MD3439637T2 - Procedeu pentru formulări solide de mesalazină - Google Patents

Abstract

Invenţia de faţă se referă la un procedeu de preparare de forme farmaceutice solide cuprinzând o cantitate de mesalazină cuprinsă între 75 şi 95%, adică între 1000 şi 1600 mg de medicament per unitate de dozare.De asemenea, invenţia de faţă se referă la granulate şi/sau comprimate obţinute/care pot fi obţinute cu procedeul conform invenţiei, preferabil acoperite pentru a permite eliberarea controlată a medicamentului.În sfârşit, invenţia de faţă se referă la utilizarea granulatelor şi/sau comprimatelor ca medicament, preferabil pentru tratamentul patologiilor inflamatorii cronice, preferabil cele care afectează tractul intestinal.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a formelor farmaceutice solide cuprinzând o cantitate de mesalazină cuprinsă între 75 şi 95%, adică între 1000 şi 1600 mg de medicament per unitate de dozare. Mai mult, prezenta invenţie se referă la un granulat şi/sau la un comprimat obţinut/obtenabil prin procedeul conform invenţiei, de preferinţă acoperite pentru a permite eliberarea controlată a medicamentului.

în final, prezenta invenţie se referă la utilizarea granulatelor şi/sau comprimatelor ca medicamente, de preferinţă pentru tratamentul patologiilor inflamatorii cronice, care afectează de preferinţă intestinul.

CONTEXT

Diverse studii privind comportamentul pacientului indică faptul că doar jumătate dintre pacienţii care părăsesc un cabinet medical cu prescripţie farmaceutică iau medicamentul în conformitate cu instrucţiunile medicului.

Respectarea prescripţiilor farmaceutice, indicată în mod obişnuit prin termenul de complianţă, este în general definită ca tendinţa unui pacient de a lua medicamentele în conformitate cu prescripţia medicului. În special, procentul de complianţă este determinat ca procent din dozele prescrise efectiv luate de pacient într-o anumită perioadă de timp.

Cea mai probabilă consecinţă a lipsei conformităţii este că boala nu poate fi îmbunătăţită şi/sau tratată. Rezultă că calitatea vieţii pacientului se înrăutăţeşte şi acelaşi lucru se poate spune despre costul asistenţei medicale.

Cazurile de neconformitate asociate terapiei complexe şi regimurilor de dozare sunt deosebit de frecvente, ca în cazurile subiecţilor afectaţi de o afecţiune cronică. De fapt, nerespectarea de către pacienţi a regimurilor de terapie în cazul bolilor cronice este acum în mare măsură documentată şi confirmată de reapariţia simptomelor, în special, la pacienţii afectaţi de patologii intestinale inflamatorii cronice, precum colita ulcerativă şi boala Crohn. De fapt, aceşti pacienţi sunt nevoiţi să ia doze repetate de medicament pentru a ajunge la doza zilnică eficientă de terapie. Acest regim de terapie solicitant este legat de tehnicile de formulare disponibile în prezent pentru aceste medicamente care nu permit introducerea unor cantităţi mari de ingredient activ în formulările individuale. Mesalazina sau acidul 5-aminosalicilic (5-ASA) este un exemplu de astfel de medicament. Este o moleculă cu activitate antiinflamatoare, utilizată pe scară largă pentru tratarea patologiilor inflamatorii cronice ale tractului intestinal. Mesalazina se administrează în mod normal pe cale orală sau rectală. Formulările farmaceutice orale disponibile în prezent pe piaţă permit ingredientului activ să treacă prin stomac şi adesea şi prin intestinul subţire, astfel încât să elibereze medicamentul într-un mod topic la locul inflamaţiei, unde poate acţiona local în contact direct cu mucoasa.

Pentru a obţine specificitatea locului şi eficacitatea topică, formulările farmaceutice solide de mesalazină sunt de obicei acoperite cu unul sau mai multe straturi care permit eliberarea controlată a acesteia.

