[go: up one dir, main page]

MD3661373T2 - Compoziție farmaceutică pentru tratamentul anemiei - Google Patents

Compoziție farmaceutică pentru tratamentul anemiei Download PDF

Info

Publication number
MD3661373T2
MD3661373T2 MDE20200629T MDE20200629T MD3661373T2 MD 3661373 T2 MD3661373 T2 MD 3661373T2 MD E20200629 T MDE20200629 T MD E20200629T MD E20200629 T MDE20200629 T MD E20200629T MD 3661373 T2 MD3661373 T2 MD 3661373T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
weight
iron
lactoferrin
pharmaceutical composition
vitamin
Prior art date
Application number
MDE20200629T
Other languages
English (en)
Inventor
Shyam SINGHANKIT
Vedprakash Mishra
Neelima Tongra
Original Assignee
Frimline Private Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Frimline Private Ltd filed Critical Frimline Private Ltd
Publication of MD3661373T2 publication Critical patent/MD3661373T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/19—Dairy proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o compoziţie/formulă farmaceutică pentru utilizare în tratamentul anemiei feriprive (IDA), al anemiei inflamatorii (AOI) şi al tulburărilor neurodegenerative. Mai precis, invenţia se referă la o compoziţie/formulă farmaceutică ce cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină (LF) şi una sau mai multe guanozine nucleotide naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora. Invenţia oferă, de asemenea, diverse formulări şi metode de preparare a acestora.

Description

Domeniul de aplicare a invenţiei
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie/formulă farmaceutică pentru utilizare în tratamentul anemiei feriprive (IDA), al anemiei inflamatorii (AOI) şi al tulburărilor neurodegenerative. Mai precis, invenţia se referă la o compoziţie/formulă farmaceutică ce cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină (LF) şi una sau mai multe guanozine nucleotide naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora. Invenţia oferă, de asemenea, diverse formulări şi metode de preparare a acestora.
Contextul invenţiei
Anemia se referă, de obicei, la o afecţiune în care cantitatea totală de globule roşii sau de hemoglobină din sânge este scăzută. Anemia cauzată de deficitul de fier este cunoscută sub numele de anemie prin carenţă de fier (IDA). IDA se referă la o afecţiune în care organismul nu are suficient fier pentru a produce cantităţi adecvate de hemoglobină. În astfel de condiţii, sângele nu este capabil să transporte suficient oxigen către ţesuturile din tot corpul şi către circulaţie. Această anemie este cauzată, de obicei, de pierderi de sânge, de un aport alimentar insuficient şi/sau de o slabă absorbţie a fierului din alimente în sine. Cazurile de pierdere severă de sânge pot include sângerări abundente în timpul menstruaţiei, în timpul naşterii, fibroame uterine, ulcer gastric, cancer de colon şi sângerări ale tractului urinar etc. În afară de aceste afecţiuni, absorbţia slabă a fierului poate apărea ca urmare a rezultatului unor afecţiuni cum ar fi boala Crohn sau un bypass gastric.
Este foarte frecvent ca IDA să se dezvolte în timpul sarcinii, fie din cauza lipsei de absorbţie a fierului, fie din cauza modificărilor hormonale. Motivul din spatele deficienţei poate fi atribuit schimbărilor organismului în timpul sarcinii pentru a avea grijă de copilul în creştere. De asemenea, este esenţial ca femeile să producă mai mult sânge atunci când rămân însărcinate. În timp ce femeia medie va avea aproximativ cinci litri de sânge atunci când nu este însărcinată, aceasta are nevoie de şapte până la opt litri de sânge pe măsură ce se apropie de termen. În consecinţă, producerea de celule sanguine suplimentare necesită mult fier, vitamina B12 şi acid folic pentru a produce toată hemoglobina suplimentară necesară. Din păcate, fierul este greu de absorbit iar hemoglobina se formează cu dificultate. Prin urmare, multe femei devin anemice în timpul sarcinii şi au nevoie de suplimente suplimentare de fier.
Un studiu a arătat că IDA a afectat aproximativ 1,48 miliarde de persoane în 2015. Se estimează că lipsa fierului din alimentaţie este cauza a aproximativ jumătate din toate cazurile de anemie la nivel global. Femeile şi copiii mici sunt cel mai frecvent afectaţi. În 2015, anemia cauzată de deficitul de fier a dus la aproximativ 54.000 de decese - în scădere de la 213.000 de decese în 1990. Bebeluşii şi copiii născuţi de femei obeze sunt mai predispuşi să dezvolte afecţiuni cronice de sănătate, cum ar fi astmul şi diabetul. S-a demonstrat că hepcidina, un regulator al homeostaziei fierului, este supraexprimată în cazul obezităţii şi este corelată cu un nivel scăzut de fier la persoanele obeze. Fierul ajunge la făt prin transport activ în placentă, iar hepcidina este cunoscută ca fiind un regulator al acestui proces. În plus, obezitatea duce la supraexprimarea cronică a hepcidinei ca efect secundar al inflamaţiei cronice de grad scăzut. Mai exact, obezitatea duce la creşterea nivelului de interleukină (IL)-6 şi IL-1, care reglează hepcidina. În mod similar, obezitatea maternă este asociată cu un transfer deficitar de fier către făt. Acest lucru se datorează efectelor unui mediu proinflamator cronic şi a unor niveluri crescute de hepcidină.
În timpul sarcinii, hipoferremia şi IDA reprezintă un factor de risc pentru sănătatea mamei şi a sugarului. Atât în ţările industrializate, cât şi în cele în curs de dezvoltare, hipoferremia şi IDA în timpul sarcinii sunt foarte răspândite din cauza necesarului crescut de fier, a volumului crescut de sânge şi a dezvoltării unităţii făt-placentă (a se vedea, de exemplu, Umbreit, Am. J. Hematol. 78:225-31 (2005); School, Am. J. Clin. Nutr. 81: 1218-22 (2005)). Pe lângă riscurile materne sporite, anemia asociată sarcinii are ca rezultat naşterea prematură, întârzierea creşterii fetale, greutate mică la naştere şi o sănătate neonatală inferioară. Se estimează că 41,8 % dintre femeile însărcinate din întreaga lume sunt anemice şi se presupune că cel puţin jumătate din această povară a anemiei se datorează deficienţei de fier.
În consecinţă, există necesitatea unor terapii sigure şi eficiente pentru femeile gravide pentru a combate necesarul de fier, precum şi pentru a preveni sau trata hipoferremia şi IDA. Acest lucru este, de asemenea, necesar în mod esenţial pentru a reduce rata mortalităţii datorate acestor deficienţe.
În general, oamenii au un necesar zilnic de -25 mg de fier, din care aproape 80 % este utilizat în procesul de eritropoieză. O mică parte din acest fier este furnizată prin absorbţia alimentară (~1-2 mg), în timp ce majoritatea este furnizată prin reciclarea fierului din eritrocitele senescente prin intermediul macrofagelor din ficat, splină şi măduva osoasă. În consecinţă, fondul de fier circulant conţine doar ~10 % (~3 mg) din necesarul zilnic pentru eritropoieză şi, prin urmare, trebuie să fie reînnoit la fiecare 2-3 ore. Reciclarea fierului este realizată în principal de macrofagele reticulo-endoteliale care fagocitează eritrocitele senescente şi apoi exportă fierul prin intermediul feroportinei (FPN) înapoi în fondul circulant de fier legat de Tf. Excesul de fier este, de asemenea, stocat în hepatocite. Hepcidina reglează echilibrul sistemic al fierului prin inducerea degradării feroportinei pentru a inhiba absorbţia de fier din duoden şi eliberarea de fier din depozitele de macrofage şi hepatocite.
În timpul sarcinii, cerinţele medii sunt: fierul bazal (280 mg), expansiunea masei de globule roşii (570 mg), transferul către făt (200-350 mg), pentru placentă (50-150 mg), pierderea de sânge la naştere (100-250 mg). După deducerea fierului conservat prin amenoree (240-480 mg), este necesar un supliment de 500-600 mg în sarcină sau 4-6 mg/zi de fier absorbit. Cum absorbţia este mai mică de 10 % (3-4 % în dietele cu biodisponibilitate scăzută), pentru o absorbţie minimă de 4-6 mg, trebuie să fie disponibile în alimentaţie cel puţin 40-60 mg de fier. Deoarece dieta singură nu poate satisface necesarul, este esenţial să combatem necesarul cu ajutorul suplimentelor de fier.
Homeostazia fierului este strâns reglată prin absorbţia, stocarea şi transportul fierului. Absorbţia fierului are loc în duodenul proximal şi include, în zona apicală a enterocitelor, reducerea ionilor fericiţi de către o ferireductază (citocromul duodenal B, DCYTB), captarea apicală şi traficul transcelular prin intermediul transportatorului de metale divalente 1 (DMT1), stocarea în feritină şi, în cele din urmă, efluxul bazolateral prin intermediul transportatorului de fier ferroportina. Ferroportina, singurul exportator celular cunoscut de fier din ţesuturi în sânge, a fost găsită în toate tipurile de celule implicate în exportul de fier, inclusiv enterocite, hepatocite, celule placentare şi macrofage care reciclează zilnic 20 mg de fier din eritrocitele lizate pentru eritropoieză.
O altă componentă importantă a homeostaziei sistemice a fierului este hepcidina, un hormon peptidic circulant sintetizat de hepatocite în condiţii de încărcare cu fier şi secretat în plasmă şi urină. Hepcidina reglează intrarea fierului în plasmă prin intermediul feroportinei. Legătura hepcidinei cu feroportina determină formarea unui complex hepcidină-feroportină care are ca rezultat fosforilarea feroportinei, internalizarea şi degradarea în lizozomi. În consecinţă, exportul de fier este împiedicat şi este îmbunătăţită stocarea citosolică a fierului în feritină. Tulburările homeostaziei fierului par să apară din dereglarea hepcidinei şi/sau a feroportinei. Este bine cunoscut faptul că încărcarea cu fier şi interleukina-6 (IL-6) cresc transcrierea genei hepcidinei în hepatocite.
Pacienţii cu infecţii cronice, cum ar fi tulburările inflamatorii cronice şi cancerul, au de obicei „anemie de boală cronică/inflamatorie» (ACD/AOI). Întrucât inflamaţia creşte producţia de interleukină-6 şi, în consecinţă, creşterea hepcidinei blochează eliberarea de fier de către macrofage, precum şi absorbţia intestinală a fierului, ceea ce duce la o dereglare a fierului cu hipoferremie şi anemie legată de boala inflamatorie. Mai mult, obezitatea poate fi considerată, de asemenea, o stare inflamatorie cronică care poate provoca hiposideremie. Pacienţii care au anemie în boala cronică de rinichi (CKD), se datorează în principal lipsei de eritropoietină (EPO - influenţează indirect homeostazia fierului). Deoarece, funcţia renală (adică excreţia) joacă un rol important în curăţarea hepcidinei, concomitent, disfuncţia renală are ca rezultat scăderea procesului de curăţare a hepcidinei, stocarea consecventă a hepcidinei determinând apariţia anemiei hiposedremice.
Nivelul hepcidinei creşte, la rândul său, odată cu IRC, indiferent de starea inflamatorie. Hemocromatoza poate fi caracterizată de o producţie scăzută de hepcidină, care creşte absorbţia intestinală de fier şi eliberarea de fier de către macrofage, ceea ce duce inevitabil la stocarea progresivă a fierului în ţesuturi. În bolile cronice, producţia ridicată de hepcidină inhibă eliberarea de fier de către macrofage şi absorbţia intestinală de fier, ceea ce, în consecinţă, induce o stare anemică.
Tratament existent şi dezavantaje:
Suplimentele orale de fier sunt disponibile în comerţ fie sub formă de doze cu eliberare rapidă şi/sau sub formă de doze cu eliberare controlată.
Formele de dozare a suplimentelor de fier cu eliberare rapidă conţin, de obicei, o sare de fier cu „dizolvare rapidă», care este mult mai solubilă în apă şi în fluidele gastrointestinale decât alte săruri şi forme metalice de fier. Administrarea formelor de dozare a suplimentelor de fier cu eliberare rapidă poate determina concentraţii maxime (max) de fier în sânge (C) excesiv de ridicate, şi anume Cmax, într-o perioadă scurtă de timp (T) între administrare şi atingerea Cmax, şi anume Tmax. În consecinţă, formulările de suplimente de fier cu eliberare rapidă pot provoca efecte secundare neplăcute, dăunătoare sau chiar fatale. Astfel de efecte secundare pot include iritarea stomacului, constipaţia şi intoxicaţia cu fier.
Mai mult, absorbţia suplimentelor de fier din tractul gastrointestinal este redusă în prezenţa suplimentelor minerale divalente care nu conţin fier, cum ar fi magneziul şi calciul. Deşi o gamă largă de compuşi de fier este comercializată pentru tratamentul deficienţei de fier, a rezultatelor acesteia şi pentru profilaxia unor astfel de stări de deficienţă de fier, nivelul de absorbţie a fierului de către organism din aceşti compuşi este adesea destul de scăzut, ceea ce necesită administrarea unor doze relativ mari de compus. Administrarea unei doze mari de complecşi de fier slab absorbiţi poate provoca sideroza peretelui intestinal şi o serie de efecte secundare, cum ar fi greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, disconfort abdominal, dificultăţi de respiraţie, pierdere în greutate, dureri de cap, ameţeli, anorexie, oboseală, urină închisă la culoare, arsuri la stomac, dinţi întunecaţi, scaune întunecate şi scaune grele şi urât mirositoare.
Formele de dozare a suplimentelor de fier cu eliberare controlată au fost dezvoltate în încercarea de a reduce efectele secundare, cum ar fi cele menţionate mai sus, asociate în mod obişnuit cu terapiile cunoscute de suplimentare a fierului. Formele de dozare a suplimentelor de fier cu eliberare controlată utilizează în mod obişnuit o sare de fier (II) încapsulată în sau amestecată cu o matrice care modifică viteza de eliberare, o sare de fier (III), fier carbonilat sau alt fier metalic cu solubilitate slabă în mod natural, oxid de fier cristalin, sare de fier sau complexe de fier carbonilat cu o proteină care modifică viteza de eliberare, aminoacid, acid organic, polimer natural, agent de complexare anionică sau polimer sintetic. Suplimentele de fier concepute pentru a asigura o „eliberare susţinută» a fierului au fost asociate cu gusturi şi mirosuri neplăcute, greaţă, iritaţii gastrice şi formarea de gaze.
Fierul parenteral este necesar pentru cei care nu tolerează fierul oral sau care au nevoie de o corecţie rapidă a anemiei (anemie severă în ultima lună de sarcină) şi în cazul în care terapia orală a eşuat. Fierul parenteral poate fi administrat intramuscular (IM) sau intravenos (IV). Principalele dezavantaje ale căii IM sunt durerea, colorarea pielii, mialgia, artralgia şi abcesul la injectare. Fierul intravenos poate fi administrat sub formă de perfuzie cu doză totală; cu toate acestea, este necesară cea mai mare precauţie, deoarece poate apărea anafilaxia. Preparatele de fier dextran şi fier polimaltoză pot fi utilizate atât pe cale IM, cât şi pe cale IV. Două preparate IV mai noi - zaharoză de fier şi gluconat feric sunt asociate cu efecte secundare reduse. Cu toate acestea, este o alternativă costisitoare şi nu este neapărat preferată de toţi pacienţii.
