterii pentru prevenirea migrenei menstruale. Agenţii de control ai naşterii sunt bine cunoscuţi specialistului calificat, cum ar fi pilulele contraceptive orale combinate, denumite de asemenea pilule de control al naşterii, care includ o combinaţie a unui estrogen (de exemplu etinilestradiol) şi a unui progestin.

În unele divulgări, un pacient este un om care a fost diagnosticat ca având o afecţiune sau tulburare care are nevoie de prevenire cu o compoziţie farmaceutică descrisă aici. În unele divulgări, un pacient este un om care este caracterizat ca fiind cu risc al unei afecţiuni sau tulburări pentru care este indicată administrarea unei compoziţii farmaceutice descrisă aici. În acele cazuri unde tulburările care pot fi tratate prin metodele prezentei invenţii sunt cunoscute prin clasificări stabilite şi acceptate, cum ar fi migrenă, cefalee episodică, cefalee cronică, grupuri de dureri de cap cronice, şi/sau grupuri de dureri de cap episodice, clasificările lor pot fi găsite în diferite surse. De exemplu, în prezent, ediţia a patra a Manualului de Diagnostic şi Statistică al Tulburărilor Mentale (DSM-IV™) (1994, Asociaţia Psihiatrică Americană, Washington, D.C.), furnizează o unealtă de diagnosticare pentru identificarea multora din tulburările descrise aici. De asemenea, Clasificarea Internaţională a Bolilor, a 10-a revizuire (ICD-10), furnizează clasificări pentru multe din tulburările descrise aici. Specialistul calificat va recunoaşte că există sisteme alternative de nomenclatoare, nosologii, şi clasificare pentru tulburările descrise aici, incluzându-le pe cele descrise în DSM-IV şi ICD-10, şi că terminologia şi sistemele de clasificare evoluează odată cu cu progresul ştiinţific medical. Pacienţii cu migrenă pot fi diagnosticaţi suplimentar cu migrenă, cu sau fără aură (1.1 şi 1.2), cum s-a definit prin Clasificarea Internaţională a Societăţii Internaţionale de Cefalee (IHS) a Tulburărilor de Cefalee, ediţia a 3-a, versiunea beta (ICHD-3) (Clasificarea Internaţională a Tulburărilor de Cefalee, ediţia a 3-a (versiunea beta), Cephalalgia 2013; 33: 629-808). În unele divulgări, pacientul uman a fost diagnosticat cu migrenă episodică înainte de primirea administrării cronice de lasmiditan, preferabil noaptea, pentru a preveni migrena. În unele divulgări, pacientul uman a fost diagnosticat cu migrenă cronică înainte de a primi lasmiditan. În unele divulgări, pacientul uman a experimentat aure cu durerile lor de cap migrenoase. În unele divulgări, pacientul uman nu a experimentat aure cu durerile lor de cap migrenoase.

Aşa cum s-a utilizat în acest document „migrena» include dar nu este limitată la, atacuri de migrenă. Aşa cum s-a utilizat în acest document „atac de migrenă» se referă la următoarea descriere. Simptomele se pot suprapune în diferitele faze ale unui atac de migrenă şi nu toţi pacienţii experimentează aceleaşi manifestări clinice. În faza prodromală, majoritatea pacienţilor au simptome premonitorii care pot precede faza de durere de cap cu până la 72 ore. Acestea includ modificări de dispoziţie şi activitate, iritabilitate, oboseală, pofte alimentare, căscat repetitiv, rigiditatea gâtului, şi fonofobie. Aceste simptome pot persista bine în aură, durere de cap, şi chiar faze postdromale. Unii pacienţi experimentează o fază de aură, în care aproximativ unul din trei pacienţi experimentează deficit neurologic tranzitoriu în timpul atacurilor. ICHD-3 defineşte aura ca 1 sau mai multe deficituri neurologice tranzitorii, complet reversibile, din care cel puţin 1 trebuie sa aibă o localizare unilaterală, care se dezvoltă timp de 5 minute sau mai mult, şi din care fiecare deficit durează între 5 şi 60 minute. În timp ce o aură vizuală, care poate prezenta fenomene pozitive (spectru de fortificare), negative (scotom), sau ambele, este găsită în peste 90% din cazuri, şi de asemenea pot apare simptomele aurei celui mai comun deficit, senzorial, motor, de vorbire, al trunchiului cerebral, şi retinal. Se crede că o undă tranzitorie de depolarizare neuronală a cortexului este mecanismul patofiziologic al creierului care stă la baza fenomenului clinic al aurei migrenei. În faza de durere de cap, atacurile de durere de cap care pot dura 4 până la 72 ore sunt însoţite de greaţă, fotofobie şi fonofobie, sau de ambele. Durerea de cap este caracterizata ca unilaterală, pulsatorie, de intensitate moderată sau severă, şi agravată de activitatea fizică; două din aceste caracteristici sunt suficiente pentru a îndeplini criteriile de diagnostic. În faza postdromală, simptomele caracteristice le reflectă pe cele observate în timpul fazei premonitorii. Simptomele postdromale tipice includ oboseală, dificultăţi de concentrare, şi rigiditatea gâtului. Rămâne neclar dacă aceste simptome se iniţiază în faza premonitorie şi persistă prin faza de durere de cap în faza postdromală, dacă ele se pot de asemenea iniţia în timpul fazei de durere de cap, sau apar chiar după ce faza de durere de cap s-a terminat.

O „durere de cap migrenoasă» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o durere de cap, cu sau fără aură, de durată ≥ 30 minute, cu ambele din următoarele caracteristici necesare (A şi B): A) cel puţin 2 din următoarele caracteristici ale durerii de cap: 1) locaţie unilaterală, 2) calitate pulsatorie, 3) intensitate moderată sau severă a durerii, şi 4) agravare prin sau determinând evitarea activităţii fizice de rutină; ŞI B) în timpul durerii de cap cel puţin una dintre următoarele: a) greaţă şi/sau vomitare, şi/sau b) fotofobie şi fonofobie. O „probabilă durere de cap migrenoasă» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o durere de cap de o durată mai mare de 30 de minute, cu sau fără aură, dar căreia îi lipseşte una dintre caracteristicile migrenei din definiţia Societăţii Internaţionale de Cefalee ICHD-3.

O „zi cu durere de cap migrenoasă» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o zi calendaristică în care apare o durere de cap migrenoasă sau o probabilă durere de cap migrenoasă. O „zi cu durere de cap migrenoasă ICHD» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o zi calendaristică în care are loc o durere de cap migrenoasă. Un „atac de durere de cap migrenoasă» se referă la începutul oricărei zile în care este înregistrată o durere de cap migrenoasă sau o probabilă durere de cap migrenoasă şi se termină când apare o zi fără migrenă. O „durere de cap nemigrenoasă» se referă la toate durerile de cap de durată mai mare de 30 de minute care nu îndeplinesc definiţia de migrenă sau de migrenă probabilă. O „zi cu durere de cap nemigrenoasă» se referă la o zi calendaristică în care are loc o durere de cap nemigrenoasă. O „zi cu durere de cap» se referă la o zi calendaristică în care are loc orice tip de durere de cap (incluzând migrenă, migrenă probabilă, şi durere de cap nemigrenoasă).

„Migrena episodică» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o durere de cap pe o perioadă de la 4 până la 14 zile şi la o durere de cap pe o perioadă <15 zile pe o perioadă de 30 de zile în perioada de referinţă prospectivă. „Migrena cronică» aşa cum s-a utilizat în acest document se referă la o durere de cap de cel puţin 15 zile pe o perioadă de 30 de zile în perioada de referinţă prospectivă, din care cel puţin 8 zile sunt migrenă. O „zi cu durere de cap migrenoasă» se referă la o zi calendaristică în care are loc o durere de cap migrenoasă sau o durere de cap migrenoasă probabilă.

Termenul „farmaceutic» sau „acceptabil farmaceutic» când s-a utilizat aici ca un adjectiv, înseamnă substanţial netoxic şi substanţial nedăunător destinatarului. Prin „compoziţie farmaceutică» se înţelege în plus că purtătorul, solventul, excipienţii şi sarea trebuie să fie compatibile cu ingredientul activ al compoziţiei (de exemplu un compus al invenţiei). Este înţeles de către cei având calificare obişnuită în acest domeniu că termenii „formulare farmaceutică» şi „compoziţie farmaceutică» sunt în general interschimbabili, şi ei sunt astfel utilizaţi în scopurile acestei cereri de brevet. Suplimentar, compuşii prezentei invenţii, de exemplu, sărurile compuşilor, pot să existe fie în formă hidratată sau fie în formă nehidratată (anhidră). Exemplele nelimitative de hidraţi includ monohidraţi, dihidraţi, etc. Când compuşii acestei invenţii sunt amine, ei sunt de natură bazică şi reacţionează corespunzător cu orice număr de acizi organici şi anorganici pentru a forma săruri de adiţie cu acid, acceptabile farmaceutic. Termenul „sare de adiţie cu un acid» se referă la o sare a unui compus preparat prin reacţia compusului cu un acid mineral sau organic. Compuşii prezentei invenţii formează săruri de adiţie cu un acid, acceptabile farmaceutic cu o largă varietate de acizi organici şi anorganici şi includ săruri acceptabile fiziologic care sunt adesea utilizate în chimia farmaceutică. Astfel de săruri sunt de asemenea divulgate aici. O „sare de adiţie (cu un acid) acceptabilă farmaceutic» este formată dintr-un acid acceptabil farmaceutic aşa cum este bine cunoscut în domeniu. Astfel de săruri includ sărurile acceptabile farmaceutic exemplificate în Berge, S.M, Bighley, L.D., şi Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977), care sunt bine cunoscute celor calificaţi în domeniu.

Termenul „cantitate eficientă» sau „cantitate eficientă terapeutic» înseamnă o cantitate sau doză de lasmiditan dintr-o compoziţie farmaceutică, cum ar fi o cantitate totală administrată în administrare, care după administrarea unei singure sau a mai multor doze pacientului, furnizează efectul farmacologic dorit la pacient, de exemplu o cantitate capabilă să activeze receptorii 5-HT1F. Într-o divulgare preferată, „cantitatea eficientă» înseamnă o cantitate de lasmiditan care după administrarea nocturnă cronică este capabilă de eliberarea atacului de migrenă al pacientului timp de una sau mai multe zile după administrare. O „doză» se referă la o cantitate predeterminată de lasmiditan calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit la un pacient. Aşa cum s-a utilizat în acest document „mg» se referă la miligram. Aşa cum s-a utilizat în acest document, dozele descrise în mg, se referă la ingredientul activ farmaceutic lasmiditan ca echivalent de bază liberă prin masă, de exemplu o doză de „100 mg», se referă la 100 mg de ingredient activ farmaceutic lasmiditan ca echivalent de bază liberă. Aşa cum s-a utilizat în acest document, o doză dată poate fi interpretată ca descriind doze de aproximativ cantitatea indicată, în care dozele care sunt până la 10 procente mai ridicate sau mai scăzute decât doza indicată sunt avute în vedere în mod asemănător pentru a furniza regimuri utile într-o manieră similară cu doza indicată.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „prevenire» (sau „previne» sau „prevenirea») se referă la înlăturarea, evitarea, preîntâmpinarea, prevenirea, reducerea incidenţei, oprirea, sau împiedicarea simptomelor unei boli, tulburări şi/sau afecţiuni. Prevenirea se referă la administrarea unui agent la un subiect care nu prezintă simptome ale unei boli, tulburări, şi/sau afecţiuni în momentul administrării. În schimb, termenul „tratarea» sau „tratament», aşa cum s-a utilizat în acest document, înseamnă diminuarea sau modularea unei stări de boală sau afecţiune deja prezentă, de exemplu, un atac de migrenă existent la un pacient sau subiect. În realizările care se referă la o metodă de prevenire cum s-a descris aici, astfel de realizări sunt de asemenea alte realizări pentru utilizare în acea prevenire, sau alternativ pentru fabricarea unui medicament pentru utilizare în acea prevenire.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „reducere a susceptibilităţii migrenei» se referă la o modificare în starea de boală a unui pacient cu migrenă în care factorii etiopatologici, şi/sau disfuncţia organului, ca de exemplu în sistemul nervos trigeminal, care predispun pacientul la susceptibilitate la migrenă, s-au modificat acum astfel încât, cu privire la migrenă, pacientul a devenit mai aproape de homeostază şi predilecţia şi/sau riscul acelui pacient care are o migrenă ulterioară au fost semnificativ scăzute clinic. O „reducere a susceptibilităţii la migrenă» poate fi observată la un pacient cu migrenă, în care pacientul are mai puţine zile cu dureri de cap migrenoase, şi/sau mai puţine atacuri de migrenă, după tratamentul cu administrarea cronică de lasmiditan, chiar dacă nivelurile sanguine şi/sau tisulare de lasmiditan sunt suficient de scăzute şi sau absente astfel încât dozele administrate anterior nu mai angajează receptorii 5-HT1F în intervalul de răspuns cunoscut al dozei semnificative farmacologic. Acest lucru înseamnă că, administrarea nocturnă cronică anterioară de lasmiditan nu mai este prezentă, dar a condus la modificarea bolii la pacient. Acea modificare a bolii fiind o reducere ulterioară a susceptibilităţii la migrenă. Această reducere a susceptibilităţii la migrenă conduce pacientul mai aproape de starea de a fi clinic fără atacuri de migrenă, şi se manifestă astfel într-o reducere mai mare a dizabilităţii induse de migrenă, şi promovează reluarea activităţilor vieţii zilnice normale.

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenii „lună», „lunar», şi derivaţiile acestora, se referă la o perioadă de timp care este de la 28 până la 31 de zile consecutive dacă nu se afirmă altfel. Termenul „aproximativ» aşa cum s-a utilizat în acest document, înseamnă în vecinătatea rezonabilă a valorii numerice declarate, cum ar fi plus sau minus 10% din valoarea numerică declarată.

Exemplele nelimitative de propranolol includ propranolol clorhidrat, ANAPRILIN®, AVLOCARDYL®, INDERAL®, OBZIDAN®, REXIGEN®, BETADREN®, DEXPROPRANOLOL®, şi DOCITON®. Exemplele nelimitative de metoprolol includ metoprolol fumarat, metoprolol succinat, metoprolol tartrat, LOPRESSOR®, BETALOC®, TORPOL®, SELOKEN®, SPESIKOR®, SPESICOR®, şi TOPROL XL®. Exemplele nelimitative de topiramat includ topiramat de calciu, topiramat de potasiu, topiramat de sodiu, şi TOPAMAX®. Exemplele nelimitative de valproat includ valproat de sodiu, divalproex de sodiu, divalproex, acid valproic, DEPACON®, DEPAKENE®, şi DEPAKOTE®. Exemplele nelimitative de amitriptilină includ amitriptilină clorhidrat, amitriptilină pamoat, ELAVIL®, şi LEVATE®. Exemplele nelimitative de flunarizină includ flunarizină diclorhidrat, flunarizină clorhidrat, SIBELIUM®, FLUFENAL®, FLUVERT®, ZINASEN®, ISSIUM®, VERTIX®, NOVO-FLUNARIZINE®, şi APO-FLUNARIZINE®. Exemplele nelimitative de candesartan includ candesartan cilexetil, BIOPRESS®, ATACAND®, AMIAS®, şi RATACAND®. Exemplele nelimitative de toxină A botulinimică includ onabotulinumtoxinA, BOTOX®, DYSPORT®, şi XEOMIN®. Exemplele nelimitative de toxină B botulinimică includ rimabotulinumtoxinB şi MYOBLOC®.

Pe parcursul descrierii, unde compoziţiile sunt descrise ca având, incluzând, sau cuprinzând componente specifice, se are în vedere că compoziţiile constau de asemenea în mod esenţial din, sau constau din, componentele enumerate. În mod similar, unde metodele sau procedeele sunt descrise ca având, incluzând, sau cuprinzând etape de proces specifice, procesele constau de asemenea în mod esenţial din, sau constau din, etapele de procesare enumerate. În plus, trebuie să se înţeleagă că ordinea etapelor sau ordinea de efectuare a anumitor acţiuni este lipsită de importanţă atâta timp cât invenţia rămâne funcţională. Mai mult, două sau mai multe etape sau acţiuni pot fi efectuate simultan.

O persoană calificată în domeniul preparării formulărilor poate selecta cu uşurinţă forma corespunzătoare şi modul de administrare depinzând de caracteristicile particulare ale compusului selectat, tulburarea sau afecţiune care urmează să fie tratată, stadiul tulburării sau afecţiunii, şi alte circumstanţe relevante (vezi, de exemplu, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, ediţia a 22-a, Pharmaceutical Press, 2012). În particular, componentele prezentelor combinaţii pot fi combinate în aceeaşi formulare unde este adecvat, sau alternativ ele pot fi formulate separat.

Într-o formulare lasmiditanul este amestecat uzual cu un excipient, diluat cu un excipient sau inclus într-un astfel de purtător care poate fi în forma unei capsule, pliculeţ, hârtie sau alt recipient. Când excipientul serveşte ca diluant, el poate fi un material solid, semisolid, sau lichid, care acţionează ca vehicul, purtător sau mediu pentru ingredientul activ. Astfel, formulările pot fi în formă de tablete, pilule, pulberi, pastile, pliculeţe, caşete, elixire, suspensii, emulsii, soluţii, siropuri, aerosoli (ca un mediu solid sau lichid), unguente conţinând de exemplu până la 10% din masa compusului activ, capsule de gelatină moi şi tari, geluri, supozitoare, soluţii sterile injectabile, şi pulberi ambalate steril. Unele exemple de excipienţi adecvaţi includ lactoză, dextroză, zaharoză, sorbitol, manitol, amidonuri, gumă de salcâm, fosfat de calciu, alginaţi, tragacant, gelatină, silicat de calciu, celuloză microcristalină, polivinilpirolidonă, celuloză, apă, sirop, şi metil celuloză. Formulările pot include suplimentar: agenţi de lubrifiere cum ar fi talc, stearat de magneziu, şi ulei mineral; agenţi de umectare; agenţi de emulsionare şi de punere în suspensie; agenţi de conservare cum ar fi metil şi propilhidroxibenzoaţi; agenţi de îndulcire; şi agenţi de aromatizare. Compuşii invenţiei pot fi formulaţi astfel încât să asigure eliberarea rapidă, susţinută sau întârziată a ingredientului activ după administrarea la pacient prin utilizarea procedurilor cunoscute în domeniu.

Scurtă descriere a desenelor:

Figura 1: Inhibare extravazării proteinei plasmatice indusă de stimularea trigeminală în dura şobolanilor după pretratamentul cu sare hemi-succinat de 2,4,6-trifluorotrifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă sau vehicul (H20). Lasmiditanul sau vehiculul este administrat prin gavaj oral cu o oră înainte de stimularea electrică a ganglionului trigeminal. Dozele de lasmiditan sunt raportate ca echivalenţi de bază liberă. Datele sunt exprimate ca raport de extravazare (stimulat/nestimulat). Datele sunt reprezentate ca medie ± SEM. *p<,05 vs vehicul (ANOVA urmată de post-hoc Dunnett, medie ± SEM, n = 4).