Este extrem de important să se garanteze complianţa maximă a pacientului la tratamentul cu mesalazină, deoarece, de exemplu, pacienţii cu colită ulceroasă care nu aderă la terapie au un risc de recidivă care este de cinci ori mai mare faţă de pacienţii cu complianţă mai mare. În plus, după cum s-a menţionat mai sus, continuarea bolii are un impact negativ puternic asupra sănătăţii şi calităţii vieţii pacienţilor şi implică o creştere a spitalizărilor, programărilor medicale şi a costurilor farmaceutice pentru utilizarea ulterioară a terapiilor alternative care sunt cu siguranţă mai scumpe şi caracterizate printr-un profil de tolerabilitate mai slab (de exemplu, steroizi sistemici, imunosupresoare, medicamente biologice).

În lumina celor de mai sus, există o nevoie puternic resimţită de a dezvolta o metodă care să permită prepararea formulărilor farmaceutice solide cu un conţinut ridicat de ingredient activ şi care să permită simultan menţinerea caracteristicilor critice ale unei formulări farmaceutice solide, în special friabilitatea, duritatea. , dezintegrarea şi uniformitatea greutăţii, în special în raport cu etapa ulterioară de acoperire a formulării. În cazul mesalazinei, acest lucru permite pacientului să i se ofere o formulare farmaceutică solidă cu un conţinut ridicat de ingredient activ şi, prin urmare, cu posibilitatea de a lua medicamentul de un număr limitat de ori, dacă nu o dată pe zi. Prin urmare, pacientul reuşeşte să se conformeze mai bine cu tratamentul terapeutic şi deci să fie tratat, îşi îmbunătăţeşte starea de sănătate şi scuteşte sistemul de sănătate de costurile mari asociate complianţei slabe.

Solicitantul a găsit un răspuns la nevoile de mai sus cu un procedeu conform revendicărilor anexate care permite prepararea de formulări (forme) farmaceutice solide cu o cantitate de mesalazină cuprinsă între 75 şi 95%, adică între 1000 şi 1600 mg de medicament per unitate de dozare.

Prezenta invenţie va fi descrisă în detaliu mai jos, de asemenea, cu referire la următoarele definiţii care o completează şi va fi ilustrată printr-un exemplu nelimitativ.

DEFINIŢII

În contextul prezentei invenţii, mesalazină înseamnă acid 5-amino-2-hidroxibenzoic, sau acid 5-aminosalicilic sau 5-ASA şi/sau săruri ale acestuia, de preferinţă esteri, eventual conjugaţi şi/sau modificaţi chimic.

De preferinţă, mesalazina ca ingredient activ din punct de vedere farmaceutic are cel puţin una dintre următoarele caracteristici:

