MD3661503T2

MD3661503T2 - Agenți antifungici cu activitate ameliorată în pH acid

Info

Publication number: MD3661503T2
Application number: MDE20200607T
Authority: MD
Inventors: Gonzalez David A Angulo
Original assignee: Scynexis Inc
Priority date: 2017-08-04
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2023-01-31
Also published as: MX2020001399A; EA202090445A1; HRP20221414T1; AU2018309718A1; US20230364067A1; MA49751A; EP3661503A1; PT3661503T; CN118542868A; EP4169514A1; US11534433B2; RS63746B1; JP2020529999A; AU2018309718B2; PL3661503T3; TW201919476A; AU2024227501A1; CN111093655A; SMT202200461T1; TWI805600B

Abstract

Compuşii antifungici triterpenoizi derivaţi de Enfumafungin sunt utilizaţi pentru a trata sau a preveni infecţiile fungice care apar în sau în condiţii acide în care pH-ul este mai mic de aproximativ 7, datorită eficacităţii lor neaşteptate, sporite în astfel de condiţii. Triterpenoizii derivaţi de enfumafungină (sau sărurile ori hidraţii acestora acceptabili farmaceutic) sunt inhibitori ai sintezei (1,3)-β-D-glucanului şi sunt utili în tratamentul sau prevenirea infecţiilor cu drojdie sau mucegai care apar în zonele anatomice cu pH scăzut, cum ar fi cavitatea vaginală, sau în condiţii acide de mediu local, cum ar fi cele observate în abcese fungice, empiem sau infecţii ale tractului gastrointestinal superior.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI

Prezenta descriere se referă la utilizarea compuşilor antifungici triterpenoizi derivaţi de enfumafungină pentru tratarea sau prevenirea infecţiilor fungice care apar în sau în condiţii acide în care pH-ul este mai mic de aproximativ 7. Mai precis, dezvăluirea se referă la utilizarea triterpenoizilor derivaţi din enfumafungin (sau săruri acceptabile farmaceutic sau hidraţi ai acestora) care sunt inhibitori ai sintezei de (1,3)-β-D-glucan, în tratamentul sau prevenirea infecţiilor cu drojdii sau mucegai care apar în condiţii sau zone anatomice care au pH acid; astfel de infecţii includ infecţii cu drojdii vaginale în care pH-ul este de obicei de la aproximativ 4 până la aproximativ 4,5, abcese în care pH-ul este de obicei de la aproximativ 5,5 până la aproximativ 6,8 şi infecţii ale tractului gastrointestinal superior. Un agent antifungic care prezintă potenţă antifungică crescută în pH-ul acid este de aşteptat să ofere un avantaj în tratamentul infecţiilor fungice care apar în condiţii de pH scăzut, cum ar fi candidoza vulvovaginală (VVC), abcesele şi infecţiile tractului gastro-intestinal superior.

FONDUL INVENŢIEI

Infecţiile fungice sunt o problemă majoră de asistenţă medicală şi se manifestă cel mai frecvent ca boală fungică invazivă sau sistemică (de ex., candidemie, aspergiloză invazivă), infecţii fungice localizate (de ex., empiem pleural şi abces localizat în abdomen, creier, plămân etc.) şi infecţii mucocutanate (de ex., candidoză orală, esofagiană şi vulvovaginală). Tipul şi amploarea infecţiei depind de factorii de virulenţă ai agentului patogen fungic, de apărarea gazdei şi de zonele anatomice implicate.

Infecţiile fungice sistemice sau invazive severe sunt mai comune la pacienţii cu imunitate compromisă, cum ar fi pacienţii cărora li se administrează chimioterapie pentru tratarea afecţiunilor maligne sau cărora li se administrează agenţi imunomodulatori pentru tratarea afecţiunilor inflamatorii cronice sau care suferă de deficienţe imune, dobândite sau cauzate de tulburări genetice. În ciuda terapiilor antifungice disponibile în prezent, infecţiile fungice sistemice sunt asociate cu o rată a mortalităţii de până la 50%, depinzând de agentul patogen şi de starea de bază a pacientului.

Infecţiile fungice localizate provin de obicei prin diseminarea drojdiei dintr-o zonă locală în care se colonizează în mod normal într-o zonă care este în mod normal sterilă (de ex., abces în cavitatea abdominală după perforarea intestinului sau intervenţie chirurgicală) sau de la ciuperci care intră în sânge sau în sistemul limfatic care ajung la un anumit organ (de ex., plămân, ficat, splină) şi dezvoltă o infecţie profundă stabilizată. Abcesele secundare scurgerilor gastrointestinale după traume sau intervenţii chirurgicale sunt adesea infecţii mixte cu implicarea Candida spp. şi a bacteriilor şi au, de obicei, un pH scăzut în abces (de ex., un pH care este între aproximativ 5,5 şi aproximativ 6,8 în abces).

Infecţiile fungice mucocutanate pot apărea atât la indivizii imunocompromişi, cât şi la cei necompromişi. Cele mai frecvente infecţii micotice cutaneo-mucoase sunt infecţiile cu drojdii vulvovaginale, care sunt cauzate în principal de specii de Candida şi sunt denumite în mod obişnuit candidoză vulvovaginală (VVC). Se estimează că VVC afectează 70% până la 75% dintre femei cel puţin o dată în timpul vieţii lor (Sobel J., Vulvovaginal candidiasis, Lancet 369: 1961-71 (2007)) şi, deşi nu pune în pericol viaţa, poate avea un impact substanţial asupra calităţii vieţii la persoanele afectate, în special la cele care suferă episoade recurente. Diagnosticul şi tratamentul VVC, împreună cu pierderea productivităţii din cauza afecţiunii, sunt estimate la ~ 1 miliard de dolari în SUA (Foxman B şi colab., Candida vaginitis: self-reported incidence and associated costs, Sex Transm Dis 2000, 27: 230-35 (2000)). În timp ce majoritatea femeilor prezintă doar episoade sporadice de VVC, unele femei prezintă mai multe manifestări cronice şi/sau episoade recurente denumite frecvent VVC recurentă (VVC). Mai multe medicamente antifungice topice şi două orale (fluconazol şi itraconazol) sunt aprobate pentru tratamentul VVC la nivel global, deşi nu există un tratament aprobat pentru rVVC. În SUA, fluconazolul este singurul tratament oral aprobat pentru VVC şi, la nivel global, este cel mai comun utilizat agent antifungic oral utilizat pentru tratarea acestei afecţiuni. Cu toate acestea, într-un studiu privind fluconazolul oral, raportat pe eticheta Diflucan®, vindecarea terapeutică, definită în studiu ca rezoluţia completă a semnelor şi simptomelor, precum şi examinarea cu hidroxid de potasiu negativ şi cultura negativă, a fost obţinută numai în aproximativ jumătate din cazurile cu VVC. Vezi eticheta Diflucan® (fluconazol) label (Mai 2011). pH-ul mediului vaginal este acid (pH de la aproximativ 4 la aproximativ 4,5) şi rămâne neschimbat în timpul infecţiilor cu Candida spp.; acest mediu cu pH scăzut este considerat a fi cel puţin parţial responsabil pentru rezultatele terapeutice suboptime cu tratamentele antifungice actuale pentru VVC (Danby CS şi colab., Effect of pH on in vitro susceptibility of Candida glabrata and Candida albicans to 11 antifungal agents and implications for clinical use, Antimicrob Agents Chemother 56: 1403-6 (2012)).

Potenţa unui agent antifungic, exprimată ca concentraţia minimă inhibitoare (CMI) dovedită a inhiba creşterea unui organism în 50% (MIC50) sau 90% (MIC90) din izolatele testate, este frecvent afectată de pH. Având în vedere variabilitatea datorată metodelor utilizate pentru determinarea MIC, poate fi dificil de stabilit relevanţa clinică a diferenţelor între MIC în ambele direcţii, care sunt de 4 ori sau mai mici, astfel încât o diferenţă de 4 ori, de exemplu, poate să nu fie semnificativă clinic. Pe de altă parte, modificările mai mari de 4 ori sunt, în general, considerate a fi semnificative clinic şi sunt probabil semnificative. Având în vedere că pH-ul mediilor în care apar infecţii poate varia şi poate avea un efect asupra eficacităţii clinice a medicamentelor antifungice destinate tratării infecţiilor, a fost studiat şi raportat impactul pH-ului asupra potenţei antifungice. Deşi majoritatea investigaţiilor privind activitatea antifungică la pH scăzut s-au concentrat pe izolatele care cauzează VVC, aceleaşi specii de Candida provoacă alte infecţii în care se aşteaptă ca pH-ul să fie acid (de ex., abcese abdominale, candidoză esofagiană cu reflux, empiem pleural etc.); în consecinţă, constatările din aceste rapoarte care demonstrează scăderea potenţei antifungicelor la pH scăzut sunt de aşteptat să fie aplicabile unei game mai largi de condiţii clinice în care pH-ul scăzut este un factor comun.

Danby şi colab. (2012) au efectuat un studiu foarte cuprinzător care a evaluat efectul pH-ului asupra potenţei antifungice a 11 agenţi antifungici împotriva celor mai frecvente specii de Candida care cauzează VVC. Rezultatele acestui studiu au indicat că, pentru majoritatea agenţilor antifungici, a existat o creştere a MIC (de ex., mai mare de 4 ori) care indică o scădere a potenţei antifungice în condiţii acide (de ex., pH de 4) în comparaţie cu condiţiile de pH neutru (de ex., pH de 7). În general, toate antifungicele aparţinând clasei chimice azolice şi, în special, fluconazol (singurul agent oral azol pentru VVC disponibil în cea mai mare parte a lumii), au fost afectate semnificativ de acest fenomen, indicând faptul că multe tulpini de Candida care ar fi considerate sensibile atunci când infecţia apare în condiţii de pH neutru (de ex., pH de aproximativ 7) sunt rezistente atunci când mediul de pH este acid (de ex., pH de aproximativ 4-4,5), cum ar fi în VVC. Danby C, şi colab. (2012) au concluzionat că scăderea potenţei antifungice la pH acid este un factor important pentru a explica lipsa de eficacitate a unor agenţi antifungici în VVC, unde pH-ul este de obicei de la aproximativ 4 la 4,5. Deşi unii dintre agenţii antifungici testaţi în acest experiment de Danby şi colab. (2012) au părut să fie mai puţin afectaţi de scăderea pH-ului, niciunul nu a prezentat o creştere semnificativă a potenţei antifungice (de ex., o scădere > 4 în MIC) în condiţii acide.

Impactul pH-ului asupra potenţei antifungice şi implicaţiile sale potenţiale pentru tratamentul VVC au fost, de asemenea, raportate de Boikov şi colab., In activitatea in vitro a noii novel echinocandine CD101 la pH 7 şi 4 împotriva izolatelor Candida spp. De la pacienţi cu candidoză vulvovaginală,J Antimicrob Chemother 72: 1355-1358 (2017). În studiul Boikov şi colab., activitatea antifungică a azolilor aprobaţi pentru VVC (fluconazol şi itraconazol), precum şi a trei echinocandine aprobate (caspofungin, micafungin şi anidulafungin) şi a unei echinocandine în dezvoltare (CD101) au fost evaluate la pH 7 şi pH 4 împotriva speciilor de Candida asociate frecvent cu VVC. Performanţa atât a azolilor, cât şi a echinocandinelor (singurii inhibitori disponibili de sinteză ai glucanului) a fost afectată negativ de pH-ul scăzut, confirmând rezultatele studiilor anterioare conform cărora acest fenomen nu este unic pentru o clasă antifungică (azoli), deşi unele clase de medicamente par mai afectate decât altele. În plus, în concordanţă cu rezultatele raportate anterior, nu a existat nici un caz de creştere semnificativă a potenţei antifungice (de ex., o scădere > 4 ori a MIC) în condiţii acide. Astfel, aşteptările generale din domeniu sunt că potenţa antifungicelor este afectată negativ cel puţin într-o anumită măsură de condiţii de pH scăzut.