Figura 2: Inhibarea extravazării proteinei plasmatice indusă de stimularea trigeminală în dura şobolanilor după pretratamentul cu sare hemi-succinat de 2,4,6-trifluorotrifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamidă (10 mg/kg, po) sau vehicul (H20).

Lasmiditanul sau vehiculul este administrat prin gavaj oral fie cu 1, fie cu 24 sau fie cu 48 ore înainte de stimularea electrică a ganglionului trigeminal. Doza de lasmiditan este raportată ca echivalenţi de bază liberă. Datele sunt exprimate ca raport de extravazare (stimulat/nestimulat). Datele sunt reprezentate ca medie ± SEM. *p<,05 vs vehicul (ANOVA urmată de post-hoc Dunnett, medie ± SEM, n = 4).

Figura 3. Îmbunătăţiri ale dizabilităţii timp de 12 luni cu lasmiditan pentru tratamentul acut al migrenei: analiza intermediară a modificărilor pe scara Evaluării Dizabilităţii Migrenei (MIDAS) în studiul GLADIATOR.

Exemple:

Exemplul 1: Studii preclinice ale inflamaţiei neurogenice a membranei durale, şi activarea sistemului nervos trigeminal

Migrena este o afecţiune dureroasă despre care se crede că implică inflamaţia neurogenică a membranei durale şi activarea sistemului nervos trigeminal. Receptorul 5-HT1F este pe larg exprimat în CNS şi nervii periferici, incluzând ganglionii trigeminali, ganglionii rădăcinii dorsale şi nucleul caudal trigeminal. Extravazarea proteinei plasmatice (PPE), o componentă a inflamaţiei neurogenice, poate fi indusă în dura şobolanilor prin stimularea electrică a ganglionilor trigeminali. Luând în considerare rolul nervului trigeminal în fiziologia migrenei, acest studiu este util pentru a caracteriza capacitatea hemisuccinatului de lasmiditan de a bloca extravazarea proteinei plasmatice în dura şobolanilor după stimularea electrică a ganglionului trigeminal.

Pentru a investiga potenţialul lasmiditanului de a modifica disfuncţia ţesutului ţintă, a fost de asemenea determinată durata efectului după o singură doză orală de lasmiditan-hemisuccinat. Stimularea electrică a ganglionului trigeminal la şobolani şi cobai poate fi utilizată pentru a induce inflamaţia neurogenică în meninge (dură). Pe scurt, este utilizată stimularea electrică unilaterală a ganglionului tigeminal fie stâng sau fie drept utilizând electrozi implantaţi stereotaxic pentru a induce inflamaţia neurogenică ipsilaterală şi extravazarea crescută a proteinelor plasmatice.

Lasmiditanul antagonist selectiv al 5-HT1F (lasmiditan-hemisuccinat) este prezentat ca inhibând extravazarea proteinei plasmatice durale la şobolanii Sprague Dawley după dozarea orală (po). Lasmiditan-hemisuccinatul blochează semnificativ PPE dural la 24 ore după administrarea orală a unei singure doze de 10 mg/kg. Totuşi, compusul nu a fost eficient la 48 ore după doză. Concentraţia de lasmiditan în plasmă şi creier este măsurată pentru toate nivelurile de dozare şi momentele de timp la terminarea fiecărui experiment.

Eficacitatea observată la 24 ore după doză nu este explicată de către expunerea lasmiditanului în nici un compartiment, reprezentând astfel în mod surprinzător şi neaşteptat un efect farmacologic prelungit, care este unul despre care se crede că reflectă o potenţială modificare în susceptibilitatea bolii migrenă. Astfel, prezenta invenţie, care furnizează dozarea şi regimuri de dozare pentru utilizarea lasmiditanului pentru modificarea susceptibilităţii bolii migrenă, este susţinută de către această observaţie neaşteptată in-vivo într-un model de inflamaţie neurogenică a membranei durale şi de către activarea sistemului nervos trigeminal.

Evaluarea potenţei compusului la 1 oră după administrarea orală

Lasmiditan-hemisuccinatul este dizolvat în apă sterilă. Toate dozele de lasmiditan sunt raportate ca doze echivalente de bază liberă, luând în considerare greutatea sării. Şobolanii masculi Envigo Sprague-Dawley, Sprague-Dawley (250-350 grame, n = 4/grup) sunt ţinuţi nemâncaţi peste noapte înainte de dozare.

Animalelor li se administrează prin gavaj oral (volum de dozare de 2 mL/kg) compusul de testat sau vehiculul cu o oră înainte de momentul stimulării şi sunt întoarse în cuştile lor disponibile numai cu apă. Aproximativ 50 minute după dozare, şobolanii sunt anesteziaţi cu Nembutal (65 mg/kg, ip.) şi le sunt implantaţi electrozi de stimulare din oţel inoxidabil (Rhodes Medical Systems, Inc.) la o adâncime de 9,2 mm. faţă de dură. Vena femorală este expusă şi albumina din ser bovin marcată cu izotiocianat (FITC-BSA) (20 mg/kg, iv.), este injectată în vena femorală cu 2 minute înainte de stimulare. FITC-BSA funcţionează ca marker pentru extravazarea proteinei. Ganglionul trigeminal stâng este stimulat timp de 5 minute la o intensitate a curentului de 1,0 mA (5 Hz, durata impulsului de 5 msec) cu un stimulator model S48 Grass Instrument cu unitate de izolare fotoelectrică PSIU6 (Grass-Telefactor). La cinci minute după stimulare, o mostră de sânge este colectată prin puncţie cardiacă şi şobolanii sunt sacrificaţi prin exsangvinare cu 40 ml de soluţie salină. Se colectează un mililitru de sânge şi este plasat într-un tub EDTA acoperit de 1,5 ml (Fisher Cat. #540734) pe gheaţă. Plasma este separată prin centrifugare la 10.000 rpm (941 g) timp de treizeci de minute la 4°C. Partea superioară a craniului este îndepărtată pentru a colecta creierul şi membrana durală. Creierul şi mostrele de plasmă sunt congelate la -80°C până când se dezgheaţă pentru cuantificarea compusului. Mostrele de membrană sunt îndepărtate din ambele hemisfere, clătite cu apă, şi împrăştiate pe lamele plate de microscop. Lamelele sunt uscate timp de 15 minute pe un încălzitor pentru lame, apoi ţesuturile sunt acoperite prin alunecare cu o soluţie 70% de glicerol/apă. Un microscop cu fluorescenţă (Zeiss) echipat cu un monocromator cu grilă şi un spectrofotometru este utilizat pentru a cuantifica cantitatea de colorant FITC-BSA în fiecare mostră durală. Extravazarea indusă de stimularea electrică a ganglionului trigeminal este un efect ipsilateral (adică are loc numai pe partea durei în care ganglionul trigeminal a fost stimulat). Acest lucru permite ca cealaltă (nestimulată) jumătate a durei să fie utilizată ca control. Raportul extravazării în dură de la partea stimulată versus partea nestimulată este calculat şi raportat ca raport de extravazare pentru fiecare animal. Raportul de extravazare medie şi eroare standard a mediei (SEM) sunt calculate pentru fiecare grup de tratament. Controalele au dat un raport de aproximativ 1,8. În schimb, un compus care previne eficient extravazarea în dura din partea stimulată ar avea un raport de aproximativ 1. Datele rezultate sunt analizate cu o ANOVA unifactorială urmată de post hoc Dunnett pentru a determina semnificaţia statistică (p<,05). Nivelurile de compus din mostrele de plasmă şi creier pentru fiecare animal sunt analizate în conformitate cu metodele cunoscute specialistului calificat.

Evaluarea potenţei compusului la 24 sau 48 ore după administrarea orală

Şobolanii masculi Envigo Sprague-Dawley, Sprague-Dawley (250-350 grame, n = 4/grup) sunt ţinuţi nemâncaţi peste noapte înainte de dozare pe durata p.o. a studiului. Animalele sunt gavate oral cu compus de testat sau vehicul şi sunt întoarse în cuştile lor disponibile numai cu apă; cu hrana returnată 1 oră mai târziu. Fie la 24 sau fie la 48 de ore după dozare, animalele sunt anesteziate cu Nembutal (65 mg/kg, ip.) şi plasate într-un cadru stereotaxic (David Kopf Instruments). Restul protocolului este identic cu metoda imediat de mai sus pentru evaluarea potenţei compusului la 1 oră după administrarea orală.

Rezultate:

Lasmiditan-hemisuccinatul inhibă dependent de doză extravazarea proteinei plasmatice durale când este evaluat la o oră după administrarea orală la şobolani. Dozele de 1 şi 10 mg/kg, dar nu şi de 0,1 mg/kg, sunt statistic diferite vs animalele tratate cu vehicul (Figura 1). Pentru a evalua durata farmacologică a efectului, este evaluată extravazarea proteinei plasmatice durale la 1, 24 şi 48 de ore după o singură doză orală (10 mg/kg) de lasmiditan. În mod surprinzător, această doză de lasmiditan este în mod egal eficace la 1 şi 24 de ore după dozare, dar nu şi la 48 de ore (Figura 2). Nivelurile nelegate de lasmiditan în plasmă şi creier, măsurate la o oră după administrare, au crescut cu doza aşa cum se arată în Tabelul 1. Totuşi, concentraţiile nelegate în plasmă şi creier măsurate la 24 ore după administrarea dozei de 10 mg/kg, nu sunt diferite de expunerile asociate cu doza neeficace de 0,1 mg/kg la o oră. Ca atare, eficacitatea lasmiditanului observată la 24 ore după dozare nu este din cauza unui profil de expunere lung al compusului.

Tabelul 1. Nivelurile nelegate de lasmiditan în plasmă şi creier la şobolani din studiile de extravazare ale proteinei plasmatice durale

Doză (mg/kg, po) Timp după dozare (ore) Con plasmatic nelegat (nM, medie±SD; n=4) Con al creierului nelegat (nM, medie±SD; n=4) 0. 1 1 6,0±1,9 2,0±0,1 1 1 67±19,8 16,6±3,6 10 1 767±254 242±95 10 24 6,2±2,5 2,1±0,9 10 48 BQL BQL FUplasmă = 0,459, FUcreier = 0,117, BQL - sub nivelul de cuantificare

Exemple de studii clinice

S-a dovedit că lasmiditanul este eficient pentru tratamentul acut la cerere al migrenei cu sau fără aură la adulţi. În studiile de fază 3, lasmiditanul a prezentat superioritate statistic semnificativă faţă de placebo pe obiectivul primar al lipsei durerii şi pe obiectivul cheie secundar al libertăţii MBS la 2 ore după administrarea medicamentului de studiu. Lasmiditanul a fost în general bine tolerat cu cele mai comune TEAE-uri incluzând ameţeală, parestezie, somnolenţă, oboseală, şi greaţă. În general, aceste TEAE-uri au fost uşoare sau moderate ca severitate şi scurte ca durată. Toate dozele de lasmiditan au fost asociate cu deficienţa de conducere într-un studiu pe voluntari sănătoşi pe un simulator de conducere pe bază de calculator. Pacienţii ar trebui să-şi limiteze conducerea, operarea utilajelor grele, sau alte activităţi similare după administrarea medicamentului de studiu cum s-a descris în formularul de consimţământ informat (ICF). Datele clinice din programul de tratament acut sugerează că dozele singure şi multiple de lasmiditan administrate intermitent pot avea efecte preventive asupra migrenei. Un concept din prezenta invenţie este că administrarea consistentă o dată pe noapte de lasmiditan poate scade frecvenţa atacurilor de migrenă.

Următoarele modele de studii clinice ilustrează mai departe invenţia, dar nu trebuie să fie interpretate ca limitând scopul invenţiei în nici un fel. Mai jos sunt furnizate exemple de studii ale lasmiditanului în prevenirea migrenei. Se va înţelege de către specialistul calificat că studii similare pot fi efectuate cu pacienţi care nu au fost capabili să-şi gestioneze cu succes atacurile lor de migrenă nici cu lasmiditan şi nici cu galcanezumab individual. Se va înţelege de către specialistul calificat că studii similare pot fi efectuate cu pacienţii, la care se face referire în acest document ca pacienţi cu migrenă rezistentă la terapie, care au atacuri de migrenă şi care sunt refractari la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau de prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă. Specialistul calificat poate conduce studii similare cu pacienţi care suferă de o durere de cap selectată din grupul constând din durere de cap episodică, durere de cap cronică, grupuri de dureri de cap cronice, sau grupuri de dureri de cap episodice, incluzând pacienţi cu dureri de cap rezistente la terapie. Specialistul calificat poate cu uşurinţă identifica, utilizând metodele descrise aici şi metodele cunoscute în domeniu, pacienţii care nu au fost capabili să-şi gestioneze cu succes atacurile lor de migrenă nici cu lasmiditan şi nici cu galcanezumab individual, şi/sau pacienţii cu migrenă rezistentă la terapie, care au atacuri de migrenă şi care sunt refractari la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau de prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, în care respectivii pacienţi astfel identificaţi pot fi subiecţi pentru studiile clinice cum ar fi cele descrise aici.

Metode de conducere a unor astfel de studii clinice sunt cunoscute specialistului calificat şi ilustrate de exemplu prin citările studiilor clinice publicate pentru lasmiditan furnizate aici. Metodele de evaluare a tratamentelor migrenei includ Rezultatele Raportate de către Pacient (PRO) cum ar fi Măsurile pentru Calitatea Vieţii (QOL), incluzând de exemplu: Calitatea Vieţii Specifică Migrenei, versiunea 2.1 (MSQ v2.1), Testul-6 de Impact al Durerii de Cap (HIT-6), Scara de Evaluare a Dizabilităţii Migrenei (MIDAS), Chestionar de Calitatea Vieţii Specific Migrenei (MSQoL). În plus, un jurnal zilnic ePRO poate fi utilizat pentru înregistrarea durerii de cap şi a altor simptome ale migrenei. Pe baza datelor din jurnal, utilizând un algoritm automat, zilele pot fi clasificate ca Zile cu Migrenă cu Durere de Cap (MHD-uri) (incluzând MHD probabilă). O migrenă probabilă este definită ca durere de cap cu sau fără aură şi care durează ≥ 30 minute dar îi lipseşte una dintre caracteristicile migrenei din criteriile beta ICHD-3. Numărul lunar de MHD-uri care utilizează medicaţie pentru migrena acută poate fi obţinut din jurnalul ePRO, şi evaluările PGI-S, MSQ, şi MIDAS sunt efectuate la situsul studiului la fiecare vizită lunară pentru PGI-S şi MSQ şi la 3 şi 6 luni pentru MIDAS cu utilizarea unui dispozitiv cu ardezie. Poate fi formulat un model al studiului pentru a compara eficacitatea fiecărui regim de dozare nocturn în comparaţie cu placebo, asupra modificării medie globale faţă de valorile iniţiale în numărul de zile lunare de migrenă cu durere de cap (MHD-uri) în timpul fazei de tratament, pe baza ePRO sau a altor date clinice relevante. Alte măsurători posibile ale rezultatelor pot fi proporţia medie a pacienţilor cu reducere faţă de valorile iniţiale a MHD-urilor lunare în timpul fazei de tratament dublu mascată, modificarea medie faţă de valorile iniţiale în scorul domeniului Restrictiv al Rolulului Funcţional (R-FR) al Chestionarului de Calitatea Vieţii specific Migrenei versiunea 2.1 (MSQ v2.1), modificarea medie faţă de valorile iniţiale în scorul Impresiei Globale de Severitate a Pacientului (PGI-S) (media lunilor selectate), şi/sau o măsură a rezultatului pentru scorul total de Evaluare al Dizabilităţii Migrenei (MIDAS). Acestea şi alte evaluări ale tratamentului migrenei sunt bine cunoscute specialistului calificat.

Exemplul 2: Îmbunătăţiri ale dizabilităţii timp de 12 luni cu lasmiditan pentru tratamentul acut al migrenei: analiză intermediară a modificărilor scarei de Evaluare a Dizabilităţii Migrenei (MIDAS) în studiul GLADIATOR

Studiile de fază 3 controlate cu placebo SAMURAI (NCT02439320) şi SPARTAN (NCT02605174) au evaluat lasmiditan de 50 mg [numai SPARTAN], de 100 mg şi de 200 mg. În comparaţie cu placebo, toate dozele de lasmiditan au prezentat o rată semnificativ mai ridicată de lipsă a durerii şi de lipsă a celor mai deranjante simptome la două ore după dozare (Kuca şi colab. J Cap şi Face Pain 2017;57:1311-2, Wietecha şi colab. Cephalgia 2017;37(suppl):367-8). GLADIATOR (NCT02565186) este un studiu prospectiv de fază 3 randomizat, cu etichetă deschisă pentru a evalua utilizarea intermitentă pe termen lung de lasmiditan (100 mg sau 200 mg) pentru tratamentul acut al migrenei. O analiză intermediară a efectelor lasmiditanului asupra evaluării dizabilităţii migrenei cu scara MIDAS în GLADIATOR este descrisă mai jos, şi a furnizat dovada surprinzătoare şi neaşteptată a efectelor benefice persistente la pacienţii cu migrenă.

Metode:

Pacienţilor care au finalizat SAMURAI sau SPARTAN le-a fost oferită participarea la GLADIATOR cu randomizarea de lasmiditan de 100 mg sau de lasmiditan de 200 mg care reprezintă un studiu necontrolat, cu etichetă deschisă. Pacienţii au fost randomizaţi fie la lasmiditan de 100 mg sau fie la lasmiditan de 200 mg indiferent de atribuirea lor la tratamentul din studiile de alimentaţie, şi nu au folosit neapărat lasmiditan pentru toate atacurile lor de migrenă. Această analiză intermediară include pacienţi cu date ale scorului MIDAS la începutul GLADIATOR şi evaluări post-iniţiale.

Analiza prezentată se bazează pe chestionarul MIDAS administrat iniţial şi la 3, 6, 9 şi 12 luni. O analiză suplimentară a fost de asemenea efectuată în subgrupul pacienţilor care au finalizat 12 luni. Modificările au fost modelate utilizând un model mixt de analiză repetată a măsurătorilor. MIDAS măsoară timpul pierdut din cauza migrenei în zile timp de 3 luni. Domeniile incluse sunt limitări ale activităţii la muncă, gospodărie sau familie, activităţi sociale şi de agrement. MIDAS a demonstrat fiabilitate şi validitate; scorurile au fost corelate cu raţionamentul clinic asupra necesităţii de îngrijire medicală (vezi Stewart şi colab. Neurology 1999; 53:988-94, şi Stewart şi colab. Neurology 2001; 56: S20-8).