Mai multe referinţe dezvăluie faptul că nivelurile de hepcidină au crescut ca răspuns la terapia cu fier, indiferent de administrarea unui supliment de fier oral pentru o terapie pe termen lung. Acest nivel crescut de hepcidină este direct asociat cu scăderea absorbţiei de fier a dozelor zilnice de fier următoare sau a dozelor de fier administrate de două ori pe zi. Tratamentele tradiţionale, şi anume terapia orală cu fier şi transfuzia de sânge, implică dezavantaje semnificative. Fierul pe cale orală este frecvent restricţionat de absorbţia limitată, tolerabilitatea scăzută, lipsa de conformitate şi efectele secundare.
Chiar şi o terapie de suplimentare a fierului intravenos (IV) va creşte, de asemenea, nivelurile de hepcidină, ceea ce ar putea afecta în mod negativ mobilizarea fierului pe termen lung. Fierul I.V. ar putea favoriza citotoxicitatea şi leziunile tisulare; exacerba stresul oxidativ şi, prin urmare, disfuncţia endotelială, precum şi inflamaţia şi progresia atât a IRC, cât şi a bolilor cardiovasculare. Prin urmare, este necesară reglarea nivelului de hepcidină, care ar menţine homeostazia fierului, care nu poate fi realizată în niciun fel prin administrarea orală sau intravenoasă. Supliment de fier.
Având în vedere inconvenientele şi efectele secundare menţionate anterior asociate cu formulările convenţionale ale suplimentelor de fier, se doreşte dezvoltarea unei formulări cu ingrediente naturale care nu numai că va reduce efectele secundare cauzate de suplimentele de fier, dar va menţine şi homeostazia fierului prin reglarea hepcidinei şi, prin urmare, va oferi un tratament natural pentru anemia feriprivă (ADI) şi anemia inflamatorie (AOI). În plus, este, de asemenea, de dorit să existe o compoziţie/formulă care să fie rentabilă şi favorabilă tuturor pacienţilor din toate grupele de vârstă.
Lactoferrina (LF), cunoscută şi sub denumirea de lactotransferrină (LTF), este o proteină multifuncţională din familia transferrinelor. LF este o glicoproteină globulară cu o masă moleculară de aproximativ 80 kDa, reprezentată pe scară largă în diverse fluide secretorii, cum ar fi laptele, saliva, lacrimile şi secreţiile nazale. Este prezentă, de asemenea, în laptele mamei şi al altor mamifere, în plasma sanguină şi în neutrofile şi este una dintre proteinele majore din aproape toate secreţiile exocrine ale mamiferelor. LF poate fi purificată din lapte sau produsă prin recombinare. Colostrul uman („primul lapte») are cea mai mare concentraţie (7 g/L); urmat de laptele uman (1 g/L), apoi de laptele de vacă (150 mg/L). LF este una dintre proteinele de transferină care transferă fierul către celule şi controlează nivelul de fier liber din sânge şi din secreţiile externe. LF aparţine sistemului imunitar înnăscut şi, în afară de funcţia sa biologică principală, şi anume legarea şi transportul ionilor de fier. De asemenea, se ştie că are funcţii şi proprietăţi antibacteriene, antivirale, antiparazitare, catalitice, anticancerigene şi antialergice.
S-a demonstrat că LF reduce atât nivelul IL-6, cât şi expresia genei hepcidinei în mod independent. S-a demonstrat, de asemenea, că proprietăţile sale antibacteriene reduc supraexpresia macrofagelor, ceea ce duce la reducerea inflamaţiei şi la creşterea expresiei feroportinei. În plus, în comparaţie cu suplimentele de fier pe cale orală, administrarea de LF a demonstrat, de asemenea, că nu are efecte secundare sau are efecte secundare minime, cum ar fi iritarea gastrointestinală, greaţa, vărsăturile, constipaţia, urina întunecată, scaunul întunecat etc.
Lactoferrina este prezentă fie în stare lipsită de fier (adică de tip apo), fie în stare saturată de fier (adică de tip holo), în funcţie de faptul dacă leagă sau nu fierul, ceea ce, la rândul său, determină proprietăţile biologice ale lactoferrinei. Lactoferrina de tip apo este prezentă în laptele uman normal. Lactoferrina bovină este laptele bovin extras din forma unei proteine de bază având o varietate de componente biologic active pentru a dezvolta valoarea proteică.
Mai mult, fierul joacă un rol esenţial în menţinerea diferitelor funcţii biologice în toate organismele vii. Fierul afectează sinteza şi semnalizarea neurotransmiţătorilor dopamină, noradrenalină, adrenalină şi 5-hidroxitriptamină, care sunt implicaţi în emoţii, atenţie, recompensă, mişcare şi diverse alte funcţii. O nouă abordare pentru gestionarea tulburărilor neurodegenerative poate fi realizată prin homeostazia fierului. Terapiile actuale servesc în principal ca terapie superficială, în loc să acţioneze asupra cauzei majore a acestor boli neurodegenerative, care este dereglarea homeostaziei fierului. Reducerea nivelurilor de IL-6 şi reducerea expresiei genei Hepcidin sunt cele două aspecte importante care sunt responsabile de mişcarea fierului în şi din celule. Prin urmare, este necesar să se dezvolte formulări pentru menţinerea homeostaziei fierului prin reglarea hepcidinei şi, prin urmare, să se ofere un tratament natural pentru tulburarea neurodegenerativă.
Nucleotidele sunt molecule mici compuse din trei părţi, o bază de azot, p parte de zahăr şi unul sau mai mulţi fosfaţi. Nucleotidele îndeplinesc numeroase roluri în celule. Acestea sunt precursorii pentru acizii nucleici. ATP, o nucleotidă, este moneda energetică primară într-o celulă. Nucleotidele sunt, de asemenea, utilizate ca molecule de reglare. Guanozina este o nucleozidă purinică ce cuprinde guanina ataşată la ribofuranoză, un inel de riboză, prin intermediul unei legături β-N-glicozidice. După fosforilare, guanozina se transformă în monofosfat de guanozină (GMP), difosfat de guanozină (GDP) şi trifosfat de guanozină (GTP). Aceste componente funcţionale joacă roluri importante în diferite procese biochimice pentru sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor, fotosinteză, contracţia musculară şi transducţia semnalelor intracelulare. Dintre acestea, GMP, cunoscut şi sub numele de acid 5'-guanidilic sau acid guanilic (bază conjugată guanilat), este un nucleotid care este utilizat ca monomer în ARN. Este un ester al acidului fosforic cu nucleozida guanozină. Este format din gruparea fosfat, zahărul pentoză riboză şi nucleobaza guanină şi, prin urmare, este un ribonucleozid monofosfat. GMP este produs în comerţ prin fermentaţie microbiană. GDP este un difosfat nucleozidic care este un ester al acidului pirofosforic cu nucleozida guanozină. GDP este alcătuit dintr-o grupare pirofosfat, un zahăr pentoză riboză şi nucleobaza guanină. GTP este un trifosfat nucleozidic purinic care este unul dintre blocurile importante necesare pentru sinteza ARN-ului în timpul transcripţiei. Are, de asemenea, rolul de sursă de energie ca activator de substraturi în reacţiile metabolice şi este utilizat ca sursă de energie pentru sinteza proteinelor şi gluconeogeneză.
Studiile au indicat faptul că nucleotidele de guanozină pot avea ca rezultat -
a. Legătura stabilă cu hepcidina, împiedicând internalizarea FPN indusă de hepcidină, cu un eflux celular eficient de fier. b. Expresia crescută a DMT1 şi TFR1 (receptorul de transferrină) indicând o distribuţie eficientă a fierului şi un nivel scăzut de feritină în enterocite, împiedicând astfel creşterea absorbţiei de fier în celule. c. Stabilizarea Ferroportinei în sine, rezultând o eficacitate mai mare a efluxului de fier.
Domenii anterioare înrudite:
WO 2011/019641 A2 divulgă Compoziţii nutriţionale şi metode de fabricare şi utilizare a compoziţiilor nutriţionale, în care compoziţiile nutriţionale menţionate cuprind una sau mai multe nucleotide exogene selectate din grupul format din 5'-Adenosină Monofosfat, 5'-Guanozină Monofosfat, 5'-Citozină Monofosfat, 5'-Uracil Monofosfat, 5'-Inosină Monofosfat sau 5'-Timină Monofosfat. Compoziţiile nutriţionale mai cuprind cel puţin un prebiotic, cel puţin un probiotic, cel puţin un sinbiotic, cel puţin un aminoacid, cel puţin un ulei de peşte; cel puţin un fitonutrient; cel puţin un antioxidant; cel puţin un factor de creştere transformant-beta; sau lactoferină; sau combinaţii ale acestora. Respectiva compoziţie nutriţională poate fi într-o formă administrabilă, cum ar fi formulări farmaceutice, formulări nutriţionale, suplimente alimentare, alimente funcţionale, produse de băutură sau o combinaţie a acestora. Compoziţia nutriţională poate include nucleotidele exogene într-o cantitate de administrat cuprinsă între aproximativ 0,1 mg/zi şi aproximativ 5,0 - 6,0 grame/zi, inclusiv toate numerele, întregi sau fracţiuni.
WO 2018/009647 A1 divulgă o formulă nutriţională sub formă de pulbere sau lichid care cuprinde un concentrat de proteine din zer îmbogăţit cu alfa-lactalbumină; proteine din lapte îmbogăţite cu beta-cazeină; proteine din lapte uşor hidrolizate; osteopontină; lactoferrină; trigliceridul acid oleic-acid palmitic-acid oleic, în care acidul palmitic se află în poziţia SN-2 a coloanei vertebrale de glicerol a trigliceridului; lactoză, în care lactoza este lactoză redusă; luteină; acid docosahexanoic; acid arahidonic; galactooligozaharide; şi polidextroză. Formula nutriţională din invenţia menţionată oferă unui subiect nutrienţi similari celor furnizaţi de laptele matern uman.
US 2002/0022052 A1 divulgă compoziţii substanţial lipsite de apă pentru administrare transdermică sau transepitelială, care cuprind cel puţin un agent biologic activ şi un suport farmaceutic acceptabil, în care agentul biologic activ este indus în piele prin masaj şi include o pluralitate de particule solide fine cu dimensiuni mai mici de 2 microni dispersate prin respectivul suport. Mai mult, compoziţiile vizate în aplicaţia menţionată sunt sub formă de unguent sau de cremă.
WO2007022537A2 prezintă metoda de tratare a unei boli sau afecţiuni, cum ar fi anemia, prin administrarea unei compoziţii de modulator chemotactic, în care modulatorul chemotactic poate fi selectat din grupul format din lactoferină sau cGMP Compoziţia poate fi administrată local, oral sau parenteral şi poate fi sub formă de gel topic, soluţie sau tabletă. Cu toate acestea, există încă nevoia unei formulări care să susţină necesarul nutriţional împreună cu menţinerea homeostaziei fierului.
NC 1 218 647 se referă la un lapte praf pentru sugari, care este preparat din lapte proaspăt uscat prin pulverizare, zer praf desalinizat, lactoză, ulei vegetal, vitamine compozite, oligoelemente compozite, colină, carnitină, nucleotide şi lactoferină.
NC 107 549 612 se referă la o formulă nutritivă din făină de orez capabilă să îmbunătăţească imunitatea sugarilor de 6-12 luni şi prezintă o formulă nutritivă care cuprinde lactoferină şi nucleotide.
WO 2016/073132 se referă la compoziţii nutritive pentru pacienţi pediatrici care conţin un prebiotic şi Lactoferrină.
CN 106 578 134 se referă la o formulă de lapte praf pentru sugari pentru prevenirea diareei infecţioase.
Din informaţiile de mai sus şi din lucrările anterioare identificate, este clar că, deşi există opţiuni pentru tulburările asociate cu deficienţa de fier, totuşi, multe dintre aceste opţiuni de tratament sunt asociate cu efecte secundare neplăcute sau dăunătoare. Prin urmare, este încă nevoie de un supliment nutriţional sau alimentar de fier care să prevină, să stabilizeze, să inverseze şi/sau să trateze în mod eficient tulburările legate de deficitul de fier, împreună cu diminuarea tuturor efectelor secundare dăunătoare.
În consecinţă, există o nevoie suplimentară de a formula o compoziţie/formulă care să cuprindă ingrediente naturale care să reducă depozitele de fier legate de ferritină, să crească efluxul de fier în circulaţia sistemică, să îmbunătăţească stabilizarea feroportinei, să scadă nivelurile de hepcidină şi IL-6, să reducă căile inflamatorii care afectează în continuare echilibrul hepcidină - Fpn şi, de asemenea, să acţioneze ca un tratament natural pentru anemia feriprivă (IDA) şi anemia inflamatorie (AOI) fără efecte secundare ale administrării de fier prin menţinerea unei homeostaze perfecte a fierului cu reglarea hepcidinei.
S-a constatat că acest lucru poate fi realizat prin administrarea unei compoziţii/formule stabile care cuprinde o combinaţie de lactoferrină cu nucleotide de guanozină sau o sare farmaceutică acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
Rezumatul invenţiei
Prezenta solicitare oferă o compoziţie/formulă farmaceutică pentru utilizare în tratamentul anemiei prin deficit de fier (IDA) şi al anemiei inflamatorii (AOI).
Compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie poate fi utilizată şi în tratamentul tulburărilor neurodegenerative.
Combinaţia de lactoferrină din prezenta invenţie este capabilă să furnizeze o compoziţie/formulă farmaceutică sigură cu efecte îmbunătăţite şi/sau sinergice în comparaţie cu lactoferrina singură în tratamentul sau prevenirea IDA sau AOI.
Prezenta solicitare oferă o compoziţie/formulă farmaceutică ce cuprinde o combinaţie sinergică de Lactoferrină şi una sau mai multe Nucleotide guanozine naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-un aspect, prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică ce cuprinde o combinaţie de:
a) Lactoferrina; şi b) una sau mai multe nucleotide de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora; în care o cantitate de lactoferrină variază între 5 şi 50 % în greutate din compoziţie şi în care o cantitate de guanozină nucleotidă variază între 1 şi 5 % în greutate din compoziţie.
Într-un aspect preferat, prezenta invenţie oferă o compoziţie/formulă farmaceutică pentru utilizare într-o metodă de tratament al IDA şi AOI, în care compoziţia/formula respectivă cuprinde o combinaţie sinergică de Lactoferrină, una sau mai multe Nucleotide guanozine naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora împreună cu excipient(e) farmaceutic acceptabil(e).
Într-un alt aspect preferat, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde, în plus, fier elementar, vitamina C (acid ascorbic), vitamina A (betacaroten), acid folic, folat, vitamina B sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt aspect al prezentei cereri, este descris un procedeu de preparare a compoziţiei/formulei. Procedeul de preparare a compoziţiei cuprinde:
(a) cântărirea individuală a tuturor ingredientelor în recipiente separate, (b) cernerea separată a Lactoferrinei cântărite în prealabil, a nucleotidei (nucleotidelor) guanozinei sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestora, adăugând opţional fier elementar, vitamina C, vitamina A, acid folic, folat sau vitamina B, diluant şi agent de dezintegrare, (c) amestecarea conţinutului din etapa (b), (d) opţional, prepararea soluţiei de liant în recipient separat şi adăugarea acesteia la etapa (c) şi cernerea masei umede granulate pentru a obţine granule, (e) uscarea granulelor obţinute până când nivelul de uscare (LOD) se reduce la o valoare cuprinsă între 3,0 şi 5,0 % w/w, (f) cernerea granulelor semisecate printr-o sită adecvată, şi (g) cernerea separat a lubrifiantului (lubrifianţilor) şi a agentului (agenţilor) de glisare cântărit(ţi) anterior prin sită adecvată şi adăugarea la etapa (f) pentru a obţine compoziţia/formula.