Enfumafungina este un glicozid triterpenic semiacetal care este produs în fermentaţiile unei Hormonema spp. asociate cu frunzele vii de Juniperus communis (brevete US Nr. 5.756.472; Pelaez şi colab., Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343 (2000); Schwartz şi colab., JACS, 122: 4882-4886 (2000); Schwartz, R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11): 1761-1772 (2001)). Enfumafungina este una dintre cele câteva glicozide triterpenice care au activitate antifungică in vitro. Modul de acţiune antifungică a enfumafunginei şi a altor glicozide triterpenoide antifungice a fost determinat ca fiind inhibarea sintetazei de glucan din peretele celular fungic prin acţiunea lor specifică asupra (1,3)-β-D-glucan sintazei (Onishi şi colab., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44: 368-377 (2000); 368-377 (2000); Pelaez şi colab., (2000)). 1,3-β-D-glucan sintetaza rămâne o ţintă atractivă pentru acţiunea antifungică a medicamentului, deoarece este prezentă în multe ciuperci patogene şi, prin urmare, oferă un spectru antifungic larg. În plus, deoarece nu există o contrapartidă a mamiferelor cu (1,3)-β-D-glucan sintetaza, derivaţii enfumafunginici descrişi aici au toxicitate redusă bazată pe mecanism sau este inexistentă. Derivaţii compuşilor triterpenoizi ai enfumafunginei utilizaţi conform acestei invenţii au demonstrat activitate împotriva izolatelor fungice de Candida spp., inclusiv acele izolate care sunt rezistente la azoli sau alţi inhibitori de glucan-sintetază (de ex., agenţi lipopeptidici, cum ar fi echinocandinele), indicând faptul că ţinta biologică şi moleculară a derivaţilor enfumafunginei este diferită de cea a altor inhibitori de glucan-sintetază.

Diferiţii derivaţi de enfumafungină au fost descrişi de, de ex., în publicaţiile internaţionale de brevete WO 2007/126900 şi WO 2007/127012.

Anumiţi reprezentanţi ai acestor derivaţi de enfumafungină pot fi administraţi pe cale orală, au demonstrat activitate antifungică împotriva speciilor de Candida şi au demonstrat o distribuţie adecvată în ţesuturi, inclusiv în ţesuturile vaginale. În acelaşi timp, însă, studiile anterioare arată o scădere generală a potenţei antifungice a diferiţilor agenţi împotriva Candida spp. în medii cu pH acid şi, mai precis, în medii cu pH similar cu mediul vaginal (care are un pH de aproximativ 4-4,5). Vezi Danby şi colab. (2012) şi Boikoy şi colab. (2017).

Activitatea antifungică a SCY-078, un compus reprezentativ al derivaţilor enfumafunginei descrişi aici, a fost evaluată într-un studiu de fezabilitate privind tratamentul VVC (Studiul SCY-078 de fază 2 în Candidoza vulvovaginală moderată şi severă (VVC); aprilie 2017;

https://www.escmid.org/escmid_publications/escmid_elibrary/material/?mid=52113)

Ca un prim pas al evaluării fezabilităţii, a fost efectuat un studiu explorator de confirmare a conceptului la 96 de pacienţi cu VVC acut moderat până la sever. Subiecţilor li s-a administrat SCY-078 comprimate pe cale orală, în doză de 1250 mg în ziua 1, urmată de 750 mg o dată pe zi, timp de 2 sau 4 zile. De asemenea, a fost inclus un grup comparativ de pacienţi cărora li s-a administrat fluconazol pe cale orală în doza aprobată (150 mg, doză unică). Ambele scheme de tratament cu SCY-078 au avut o activitate similară. Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în tabelul de mai jos:

Tabelul B. Populaţie cu intenţie de tratare (ITT)

SCY-078 combinat (n=64) Fluconazol (n=32) Vindecare clinică 78,1% 65,6% Eradicare micologică 70,3% 68,8% Vindecare terapeutică 56,3% 56,3% În acest studiu, vindecarea clinică a fost definită ca rezoluţia semnelor şi simptomelor de infecţie fără tratament antifungic suplimentar (semnele şi simptomele care au avut un scor de 2 sau 1 la intrarea în studiu ar trebui să fie 0, iar semnele şi simptomele cu un scor de 3 la intrarea în studiu ar trebui să fie 0 sau 1, la vizita Testare de vindecare); eradicarea micologică a fost definită ca o cultură negativă pentru agentul patogen al drojdiei la intrarea în studiu; iar vindecarea terapeutică a fost definită atât ca vindecare clinică, cât şi ca eradicare micologică.

Având în vedere că diferiţi compuşi, inclusiv toate clasele relevante din punct de vedere clinic de antifungice disponibile pentru utilizare până în prezent, cum ar fi azoli, polene şi echinocandine, au arătat o potenţă redusă în mediile cu pH acid (Danby şi colab. (2012) şi Boikoy şi colab. (2017)), şi mai ales în medii cu pH similar cu mediul vaginal (care are un pH de aproximativ 4-4,5), activitatea antifungică a SCY-078 a fost evaluată în diferite condiţii de pH ca o etapă următoare în evaluarea fezabilităţii pentru dezvoltarea clasei de derivaţi de enfumafungină a antifungicelor pentru infecţiile fungice în care este de aşteptat un pH scăzut.

Există o nevoie în domeniu de terapie antifungică pentru om, în special în tratamentul infecţiilor fungice care apar în condiţii de pH scăzut, cum ar fi candidoza vulvovaginală şi infecţiile tractului gastro-intestinal, în care antifungicul îşi menţine potenţa în condiţii de pH scăzut.

REZUMATUL INVENŢIEI

S-a constatat în mod surprinzător că compusul triterpenoid derivat din enfumafungină SCY-078 - un compus reprezentativ al derivaţilor de enfumafungină descrişi aici - nu a prezentat o potenţă scăzută în condiţii de pH scăzut. Mai mult, compusul a demonstrat în mod neaşteptat o activitate crescută în astfel de condiţii. Compusul triterpenoid derivat din enfumafungină a prezentat în mod surprinzător o activitate antifungică semnificativ îmbunătăţită la un pH scăzut, reprezentativ pentru mediul vaginal (pH 4,5). În plus, după administrarea orală la şoareci, SCY-078 a demonstrat o biodisponibilitate bună şi o distribuţie extensivă în ţesuturi. Astfel de caracteristici sunt importante pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor fungice, inclusiv a CVV, atunci când un astfel de tratament sau prevenire implică administrarea orală.

Prezenta invenţie se referă la utilizarea derivatului de enfumafungină aşa cum este definit în revendicarea 1 pentru tratamentul sau prevenirea infecţiilor de candidoză vulvovaginală (VVC) care apar în condiţii acide sau cu pH mai mic decât aproximativ 5). Derivaţii de enfumafungină şi sărurile sau hidraţii acceptabili farmaceutic ai acestora sunt utili în inhibarea (1,3)-β-D-glucan sintatazei şi sunt deosebit de utili în prevenirea sau tratamentul infecţiilor fungice care apar în condiţii locale acide, de exemplu în cazul în care pH-ul este de aproximativ 5 sau mai mic, care sunt situaţii de infecţie în care este necesară o activitate antifungică puternică în domeniu.

Prezenta dezvăluire abordează nevoile din domeniu, cum ar fi cele descrise mai sus, deoarece derivaţii enfumafunginei descrişi aici (a) nu numai că îşi păstrează în mod neaşteptat activitatea în pH acid, dar (b) chiar mai surprinzător, demonstrează o potenţă antifungică semnificativ crescută în condiţii de pH scăzut. Aceste proprietăţi sunt deosebit de utile şi relevante în tratamentul infecţiilor fungice în zonele în care este de aşteptat un pH acid şi în care este de aşteptat ca alte antifungice să aibă o potenţă scăzută din cauza mediului local cu pH scăzut. Câteva exemple de infecţii fungice în care este de aşteptat un mediu cu valori scăzute ale pH-ului includ, dar nu se limitează la, candidoză vulvovaginală (VVC), abces abdominal, empiem pleural, abces pulmonar, abces hepatic şi abces orofaringian sau esofagian.

Aplicaţiile acestei dezvăluiri includ, dar nu se limitează la capacitatea de a obţine mai uşor, la locul infecţiei, concentraţii (ale derivaţilor enfumafunginei) care sunt eficiente pentru a trata sau preveni o infecţie fungică în condiţii acide (de ex., pentru a atinge mai uşor concentraţii peste CMI necesare pentru a trata sau preveni o infecţie fungică în condiţii acide), deoarece activitatea antifungică a acestor compuşi este îmbunătăţită în mod surprinzător în condiţii acide. Deoarece activitatea antifungică este intensificată în condiţii acide, CMI ale derivaţilor enfumafunginici prezenţi necesari pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii în condiţii de pH scăzut sunt mai mici decât CMI ale derivaţilor enfumafunginei necesari pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii la condiţii de pH de aproximativ 7. Prezenta descriere face posibilă, de asemenea, în tratarea sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid (de ex., la un pH de aproximativ 5 sau mai mic), administrarea unor doze de derivat de enfumafungină mai mici decât dozele necesare pentru tratarea unei infecţii fungice în condiţii de pH de aproximativ 7.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere prevede utilizarea unui compus cu formula (I) sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia:

în care:

X este O sau H, H;

Re este C(O)NRfRg sau o grupare cu inel heteroaril cu 6-membri conţinând 1 sau 2 atomi de azot în care gruparea heteroaril este opţional mono-substituită pe un inel de carbon cu fluoro sau cloro sau un inel de azot cu oxigen;

Rf, Rg, R6 şi R7 sunt fiecare independent hidrogen sau alchil C1-C3;

R8 este alchil C1-C4, cicloalchil C3-C4 sau cicloalchil-alchil C4-C5;

R9 este metil sau etil; şi

R8 şi R9 sunt opţional luate împreună pentru a forma un inel saturat cu 6-membri conţinând un atom cu 1 oxigen,

la un subiect pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid. Infecţia fungică poate fi o infecţie cu drojdie sau mucegai care apare în condiţii sau zone anatomice care au un pH mai mic de aproximativ 7, inclusiv, de exemplu, un pH de aproximativ 5, aproximativ 4,5 sau aproximativ 4. Astfel de infecţii includ, dar nu se limitează la, infecţii vaginale cu drojdii, abces fungic sau empiem în orice locaţie, şi infecţii în tractul gastro-intestinal superior.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere oferă, de asemenea, metode de tratare sau prevenire a unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect prin administrarea compusului cu Formula (I) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui hidrat al acestuia. În plus, dezvăluirea prevede utilizarea unui compus cu Formula (I) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui hidrat al acestuia în prepararea unui medicament pentru tratarea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect.

DESCRIERE DETALIATĂ A INVENŢIEI

Rapoartele anterioare au arătat că potenţa majorităţii agenţilor antifungici scade la un pH scăzut. Până în prezent, nici un antifungic nu a prezentat o creştere semnificativă a potenţei (de ex., după cum arată o reducere > 4 ori a CMI) atunci când a fost testat împotriva Candida glabrata şi Candida albicans (cele mai frecvente specii de Candida care cauzează infecţii la om) în condiţii acide. În mod neaşteptat, derivaţii de enfumafungină descrişi aici prezintă o îmbunătăţire semnificativă a potenţei lor antifungice atunci când sunt testaţi la pH scăzut, oferind baza pentru un beneficiu clinic neaşteptat atunci când se utilizează compuşi în tratamentul sau prevenirea infecţiilor fungice în condiţii de pH scăzut. Exemplele de beneficii clinice potenţiale ale activităţii sporite a derivaţilor de enfumafungină în condiţii acide includ, dar nu se limitează la: o eficacitate îmbunătăţită în tratarea sau prevenirea infecţiilor fungice care apar în condiţii acide, o probabilitate crescută de a atinge concentraţii tisulare care sunt peste CMI a agentului patogen fungic cauzal (oferind o oportunitate mai mare de a ucide sau de a preveni creşterea agentului patogen) şi posibilitatea de a obţine rezultate pozitive în timp ce se administrează doze de derivaţi de enfumafungină care sunt mai mici decât dozele care ar fi necesare pentru a trata sau preveni o infecţie în condiţii de pH neutru.