Prezentare generală a conceptului studiului GLADIATOR:

Criteriile cheie de includere au fost pacienţii care au fost eligibili pentru SAMURAI sau SPARTAN şi au avut cel puţin dizabilitate moderată de migrenă (scor MIDAS ≥11). Pacienţii au fost randomizaţi 1: 1 pentru tratamentul acut al migrenei fie cu lasmiditan de 100 mg timp de până la 12 luni, sau fie cu lasmiditan de 200 mg timp de până la 12 luni. Pacienţii au utilizat lasmiditan ca prim tratament pentru fiecare nou atac de migrenă (≤4 ore de debut al durerii de migrenă). O a doua doză a fost permisă între 2 şi 24 ore pentru salvare (salvare: nu a obţinut o stare fără durere de cap la 2 ore, a finalizat evaluările la 2 ore şi a luat o a doua doză de medicament de studiu între 2 şi 24 ore după prima doză) sau recurenţa migrenei (recurenţă: a obţinut o stare fără durere de cap la 2 ore, dar apoi a experimentat recurenţa unei dureri migrenoase uşoare, moderate sau severe şi a luat o a doua doză de medicament de studiu până la 24 ore dupa prima doză). Au fost efectuate evaluări de siguranţă şi eficacitate, incluzând chestionare MIDAS la început şi la 3, 6, 9 şi 12 luni.

Chestionar MIDAS

(Vezi de exemplu Stewart şi colab., Neurology 1999;53:988-94, Stewart şi colab., Neurology 2001; 56: S20-8). Suma întrebărilor 1-5 de mai jos reprezintă scorul MIDAS total.

1. În cât de multe zile în ultimele 3 luni aţi lipsit de la locul de muncă sau de la şcoală datorită durerilor dumneavoastră de cap?

2. În cât de multe zile în ultimele 3 luni productivitatea dumneavoastră la locul de muncă sau la şcoală a fost redusă cu jumătate sau mai mult datorită durerilor dumneavoastră de cap? (Nu includeţi zilele pe care le-aţi numărat la întrebarea 1 unde aţi lipsit de la locul de muncă sau de la şcoală)

3. În cât de multe zile în ultimele 3 luni nu aţi făcut treburi gospodăreşti (cum ar fi treburi casnice, reparaţii în casă şi întreţinere, cumpărături, îngrijirea copiilor şi rudelor) datorită durerilor dumneavoastră de cap?

4. În cât de multe zile în ultimele 3 luni productivitatea dumneavoastră în treburile gospodăreşti a fost redusă cu jumătate sau mai mult datorită durerilor dumneavoastră de cap? (Nu includeţi zilele pe care le-aţi numărat la întrebarea 3 unde nu aţi făcut treburi gospodăreşti)

5. În cât de multe zile în ultimele 3 luni nu aţi desfăşurat activităţi familiale, sociale sau de agrement datorită durerilor dumneavoastră de cap?

Întrebările suplimentare includ:

A. În cât de multe zile în ultimele 3 luni aţi avut o durere de cap? (Dacă o durere de cap a durat mai mult de 1 zi, număraţi fiecare zi)

B. Pe o scară de 0-10, în medie cât de dureroase au fost aceste dureri de cap? (unde 0 = fără nici o durere, şi 10 = durere cât se poate de puternică)

REZULTATE:

Un rezumat al caracteristicilor iniţiale este prevăzut în Tabelul 2. Datele sunt prezentate pe un total de 2037 pacienţi trataţi pe o durată medie de 5,6 luni. Vârsta medie este de 43,2 ani şi mostra include 85% femei.

Tabelul 2.

Grup de tratament Lasmiditan de 100mg (N=974) Lasmiditan de 200mg (N=1063) Vârsta medie, ani (SD) 42,8 (12,3) 43,6 (12,4) Feminin, n (%) 828 (85,0) 904 (85,0) Indexul masei corporale, kg/m2 31,1 (8,2) 31,0 (8,1) Alb, n (%) 774 (76,4) 837 (78,7) Istoric de migrenă, medie ani (SD) 18,8 (12,8) 18,8 (12,9) Atacuri de migrenă/lună, medie n (SD)† 5,2 (1,8) 5,2 (1,8) Migrenă cu aură, n (%) 356 (36,6) 366 (34,5) Utilizare medicaţie preventivă pentru migrenă, n (%) 214 (22,0) 234 (22,0) Scor total MIDAS, medie (IQR) 29,4 (15, 36) 28,9 (15, 35) Durere de cap în ultimele 3 luni, medie zile (IQR) 15,5 (8, 20) 15,5 (8, 20) Severitatea durerii de cap, medie (IQR) 7,4 (7, 8) 7,3 (6, 8) Scară 0 (nici o durere) până la 10 (cât se poate de puternică) † Ultimele 3 luni, MIDAS este Evaluarea Dizabilităţii Migrenei, SD este Deviaţia Standard. IQR este intervalul intercuartilă.

Definiţiile calităţii scorurilor MIDAS sunt prezentate în tabelul mai jos.

Scor MIDAS Definiţie calitate 0-5 Mică sau nici o dizabilitate 6-10 Dizabilitate uşoară 11-20 Dizabilitate moderată 21+ Dizabilitate severă

Tabelul 3. GLADIATOR: scoruri MIDAS totale

Grup Scor total Midas mediu [IQR] Subiecţi Iniţial 29,4 [15, 36] n = 972 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 21,2 [10, 26]* n = 818 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 19,1 [8, 24,5]* n = 672 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 17,3 [7, 21]* n = 541 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 15,3 [5, 20]* n = 429 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 4. GLADIATOR: scoruri MIDAS totale

Grup Scor total Midas mediu [IQR] Subiecţi Iniţial 28,9 [15, 35] n = 1063 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 21,1 [9, 25]* n = 884 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 18,1 [7, 22]* n = 719 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 16,1 [5, 19]* n = 581 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 13,4 [4, 16]* n = 418 *P<0,001 vs. inţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan

Tabelul 5. GLADIATOR: scoruri totale MIDAS pentru pacienţi cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Scor total Midas mediu [IQR] Subiecţi Iniţial 27,7 [15, 34] n = 429 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 20,5 [10, 24,5]* n = 428 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 18,2 [8, 24]* n = 428 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 16,7 [7, 21]* n = 429 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 15,3 [5, 20]* n = 429 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 6. GLADIATOR: scoruri MIDAS totale pentru pacienţi cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Scor total Midas mediu [IQR] Subiecţi Iniţial 26,2 [14, 31] n = 418 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 18,6 [9, 22]* n = 418 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 16,3 [6, 20]* n = 416 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 15,3 [5,17]* n = 418 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 13,4 [4, 16]* n = 418 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 7. GLADIATOR: zile cu durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni

Grup Media zilelor cu durere de cap în ultimele 3 luni [IQR] Subiecţi Iniţial 15,5 [8, 20] n = 974 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 11,8 [4,5, 15]* n = 820 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 10,6 [4, 14]* n = 673 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 9,5 [3, 13]* n = 541 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 8,8 [3, 10]* n = 429 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 8. GLADIATOR: zile cu durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni

Grup Media zilelor cu durere de cap în ultimele 3 luni [IQR] Subiecţi Iniţial 15,5 [8, 20] n = 1063 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 11,3 [4, 15]* n = 884 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 10,9 [4, 14]* n = 719 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 9,0 [3, 12]* n = 582 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 8,2 [2,10]* n = 418 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 9. GLADIATOR: zile cu durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni pentru pacienţii cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Media zilelor cu durere de cap în ultimele 3 luni [IQR] Subiecţi Iniţial 14,3 [8, 18] n = 429 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 10,6 [5, 15]* n = 428 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 10,2 [4, 13]* n = 428 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 9,2 [3, 12]* n = 429 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 8,8 [3, 10]* n = 429 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 10. GLADIATOR: zile cu durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni pentru pacienţii cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Media zilelor cu durere de cap în ultimele 3 luni [IQR] Subiecţi Iniţial 14,5 [7, 18] n=418 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 10,6 [4, 15]* n=418 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 10,0 [4, 12,5]* n=416 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 8,5 [3, 12]* n=418 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 8,2 [2, 10]* n=418 *P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 11. GLADIATOR: durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni

Grup Media durerii de cap în ultimele 3 luni [IQR] † Subiecţi Iniţial 7,4 [7, 8] n=974 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 7,0 [6, 8]* n=820 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 6,7 [6, 8]* n=673 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 6,7 [6, 8]* n=541 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 6,4 [5, 8]* n=429 * P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate. †Scor 0-10, unde 0 = nici o durere, şi 10 = durere cât se poate de puternică.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 12. GLADIATOR: durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni

Grup Media durerii de cap în ultimele 3 luni [IQR] † Subiecţi Iniţial 7,3 [6, 8] n=1063 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 6,9 [6, 8]* n=884 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 6,7 [6, 8]* n=718 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 6,5 [6, 8]* n=580 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 6,2 [5, 8]* n=415 * P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate. †Scor 0-10, unde 0 = nici o durere, şi 10 = durere cât se poate de puternică.

Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 13. GLADIATOR: durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni pentru pacienţii cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Media durerii de cap în ultimele 3 luni [IQR] † Subiecţi Iniţial 7,4 [7, 8] n=429 Lasmiditan de 100 mg la 3 luni 7,1 [6, 8] n=428 Lasmiditan de 100 mg la 6 luni 6,9 [6, 8]* n=428 Lasmiditan de 100 mg la 9 luni 6,8 [6, 8]* n=429 Lasmiditan de 100 mg la 12 luni 6,4 [5, 8]* n=429 ∗ P<0,001, ¶P=0,003 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate. †Scor 0-10, unde 0 = nici o durere, şi 10 = durere cât se poate de puternică. Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Tabelul 14. GLADIATOR: durere de cap MIDAS în ultimele 3 luni pentru pacienţii cu date la 12 luni (analiza completatorilor)

Grup Media durerii de cap în ultimele 3 luni [IQR] † Subiecţi Iniţial 7,4 [7,8] n=415 Lasmiditan de 200 mg la 3 luni 7,0 [6, 8]* n=415 Lasmiditan de 200 mg la 6 luni 6,8 [6, 8]* n=413 Lasmiditan de 200 mg la 9 luni 6,5 [6, 8]* n=415 Lasmiditan de 200 mg la 12 luni 6,2 [5, 8]* n=415 * P<0,001 vs. iniţial; model mixt pentru măsurători repetate. †Scor 0-10, unde 0 = nici o durere, şi 10 = durere cât se poate de puternică. Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan.

Pacienţii randomizaţi fie la lasmiditan de 100 mg sau fie la lasmiditan de 200 mg au avut, în medie, dizabilitate de migrenă severă iniţial (scor MIDAS mediu 21+). Pacienţii au prezentat o îmbunătăţire importantă, semnificativă clinic în MIDAS timp de 12 luni de tratament (rezumată în Figura 3). Dizabiliatea migrenei, zilele cu durere de cap şi durerile de cap în ultimele 3 luni s-au îmbunătăţit în timp cu ambele doze. Nu au fost diferenţe semnificative între dozele de lasmiditan pentru nici un rezultat. Modificările faţă de valorile iniţiale în analiza completatorilor au fost similare cu rezultatele populaţiei generale la fiecare dintre momentele de timp. Acest rezultat sugerează că concluzia generală nu este impactată de lipsa datelor/uzura selectivă.

Tratamentul cu lasmiditan a condus la scăderea în timp a scorurilor de dizabilitate a migrenei MIDAS, a numărului de zile cu durere de cap, şi a severităţii migrenei, şi aceste efecte pe termen lung au fost similare la grupurile cu lasmiditan de 100 mg şi de 200 mg. Reducerea observată în dizabilitate timp de câteva luni, de exemplu până la 12 luni, a condus în mod surprinzător şi neaşteptat la conceptul că administrarea cronică de lasmiditan, preferabil noaptea, reprezintă un mijloc pentru a obţine o modificare persistentă a bolii, o reducere a susceptibilităţii migrenei la anumiţi pacienţi cu migrenă. Astfel, invenţiile divulgate în acest document sunt susţinute de observaţiile neaşteptate din studiul Gladiator al lasmiditanului.

Exemplul 3: Lasmiditan nocturn cronic pentru prevenirea migrenei

Acest studiu va testa ipoteza primară că lasmiditanul nocturn cronic este superior placebo-ului în prevenirea la pacienţii cu migrenă rezistentă la terapie. Un studiu similar poate fi efectuat la pacienţii cu migrenă fără criteriile adăugate că ei au eşuat în încercările de prevenire anterioare. Obiectivul primar al acestui studiu este modificarea medie globala faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascat de 3 luni în populaţia totală (migrenă episodică şi cronică).

Toate obiectivele cheie secundare vor fi testate atât pe populaţia totală (migrenă episodică şi cronică) cât şi pe subpopulaţia cu migrenă episodică în afară de cazul când este specificat altfel. Metodologia specifică (inclusiv ordinea de testare şi populaţia) pentru testele următoarelor obiective cheie secundare va fi specificată în planul de analiza statistică.

Un obiectiv secundar al studiului este de a compara lasmiditanul nocturn cronic cu placebo în raport cu prevenirea migrenei la o subpopulaţie cu migrenă episodică unde obiectivul secundar reflectă modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascat de 3 luni la pacienţii cu migrenă episodică. Un obiectiv secundar al studiului este de a compara lasmiditanul nocturn cronic cu placebo în raport cu o rată de răspuns de 50% unde obiectivul secundar reflectă procentajul pacienţilor cu o reducere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascate de 3 luni. Un obiectiv secundar al studiului este de a compara lasmiditanul nocturn cronic cu placebo în raport cu modificarea în funcţionare unde obiectivul secundar reflectă modificarea medie faţă de valoarea iniţială în scorul domeniului Restrictiv al Rolului Funcţional al Chestionarului de Calitatea Vieţii Specific Migrenei versiunea 2.1 (MSQ v2.1) în luna a 3-a. Un obiectiv secundar al studiului este de a compara lasmiditanul nocturn cronic cu placebo faţă de o rată de răspuns de 75% unde obiectivul secundar reflectă procentajul pacienţilor cu o reducere ≥ 75% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascat de 3 luni. Un obiectiv secundar al studiului este de a compara lasmiditanul nocturn cronic cu placebo faţă de o rată de răspuns de 100% unde obiectivul secundar reflectă procentajul pacienţilor cu o reducere de 100% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascat de 3 luni.

Acest studiu poate fi un studiu multicentru, randomizat, dublu mascat, paralel, controlat cu placebo al lasmiditanului nocturn cronic la pacienţii care îndeplinesc criteriile Clasificării Internaţionale a Tulburărilor de Cefalee (ICHD) pentru un diagnostic de migrenă cu sau fără aură sau migrenă cronică, şi care au eşuat la 2 până la 4 tratamente anterioare de îngrijire standard pentru prevenirea migrenei. Studiul are 4 perioade, incluzând o perioadă iniţială prospectivă pentru a determina eligibilitatea pacientului.

Studiul are şase ramuri de tratament: lasmiditan nocturn cronic (25, 50, 75, 100, 150, şi 200 mg/noapte) şi placebo. După o perioadă iniţială prospectivă de 1 lună, pacienţii eligibili vor fi randomizaţi într-un raport 1:1 pentru a primi placebo sau lasmiditan nocturn cronic de până la 3 luni de tratament dublu mascat. Lasmiditanul nocturn este administrat oral, într-o singură administrare, cu una sau mai multe tablete pentru a obţine doza specificată care este studiată. Pacienţii care finalizează faza de tratament dublu mascat pot intra într-o fază de tratament cu etichetă deschisă de 3 luni. Apoi, toţi pacienţii din faza de tratament cu etichetă deschisă vor primi lasmiditan nocturn cronic la doza specificată pe ramura de tratament.

Studiul va selecta aproximativ 764 de potenţiali participanţi la studiu pentru a asigura randomizarea a aproximativ 420 pacienţi cu migrenă, din care aproximativ 250 de pacienţi au migrenă episodică, sau aceste numere sunt ajustate după cum este necesar pentru numărul de ramuri de tratament studiate. În afară de cazul când se specifică altfel, analizele statistice vor fi efectuate pe o populaţie cu intenţie de tratare (ITT), care include toţi pacienţii care sunt randomizaţi şi primesc cel puţin o doză din produsul investigat. Pacienţii din populaţia ITT vor fi analizaţi în conformitate cu grupul de tratament la care ei sunt randomizaţi. Când este evaluată modificarea faţă de valoarea iniţială, pacientul va fi inclus în analiză numai dacă el/ea are o măsurătoare iniţială şi post-iniţială. Analiza primară va evalua eficacitatea lasmiditanului nocturn cronic comparativ cu placebo asupra modificării globale medii faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă şi zile cu durere probabilă de cap migrenoasă în timpul unei faze de tratament dublu mascate de 3 luni. Analiza primară va fi efectuată utilizând o tehnică de măsurători repetate cu un model amestecat pe bază de probabilitate maximă restricţionată.

Pacienţi sunt eligibili pentru a fi incluşi în studiu numai dacă ei îndeplinesc toate criteriile următoarele la selecţie: 1) sunt în vârstă de la 18 până la 75 ani (inclusiv) în momentul selecţiei; 2) au un diagnostic de migrenă cum s-a definit de către ghidurile Societăţii Internaţionale de Cefalee ICHD-3 (1,1, 1,2, sau 1,3) (ICHD-3 2018), cu un istoric al durerilor de cap migrenoase de cel puţin 1 an înainte de vizita 1, şi debutul migrenei înainte vârstei de 50 de ani; 3) au un istoric, înainte de vizita 1, de cel puţin 4 zile cu dureri de cap migrenoase şi cel puţin 1 zi pe lună fără durere de cap în medie în ultimele 3 luni; 4) au, înainte de vizita 1, documentarea (înregistrarea medicală sau farmaceutică sau prin confirmarea unui medic) a eşuării anterioare a 2 până la 4 categorii de medicaţii preventive pentru migrenă în ultimii 10 ani din următoarea listă din cauza eficacităţii inadecvate (ceea ce înseamnă, doză maximă tolerată timp de cel puţin 2 luni) şi/sau motive de siguranţă/tolerabilitate, lista incluzând (a) propranolol sau metoprolol (b) topiramat, (c) valproat sau divalproex, (d) amitriptilină, (e) flunarizină, (f) candesartan, (g) toxină botulinică A sau B, şi (h) medicaţie aprobată local pentru prevenirea migrenei (pacienţii care s-au calificat numai sub criteriile (f) şi (h) ar trebui să nu depăşească 20% din totalul populaţiei de studiu); 5) de la vizita 2 la vizita 3 (perioada prospectivă iniţială), au o frecvenţă de 4 sau mai multe zile cu durere de cap migrenoasă şi cel puţin 1 zi fără durere de cap pe o perioadă de 30 de zile (pentru a evita raportarea părtinitoare, pacienţilor nu li se va spune numărul de zile de migrenă sau cu durere de cap pe care se bazează calificarea studiului); şi 6) de la vizita 2 la vizita 3 (perioada prospectivă iniţială), trebuie să obţină suficientă conformitate cu ePRO zilnic al intrărilor de dureri de cap după cum s-a demonstrat prin completarea a cel puţin 80% din intrările zilnice ale jurnalului.