• densitate aparentă variind de la 0,15 la 0,35 g/ml, de preferinţă de la 0,2 la 0,3 g/ml, unde densitatea aparentă înseamnă densitatea unei pulberi turnate, măsurată în g/ml; şi/sau • densitatea de ambalare ≥ 0,4 g/ml, unde densitatea de ambalare înseamnă densitatea unei pulberi supusă împachetării printr-un test specific şi se măsoară în g/ml; şi/sau • Distribuţia mărimii particulelor (PSD) pentru 100% din particule ≤ 90 µm (micron), de preferinţă ≤ 70 µm; din care: • D90 cuprins între 30 şi 45 µm, de preferinţă între 35 şi 40 µm; şi/sau • D50 cuprins între 5 şi 20 µm, de preferinţă între 10 şi 15 µm. În cazul în care distribuţia dimensiunii particulelor înseamnă distribuţia pe o bază statistică a dimensiunii unei pulberi/granulat măsurată în µm; D90 înseamnă valoarea dimensională sub care se află 90% din populaţie; D50 înseamnă valoarea dimensională sub care se află 50% din populaţie. În contextul prezentei invenţii, formulare solidă gastrorezistentă înseamnă o formă farmaceutică orală solidă capabilă să treacă prin tractul gastric încă intactă, astfel încât să nu elibereze medicamentul conţinut în aceasta în stomac/duoden, cu scopul de a proteja molecula, în special ingredientul activ mesalazina, de mediul gastric şi împiedicând absorbţia acestuia. În contextul prezentei invenţii, formularea solidă cu eliberare modificată înseamnă o formă farmaceutică în care profilul de eliberare al ingredientului activ este determinat de formularea farmaceutică. În contextul prezentei invenţii, granulat înseamnă rezultatul transformării particulelor de pulbere în agregate solide având propriile caracteristici de rezistenţă şi porozitate. În special, în acest context, aceasta constituie etapa intermediară pentru prepararea de tablete, plicuri, capsule şi preparate extemporanee de forme lichide. De preferinţă, în acest context, granulatul are cel puţin una dintre următoarele caracteristici: • densitatea medie a granulatelor variind de la 0,65 la 0,85 g/ml; şi/sau • dimensiunea particulelor pentru 100% ≤ 1,5 mm. În contextul prezentei invenţii, duritatea înseamnă rezistenţa comprimatului la rupere, măsurată ca forţă: N, Kp etc. În contextul prezentei invenţii, friabilitatea înseamnă rezistenţa comprimatelor la solicitări mecanice, măsurată ca procent. pierderea în greutate după testul convenţional. În contextul prezentei invenţii, dezintegrarea înseamnă timpul necesar ca comprimatele să se descompună, măsurat în minute cu testul convenţional.

DESCRIERE DETALIATA

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de preparare a unei formulări farmaceutice solide care cuprinde 70-95%, de preferinţă 80-90% mesalazină şi/sau o sare a acesteia, de preferinţă pentru uz oral, procedeul menţionat cuprinzând etapele de:

1. (i) prepararea unui pat de pulbere care cuprinde mesalazină şi/sau o sare a acesteia şi, eventual, de asemenea, cel puţin un excipient acceptabil farmacologic; 2. (ii) adăugarea la pulbere conform etapei (i) a unei soluţii apoase cuprinzând 10-20% liant, de preferinţă polivinilpirolidonă, astfel încât să se obţină un granulat, granulatul menţionat fiind caracterizat printr-un conţinut de umiditate cuprins între 20 şi 40%; 3. (iii) uscarea granulatului obţinut din etapa (ii) până la atingerea unui conţinut de umiditate mai mic sau egal cu 3,0 %, de preferinţă cuprins între 2,5 şi 3,0%; 4. (iv) amestecarea granulatului uscat conform etapei (iii) cu cel puţin un agent de dezintegrare; 5. (v) adăugarea de apă la granulatul obţinut în etapa (iv) până la atingerea unui conţinut de umiditate cuprins între 3,0 şi 3,5%; şi 6. (vi) compactarea granulatului, de preferinţă după ce s-a adăugat cel puţin un agent lubrifiant. De preferinţă, în etapa (i), excipienţii sunt cel puţin un agent de diluare şi/sau un agent de dezintegrare. Agenţii de diluare conform prezentei invenţii sunt selectaţi de preferinţă dintre: celuloză, polioli, derivaţi de amidon şi amestecuri ale acestora. Mai preferabil, numiţii diluanţi sunt selectaţi dintre: manitol, amidon, amidon de porumb, celuloză microcristalină, maltodextrină şi amestecuri ale acestora. Agenţii de dezintegrare conform prezentei invenţii sunt selectaţi de preferinţă dintre: derivaţi de amidon, derivaţi de celuloză şi polivinilpirolidonă, de preferinţă carboximetil amidon de sodiu, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, amidon modificat şi amidon pregelatinizat. Lianţii conform prezentei invenţii sunt de preferinţă aleşi dintre: polivinilpirolidonă, povidonă, de preferinţă PVP K30, şi derivaţi de celuloză, de preferinţă: hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropil celuloză, carboximetilceluloză sau un amestec al acestora. Soluţia apoasă de liant este adăugată de preferinţă printr-o duză, care poate fi presurizată sau nu, şi este de preferinţă alimentată de o pompă peristaltică. Soluţia este adăugată în patul de pulbere şi ulterior mai poate fi adăugată apă până când se atinge un efort al paletei de amestecare, de preferinţă cuprinsă între 1000 şi 1800 Nm şi/sau un nivel de apă în amestecul de pulbere, de preferinţă, cuprins între 30% şi 40%. Uscarea conform etapei (iii) este de preferinţă efectuată într-un cuptor static cu vid sau ventilat, sau într-un pat fluid. Temperatura etapei de uscare variază, de preferinţă, de la 45 la 70°C pentru cuptor, în timp ce aerul de intrare în cazul patului fluid are o temperatură care, de preferinţă, variază de la 65 la 85°C, mai preferabil de la 70 la 80°C. După uscare, la granulat se adaugă de preferinţă un agent de dezintegrare. Agenţii de dezintegrare sunt de preferinţă cei descrişi mai sus. Compactarea conform etapei (vi) are loc de preferinţă prin aplicarea unei forţe cuprinse între 30 şi 50 KN. Agenţii lubrifianţi conform prezentei invenţii sunt selectaţi de preferinţă dintre: silice coloidală anhidră, talc, stearat de magneziu, gliceril behenat, stearil fumarat de sodiu şi amestecuri ale acestora. În urma etapei de compactare, este posibilă calibrarea granulatului, de preferinţă folosind o plasă metalică caracterizată prin dimensiuni ale ochiurilor care variază, de preferinţă, de la 0,85 la 1,5 mm. În final, granulatul, de preferinţă calibrat, este amestecat cu cel puţin un lubrifiant şi/sau agent de alunecare. Etapele (i)-(iii) definesc o etapă a procesului cunoscută şi sub denumirea de granulare umedă. Etapele (iv) şi (v) definesc o etapă a procesului cunoscută şi sub denumirea de etapă de reumidificare a granulelor. În ultima etapă (vi) granulatul este compactat şi această etapă este cunoscută şi ca granulare uscată. De preferinţă, densitatea aparentă a granulatului obţinut/obtenabil prin procedeul conform invenţiei variază în medie de la 0,60 la 0,75 g/ml, mai preferabil de la 0,65 la 0,75 g/ml. De preferinţă, densitatea de împachetare a granulatului obţinut/obtenabil prin procedeul conform invenţiei variază în medie de la 0,70 la 0,85 g/ml, mai preferabil de la 0,75 la 0,85 g/ml. De preferinţă, dimensiunea medie a granulatului obţinut/obtenabil prin procedeul conform invenţiei este pentru 100% din particule mai mică sau egală cu 1,5 mm. În unele exemple de realizare preferate ale invenţiei, granulatul obţinut/ obtenabil prin procedeul descris mai sus este prelucrat suplimentar în scopul obţinerii unei alte forme farmaceutice solide, de preferinţă comprimate, caracterizate de asemenea prin 70-95%, de preferinţă 80-90%, din mesalazină şi/sau o sare a acesteia. Prin