în care:

X este O sau H, H;

Rf, Rg, R6 şi R7 sunt fiecare independent hidrogen sau alchil C1-C3;

R8 este alchil C1-C4, cicloalchil C3-C4 sau cicloalchil-alchil C4-C5;

R9 este metil sau etil; şi

la un subiect pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid. Infecţia fungică poate fi o infecţie cu drojdie sau mucegai care apare în condiţii sau zone anatomice care au un pH mai mic de aproximativ 7, cum ar fi, de exemplu, un pH între aproximativ 4 şi aproximativ 6,8. În unele variante de realizare, pH-ul variază de la aproximativ 4 la aproximativ 6; şi în anumite variante de realizare, cum ar fi infecţiile cu drojdie vaginală, pH-ul este mai mic de aproximativ 5 şi, mai precis, poate fi între aproximativ 4 şi aproximativ 4,5. Infecţiile care pot fi tratate şi/sau prevenite prin metodele prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, infecţii vaginale cu drojdie, abces fungic sau empiem în orice locaţie şi infecţii în tractul gastro-intestinal superior.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere prevede, de asemenea, utilizarea unui compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un hidrat al acestuia:

care substituenţii sunt cei prevăzuţi în Formula (I),

la un subiect pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii fungice care are loc în condiţii de pH acid. Infecţia fungică poate fi o infecţie cu drojdie sau mucegai care apare în condiţii sau zone anatomice care au un pH mai mic de aproximativ 7, cum ar fi, de exemplu, un pH între aproximativ 4 şi aproximativ 6,8. În unele variante de realizare, pH-ul variază de la aproximativ 4 la aproximativ 6; şi în anumite variante de realizare, cum ar fi infecţiile cu drojdie vaginală, pH-ul este mai mic de aproximativ 5 şi, mai precis, poate fi între aproximativ 4 şi aproximativ 4,5. Infecţiile care pot fi tratate şi/sau prevenite prin metodele prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, infecţii vaginale cu drojdie, abces fungic sau empiem în orice locaţie şi infecţii în tractul gastro-intestinal superior.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere oferă, de asemenea, metode de tratare sau prevenire a unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect prin administrarea compusului cu Formula (Ia) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui hidrat al acestuia. În plus, dezvăluirea prevede utilizarea unui compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic sau un hidrat al acestuia în prepararea unui medicament pentru tratarea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect.

În varianta 1: X este H, H, şi ceilalţi substituenţi sunt cei furnizaţi în Formula (I).

În varianta 2: Re este fie piridil, fie pirimidinil opţional mono-substituit pe un inel de carbon cu fluor sau clor sau pe un inel de azot cu oxigen, şi ceilalţi substituenţi sunt aşa cum s-a prevăzut în varianta de realizare 1 sau în Formula (I).

În varianta 3: Re este 4-piridil şi ceilalţi substituenţi sunt cei furnizaţi în varianta de realizare 1 sau în Formula (I).

În varianta 4: Re este C(O)NH2 sau C(O)NH(alchil C1-C3) şi ceilalţi substituenţi sunt cei furnizaţi în varianta de realizare 1 sau în formula (I).

În varianta 5: R8 este alchil C1-C4 şi R9 este metil; şi alţi substituenţi sunt furnizaţi în varianta 1, 2, 3, sau 4, sau în Formula (I).

În varianta 6: R8 este t-butil, R9 este metil; şi ceilalţi substituenţi sunt aşa cum s-a prevăzut în varianta 1, 2, 3 sau 4 sau în Formula (I).

În varianta 7: R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent hidrogen sau metil, şi ceilalţi substituenţi sunt cei furnizaţi în varianta 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 sau în Formula (I).

În varianta 1': X este H, H, şi ceilalţi substituenţi sunt cei prevăzuţi în Formula (Ia).

În varianta 2': Re este fie piridil, fie pirimidinil opţional monosubstituit pe un inel de carbon cu fluor sau clor sau pe un inel de azot cu oxigen, iar ceilalţi substituenţi sunt cei prevăzuţi în varianta de realizare 1' sau în Formula (Ia).

În varianta 3': Re este 4-piridil, iar ceilalţi substituenţi sunt cei prezentaţi în varianta de realizare 1' sau în Formula (Ia).

În varianta 4': Re este C(O)NH2 sau C(O)NH(alchil C1-C3) şi ceilalţi substituenţi sunt cei prezentaţi în varianta de realizare 1' sau în Formula (Ia).

În varianta 5': R8 este alchil C1-C4 şi R9 este metil; şi ceilalţi substituenţi sunt cei prezentaţi în varianta de realizare 1', 2 ', 3' sau 4' sau în Formula (Ia).

În varianta 6': R8 este t-butil, R9 este metil; şi ceilalţi substituenţi sunt cei prezentaţi în varianta de realizare 1', 2 ', 3' sau 4' sau în Formula (Ia).

În varianta 7': R6 şi R7 sunt fiecare hidrogen sau metil în mod independent, iar ceilalţi substituenţi sunt cei prezentaţi în varianta 1', 2', 3', 4', 5', sau 6', sau în Formula (Ia).

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere prevede utilizarea unui compus cu Formula (II):

care este acid (1S,4aR,6aS,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilic, sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia, într-un subiect pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH. Infecţia fungică poate fi o infecţie cu drojdie sau mucegai care apare în condiţii sau zone anatomice care au un pH mai mic de aproximativ 7, cum ar fi, de exemplu, un pH între aproximativ 4 şi aproximativ 6,8. În unele variante de realizare, pH-ul variază de la aproximativ 4 la aproximativ 6; şi în anumite variante de realizare, cum ar fi infecţiile cu drojdie vaginală, pH-ul este mai mic de aproximativ 5 şi, mai precis, poate fi între aproximativ 4 şi aproximativ 4,5. Infecţiile care pot fi tratate şi/sau prevenite prin metodele prezentei invenţii includ, dar nu se limitează la, infecţii vaginale cu drojdie, abces fungic sau empiem în orice locaţie şi infecţii în tractul gastro-intestinal superior.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere oferă, de asemenea, metode de tratare sau prevenire a unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect prin administrarea compusului cu Formula (II) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui hidrat al acestuia. În plus, dezvăluirea prevede utilizarea unui compus cu Formula (II) sau a unei săruri acceptabile farmaceutic sau a unui hidrat al acestuia în prepararea unui medicament pentru tratarea unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect.

Prezenta invenţie furnizează compusul cu Formula (IIa) (aici referit la SCY-078):

care este acid (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H-fenantro[1,2-c]pyian-7-carboxilic, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare la un subiect pentru tratamentul sau prevenirea candidozei vulvovaginale (VVC) care apare în condiţii de pH care este de aproximativ 5 şi mai specific poate fi de 4 până la 4,5 ori mai mult, în care sarea farmaceutică a compusului este acceptabilă farmaceutic sau este administrată o doză zilnică totală a compusului de 600 mg de compus.

În variante de realizare preferate, sarea fosfat a unui compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) este utilizată sau administrată aşa cum este descris aici.

În variante de realizare preferate, sarea citrat a unui compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) este utilizată sau administrată aşa cum este descris aici.

Prezenta descriere prevede, de asemenea, utilizarea unei compoziţii farmaceutice cuprinzând un compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia şi un purtător, adjuvant sau vehicul acceptabil farmaceutic, într-un subiect pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii fungice care are loc în condiţii de pH acid. Infecţia fungică poate fi o infecţie cu drojdie sau mucegai care apare în condiţii sau zone anatomice care au un pH mai mic de aproximativ 7, cum ar fi, de exemplu, un pH cuprins între aproximativ 4 şi aproximativ 6 sau, mai precis, un pH de aproximativ 5, aproximativ 4,5 sau aproximativ 4. Astfel de infecţii includ, dar nu se limitează la, infecţii vaginale cu drojdii, abces fungic sau empiem în orice locaţie, şi infecţii în tractul gastro-intestinal superior. De exemplu, pH-ul în mediul vaginal este de aproximativ 4 - 4,5, iar pH-ul abceselor poate varia de la aproximativ 5,5 la aproximativ 6,8.

Dezvăluirea oferă, de asemenea, metode de tratare sau prevenire a unei infecţii fungice care apare în condiţii de pH acid la un subiect prin administrarea unei compoziţii farmaceutice cuprinzând compusul cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia.

În descrierea compuşilor din variantele de realizare prezentate mai sus, substituţiile indicate sunt incluse numai în măsura în care substituenţii furnizează compuşi stabili în conformitate cu definiţia.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora, au activităţi antimicrobiene (de ex., antifungice) împotriva drojdiilor şi a altor ciuperci, inclusiv una sau mai multe dintre Acremonium, Absidia (de ex., Absidia corymbifera), Alternaria, Aspergillus (de ex., Aspergillus clavatus, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, and Aspergillus versicolor), Bipolaris, Blastomyces (de ex., Blastomyces dermatitidis), Blastoschizomyces (de ex., Blastoschizomyces capitatus), Candida (de ex., Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida pseudotropicalis, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida utilis, Candida lipolytica, Candida famata and Candida rugosa), Cladosporium (de ex., Cladosporium carrionii and Cladosporium trichloides), Coccidioides (de ex., Coccidioides immitis), Cryptococcus (de ex., Cryptococcus neoformans), Curvularia, Cunninghamella (de ex., Cunninghamella elegans), Dermatophyte, Exophiala (de ex., Exophiala dermatitidis and Exophiala spinifera), Epidermophyton (de ex., Epidermophyton floccosum), Fonsecaea (de ex., Fonsecaeapedrosoi), Fusarium (de ex., Fusarium solani), Geotrichum (de ex., Geotrichum candiddum and Geotrichum clavatum), Histoplasma (de ex., Histoplasma capsulatum var. capsulatum), Malassezia (de ex., Malassezia furfur), Microsporum (de ex., Microsporum canis and Microsporum gypseum), Mucor, Paracoccidioides (de ex., Paracoccidioides brasiliensis), Penicillium (de ex., Penicillium marneffei), Phialophora, Pityrosporum ovale, Pneumocystis (de ex., Pneumocystis carinii), Pseudallescheria (de ex., Pseudallescheria boydii), Rhizopus (de ex., Rhizopus microsporus var. rhizopodiformis and Rhizopus oryzae), Saccharomyces (de ex., Saccharomyces cerevisiae), Scedosporium (de ex., Scedosporium apiosperum), Scopulariopsis, Sporothrix (de ex., Sporothrix schenckii), Trichoderma, Trichophyton (de ex., Trichophyton mentagrophytes şi Trichophyton rubrum), şi Trichosporon (de ex., Trichosporon asahii, Trichosporon beigelii şi Trichosporon cutaneum). Compuşii nu sunt utili numai împotriva organismelor care cauzează infecţii fungice patogene sistemice la om, ci sunt utili şi împotriva organismelor care cauzează infecţii fungice superficiale, cum ar fi Trichoderma spp. şi alte Candida spp. Compuşii sunt deosebit de eficienţi împotriva speciilor de Candida şi Aspergillus.