Se crede că acea administrare nocturnă cronică de lasmiditan pentru utilizare în prevenirea migrenei va fi superioară terapiilor de prevenire anterioare, în special la anumite populaţii tratate anterior fără succes, prin acţiunea persistentă asupra sistemului nervos trigeminal. Se crede că aceste proprietăţi farmacologice vor conduce la o eficacitate superioară pentru prevenirea migrenei la pacienţii care suferă de migrene rezistente la terapie. Astfel, potenţiala eficacitate furnizată prin prezenta utilizare de lasmiditan, pentru prevenirea migrenei la pacienţii a căror boală a fost refractară la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau de prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă, ar reprezenta un avantaj suplimentar important în prevenirea migrenei. Preferabil, pacienţii trataţi prin regimurile de dozare din prezenta invenţie pot experimenta potenţial lipsa durerii migrenoase, şi/sau lipsa dizabilităţii migrenei, cum s-a evaluat prin metode bine cunoscute specialistului calificat, cum ar fi evaluarea MIDAS sau prin măsurători bine cunoscute ale calităţii vieţii. Preferabil pacienţii trataţi cu regimurile de dozare din prezenta invenţie ar experimenta trei sau mai puţine zile cu migrenă pe lună, şi mai preferabil nu mai mult de o zi cu migrenă pe lună. Preferabil, regimurile de dozare din prezenta invenţie vor furniza o prevenire îmbunătăţită a migrenei cum s-a descris aici, în timp ce în acelaşi timp vor demonstra o siguranţă şi tolerabilitate clinice dorite.

Exemplul 4: Studiu LAIL, - un studiu controlat de fază 2, randomizat, dublu mascat, de lasmiditan o dată pe noapte pentru tratamentul de prevenire al migrenei episodice la adulţi

În studiu LAIL, lasmiditanul va fi administrat o dată zilnic cu cel puţin 8 ore înainte de necesitatea de a conduce, şi dozarea va fi recomandată în momentul culcării. Aşa cum s-a utilizat în acest document, acest lucru reflectă un regim nocturn. Pacienţii ar trebui să nu conducă sau se cupleze în alte activităţi care necesită atenţie sporită până cu cel puţin 8 ore după luarea fiecărei doze de medicament de studiu, chiar dacă ei se simt destul de bine pentru a face acel lucru. Pentru a minimiza aceste efecte, este recomandat ca pacienţii să ia dozele de medicament de studiu în momentul culcării. Când este posibil pe baza unei restricţii de 8 ore, dozarea este recomandată în momentul culcării. Acest regim furnizează un exemplu de dozare „nocturnă» aşa cum s-a utilizat în acest document, care poate include orice moment particular al zilei în care pacientul intenţionează să doarmă sau să se odihnească pe o anumită perioadă de ore, aşa cum pacientului i-ar lua de obicei un timp de somn, şi în care preferabil „administrarea nocturnă» va avea loc cu 8 ore înainte de următoarea fereastră în care pacientul doreşte să conducă un automobil. Acest regim furnizează de asemenea un exemplu de dozare „nocturnă» aşa cum s-a utilizat în acest document care înseamnă că lasmiditanul este administrat o dată la fiecare perioadă de 24 de ore, sau o dată în fiecare zi calendaristică, preferabil timp de nu mai puţin de 5 zile consecutive, sau preferabil pe o perioadă de nu mai puţin de 10 zile, sau timp de atâta timp cât este necesar pentru prevenirea migrenei. Acest regim furnizează de asemenea un exemplu de dozare „cronică» aşa cum s-a utilizat în acest document care înseamnă că lasmiditanul este administrat pe o bază consecutivă în desfăşurare, unde pacientul administrează dozele şi/sau în care pacientul este instruit pentru a administra dozele ca parte a unui regim de tratament.

Obiectivea Obiective finaleb Primar • Pentru a testa ipoteza că cel puţin 1 doză de lasmiditan (de 50 mg/zi sau de 100 mg/zi) este superioară placebo-ului în prevenirea durerii de cap migrenoase la pacienţii cu migrenă episodică • Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă în decursul unei faze de tratament dublu mascat de 3 luni Obiective secundare cheie Dacă lasmiditanul (de 50 sau de 100 mg/zi) este statistic semnificativ superior placebo-ului pe obiectivul primar, următoarele obiective secundare cheie vor fi testate controlând multiplicitatea: Metodologia specifică (incluzând ordinea de testare, relaţia şi alocarea şi propagarea erorilor de tip I) pentru testele următoarelor obiective secundare cheie vor fi specificate într-un plan de analiza statistică (SAP):

Pentru a compara lasmiditan cu placebo cu privire la: • rată de răspuns de 50% • Procentajul pacienţilor cu o reducere ≥50% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă • funcţionare • Modificarea medie faţă de valoarea iniţială în Rol Scorul domeniului Restrictiv Funcţional al MSQ v2.1 în luna a 3-a ● numărul de zile lunare cu utilizarea tratamentului acut (abortiv) al migrenei ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu utilizarea de medicaţie pentru durerea de cap acută ● somn ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în măsurarea rezultatului raportat de către pacient al somnului (PROMIS-SF v1.0 Tulburare de somn 4a) Alte obiective secundare Obiective finale Pentru a compara lasmiditanul cu placebo cu privire la: ● rată de răspuns de 30% ● Procentajul pacienţilor cu o reducere ≥ 30% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă ● rată de răspuns de 75% ● Procentajul pacienţilor cu o reducere ≥ 75% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă ● rată de răspuns de 100% ● Procentajul pacienţilor cu o reducere de 100% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă ● debut al răspunsului susţinut de 50% ● Luna iniţială în care separarea statistică în proporţia pacienţilor care îndeplinesc cel puţin o reducere de 50% în zilele lunare cu durere de cap migrenoasă care este menţinută în toate lunile ulterioare până în luna a 3-a ● zile cu durere de cap moderată până la severă ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap moderată până la severă ● debutul efectului ● Luna iniţială la care statistic separarea modificării medie faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă este demonstrat şi menţinut la toate lunile ulterioare până în luna a 3-a ● zile lunare cu durere de cap ● Modificare medie globală faţă de valoarea iniţială a zilelor lunare cu durere de cap ● zile cu dureri de cap migrenoase ICHD-3 ● Modificare medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul zilelor lunare cu durere de cap migrenoasă ICHD-3 ● ore lunare cu durere de cap migrenoasă ● Modificare medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul orelor lunare cu durere de cap migrenoasă ● ore lunare cu durere de cap ● Modificare medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de ore lunare cu durere de cap ● dizabilitatea şi calitatea vieţii asociată cu sănătatea ● Modificări faţă de valoarea iniţială la luna a 3-a pe baza următoarelor măsuri: ∘ scor total MIDAS şi articole individuale ∘ scor total MSQ v2.1, şi scor al domeniului de Prevenţie al Rolului Funcţional şi al Funcţionării Emoţionale ● impresia globală a pacientului despre severitatea şi modificarea stării migrenei ● Modificarea medie faţă de valoarea iniţilă în scorul PGI-S în luna a 3-a ● Scor PGI-C mediu în luna a 3-a ● simptome de alodinie ● Modificarea medie faţă de valoarea iniţială în scorul ASC-12 în luna a 3-a ● atacuri de migrenă ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de atacuri lunare de migrenă ● debutul atacurilor de migrenă după dozare ● Diferenţa medie globală în momentul debutului atacurilor de migrenă

Pentru a evalua: ● farmacocineticile lasmiditanului ● Concentraţiile plasmatice medii ale lasmiditanului În timpul perioadei IV a studiului (de urmărire): ● modificări în eficacitate, siguranţă, şi rezultate funcţionale ● Modificări medii în toate măsurătorile continue de eficacitate, siguranţă, şi rezultate funcţionale care sunt de asemenea evaluate în perioada de tratament dublu mascată Obiective terţiare Obiective finale Pentru a compara lasmiditanul cu placebo cu privire la: ● simptomele asociate cu migrena ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare cu durere de cap migrenoasă cu: ∘ greaţă şi/sau vomitare ∘ fotofobie şi fonofobie ∘ aură ∘ simptome prodromale ● Modificarea medie globală faţă de valoarea iniţială în numărul de zile lunare fără simptome şi numărul de zile lunare fără durere de cap ● simptome de depresie şi anxietate ● Modificări medii faţă de valoarea iniţială în luna a 3-a pentru următoarele măsurători: ∘ PHQ-9 ∘ GAD-7 ● modificări în calitatea vieţii asociată cu sănătatea ● Modificări faţă de valorile iniţiale în luna a 3-a pentru următoarele măsurători: ∘ HCRU ∘ starea de angajare

Abrevieri: ASC-12 = Lista de verificare a Simptomelor de Alodenie cu 12 articole; GAD = Scara de Tulburare de Anxietate Generalizată cu 7 articole; HCRU = Chestionar de Utilizare al Resurselor de Îngrijirea Sănătăţii; ICHD = Clasificare Internaţională a Tulburărilor de Cefalee; MIDAS = Evaluarea Dizabilităţii Migrenei; MSQ v2.1 = Chestionar al Calităţii Vieţii Specific Migrenei versiunea 2.1; PGI-S = Impresia Globală de Severitate a Pacientului; PHQ-9 = Chestionar de Sănătate al Pacientului-9; PROMIS-SF = Formularul Scurt al Sistemului Informaţional de Măsurare a Rezultatelor Raportate de Pacient [v1.0 Tulburare de somn 4a]; SAP = Plan de Analiză Statistică. a Toate obiectivele sunt pentru Perioada III de studiu (perioadă de tratament dublu mascat de 3 luni), în afară de cazul când se specifică „în timpul perioadei IV de studiu» în acest tabel. b Definiţiile valorilor iniţiale şi ale obiectivului vor varia depinzând de evaluare. Pentru obiectivele primar şi cheie secundare, valorile iniţiale şi obiective finale sunt definite în secţiunea 9. Pentru restul evaluărilor, valorilor iniţiale şi obiectivele finale vor fi definite în SAP.

Definiţii ale obiectivelor de migrenă şi de dureri de cap:

Obiectiv Definiţie/Criterii Durere de cap migrenoasă O durere de cap, cu sau fără aură, de durată ≥30 de minute, cu ambele din următoarele caracteristici (A şi B) necesare: A. Cel puţin 2 din următoarele caracteristici ale durerii de cap: ● Locaţie unilaterală ● Calitate pulsatorie ● Intensitate moderată sau severă a durerii ● Agravare de către, sau determinarea evitării activităţii fizice de rutină ŞI B. În timpul durerii de cap cel puţin una dintre următoarele: ● Greaţă şi/sau vomitare ● Fotofobie şi fonofobie (Definiţie adaptată după definiţia standard IHS ICHD-3) Durere de cap migrenoasă probabilă O durere de cap de durată ≥ 30 de minute, cu sau fără aură, dar căreia îi lipseşte una dintre caracteristicile migrenei din definiţia IHS ICHD-3. Pentru a fi exacţi, acest lucru îndeplineşte ● fie cel puţin două criterii A şi zero criterii B, sau ● un criteriu A şi cel puţin un criteriu B. Zi cu durere de cap migrenoasă (obiectiv primar) O zi calendaristică în care o durere de cap migrenoasă sau o durere de cap migrenoasă probabilă au loc. Zi cu durere de cap migrenoasă ICHD O zi calendaristică în care are loc o durere de cap migrenoasă. Atac de durere de cap migrenoasă Începutul oricărei zile în care o durere de cap migrenoasă sau o durere de cap migrenoasă probabilă sunt înregistrate şi se termină când are loc o zi fără migrenă. Durere de cap nemigrenoasă Toate durerile de cap cu durată ≥ 30 de minute care nu îndeplinesc definiţia de migrenă sau migrenă probabilă. Zi cu durere de cap nemigrenoasă O zi calendaristică în care are loc o durere de cap nemigrenoasă. Zi cu durere de cap O zi calendaristică în care are loc orice tip de durere de cap (incluzând migrenă, migrenă probabilă, şi durere de cap nemigrenoasă). Abrevieri: ICHD = Clasificarea Internaţională a Tulburărilor de Cefalee; IHS = Societatea Internaţionala a Cefaleei.

Concept general:

Studiul LAIL este un studiu de fază 2, multicentru, dublu mascat, randomizat, controlat cu placebo al lasmiditanului la pacienţii adulţi cu migrenă episodică. Studiul va consta din 4 perioade secvenţiale (vezi schema mai jos şi programul de activităţi):

• Perioada I a studiului I (selecţie): 3-30 zile • Perioada II a studiului (valori iniţiale prospective): 30-40 zile după perioada I a studiului • Perioada III a studiului (tratament dublu mascat): aproximativ 90 zile • Perioada IV a studiului (de urmărire): până la 32 zile În timpul perioadei III a studiului, pacienţii vor fi repartizaţi aleator, cu raportul 2:1:1, până la 1 din 3 tratamente orale o dată zilnic (QD): • placebo • lasmiditan

∘ 50 mg

∘ 100 mg (vezi secţiunea 6.1 despre abordarea de titrare pentru acest grup de tratament)

Program de activităţi (SoA):

În timpul perioadei de tratament, vizitele neprogramate pot fi efectuate la discreţia investigatorului. Perioada de eligibilitate a evaluării prospective iniţiale va dura de la 30 până la 40 zile. Investigatorii şi pacienţii pot avea până la 5 zile suplimentare pentru a-şi programa întâlnirea lor la vizita 3 (după 40 de zile); totuşi, eligibilitatea va fi pe baza perioadei de 30 până la 40 de zile. Activităţile vizitei de terminare anticipată (ET) se aplică terminărilor anticipate care apar înainte de vizita 7. Vizita 801 va fi o vizită telefonică; ea va avea loc la 7 zile după vizita 7 sau ET. Vizita 801 va fi utilizată pentru a evalua orice simptome retrase şi AE-uri asociate cu tratmentul de studiu, precum şi cu orice alte evaluări planificate pentru programul de activităţi. Alte evaluări (incluzând teste de laborator şi vizite de urmărire suplimentare) pot fi declanşate de AE-urile observate, după cum este necesar în opinia investigatorului.

Procedură SP I Selecţie vizită 1 SP II Val.iniţiale prospective vizită 2 SP III Perioadă de tratament (3 luni) ET SPIV Urmărire Obs. Vizită 3 Vizită 4 Vizită 5 Vizită 6 Vizită 7 Vizi tă 801 Vizită 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Evaluări şi proceduri Consimţământ informat X Date demografice X Caracteristici ale migrenei pe criterii IHS X Istoric al migrenei X Examinare fizică completă X X X Înălţime X Greutate X X X X Istoric medical X Substanţă utilizată X Substanţă : alcool, cafeină, nicotină, tutun ECG cu 12 derivaţii X X X X Efectuată înainte recoltarea de sânge.

Procedură SP I Selecţie vizită 1 SP II Val. iniţiale prospe ctive vizită 2 SP III Perioadă de tratament (3 luni) ET SP IV Urmărire Obs. Vizită 3 Vizită 4 Vizită 5 Vizită 6 Vizită 7 Vizită 801 Vizită 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Semne vitale X X X X X X X X Include presiunea arterială şi pulsul, măsurate în triplicate. Înainte de administrare şi înainte de recoltarea de sânge. Criterii de includere şi excludere X Confirmare eligibilitate X X Revizuire AE X X X X X X X X X Revizuire medicaţie concomitentă X X X X X X X X X X Introducere eDiary, incluzând evaluarea capacităţii pacientului de utilizare a eDiary X Asigură eDiary pacientului şi înregistrarea pe hârtie a pacientului, precum şi instruirea pentru utilizarea eDiary X Procedură SP I Selecţie vizită 1 SP II Val.iniţiale prospective vizită 2 SP III Perioadă de tratament (3 luni) ET SPIV Urmărire Obs. Vizită 3 Vizită 4 Vizită 5 Vizită 6 Vizită 7 Vizită 801 Vizită 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Video pentru instruirea pacientului X Dacă este disponibil şi unde regulamentul local şi Comitetul de Evaluarea Etică permite, pacienţii vor urmări un video de instruire conceput să răspundă aşteptărilor pacienţilor cu privire la participarea la un studiu controlat cu placebo şi diferenţa între tratamentul medical şi cercetare. Tratament al studiului de dispensare X X X X Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Intrări în eDiary-ul pacientului Vezi detalii. Pacienţii vor complete eDiary zilnic începând cu vizita 2. Pentru detalii despre eDiary-ul pacientului. Intrarea de înregistrare pe hârtie a pacientului Vezi detalii. Pacienţii vor utiliza înregistrarea pe hârtie, după cum este necesar, pentru a înregistra utilizarea lor de medicaţii concomitente pentru durerea de cap. Pentru detalii despre înregistrarea pe hârtie a pacientului. Revizuirea eDiary şi a înregistrării pe hârtie a pacientului X X X X X X X Randomizare X Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Evaluarea conformităţii cu medicamentul de studiu X X X X X Colectarea pachetului de medicament de studiu neutilizat/gol X X X X X

Teste clinice de laborator şi program de luare a unei mostre Hematologie X X X X X Chimie clinică X X X X X Nu este necesar repausul alimentar. Urinaliză X X X FSH X Doar femeile, dacă este necesar, pentru a confirma starea de menopauză Procedură SP I Selecţie vizită 1 SP II Val.iniţiale prospective vizită 2 SP III Perioadă de tratament (3 luni) ET SPIV Urmărire Obs. Vizită 3 Vizită 4 Vizită 5 Vizită 6 Vizită 7 Vizită 801 Vizită 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Test seric de sarcină X X X Testul seric de sarcină trebuie să fie efectuat numai la femeile cu potenţial de naştere. Un test de urină pozitiv trebuie să fie urmat de un test seric de sarcină pentru confirmare. Colectarea sarcinii serice la vizita 7 sau ET dacă pacientulnu continuă cu perioada de studiu IV. Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Test de sarcină de urină X X X X Testul de sarcină de urină trbuie să fie efectuat numai de către femeile cu potenţial de naştere. Făcut local. Un test de urină pozitiv trebuie să fie urmat de un test seric de sarcină pentru confirmare. Selecţie de medicamente urinare X Mostră de farmacogenetice X Înainte de administrare Mostre biomarker exploratorii X X X Vizita 3: înainte de administrare Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Farmacocinetici X X X Vizita 6: o mostră PK suplimentară va fi colectată utilizând tehnici de microeşantionare.