urmare, în comprimate, cantitatea de mesalazină (ingredient activ) variază de preferinţă între 1000 şi 1600 mg. De preferinţă, comprimatele conform prezentei invenţii, deşi au o concentraţie mare de mesalazină (ingredient activ), sunt caracterizate prin parametri fizici, în special friabilitate, duritate, dezintegrare şi uniformitate în greutate, care sunt adecvate şi optime pentru a permite o etapă ulterioară de acoperire pentru a permite eliberarea controlată a acestui medicament. Cu procesele de formulare disponibile în prezent, nu este posibil să se obţină acelaşi rezultat, menţinând o eliberare a medicamentului care este simultan completă şi imediată, astfel încât să îşi poată îndeplini acţiunea locală. De preferinţă, comprimatele obţinute cu procedeul conform prezentei invenţii sunt caracterizate prin friabilitate variind de la 0,000% la 1,000%, mai preferabil variind de la 0,000% la 0,250%. De preferinţă, comprimatele obţinute prin procedeul conform prezentei invenţii sunt caracterizate prin duritate, de preferinţă mai mare de 6 Kp, mai preferabil cuprinsă între 10 Kp şi 30 Kp. De preferinţă, comprimatele obţinute prin procedeul conform prezentei invenţii sunt caracterizate prin dezintegrare în mai puţin de 15 minute. De preferinţă, comprimatele obţinute prin procedeul conform prezentei invenţii cuprind cel puţin o acoperire (înveliş, strat, peliculă) pentru eliberarea controlată a medicamentului. Metodele şi substanţele utilizate pentru acoperirea comprimatelor sunt cele cunoscute în stadiul tehnicii. De preferinţă, acoperirea este o acoperire dependentă de pH care cuprinde de preferinţă cel puţin unul dintre următorii compuşi: polimeri şi copolimeri ai acidului metacrilic, agenţi de plastificare, pigmenţi şi agenţi de alunecare. Într-un exemplu de realizare preferat al invenţiei, mesalazina utilizată are următoarele caracteristici: • densitate aparentă variind de la 0,15 la 0,35 g/ml, de preferinţă de la 0,20 la 0,30 g/ml, unde densitatea aparentă înseamnă densitatea unei pulberi turnate, măsurată în g/ml; şi/sau • densitatea de ambalare ≥ 0,4 g/ml, unde densitatea de ambalare înseamnă densitatea unei pulberi supusă împachetării printr-un test specific şi se măsoară în g/ml; şi/sau • distribuţia mărimii particulelor (PSD) pentru 100% dintre particule ≤ 90 um, de preferinţă ≤ 70 um; din care: • D90 a cuprins între 30 şi 45 µm, de preferinţă între 35 şi 40 µm; şi/sau • D50 a cuprins între 5 şi 20 µm, de preferinţă între 10 şi 15 µm. În cazul în care distribuţia dimensiunii particulelor înseamnă distribuţia pe o bază statistică a dimensiunii unei pulberi/granulate măsurată în µm; D90 înseamnă valoarea dimensională sub care se află 90% din populaţie; D50 înseamnă valoarea dimensională sub care se află 50% din populaţie. Un alt aspect al prezentei invenţii se referă la un granulat obţinut/obtenabil prin procedeul descris mai sus. Granulatul menţionat este, de preferinţă, caracterizat printr-o cantitate de mesalazină şi/sau o sare a acesteia variind de la 70 până la 95%, de preferinţă de la 80 până la 90% şi/sau o densitate medie cuprinsă între 0,65 până la 0,85 g/ml, din care de preferinţă densitatea aparentă variază de la 0,60 la 0,75 şi/sau mai preferabil de la 0,65 la 0,75 g/ml şi densitatea de ambalare variază în medie de la 0,70 la 0,85 g/ml, mai preferabil de la 0,75 la 0,85 g/ml şi/sau cu o dimensiune medie pentru 100 % mai mică sau egală cu 1,5 mm. Un alt aspect al prezentei invenţii se referă la comprimatele obţinute/ obtenabile prin procedeul descris mai sus, caracterizate printr-o cantitate de mesalazină şi/sau o sare a acesteia variind de la 70 la 95%, de preferinţă de la 80 la 90%, adică de la 1000 la 1600 mg. şi, de preferinţă, de cel puţin unul dintre următorii parametri fizici: • friabilitate, de preferinţă, variind de la 0,000% la 1,000%, mai preferabil variind de la 0,000% la 0,250%; şi/sau • duritate de preferinţă mai mare de 6 Kp, mai preferabil cuprinsă de la 10 Kp la 30 Kp; şi/sau • dezintegrarea de preferinţă mai mică de 15 minute. De preferinţă, comprimatele sunt tablete gastrorezistente şi/sau cu eliberare modificată. Un alt aspect al invenţiei se referă la granulat şi/sau comprimatele descrise mai sus sau la un procedeu pentru producerea unui medicament, de preferinţă pentru utilizare în tratamentul unei patologii pe bază de inflamaţie, mai preferabil de tip cronic. Patologiile inflamatorii cronice la care se referă prezenta invenţie sunt de preferinţă cele care afectează tractul intestinal, mai preferabil colita ulceroasă şi boala Crohn. Tratamentul este de preferinţă prin utilizare locală. Administrarea este de preferinţă orală.