Având în vedere activitatea lor antifungică, compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi formele de săruri acceptabile farmaceutic şi/sau forme hidratate ale acestora sunt utili pentru tratamentul şi/sau prevenirea uneia sau mai multor varietăţi de infecţii fungice superficiale, cutanate, mucocutanate, subcutanate şi sistemice în vulvă, vagin, piele, ochi, păr, unghii, mucoasă orală, tract gastrointestinal, bronhii, plămân, pleură, peritoneu, endocard, creier, meninge, organ urinar, porţiune vaginală, cavitatea bucală, sistemică, rinichi, bronhii, inimă, canal auditiv extern, os, cavitate nazală, cavitate paranazală, splină, ficat, ţesut hipodermic, duct limfatic, gastrointestinal, articulaţie, muşchi, tendon, celule de plasmă interstiţială pulmonară, sânge şi aşa mai departe.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptate farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora sunt utile pentru prevenirea şi tratarea uneia sau mai multor boli infecţioase diferite, cum ar fi candidoza vulvovaginală (VVC), dermatofitoza (de ex., infecţii cu tricofitoză, viermi inelari sau tinea), paronychia, pityriasis versicolor, erythrasma, intertrigo, erupţii cutanate fungice, vulvita cu candida, balanită cu candida, otita externă, candidoză (cutanată şi mucocutanată), candidoză cronică a mucoaselor (de ex., afte şi candidoză vaginală), criptococoză, geotricoză, trihosporoză, aspergiloză, penicilioză, fuzarioză, zigomicoză, sporotricoză, cromomicoză, coccidioidomicoză, histoplasmoză, blastomicoză, paracoccidioidomicoză, pseudalescherioză, micetom, keratită fungică, otomicoză, pneumocistoză, abces fungic, empiem pleural fungic şi fungemie. Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora pot fi, de asemenea, utilizaţi ca agenţi profilactici pentru a preveni infecţiile fungice sistemice şi topice.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora pot fi utilizaţi pentru a preveni reapariţia VVC la pacienţii care suferă de VVC recurentă. Utilizarea ca medicamente profilactice poate fi, de exemplu, adecvată ca parte a unui regim selectiv de decontaminare intestinală în prevenirea infecţiilor la pacienţii imunocompromişi (de ex., pacienţi cu SIDA, pacienţi care primesc tratament pentru cancer sau pacienţi cu transplant). Prevenirea creşterii excesive a fungilor în timpul tratamentului cu antibiotice poate fi, de asemenea, de dorit în unele sindroame de boli sau stări iatrogenice. În mod specific, poate fi de dorit prevenirea suprainfecţiei cu Candida spp. în vagin la pacienţii cărora li se administrează tratament cu antibiotice sau care prezintă factori de risc necontrolaţi pentru suprainfecţia cu Candida spp., cum este hiperglicemia.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora pot fi făcute conform metodelor de sinteză descrise în brevetul US nr. 8.188.085.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "alchil" se referă la orice grupare alchil cu lanţ liniar sau ramificat care are un număr de atomi de carbon în intervalul specificat. Astfel, de exemplu, "alchil C1-6" (sau "alchil C1-C6") se referă la toţi izomerii hexil alchil şi pentil alchil, precum şi n-, izo-, sec- şi t-butil, n- şi izopropil, etil şi metil. Ca un alt exemplu, "alchil C1-4" se referă la n-, izo-, sec- şi t-butil, n- şi izopropil, etil şi metil.

Termenul "cicloalchil" se referă la orice inel ciclic al unui alcan care are un număr de atomi de carbon în intervalul specificat. Astfel, de exemplu, "cicloalchil C3-4" (sau "cicloalchil C3-C4") se referă la ciclopropil şi ciclobutil.

Termenul "cicloalchil-alchil" (sau echivalent "alchil-cicloalchil") aşa cum este utilizat aici se referă la un sistem care include o porţiune alchil aşa cum este descris mai sus şi include, de asemenea, o porţiune cicloalchil aşa cum este descris mai sus. Ataşamentul la un "cicloalchil-alchil" (sau "alchil-cicloalchil") poate fi efectuat fie prin intermediul porţiunii cicloalchil, fie prin intermediul porţiunii alchil. Numărul specificat de atomi de carbon din sistemele "cicloalchil-alchil" se referă la numărul total de atomi de carbon din părţile alchil şi cicloalchil. Exemplele de cicloalchil-alchil C4-C5 includ, dar nu se limitează la metilciclopropil, dimetilciclopropil, metilciclobutil, etilciclopropil, ciclopropilmetil, ciclopropiletil şi ciclobutilmetil.

Termenul "halogen" (sau "halo") se referă la fluor, clor, brom şi iod (denumite alternativ fluor, clor, brom şi iod).

Termenul "sau" aşa cum este utilizat aici denotă alternative care pot fi, după caz, combinate.

Cu excepţia cazului în care se prevede în mod expres contrariul, toate intervalele citate aici sunt incluse. De exemplu, un inel heterociclic descris conţinând de la "1 la 4 heteroatomi" înseamnă că inelul poate conţine 1, 2, 3 sau 4 heteroatomi. De asemenea, trebuie să se înţeleagă că orice interval citat aici include în domeniul său de aplicare toate subdomeniile din acel interval. Astfel, de exemplu, un inel heterociclic descris conţinând de la "1 până la 4 heteroatomi" este destinat să includă ca aspecte ale acestuia, inele heterociclice conţinând 2 până la 4 heteroatomi, 3 sau 4 heteroatomi, 1 până la 3 heteroatomi, 2 sau 3 heteroatomi, 1 sau 2 heteroatomi, 1 heteroatom, 2 heteroatomi şi aşa mai departe.

Oricare dintre diferitele inele cicloalchil şi inele şi sisteme de heterociclic/heteroaril definite aici pot fi ataşate la restul compusului la orice atom de inel (adică orice atom de carbon sau orice heteroatom), cu condiţia să rezulte un compus stabil. Inelele heteroaromatice adecvate cu 5 sau 6 membri includ, dar nu se limitează la, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil şi triazolil.

Un compus "stabil" este un compus care poate fi preparat şi izolat şi a cărui structură şi proprietăţi rămân sau pot fi făcute să rămână în esenţă neschimbate pentru o perioadă de timp suficientă pentru a permite utilizarea compusului în scopurile descrise aici (de ex., administrare terapeutică sau profilactică la un subiect). Referirea la un compus include, de asemenea, complexe stabile ale compusului, cum ar fi un hidrat stabil.

Ca urmare a selecţiei substituenţilor şi a modelelor de substituenţi, unii dintre compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) pot avea centre asimetrice şi pot apărea ca amestecuri de stereoizomeri sau ca diastereomeri individuali sau enantiomeri. Cu excepţia cazului în care se indică altfel, toate formele izomerice ale acestor compuşi (şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora), fie izolate sau în amestecuri, intră în domeniul de aplicare al prezentei descrieri. De asemenea, sunt incluse în domeniul de aplicare al prezentei descrieri formele tautomerice ale compuşilor aşa cum sunt descrişi (şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora).

Atunci când orice variabilă apare de mai multe ori în orice constituent sau în Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa), definiţia sa pentru fiecare apariţie este independentă de definiţia sa la fiecare altă apariţie. De asemenea, combinaţiile de substituenţi şi/sau variabile sunt permise numai dacă aceste combinaţii au ca rezultat compuşi stabili.

Termenul "substituit" include mono- şi poli-substituţie cu un substituent numit în măsura în care o astfel de substituţie unică şi multiplă (inclusiv substituţia multiplă în acelaşi situs) este permisă din punct de vedere chimic. Cu excepţia cazului în care se specifică în mod expres contrariul, substituţia cu un substituent numit este permisă pe orice atom dintr-un inel (de ex., un aril, un cicloalchil, un heteroaril sau un heterociclil), cu condiţia ca o astfel de substituţie a inelului să fie permisă chimic şi să aibă ca rezultat un compus stabil.

O legătură terminată de o linie ondulată este utilizată aici pentru a semnifica punctul de ataşare al unei grupări de substituent sau al unei structuri parţiale. Această utilizare este ilustrată de următorul exemplu:

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidrat ale acestora sunt, de asemenea, utile în pregătirea şi executarea testelor de screening pentru compuşii antifungici. De exemplu, compuşii sunt utili pentru izolarea mutanţilor, care sunt instrumente excelente de screening pentru identificarea altor compuşi antifungici.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II), şi (IIa) pot fi administraţi sub formă de "săruri acceptabile farmaceutic" sau hidraţi, după caz. Cu toate acestea, alte săruri pot fi utile în prepararea compuşilor sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic. De exemplu, atunci când compuşii conţin o grupare aminică de bază, aceştia pot fi izolaţi convenabil sub formă de săruri ale acidului trifluoracetic (de ex., după purificare prin HPLC). Conversia sărurilor acidului trifluoracetic în alte săruri, inclusiv săruri acceptabile farmaceutic, poate fi realizată printr-o serie de metode standard cunoscute în domeniu. De exemplu, poate fi utilizată o răşină schimbătoare de ioni adecvată pentru a genera sarea dorită. Alternativ, conversia unei săruri de acid trifluoracetic în amină liberă părinte poate fi realizată prin metode standard cunoscute în domeniu (de ex., neutralizare cu o bază anorganică adecvată, cum ar fi NaHCO3). Alte săruri de amine dorite pot fi apoi preparate într-o manieră convenţională prin reacţia bazei libere cu un acid organic sau anorganic adecvat. Sărurile de amoniu cuaternare reprezentative acceptabile farmaceutic includ următoarele: clorhidrat, sulfat, fosfat, carbonat, acetat, tartrat, citrat, malat, succinat, lactat, stearat, fumarat, hippurat, maleat, gluconat, ascorbat, adipat, gluceptat, glutamat, glucorat, propionat, benzoat, mezilat, tosilat, oleat, lactobionat, laurilsulfat, besilat, caprilat, izotionat, gentisat, malonat, napsilat, edisilat, pamoat, xinafoat, napadisilat, hidrobromat, nitrat, oxalat, cinamat, mandelat, undecilat şi camsilat. Mulţi dintre compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) poartă un fragment de acid carboxilic, caz în care sărurile adecvate acceptabile farmaceutic ale acestora pot include săruri ale metalelor alcaline, de ex., săruri de sodiu sau de potasiu; săruri ale metalelor alcalino pământoase, de ex., săruri de calciu sau magneziu; şi săruri formate cu liganzi organici adecvaţi, de ex., săruri de amoniu cuaternar.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta comunicare include în domeniul său de aplicare utilizarea promedicamentelor cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa). În general, astfel de promedicamente vor fi derivaţi funcţionali ai compuşilor, care sunt uşor convertibili in vivo în compusul necesar. Astfel, în metodele de tratament din prezenta dezvăluire, termenul "administrare" cuprinde tratamentul diferitelor afecţiuni descrise cu compusul dezvăluit în mod specific sau cu un compus care se transformă în compusul specificat in vivo după administrare la pacient. Procedurile convenţionale pentru selectarea şi prepararea derivaţilor promedicament adecvaţi sunt descrise, de exemplu, în "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Metaboliţii compuşilor cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) includ specii active produse la introducerea compuşilor în mediul biologic.

Termenul "administrare" şi variante ale acestuia (de ex., "administrarea" unui compus) înseamnă furnizarea unui compus (opţional sub formă de sare sau hidrat al acestuia) sau a unui promedicament al compusului subiectului care are nevoie de tratament. Atunci când un compus cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un hidrat sau un promedicament al acestuia este furnizat în combinaţie cu un al doilea agent activ (de ex., alţi agenţi antifungici şi/sau antibacterieni utili pentru tratarea infecţiilor fungice şi/sau bacteriene), se consideră că "administrarea" şi variantele sale includ furnizarea simultană şi secvenţială a compusului (sau a sării, hidratului sau promedicamentului acestuia) şi a celuilalt agent activ.

Aşa cum este utilizat aici, termenul "compoziţie" este destinat să cuprindă un produs care cuprinde ingredientele specificate, precum şi orice produs care rezultă, direct sau indirect, din combinarea ingredientelor specificate.

Prin "acceptabil farmaceutic" se înţelege că ingredientele compoziţiei farmaceutice trebuie să fie compatibile între ele şi să nu dăuneze destinatarului acestora.

Termenul "subiect" (denumit în continuare "pacient") aşa cum este utilizat aici se referă la un animal, de preferinţă un mamifer, cel mai preferabil un om, care a fost obiectul unui tratament, observaţie sau experiment.

Termenul "activitate antifungică îmbunătăţită" se referă la efectul unui compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un hidrat sau promedicament al acestuia având o reducere mai mare de 4 ori a concentraţiei inhibitorii minime in vitro (MICso) atunci când este testat în condiţii acide relevante clinic, cum ar fi, de exemplu, condiţiile în care pH-ul este de aproximativ 4-4,5 (care este relevant clinic pentru infecţiile vaginale), în comparaţie cu MICso observat atunci când este testat la un pH neutru de aproximativ 7.

Termenul "cantitate eficientă" aşa cum este utilizat aici înseamnă o cantitate de ingredient activ sau agent farmaceutic care provoacă răspunsul biologic sau medicinal într-un ţesut, sistem, animal sau om care este căutat de un cercetător, medic veterinar, medic sau alt clinician. Într-o formă de realizare, "cantitatea eficientă" poate fi o cantitate eficientă terapeutic care ameliorează simptomele bolii sau afecţiunii tratate. Într-o altă formă de realizare, "cantitatea eficientă" poate fi o cantitate eficientă profilactic pentru profilaxia simptomelor bolii sau afecţiunii care sunt prevenite sau pentru reducerea probabilităţii de apariţie. Termenul se poate referi, de asemenea, la o cantitate eficientă de inhibare a derivatului enfumafunginei suficientă pentru a inhiba (1,3)-β-D-glucan sintetaza şi, prin urmare, a determina răspunsul căutat.