Scări, chestionare, şi măsurători de rezultate C-SSRS iniţială/vizita de selecţie X C-SSRS de la ultima vizită X X X X X X X X X Formular suplimentar de autovătămare X X X X X X X X X Administrare declanşată numai de evenimente raportate spontan. Procedură SP I Selecţie Vizită 1 SP II Val.iniţiale prospective vizită 2 SP III Perioadă de tratament (3 luni) ET SP IV Urmărire Obs. Visit 3 Visi t 4 Visi t 5 Visi t 6 Visi t 7 Visi t 801 Visi t 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Formular de urmărire de autovătămare X X X X X X X X X Obligatoriu dacă este declanşat de un formular suplimentar de autovătămare conform instrucţiunilor. MIBS-4 X X X X X X MSQv2.1 X X X X X X PGI-S X X X X X PGI-C X X GAD-7 X X X X PHQ-9 X X X X PROMIS-SF v1.0 Tulburare de somn 4a X X X X X X ASC-12 X X X Evaluarea accidentelor de conducere/încălcarea vizitei iniţiale X Evaluarea accidentelor de conducere/încălcarea de la ultima vizită X X X X X X

Procedură SP I Selecţie vizită 1 SP II Val.iniţiale prospective vizită 2 SP III Perioad de tratament (3 luni) ET SPIV Urmărire Obs. Visit 3 Visi t 4 Visi t 5 Visi t 6 Visi t 7 Visi t 801 Visi t 802 Lună de studiu -1 0 N/A 1 2 3 4 Interval ţintă (zile) de la vizita anterioară 30-45 7 23 30 30 7 23 Interval de toleranţă (zile) ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 Interval de toleranţă (zile) între vizite 3-30 30-40 Evaluarea durerii cronice nemigrenoase X X X X X X Chestionar administrat de către clinician pentru a evalua alte afecţiuni cronice dureroase Evaluările după vizita 3 sunt numai pentru cei care au afecţiuni dureroase cronice identificate la vizita 3. Abrevieri: AE = eveniment advers; ASC-12 = Listă de control a Simptomelor de Alodinie cu 12 articole; C-SSRS = Scara de Evaluare a Severităţii Sinuciderii Columbia; ET = terminare anticipată; FSH = hormon de stimulare foliculară; GAD-7 = Scara Generalizată de Tulburare de Anxietate cu 7 articole; IHS = Societatea Internaţională de Cefalee; MIBS-4 = Scara Sarcinii Interictale a Migrenei cu 4 articole; MSQ v2.1 = Chestionar al Calităţii Vieţii Specific Migrenei versiunea 2.1; PGI-C = Impresia Globală de Modificare a Pacientului; PGI-S = Impresia Globală de Severitate a Pacientului; PHQ-9 = Chestionarul de Sănătate al Pacientului-9; PK = farmacocinetic; PROMIS-SF = Formularul Scurt al Sistemului Informaţional de Măsurare al Rezultatelor Raportate de Pacient [v1.0 Tulburare de somn 4a]; SP = perioada studiului.

Lungimea fazei randomizate de tratament (3 luni) este considerată suficientă pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea unei medicaţii de prevenire a migrenei şi este consistentă cu cerinţele regulatoare pentru compuşii cu indicaţii similare pentru utilizare şi populaţiile de pacienţi. Printre pacienţii repartizaţi aleator la placebo în studiile de prevenire a migrenei, răspunsul placebo la 3 luni a variat de la 14% până la 31% (Speciali şi colab. 2010), subliniind importanţa comparaţiilor dintre medicamentul activ de studiu şi placebo. Dată fiind perioada scurtă de înjumătăţire a lasmiditanului, concentraţia de medicament ar trebui să fie nominală la 2 zile după încetare. Pacienţii vor fi evaluaţi pentru efectele de sevraj în timpul primelor 7 zile după întreruperea tratamentului. O perioadă de urmărire după tratamentul de 1 lună este inclusă pentru a continua evaluarea siguranţei pacientului şi frecvenţa migrenelor.

În acest studiu de fază 2 vor fi studiate două doze puternice de lasmiditan: 50 mg şi 100 mg. Expunerea sistemică cu lasmiditan 50 mg şi 100 mg este prezisă să obţină sau să depăşească expunerea observată la şobolanii care au primit o doză orală de 1 mg/kg lasmiditan care a condus la efecte pozitive şi semnificative statistic la diferite modele farmacologice pe şobolani despre care se crede că sunt relevante pentru migrenă. Se anticipează că dozele de lasmiditan de 100 mg menţin concentraţiile medii nelegate din creier peste constanta inhibitoare in vitro a receptorului 5-HT1F pe o durată mai mare decât cea a lasmiditanului de 50 mg, care poate furniza o eficacitate mai mare pentru lasmiditanul de 100 mg faţă de lasmiditanul de 50 mg. În timp ce eficacitatea lasmiditanului asupra eliberării durerii la 2 ore în studiile finalizate de fază 3 cu un singur atac de lasmiditan au părut să fie dependente de doză, rata de recurenţă a migrenei a fost în mod similar scăzută de-a lungul intervalului de dozare de la 50 mg până la 200 mg într-un interval de timp de la 2 ore până la 24 de ore după dozare. În studiul pe termen lung cu etichetă deschisă cu tratament intermitent al atacurilor de migrenă cu lasmiditan, o scădere pe o perioadă de tratament de 12 luni a fost observată în dizabilitatea migrenei, zilelor cu durere de cap, severităţii durerilor de cap, şi numărului de migrene tratate cu lasmiditan. Aceste descoperiri au fost similare pentru dozele de 100 mg şi de 200 mg.

TEAE-urile raportate cu lasmiditan din studiile de fază 3 finalizate cu un singur atac au fost în primul rând neurologice în natură, cel mai frecvent uşoare sau moderate ca severitate, şi probabilitatea de a experimenta TEAE-uri a crescut în general cu creşterea dozei de lasmiditan. Pe baza studiilor de lasmiditan pentru tratamentul acut al migrenei, lasmiditanul de 100 mg şi de 200 mg a prezentat eficacitate similară asupra obiectivelor care pot fi asociate cu tratamentul de prevenire al migrenei, dar dozarea cu 200 mg a prezentat numeric mai multe TEAE-uri. Acest studiu de fază 2 va testa lasmiditanul de 50 mg şi de 100 mg pentru utilizarea o dată zilnic în tratamentul de prevenire al migrenei.

Regim de dozare:

Lasmiditanul va fi administrat o dată zilnic/noaptea cu cel puţin 8 ore înainte de necesitatea de a conduce, şi dozarea este recomandată în momentul culcării. Se crede că acest regim de tratament maximizează tolerabilitatea şi potenţialul de a observa eficacitatea lasmiditanului pentru prevenirea migrenei. La voluntarii sănătoşi, s-a arătat că tratamentul acut cu lasmiditan afectează performanţa de conducere simulată într-o manieră dependentă de doză, care s-a remediat la 8 ore după dozare. Deoarece aceasta este o preocupare potenţial importantă de siguranţă, pacienţii care participă în studiul LAIL vor fi instruiţi să nu conducă vehicule timp de cel puţin 8 ore după dozare. Pentru a lăsa cel puţin 8 ore înainte de conducere, dozarea în jurul momentului de culcare este recomandată în acest studiu. În timp ce TEAE-urile raportate cu lasmiditan sunt în general uşoare până la moderate şi de scurtă durată, o recomandare de dozare în momentul culcării este concepută pentru a diminua potenţialele probleme de tolerabilitate observate cu tratamentul intermitent, acut de lasmiditan, care este considerat a fi mai puţină acceptabil cu tratamentul preventiv nocturn cronic. Acesta include TEAE-uri (de exemplu somnolenţă, letargie, sau oboseală), care pot fi considerate deranjante în timpul orelor de veghe. O altă consideraţie care susţine o recomandare de dozare la momentul culcării este că atacurile de migrenă ating vârful în timpul primelor ore ale dimineţii. O analiză a atacurilor de migrenă 3592 la 1696 de adulţi a arătat că atacurile de migrenă încep frecvent între 4 şi 9 AM (Fox şi Davis 1998) cu aproape jumătate din atacuri începând în timpul acestei ferestre de 5 ore. În timp ce efectele farmacodinamice prelungite ale lasmiditanului sunt considerate a fi un avantaj al prezentelor regimuri de dozare, dozarea la momentul culcării va furniza concentraţii de medicament mai ridicate în orele dimineţii, un moment de vârf pentru apariţia atacurilor de migrenă.

Un pacient este considerat a fi terminat studiul dacă el/ea au terminat toate fazele studiului, inclusiv ultima vizită sau ultima procedură planificată prezentată în programul de activităţi. Finalul studiului este definit ca datele ultimei vizite sau ultimei proceduri planificate prezentate în programul de activităţi pentru ultimul pacient.

Populaţie de studiu:

Toţi pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele criterii de selecţie. Eligibilitatea pacienţilor pentru înscrierea în studiu va fi pe baza rezultatelor unui istoric medical de selecţie, unei examinări fizice, unei examinări neurologice, testelor clinice de laborator, electrocardiogramelor (ECG-uri), şi a unui istoric al migrenei în timpul selecţiei şi a unei perioade iniţiale prospective, cum s-a descris în secţiunea criteriilor de includere şi de excludere. Natura oricăror afecţiuni comorbide prezente la momentul examinării fizice şi orice afecţiuni preexistente trebuie să fie documentată. Persoanele care nu îndeplinesc criteriile pentru participare în acest studiu (eşuează la selecţie) din motive specifice cum s-a evidenţiat pot fi luate în considerare pentru reselectare o dată.

Pacienţii sunt eligibili pentru a fi incluşi în studiu numai dacă se aplică toate dintre următoarele criterii:

1. Pacienţii trebuie să fie cu vârste de la 18 până la 75 ani inclusiv, în momentul semnării consimţământului informat.

2. Au un diagnostic de migrenă cu sau fără aură cum s-a definit prin ghidurile de Clasificare Internaţională a Tulburărilor de Cefalee ale Societăţii Internaţionale de Cefalee (IHS) (1,1, 1,2,1) (ICHD-3 2018), cu un istoric de dureri de cap migrenoase de cel puţin 1 an înainte de vizita 1, şi debut al migrenei înainte de vârsta de 50 de ani.

3. Înainte de vizita 1, au un istoric de 4 până la 14 zile de durere de cap migrenoasă şi cel puţin 2 atacuri de migrenă pe lună pe medie în ultimele 3 luni.

4. De la vizita 2 la vizita 3 (perioada prospectivă iniţială), au o frecvenţă de 4 până la 14 zile cu durere de cap migrenoasă şi cel puţin 2 atacuri de migrenă (vezi definiţiile) pe intrările din jurnalul electronic. Pentru a evita raportarea subiectivă, pacienţilor nu li se spune numărul de zile cu durere de cap migrenoasă pe care se bazează calificarea studiului.

5. De la vizita 2 la vizita 3 (perioadă prospectivă iniţială), pacienţii trebuie să obţină suficientă conformitate cu intrarile de dureri de cap zilnice din ePRO după cum s-a demonstrat prin completarea a cel puţin 80% din intrările zilnice în jurnal.

6. Pacienţii trebuie să fie capabili să-şi dea consimţământul informat semnat cum s-a descris care include conformitatea cu cerinţele şi restricţiile listate în formularul consimţământului informat (ICF) şi în acest protocol.

7. Pacientul trebuie să fie de încredere şi să dorească să urmeze procedurile studiului.

8. Femeile cu potenţial de naştere trebuie testate negativ pentru sarcină, şi trebuie să fie de acord cu utilizarea metodelor foarte eficiente de contracepţie.

Pacienţii sunt excluşi din studiu dacă se aplică oricare din următoarele criterii:

9. Au utilizat anterior lasmiditan, incluzându-i pe cei care au finalizat sau s-au retras anterior din acest studiu.

10. Au hipersensibilitate cunoscută la lasmiditan, sau la orice excipient de tablete orale de lasmiditan, sau orice sensibilitate la un ditan sau hipersensibilitate cunoscută la multiple medicamente în opinia investigatorului.

11. Au un istoric de utilizare al anticorpului monoclonal CGRP pentru prevenirea migrenelor în 4 luni de la vizita 1.

12. Au un istoric de eşec de mai mult de 4 clase de medicaţii care previn migrena.

13. Au avut nu mai mult de 9 doze de tripan pe lună în cele 3 luni de dinainte de vizita 1 şi ≤ 9 doze de triptan în timpul perioadei prospective iniţiale.

14. Primesc în prezent medicaţie sau alte tratamente pentru prevenirea durerilor de cap migrenoase, în opinia investigatorului. Toxinele botulinice A şi B care au fost administrate în zona capului sau gâtului pentru utilizare terapeutică trebuie să fie întrerupte cu cel puţin 3 luni înainte de vizita 2. Medicaţia, blocarea nervului, sau utilizarea de dispozitiv (cum ar fi stimularea magnetică transcranială) în zona capului sau gâtului sau pentru prevenirea migrenei trebuie să fie întrerupte cu cel puţin 30 zile înainte de vizita 2.

15. Au un istoric de durei de cap zilnice persistente, grupuri de dureri de cap, sau subtipuri de migrenă incluzând migrenă cu aura trunchiului cerebral (migrenă de tip basilar) (1.2.2), migrenă hemiplegică (sporadică sau familială) (1.2.3), sau migrenă retinală (1.2.4), definită de IHS ICHD-3.

16. Au un istoric de dureri de cap (de exemplu, grupuri de dureri de cap, dureri de cap datorate abuzului de medicamente) altele decât migrena sau durerea de cap de tip tensional cum s-a definit de către IHS ICHD-3 cu 3 luni înainte de randomizare.

17. Înainte de vizita 1, au un istoric de ≥ 15 zile cu dureri de cap (migrenă, migrenă probabilă sau orice altă durere de cap) pe lună în medie în timpul ultimelor 3 luni sau sunt suspecţi că suferă de migrenă cronică cum s-a definit de către IHS ICHD-3.

18. Au un istoric de leziuni la cap sau gât cu 6 luni înainte de vizita 1.

19. Au un istoric de leziuni traumatice la cap asociate cu modificarea semnificativă a calităţii sau frecvenţei durerilor lor de cap.

20. Au o selecţie pozitivă a medicamentelor pentru urină pentru orice substanţe de abuz la vizita 1.

21. Au un istoric de ameţeală recurentă şi/sau vertij incluzând vertijul poziţional paroxismal benign, boala Meniere, migrena vestibulară, şi alte tulburări vestibulare.

22. Au o depreciere renală sau hepatică semnificativă în opinia investigatorului sau dacă ei îndeplinesc criterii de monitorizare hepatică.

23. Femei care alăptează.

24. Au o afecţiune medicală acută, serioasă, sau instabilă care, în raţionamentul investigatorului, indică o problemă medicală care ar împiedica participarea la studiu (de exemplu, bradicardie simptomatică).

25. Nu doresc sau nu pot să se conformeze cu utilizarea unui dispozitiv de colectare a datelor.

Eşecurile de selecţie sunt definite ca pacienţi care consimt să participe la studiul clinic dar ulterior nu sunt repartizaţi aleator la tratamentul de studiu. Indivizii care nu îndeplinesc criteriile pentru participarea la acest studiu (eşec de selecţie) pot fi reselectaţi numai o dată dacă: pacienţii utilizează o medicaţie concomitentă care necesită o doză stabilă pe o perioadă de timp specifică înainte de vizita 2 şi este necesar un timp suplimentar pentru a satisface cerinţa referitoare la perioada de timp. Intervalul între selecţie şi reselecţie trebuie să fie de cel puţin 45 zile sau mai lung dacă este necesar pentru cadrele de timp specificate în criteriile de includere/excludere sau în lista cu medicaţie concomitentă.

Tratamentul de studiu este definit ca orice tratament investigaţional şi/sau cu placebo intenţionat pentru a fi administrat unui participant la studiu (pacient) în conformitate cu protocolul de studiu. Acest studiu implică tratamentul dublu mascat cu lasmiditan de 50 mg şi de 100 mg sau placebo administrate oral QD pentru prevenirea durerilor de cap migrenoase. Lasmiditanul va fi administrat QD cu cel puţin 8 ore înainte de necesitatea de a conduce, fiind recomandat în momentul culcării. Pentru a pastra mascarea în decursul studiului, pacienţii din toate grupurile de tratament vor primi două tablete pe zi (una din fiecare dimensiune) într-o manieră dublu simulată pentru a garanta mascarea tratamentului de studiu QD.

Grup de studiu Tablete administrate (QD) Activ Placebo Lasmiditan de 50mg Lasmiditan de100 mga Placebo care imită lasmiditanul de 50 mg Placebo care imită lasmiditanul de 100 mg Lasmiditan de 50 mg X X Lasmiditan de 100 mg X X Placebo X X a Doza iniţială de lasmiditan va fi titrată: în timpul primei săptămâni de tratament, pacienţii din acest grup de tratament vor primi 50 mg de lasmiditan QD, şi apoi 100 mg QD după aceea.

Medicamentul de studiu va fi administrat la aproximativ la aceeaşi oră în fiecare zi, şi administrarea recomandată va fi la culcare. Pacienţii vor înregistra datele şi momentul administrării dozei selectate în eDiary-ul lor. Modificările de doză nu sunt permise în acest studiu.

Aceasta este un studiu dublu mascat (adică, ambii, pacientul şi investigatorul vor fi mascaţi pentru un tratament de studiu). Vor fi utilizaţi următorii factori de stratificare: regiune geografică sau ţară, frecvenţa migrenei la momentul iniţial (<8 vs ≥8 zile cu durere de cap migrenoasă pe lună). Înscrierea pacienţilor cu dureri de cap migrenoase de frecvenţă scăzută (adică, <8 zile cu dureri de cap migrenoase/lună) va fi oprită dacă numărul unor astfel de pacienţi depăşeşte 176. Dacă un investigator, personalul de pe situs care efectuează evaluările, sau pacientul este nemascat, pacientul trebuie să fie întrerupt din studiu.

Conformitatea pacientului cu tratamentul de studiu va fi evaluată la fiecare vizită. Metodele pentru evaluarea conformităţii vor include chestionarea directă şi numărarea tabletelor returnate. La fiecare vizită, starea de conformitate a produsului investigaţional va fi colectată pe baza procentajului de tablete luate din totalul prescris.

Indicaţiile pentru utilizare, datele de administrare, şi dozajul oricărei medicaţii sau vaccin (incluzând toate medicamentele fără prescripţie sau prescrise pentru migrenă precum şi pentru alte afecţiuni, vitamine, şi/sau suplimente din plante) pe care pacientul le primeşte în momentul înscrierii în studiu sau le primeşte în timpul studiului trebuie să fie înregistrate, împreună cu, motivul utilizării, datele de administrare incluzând datele de început şi sfârşit, informaţii despre dozaj incluzând doza şi frecvenţa, calea de administrare.

Pacienţii vor utiliza înregistrarea lor, dacă este necesar, pentru a înregistra utilizarea medicaţiilor lor concomitente pentru migrenă. Personalul de studiu ar trebui să înregistreze toate medicaţiile concomitente pe durata participării pacientului la studiu.

Toate dozele de lasmiditan au fost asociate cu deprecierea conducerii într-un studiu pe voluntari sănătoşi pe un simulator de conducere pe bază de calculator. Pacienţii ar trebui să-şi limiteze conducerea, acţionarea utilajelor grele, sau a altor activităţi similare după administrarea medicamentului de studiu cum s-a descris în ICF. Pentru a minimiza aceste efecte, este recomandat ca pacienţii să ia dozele de lasmiditan la culcare. Ei trebuie de asemenea să aştepte cel puţin 8 ore înainte de a conduce, de a acţiona utilaje grele, sau de a efectua alte activităţi similare.

Pacienţii care vor întrerupe studiul sau produsul investigaţional în timpul fazei de tratament dublu mascat (perioada III a studiului) vor continua imediat cu perioada IV a studiului. Pacienţii care întrerup anticipat produsul investigaţional din orice motiv ar trebui să completeze procedurile pentru evenimente advers şi pentru alte urmăriri ale protocolului. Întreruperea temporară nu va fi permisă.