Procedeul cuprinde, de asemenea, prepararea soluţiei de înveliş de sigilare şi a soluţiei de înveliş enteric pentru comprimatele cu înveliş enteric, a soluţiei de înveliş de film pentru comprimatele cu înveliş de film şi umplerea şi sigilarea pentru formele de dozare în capsule.
Invenţia este definită de următoarele afirmaţii. Orice subiect care nu se încadrează în domeniul de aplicare al revendicărilor este furnizat doar în scop informativ.
De preferinţă, compoziţia din prezenta invenţie este formulată ca o compoziţie pentru o formulă orală şi este transformată într-o formă farmaceutică cu înveliş enteric.
Lactoferrina se descompune în mai multe fragmente mari de către enzima digestivă gastrică, pepsina, dar în cazul administrării directe intra-duodenale poate ajunge în intestin şi poate exista acolo timp de câteva ore. Cu toate acestea, numai Lactoferrina nativă intactă poate ajunge în ţesutul limfoid asociat intestinului (GALT) şi poate intra în sistemul limfatic, ceea ce este necesar pentru eficacitate. Biodisponibilitatea lactoferrinei este limitată, deoarece este sensibilă la enzimele digestive din tractul gastrointestinal. În acest sens, există o cerere ridicată pentru un sistem adecvat de administrare a lactoferrinei, care ar trebui să protejeze lactoferrina de digestia în stomac şi să faciliteze permeabilitatea acesteia prin epiteliul intestinal. În mod specific, în compoziţia care conţine Lactoferrină, care acţionează asupra mucoasei tractului intestinal şi este foarte sensibilă la pepsină, este semnificativ din punct de vedere tehnologic să se transforme compoziţia într-o formă farmaceutică cu acoperire enterică. Astfel, pentru a obţine o formulă de lactoferrină stabilă, sigură şi eficientă, în care acţiunea farmacologică, precum şi eficacitatea sunt menţinute, este preferabil ca compoziţia să fie transformată într-o formă farmaceutică cu acoperire enterică.
La adulţi, Lactoferrina administrată pe cale orală este predispusă la digestia peptică în stomac. Prin urmare, a fost dezvoltată o tabletă de LF cu înveliş enteric pentru livrarea unei molecule intacte de LF pe receptorul din intestin. Astfel, într-o astfel de formulă, moleculele de LF sunt protejate de digestia proteolitică din stomac, deoarece tableta este acoperită cu un material rezistent la acizi, care se dizolvă uşor în condiţii de pH neutru în intestin. De asemenea, în unele studii, se ştie că LF cu înveliş enteric îmbunătăţeşte obezitatea de tip grăsime viscerală legată de sindromul metabolic.
Formulările din prezenta invenţie sunt acoperite cu un material cu acoperire enterică, care se dizolvă uşor în condiţii de pH neutru în intestin şi asigură acţiunea farmacologică dorită.
Scurtă descriere a schiţelor
Fig. 1: Efectul compoziţiei/formulării testului asupra nivelului de hemoglobină în comparaţie cu controlul bolii.
Fig. 2: Efectul compoziţiei/formulării de test asupra nivelului de hematocrit % în comparaţie cu martorul bolii.
Fig. 3: Efectul compoziţiei/formulării testului asupra nivelului de fier seric în comparaţie cu controlul bolii.
Fig. 4: Efectul compoziţiei/formulării testului asupra nivelului de feroportină comparativ cu controlul bolii.
Fig. 5: Efectul compoziţiei/formulării testului asupra nivelului de feritină în comparaţie cu controlul bolii.
Fig. 6: Efectul compoziţiei de testare/formulării asupra nivelului de hepcidină în comparaţie cu controlul bolii.
Fig. 7: Efectul compoziţiei/formulării de test asupra nivelului de IL-6 în comparaţie cu controlul bolii.
Descrierea detaliată a invenţiei
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie/formulă farmaceutică care cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină şi una sau mai multe guanozine nucleotide naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora pentru tratamentul anemiei prin deficit de fier (IDA) şi al anemiei inflamatorii (AOI). În acest sens, inventatorii au efectuat studii de cercetare extinse împreună cu studii preclinice şi au constatat că combinaţia dintre lactoferrină şi una sau mai multe guanozine nucleotide naturale sau o sare farmaceutică acceptabilă a acestora are un efect sinergic pentru tratamentul IDA şi AOI.
Compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie poate fi utilizată şi în tratamentul tulburărilor neurodegenerative.
Un obiectiv al prezentei invenţii este acela de a oferi o compoziţie/formulă farmaceutică care să cuprindă o combinaţie sinergică de Lactoferrină şi una sau mai multe Nucleotide guanozine naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-un aspect, compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie poate să cuprindă, opţional, fier elementar, vitamina C, vitamina A, acid folic, folat, vitamina B sau o combinaţie a acestora.
Combinaţia de lactoferrină din prezenta invenţie este capabilă să furnizeze o compoziţie/formulă farmaceutică sigură de lactoferrină cu una sau mai multe guanozine nucleotide naturale sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora cu efecte îmbunătăţite şi/sau sinergice în comparaţie cu lactoferrina singură în tratamentul sau prevenirea IDA sau AOI. Într-un aspect preferat, raportul dintre Lactoferrină: Nucleotidă(e) naturală(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia se situează într-un interval de 9,1 - 98,7: 1,3-90,9. Într-un aspect mai preferat, raportul dintre Lactoferrină: Nucleotidă de guanozină naturală sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia este de 90,91: 9,09.
Un alt obiectiv al prezentei invenţii este acela de a oferi o combinaţie sinergică de Lactoferrină împreună cu Nucleotida guanozină naturală sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia şi, opţional, incluzând ingrediente active selectate din fier elementar, vitamina C, vitamina A, acid folic, folat, vitamina B sau o combinaţie a acestora.
Compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie ajută la creşterea Hemoglobinei, a Hematocritului% (HCT %) şi a nivelului de Fier seric.
Compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii ajută, de asemenea, la reducerea nivelului Feritinei serice, al Hepcidinei şi al IL-6 şi la îmbunătăţirea stabilizării feroportinei. Această reglare a hepcidinei duce la reducerea depozitelor de fier care se leagă de ferritină, la creşterea efluxului de fier în circulaţia sistemică şi la îmbunătăţirea stabilizării feroportinei.
Astfel, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii ajută la menţinerea homeostaziei fierului în condiţiile IDA şi AOI fără efecte secundare.
Într-o formă de realizare, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde Lactoferrină, în care cantitatea de Lactoferrină variază între 5 % în greutate şi 50 % în greutate din compoziţie/formulă. Într-o realizare, cantitatea de Lactoferrină variază de la 10 la 50 % în greutate. Într-o altă realizare, cantitatea de Lactoferrină variază de la 20 la 50 % în greutate. Într-o altă realizare, cantitatea de Lactoferrină variază de la 30 la 50 % în greutate. Într-o nouă realizare, cantitatea de Lactoferrină variază de la 40 la 50 % în greutate.
Într-o altă formă de realizare, compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie cuprinde Lactoferrină, în care cantitatea de Lactoferrină din compoziţie/formulă variază între 25 mg şi 750 mg pe doză unitară.
Lactoferrina (LF) este prezentă fie în stare lipsită de fier (adică de tip apo), fie în stare parţial saturată cu fier (adică nativă sau bovină) sau saturată cu fier (adică de tip holo), în funcţie de faptul dacă leagă sau nu fierul, ceea ce, la rândul său, determină proprietăţile biologice ale Lactoferrinei.
Într-o formă de realizare preferată, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde, de asemenea, cel puţin o nucleotidă naturală de guanozină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acesteia, în care nucleotidele naturale de guanozină sunt alese dintre GMP, GDP, GTP sau altele asemenea. Cantitatea de nucleotide de guanozină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora care poate fi utilizată în compoziţia/formula prezentei invenţii variază de la 1,0 % în greutate la 5 % în greutate din compoziţie/formulă.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de nucleotide de guanozină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază de la 0,25 mg la 1000 mg per doză unitară. O sare farmaceutic acceptabilă din punct de vedere farmaceutic adecvată pentru invenţie poate fi selectată dintre un clorhidrat, un sulfat, un fosfat, un acetat, un lactat, un citrat, un pantotenat, un ascorbat, un succinat, un maleat, un fumarat, un gluconat, o sare de magneziu, potasiu, sodiu, zinc şi sărurile de dietanolamină sau o combinaţie a acestora.
Într-un aspect preferat, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, disodiu GMP şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Într-o formă de realizare, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde opţional şi alte ingrediente active, cum ar fi fierul.
Compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii poate include fier sub formă de grade fiziologic acceptabile de fier elementar care pot fi utilizate într-o compoziţie sub formă de doză unică a formei de prezentare şi includ, fără a se limita la fier elementar, compuşi de fier sub formă de sare (solubilă, uşor solubilă sau insolubilă), fier chelat (în mod specific, chelat cu un aminoacid), complexe de fier, fier nereactiv, cum ar fi fierul carbonilat şi fierul redus, şi combinaţii ale acestora.
Printre exemplele nelimitative de săruri de fier solubile adecvate se numără hipofosfitul de fier, albuminatul de fier, clorura de fier, citratul de fier, zaharatul de oxid de fier, citratul de amoniu de fier, clorura de fier, gluconatul de fier, iodura de fier, sulfatul de fier, lactatul de fier, fumaratul de fier, heme, trisglicinat feric, bisglicinat feros, aspartoglicinat feros, nitrat feric, zaharat de hidroxid feros, sulfat feric, gluconat feric, aspartat feric, heptahidrat de sulfat feros, fosfat feros, ascorbat feric, formiat feros, acetat feros, malat feros, glutamat feros, sulfat de ferroglicină, oxid de fier hidratat, pirofosfat feric solubil, zaharat de hidroxid de fier, zaharat de mangan feric, subsulfat feric, sulfat de amoniu feric, sulfat de amoniu feros, sesquichlorură ferică, citrat de mangan feric, citrat de chinină ferică, citrat de sodiu feric, edetat de sodiu feric, formiat feric, oxalat de amoniu feric, oxalat de potasiu feric, oxalat de sodiu feric, peptonat feric, peptonat de mangan feric, alte săruri de fier acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi combinaţii ale acestora.
Exemple nelimitative de săruri de fier uşor solubile adecvate includ acetatul de fier, fluorura de fier, fosfatul de fier, pirofosfatul de fier, pirofosfatul feros, carbonatul de fier zaharat, carbonatul de fier în masă, succinatul de fier, citratul de fier, tartratul de fier, fumaratul de fier, succinatul de fier, hidroxidul de fier, nitrat feros, carbonat feros, pirofosfat de sodiu feric, tartrat feric, tartrat de potasiu feric, subcarbonat feric, glicerofosfat feric, zaharat feric, zaharat de hidroxid feric, zaharat de hidroxid feric, zaharat de mangan feric, sulfat de amoniu feros, alte săruri de fier acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi combinaţii ale acestora.
Exemple nelimitative de săruri de fier insolubile adecvate includ pirofosfatul de sodiu feric, carbonatul feros, hidroxidul feric, oxidul feros, oxihidroxidul feric, oxalatul feros, alte săruri de fier acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi combinaţii ale acestora.
Într-o formă de realizare specifică, fierul poate fi inclus sub formă de bisglicinat feros sau altă formă de sare. Într-o altă formă de realizare specifică, fierul poate fi inclus sub formă de pirofosfat feric.
Cantitatea de fier elementar care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 30 % în greutate şi 45 % în greutate din compoziţie/formulă.
În varianta de realizare preferabilă, cantitatea de fier elementar care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază de la 30 mg la 500 mg per doză unitară.
Într-un alt aspect preferat, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, nucleotide de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, fier elementar şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Mai preferabil, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, GMP disodic, bis-glicinat feros şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic. Într-o formă de realizare, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde, opţional, alte ingrediente active naturale, cum ar fi vitamina C (acid ascorbic), vitamina A (betacaroten) şi acid folic, acid folic, folat, vitamina B (vitamina B12/cobalamină) sau altele asemenea.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina C care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 5 % în greutate şi 65 % în greutate din compoziţie/formulă.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina C care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază de la 20 mg la 4000 mg pe doză unitară.
Într-un alt aspect preferat, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferină, nucleotide de guanozină sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora, vitamine şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Mai preferabil, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de Lactoferrină, GMP disodic, vitamina C şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina A care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii este cuprinsă între 0,5 % în greutate şi 3 % în greutate din compoziţie/formulă.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina A care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază de la 450 mcg la 10.000 mcg pe doză unitară.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de acid folic sau folat care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 0,05 % în greutate şi 0,75 % în greutate din compoziţie/formulă.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de acid folic sau de folat care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 6 mcg şi 5.000 mcg pe doză unitară.
Într-un alt aspect preferat, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, nucleotide de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, fier elementar, acid folic şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Mai preferabil, compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, GMP disodic, bis-glicinat feros, acid folic şi excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina B (vitamina B12/cobalamină) care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii este cuprinsă între 1 % în greutate şi 5 % în greutate din compoziţie/formulă.
Într-o formă de realizare preferată, cantitatea de vitamina B (vitamina B12/cobalamină) care poate fi utilizată în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază de la 50 mcg la 5000 mcg per doză unitară. Într-o altă formă de realizare, compoziţia/formula farmaceutică conform prezentei invenţii poate fi formulată pentru administrare orală. Pentru administrare orală, compoziţiile solide pot fi, de exemplu, sub formă de tablete, capsule, pilule, capsule tari umplute cu lichide sau solide, capsule moi, pulberi, granule, pliculeţe, tablete sau capsule cu acoperire enterică, tablete sau capsule cu eliberare modificată etc. Compoziţia/formula farmaceutică poate cuprinde, de asemenea, excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic. Excipienţii preferaţi sunt aleşi dintre diluant, liant, dezintegrator, lubrifiant, agent de glisare etc. şi combinaţii ale acestora.
Diluanţii sunt selectaţi din celuloză microcristalină, lactoză (anhidră/monohidrat/uscată prin pulverizare), amidon, pudră de celuloză, celuloză microcristalină silicificată, alginat de amoniu, carbonat de calciu, lactat de calciu, fosfat de calciu dibazic (anhidru/dibazic deshidratat/tribazic), silicat de calciu, sulfat de calciu, acetat de celuloză, zahăr compresibil, zahăr de patiserie, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, dextrate, dextrină, dextroză, eritritol, etilceluloză, fructoză, acid fumaric, palmitostearat de gliceril, izomalt, caolin, lactitol, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, maltodextrină, maltoză, manitol, trigliceride cu lanţ mediu, polidextroză, polimetacrilaţi, simeticonă, alginat de sodiu, clorură de sodiu, sorbitol, porumb sterilizabil, zaharoză, sfere de zahăr, sulfobutil eter β-ciclodextrină, talc, tragacant, trehaloză, xilitol sau altele asemenea. Cantitatea de diluant în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 5 % şi 45 % în greutate din compoziţie/formulă.