Trimiterile la "a trata", "tratare", "tratament" şi variante ale acestora se referă, în general, la un tratament care, după ce este administrat, duce la rezolvarea sau ameliorarea unuia sau mai multor semne sau simptome asociate cu o infecţie fungică sau care duce la eradicarea fungilor responsabili pentru o infecţie sau la orice combinaţie a acestor rezultate.

În scopul prevenirii sau tratării unei infecţii fungice, compusul cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) (opţional sub formă de sare sau hidrat) poate fi administrat pe căi convenţionale disponibile pentru utilizare împreună cu produse farmaceutice.

În scopul prevenirii sau tratării infecţiilor fungice care apar în condiţii sau zone anatomice care au pH acid, compusul cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) (opţional sub formă de sare sau hidrat) poate fi administrat singur ca agent terapeutic individual sau cu unul sau mai mulţi alţi agenţi antifungici (secvenţial sau concomitent) ca o combinaţie de agenţi terapeutici.

În scopul prevenirii sau tratării unei infecţii fungice, compusul cu formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) (opţional sub formă de sare sau hidrat) poate fi administrat cu un purtător farmaceutic selectat pe baza căii de administrare alese şi a practicii farmaceutice standard.

De exemplu, compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile farmaceutice şi/sau formele hidratate ale acestora pot fi administraţi prin una sau mai multe dintre următoarele căi: oral, parenteral (inclusiv injecţii subcutanate, tehnici de injectare sau perfuzie intravenoasă, intramusculară, intralezională), prin inhalare (de ex., spray nazal sau bucal de inhalare, aerosoli din inhalator cu doză măsurată şi inhalator cu pulbere uscată), prin nebulizator, ocular, topical, transdermic sau rectal, sub forma unei doze unitare de compoziţie farmaceutică care conţine o cantitate eficientă de compuşi şi purtători convenţionali non-toxici acceptabili farmaceutic, adjuvanţi şi vehicule. Preparatele lichide adecvate pentru administrare orală (de ex., suspensii, siropuri, elixiruri şi produse similare) pot fi preparate în conformitate cu tehnicile cunoscute în domeniu şi pot utiliza mediile obişnuite, cum ar fi apa, glicolii, uleiurile, alcoolii şi produsele similare. Preparatele solide adecvate pentru administrare orală (de ex., pulberi, pastile, capsule şi tablete) pot fi preparate în conformitate cu tehnicile cunoscute în domeniu şi pot utiliza excipienţi solizi precum amidon, zaharuri, caolin, lubrifianţi, lianţi, agenţi de dezintegrare şi alţii asemenea. Compoziţiile parenterale pot fi preparate în conformitate cu tehnicile cunoscute în domeniu şi utilizează, de obicei, apă sterilă ca purtător şi, opţional, alte ingrediente, cum ar fi un ajutor de solubilitate. Soluţiile injectabile pot fi preparate în conformitate cu metodele cunoscute în domeniu, în care purtătorul conţine o soluţie salină, o soluţie de glucoză sau o soluţie care conţine un amestec de soluţie salină şi glucoză.

Descrierea suplimentară a metodelor adecvate pentru utilizare în prepararea compoziţiilor farmaceutice şi a ingredientelor adecvate pentru utilizare în compoziţiile menţionate este furnizată în Remington's Pharmaceutical Sciences, ediţia a 20-a, editată de A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 2000.

Compuşii cu Formula (I), (Ia), (II) şi (IIa) şi sărurile acceptabile farmaceutic şi/sau formele hidratate ale acestora pot fi administraţi, de ex., oral sau intravenos, într-un interval de dozare de, de exemplu, 0,001 până la 1000 mg/kg de greutate corporală pe zi de mamifer (de ex., uman) într-o singură doză sau în doze divizate. Un exemplu de interval de dozare este de 0,01 până la 500 mg/kg greutate corporală pe zi, pe cale orală sau intravenoasă, în doză unică sau în doze divizate. Un alt exemplu de interval de dozare este de 0,1 până la 50 mg/kg greutate corporală pe zi, pe cale orală sau intravenoasă, în doze unice sau divizate. Pentru administrare orală, compoziţiile pot fi furnizate sub formă de comprimate sau capsule care conţin, de exemplu, 1, 0 până la 1000 miligrame de substanţă activă, în special 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750 şi 1000 miligrame de substanţă activă pentru ajustarea simptomatică a dozei la pacientul care urmează să fie tratat. Nivelul specific al dozei şi frecvenţa administrării pentru un anumit pacient pot fi variate şi vor depinde de o varietate de factori, inclusiv activitatea compusului specific utilizat, stabilitatea metabolică şi durata acţiunii compusului respectiv, vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, dieta, modul şi momentul administrării, rata excreţiei, combinaţia de medicamente, severitatea afecţiunii specifice şi gazda care urmează tratamentul. Conform prezentei invenţii, o sare acceptabilă farmaceutic a compusului cu formula (IIa) este administrată unui subiect pentru a furniza o doză zilnică totală de 150 până la 600 mg din compusul cu Formula (IIa). În anumite variante de realizare, se administrează o doză zilnică totală de 150 mg, o doză zilnică totală de 300 mg sau o doză zilnică totală de 600 mg din compusul Formulei (IIa); doza zilnică totală poate fi administrată o dată pe zi sau poate fi împărţită, cum ar fi pentru administrare de două ori pe zi sau TID (de trei ori pe zi). În variante de realizare, se administrează o sare acceptabilă farmaceutic a compusului cu formula (IIa) BID pentru a furniza 150 până la 300 mg din compusul cu formula (IIa) de două ori pe zi, pentru o doză zilnică totală de 300 mg până la 600 mg din compusul cu formula (IIa). Într-o realizare, două tablete care conţin o sare acceptabilă farmaceutic a compusului cu Formula (IIa), fiecare tabletă care furnizează 150 mg din compusul cu Formula (IIa), sunt administrate unui subiect şi apoi alte două astfel de tablete sunt administrate subiectului 12 ore mai târziu, pentru o doză zilnică totală de 600 mg. Într-o altă formă de realizare, o tabletă care conţine o sare acceptabilă farmaceutic a compusului cu Formula (IIa), furnizând 150 mg din compusul cu Formula (IIa), este administrată unui subiect şi apoi o altă astfel de tabletă este administrată subiectului 12 ore mai târziu, pentru o doză zilnică totală de 300 mg.

Într-un aspect nerevendicat, prezenta descriere oferă metode pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în medii cu pH scăzut (de ex., în cazul în care pH-ul este mai mic de aproximativ 5), cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) (sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia), în care cantitatea efectivă este mai mică decât cantitatea de compus care ar fi necesară pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii fungice care apare în cazul în care pH-ul este de aproximativ 7.

De exemplu, cantitatea unui compus cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) eficient pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii fungice în condiţii de pH în care pH-ul este, de exemplu, aproximativ 4 - 4,5, poate fi de aproximativ 90%, aproximativ 80%, aproximativ 70%, aproximativ 60% sau aproximativ 50% mai mică decât cantitatea de compus necesară pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii fungice în condiţii în care pH-ul este, de exemplu, aproximativ 7. Aşa cum s-a arătat aici, într-o realizare exemplară a metodelor prezentei descrieri, compusul cu Formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a hidratului acestuia a prezentat o potenţă crescută în medii cu pH scăzut, inclusiv în

medii în care pH-ul este de 4,5. În plus, la şoareci s- a observat o bună absorbţie şi eliberare în ţesuturi (inclusiv în ţesuturile vaginale) după administrare orală. Prezenta descriere oferă, prin urmare, capacitatea de a utiliza cantităţi reduse de dozare a unui compus cu formula (I), (Ia), (II) sau (IIa) (sau o sare sau un hidrat acceptabil farmaceutic al acestuia) pentru a obţine o cantitate eficientă de compus la locul infecţiei.

Activitatea antifungică a compuşilor poate fi demonstrată prin diferite teste cunoscute în domeniu, de exemplu, prin concentraţia minimă inhibitorie (CMI) împotriva drojdiilor şi concentraţia minimă eficientă (MEC) împotriva mucegaiurilor filamentoase şi a dermatofitelor într-un test de microdiluţie a bulionului sau prin evaluarea in vivo a activităţii anti-Candida şi anti-Aspergillus pe modele de şoarece sau iepure. Compuşii cu Formula (I) furnizaţi în exemplele de brevet US nr. 8.188.085 s-au dovedit, în general, că inhibă creşterea Candida spp. în intervalul < 0,03-32 µg/ml sau pentru a da un MEC împotriva Aspergillus fumigatus în intervalul <0,03-32 µg/ml.

EXEMPLE

Următoarele exemple servesc doar pentru a ilustra invenţia şi practica sa. Exemplele nu trebuie interpretate ca limitări privind domeniul de aplicare sau spiritul invenţiei.

EXEMPLUL 1

Evaluarea efectului pH-ului asupra sensibilităţii izolatelor clinice vaginale de Candida glabrata şi Candida albicans

Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă modificările pH-ului mediului de testare au avut un efect asupra sensibilităţii in vitro a izolatelor vaginale de Candida glabrata şi Candida albicans la un compus reprezentativ al derivaţilor enfumafunginei (de ex., sarea citrat a SCY-078), utilizând fluconazol şi micafungin ca comparatori.

Materiale şi metode

Izolate clinice şi antifungice

Au fost testate zece tulpini fiecare din C. glabrata şi C. albicans izolate vaginale. Tulpinile au fost obţinute de la pacienţi cu candidoză vulvovaginală (VVC) din studii clinice recente, înainte de tratament. Tulpinile de Candida au fost obţinute de la Biblioteca de referinţă pentru micologie (MRL) de la Case Western Reserve University School of Medicine, Ohio, Statele Unite.

Testarea sensibilităţii antifungice

Testarea sensibilităţii a fost efectuată utilizând o metodă de microdiluţie a bulionului, în conformitate cu liniile directoare CLSI M27-A3 (CLSI. 2008. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Ediţia a treia. Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI document M27-A3). Antifungicele şi concentraţiile testate au fost SCY-078 şi micafungin (ambele la concentraţii cuprinse între 0,015 şi 8 µg/ml) şi fluconazol (concentraţii cuprinse între 0,125 până la 64 µg/ml). În fiecare godeu de microdiluţie s-au adăugat 0,1 ml C. albicans şi C. glabrata inoculum de 0,5-2,5 x 103 blastospori/ml în mediu RPMI 1640. Izolatele ATCC de tulpini de Candida parapsilosis şi Candida krusei QC au fost, de asemenea, incluse concomitent pentru a asigura controlul calităţii. Testarea sensibilităţii antifungice a fost efectuată pentru fiecare izolat în RPMI 1640 la pH 7 (pentru a imita mediul RPMI utilizat în testarea sensibilităţii drojdiei prin documentul CLSI M-27A3), pH 5,7 şi pH 4,5 (pentru a imita pH-ul cavităţii vaginale) prin ajustarea pH-ului mediului utilizând NaOH sau HCl. Tamponarea mediilor a fost realizată cu acid morfolinpropansulfonic (MOPS; 0,165 M) aşa cum este descris de Marr şi colab., The trailing end point phenotype in antifungal susceptibility testing is PH dependent, Antimicrob. 43: 1383-1386 (1999). Agents Chemother., 43: 1383-1386 (1999).

Obiectivele finale de inhibare au fost citite ca o reducere de 50% a creşterii, determinată de densitatea optică, comparativ cu creşterea controlului după incubarea de 24 ore la 35° C. Pulberea SCY-078 a fost fabricată de Avista, Laboratories, NC. Micafungin şi fluconazol au provenit de la LGM Pharma.

Rezultate

Activitatea SCY-078 împotriva C. glabrata

Tabelele 1a - 1c prezintă intervalele MIC şi MIC50 şi MIC90 pentru compuşii testaţi împotriva C. glabrata. Intervalele CMI pentru SCY-078 la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. glabrata au fost de 0,5 - 1 µg/ml, 0,5 µg/ml şi, respectiv, 0,031 - 0,063 µg/ml. MIC50 şi MIC90 pentru SCY-078 la pH de 7.0 au fost 1 µg/ml. MIC50 şi MIC90 pentru SCY-078 la pH de 5,72 au fost 0,5 µg/ml. MICso şi MIC90 pentru SCY-078 la pH de 4,5 au fost 0,063 µg/ml. Aceste rezultate au arătat o reducere semnificativă, de 16 ori, a MIC50 la pH 4,5 comparativ cu MIC50 la pH 7,0, indicând o creştere semnificativă a potenţei antifungice la pH 4,5 împotriva Candida glabrata.