Jurnalul eDiary va fi utilizat pentru a colecta informaţia pentru evaluarea eficacităţii primare. În plus faţă de informaţia colectată prin eDiary şi înregistrările pacientului, evaluările vor fi administrate la situs în conformitate cu programul de activităţi. Evaluarea eficacităţii secundare include Chestionarul de Calitatea Vieţii Specific Migrenei versiunea 2.1. MSQ v2.1 este un instrument al stării de sănătate autoadministrat care a fost dezvoltat pentru a aborda impactul fizic şi emoţional asupra funcţionării care este preocuparea specifică la persoanele care suferă de dureri de cap migrenoase. Instrumentul constă din 14 articole care abordează 3 domenii (Jhingran şi colab. 1998b): Restricţia Rolului Funcţional, Prevenţia Rolului Funcţional, şi Funcţiionarea Emoţională. Domeniul restrictiv măsoară specific dizabilitatea ca asociată cu impactul asupra performanţei activităţilor normale, cu domeniul preventiv abordând deprecierea funcţională completă, şi domeniul emoţional evaluând trăirile asociate cu invalidarea zilelor lunare cu dureri de cap migrenoase. Răspunsurile sunt date utilizând o scară de tip Likert în 6 puncte, care variază de la „nici una în timp» până la „tot timpul». Scorurile brute pentru fiecare domeniu sunt calculate ca sumă a răspunsurilor la întrebări, cu suma colectivă furnizând un scor brut total care este apoi convertit la o scară de la 0 până la 100, cu scorurile mai ridicate indicând o stare de sănătate mai bună, şi o modificare pozitivă în scoruri reflectând o îmbunătăţire funcţională (Jhingran şi colab. 1998a; Martin şi colab. 2000). Instrumentul a fost conceput cu o perioadă de reamintire de 4 săptămâni şi este considerat fiabil, valid, şi sensibil la modificările din deprecierea funcţională din cauza migrenei (Jhingran şi colab. 1998b; Bagley şi colab. 2012). O altă evaluare a eficacităţii secundare va fi Sistemul Informaţional de Măsurare a Rezultatelor Raportate de Pacient (Formularul Scurt de Tulburări Asociate cu Somnul 4a) (PROMIS®). PROMIS® este parte a unei iniţiative regionale a Instituţiilor Naţionale de Sănătate. Scopul său declarat este „de a furniza clinicienilor şi cercetătorilor acces la măsurători eficiente, precise, valide, şi receptive ale sănătăţii şi bunăstării raportate la adulţi şi copii» (HealthMeasures 2013). Iniţiativa PROMIS a utilizat teorii moderne de măsurare şi o abordare sţiinţifică riguroasă pentru dezvoltarea instrumentului care implică metode cantitative, calitative, şi mixte. Această abordare a produs bănci de articole autoraportate de către pacient cu excelente proprietăţi psihometrice. Banca de articole autoraportate de către pacient PROMIS-SD (HealthMeasures WWW) a fost dezvoltată printr-un proces iterativ de căutări în literatură, colectări şi sortări de articole, revizuirea conţinutului de către experţi, cercetarea calitativă a pacientului, şi testare pilot. Cele 27 de articole rezultate evaluează percepţiile autoraportate ale calităţii somnului, profunzimii somnului, şi restabilirii asociate cu somnul. Acestea includ dificultăţi şi preocupări percepute legate de somn sau de a rămâne adormit, precum şi percepţii ale adecvării, şi satisfacţiei, somnului. PROMIS-SD a demonstrat excelente proprietăţi de măsurare incluzând consistenţă internă şi validitate convergentă. Validitatea băncii de articole a fost susţinută prin corelaţii moderate până la ridicate cu scările existente şi prin capacitatea de a face distincţie între acelea cu şi fără tulburări de somn (Buysse şi colab 2010). PROMIS-SD a fost testat şi a prezentat dovada validităţii (de exemplu, asocieri aşteptate, deosebiri între grupuri cunoscute) pe un interval larg de populaţii (Busse şi colab 2013, Cook şi colab 2012, Fenton şi colab 2011, Stachler şi colab 2014). Cercetarea ulterioară utilizând analiza articolelor şi raţionamentul clinic a redus scara celor 27 de articole la 8 articole. Autorii au raportat că versiunea cu 8 articole are „precizie mai mare de măsurare decât Indicele de Calitate al Somnului Pittsburgh (PSQI)» (Yu şi colab 2012). Reducerea în continuare a articolelor a produs o versiune cu 4 articole (PROMIS-SF SD 4a). Cele 4 articole rezultate măsoară calitatea somnului, începutul somnului, problemele cu somn, şi odihna. Cercetarea efectuată de către Jensen şi colab (2016) a demonstrat ca versiunea cu 4 articole are fiabilitate şi validitate adecvate. Fiecare întrebare are 5 opţiuni de răspuns care variază ca valoare de la 1 până la 5. Pentru notare, scorul brut total este găsit prin însumarea valorilor răspunsului la fiecare întrebare. Cu scorul brut total calculat, este utilizat tabelul de conversie al scorului aplicabil din Manualul de Notare al Tulburărilor de Somn PROMIS pentru a transforma scorul brut total într-un scor T pentru fiecare participant. Scorul T redimensionează scorul brut într-un scor standardizat cu o medie de 50 şi o deviaţie standard (SD) de 10. Scorul mai ridicat reprezintă o tulburare de somn mai mare.

O altă evaluare a eficacităţii secundare poate include o Evaluare a Dizabilităţii Migrenei (MIDAS). MIDAS este o scară evaluată de către pacient care a fost concepută pentru a cuantifica dizabilitatea asociată cu durerea de cap pe o perioadă de 3 luni. Acest instrument constă din 5 articole care reflectă numărul de zile raportate ca pierdute, sau cu productivitate redusă la locul de muncă sau acasă şi la evenimentele sociale. La fiecare întrebare se răspunde cu numărul de zile din timpul ultimelor 3 luni de evaluare, care variază de la 0 până la 90, cu scorul total fiind însumarea celor 5 răspunsuri numerice. O valoare mai ridicată este indicatorul unei dizabilităţi mai mari (Stewart şi colab. 1999, 2001). Acest instrument este considerat fiabil şi valid, şi este corelat cu raţionamentul clinic referitor la necesitatea îngrijirii medicale (Stewart şi colab. 1999, 2001). Pentru interpretabilitatea clinică, au fost dezvoltate 4 calităţi categorice pe baza scorului total: calitatea I (0 până la 5) este pentru dizabilitate mică sau deloc, calitatea II (6 până la 10) este pentru dizabilitate uşoară, calitatea III (11 până la 20) este pentru dizabilitate moderată, şi calitatea IV (21+) este pentru dizabilitate severă. Categoria de dizabilitate severă a fost ulterior subdivizată în calitatea IV-A (severă [21 până la 40]) şi calitatea IV-B (foarte severă [41 până la 270]) deoarece o proporţie ridicată a pacienţilor cu migrenă cronică sunt încadraţi la calitatea IV (Blumenfeld şi colab. 2011). Două întrebări suplimentare (A şi B) colectează informaţia despre frecvenţa durerilor de cap şi intensitatea durerilor de cap. Acestea nu sunt notate în chestionarul MIDAS dar sunt incluse pentru a furniza o informaţie relevantă clinic care poate ajuta în deciziile de tratament şi management.

O altă evaluare a eficacităţii secundare poate include o Impresie Globală despre Severitatea pacientului. Scara Impresiei Globale despre Severitate a pacientului (PGI-S) (Guy 1976) este un instrument evaluat de către pacient care măsoară severitatea curentă a bolii. PGI-S include un interval de posibile răspunsuri, de la 1 („normal, fără nici o boală») până la 7 („extrem de bolnav»). Impresia Globală despre Modificări a Pacientului poate fi o altă evaluare a eficacităţii secundare. Scara Impresiei Globale despre Modificări a Pacientului (PGI-C) (Guy 1976) este un instrument evaluat de către pacient care măsoară modificarea simptomelor pacientului. Este o scară în 7 puncte în care un scor de 1 indică faptul că pacientul este „foarte mult mai bine», un scor de 4 indică faptul că pacientul nu a experimentat „nici o modificare», şi un scor de 7 indică faptul că pacientul este „foarte mult mai rău». O altă evaluare a eficacităţii secundare poate include o Listă de Verificare a Simptomelor Alodiniei cu 12 articole. ASC-12 (Lipton şi colab 2008) este un instrument cu 12 articole, validat, cantitativ, şi completat de pacient pentru a măsura prezenţa şi severitatea alodiniei cutanate în asociere cu atacurile de dureri de cap. Unealta a fost dezvoltată pentru a furniza răspunsuri graduale mai degrabă decât răspunsuri dihotomice (prezent/absent). ASC-12 întreabă cât de des experimentează pacientul o durere crescută sau o senzaţie neplăcută pe piele în timpul celui mai sever tip de durere de cap când se angajează în fiecare din cele 12 articole, cum ar fi pieptănarea părului, purtarea ochelarilor de vedere, şi expunerea la căldură sau frig. Fiecare din cele 12 articole are următoarele opţiuni de răspuns: nu se aplică la mine (0 puncte), niciodată (0 puncte), rar (0 puncte), mai puţin de jumătate din timp (1 punct) şi jumătate din timp sau mai mult (2 puncte). Scorul total variază de la 0 până la 24 şi dă următoarele categorii de alodinie (Lipton şi colab 2008): nici una (0 până la 2 puncte), uşoară (3 până la 5 puncte), moderată (6 până la 8 puncte) şi severă (9 puncte sau mai mult).

Alte evaluări de eficacitate includ informaţia colectată prin eDiary şi înregistrările pacientului. Răspunsul pacienţilor la medicaţiile lor pentru migrena acută vor fi înregistrate la situs. Descrierile celorlate evaluări terţiare sunt listate mai jos.

Chestionarul de Sănătate al Pacientul-9 (PHQ-9) este un instrument completat de pacient cu 9 articole care a fost conceput pentru detectarea MDD şi pentru măsurarea severităţii simptomelor depresive (Kroenke şi colab. 2001). Cele 9 articole se referă la criteriile de diagnostic pentru MDD din Manualul de Diagnostic şi Statistică al Tulburărilor Mentale, ediţia a patra (DSM-IV) şi sunt încă aplicabile pentru Manualul de Diagnostic şi Statistică al Tulburărilor Mentale, ediţia a cincea (DSM-V): anedonie, dispoziţie depresivă, dificultăţi de somn, senzaţie de oboseală, modificarea apetitului, sentiment de vinovăţie, autoblamare, sau lipsă de valoare, dificultăţi de concentrare, senzaţie de încetinire sau nelinişte, şi gânduri de a fi mai bine mort sau de a se autorăni. Fiecare articol este notat pe o scară în 4 puncte (0 = niciodată, 1 = câteva zile, 2 = mai mult de jumătate din timp, 3 = aproape fiecare zi) pe baza simptomelor din ultimele 2 săptămâni. Scorul global variază de la 0 până la 27, cu nivelurile de severitate ale depresiei definite după cum urmează: 0-4 minimal, 5-9 uşor, 10-14 moderat, 15-19 moderat sever, şi 20-27 sever. Instrumentul este considerat fiabil şi valid pentru utilizare în cercetare şi cadru clinic (Kroenke şi colab. 2001), inclusiv la pacienţii cu migrenă (Seo şi Park 2015a).

Scara Generalizată de Tulburare de Anxietate cu 7 articule (GAD-7) este un chestionar completat de pacient cu 7 articole care a fost conceput pentru a detecta GAD şi pentru măsurarea severităţii simptomelor de anxietate (Spitzer şi colab. 2006). Unealta a fost dezvoltată pe baza criteriilor simptomatice pentru GAD în DSM-IV (încă aplicabil pentru DSM-V) precum şi pe baza revizuirii scărilor de anxietate existente, cu articole care abordează următoarele: sentimente de nervozitate, îngrijorări necontrolabile, îngrijorări excesive, probleme de relaxare, nelinişte, iritabilitate, şi teamă. Pacientul identifică cât de mult au fost aceste simptome supărătoare în ultimele 2 săptămâni. Fiecare din cele 7 articole este notat pe o scară în 4 puncte (0 = deloc, 1 = câteva zile, 2 = mai mult de jumătate din zile, 3 = aproape în fiecare zi), cu scorul total care variază de la 0 până la 21. Nivelurile de severitate de anxietate sunt definite după cum urmează: 0-4 = minimal, 5-9 = uşor, 10-14 = moderat, şi 15-21 = sever. Instrumentul este considerat fiabil şi valid pentru utilizare în cercetare şi cadru clinic (Spitzer şi colab. 2006), inclusiv la pacienţii cu migrenă (Seo şi Park 2015b).

Momentele de timp planificate pentru toate evaluările de siguranţă sunt furnizate în programul de activităţi (SoA). O examinare fizică completă va include, la un minim, evaluări ale sistemelor cardiovascular, respirator, gastrointestinal, şi neurologic. Înălţimea şi greutatea vor fi de asemenea măsurate şi înregistrate. Investigatorii ar trebui să acorde în special atenţie semnelor clinice asociate cu boli serioase anterioare. Evenimentele adverse (AE-uri) sunt înregistrate pe baza examinărilor. Semnele vitale vor include temperatura corpului, presiunea arterială, şi pulsul. Presiunea arterială şi pulsul vor fi măsurate în triplicate în poziţia şezând înainte de extragerea de sânge şi de administrarea medicamentului de studiu. Înălţimea şi greutatea vor fi evaluate cum s-a indicat în programul de activităţi. Orice descoperiri semnificative clinic din măsurarea semnelor vitale care conduc la un diagnostic ar trebui să fie raportate ca AE.

Pentru fiecare pacient, o singură, electrocardiogramă digitală (ECG) cu 12 derivaţii va fi colectată la vizitele afişate în programul de activităţi. ECG-urile ar trebui să fie înregistrate în conformitate cu recomandările specifice studiului incluse în manualul ECG. ECG-urile selectate vor fi citite local. Restul de ECG-uri vor fi citite centralizat. Pacienţii trebuie să stea întinşi pe spate timp de aproximativ 5 până la 10 minute înainte de colectarea ECG şi să rămână întinşi pe spate dar treji în timpul colectării ECG. Orice descoperiri semnificative clinic din ECG-uri care conduc la un diagnosticul ar trebui să fie raportate ca AE.

Cu excepţia rezultatelor testelor de laborator care pot demasca studiul, rezultatele testelor de laborator vor fi furnizate investigatorului. Anexa 2 furnizează o listă a testelor clinice de laborator care trebuie să fie efectuate şi la SoA pentru momentul de timp şi frecvenţă. Investigatorul trebuie să revizuiască raportul de laborator, să documenteze această revizuire, şi să înregistreze orice modificări relevante clinic care apar în timpul studiului în secţiunea AE a CRF. Descoperirile de laborator anormale semnificative clinic sunt acelea care nu sunt asociate cu boala de bază, în afară de cazul când investigatorul consideră că sunt mai severe decât era de aşteptat pentru afecţiunea participantului. Toate testele de laborator cu valori considerate anormale semnificativ clinic în timpul participării la studiu ar trebui să fie repetate până când valorile revin la normal sau la valorile iniţiale sau nu mai sunt considerate clinic semnificative de către investigator sau monitorul medical. Dacă astfel de valori nu revin la normal/valorile iniţiale într-o perioadă de timp considerată rezonabilă de către investigator, etiologia ar trebui să fie identificată şi sponsorul notificat. Toate evaluările de laborator necesare prin protocol, cum s-a definit în Anexa 2, trebuie să fie efectuate în conformitate cu manualul de laborator şi SoA. Orice descoperiri semnificative clinic din testele de laborator care conduc la un diagnostic ar trebui să fie raportate ca AE. Dacă un pacient din studiu experimentează ALT ridicat ≥ 3X ULN, ALP ≥2X ULN, sau TBL ridicat ≥2X ULN, testarea ficatului ar trebui să fie repetată în 3 până la 5 zile incluzând ALT, AST, ALP, TBL, bilirubina directă, transferaza gama-glutamil, şi kinaza creatinei pentru a confirma anormalitatea şi pentru a determina dacă este o creştere sau scădere. Dacă anormalitatea persistă sau se agravează, ar trebui să fie iniţiată monitorizarea clinică şi de laborator de către investigator şi în consultanţă cu monitorul medical al studiului. Monitorizarea ALT, AST, TBL, şi ALP ar trebui să continue până la normalizarea nivelurilor sau până la revenirea la nivelurile iniţiale aproximative.

Deoarece lasmiditanul este un medicament penetrant centralizat, evaluarea ideilor şi a comportamentului suicidal va fi monitorizată în timpul studiului utilizând Scara de Severitate a Suicidului Columbia (C-SSRS). C-SSRS este o scară care captează apariţia, severitatea, şi frecvenţa ideilor şi a comportamentului suicidal în timpul perioadei de evaluare printr-un chestionar (Posner şi colab. 2011). Scara include întrebări sugerate să solicite tipul de informaţie necesar pentru a determina dacă a avut loc un gând sau comportament asociate cu suicidul. C-SSRS este administrat de către un profesionist din domeniul sănătăţii care a fost instruit adecvat, cu cel puţin 1 an de experienţă clinică/în îngrijirea pacienţilor în conformitate cu programul de activităţi.

Pentru a evalua suplimentar impactul lasmiditanului asupra conducerii, pacienţi vor fi chestionaţi să răspundă la întrebări legate de accidentele vehiculelor cu motor şi încălcarea legislaţiei rutiere în conformitate cu programul de activităţi.

La vizitele şi momentele de timp specificate în programul de activităţi, probele de sânge venos vor fi colectate pentru a determina concentraţiile plasmatice de lasmiditan şi de metaboliţi ai acestuia. Când este extrasă o mostră de sânge, ar trebui să fie înregistrat momentul (într-un inetrval de 24 de ore) şi data ultimei doze administrate (de obicei faţă de seara anterioară) înainte de recoltarea unei mostre de sânge. Momentul de timp precis şi data recoltării unei mostre de sânge ar trebui să fie de asemenea înregistrate. Va fi utilizat un test validat pentru a determina concentraţiile plasmatice de lasmiditan şi de metaboliţi ai acestuia. Informaţia despre concentraţia de medicament care poate demasca studiul nu va fi raportată la situsurile investigative sau personalului mascat până când studiul nu a fost demascat.

Utilizare Resurselor de Asistenţă Medicală şi Statutul de Angajare (HCRU) vor fi solicitate de către personalul de studiu în timpul documentării răspunsurilor pacientului. HCRU constă din 3 întrebări, care chestionează despre numărul de vizite la camerele de gardă ale spitalelor, rămâneri peste noapte într-un spital, şi orice alte vizite la un profesionist din domeniul sănătăţii care au avut loc de la ultima vizită de studiu a pacientului, în afara vizitelor asociate cu participarea acestuia la studiul clinic. Pacienţii vor fi de asemenea întrebaţi specific despre numărul de evenimente de sănătate care sunt asociate cu durerile de cap migrenoase. Vizita iniţială va include aceleaşi întrebări, dar cu cadrul de referinţă fiind în ultimele 6 luni. Va fi solicitată de asemenea o întrebare despre statutul de angajare, dată fiind corelaţia şi potenţiala confuzie cu măsurătorile privind rezultatul de sănătate, cum ar fi MIDAS.