Liantul este ales dintre hipromeloză, amidon, acacia, agar, acid alginic, carbonat de calciu, lactat de calciu, carbomeri, carboximetilceluloză sodică, caragenan, ftalat de acetat de celuloză, ceratonia, chitosan, copovidonă, amidon de porumb, amidon pregelatinizat, ulei din seminţe de bumbac, dextrate, dextrină, dextroză, etilceluloză, gelatină, be-henat de gliceril, gumă de guar, ulei vegetal hidrogenat de tip I, hidroxietilceluloză, hidroxietilmetilceluloză, hidroxipropilceluloză, inulină, lactoză, glucoză lichidă, hipromeloză slab substituită, silicat de aluminiu şi magneziu, maltodextrină, maltoză, metilceluloză, celuloză microcristalină, pectină, poloxameră, policarbofil, polidextroză, oxid de polietilenă, polimetacrilaţi, povidonă, alginat de sodiu, acid stearic, zaharoză, ulei de floarea-soarelui, tricaprilină, succinat de polietilenglicol de vitamina E, zeină sau altele asemenea. Cantitatea de liant din compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 1 % în greutate şi 7 % în greutate din compoziţie/formulă.
Agentul de dezintegrare este selectat dintre croscarmeloză sodică, crospovidonă, carboximetilceluloză (sodiu/calciu), glicolat de amidon de sodiu, acid alginic, alginat de calciu, celuloză, pudră, chitosan, dioxid de siliciu coloidal, amidon de porumb, docusat de sodiu, glicină, gumă de guar, hidroxipropilceluloză slab substituită, silicat de aluminiu şi magneziu, metilceluloză, celuloză microcristalină, polacrilină potasică, povidonă, alginat de sodiu, amidon pregelatinizat sau altele asemenea. Cantitatea de agent de dezintegrare în compoziţia/formula farmaceutică din prezenta invenţie variază între 1 % şi 25 % în greutate din compoziţie/formulă.
Lubrifiantul este ales dintre stearat de magneziu, stearat de zinc, stearat de calciu, monostearat de glicerină, behenat de gliceril, palmitostearat de gliceril, ulei de ricin hidrogenat, ulei vegetal hidrogenat de tip I, ulei mineral uşor, lauril sulfat de magneziu, trigliceride cu lanţ mediu, ulei mineral, acid miristic, acid palmitic, poloxameră, polietilenglicol, benzoat de sodiu, clorură de sodiu, laurilsulfat de sodiu, stearil fumarat de sodiu, acid stearic, talc, benzoat de potasiu sau altele asemenea. Cantitatea de lubrifiant din compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 0,5 % şi 5 % în greutate din compoziţie/formulă.
Agentul de glisare este selectat din dioxid de siliciu coloidal, talc, fosfat de calciu tribazic, celuloză sub formă de pulbere, silice coloidală hidrofobă, oxid de magneziu, silicat de magneziu, trisilicat de magneziu, dioxid de siliciu sau altele asemenea. Cantitatea de agent de glisare în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 0,5 % şi 5 % în greutate din compoziţie/formulă.
Stratul de acoperire pentru compoziţia/formula din prezenta invenţie este selectat dintre acoperirea cu film, acoperirea cu sigiliu sau acoperirea enterică. Cantitatea totală de agent de acoperire din compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 1,0 % şi 15 % în greutate din compoziţie/formulă.
Agentul de acoperire de etanşare este selectat din Instamoistshield (hidroxipropil metilceluloză, polietilenglicol, talc, dioxid de titan, etilceluloză), gelatină, copovidonă, hidroxietilceluloză, etilceluloză, amidon, vanilină, hidroxipropilceluloză, gumă de guar, acid maleic, hipromeloză, polimetacrilaţi, metilceluloză sau altele asemenea. Cantitatea de agent de acoperire cu sigiliu în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 1,0 % şi 3,0 % în greutate din compoziţie/formulă.
Agentul de acoperire enterică este selectat din Instacoat RO HPMC P (ftalat de hidroxipropil metilceluloză, polietilenglicol, dioxid de titan, oxid de fier roşu), copolimer de metacrilat, shellac, alginat de sodiu, citrat de acetiltributil, carbomeri, ftalat de acetat de celuloză, gumă de guar, succinat de acetat de hipromeloză, ftalat de hipromeloză, polimetacrilaţi, ftalat de acetat de polivinil, clorură de potasiu, glicerină, Sureteric, citrat de tributil, citrat de trietil, trioleină, ceară albă, zeină, ftalat de acetat de celuloză cu etilceluloză, chitosan, hidroxipropilceluloză, polimetacrilaţi sau altele asemenea. Cantitatea de agent de acoperire enterică din compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 5,0 % şi 10,0 % în greutate din compoziţie/formulă.
Agentul de învelire peliculară este selectat din Instacoat Universal (hidroxipropil metilceluloză, polietilenglicol, talc, dioxid de titan), gumă de guar, hipromeloză, povidonă, hidroxipropilceluloză, acetat de celuloză, polidextroză, etilceluloză, metilceluloză, gelatină, glicerină, maltodextrină, amidon sau altele asemenea. Cantitatea de agent de acoperire a peliculei în compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii variază între 2,0 % şi 3,0 % în greutate din compoziţie/formula.
Solventul este ales dintre apă, alcool, alcool izopropilic, propilenglicol, ulei de migdale, alcool benzilic, benzoat de benzil, butilenglicol, dioxid de carbon, ulei de ricin, ulei de porumb (porumb), ulei de seminţe de bumbac, ftalat de dibutil, ftalat de dietil, eter dimetilic, albumină, ftalat de dimetil, sulfoxid de dimetil, dimetilacetamidă, acetat de etil, lactat de etil, oleat de etil, glicerină, glicofurol, mirt de izopropil, palmitat de izopropil, ulei mineral uşor, trigliceride cu lanţ mediu, lactat de metil, ulei mineral, monoetanolamină, octildodecanol, ulei de măsline, ulei de arahide, polietilenglicol, ulei de ricin polioxil 35, carbonat de propilenă, pirrolidonă, ulei de şofrănel, ulei de susan, ulei de soia, ulei de floarea-soarelui, triacetină, tricaprilină, trietanolamină, citrat de trietil, trioleină, solvenţi miscibili cu apa sau altele asemenea. Cantitatea de solvent din compoziţia/formula farmaceutică a prezentei invenţii este utilizată într-o cantitate suficientă
Într-un aspect preferat, prezenta invenţie oferă o compoziţie/formulă farmaceutică pentru utilizare în tratamentul IDA şi AOI, în care compoziţia/formula respectivă cuprinde o combinaţie sinergică de lactoferrină, nucleotidă(e) naturală(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia şi ingrediente active opţionale împreună cu excipient(e) acceptabil(e) din punct de vedere farmaceutic.
În formele farmaceutice, Nucleotida (Nucleotidele) naturală (naturale) de guanozină utilizată (utilizate) în prezenta invenţie poate (pot) fi utilizată (utilizate) sub formă de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic şi, de asemenea, poate (pot) fi utilizată (utilizate) singură (singure) sau în asociere corespunzătoare, precum şi în combinaţie cu alţi compuşi activi din punct de vedere farmaceutic.
Unele dintre compoziţiile/formulele exemplare ale prezentei invenţii sunt descrise mai jos:
Compoziţia/Formula 1
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75
Compoziţia/Formula 2
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingredient opţional 3 Vitamina A 0,5 până la 3
Compoziţia/Formula 3
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingredient opţional 3 Vitamina B 1 până la 5
Compoziţia/Formula 4
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingredient opţional 3 Vitamina C 5 până la 65
Compoziţia/Formula 5
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingredient opţional 3 Acid folic, folat 0,05 până la 0,75
Compoziţie/Formula 6
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingrediente opţionale 3 Fier elementar (bisglicinat feros, pirofosfat feric, fumarat feros, citrat feric etc.) 30 până la 45
Compoziţie/Formula 7
Nr. S. Ingrediente % w/w 1 Lactoferrină 5 până la 90 2 Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia 1 până la 75 Ingrediente opţionale 3 Fier elementar (bisglicinat feros, pirofosfat feric, fumarat feros, citrat feric etc.) 30 până la 45 4 Vitamina C 5 până la 65 5 Vitamina A 0,5 până la 3 6 Acid folic, folat 0,05 până la 0,75 7 Vitamina B 1 până la 5
Procedeu general de preparare a formulărilor din prezenta invenţie
Procedura de fabricaţie: -
(Secţiunea tablete - Înveliş enteric)
Tableta neacoperită utilizată ca nucleu pentru formula cu înveliş enteric din prezenta invenţie poate fi preparată prin granulare uscată sau umedă.
Granulaţie uscată:
1. Se cântăresc cu precizie toate ingredientele în recipiente separate. 2. Se trec ingredientele cântărite anterior (cum ar fi ingredientele active, diluantul, dezintegrantul) separat prin sita nr. 30. 3. Amestecaţi conţinutul din etapa 2 în blender cu viteză mică. 4. Treceţi agentul de glisare şi lubrifiantul cântărit anterior (cum ar fi stearatul de magneziu şi dioxidul de siliciu coloidal) prin sita nr. 40. Transferaţi-le în blender şi puneţi în funcţiune blenderul. 5. Comprimaţi amestecul cu o forţă medie cu ajutorul unui dispozitiv de presare de formă rotundă biconvexă B.
Granulaţie umedă:
1. Se cântăresc cu precizie toate ingredientele în recipiente separate. 2. Treceţi ingredientele cântărite anterior (cum ar fi ingredientele active, diluantul, dezintegrantul) separat prin sita nr. 40. 3. Se amestecă conţinutul de la etapa 2 în granulatorul cu amestecător rapid (RMG) cu rotorul la viteză mică. 4. Prepararea soluţiei de liant: Într-un recipient separat, cântăriţi un agent de legare (cum ar fi Polivinil Pyrrolidona K-30, HPMC 6 cps) şi dizolvaţi-l în solvent (cum ar fi alcool izopropilic, apă purificată) pentru a obţine o soluţie clară 5. Legare: Adăugaţi soluţia de liant la etapa 3 în RMG la o viteză redusă a propulsorului. Verificaţi consistenţa şi legarea. Dacă este necesar, se impactează umezirea suplimentară cu solvent. 6. Se transferă masa umedă granulată obţinută în bol şi se efectuează uscarea într-un uscător cu pat fluid la 50 °C ± 5 °C până când LOD al amestecului scade la o valoare cuprinsă între 3,0 şi 5,0 % w/w. 7. Se trec granulele semisecate prin sita nr. 14. Se efectuează reducerea dimensiunii granulelor care rămân pe sita nr. 16, utilizând dispozitivul Multimill cu o sită de 2,5 mm. 8. În final, se trec granulele uscate prin sita nr. 16. Se realizează reducerea dimensiunii granulelor care rămân pe sita nr. 20 cu ajutorul unui Multimill cu sită de 1,5 mm. 9. În final, se trec granulele de mai sus prin sita nr. 24. 10. Treceţi dezintegrantul şi agentul de glisare cântărite anterior prin sita nr. 40 şi amestecaţi cu etapa 9. 11. Treceţi lubrifiantul cântărit anterior (cum ar fi stearatul de magneziu) prin sita nr. 40 şi amestecaţi cu Etapa 10. 12. Comprimaţi amestecul de tablete cu o forţă de compresie medie cu un perforator de scule în formă de D rotund.
Pregătirea soluţiei de acoperire a sigiliului:
13. Se ia o cantitate cântărită de solvent (cum ar fi alcoolul izopropilic) în vasul de amestecare. 14. Cu ajutorul dispozitivului de amestecare mecanică, agitaţi solventul pentru a forma un vortex. 15. Adăugaţi cantitatea necesară de agent de acoperire a sigiliului (cum ar fi InstaMoistSheild) în centrul vortexului de solvent într-un flux lent şi constant, evitând aglomerarea şi menţinând un vortex, apoi adăugaţi cantitatea necesară de solvent (diclorură de metilen). 16. După ce a fost adăugată întreaga cantitate de agent de acoperire de etanşare, reduceţi viteza dispozitivului de amestecare pentru a opri vortexul. Continuaţi să amestecaţi. 17. Se filtrează soluţia prin pânză de nailon nr. 100 şi se colectează materialul în vase de S.S. 18. Transferaţi tabletele în vasul de acoperire şi conectaţi pompa peristaltică în vasul cu soluţie de acoperire. Menţineţi temperatura şi umiditatea zonei de acoperire la 25 ± 2 °C şi 50 ± 5 %. Efectuaţi acoperirea la punctul maxim de rostogolire a comprimatelor, conform următorilor parametri:
Parametru Limită Temperatura patului 32 ± 2 °C Timpul de preîncălzire 5 până la 10 min Presiunea aerului 1,0 până la 1,5 Kg/cm2 Distanţa dintre pistol şi pat 6 până la 10 Inch
19. Efectuaţi acoperirea până când creşterea în greutate a tabletei ajunge la aproximativ 1,0 până la 3,0 %.
Prepararea soluţiei de înveliş enteric:
20. Se ia o cantitate cântărită de solvent (cum ar fi apă purificată, alcool izopropilic, diclorură de metilen) în vasul de amestecare. 21. Cu ajutorul dispozitivului de amestecare mecanică, se amestecă solventul (cum ar fi apa purificată, alcoolul izopropilic, diclorura de metilen şi glicerina) pentru a forma un vortex. 22. Adăugaţi cantitatea necesară de agent de acoperire enterică (cum ar fi Instacoat RO HPMC P sau un amestec de polimer de metilacrilatco, Shellac, alginat de sodiu şi talc) în centrul vortexului de solvent într-un flux lent şi constant, evitând aglomerarea şi menţinând vortexul. 23. Continuaţi să amestecaţi timp de 45 până la 60 de minute. 24. Se filtrează soluţia printr-o sită de 0,5 mm şi se colectează materialul în vase S.S. 25. Transferaţi tabletele în vasul de acoperire şi conectaţi pompa peristaltică în vasul cu soluţie de acoperire. Menţineţi temperatura şi umiditatea zonei de acoperire la 25 ± 2 °C şi 50 ± 5 %. Efectuaţi acoperirea la punctul maxim de rostogolire a comprimatelor, conform următorilor parametri:
Parametru Limită Temperatura patului 32 ± 2 °C Timpul de preîncălzire 5 până la 10 min Presiunea aerului 1,0 până la 1,5 Kg/cm2 Distanţa dintre pistol şi pat 6 până la 10 Inch
26. Efectuaţi acoperirea până când creşterea în greutate a tabletei ajunge la aproximativ 5,0 până la 10,0 %.
Procedura de fabricaţie:-
(Secţiune de tablete - Acoperite cu film)
1. Se cântăresc cu precizie toate Ingredientele în recipiente separate. 2. Treceţi ingredientele cântărite anterior (cum ar fi ingredientele active, diluantul, dezintegrantul, agentul de glisare) separat prin sita nr. 30. 3. Amestecaţi conţinutul din etapa 2 în blender cu viteză mică. 4. Treceţi lubrifiantul cântărit anterior (cum ar fi stearatul de magneziu) prin sita nr. 40. Transferaţi-le în blender şi puneţi în funcţiune blenderul. 5. Comprimaţi amestecul cu o forţă medie cu ajutorul unui dispozitiv de presare de formă rotundă biconvexă B.