Activitatea SCY-078 împotriva C. albicans

Tabelele 2a - 2c prezintă intervalele MIC şi MIC50 şi MIC90 pentru compuşii de testare împotriva C. albicans. Intervalele MIC pentru SCY-078 la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. albicans au fost de 0,125 - 0,5 µg/ml, 0,125 - 0,25 µg/ml şi, respectiv, <0,016 - 0,031 µg/ml. MIC50 pentru SCY-078 la pH de 7,0 şi pH de 5,72 au fost de 0,25 µg/ml, şi MIC90 au fost de 0,5 şi, respectiv, 0,25 µg/ml. MIC50 şi MIC90 pentru SCY-078 la pH 4,5 au fost <0,016 µg/ml. Aceste rezultate au arătat o reducere semnificativă, de 16 ori, a MIC50 la pH 4,5 comparativ cu MIC50 la pH 7,0, indicând o creştere semnificativă a potenţei antifungice la pH 4,5 împotriva Candida albicans.

Atât pentru C. glabrata, cât şi pentru C. albicans, scăderea pH-ului la 4,5 a dus la valori MIC semnificativ mai mici comparativ cu condiţiile de pH neutru (pH 7,0). Acest rezultat a indicat faptul că pH-ul a avut un impact asupra activităţii antifungice a SCY-078. Această tendinţă a continuat la 48 de ore.

Micafungin împotriva C. glabrata

Valorile MIC pentru micafungin la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. glabrata testate au fost de 0,25 - 0,5 µg/ml, 0,25 µg/ml şi, respectiv, 0,25 µg/ml. Valorile MIC50 pentru C. glabrata cu toate cele trei pH-uri şi valorile MIC90 cu pH 5,72 şi 4,5 au fost aceleaşi (0, 25 µg/ml), în timp ce valorile MIC90 pentru micafungin la un pH de 7,0 au fost de 0,5 µg/ml.

Micafungin împotriva C. albicans

Intervalele MIC pentru micafungin la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. albicans testate au fost de 0,25 µg/ml, 0,063 - 1 µg/ml şi, respectiv, 0,25 - 0,5 µg/ml. MIC50 şi MIC90 ale micafunginului împotriva C. albicans nu au prezentat diferenţe pentru fiecare pH şi nu au prezentat diferenţe semnificative între condiţiile de pH (pH 7,0 MICso şi MIC90 = 0,25 µg/ml, pH 5,72 MIC50 şi MIC90 = 1 µg/ml, pH 4,5 MICso şi MIC90 = 0,5 µg/ml).

Nu au existat diferenţe semnificative între concentraţiile minime inhibitorii (MIC) pentru micafungin la cele trei pH-uri diferite fie pentru C. albicans, fie pentru C. glabrata.

Fluconazol împotriva C. glabrata

Intervalele MIC pentru fluconazol la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. glabrata testate au fost de 0,5 - 2 µg/ml, 2 - 16 µg/ml şi, respectiv, 1 - 16 µg/ml. MIC50 al fluconazolului la pH 7,0, 5,72 şi 4,5 a fost de 1 µg/ml, 8 µg/ml şi, respectiv, 8 µg/ml. MIC90 al fluconazolului la pH 7,0, 5,72 şi 4,5 a fost de 2 µg/ml, 16 µg/ml şi, respectiv, 16 µg/ml. Aceste rezultate au arătat o creştere semnificativă, de 8 ori a MIC50 atunci când activitatea fluconazolului la pH 7 a fost comparată cu activitatea sa la pH 4,5, indicând o scădere semnificativă a potenţei antifungice la pH 4,5 împotriva Candida glabrata.

Fluconazol împotriva C. albicans

Intervalele MIC pentru fluconazol la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 faţă de tulpinile izolate de C. albicans testate au fost <0,125 - 1 µg/ml, <0,125 - 1 µg/ml şi, respectiv, 0,25 - 8 µg/ml. MIC50 şi MIC90 ale fluconazolului la pH 7,0, pH 5,72 şi pH 4,5 au fost de 0,25 µg/ml şi 0,25 µg/ml, <0,125 şi 0,25 µg/ml şi, respectiv, 0,25 şi 1 µg/ml. MIC ale fluconazolului împotriva C. albicans au avut tendinţa de a creşte pe măsură ce pH-ul a scăzut. Cu toate acestea, diferenţele nu au fost semnificative.

Tabelul 1a. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. glabrata la un pH de 7,0.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu 0,5 - 1 0,25 - 0,5 0,5-2 MIC50 1 0,25 1 MIC90 1 0,5 2

Tabelul 1b. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. glabrata la un pH de 5,72.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu 0,5 0,25 2-16 MIC50 0,5 0,25 8 MIC90 0,5 0,25 16

Tabelul 1c. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. glabrata la un pH de 4,5.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu 0,031 - 0,063 0,25 1 - 16 MIC50 0,063 0,25 8 MIC90 0,063 0,25 16

Tabelul 2a. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. albicans la un pH de 7,0.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu 0,125 - 0,5 0,25 <0,125 - 1 MIC50 0,25 0,25 0,25 MIC90 0,5 0,25 0,25

Tabelul 2b. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. albicans la un pH de 5,72.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu 0,125 - 0,25 0,063 - 1 <0,125 - 1 MIC50 0,25 1 <0,125 MIC90 0,25 1 0,25

Tabelul 2c. Date MIC (în µg/ml) pentru SCY-078 şi comparativ împotriva izolatelor de C. albicans la un pH de 4,5.

SCY-078 Micafungin Fluconazol Domeniu <0,016 - 0,031 0,25 - 0,5 0,25 - 8 MIC50 <0,016 0,5 0,25 MIC90 <0,016 0,5 1

Tabelul 3a - d. Date individuale pentru izolate de Candida (toate unităţile în µg/ml) Tabelul 3a. Rezultate MIC pentru SCY-078 împotriva izolatelor de C. glabrata testate la toate pH-urile la 24 ore

Organism MRL SCY-078 50% 100% pH→ 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. glabrata 32075 0,5 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32232 1 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32626 0,5 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 32993 0,5 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33204 1 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33960 0,5 0,5 0,031 1 1 0,063 C. glabrata 33961 1 0,5 0,063 1 1 0,063 C. glabrata 34339 1 0,5 0,063 1 1 0,125 C. glabrata 34407 1 0,5 0,063 2 1 0,125 C. glabrata 34576 1 0,5 0,063 2 1 0,125 DOMENIU 0,5 - 1 0,5 0,031 - 0,063 1-2 1 0,063 - 0,125 MIC50 1 0,5 0,063 1 1 0,125 MIC90 1 0,5 0,063 2 1 0,125

Tabelul 3b. Rezultate MIC pentru comparatori împotriva izolatelor de C. glabrata testate la toate pH-urile la 24 ore

Organism MRL Micafungin Fluconazol 50% 50% pH→ 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. glabrata 32075 0,25 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 32232 0,5 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 32626 0,5 0,25 0,25 1 8 8 C. glabrata 32993 0,25 0,25 0,25 2 16 16 C. glabrata 33204 0,25 0,25 0,25 2 8 8 C. glabrata 33960 0,5 0,25 0,25 1 16 16 C. glabrata 33961 0,25 0,25 0,25 1 2 1 C. glabrata 34339 0,25 0,25 0,25 0,5 2 8 C. glabrata 34407 0,25 0,25 0,25 1 8 8 C. glabrata 34576 0,25 0,25 0,25 1 8 16 DOMENIU 0,25 - 0,5 0,25 0,25 0,5 - 2 2 - 16 1 - 16 MIC50 0,25 0,25 0,25 1 8 8 MIC90 0,5 0,25 0,25 2 16 16

Tabelul 3c. Rezultate MIC pentru SCY-078 împotriva izolatelor de C. albicans testate la toate pH-urile la 24 ore

Organism MRL SCY-078 50% 100%∗ pH→ 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. albicans 34366 0,5 0,25 0,031 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34367 0,125 0,125 <0,016 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34372 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34373 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34374 0,25 0,125 <0,016 0,25 0,25 <0,016 C. albicans 34385 0,25 0,25 <0,016 0,5 0,5 0,031 C. albicans 34389 0,125 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 C. albicans 34399 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 C. albicans 34408 0,5 0,25 <0,016 4 2 4 C. albicans 34449 0,25 0,25 <0,016 0,5 0,25 0,031 DOMENIU 0,125 - 0,5 0,125 -,25 <0,016 - 0,031 0,25 - 4 0,25 - 2 <0,016 - 4 MIC50 0,25 0,25 <0,016 0,25 0,25 0,031 MIC90 0,5 0,25 <0,016 0,5 0,5 0,031

Tabelul 3d. Rezultate MIC pentru comparatori împotriva izolatelor de C. albicans testate la toate pH-urile la 24 ore

Organism MRL Micafungin Fluconazol 50% 50% pH→ 7,0 5,72 4,5 7,0 5,72 4,5 C. albicans 34366 0,25 0,5 0,5 <0,125 <0,125 0,25 C. albicans 34367 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 1 C. albicans 34372 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,25 C. albicans 34373 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,5 C. albicans 34374 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,25 C. albicans 34385 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,25 C. albicans 34389 0,25 1 0,5 <0,125 <0,125 0,5 C. albicans 34399 0,25 1 0,5 1 1 8 C. albicans 34408 0,25 0,063 0,25 0,25 0,25 0,25 C. albicans 34449 0,25 0,25 0,5 0,25 <0,125 0,5 DOMENIU 0,25 0,063 - 1 0,25 - 0,5 <0,125 - 1 <0,125 - 1 0,25 - 8 MIC50 0,25 1 0,5 0,25 <0,125 0,25 MIC90 0,25 1 0,5 0,25 0,25 1

Aceste date au arătat că MIC al SCY-078 împotriva C. glabrata şi C. albicans a scăzut odată cu scăderea pH-ului. Valorile MIC pentru comparatori, în concordanţă cu rapoartele anterioare, nu au părut să fie afectate de pH în cazul micafunginului sau au părut să fie afectate semnificativ de pH în cazul fluconazolului, care a prezentat o creştere a valorilor MIC pe măsură ce pH-ul a scăzut, în special pentru C. glabrata.

Tulpinile de control al calităţii C. parapsilosis ATCC 22019 şi C. krusei ATCC 6258 s-au încadrat în intervalele lor pentru fluconazol şi micafungin.

Intervalele de pH testate în acest experiment au acoperit cele mai frecvente condiţii clinice în care pH-ul acid este asociat cu o infecţie fungică.

EXEMPLUL 2

Concentraţiile vaginale de SCY-078 după administrarea orală la şoareci

Obiectivul acestui studiu a fost de a determina expunerea SCY-078 în ţesutul şi secreţiile vaginale şi relaţia acestei expuneri cu concentraţiile de SCY-078 în plasmă, după administrarea orală a SCY-078 la şoareci, un model recunoscut pentru infecţiile cu Candida.

Metode

Şoarecilor femele CD-1 (n=3/moment de timp/grup de doză) li s-au administrat SCY-078 prin gavaj oral pentru una, două sau opt doze totale variind între 10 şi 80 mg/kg, constând din regimuri de dozare QD (o dată pe zi) şi BID (de două ori pe zi), cu şi fără doze de încărcare, după cum urmează:

QD (Ziua 1): 10, 20, 40, 80 mg/kg

BID (Ziua 1): 10/5, 20/10, 40/20, 80/40 mg/kg

BID doza repetată (Zilele 1 - 4): 10/5, 20/10 40/20, 80/40 mg/kg în Ziua 1; 5, 20, 20, 40 mg/kg BID în Zilele 2 până la 4

Sângele, ţesutul vulvo-vaginal şi secreţiile vaginale au fost colectate înainte de doză şi la 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18 şi 24 de ore după doză, după doza finală administrată per grup. Probele au fost apoi prelucrate, extrase prin precipitarea proteinelor şi analizate pentru SCY-078 prin LC MS/MS.