Ipoteza primară este de a determina că cel puţin 1 doză de lasmiditan (50 de mg/zi sau 100 de mg/zi) este superioară placebo-ului în prevenirea durerii de cap migrenoase la pacienţii cu migrenă episodică. Aproximativ 541 pacienţi vor fi selectaţi pentru a obţine 292 pacienţi repartizaţi aleator, cu un raport de 2:1:1, la: placebo (n=146), lasmiditan de 50 mg (n=73), sau lasmiditan de 100 mg (n=73). Cu ipoteza unei rate de întrerupere de 20% şi o dimensiune a efectului de 0,55, se estimează că această dimensiune a mostrei va furniza o putere de aproximativ 90% pe care cea mai eficientă doză de lasmiditan o va separa faţă de placebo la un nivel de semnificaţie unilateral de 0,05 sau 0,1, sau preferabil la un nivel de semnificaţie bilateral de 0,05, pentru populaţia cu intenţie de a se trata (ITT) în acest studiu.

Trei populaţii de analiză sunt definite după cum urmează: populaţie ITT, populaţie de siguranţă, şi populaţie de urmărire. Populaţiile ITT şi de siguranţă includ toţi pacienţii care sunt randomizaţi şi primesc cel puţin o doză de produs investigaţional. Populaţia de urmărire include toţi pacienţii care intră în faza de urmărire (perioada IV a studiului). Dacă nu se afirmă altfel, toate analizele de eficacitate vor fi efectuate în conformitate cu principiul ITT pe populaţia ITT; adică, pacienţii vor fi analizaţi în conformitate cu tratamentul la care ei au fost randomizaţi, indiferent dacă ei au primit de fapt un tratament diferit. Analizele de siguranţă vor fi efectuate pe populaţia de siguranţă pe baza tratamentului primit de pacient. Analizele pentru faza de urmărire (perioada IV a studiului) se vor baza numai pe populaţia de urmărire. În afară de cazul când se specifică altfel, analizele vor fi efectuate pe populaţia ITT pentru analizele de eficacitate şi pe populaţia de siguranţă pentru analizele de siguranţă. Când este evaluată modificarea faţă de valorile iniţiale, pacientul va fi inclus în analiză numai dacă el/ea are o măsurare iniţială şi postiniţială. Variabilele continue de eficacitate cu măsurători repetate vor fi analizate utilizând metode de măsurare repetată cu model mixt (MMRM). MMRM vor include efecte categorice fixate de tratament, categoria de frecvenţă iniţială în zilele cu dureri de cap migrenoase (<8 vs ≥8 zile cu dureri de cap migrenoase/lună), cu interacţiune grupată pe ţară, lună, şi tratament pe lună, precum şi interacţiuni de covariaţii continue fixate iniţiale şi iniţiale pe lună. Pentru modelul obiectivului primar, categoria de frecvenţă iniţială în zilele cu dureri de cap migrenoase va fi exclusă din covariaţii deoarece valoarea iniţială continuă în zilele lunare cu dureri de cap migrenoase este deja în model. Pentru analiza pentru perioada III a studiului, vizita 3 este definită ca iniţială şi toate vizitele programate între vizita 5 şi vizita 7 sunt definite ca observaţii post iniţiale. Pentru variabilele de eficacitate continuă fără masurători repetate, va fi utilizat un model de analiză al covarianţei (ANCOVA) cu imputarea ultimei observaţii preluate în continuare (LOCF), care conţine efectele principale ale tratamentului, categoria de frecvenţă iniţială în zilele cu dureri de cap migrenoase, şi gruparea pe ţară, precum şi covariaţia continuă fixată iniţială. Suma de pătrate de tip III pentru mediile celor mai mici pătrate (LSMedii) va fi utilizată pentru comparţii statistice. Pentru analiza pentru perioada III a studiului, vizita 3 este definită ca iniţială şi ultima observaţie care nu lipseşte între vizita 3 şi vizita 7 va fi observaţia post iniţială. Variabilele de eficacitate binară cu măsurători repetate vor fi analizate utilizând un model mixt liniar generalizat (GLIMMIX) ca analiză a măsurătorilor repetate cu efecte mixte pe bază de pseudo probabilitate. Modelul GLIMMIX va include efecte fixate, categorice ale interacţiunii tratamentului, lunii, şi tratamentului pe lună, precum şi valoarea covariaţiei iniţiale continue, fixate. Pentru variabilele de eficacitate binară fără măsurători repetate, comparaţiile între grupurile de tratament vor fi efectuate utilizând regresii logistice cu aceiaşi termeni în model ca în modelul ANCOVA. Gruprea pe ţară poate fi îndepărtată pentru a asigura convergenţa modelului. Pentru variabilele de siguranţă continue cu măsurători repetate, vor fi utilizate metode MMRM, precum şi un model ANCOVA cu imputare LOCF dacă se consideră adecvat. Când este utilizat un model ANCOVA pentru măsurarea siguranţei, modelul va conţine efectul principal al tratamentului, precum şi covariaţia iniţială continuă fixată. Suma pătratelor de tip III pentru LSMedii va fi utilizată pentru comparaţii statistice. Pentru variabilele de siguranţă categorice (cum ar fi AE-urile şi alte modificări categorice de interes), precum şi pentru caracteristicile iniţiale categorice, comparaţiile între grupurile de tratament vor fi efectuate utilizând testul exact al lui Fisher. Efectele tratamentului vor fi evaluate pe baza unui nivel de semnificaţie bilateral de 0,05 pentru toate analizele de eficacitate şi siguranţă dacă nu se afirmă altfel. Eroarea de tip I din cauza comparaţiilor multiple pentru obiectivul primar şi obiectivele secundare cheie va fi controlată în conformitate cu procedura pentru comparaţii multiple definită în SAP. Nu va fi nici o ajustare a multiplicităţii pentru analizele altor date (alte obiective secundare sau obiective terţiare). Ţările vor fi grupate după cum se consideră necesar în scopuri de analiză statistică. Analize exploratoare suplimentare ale datelor vor fi efectuate după cum se consideră adecvat.

Numărul şi procentajul de pacienţi ITT care au finalizat studiul sau l-au întrerupt anticipat vor fi tabulate pentru toate grupurile de tratament pentru perioada III a studiului. Motivele pentru întrerupere vor fi comparate între grupurile de tratament pentru perioada III a studiului cu populaţie ITT. În plus, vor fi rezumate subcategoriile de întrerupere din cauza deciziei pacientului. Pentru perioada IV a studiului, numărul şi procentajul de pacienţi ITTcare intră în perioada IV a studiului vor fi tabulate pentru toate grupurile de tratament precum şi dintre aceşti pacienţi, numărul şi procentajul pacienţilor care au finalizat perioada IV a studiului. Vor fi prezentate numai statistici descriptive pentru grupurile de tratament în perioada IV a studiului. Alocarea pacienţilor de catre investigator va fi rezumată pentru perioada III a studiului pentru toţi pacienţii ITT. Alocarea pacienţilor de către investigator va fi de asemenea listată pentru toate perioadele studiului.

Următoarele caracteristici iniţiale ale pacientului vor fi rezumate prin grupul de tratament pentru toţi pacienţii ITT. Vor fi rezumate prin termenii preferaţi în cadrul clasei de organe şi sisteme (SOC), datele demografice (vârstă, sex, origine etnică, înălţime, greutate, index al masei corporale), măsurătorile asociate cu migrena şi/sau durerile de cap din jurnalul ePRO pe o perioadă iniţială de 30 de zile, consumul de alcool, tutun, cofeină, şi nicotină, istoricul medical şi afecţiunile preexistente.

Proporţia pacienţilor care au primit medicaţie concomitentă colectată din eCRF-uri şi medicaţii acute colectate din înregistrările medicaţiei pentru durerile de cap va fi rezumată pentru toţi pacienţii ITT separat pentru perioada III a studiului şi pentru perioada IV a studiului.

Un pacient va fi considerat în general conform cu produsul investigaţional în timpul perioadei III a studiului dacă toate datele de conformitate nelipsite din punct de vedere al vizitei de la vizitele 5 până la 7 au indicat conformitate. Procentajul pacienţilor care sunt conformi cu produsul investigaţional la fiecare vizită individuală şi globală va fi comparat între grupurile de tratament utilizând testul exact al lui Fisher.

Va fi calculată conformitatea jurnalului rezultatelor raportate electronic de pacienţi la fiecare perioadă de 1 lună (incluzând valorile iniţiale, luna 1, luna 2, luna 3, şi luna 4) precum şi global pentru perioada III a studiului (luna 1 până la luna 3). Conformitatea jurnalului în fiecare perioadă este calculată ca:

Obiectivul de eficacitate primar este modificarea medie globală faţă de perioada iniţială în numărul de zile lunare cu dureri de cap migrenoase în timpul fazei de tratament dublu mascat de 3 luni (perioada III a studiului), şi analiza primară va evalua eficacitatea lasmiditanului comparativ cu placebo în totalul populaţiei ITT. Analiza primară va fi efectuată utilizând o tehnică MMRM restricţionată pe bază de probabilitate maximă. Analiza va include efectele categorice fixate ale tratamentului, grupate pe ţară, lună, şi interacţiunea tratamentului pe lună, precum şi covariaţiile continue fixate ale numărului iniţial de zile cu dureri de cap migrenoase şi numărul iniţial al interacţiunii de zile pe lună cu dureri de cap migrenoase. O structură de covarianţă nestructurată va fi utilizată pentru a modela erorile pacientului. Va fi utilizată aproximarea Kenward-Roger (Kenward şi Roger 1997) pentru a estima gradele de libertate ale numitorului. Dacă modelul nu converge cu nici una din matricile Hessiană şi G fiind pozitiv definite sub algoritmul de ajustare implicit utilizat de PROC MIXED, va fi implementat algoritmul de notare Fisher specificând opţiunea SCORING în SAS®. Dacă modelul încă nu reuşeşte să conveargă, modelul va fi ajustat utilizând matrice de covarianţă de următoarele ordine specificate printr-un număr descrescător de parametri de covarianţă până când convergenţa este satisfăcută: Toeplitz eterogenă, autoregresivă eterogenă de prim ordin, Toeplitz, autoregresivă de prim ordin. Când nu este utilizată matricea de covarianţă nestructurată, va fi utilizat estimatorul sandwich (Diggle şi Kenward 1994) pentru a estima erorile standard ale parametrilor cu efecte fixate. Estimatorul sandwich este implementat prin specificarea opţiunii EMPIRICAL în SAS®. Când este utilizat estimatorul sandwich, aproximarea Kenward-Roger pentru gradele de libertate ale numitorului nu poate fi utilizată. În schimb, gradele de libertate ale numitorului vor fi partiţionate în porţiuni între pacient şi în pacient, cu opţiunea DDFM=BETWITHIN din SAS®. SAS®PROC MIXED va fi utilizat pentru a efectua analiza.

Măsurătorile secundare vor fi analizate utilizând populaţia ITT pentru faza de tratament dublu mascată (perioada III a studiului). Modelele de analiză pentru măsurătorile secundare continue vor fi aceleaşi ca pentru analizele primare (secţiunea 9.4.3.1) şi va fi utilizat modelul GLIMMIX pentru analiza procentajului de pacienţi cu o reducere ≥ 50% faţă de valoarea iniţială în zilele lunare cu dureri de cap migrenoase.

Pentru a controla în general eroarea de tip I, obiectivul primar şi un subset de obiective secundare vor fi blocate. Analizele secundare blocate vor fi testate utilizând o procedură cu comparaţii multiple care menţine în general eroarea de tip I la un nivel alfa bilateral de 0,05. Dacă oricare din ipotezele nule sunt respinse pentru obiectivele primare, obiectivul secundar blocat va fi testat în conformitate cu procedura cu comparaţii multiple.

Vor fi analizate modificările faţă de măsurătorile iniţiale secundare şi terţiare. Definiţiile acestor valori iniţiale vor fi incluse în SAP. În plus, va fi efectuată o analiză categorică pentru măsurarea frecvenţei. Nu se vor face ajustări de multiplicitate pentru analize celorlalte obiective secundare sau terţiare.

Siguranţa şi tolerabilitatea la tratament vor fi evaluate prin rezumarea următoarelor: TEAE-uri, SAE-uri, AE-uri conducând la întrerupere, semne vitale şi greutate, ECG-uri, măsurători de laborator, C-SSRS, accidente rutiere/încălcări ale legislaţiei rutiere, AE-uri legate de retragere. În afară de cazul când se specifică altfel, analizele categorice de siguranţă vor include atât vizitele programate cât şi neprogramate. Comparaţiile între grupurile de tratament pentru toate măsurătorile categorice de siguranţă vor fi făcute utilizând testul exact al lui Fisher pentru perioada III a studiului cu populaţia de siguranţă. Numai statisticile descriptive vor fi prezentate pentru analize în perioada IV a studiului. Analizele datelor continue de siguranţă vor fi efectuate pentru perioada III a studiului şi pentru perioada III/IV a studiului utilizând populaţia de siguranţă. În acele analize, vor fi utilizate numai valorile colectate la vizitele programate.

Evenimentele adverse apărute în timpul tratamentului sunt definite ca AE-uri raportate care au avut loc prima dată sau s-au înrăutăţit în timpul fazei postiniţiale comparativ cu faza iniţială. Pentru fiecare TEAE, nivelul de severitate raportat al evenimentului (uşor, moderat, sau sever) va fi determinat de către opinia pacientului sau a medicului. Dicţionarul Medical pentru Terminologia de Nivel Minimal (LLT) al Activităţilor Regulatoare (MedDRA) va fi utilizat în calculul tratamentului de urgenţă. Pentru fiecare LLT, severitatea maximă la linia de bază va fi utilizată ca severitate iniţială. Dacă severitatea maximă în timpul postiniţial este mai mare decât severitatea maximă iniţială, evenimentul este considerat ca fiind apărut în timpul tratamentului pentru perioada specifică postiniţială. Analizele de siguranţă pentru fiecare perioadă a studiului vor utiliza toate vizitele până la ultima vizită programată în perioada de studiu anterioară ca punct de referinţă. Pentru fiecare pacient şi TEAE, severitatea maximă pentru nivelul MedDRUn care este afişat (termen preferat, termen de nivel ridicat, sau SOC) este severitatea maximă postiniţială observată din maparea tuturor LLT-urilor asociate la acel nivel MedDRA. Pentru evenimentele care sunt specifice sexului, numitorul şi calcularea procentajului vor include numai pacienţii din sexul specific.

Concentraţiile de lasmiditan şi de metaboliţi ai acestuia vor fi ilustrate grafic şi rezumate descriptiv, ceea ce poate include o comparaţie vizuală a concentraţiilor de lasmiditan cu o metodă de colectare. O abordare populaţională poate fi utilizată pentru a caracteriza PK-ul lasmiditanului la pacienţii cu migrenă, pentru a evalua mărimea variabilităţii PK asociate cu dozarea la culcare, şi pentru a identifica potenţiali factori care pot avea un impact asupra PK. Dacă este necesar, datele de la alte studii clinice de evaluare a lasmiditanului pot fi combinate cu datele din acest studiu pentru a susţine analizele. Dacă este justificat şi pe baza disponibilităţii datelor, relaţia expunere-răspuns a concentraţiilor de lasmiditan la obiectivele de eficacitate şi/sau la obiectivele de siguranţă precum şi potenţialii factori care pot avea un impact asupra acestor obiective pot fi de asemenea exploraţi. Pot fi efectuate analize suplimentare, dacă este justificat.

Testele detaliate mai jos vor fi efectuată de către laboratorul central. Cerinţele specifice protocolului pentru includerea sau excluderea pacienţilor sunt detaliate în protocol. Pot fi efectuate teste suplimentare în orice moment în timpul studiului după cum s-a considerat necesar de către investigator sau dacă este cerut de către reglementările locale.

Teste clinice de laborator Hematologiea Chimie cinicăa Hemoglobină Sodiu Hematocrit Clorură Număr de eritrocite (RBC-uri) Bicarbonat Volum celular mediu Potasiu Hemoglobină celulară medie Bilirubina totală Concentraţie de hemoglobină celulară medie Bilirubină directă Leucocite (WBC-uri) Total proteină Diferenţă Fosfatază alcalină (ALP) Neutrofile, segmentate Alanină aminotransferază (ALT) Limfocite Aspartat aminotransferază (AST) Monocite Gama-glutamil transferază (GGT) Eozinofile Azot ureic în sânge (BUN) Bazofile Creatinină Trombocite Creatinină kinază (CK) Morfologie celulară Acid uric Calciu Glucoză Selecţie medicament din urină (UDS)a,b Albumină Colesterol (total) Urinalizăa,c Trigliercide Gravitaţie specifică pH Hormoni (femei) Proteină Sarcină (sera,b,d şi urinăe) Glucoză Hormon foliculo-stimulator (FSH)a,b,f Cetonă Bilirubină Mostre farmacogenomice Urobilinogen Sânge Nitriţi Mostre farmacocinetice (PK)a,g (concentraţie lasmiditan) Esterază leucocitară în urină Examinarea microscopică a sedimentului Mostre depozitatef Mostre de biomarker explorator Ser

Abrevieri: ALT = alanină aminotransferază; ALP = fosfatază alcalină; AST = aspartat aminotransferază; BUN = azot ureic în sânge; CK = creatină kinază; FSH = hormon foliculo-stimulator; GGT = gama-glutamil transferază; PK = farmacocinetici; RBC = celule roşii din sânge; WBC = celule albe din sânge. a Testată de laboratorul desemnat. b Efectuată numai la selecţie. c Rezultatele vor fi confirmate de către laboratorul central/altul în momentul testării iniţiale. d Test seric de sarcină pentru a fi efectuat numai de către femeile cu potenţial de naştere. e Test urinar de sarcină pentru a fi efectuat numai de către femeile cu potenţial de naştere. Făcut local şi înainte de dozare. f Numai pentru femei, dacă este necesar, pentru a confirma starea menopauzală (detalii în criteriile de includere). g Rezultatele nu vor fi furnizate situsurilor investigative.