Pregătirea soluţiei de acoperire cu film:
6. Se ia o cantitate cântărită de solvent (cum ar fi alcoolul izopropilic) în vasul de amestecare. 7. Cu ajutorul dispozitivului de amestecare mecanică, agitaţi solventul pentru a forma un vortex. 8. Adăugaţi cantitatea necesară de agent de acoperire a peliculei (cum ar fi Instacoat Universal) în centrul vortexului de solvent într-un flux lent şi constant, evitând aglomerarea şi menţineţi un vortex de amestecare timp de 5 minute, apoi adăugaţi cantitatea de solvent (cum ar fi diclorură de metilen). 9. Odată ce întreaga cantitate de agent de acoperire a peliculei a fost adăugată, reduceţi viteza dispozitivului de amestecare pentru a elimina vârtejul. Continuaţi să amestecaţi. 10. Se filtrează soluţia prin pânză de nailon nr. 100 şi se colectează materialul în vase de S.S. 11. Transferaţi tabletele în vasul de acoperire şi conectaţi pompa peristaltică în vasul cu soluţie de acoperire. Menţineţi temperatura şi umiditatea zonei de acoperire la 25 ± 2 °C şi, respectiv, 50 ± 5 %. Efectuaţi acoperirea la punctul maxim de rostogolire a comprimatelor, conform următorilor parametri:
Parametru Limită Temperatura patului 32 ± 2 °C Timpul de preîncălzire 5 până la 10 min Presiunea aerului 1,0 până la 1,5 Kg/cm2 Distanţa dintre pistol şi pat 6 până la 10 Inch
12. Efectuaţi acoperirea până când creşterea în greutate a tabletei ajunge la aproximativ 2,0 până la 3,0 %.
Procedura de fabricaţie: - (Secţiunea capsulă)
1. Se cântăresc cu precizie toate ingredientele în recipiente separate. 2. Treceţi ingredientele cântărite anterior (cum ar fi ingredientele active, diluantul, dezintegrantul, agentul de glisare) separat prin sita nr. 30. 3. Amestecaţi conţinutul din etapa 2 în blender cu viteză mică. 4. Treceţi lubrifiantul cântărit anterior (cum ar fi stearatul de magneziu) prin sita nr. 40. Transferaţi-le în blender şi puneţi în funcţiune blenderul. 5. Umplerea şi sigilarea amestecului cu învelişurile capsulelor HPMC. 6. Se transferă capsulele umplute în buncărul maşinii de lustruire şi inspecţie vizuală pentru a îndepărta resturile de pulbere lipite de cojile capsulelor.
Exemple
Pentru experimente, lactoferrina a fost obţinută de la Tatura Milk Industries Limited, 238-240 Hogan Street Tatura 3616 Vic Australia şi de la comerciantul său din India Vasta Biotech Pvt. Ltd., SVN House, 10 C.P. Ramaswamy Aiyar Road, Alwarpet, Chennai 600 018 şi nucleotide de guanozină - GMP disodic, GDP şi GTP de la Cima Science Wuxi Cima Science Co. Ltd, 3# Building, No.288 Shibawan Road Wuxi 214064 Jiangsu China.
Exemplul 1
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 33,33 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 3,33 3 Celuloză microcristalină 102 109 36,33 4 Crospovidonă 45 15,00 5 Croscarmeloză sodică 25 8,33 6 Stearat de magneziu 5,5 1,83 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,83 Greutate comprimate neacoperite 300,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 8 InstaMoistshield 6 2,00 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 29 9,50 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 35 11,50 Greutate comprimate cu înveliş enteric 335,0 -
Exemplul 2
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 750 88,24 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 1,18 3 Celuloză microcristalină 102 64 7,53 4 Crospovidonă 15 1,76 5 Stearat de magneziu 5,5 0,65 6 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 0,65 Greutate comprimate neacoperite 850,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 7 InstaMoistshield 21,2 2,50 8 Alcool izopropilic QS Q.S 9 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 10 Instacoat RO HPMC P 63,8 7,33 11 Alcool izopropilic QS Q.S 12 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 85,0 9,83 Greutate comprimate cu înveliş enteric 935,0 -
Exemplul 3
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 25 7,14 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 250 71,43 3 Celuloză microcristalină 102 49 14,00 4 Crospovidonă 15 4,29 5 Stearat de magneziu 5,5 1,57 6 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,57 Greutate comprimate neacoperite 350,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 7 InstaMoistshield 10 2,50 8 Alcool izopropilic QS Q.S 9 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 10 Instacoat RO HPMC P 25 8,00 11 Alcool izopropilic QS Q.S 12 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 35 10,50 Greutate comprimate cu înveliş enteric 385,0 -
Exemplul 4
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 47,62 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 4,76 3 Fosfat dicalcic 74 35,24 4 Croscarmeloză sodică 15 7,14 5 Stearat de magneziu 5,5 2,62 6 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 2,62 Greutate comprimate neacoperite 210,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 7 InstaMoistshield 5,3 2,50 8 Alcool izopropilic QS Q.S 9 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 10 Instacoat RO HPMC P 19,7 8,95 11 Alcool izopropilic QS Q.S 12 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 25 11,45 Greutate comprimate cu înveliş enteric 235,0 -
Exemplul 5
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 43,48 2 Trifosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 10 4,35 3 Lactoză anhidră 94 40,87 4 Glicolat de amidon sodic 15 6,52 5 Stearat de magneziu 5,5 2,39 6 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 2,39 Greutate comprimate neacoperite 230,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 7 InstaMoistshield 7 3,00 8 Alcool izopropilic QS Q.S 9 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 10 Instacoat RO HPMC P 18 7,90 11 Alcool izopropilic QS Q.S 12 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 25,0 10,90 Greutate comprimate cu înveliş enteric 255,0 -
Exemplul 6
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 33,33 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 3,33 3 Trifosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 80 26,67 4 Lactoză anhidră 84 28,00 4 Croscarmeloză sodică 15 5,00 6 Stearat de magneziu 5,5 1,83 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,83 Greutate de înveliş enteric 300,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 8 InstaMoistshield 7,5 2,50 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 27,5 8,95 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 35,0 11,45 Greutate comprimate cu înveliş enteric 335,0 -
Exemplul 7
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 25,00 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 2,50 3 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 100 25,00 4 Trifosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 80 20,00 5 Celuloză microcristalină 102 84 21,00 6 Crospovidonă 15 3,75 7 Stearat de magneziu 5,5 1,38 8 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,38 Greutate comprimate neacoperite 400,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 9 InstaMoistshield 12 3,00 10 Alcool izopropilic QS Q.S 11 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 12 Instacoat RO HPMC P 33 8,03 Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W 13 Alcool izopropilic QS Q.S 14 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 45,0 11,03 Greutate comprimate cu înveliş enteric 445,0 -
Exemplul 8
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 40,00 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 4,00 3 Vitamina A 2,5 1,00 4 Fosfat dicalcic anhidru 102,5 41,00 5 Glicolat de amidon sodic 15 6,00 6 Stearat de magneziu 10 4,00 7 Dioxid de siliciu coloidal 10 4,00 Greutate comprimate neacoperite 250,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 8 InstaMoistshield 7,5 3,00 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 22,5 8,75 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 30,0 11,75 Greutate comprimate cu înveliş enteric 280,0 -
Exemplul 9
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 12,72 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 1,27 3 Vitamina C 500 63,61 4 Lactoză anhidră 150 19,08 5 Croscarmeloză sodică 15 1,91 6 Stearat de magneziu 5,5 0,70 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 0,70 Greutate comprimate neacoperite 786,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 8 InstaMoistshield 20 2,75 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 64 8,15 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 84,0 10,90 Greutate comprimate cu înveliş enteric 870,0 -
Exemplul 10
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 40,00 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 10 4,00 3 Acid folic 0,8 0,32 4 Fosfat dicalcic anhidru 104,2 41,68 5 Glicolat de amidon sodic 15 6,00 6 Stearat de magneziu 10 4,00 7 Dioxid de siliciu coloidal 10 4,00 Greutate comprimate neacoperite 250,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu S.Nr. Ingrediente Greutate în mg % W/W 8 InstaMoistshield 7,5 3,00 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 22,5 8,75 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 30,0 11,75 Greutate comprimate cu înveliş enteric 280,0 -
Exemplul 11
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 40,00 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 10 4,00 3 Vitamina B12 5 2,00 4 Fosfat dicalcic anhidru 100 40,00 5 Glicolat de amidon sodic 15 6,00 6 Stearat de magneziu 10 4,00 7 Dioxid de siliciu coloidal 10 4,00 Greutate comprimate neacoperite 250,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 8 InstaMoistshield 7,5 3,00 9 Alcool izopropilic QS Q.S 10 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 11 Instacoat RO HPMC P 22,5 8,75 12 Alcool izopropilic QS Q.S 13 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 30,0 11,75 Greutate comprimate cu înveliş enteric 280,0 -
Exemplul 12
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 40,00 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 4,00 3 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 4,00 4 Vitamina A 2,5 1,00 5 Fosfat dicalcic anhidru 92,5 37,00 6 Glicolat de amidon sodic 15 6,00 7 Stearat de magneziu 10 4,00 8 Dioxid de siliciu coloidal 10 4,00 Greutate comprimate neacoperite 250,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 9 InstaMoistshield 7,5 3,00 10 Alcool izopropilic QS Q.S 11 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 12 Instacoat RO HPMC P 22,5 8,75 13 Alcool izopropilic QS Q.S 14 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 30,0 11,75 Greutate comprimate cu înveliş enteric 280,0 -
Exemplul 13
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 40,00 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 4,00 3 Difosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 10 4,00 4 Acid folic 0,8 0,32 5 Fosfat dicalcic anhidru 94,2 37,68 6 Glicolat de amidon sodic 15 6,00 7 Stearat de magneziu 10 4,00 8 Dioxid de siliciu coloidal 10 4,00 Greutate comprimate neacoperite 250,0 100,00 Ingrediente de acoperire cu sigiliu 9 InstaMoistshield 7,5 3,00 10 Alcool izopropilic QS Q.S 11 Diclorură de metilenă QS Q.S Înveliş enteric Ingrediente 12 Instacoat RO HPMC P 22,5 8,75 13 Alcool izopropilic QS Q.S 14 Diclorură de metilenă QS Q.S Greutate de înveliş enteric 30,0 11,75 Greutate comprimate cu înveliş enteric 280,0 -
Exemplul 14
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 33,33 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 3,33 3 Celuloză microcristalină 102 109 36,33 4 Crospovidonă 45 15,00 5 Croscarmeloză sodică 25 8,33 6 Stearat de magneziu 5,5 1,83 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,83 Greutate comprimate neacoperite 300,0 100,00 Ingrediente de acoperire a peliculei 8 Instacoat Universal 8 2,68 9 IPA QS Q.S 10 MDC QS Q.S Greutate de acoperire a filmului 8,0 2,68 Greutate comprimate acoperite cu film 308,0 -
Exemplul 15
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 33,33 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 3,33 3 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 3,33 4 Celuloză microcristalină 102 99 33,00 5 Crospovidonă 45 15,00 6 Croscarmeloză sodică 25 8,33 7 Stearat de magneziu 5,5 1,83 8 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,83 Greutate comprimate neacoperite 300,0 100,00 Ingrediente de acoperire a peliculei 9 Instacoat Universal 8 2,68 10 IPA QS Q.S 11 MDC QS Q.S Greutate de acoperire a filmului 8,0 2,68 Greutate comprimate acoperite cu film 308,0 -
Exemplul 16
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 25,00 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 2,50 3 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 2,50 4 Vitamina C 125 31,25 5 Celuloză microcristalină 102 74 18,50 6 Crospovidonă 45 11,25 7 Croscarmeloză sodică 25 6,25 8 Stearat de magneziu 5,5 1,38 9 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,38 Greutate comprimate neacoperite 400,0 100,00 Ingrediente de acoperire a peliculei 10 Instacoat Universal 12 3,00 11 IPA QS Q.S 12 MDC QS Q.S Greutate de acoperire a filmului 12,0 3,0 Greutate comprimate acoperite cu film 412,0 -
Exemplul 17
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 29,85 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 2,99 3 Vitamina C 125 37,31 4 Lactoză anhidră 49 14,63 5 Crospovidonă 25 7,46 6 Croscarmeloză sodică 15 4,48 7 Stearat de magneziu 5,5 1,64 8 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,64 Greutate finală a capsulei 450,0 100
Exemplul 18
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 42,55 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 10 4,26 3 Celuloză microcristalină 102 64 27,23 4 Crospovidonă 15 6,38 5 Glicolat de amidon sodic 35 14,89 6 Stearat de magneziu 5,5 2,34 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 2,34 Greutate finală a capsulei 295,0 100
Exemplul 19
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 100 30,77 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 100 30,77 3 Celuloză microcristalină 102 74 22,77 4 Crospovidonă 15 4,62 5 Croscarmeloză sodică 25 7,69 6 Stearat de magneziu 5,5 1,69 7 Dioxid de siliciu coloidal 5,5 1,69 Greutate finală a capsulei 400,0 100
Exemplul 20
Nr. S. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 14,29 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 5 1,43 3 Eq. bisglicinat feros 30 mg fier elementar 150 42,86 4 Celuloză microcristalină pH 101 67,5 19,29 5 Crospovidonă 15 4,29 6 Croscarmeloză sodică 15 4,29 Soluţie de liant 7 PVP K-30 7,5 2,14 8 Alcool izopropilic QS QS Lubrifiere 9 Crospovidonă 15 4,29 10 Croscarmeloză sodică 15 4,29 11 Stearat de magneziu 5 1,43 12 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,43 Greutate comprimat neacoperit 350,0 100,00 Sigiliu Agent de acoperire 13 InstaMoistshield 7 2,00 14 Alcool izopropilic QS QS 15 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 16 Copolimer de metacrilat 14,7 8,00 17 Alginat de sodiu 7,88 18 Glicerină 1,12 19 Talc 4,3 20 Apă purificată QS QS Greutate de înveliş enteric 35,0 10,00 Greutate comprimate cu înveliş enteric 385 -
Exemplul 21
Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 14,29 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 2,86 3 Eq. pirofosfat feros. 30 mg fier elementar 130 37,14 4 Celuloză microcristalină pH 101 82,5 23,57 5 Crospovidonă 15 4,29 6 Croscarmeloză sodică 15 4,29 Soluţie de liant 7 HPMC 6 CPS 7,5 2,14 8 Alcool izopropilic QS QS 9 Apă purificată QS QS Lubrifiere 10 Crospovidonă 15 4,29 11 Croscarmeloză sodică 15 4,29 12 Stearat de magneziu 5 1,43 13 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,43 Greutate comprimat neacoperit 350,0 100,0 Sigiliu Agent de acoperire 14 InstaMoistshield 7 2,00 15 Alcool izopropilic QS QS 16 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 17 Shellac 14,7 8,00 18 Alginat de sodiu 7,88 19 Glicerină 1,12 20 Talc 4,3 21 Alcool izopropilic QS QS 22 Diclorură de metilenă QS QS Greutate de înveliş enteric 35,0 10,0 Greutate comprimate cu înveliş enteric 385,0 -
Exemplul 22
Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 12,50 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 5 1,25 3 Eq. bisglicinat feros 30 mg fier elementar 150 37,50 4 Celuloză microcristalină pH 101 115 28,75 5 Crospovidonă 15 3,75 6 Croscarmeloză sodică 15 3,75 Soluţie de liant 7 PVP K- 30 10 2,50 8 Acid folic 0,2 0,05 9 Alcool izopropilic QS QS Lubrifiere 10 Crospovidonă 15 3,75 11 Croscarmeloză sodică 15 3,75 12 Stearat de magneziu 4,8 1,20 13 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,25 Greutate comprimat neacoperit 400,0 100,00 Sigiliu Agent de acoperire 14 InstaMoistshield 8 2,00 15 Alcool izopropilic QS QS 16 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 17 Copolimer de metacrilat 17 8,00 18 Alginat de sodiu 9 19 Glicerină 1,3 20 Talc 4,9 21 Apă purificată QS QS Greutate de înveliş enteric 40,0 10,0 Greutate comprimate cu înveliş enteric 440,0 -
Exemplul 23
Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 12,50 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GTP) 10 2,50 3 Eq. pirofosfat feros 30 mg fier elementar 130 32,50 4 Celuloză microcristalină pH 101 127,5 31,88 5 Crospovidonă 15 3,75 6 Croscarmeloză sodică 15 3,75 Soluţie de liant 7 PVP K- 30 7,5 1,88 8 Vitamina B12 5 1,25 9 Alcool izopropilic QS QS Lubrifiere 10 Crospovidonă 15 3,75 11 Croscarmeloză sodică 15 3,75 12 Stearat de magneziu 5 1,25 13 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,25 Greutate comprimat neacoperit 400,0 100,00 Sigiliu Agent de acoperire 14 InstaMoistshield 8 2,00 15 Alcool izopropilic QS QS 16 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 17 Shellac 17 8,00 18 Alginat de sodiu 9 19 Glicerină 1,1 20 Talc 4,9 21 Alcool izopropilic QS QS 22 Diclorură de metilenă QS QS Greutate de înveliş enteric 40,0 10,0 Greutate comprimate cu înveliş enteric 440,0 -
Exemplul 24
Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 14,29 2 Guanozină 5-monofosfat disodic (GMP) 5 1,43 3 Eq. pirofosfat feros. 30 mg fier elementar 130 37,14 4 Vitamina C 20 5,71 5 Celuloză microcristalină pH 101 60 17,14 6 Crospovidonă 15 4,29 7 Croscarmeloză sodică 15 4,29 Soluţie de liant 8 PVP K- 30 15 4,29 9 Acid folic 0,2 0,06 10 Alcool izopropilic QS QS Lubrifiere 11 Crospovidonă 15 4,29 12 Croscarmeloză sodică 15 4,29 13 Stearat de magneziu 4,8 1,37 14 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,43 Greutate comprimat neacoperit 350,0 100,0 Sigiliu Agent de acoperire 15 InstaMoistshield 7 2,00 16 Alcool izopropilic QS QS 17 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 18 Copolimer de metacrilat 14,7 8,00 19 Alginat de sodiu 7,88 20 Glicerină 1,12 21 Talc 4,3 22 Apă purificată QS QS Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Greutate de înveliş enteric 35,0 10,0 Greutate comprimate cu înveliş enteric 385,0 -
Exemplul 25
Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Amestecare uscată 1 Lactoferrină 50 14,29 2 Difosfat de guanozină nucleotidă (GDP) 10 2,86 3 Eq. bisglicinat feros 30 mg fier elementar 150 42,86 4 Vitamina A 2,5 0,71 5 Celuloză microcristalină pH 101 47,7 13,63 6 Crospovidonă 15 4,29 7 Croscarmeloză sodică 15 4,29 Soluţie de liant 8 PVP K- 30 15 4,29 9 Vitamina B 12 5 1,43 10 Alcool izopropilic QS QS Lubrifiere 11 Crospovidonă 15 4,29 12 Croscarmeloză sodică 15 4,29 13 Stearat de magneziu 4,8 1,37 14 Dioxid de siliciu coloidal 5 1,43 Greutate comprimat neacoperit 350,0 100,00 Sigiliu Agent de acoperire 15 InstaMoistshield 7 2,00 16 Alcool izopropilic QS QS 17 Diclorură de metilenă QS QS Agent de acoperire enterică 18 Copolimer de metacrilat 14,7 8,00 19 Alginat de sodiu 7,88 20 Glicerină 1,12 21 Talc 4,3 22 Apă purificată QS QS Nr. Sr. Ingrediente Greutate în mg % W/W Greutate de înveliş enteric 35,0 10,0 Greutate comprimate cu înveliş enteric 385,0 -
Exemplul 26: Date de stabilitate şi date de dizolvare a exemplului 1 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 335 ± 5 % 337 mg 335,0 mg 330,9 mg 335,5 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 6,7 ± 5 % 6,72 gm 6,75 gm 6,70 gm 6,72 gm 4.0 Grosime 4,2 ± 0,2 mm 4,21 mm 4,15 mm 4,13 mm 4,19 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 NHCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; 6,8 pH Fosfat - se dezintegrează în 1 oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,5 % 91,4 % 91,5 % 92,5 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 92,4 % 93,4 % 92,4 % 90,5 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,1 % 100,2 % 99,9 % 100,2 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 101,2 % 101,5 % 98,6 % 99,9 %
Exemplul 27: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 4 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 235 ± 5 % 237,0 mg 238,1 mg 236,5 mg 237,4 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 4,7 ± 5 % 4,74 gm 4,78 gm 4,7 gm 4,71 gm 4.0 Grosime 4,7 ± 0,2 mm 4,71 mm 4,69 mm 4,74 mm 4,70 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; 6,8 pH Fosfat - se dezintegrează în 1 oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,7 % 89,1 % 92,1 % 89,5 % 6.2 GDP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,0 % 88,2 % 94,1 % 93,9 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 101,9 % 102,7 % 100,3 % 102,1 % Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 7.2 GDP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 99,7 % 103,5 % 99,2 % 103,5 %
Exemplul 28: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 5 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 255 ± 5 % 254,8 mg 255,3 mg 256,5 mg 255,1 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 5,1 ± 5 % 5,1 gm 5,3 gm 4,9 gm 5,4 gm 4.0 Grosime 4,1 ± 0,2 mm 4,14 mm 4,10 mm 4,0 mm 4,11 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; 6,8 pH Fosfat - se dezintegrează în 1 oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 94,2 % 90,7 % 91,2 % 88,6 % 6.2 GTP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 92,1 % 89,1 % 93,4 % 94,3 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 102,8 % 101,9 % 100,1 % 102,1 % 7.2 GTP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 99,9 % 102,9 % 103,4 % 99,7 %
Exemplul 29: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 7 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate cu În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 445 ± 5 % 445,3 mg 449,7 mg 450,0 mg 444,4 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 8,84 ± 5 % 8,88 gm 8,80 gm 8,86 gm 8,84 gm 4.0 Grosime 5,2 ± 0,2 mm 5,26 mm 5,19 mm 5,27 mm 5,23 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; 6,8 pH Fosfat - se dezintegrează în 1 oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 88,2 % 91,2 % 92,1 % 91,1 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 93,4 % 94,8 % 91,4 % 93,6 % 6.3 GDP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 87,1 % 89,1 % 92,8 % 98,9 % 6.4 GTP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,4 % 93,6 % 98,9 % 99,6 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 101,2 % 99,7 % 101,2 % 99,5 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 97,2 % 91,2 % 97,1 % 99,1 % 7.3 GDP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 93,4 % 94,8 % 98,2 % 91,2 % 7.4 GTP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 97,1 % 99,1 % 93,4 % 98,8 %
Exemplul 30: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 9 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 870 ± 5 % 875,3 mg 871,0 mg 869,5 mg 870,5 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 17,4 ± 5 % 17,45 gm 17,5 gm 17,11 gm 17,09 gm 4.0 Grosime 10,5 ± 0,2 mm 10,6 mm 10,55 mm 10,4 mm 10,5 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; Fosfat cu pH 6,8 - se dezintegrează într-o oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 89,5 % 89,8 % 90,1 % 92,6 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 87,1 % 88,0 % 85,3 % 86,5 % 6.3 Vitamina C NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 88,0 % 85,3 % 86,5 % 88,0 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,7 % 102,7 % 100,0 % 100,5 % 7.2 Disodiu Între 90,0 % şi 101,9 % 100,2 % 99,9 % 99,8 % GMP 110,0 % din LC 7.3 Vitamina C NLT 90,0 % din menţiunea de pe etichetă 101,0 % 98,7 % 99,2 % 99,7 %
Exemplul 31: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 14 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate filmate cu film biconvex de culoare roz deschis, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 308 ± 5 % 310,0 mg 311,0 mg 315,5 mg 308,5 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 6,16 ± 5 % 6,17 gm 6,17 gm 6,15 gm 6,10 gm 4.0 Grosime 4,2 ± 0,2 mm 4,15 mm 4,18 mm 4,12 mm 4,18 mm 5.0 Test de dezintegrare Ar trebui să se dezintegreze în 30 de minute În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,2 % 89,8 % 91,3 % 92,3 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 89,5 % 90,2 % 90,5 % 91,2 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 102,6 % 103,1 % 103,2 % 101,2 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 104,8 % 98,0 % 97,6 % 97,6 %
Exemplul 32: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 17 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Pulbere granulară de culoare roz deschis umplută în capsule cu capac roşu şi corp roşu În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a capsulelor 450 ± 5 % 450,3 mg 449,9 mg 452,0 mg 451,5 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de capsule 9,0 ± 5 % 9,0 gm 8,9 gm 9,2 gm 9,1 gm 4.0 Lungimea de închidere 23,4 ± 0,5 mm 23,4 mm 23,1 mm 23,4 mm 23,7 mm 5.0 Test de dezintegrare NMT 30 minute În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,4 % 93,6 % 93,4 % 94,8 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 87,1 % 89,1 % 88,2 % 91,2 % 6.3 Vitamina C NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 93,7 % 94,5 % 93,9 % 89,9 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,6 % 100,1 % 102,8 % 98,9 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 101,2 % 99,5 % 101,2 % 99,7 % 7.3 Vitamina C Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,3 % 98,9 % 102,1 % 102,4 %
Exemplul 33: Date de stabilitate şi date de dizolvare a exemplului 20 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare albă sau aproape albă, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 385 ± 5 % 386,5 mg 385,8 mg 384,6 mg 390,3 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 7,7 ± 5 % 7,72 gm 7,75 gm 7,70 gm 7,73 gm 4.0 Grosime 4,7 ± 0,2 mm 4,72 mm 4,75 mm 4,73 mm 4,75 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,2 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; 6,8 pH Fosfat dezintegrare în 1 oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,7 % 92,1 % 93,8 % 94,2 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 95,3 % 91,8 % 91,8 % 92,3 % 6.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,5 % 92,6 % 93,1 % 91,5 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 99,5 % 100,2 % 99,9 % 101,2 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,2 % 99,5 % 100,1 % 100,9 % 7.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 99,9 % 100,1 % 99,5 % 98,4 %
Exemplul 34: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 22 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare albă sau aproape albă, de formă rotundă, biconvexă În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 440 ± 5 % 440,5 mg 441,8 mg 440,3 mg 442,1 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 8,8 ± 5 % 8,82 gm 8,83 gm 8,81 gm 8,85 gm 4.0 Grosime 5,4 ± 0,2 mm 5,45 mm 5,35 mm 5,42 mm 5,47 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; Fosfat cu pH 6,8 - se dezintegrează într-o oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,1 % 91,2 % 90,5 % 91,4 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,2 % 90,3 % 92,1 % 90,8 % 6.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 92,2 % 92,9 % 92,1 % 91,5 % 6.4 Acid folic NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 89,3 % 90,1 % 90,3 % 89,9 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,5 % 99,4 % 99,5 % 100,2 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,2 % 99,5 % 100,1 % 101,9 % 7.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,1 % 99,9 % 100,9 % 100,4 % 7.4 Acid folic Nu mai puţin de 90,0 % din LC 99,9 % 99,8 % 100,6 % 101,2 %
Exemplul 35: Date de stabilitate şi date de dizolvare ale exemplului 25 la 40 °C, 75 % RH
Nr. Sr. Durata studiului Iniţial 1 lună 3 luni 6 luni TEST Specificaţie 1.0 Descriere Comprimate cu înveliş enteric de culoare galbenă, de formă rotundă, biconvexă, cu înveliş enteric În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 2.0 Greutatea medie a comprimatelor 385 ± 5 % 390 mg 388 mg 384 mg 386 mg 3.0 Greutatea medie a 20 de comprimate 7,7 ± 5 % 7,72 gm 7,79 gm 7,68 gm 7,72 gm 4.0 Grosime 4,7 ± 0,2 mm 4,72 mm 4,74 mm 4,76 mm 4,75 mm 5.0 Test de dezintegrare 0,1 N HCl - Nu se dezintegrează timp de 2 ore; Fosfat cu pH 6,8 - se dezintegrează într-o oră În conformitate În conformitate În conformitate În conformitate 6.0 Dizolvare 6.1 % lactoferrină din proteine NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,1 % 90,3 % 91,1 % 90,3 % 6.2 Disodiu GMP NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,9 % 92,1 % 91,9 % 92,1 % 6.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 92,5 % 92,6 % 90,8 % 95,1 % 6.4 Acid folic NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 91,3 % 92,5 % 92,9 % 91,4 % 6.5 Vitamina C NLT 75 % din menţiunea de pe etichetă 90,5 % 89,5 % 91,5 % 92,1 % 7.0 Test 7.1 % lactoferrină din proteine Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,5 % 99,4 % 99,5 % 100,2 % 7.2 Disodiu GMP Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,2 % 99,5 % 100,1 % 101,9 % 7.3 Bisglicinat feros echivalent cu fierul elementar 30,0 mg Între 90,0 % şi 110,0 % din LC 100,1 % 99,9 % 100,9 % 100,4 % 7.4 Acid folic Nu mai puţin de 90,0 %. 99,9 % 99,8 % 100,6 % 101,2 % din LC 7.5 Vitamina C Nu mai puţin de 90,0 % din LC 101,0 % 98,7 % 99,2 % 99,7 %
Exemplul 36: Studiu pe animale
Examinarea compoziţiei farmaceutice/formulei care cuprinde o combinaţie de lactoferină + guanozină nucleotidă sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, cu sau fără ingrediente opţionale, împotriva anemiei induse de dieta cu deficit de fier (IDD) la şobolani. Pentru acest studiu au fost evaluaţi diferiţi parametri, cum ar fi nivelul Hb, nivelul hematocritului, nivelul fierului seric, nivelul feroportinei, nivelul feritinei serice, nivelul hepcidinei şi nivelul IL-6. Următoarele studii au fost efectuate luând ca referinţă Wang X1, Liu S, Xu H, Yan W, Effects of recombinant human lactoferrin on improving the iron status of IDA. Wei Sheng Yan Jiu. 2012 Jan; 41(1): 13-7, 22 and Nora M. El-Sheikh, the Protective Effect of Soybean and Thyme on Iron Deficiency Anemia in Rats, the Egyptian Journal of Hospital Medicine (2008) Vol., 33: 510- 520, după cum este disponibil.