Rezultate

După administrare orală, au fost atinse concentraţii mari de SCY-078 atât în ţesutul vaginal, cât şi în secreţiile vaginale, în raport cu concentraţia plasmatică.

În ţesuturile vaginale, expunerea SCY-078 a fost mai mare decât proporţională cu doza, cu AUC0-24 (aria de sub curbă, măsurată de la 0 la 24 de ore) pentru fiecare regim de dozare variind de la 26,7 la 171, 24,6 la 337 şi, respectiv, 24,4 la 1798 µg oră/g. În cazul schemei cu doze repetate, potenţialul de acumulare al SCY-078 în ţesutul vaginal a crescut odată cu creşterea dozei, deoarece raportul dintre concentraţia în ţesutul vaginal după administrarea ultimei doze şi concentraţia în ţesutul vaginal după administrarea primei doze a variat de la 1 până la 10,5 ori.

În secreţiile vaginale, AUC0-24 pentru fiecare regim de dozare a variat de la 1,32 până la 12,3, 1,55 până la 17,8 şi, respectiv, 4,32 până la 120 µg oră/ml. În plasmă, AUC0-24 pentru fiecare schemă de tratament a variat de la 8,33 până la 75,5, 7,47 până la 101 şi, respectiv, 7,47 până la 101 µg oră/ml. Tabelul 4 rezumă expunerile (AUC0-24) per grup tratat cu doză.

Tabelul 4.

Doza (mg/kg) Plasma (µg∗h/ml) Secreţia vaginală (µg∗h/ml) Ţesut vaginal (µg∗h/g) QD 10 8,33 1,32 26,7 20 19,7 1,87 53,6 40 42,3 4,41 187 80 75,5 12,3 171 BID 10/5 7,47 1,55 24,6 20/10 16,6 4,21 72,9 40/20 46,5 10,6 204 80/40 101 17,8 337

BID doza-repetată 10/5 5,12 4,32 24,4 20/10 14,6 8,63 71,6 40/20 53,0 38,8 275 80/40 143 120 1798

După administrarea orală la şoareci, expunerea SCY-078 a fost demonstrată în ţesuturile vaginale, secreţiile vaginale şi plasmă. În urma administrării orale s-au obţinut concentraţii mari de SCY-078 în ţesuturile vaginale şi, în cazul administrării repetate, s-a demonstrat un potenţial de acumulare în ţesutul vaginal de peste 10 ori mai mare decât în plasmă.

EXEMPLUL 3 (exemplu de referinţă)

Studiu de fază 2 SCY-078 privind candidoza vulvovaginală moderată şi severă (VVC)

Acest studiu a fost un studiu de confirmare a conceptului efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea a două regimuri de dozare a SCY-078 oral (administrat sub formă de sare fosfat) la subiecţii care prezintă VVC moderat până la sever.

Metode

Criteriile cheie pentru incluziune au inclus:

1. Subiecţi cu VVC moderat până la sever, confirmat prin testul pozitiv cu hidroxid de potasiu (KOH) dintr-o probă de secreţie vaginală

2. Trei episoade de vaginită în ultimul an, care au fost fie confirmate a fi cauzate de Candida spp. sau care au răspuns la terapia antifungică

Subiecţii au fost randomizaţi într-un raport 1:1:1 într-unul din cele trei grupuri de tratament: SCY-078 oral doză de încărcare de 1250 mg SCY-078, urmată de 750 mg SCY-078 QD timp de 2 zile sau timp de 4 zile sau Fluconazol oral 150 mg timp de 1 zi.

Subiecţii au fost evaluaţi în Ziua 24 (vizita Test de vindecare), Ziua 60, Ziua 90 şi 120 de zile (sfârşitul studiului).

Analizele au inclus vindecarea clinică (toate semnele şi simptomele prezente la momentul iniţial s-au îmbunătăţit cu cel puţin două puncte (de ex., de la moderat la absent sau de la sever la uşor); după începerea studiului, FDA a propus că vindecarea clinică se realizează dacă toate semnele şi simptomele prezente la momentul iniţial sunt absente), eradicarea micologică (o cultură negativă pentru agentul patogen al drojdiei de bază) şi vindecarea terapeutică (atât vindecarea clinică, cât şi eradicarea micologică). Vindecarea clinică a fost propusă de FDA ca obiectiv final principal pentru evaluarea eficacităţii în VVC.

Au fost înrolaţi nouăzeci şi şase de subiecţi (populaţia cu intenţie de tratament (ITT)) şi 70 de subiecţi au avut infecţie cu Candida spp. confirmată prin cultură (populaţia per protocol (PP)).

Tabelul 5 însumează rezultatele.

Tabelul 5

Evaluarea eficienţei în Ziua 24 (per populaţie de Protocol) N Rate % SCY-078 (3-Zile) (n= 24) SCY-078 (5-Zile) (n= 26) SCY-078 (Combinat) (n= 50) Fluconazol (n= 20) % Δ SCY-078 (combinat) vs. Fluconazol Vindecare clinică 19 79,2% 19 73,1% 38 76% 13 65% 11% Vindecare clinică (Actualizată definiţia FDA) 17 70,8% 18 69,2% 35 70% 11 55% 15% Evaluarea eficacităţii în luna 4 Terapie antifungică care necesită recurenţă 1 4,2% 1 3,8% 2 4% 3 15% -11% Vindecare clinică 21 87,5% 23 88,46% 44 88% 13 65% 23% "0" Semne şi simptome 19 79,1% 21 80,7% 40 80% 13 65% 15%

Rata de eradicare micologică în Ziua 24 şi Luna 4 a fost de 70% şi 74% pentru braţele de tratament combinate SCY-078, faţă de 65% şi 60% pentru braţul de tratament cu fluconazol. Vindecarea terapeutică (definită atât ca vindecare clinică, cât şi ca eradicare micologică) în Ziua 24 la vizita Test de vindecare a fost de 56,3% pentru braţele de tratament combinate SCY-078 şi braţul de tratament cu fluconazol. Nu au existat evenimente adverse severe sau grave în niciunul dintre grupurile de tratament. În braţele de tratament cu SCY-078 a fost raportată o rată mai mare a evenimentelor adverse GI (de ex. greaţă, diaree), care au fost de severitate uşoară până la moderată şi tranzitorii ca natură.

Rezultatele din populaţia per protocol (PP) au fost în concordanţă cu rezultatele din populaţia cu intenţie de tratament (ITT) (pacienţi care au primit cel puţin o doză din medicamentul de studiu), aşa cum se arată în Tabelul 6.

Tabelul 6. Populaţie cu intenţie-de-tratare (ITT)

SCY-078 Combinat (n=64) Fluconazol (n=32) Vindecare clinică 78,1% 65,6% Eradicare micologică 70,3% 68,8% Vindecare terapeutică 56,3% 56,3% În această analiză, vindecarea clinică a fost definită ca rezoluţia semnelor şi simptomelor de infecţie (semnele şi simptomele care au avut un scor de 2 sau 1 la momentul iniţial ar trebui să fie 0, iar semnele şi simptomele cu un scor de 3 la momentul iniţial ar trebui să fie 0 sau 1, la vizita Test de vindecare).

Ratele mari de vindecare clinică şi reducerea ratelor de recurenţă observate în acest studiu au furnizat dovezi ale efectului puternic anti-Candida al SCY-078 în VVC.

EXEMPLUL 4

Se efectuează un experiment pentru a demonstra că activitatea crescută a SCY-078 în condiţii acide permite o reducere a dozelor necesare pentru a obţine eficacitatea în VVC. Acesta este un studiu randomizat, dublu-orb, dublu-probat, controlat activ sau controlat placebo pentru a evalua eficacitatea SCY-078 administrat oral la subiecţi adulţi de sex feminin cu vârsta de 18 ani şi peste, cu VVC moderat până la sever. Studiul evaluează doze mai mici decât dozele despre care s-a demonstrat că determină un răspuns în alte studii, având în vedere constatarea surprinzătoare a activităţii sporite a SCY-078 în condiţii de pH scăzut. Sunt evaluate următoarele scheme de tratament:

o Tratament Grup 1: SCY-078 oral 750 mg QD în Ziua 1 numai

o Tratament Grup 2: SCY-078 oral 300 mg BID în Ziua 1 numai

o Tratament Grup 3: SCY-078 oral 450 mg BID în Ziua 1 numai

o Tratament Grup 4: SCY-078 oral 150 mg BID în Zilele 1 până la 3

o Tratament Grup 5: SCY-078 oral 300 mg BID în Zilele 1 până la 3

SCY-078 se administrează oral într-o formă adecvată de dozare orală care conţine 50 mg sau 100 mg sau 150 mg sau 200 mg sau 250 mg sau 300 mg sau 500 mg sau 750 mg de ingredient activ. Formele adecvate de dozare orală includ, de exemplu, comprimate, capsule, suspensii, pulberi, granule şi alte produse similare.

Având aproximativ 30 de subiecţi în fiecare grup de tratament oferă o indicaţie a magnitudinii efectului fiecărui regim de dozare. Este inclus un braţ de control, căruia i se administrează fluconazol oral în regimul de dozaj aprobat.

Pacienţii din acest studiu sunt evaluaţi la o vizită iniţială în Ziua 1 şi în Ziua 10 pentru a evalua eficacitatea. Evaluările farmacocinetice sunt efectuate pentru a evalua expunerea la SCY-078 realizată în ţesutul vaginal şi în plasmă la fiecare regim de dozare.

Subiecţii din acest studiu trebuie să îndeplinească următoarele criterii de includere:

1. Subiectul este o femeie cu vârsta de 18 ani sau mai mult şi este într-o stare generală bună de sănătate.

2. Subiectul are un diagnostic de VVC simptomatic care îndeplineşte următoarele criterii:

a. Boală moderată până la severă, definită ca un scor minim compozit al semnelor şi simptomelor vulvovaginale de ≥7, cu cel puţin 2 semne sau simptome având un scor de 2 (moderat) sau mai mare pe Scala Vss la momentul iniţial.

b. Examinare microscopică pozitivă cu hidroxid de potasiu (KOH) 10% într-o probă vaginală care dezvăluie forme de drojdie (hife/pseudohife) sau drojdii în devenire cu confirmarea ulterioară a culturii pozitive pentru drojdie.

c. pH vaginal ≤4,5

Eficacitatea este determinată în primul rând de procentul de subiecţi cu vindecare clinică (rezolvarea semnelor şi simptomelor), precum şi eradicarea micologică (cultură negativă) în Ziua 10. Datele sunt analizate utilizând software-ul statistic standard, cum ar fi SAS® versiunea 9.3 sau o versiune ulterioară. Testele statistice sunt bilaterale şi interpretate la un nivel de semnificaţie de 5%. Studiul nu trebuie să fie alimentat pentru comparaţii statistice formale; mai degrabă, acesta oferă o indicaţie direcţională a eficacităţii dozelor mai mici sau a regimurilor de doze mai scurte de SCY-078 în raport, de exemplu, cu dozele şi regimurile de doze utilizate în Exemplul 3. Statisticile descriptive (medie, deviaţie standard, mediană, minimă, maximă etc.) sunt furnizate pentru toate variabilele continue; frecvenţele şi procentele sunt tabelate pentru variabilele de incidenţă şi de categorie. Toate analizele sunt prezentate pe grupe de tratament.

EXEMPLUL 5

Se efectuează un experiment pentru a demonstra că activitatea sporită a SCY-078 în condiţii acide permite îmbunătăţirea eficacităţii în tratarea VVC cu o formulare topică de SCY-078. Activitatea intensificată a SCY-078 la pH scăzut facilitează dezvoltarea unei formule topice care se aplică în cavitatea vaginală şi are ca rezultat o eficacitate îmbunătăţită prin atingerea rapidă a unor concentraţii locale mai mari decât MIC necesar pentru tratarea sau prevenirea drojdiei care cauzează infecţia. Exemple de formulări locale adecvate includ cremă, unguent, gel, supozitor, tablete sau spumă vaginală şi altele asemenea.

Studiul este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ sau controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea unei formulări topice de SCY-078 la subiecţi adulţi de sex feminin cu vârsta de 18 ani şi peste cu VVC moderat până la sever. Acest studiu include 2 până la 5 regimuri de dozare diferite de SCY-078 şi un placebo sau un comparator activ, cum ar fi nistatină topică sau clotrimazol topic sau miconazol topic.