Abrevieri

Termen Definiţie 5-HT 5-hidroxitriptamină ACE Enzimă de transformarea angiotensinei AE Eveniment advers: orice apariţie medicală neplăcută la un pacient sau subiect sub investigaţie clinică căruia i s-a administrat un produs farmaceutic care nu are în mod necesar o relaţie cauzală cu acest tratament. Un eveniment advers poate fi prin urmare orice semn nefavorabil şi neintenţionat (inclusiv o descoperire anormală de laborator), simptom, sau boală asociată temporar cu utilizarea unui produs medicinal (investigaţional), indiferent dacă este sau nu legată de produsul medicinal (investigaţional). ALP fosfatază alcalină ALT alanină aminotransferază ARB blocant al receptorului angiotensinei ASC-12 Listă de Verificare a Simptomelor de Alodenie cu 12 articole AST aspartat aminotransferază mascare Un studiu singur mascat este unul în care investigatorul şi/sau echipa acestuia cunosc tratamentul dar pacientul nu, sau vice versa, sau când sponsorul cunoaşte tratamentul dar investigatorul şi/echipa acestuia şi pacientul nu. Un studiu dublu mascat este unul în care nici pacientul nici oricare dintre investigator sau echipa sponsorului care sunt implicaţi în tratamentul sau evaluarea clinică a pacienţilor nu cunosc tratamentul primit. CGRP Peptidă asociată cu gena calcitonină CIOMS Consiliu pentru Organizaţiile Internaţionale de Ştiinţe Medicale plângere O plângere este orice comunicare scrisă, electronică, sau orală care invocă deficienţe legate de identitatea, calitatea, puritatea, durabilitatea, fiabilitatea, siguranţa sau eficacitatea, sau performanţa unui medicament sau sistem de livrare a medicamentului. conformitate Aderarea la toate cerinţele de reglementare legate de studiu, de bună practică clinică (GCP), şi aplicabile. COA/eCOA Evaluarea rezultatului clinic/evaluarea electronică a rezultatului clinic CONSORT Standarde Consolidate ale Studiilor de Raportare CRP Medic cercetător clinic: persoană responsabilă pentru conducerea medicală a studiului. Responsabilităţile CRP pot fi efectuate de către un medic, om de ştiinţă cercetător clinic, medic de siguranţă generală sau alt ofiţer medical. CRS Om de ştiinţă cercetător clinic C-CASA Algoritmul de Clasificare Columbia al Evaluării Suicidului C-SSRS Scara de Notare a Severităţii Suicidului Columbia DMC Comitetul de monitorizarea datelor ADN Acid deoxiribonucleic ECG Electrocardiogramă EDC Captură electronică de date eCRF Formular electronic de raportare a cazului eDiary Jurnal electronic (adică, un dispozitiv ePRO denumit eDiary) înscriere Acţiunea de atribuire a unui pacient la un tratament. Pacienţii care sunt înscrişi în studiu sunt cei care au fost atribuiţi unui tratament. intrare Pacienţi intraţi într-un studiu sunt cei care au semnat formatul de consimţământ informat direct sau prin reprezentanţii lor acceptabili legal. ERB Comitet de Revizuire Etică ET Terminare anticipată EU Uniunea Europeană FSH Hormon foliculo-stimulator GAD-7 Scara Generalizată de Tulburare de Anxietate cu 7 articole GAD Tulburare generalizată de anxietate GCP Bună practică clinică GLIMMIX Model mixt liniar generalizat HIPAA Legea privind portabilitatea şi responsabilitatea asigurărilor de sănătate IB Broşura investigatorului ICF Formular de consimţământ informat ICH Consiliul Internaţional pentru Armonizare ICHD Clasificarea Internaţională a Tulburărilor de Cefalee IHS Societatea Internaţională de Cefalee IQR Interval intercuartilă Consimţământ informat Un procedeu prin care un pacient voluntar confirmă dorinţa lui sau a ei de a participa la un studiu particular, după ce a fost informat despre toate aspecte studiului care sunt relevante pentru decizia pacientului de a participa. Consimţământul informat este documentat prin intermediul unui formular de consimţământ informat scris, semnat şi datat. Analiză intermediară O analiză intermediară este o analiză a datelor studiului clinic, separate pe grupuri de tratament, care este efectuată înainte ca baza de date raportată finală să fie creată/închisă. Produs investigaţional O formă farmaceutică a unui ingredient activ sau placebo care este testat sau utilizat ca referinţă într-un studiu clinic, incluzând produse existente deja pe piaţă când sunt utilizate sau asamblate (formulate sau ambalate) într-un mod diferit de forma autorizată, sau produse comercializate utilizate pentru o afecţiune neautorizată, sau produse comercializate utilizate pentru a obţine informaţii suplimentare despre forma autorizată. IRB/IEC Comitetul de Revizuire Instituţional/Comitetul Etic Independent ITT Intenţie de tratare: Principiul care afirmă că efectul unei politici de tratament poate fi cel mai bine evaluat prin evaluarea pe baza intenţiei de a trata un pacient (care este, un regim de tratament planificat) mai degrabă decât a tratamentului actual dat. Are consecinţa că pacientul alocat unui grup de tratament ar trebui să fie urmărit, evaluat, şi analizat ca membru al acelui grup indiferent de conformitatea acestuia la cursul planificat de tratament. IWRS Sistem de răspuns interactiv web LLT Terminologia Nivelului Minimal LOCF Ultima observaţie preluată în continuare LSMeans Cele mai mici pătrate medii MAOI Inhibitor de monoamină oxidază MBS Simptomul cel mai deranjant MDD Tulburare depresivă majoră MedDRA Dicţionar Medical pentru Activităţi Regulatoare MIBS-4 Scară de Încărcare Interictală pentru Migrenă cu 4 articole MSQ v2.1 Chestionar de Calitatea Vieţii Specifică Migrenei versiunea 2.1 mITT Intenţie de tratare modificată MMRM Măsurători repetate ale modelului mixt NIMH Insitutul Naţional de Sănătate Mentală NRI Inhibitor al reabsorbţiei norepinefrinei NSAID Medicament antiinflmator nonsteroidian PGI-C Impresia Globală de Modificare a Pacientului PGI-S Impresia Globală de Severitate a Pacientului PHQ-9 Chestionar de Sănătate al Pacientului-9 PK/PD Farmacocinetici/farmacodinamici ePRO Rezultate electronice raportate de pacient PROMIS-SF Formular Scurt al Sistemului Informaţional de Măsurare a Rezultatelor Raportat de Pacient [v1.0 Tulburare de somn 4a] QD O dată zilnic QTcF Interval QT corectat (formula Fridericia) ARN Acid ribonucleic SAE Eveniment advers serios SAP Plan de analiză statistică SAC Centru de analiză statistică selecţie Acţiunea de determinare dacă un individ îndeplineşte cerinţele minime pentru a deveni parte a unui grup de potenţiali candidaţi pentru participarea la un studiu clinic. SNRI Inhibitor al reabsorbţiei de serotonin-norepinefrină SP Perioada studiului SSRI Inhibitor selectiv al reabsorbţiei de serotonină SUSARs Reacţii adverse serioase neaşteptat de suspecte TBL Bilirubină totală TCA Antidepresiv triciclic TENS Stimulare nervoasă electrică transcutanată TEAE Eveniment advers apărut în urma tratamentului: o apariţie medicală neplăcută care apare în timpul unei perioade de tratament definite, care a lipsit înaintea tratamentului, sau s-a agravat faţă de starea de dinaintea tratamentului, şi nu are în mod necesar o relaţie cauzală cu acest tratament. ULN Limita superioară a normalului US Statele Unite

Referiri:

Bagley CL, Rendas-Baum R, Maglinte GA, Yang M, Varon SF, Lee J, Kosinski M. Validating Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire v2.1 in episodic and chronic migraine. Headache. 2012;52(3):409-421.

Berger A, Bloudek LM, Varon SF, Oster G. Adherence with migraine prophylaxis in clinical practice. Pain Pract. 2012;12(7):541-549.

Blumenfeld AM, Varon SF, Wilcox TK, Buse DC, Kawata AK, Manack A, Goadsby PJ, Lipton RB. Disability, HRQoL and resource use among chronic and episodic migraineurs: results from the International Burden of Migraine Study (IBMS). Cephalalgia. 2011;31(3):301-315.

Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, Buse DC, Varon SF, Maglinte GA, Wilcox TK, Kawata AK, Lipton RB. Patterns of use and reasons for discontinuation of prophylactic medications for episodic migraine and chronic migraine: results from the Second International Burden of Migraine Study (IBMS-II). Headache. 2013;53(4):644-655.

Bordini CA, Mariano da Silva H, Garbelini RP, Teixeira SO, Speciali JG. Effect of preventive treatment on health-related quality of life in episodic migraine. J Headache Pain. 2005;6(5):387-391.

Breslau N, Schultz L, Lipton R, Peterion E, Welch KM. Migraine headaches and suicide attempt. Headache. 2012;52(5):723-731.

Buse DC, Bigal MB, Rupnow M, Reed M, Serrano D, Lipton R. Dezvoltarea şi validare of the Migrenă Interictal Burden Scale (MIBS): A self-administered instrument for measuring the burden of migraine between attacks. Neurology. 2007;68:A89.

Buse DC, Rupnow MF, Lipton RB. Assessing and managing all aspects of migraine: migraine attacks, migraine-related functional impairment, common comorbidities, and quality of life. Mayo Clin Proc. 2009;84(5):422-435.

Busse M, Stromgren K, Thorngate L, Thomas KA. Parents' responses to stress in the neonatal intensive care unit. Crit Care Nurse. 2013;33(4):52-59.

Buysse DJ, Yu L, Moul DE, Germain A, Stover A, Dodds NE, Johnston KL, Shcapabilsky-Cade MA, Pilkonis PA Development and validation of patient-reported outcome measures for sleep disturbance and sleep-related impairments. Sleep. 2010;33(6):781-792.

[C-SSRS] The Columbia Lighthouse Project. The Columbia Protocol for Research. Columbia-Suicide Severity Rating Scale Scoring and Data Analysis Guide. Version 2.0. Disponibil la: http://cssrs.columbia.edu/wp-content/uploads/ScoringandDataAnalysisGuide-for-Clinical-Trials-1.pdf. Accesat pe 13 iunie 2019.

Cook KF, Bamer AM, Amtmann D, Molton IR, Jensen MP. Six patient-reported outcome measurement information system short form measures have negligible age- or diagnosis-related differential item functioning in individuals with disabilities. Arch Phys Med Rehabil. 2012;93(7):1289-1291.

D'Amico D, Solari A, Usai S, Santoro P, Bernardoni P, Frediani F, De Marco R, Massetto N, Bussone G; Progetto Cefalee Lombardia Grup. Improvement in quality of life and activity limitations in migraine patients after prophylaxis. A prospective longitudinal multicentre study. Cephalalgia. 2006;26(6):691-696.

Diamond S, Bigal ME, Silberstein S, Loder E, Reed M, Lipton RB. Patterns of diagnosis and acute and preventive treatment for migraine in the United States: results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 2007;47(3):355-363.

Diggle P, Kenward MG. Informative drop-out in longitudinal data analysis. J Royal Statist Soc Series C: Appl Statist. 1994;43(1):49-93.

[DSM-IV] American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (text revision). Washington, DC, 2000.

[DSM-V] American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition. Arlington, VA, 2013.

Durham PL. CGRP-receptor antagonists--a fresh approach to migraine therapy? N Engl J Med. 2004;350(11): 1073-1075.

Edmeads J, Findlay H, Tugwell P, Pryse-Phillips W, Nelson RF, Murray TJ. Impact of migraine and tension-type headache on life-style, consulting behaviour, and medication use: a Canadian population survey. Can J Neurol Sci. 1993;20(2):131-137.

Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, Poate A, Sándor PS; European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine--revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2009;16(9):968-981.

Fenton BW, Palmieri P, Diantonio G, Vongruenigen V. Application of Patient-Reported Outcomes Measurement Information System to chronic pelvic pain. J Minim Invasive Gynecol. 2011;18(2):189-193.

Ferrari MD. The economic burden of migraine to society. Pharmacoeconomics. 1998;13(6):667-676.

Ford JH, Jackson J, Milligan G, Bumbac S, Ahl J, Aurora SK. A real-world analysis of migraine: a cross-sectional study of disease burden and treatment patterns. Headache. 2017;57(10): 1532-1544.

Fox AW, Davis RL. Migraine chronobiology. Headache. 1998;38(6):436-441.

[GBD] Global Burden of Disease 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-1259.

Gil-Gouveia R, Oliveira AG, Martins IP. The impact of cognitive symptoms on migraine attack-related disability. Cephalalgia. 2016;36(5):422-430.

Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migraine-current understanding and treatment. N Engl J Med. 2002;346(4):257-270.

Gonzalez JM, Johnson FR, Runken MC, Poulos CM. Evaluating migraineurs' preferences for migraine treatment outcomes using a choice experiment. Headache. 2013;53(10):1635-1650.

Guy W. ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Rockville, MD: National Institute of Mental Health, Psychopharmacology Research Branch. 1976; p 217-222. Available at: https://archive.org/details/ecdeuassessmentm1933guyw. Accesat pe 10 iunie 2019.

Hawkins K, Wang S, Rupnow MF. Indirect cost burden of migraine in the United States. J Occup Environ Med. 2007;49(4):368-374.

HealthMeasures. PROMIS instrument development and validation: scientific standards, version 2.0. May 2013. Disponibil la: http://www.healthmeasures.net/images/PROMIS/PROMISStandards_Vers2.0_Final.pdf. Accesat pe 12 iulie 2019.

[HealthMeasures]. PROMIS Sleep Disturbance (PROMIS-SD). Disponibil la: http://www.healthmeasures.net/explore-measurement-systems/promis/measure-development-research/validation. Accesat pe 12 iulie 2019.

Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia. 2015;35(6):478-488.

[IHS ICHD-3] Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, ediţia a 3-a. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211.

Jensen RE, King-Kallimanis BL, Sexton E, Reeve BB, Moinpour CM, Potosky AL, Lobo T, Teresi JA. Measurement properties of PROMIS sleep disturbance short forms in a large, ethnically diverse cancer cohort. Psychol Test Assess Model. 2016;58(2):353-370.

Jhingran P, Davis SM, LaVange LM, Miller DW, Helms RW. MSQ: Migraine-Specific Quality-of-Life Questionnaire. Further investigation of the factor structure. Pharmacoeconomics. 1998a;13(6):707-717.

Jhingran P, Osterhaus JT, Miller DW, Lee JT, Kirchdoerfer L. Development and validation of the Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire. Headache. 1998b;38(4):295-302.

Kenward MG, Roger JH. Small sample inference for fixed effects from restricted maximum likelihood. Biometrics. 1997;53(3):983-997.

Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001; 16(9):606-613.

Leonardi M, Raggi A, Ajovalasit D, Bussone G, D'Amico D. Functioning and disability in migraine. Disabil Rehabil. 2010;32(Suppl 1):S23-S32.

Linde M, Dahlöf C. Attitudes and burden of disease among self-considered migraineurs-a nation-wide population-based survey in Sweden. Cephalalgia. 2004;24(6):455-465.

Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF; AMPP Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007; 68(5):343-349.

Lipton RB, Bigal ME, Ashina S, Burstein R, Silberstein S, Reed ML, Serrano D, Stewart WF; American Migraine Prevalence Prevention Advisory Group. Cutaneous allodynia in the migraine population. Ann Neurol. 2008;63(2):148-158.

Loder E, Biondi D. General principles of migraine management: the changing role of prevention. Headache. 2005;45(supl 1): S33-547.

Loder EW, Rizzoli P. Tolerance and loss of beneficial effect during migraine prophylaxis: clinical considerations. Headache. 2011;51(8):1336-1345.

Mansfield C, Gebben DJ, Sutphin J, Tepper SJ, Schwedt TJ, Sapra S, Shah N. Patient preferences for preventive migraine treatments: a discrete-choice experiment. Headache. 2019;59(5):715-726.

Martelletti P. The therapeutic armamentarium in migraine is quite elderly. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(2):175-177.

Martin BC, Pathak DS, Sharfman MI, Adelman JU, Taylor F, Kwong WJ, Jhingran P. Validity and reliability of the Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ Version 2.1). Headache. 2000;40(3):204-215.

Messali A, Sanderson JC, Blumenfeld AM, Goadsby PJ, Buse DC, Varon SF, Stokes M, Lipton RB. Direct and indirect costs of chronic and episodic migraine in the United States: a web-based survey. Headache. 2016;56(2):306-322.

Michel P, Dartigues JF, Lindoulsi A, Henry P. Loss of productivity and quality of life in migraine sufferers among French workers: results from the GAZEL cohort. Headache. 1997;37(2):71-78.

Mitsikostas DD, Belesioti I, Arvaniti C, Mitropoulou E, Deligianni C, Kasioti E, Constantinidis T, Dermitzakis M, Vikelis M; Hellenic Durere de cap Society. Patients' preferences for headache acute and preventive treatment. J Headache Pain. 2017;18(1):102.

[MRF] Migraine Research Foundation. Migraine Facts. 2017. Disponibil la: http://migraineresearchfoundation.org/about-migraine/migraine-facts/. Accesat pe 15 iunie 2017.

Raporport A.How to Choose a Preventive Medication for Migraine. American Headache Society Information for Health Care Professionals. 2018. Disponibil la https://americanheadachesociety.org/wp-content/uploads/2018/05/Alan_Rapoport_-_Migraine_Prevention_Medications.pdf. Accesat pe 12 iulie 2019.

Sacco S, Kurth T. Migraine and the risk for stroke and cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2014;16(9):524.

Seo JG, Park SP. Validation of the Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) and PHQ-2 in patients with migraine. J Headache Pain. 2015a;16:65.

Seo JG, Park SP. Validation of the Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD-7) and GAD-2 in patients with migraine. J Headache Pain. 2015b;16:97.

Silberstein SD, Holland S, Freitag F, Dodick DW, Argoff C, Ashman E; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Headache Society. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology. 2012;78(17):1337-1345.

Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Continuum (Minneap Minn). 2015;21(4 Headache):973-989.

Speciali JG, Peres M, Bigal ME. Migraine treatment and placebo effect. Expert Rev Neurother. 2010;10(3):413-419.

Spitzer RL, Kroenke K, Williams JB, Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Intern Med. 2006;166(10):1092-1097.

Stachler RJ, Schultz LR, Nerenz D, Yaremchuk KL. PROMIS evaluation for head and neck cancer patients: a comprehensive quality-of-life outcomes assessment tool. Laryngoscope. 2014;124(6):1368-1376.

Woldeamanuel YW, Cowan RP. Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. J Neurol Sci. 2017;372:307-315.

Yu L, Buysse DJ, Germain A, Moul DE, Stover A, Dodds NE, Johnston KL, Pilkonis PA. Development of short forms from the PROMIS™ sleep disturbance and Sleep-Related Impairment item banks. Behav Sleep Med. 2011;10(1):6-24.

Claims

1. 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamidă, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestia, este administrat oral nocturn într-o doză de 25-200 mg per doză timp de cel puţin cinci nopţi consecutive.

2. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrat oral nocturn într-o doză de 25-200 mg per doză timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

3. 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru utilizare în prevenirea migrenei, în care compusul, 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este administrat oral nocturn într-o doză de 25-200 mg per doză în fiecare altă noapte timp de cel puţin zece nopţi consecutive.

4. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia este administrat oral nocturn într-o doză de 25-200 mg per doză în fiecare altă noapte timp de cel puţin treizeci de nopţi consecutive.

5. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care migrenele pacienţilor au fost refractare la două sau mai multe regimuri anterioare de tratament şi/sau prevenire cu monoterapie şi/sau cu terapie dublă.

6. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 25 mg.

7. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 50 mg.

8. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 75 mg.

9. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 100 mg.

10. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 150 mg.

11. Compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a acestuia sunt administrate la o doză de 200 mg.