72 de şobolani Wistar masculi (RatRattus) (6 per grup) au fost ţinuţi în adăpostul pentru animale într-o atmosferă de lumină/întuneric bazată pe un ciclu de 12 ore, cu o temperatură şi o umiditate relativă cuprinse între 22 ± 3 °C şi, respectiv, 30 - 70 %. Pentru a menţine condiţiile adecvate, temperatura şi umiditatea relativă au fost măsurate de trei ori pe zi. Toate animalele au fost aclimatizate pentru o perioadă minimă de cinci zile. Animalele au fost menţinute în instalaţia de testare timp de cel puţin 30 de minute o dată în timpul perioadei de aclimatizare pentru a reduce stresul. Animalele au fost cântărite în ziua primirii şi au fost observate zilnic pentru a se constata eventualele anomalii. De asemenea, s-au ţinut evidenţe detaliate ale aclimatizării. Şobolanii au fost adăpostiţi câte 6 în fiecare cuşcă, în cuşti de polipropilenă curate şi sterilizate. Pe toată durata experimentului, animalele au primit hrană standard certificată pentru şobolani sub formă de pelete (fabricată de Keval sales corporation, Vadodara) şi apă potabilă tratată prin osmoză inversă ad libitum. S-au păstrat, de asemenea, rapoarte de analiză pentru încărcătura microbiană şi contaminanţii din hrană şi apă, precum şi conţinutul de nutrienţi din hrană.
Pentru a evalua activitatea împotriva anemiei induse de IDD, au fost selectaţi şaptezeci şi doi (72) de şobolani şi împărţiţi în douăsprezece grupuri. Pentru o analiză comparativă, grupurile au fost împărţite în grupuri de control normal (Grupul 1), de control al bolii (Grupul 2), grupuri de tratament cu componente individuale (Grupul 3, Grupul 4, Grupul 5, Grupul 6 şi Grupul 7 ca Lactoferrină, Monofosfat disodic de guanozină (GMP), Difosfat de guanozină (GDP), Trifosfat de guanozină (GTP) şi, respectiv, Vitamina C), compoziţia/formula de testare a prezentei invenţii (grupa 8 ca o combinaţie de lactoferină + GMP disodic, grupa 9 ca o combinaţie de lactoferină + GDP, grupa 10 ca o combinaţie de lactoferină + GTP, grupa 11 ca o combinaţie de lactoferină + GMP disodic + vitamina C) şi medicamentul standard de referinţă (grupa 12). Tabelul 1 oferă detalii despre diferitele grupuri şi tratamente efectuate în cadrul studiului, în care grupurile nr. G3 - G12 sunt grupurile de tratament.
Tabelul 1
Nr. S. Grup Nr. de animale (masculi) Concentraţia dozei (mg/kg, p.o.) 1 G1 6 Control normal 2 G2 6 Controlul bolii 3 G3 6 Lactoferrină (20 mg/kg) 4 G4 6 Monofosfat de disodiu de guanozină (2 mg/kg) 5 G5 6 Difosfat de guanozină (2 mg/kg) 6 G6 6 Trifosfat de guanozină (2 mg/kg) 7 G7 6 Vitamina C (103 mg/kg) 8 G8 6 Combinaţie de lactoferrină (20 mg/kg) + GMP disodic (2 mg/kg) (Ex 1) 9 G9 6 Combinaţie de lactoferrină (20 mg/kg) + GDP (2 mg/kg) (Ex 4) 10 G10 6 Combinaţie de lactoferrină (20 mg/kg) + GTP (2 mg/kg) (Ex 5) 11 G11 6 Combinaţie de lactoferrină (20 mg/kg) + GMP disodic (2 mg/kg) + vitamina C (103 mg/kg) (Ex 9) 12 G12 6 FeSO4 (53 mg/kg)
Protocol de tratament:
Pentru inducerea modelului de anemie indusă de dieta cu deficit de fier:
Grupul nr. 2 până la 12 animale luate în considerare li s-a administrat IDD (3 mg Fe/Kg de dietă) pentru o perioadă de 3 săptămâni, în timp ce grupul 1 de animale a primit o dietă normală sub formă de pelete (35 mg Fe/Kg de dietă).
După 3 săptămâni de intervenţie dietetică respectivă, s-a determinat nivelul de hemoglobină la fiecare animal. Având în vedere creşterea scăzută a nivelului de hemoglobină, a nivelului de% hematocrit (HCT%) şi a nivelului de fier seric, s-a continuat intervenţia dietetică timp de încă două (2) săptămâni.
După 5 săptămâni (35 de zile) de intervenţie dietetică respectivă, s-a analizat din nou nivelul hemoglobinei, nivelul % HCT şi nivelul de fier seric şi apoi s-a început tratamentul medicamentos respectiv cu administrarea continuă de diete cu deficit de fier în toate grupurile, aşa cum se menţionează mai sus în tabelul 1.
După 9 săptămâni de tratament medicamentos respectiv (total după 14 săptămâni de la începutul studiului - 98 de zile), au fost măsuraţi diverşi parametri biochimici pentru a evalua efectul terapiei individuale şi combinate respective asupra modelului de anemie cu deficit de fier (G3 - G12).
Observaţii:
A. Observaţii clinice (zilnic) B. Mortalitatea (zilnic) C. Greutatea corporală (Iniţial şi apoi săptămânal până la sfârşitul studiului) D. După 3 şi 5 săptămâni de supliment alimentar cu deficit de fier (i) Parametrii hematologici (număr de hematii, nivel Hb, % hematocrit, MCV, MCH şi MCHC). (ii) Nivelul de fier seric. E. La sfârşitul celor 14 săptămâni de studiu (i) Parametrii hematologici (număr de hematii, nivel Hb, % hematocrit, MCV, MCH şi MCHC). (ii) Parametrii biochimici (nivelul de fier seric, nivelul de feroportină, nivelul de feritină serică, nivelul de hepcidină, nivelul de IL-6).
Analiză statistică: A fost efectuată ANOVA cu o singură cale urmată de testul Tuckey, iar valoarea p <0,05 este considerată semnificativă din punct de vedere statistic.
Rezultat:
Efectul asupra greutăţii corporale: Nu au fost observate modificări semnificative în greutatea corporală a animalelor din grupul de animale tratate şi din grupul de control al bolii în comparaţie cu grupul de control normal în timpul perioadei de studiu.
Observaţii pe lângă cuşcă: Nu au fost observate modificări semnificative la grupul de animale din grupul de control normal şi din grupul de animale tratate în comparaţie cu grupul de control al bolii în timpul perioadei de studiu.
Mortalitate: La 21 de zile a fost observată o singură mortalitate în grupul 2; în ziua 35 - o mortalitate a fost constatată în grupul 2, o mortalitate a fost constatată în grupul 6 şi două mortalităţi au fost constatate în grupul 12.
Hematologie: (După 3 săptămâni şi 5 săptămâni de intervenţie alimentară şi după 9 săptămâni de tratament)
După 3 şi 5 săptămâni: Nu au fost observate modificări semnificative ale parametrilor hematologici, cum ar fi (numărul de hematii, MCV, MCH şi MCHC în grupul de control al bolii (G2) şi în grupul de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control normal după administrarea unei diete cu deficit de fier timp de 3 şi, respectiv, 5 săptămâni.
Cu toate acestea, a fost observată o reducere semnificativă a nivelului de Hb şi a % Hematocrit la controlul bolii (G2) şi în grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control normal după administrarea unei diete cu deficit de fier timp de 5 săptămâni. În timp ce modificarea semnificativă a parametrilor menţionaţi nu a fost observată după administrarea dietei cu deficit de fier timp de 3 săptămâni.
După 9 săptămâni de tratament: Nivelul Hb şi nivelul % de hematocrit au crescut în toate grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, s-a observat o creştere semnificativă a nivelului de Hb şi a nivelului de hematocrit % la G8-G11 (Combinaţie de lactoferină) şi G12 în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). (A se vedea tabelul 2 şi fig. 1-2)
Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a altor parametri hematologici, cum ar fi (numărul de hematii, MCV, MCH şi MCHC în toate grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni.
Biochimie serică:
Nivelul de fier seric
După 3 şi 5 săptămâni: A fost observată o reducere semnificativă a nivelului de fier seric la grupul de control al bolii (G2) şi la grupurile tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control normal după administrarea unei diete cu deficit de fier timp de 5 săptămâni. În timp ce nu s-a observat nicio modificare semnificativă a parametrului menţionat după administrarea dietei cu deficit de fier timp de 3 săptămâni.
După 9 săptămâni de tratament: Nivelul de fier seric a crescut la toate grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, a existat o creştere semnificativă a nivelului de fier seric în cazul G8-G11 (Combinaţie de lactoferină) şi G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). (A se vedea tabelul 2 şi fig. 3)Tabelul 2 - Modificări ale hemoglobinei, hematocritului şi ale nivelului de fier seric
G. Nr. ID grup Hemoglobină Hematocrit Fierul seric Înainte de tratament (mg/dl) Post-tratament (mg/dl) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Pre-tratament (%) Post-tratament (%) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Pre-tratament (ppm) Post-tratament (ppm) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Ziua 35 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 35 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 35 Ziua 98 Ziua 98 G1 Normal 14,22 15,51 - 43,19 46,87 - 9,37 10,03 - G2 Boală 8,44 6,52 - 34,30 25,71 - 2,98 2,67 - G3 Lactoferrină 8,80 10,35 58,8 35,33 40,17 56,3 3,08 5,31 99,1 G4 Disodiu GMP 8,54 9,18 40,8 35,35 38,89 51,3 2,82 3,43 28,8 G5 GDP 8,62 9,34 43,4 35,61 37,77 46,9 3,30 3,99 49,7 G6 GTP 8,45 9,12 39,9 35,74 37,96 47,7 3,03 3,98 49,2 G7 Vit C 8,28 9,22 41,5 35,64 37,24 44,9 2,76 3,54 32,7 G8 Lactoferrină + GMP disodic 8,36 12,52 92,1 34,84 45,09 75,4 2,67 8,50 218,9 G9 Lactoferrină + GDP 8,40 12,08 85,3 35,98 44,29 72,3 2,73 8,20 207,8 G10 Lactoferrină + GTP 8,36 12,04 84,7 35,48 44,62 73,6 2,83 8,27 210,2 G11 Lactoferrină + GMP disodic+Vit C 8,74 14,89 128,5 35,98 46,04 79,1 3,38 9,26 247,5 G12 FeSO4 8,71 15,25 134,0 35,10 47,22 83,7 2,43 9,84 269,2
Parametrii biochimici serici
După 9 săptămâni de tratament, au fost testaţi diverşi parametri biochimici serici, cum ar fi nivelul de hepcidină, nivelul de feroportină, nivelul de feritină serică şi nivelul de IL-6, iar rezultatul obţinut este discutat mai jos:
Nivelul de feroportină
Nivelul de feroportină a fost scăzut în cazul grupului de control al bolii (G2) în comparaţie cu grupul de control normal (G1).
S-a înregistrat o creştere a nivelului de feroportină în cazul tuturor grupurilor de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, a existat o creştere semnificativă a nivelului de feroportină în cazul G8-G11 (combinaţie de lactoferină) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelului de Ferroportină în cazul G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). (A se vedea tabelul 3 şi fig. 4)
Nivelul seric de feritină, hepcidină şi IL-6
Nivelul de hepcidină şi IL-6 a crescut semnificativ în cazul grupului de control al bolii (G2) în comparaţie cu grupul de control normal (G1), în timp ce s-a observat că valoarea feritinei a crescut marginal. S-a observat o reducere a nivelului de feritină serică, hepcidină şi IL-6 în cazul tuturor grupurilor de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după 9 săptămâni de tratament. Mai important, s-a înregistrat o reducere semnificativă a nivelului de feritină serică, a nivelului de hepcidină şi a nivelului de IL-6 în cazul grupului G8-G11 (combinaţie de lactoferină) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelului Feritinei serice, Hepcidinei şi IL-6 în cazul G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). (A se vedea tabelul 3 şi fig. 5-7)Tabelul 3 - Modificări ale nivelului de Ferroportină, Feritină, Hepcidină şi IL-6
G. Nr. ID grup Ferroportină Feritină Hepcidină IL-6 Post-tratament (ng/ml) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Post-tratament (ng/ml) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Post-tratament (ng/ml) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Post-tratament (pg/ml) % Schimbare în comparaţie cu controlul bolii Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 Ziua 98 G1 Normal 6,2 - 716 - 2223 - 30,9 - G2 Boală 2,7 - 740 - 4400 - 62,4 - G3 Lactoferrină 3,6 31,4 680 -8,1 3830 -13,0 57,2 -8,2 G4 Disodiu GMP 3,0 11,4 700 -5,4 4303 -2,2 62,9 0,9 G5 GDP 3,0 11,1 702 -5,1 4351 -1,1 62,2 -0,3 G6 GTP 3,0 9,5 698 -5,7 4392 -0,2 62,2 -0,2 G7 Vit C 3,1 12,9 689 -6,9 4267 -3,0 63,4 1,6 G8 Lactoferrină + GMP disodic 5,5 104,4 434 -41,4 2991 -32,0 37,1 -40,6 G9 Lactoferrină + GDP 5,0 85,3 482 -34,9 3084 -29,9 38,1 -38,9 G10 Lactoferrină + GTP 5,1 88,6 498 -32,7 3052 -30,6 38,0 -39,0 G11 Lactoferrină + GMP disodic + Vit C 6,1 123,9 410 -44,6 2668 -39,4 36,4 -41,7 G12 FeSO4 3,0 12,5 720 -2,7 4260 -3,2 60,4 -3,2
Interpretare şi inferenţă:
Modificările patologice care duc la anemia bolilor cronice (ACD) sunt mediate de mai mulţi factori interrelaţionaţi, inclusiv interleukina-6 (IL-6), hepcidina şi hipoferremia la Om. Pe măsură ce inflamaţia creşte producţia de interleukină-6 şi, în consecinţă, creşterea hepcidinei blochează eliberarea de fier de către macrofage, precum şi absorbţia intestinală a fierului. Pentru a reproduce condiţiile de anemie la animalele de laborator, astfel încât să semene cu starea patologică a anemiei la om, modelul IDD este modelul acceptat.
În studiul de faţă, anemia a fost indusă prin administrarea de IDD (3 mg Fe/Kg de hrană) la grupul nr. 2 la 12 animale pentru o perioadă de 5 săptămâni, continuată până la 14 săptămâni. Doar grupul de control normal (G1) a primit o dietă normală de pelete (35 mg Fe / Kg de dietă).
După 5 săptămâni de administrare a IDD la şobolani, s-a observat o scădere semnificativă a nivelului de Hb, % HCT şi a fierului seric în cazul grupului de control al bolii şi al tuturor grupurilor de tratament (de la G2 la G12) în comparaţie cu grupul de control normal (G1). Acest lucru indică faptul că modelul de boală a indus cu succes starea de anemie la toate animalele.
După 9 săptămâni de tratament cu medicamentul respectiv (în total, după 14 săptămâni de la începutul studiului), au fost măsuraţi diverşi parametri hematologici (număr de hematii, nivel de Hb, hematocrit %, MCV, MCH şi MCHC) şi parametrii biochimici (nivel de fier seric, nivel de feroportină, nivel de feritină serică, nivel de hepcidină, nivel de IL-6) pentru a evalua efectul terapiei individuale şi combinate respective asupra modelului de anemie cu deficit de fier.