SCY-078 se administrează local într-o formulă adecvată care conţine 5 mg sau 10 mg sau 20 mg sau 25 mg sau 50 mg sau 75 mg sau 100 mg sau 150 mg de ingredient activ. Comparatorul activ se administrează în dozele aprobate pentru această utilizare.

Având aproximativ 30 de subiecţi în fiecare grup de tratament oferă o indicaţie a magnitudinii efectului fiecărui regim de dozare.

Pacienţii din acest studiu sunt evaluaţi la o vizită iniţială în Ziua 1 şi în Ziua 10 pentru a evalua eficacitatea.

a. Examinare microscopică pozitivă cu hidroxid de potasiu (KOH) 10% într-o probă vaginală care dezvăluie forme de drojdie (hife/pseudohife) sau drojdii în devenire cu confirmarea ulterioară a culturii pozitive pentru drojdie.

b. pH vaginal ≤4,5

Eficacitatea este determinată în primul rând de procentul de subiecţi cu vindecare clinică (rezolvarea semnelor şi simptomelor), precum şi eradicarea micologică (cultură negativă) în Ziua 10. Datele sunt analizate utilizând software-ul statistic standard, cum ar fi SAS® versiunea 9.3 sau o versiune ulterioară. Testele statistice sunt bilaterale şi interpretate la un nivel de semnificaţie de 5%. Studiul nu trebuie să fie alimentat pentru comparaţii statistice formale; mai degrabă, oferă o indicaţie direcţională a eficacităţii diferitelor doze sau a diferitelor regimuri de dozare ale SCY-078. Statisticile descriptive (medie, deviaţie standard, mediană, minimă, maximă etc.) sunt furnizate pentru toate variabilele continue; frecvenţele şi procentele sunt tabelate pentru incidenţă şi variabilele de categorie. Toate analizele sunt prezentate pe grupe de tratament.

EXEMPLUL 6

Se efectuează un experiment pentru a demonstra că activitatea crescută a SCY-078 în condiţii acide permite eficacitate în prevenirea episoadelor VVC la pacienţii care suferă de VVC recurent (rVVC). Nu există tratamente actuale aprobate pentru prevenirea VVC la pacienţii care suferă de VVC, iar un medicament antifungic cu activitate intensă în mediul vaginal ar putea fi eficace în prevenirea episoadelor recurente ale acestei boli, permiţând distrugerea mai eficientă a drojdiei care provoacă infecţia şi prevenind creşterea din nou.

Acest experiment este un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a evalua eficacitatea unei formulări orale de SCY-078 la subiecţi adulţi de sex feminin cu vârsta de 18 ani şi peste cu VVC moderat până la sever. Acest studiu include 1 până la 4 regimuri diferite de dozare a SCY-078. Regimurile de dozare testate includ administrarea a 1 până la 3 doze de SCY-078 oral o dată pe lună timp de 3 sau 6 luni sau o dată pe săptămână timp de 3 sau 6 luni, pentru a menţiona unele.

SCY-078 se administrează oral sub formă de comprimate care conţin 50 mg sau 100 mg sau 150 mg sau 200 mg sau 250 mg sau 300 mg sau 500 mg sau 750 mg de ingredient activ.

2. Subiectul are un diagnostic de VVC simptomatic recurent, definit ca cel puţin 3 episoade de VVC în ultimul an, care îndeplineşte următoarele criterii:

b. pH vaginal ≤4,5

Eficacitatea este determinată în principal de procentul de subiecţi fără recurenţă în timpul perioadei de observaţie. Perioada de observaţie este de 6 sau 9 sau 12 luni.

EXEMPLUL 7

Un studiu de fază 2, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu mascare dublă, controlat activ, pentru a compara siguranţa şi eficacitatea administrării orale SCY-078 cu administrarea orală de fluconazol la subiecţi cu VVC acut

A fost efectuat un studiu de fază 2 pentru a evalua siguranţa, eficacitatea, tolerabilitatea şi farmacocinetica a cinci regimuri de doze de SCY-078 oral (administrat sub formă de sare citrat) comparativ cu fluconazol oral la pacienţi adulţi, femei, cu VVC acut moderat până la sever (definit ca având un scor al semnelor şi simptomelor (S&S) de 7 sau mai mare). Un total de 186 de pacienţi cu intenţie de tratament (ITT) au fost randomizaţi în şase braţe de tratament diferite, după cum urmează: cinci regimuri de tratament diferite cu SCY-078 administrate oral şi un braţ de tratament cu fluconazol oral. Populaţia cu intenţie modificată de tratament (IdTm) a fost utilizată pentru analiza eficacităţii şi a inclus 153 de pacienţi cu infecţie vaginală cu Candida spp. confirmată prin cultură (examinare microscopică pozitivă a secreţiilor vaginale care prezintă drojdie, pH vaginal ≤ 4,5) la momentul iniţial. Dozele de SCY-078 testate au variat între 600 mg şi 1800 mg doza totală administrată pe durata tratamentului, şi duratele tratamentului au fost de 1 sau 3 zile:

Tabelul 7

Doza totală (mg) Regim de dozare Număr de pacienţi, ITT/mITT 600 mg SCY-078 300 mg BID pentru 1 zi 30/27 750 mg SCY-078 750 mg QD pentru 1 zi 32/26 900 mg SCY-078 450 mg BID pentru 1 zi 28/21 900 mg SCY-078 150 mg BID pentru 3 zile 32/29 1800 mg SCY-078 300 mg BID pentru 3 zile 32/26 150 mg Fluconazol 150 mg QD pentru 1 zi 32/24

Criteriul final principal de eficacitate a fost vindecarea clinică, care, în conformitate cu ghidul FDA actual, este definită ca rezoluţia completă (scor = 0) a tuturor semnelor şi simptomelor la vizita de testare a Zilei 10 fără a fi nevoie de terapie antifungică suplimentară. Criteriile finale secundare au inclus eradicarea micologică (cultură negativă) şi un criteriu final compus care a inclus atât vindecarea clinică, cât şi eradicarea micologică. Răspunsul a fost, de asemenea, evaluat pe baza procentului de pacienţi care au obţinut o îmbunătăţire vizibilă a semnelor şi simptomelor, fie prin obţinerea unui scor S&S de 0 sau 1, fie prin modificare absolută (reducerea) scorului mediu compus S&S faţă de momentul iniţial. Un scor S&S se bazează pe simptomele raportate de pacient (arsuri, mâncărimi şi iritaţii) şi pe semnele evaluate de investigator (umflături, roşeaţă şi excoriaţii); fiecare semn şi simptom poate fi absent, uşor, moderat sau sever, cu un scor corespunzător de la 0 la 3; scala compozită totală este de la 0 la 18 puncte. Răspunsul a fost evaluat ulterior prin evaluarea numărului de pacienţi cărora li s-a administrat tratament antifungic de urgenţă. Pacienţii au fost evaluaţi la vizita Test de vindecare din Ziua 10 şi, de asemenea, la vizita de urmărire din Ziua 25. Studiul nu a fost conceput pentru a obţine diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte oricare dintre obiectivele evaluate.

Toate regimurile de dozare de SCY-078 care au fost testate au atins rate semnificative de vindecare clinică şi de eradicare micologică. În special, administrarea unei doze totale de 600 mg SCY-078, administrată pe o schemă de administrare de două ori pe zi (300 mg administrată de două ori pe zi) timp de 1 zi, a asigurat o activitate clinică şi micologică optimă şi o tolerabilitate favorabilă. Expunerea estimată la această doză de 300 mg BID pentru o schemă de tratament de 1 zi este AUC0-24 într-un interval cuprins între aproximativ 3 şi aproximativ 8 µM oră şi Cmax într-un interval cuprins între aproximativ 200 şi aproximativ 500 nM.

În cadrul vizitei Test de vindecare din Ziua 10, pacienţii cărora li s-a administrat doza de 300 mg BID pentru regimul de dozare de 1 zi (doză totală de 600 mg) pentru SCY-078 au prezentat rate de răspuns clinic şi micologic în linie cu ratele de răspuns ale subiecţilor din braţul de referinţă cu fluconazol. În mod specific, vindecarea clinică a fost raportată la 14 din 27 de pacienţi (52%) din braţul cu doză de 600 mg SCY-078 şi la 14 din 24 de pacienţi (58%) din braţul cu fluconazol. Procentul de pacienţi care au prezentat un scor S&S de 0 sau 1 a fost, de asemenea, comparabil, 70% şi 71% dintre pacienţi raportând această ameliorare în braţele de tratament cu 600 mg SCY-078 şi, respectiv, fluconazol. Scorul mediu S&S la acest moment de timp a fost de 1,0 în braţul de tratament cu doze SCY-078 600 mg, faţă de 1,8 în braţul de tratament cu fluconazol. Eradicarea micologică în acest moment a fost de 63% pentru ambele braţe.

La vizita de urmărire din Ziua 25, braţul cu doză de 600 mg SCY-078 a prezentat o tendinţă de îmbunătăţire a rezultatelor clinice şi micologice în comparaţie cu braţul cu fluconazol. Dacă pacienţii au continuat să prezinte semne şi simptome de VVC la vizita de testare sau ulterior, ar putea fi prescrise medicamente antifungice de urgenţă. Şapte din cei 24 de pacienţi trataţi cu fluconazol (29%) au primit medicaţie antifungică de urgenţă, în timp ce numai unul din cei 27 de pacienţi trataţi cu 600 mg SCY-078 (4%) au primit medicaţie antifungică de urgenţă. În plus, procentul de pacienţi cu vindecare clinică (rezoluţia completă a semnelor şi simptomelor) la vizita de urmărire a fost de 70% pentru braţul de tratament cu doze de 600 mg SCY-078, faţă de 50% pentru braţul de tratament cu fluconazol. O diferenţă similară a fost observată în analiza scorului 0-sau-1 S&S, cu 81% dintre pacienţii cărora li s-a administrat 600 mg SCY-078 obţinând această îmbunătăţire, faţă de 58% dintre pacienţii din braţul de tratament cu fluconazol. În plus, scorul mediu S&S în Ziua 25 a fost de 0,4 în braţul cu doză de 600 mg SCY-078, comparativ cu 2,6 în braţul cu fluconazol, şi pentru acest criteriu final de evaluare, cele două tratamente au determinat o diferenţă semnificativă statistic (p=0,1). Mai mult, în Ziua 25, eradicarea micologică a fost atinsă la 48% dintre pacienţii din braţul de tratament cu doze de 600 mg SCY-078, comparativ cu 38% dintre pacienţii din braţul de tratament cu fluconazol.

Doza orală de 600 mg SCY-078 a fost, în general, bine tolerată, cu evenimente adverse gastrointestinale uşoare până la moderate care au fost cel mai frecvent raportate.

Claims

1. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare într-o metodă de tratare sau prevenire a infecţiei cu candidoză vulvovaginală (VVC) la un subiect care are nevoie de aceasta, metoda cuprinzând administrarea la subiect a unui compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestora:

compusul fiind acid (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutil]oxi]-8-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-dodecahidro-1,6a,8,10a-tetrametil-4H-1,4a-propano-2H fenantro[1,2-c]piran-7-carboxilic, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului se administrează la o doză zilnică totală de 150 până la 600 mg de compus, în care infecţia cu VVC apare într-o afecţiune sau într-o zonă anatomică în care pH-ul este mai mic de aproximativ 5.

2. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform revendicării 1, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrată la o doză zilnică totală de 300 până la 600 mg de compus.

3. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform revendicării 1 sau 2, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrată BID (de două ori pe zi) la o doză de 150 până la 300 mg de compus de două ori pe zi, pentru o doză totală de 300 mg până la 600 mg de compus.

4. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform revendicării 1, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrat la o doză zilnică totală de 150 mg, o doză zilnică totală de 300 mg sau o doză zilnică totală de 600 mg de compus.

5. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrat la o doză zilnică totală de 600 mg de compus.

6. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-5, în care se administrează sarea citrat a compusului cu Formula (IIa).

7. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrată oral.

8. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrată oral într-o tabletă.

9. Compus cu Formula (IIa) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care compusul sau sarea acceptabilă farmaceutic a compusului este administrată topic.