EXEMPLU

Procedeul conform prezentei invenţii a fost utilizat cu titlu de exemplu pentru prepararea formulărilor farmaceutice solide cu un conţinut ridicat de mesalazină ca ingredient activ, în special în cantităţi de 1200 mg/ comprimat.

Prima etapă implică amestecarea uscată a unei compoziţii care cuprinde ingredientele din tabelul I:

Tabelul I

% Mesalazină 83.33 Celuloză microcristalină 2.85 Glicolat de amidon de sodiu 2.50 Amidon de porumb 2.08 Manitol 1.56

În particular, în această variantă de realizare, cantităţile specificate în Tabelul II au fost amestecate.

Tabelul II

Cantitate Kg MESALAZINA 200.00 CELULOZĂ MICROCRISTALINĂ 6.85 MANITOL 3.75 GLICOLAT DE AMIDON DE SODIU 6.00 AMIDON 5.00

Apoi, procesul implică o etapă de granulare umedă. În acest caz specific, a fost folosit un mixer cu forfecare mare.

Granularea umedă constă în umezirea amestecului din Tabelul II sub formă de pat de pulbere cu o soluţie apoasă de polivinilpirolidonă K30 (PVPK30) 11% furnizată de o pompă peristaltică care, în special, funcţionează la un debit de 4L/min.

Pentru a ajunge la punctul final de granulare, se adaugă în general mai multă apă. De obicei, punctul final de granulaţie umedă este atins atunci când efortul măsurat al paletei mixerului este între 1000-1800 Nm şi conţinutul de apă este de 30-40%.

Aceasta este urmată de o etapă de uscare care are loc într-un cuptor static, care poate fi ventilat sau vacuum, la o temperatură cuprinsă între 55-60°C. Această etapă poate fi efectuată şi într-un pat fluidizat.

Granulatul este considerat uscat atunci când LOD - pierderea la uscare - este mai mică sau egală cu 2,5-3,0%.

În acest moment al procesului, conţinutul de apă reziduală din produs este fundamental. De fapt, s-a demonstrat că un grad de umiditate relativă cuprins între 2,5-3,5% permite efectuarea etapelor ulterioare până la comprimare, obţinându-se astfel caracteristicile dorite ale miezurilor.

Deoarece este dificil de controlat un astfel de parametru în timpul uscării, este necesar să se reude granulatul în scopul respectării limitelor specificate mai sus. Prin urmare, odată ce etapa de uscare s-a încheiat, se efectuează o etapă de reumidificare.

În cazul patului fluidizat, o astfel de etapă poate avea loc într-un echipament cu flux continuu, în urma etapei de uscare.

Se realizează apoi o etapă de compactare a granulatului amestecat anterior cu un agent de dezintegrare şi stearat de magneziu, printr-un compactor cu role prin aplicarea unei presiuni cuprinse între 35 şi 45 kN. Ulterior, în aval de acest sistem se află un granulator oscilant care are ca scop calibrarea curelei care iese din role producând astfel un granulat cu dimensiuni mai mici de 1,5 mm.

Urmează o altă etapă de amestecare numai cu stearat de magneziu.