Parametrii hematologici
Nivelul Hb şi nivelul % de hematocrit au crescut în toate grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, trebuie avut în vedere faptul că a existat o creştere semnificativă (p<0,001) a nivelului de Hb şi a procentului de hematocrit la G8-G11 (combinaţie de lactoferină) şi G12 în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2).
Nu s-a observat nicio modificare semnificativă a altor parametri hematologici, cum ar fi numărul de hematii, MCV, MCH şi MCHC la toate grupele de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni.
Parametri biochimici
Nivelul de fier seric a crescut la toate grupurile de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, trebuie luat în considerare faptul că a existat o creştere semnificativă (p<0,001) a nivelului de fier seric în cazul G8-G11 (combinaţie de lactoferrină) şi G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2).
S-a înregistrat o creştere a nivelului de feroportină în cazul tuturor grupurilor de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după un tratament de 9 săptămâni. Mai important, trebuie luat în considerare faptul că a existat o creştere semnificativă (p<0,001) a nivelului de feroportină în cazul G8-G11 (combinaţie de lactoferrină) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelului de Ferroportină în cazul G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2).
Nivelul de hepcidină şi IL-6 a crescut semnificativ în cazul grupului de control al bolii (G2) în comparaţie cu grupul de control normal (G1), în timp ce s-a observat că valoarea feritinei a crescut marginal. S-a observat o reducere a nivelului de feritină serică, hepcidină şi IL-6 în cazul tuturor grupurilor de animale tratate (G3-G12) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2) după 9 săptămâni de tratament. Mai important, trebuie luat în considerare faptul că a existat o reducere semnificativă (p<0,001) a nivelului de feritină serică, a nivelului de hepcidină şi a nivelului de IL-6 în cazul grupului G8-G11 (combinaţie de lactoferină) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a nivelului Feritinei serice, Hepcidinei şi IL-6 în cazul G12 (FeSO4) în comparaţie cu grupul de control al bolii (G2).
Rezultatele indică, de asemenea, că utilizarea combinaţiei de lactoferrine (G8-G11) într-o doză eficientă ameliorează modelul de anemie cu deficit de fier la şobolani într-o măsură mai mare decât componenta individuală (G3-G7).
Prin urmare, dintre toate aceste grupuri de tratament (G3-G12), grupul G8-G11 (combinaţia de lactoferrine) a prezentat cea mai mare eficacitate în tratamentul modelului de anemie cu deficit de fier la şobolani, aşa cum este rezumat în tabelul 2-3 de mai jos. Aceasta indică faptul că combinaţiile de lactoferrine (G8-G11) oferă un efect sinergic faţă de componentele individuale şi joacă un rol important în cazul şobolanilor anemici cu deficit de fier.În ceea ce priveşte mortalitatea: Nu a fost înregistrată mortalitate în cazul niciunui grup de animale în timpul tratamentului de 9 săptămâni (după 5 săptămâni) în cazul tuturor grupurilor de tratament G3-G12.
Concluzie
Pe baza studiului experimental efectuat pe animale, se poate concluziona că, toate grupurile de tratament (Lactoferrina individuală şi combinaţiile sale) au fost eficiente pentru tratarea anemiei în cazul modelului de anemie indusă de dieta cu deficit de fier (RAT). Cu toate acestea, s-a constatat că nivelul de protecţie oferit de terapia combinată a prezentei invenţii (include Lactoferrină + Nucleotidă(e) de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia) a fost mai eficient şi superior tratamentului individual. Rezultatele indică faptul că combinaţiile Lactoferrin (G8-G11) îmbunătăţesc statusul de fier similar sulfatului feros (suplimentul standard de fier) şi, de asemenea, oferă un efect protector împotriva anemiei prin deficit de fier. Se poate concluziona că grupul G8-G11 (combinaţia de lactoferrine) prezintă o corecţie a markerilor hepcidinici şi inflamatori care induc deficienţa de fier în cazul modelului de anemie indusă de dieta cu deficit de fier (RAT). Terapia combinată din prezenta invenţie este utilă şi în tratarea tulburărilor neurodegenerative.

Claims (15)

1. O compoziţie farmaceutică care cuprinde o combinaţie de: a) Lactoferrina; şi b) una sau mai multe nucleotide de guanozină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora; în care o cantitate de lactoferrină variază între 5 şi 50 % în greutate din compoziţie şi în care o cantitate de guanozină nucleotidă variază între 1 şi 5 % în greutate din compoziţie.
2. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 1, în care nucleotida guanozină este selectată din guanozină monofosfat (GMP), guanozină difosfat (GDP), guanozină trifosfat (GTP) sau o combinaţie a acestora.
3. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 1, în care o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a nucleotidei guanozină este selectată dintre clorhidrat, sulfat, fosfat, acetat, lactat, citrat, pantotenat, ascorbat, succinat, maleat, fumarat, gluconat, sare de magneziu, potasiu, sodiu, zinc, săruri de dietanolamină şi o combinaţie a acestora.
4. Compoziţia farmaceutică, astfel cum este prezentată în oricare dintre revendicările precedente, în care compoziţia mai cuprinde fier elementar, vitamina C, vitamina A, acid folic, folat, vitamina B sau o combinaţie a acestora.
5. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 4, în care o cantitate de fier elementar variază între 30 şi 45 % în greutate din compoziţie.
6. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 4, în care o cantitate de vitamina C variază între 5 şi 65 % în greutate din compoziţie.
7. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 4, în care o cantitate de vitamina A variază între 0,5 şi 3 % în greutate din compoziţie.
8. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 4, în care o cantitate de acid folic sau de folat variază între 0,05 şi 0,75 % în greutate din compoziţie.
9. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 4, în care o cantitate de vitamina B variază între 1 şi 5 % în greutate din compoziţie.
10. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre revendicările precedente, care mai cuprinde excipienţi acceptaţi din punct de vedere farmaceutic.
11. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 10, în care excipienţii acceptaţi din punct de vedere farmaceutic sunt selectaţi dintre un diluant, un liant, un agent de dezintegrare, un lubrifiant, un agent de glisare, un agent de acoperire, un solvent şi combinaţii ale acestora.
12. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 11, în care o cantitate de diluantului variază între 5 % şi 45 % în greutate din compoziţie, liantul variază între 1 % şi 7 % în greutate din compoziţie, agentul de dezintegrare variază de la 1 % la 25 % în greutate din compoziţie, lubrifiantul variază între 0,5 % şi 5 % din greutate din compoziţie, agentul de glisare variază între 0,5 % şi 5 % în greutate din compoziţie, agentul de acoperire variază între 1 % şi 15 % din greutate din compoziţie, şi/sau solventul este în cantitate suficientă.
13. Compoziţia farmaceutică conform revendicării 1, în care compoziţia se prezintă sub formă de tabletă, capsulă, pilulă, capsulă tare umplută cu lichid sau solid, capsulă moale, pulbere, granule, pliculeţ, tabletă sau capsulă cu înveliş enteric, tabletă sau capsulă cu eliberare modificată.
14. Un procedeu de preparare a unei compoziţii conform revendicării 1, care cuprinde: (a) cântărirea individuală a tuturor ingredientelor în recipiente separate; (b) cernerea separată a Lactoferrinei, a Nucleotidei guanozină sau a unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic a acestora, cântărite anterior, şi adăugarea opţională de fier elementar, vitamina C, vitamina A, acid folic, acid folic sau vitamina B, diluant şi agent de dezintegrare; (c) amestecarea conţinutului din etapa (b); (d) opţional, prepararea unei soluţii de liant într-un recipient separat şi adăugarea conţinutului la etapa (c), şi cernerea masei umede granulate formate pentru a obţine granule; (e) uscarea granulelor obţinute până când nivelul de uscăciune (LOD) este redus la o valoare cuprinsă între 3,0 şi 5,0 % w/w; (f) cernerea granulelor semisecate printr-o sită adecvată; şi (g) cernerea separat a lubrifiantului (lubrifianţilor) şi a agentului (agenţilor) de glisare cântărit(e) anterior printr-o sită adecvată şi adăugarea conţinutului la etapa (f) pentru a obţine compoziţia.
15. O compoziţie farmaceutică, conform revendicării 1, pentru utilizare într-o metodă de tratament al anemiei feriprive (IDA), al anemiei inflamatorii (AOI) şi al tulburărilor neurodegenerative.
MDE20200629T 2018-03-09 2019-03-04 Compoziție farmaceutică pentru tratamentul anemiei MD3661373T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201821008809 2018-03-09
PCT/IB2019/051706 WO2019171236A1 (en) 2018-03-09 2019-03-04 A pharmaceutical composition for anaemia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3661373T2 true MD3661373T2 (ro) 2022-11-30

Family

ID=66397286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200629T MD3661373T2 (ro) 2018-03-09 2019-03-04 Compoziție farmaceutică pentru tratamentul anemiei

Country Status (24)

Country Link
US (1) US12016906B2 (ro)
EP (1) EP3661373B1 (ro)
AU (1) AU2019232621B2 (ro)
CA (1) CA3073184C (ro)
CO (1) CO2020010193A2 (ro)
DK (1) DK3661373T3 (ro)
EA (1) EA202090276A1 (ro)
ES (1) ES2927216T3 (ro)
HR (1) HRP20221105T1 (ro)
HU (1) HUE059584T2 (ro)
LT (1) LT3661373T (ro)
MA (1) MA52154B1 (ro)
MD (1) MD3661373T2 (ro)
MY (1) MY183462A (ro)
PE (1) PE20201278A1 (ro)
PH (1) PH12019550263A1 (ro)
PL (1) PL3661373T3 (ro)
PT (1) PT3661373T (ro)
RS (1) RS63563B1 (ro)
SG (1) SG11202008732VA (ro)
SI (1) SI3661373T1 (ro)
SM (1) SMT202200364T1 (ro)
UA (1) UA123852C2 (ro)
WO (1) WO2019171236A1 (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202020101861U1 (de) * 2020-04-06 2020-04-16 artgerecht GmbH Eisen-enthaltende Formulierung, ernährungsphysiologische Zusammensetzung, welche diese enthält, und Verwendung derselben
IT202000012373A1 (it) * 2020-05-26 2021-11-26 Prosol S P A Formulazione farmaceutica o di integratore alimentare per l’uso nel trattamento di disturbi dovuti alla carenza di ferro
IT202000022003A1 (it) * 2020-09-18 2022-03-18 Difass Int S R L Composizioni comprendenti un sale minerale per uso orale
WO2022118274A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Neilos S.r.l. Compositions for the use in the treatment and/or prevention of iron deficiency conditions or diseases
CN118524831A (zh) * 2021-12-03 2024-08-20 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于维生素c的新递送系统
CN114392249B (zh) * 2022-01-13 2023-09-12 上海医药集团青岛国风药业股份有限公司 一种多糖铁复合物的肠溶微丸及粉末直压片剂
CN120500331A (zh) * 2022-11-03 2025-08-15 营养与生物科学美国第一公司 口服生物大分子递送系统
CN116530687A (zh) * 2023-06-03 2023-08-04 重庆医科大学 一种含乳酸亚铁口服溶液及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020022052A1 (en) 2000-04-06 2002-02-21 Dransfield Charles William Transdermal delivery system
CN1218647C (zh) * 2003-04-03 2005-09-14 石家庄三鹿集团股份有限公司 新生婴儿奶粉
WO2007022537A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Agennix Incorporated Use of lactoferrin as a chemokine and a chemotactic modulator
CA2771283A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Nestec S.A. Nutritional compositions including exogenous nucleotides
BR112017008747A2 (pt) * 2014-11-07 2017-12-19 Mjn Us Holdings Llc composições nutricionais contendo um prebiótico e lactoferrina e seus usos
CA3030022A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Building Block Nutritionals, Llc Nutritional formula
CN106578134A (zh) 2016-12-31 2017-04-26 东北农业大学 一种预防感染性腹泻的婴儿配方奶粉
CN107549612B (zh) 2017-09-12 2021-01-12 东北农业大学 一种提高6-12个月龄婴儿免疫力的营养配方米粉

Also Published As

Publication number Publication date
US20200405822A1 (en) 2020-12-31
DK3661373T3 (da) 2022-09-12
PH12019550263A1 (en) 2021-01-11
CO2020010193A2 (es) 2020-08-31
ES2927216T3 (es) 2022-11-03
MY183462A (en) 2021-02-18
EP3661373A1 (en) 2020-06-10
MA52154B1 (fr) 2022-09-30
UA123852C2 (uk) 2021-06-09
RS63563B1 (sr) 2022-10-31
PL3661373T3 (pl) 2022-10-03
CA3073184C (en) 2021-11-16
WO2019171236A1 (en) 2019-09-12
US12016906B2 (en) 2024-06-25
LT3661373T (lt) 2022-09-26
SMT202200364T1 (it) 2022-11-18
SG11202008732VA (en) 2020-10-29
EA202090276A1 (ru) 2020-11-16
CA3073184A1 (en) 2019-09-12
BR112020018319A2 (pt) 2020-12-29
PT3661373T (pt) 2022-09-22
SI3661373T1 (sl) 2022-10-28
AU2019232621B2 (en) 2020-10-08
AU2019232621A1 (en) 2020-03-12
HRP20221105T1 (hr) 2022-11-25
MA52154A (fr) 2020-06-10
EP3661373B1 (en) 2022-06-22
HUE059584T2 (hu) 2022-11-28
PE20201278A1 (es) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3661373T2 (ro) Compoziție farmaceutică pentru tratamentul anemiei
JP2005068060A (ja) ラクトフェリンを含有する医薬組成物ならびに加工食品の製造法
JP2003500445A (ja) 栄養補助物
TW201034677A (en) Phosphate adsorbent
JP2010508349A (ja) ジプテリニルカルシウム五水和物（ｄｃｐ）およびそれに基づく治療法
TW201206460A (en) Anti-viral properties of Aloe vera and Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) treatment
US20180256640A1 (en) Magnesium-containing products and uses thereof
JP7352541B2 (ja) がんを処置するためのアルファ－ポリグルタミン酸－亜鉛を含む組成物
EA043254B1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения анемии
CN110935005A (zh) 一种丙谷二肽的新用途
BR112020018319B1 (pt) Composição farmacêutica para anemia
CN108283632A (zh) 含丁酸类化合物的组合物及其应用
EP3609473B1 (en) Oral compositions for the treatment of iron deficiency disorders
ES2786774B2 (es) Composición para compuesto de coenzima NADH, preparación y aplicación del mismo.
EP1917972A1 (en) Agent for ameliorating heavy metal-induced disorders, and medicinal composition, food and cosmetic containing the same
CN102342955A (zh) 一种治疗高磷血症的药物组合物及其制剂
CN102049035B (zh) 一种淀粉多糖铁复方制剂
WO2025224342A1 (en) Compositions comprising vitamin b12 or vitamin b6 and a medium chain fatty acid
WO2023023029A1 (en) Iron supplement compositions and methods of use thereof
US20250195564A1 (en) Iron supplement compositions and methods of use thereof
KR20150141970A (ko) 약물 및 영양 보조식품의 세포 흡수 증진을 위한 방법 및 생성물
EP3629771A1 (en) A nutritional composition intended for patients with pressure ulcers
IT201900014550A1 (it) Uso di colecalciferolo come agente attivo nel trattamento della celiachia
JP2008133271A (ja) 生活習慣病の予防および／または治療用組成物