În cele din urmă, o presă rotativă pentru comprimate permite obţinerea de comprimate cu ingredient activ care pot fi acoperite astfel încât să fie gastrorezistente. Tabelul III de mai jos prezintă compoziţia comprimatelor de mesalazină gastrorezistente obţinute prin procedeul conform prezentei invenţii.

Tabelul III

COMPONENTELE MIEZULUI mg/comprimat MEZALAZINA 1200.00 CELULOZA MICROCRISTALINA 102 41.10 AMIDON DE PORUMB 30.00 MANITOL 22.50 POLIVINILPIRROLIDONA K30 45.00 AMIDON CARBOXIMETIL SODIC 75.00 STEARAT DE MAGNEZIU 26.40 COMPONENTELE FILMULUI mg/comprimat COPOLIMERI DE ACID METACRILIC 35.72 CITRAT DE TRIETIL 17.89 OXID DE FIER ROSU 2.55 DIOXID DE TITAN 5.95 TALC 17.89

În scopul obţinerii miezurilor cu o încărcătură mare de medicament, inventatorii au descoperit că caracteristicile tehnice ale ingredientului activ folosit erau critice, în special următoarele caracteristici fizice ale mesalazinei: PSD - distribuţia dimensiunii particulelor, densitatea aparentă şi de ambalare au fost critice, în special, pentru obţinerea fiabilităţii şi repetabilităţii maxime a procesului.

De preferinţă, ingredientul activ, în cazul mesalazinei, trebuie să aibă caracteristicile rezumate în tabelul IV.

Tabelul IV

PARAMETRU SPECIFICAŢII DENSITATE APARENTA -g/ml 0.2-0.3 DENSITATEA AMBALAJULUI -g/ml ≥ 0.4 PSD - µm 100%< 70 D90 - µm 35-40 D50 - µm 10-15

Claims (14)

1. Procedeu pentru prepararea unei formulări farmaceutice solide care cuprinde de la 70 la 95%, de preferinţă de la 80 la 90%, mesalazină şi/sau o sare a acesteia, procedeul menţionat cuprinzând etapele de:

(i) preparare a unui pat de pulbere care cuprinde mesalazină şi/sau o sare a acesteia şi, opţional, de asemenea, cel puţin un excipient acceptabil farmacologic;

(ii) adăugarea la pulberea conform etapei (i) a unei soluţii apoase cuprinzând de la 10 la 20% liant astfel încât să se obţină un granulat al amestecului caracterizat prin un conţinut de umiditate cuprins între 20 şi 40%;

(iii) uscarea granulatului obţinut din etapa (ii) până la atingerea unui conţinut de umiditate mai mic sau egal cu 3,0 %, de preferinţă mai mic sau egal cu 2,5;

(iv) amestecarea granulatului uscat conform etapei (iii) cu cel puţin un agent de dezintegrare;

(v) adăugarea de apă la granulatul obţinut din etapa (iv) până la atingerea unui conţinut de umiditate cuprins între 3,0 şi 3,5%; şi

(vi) compactarea granulatului, de preferinţă după ce s-a adăugat cel puţin un agent de lubrifiere.

2. Procedeu conform revendicării 1, în care excipientul menţionat conform etapei (i) este un agent de diluare şi/sau un agent de dezintegrare, în care agentul de diluare menţionat este selectat dintre: celuloză, polioli, derivaţi de amidon şi amestecuri ale acestora, mai preferabil dintre: manitol, amidon, amidon de porumb, celuloză microcristalină, maltodextrină şi amestecuri ale acestora; şi/sau respectivul agent de dezintegrare este selectat dintre: derivaţi de amidon, celuloză şi derivaţi de polivinilpirolidonă, de preferinţă amidon de carboximetil de sodiu, croscarmeloză sau crospovidonă.

3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, în care liantul menţionat în conformitate cu etapa (ii) este selectat dintre: polivinilpirolidonă, povidonă, de preferinţă PVP K30, şi derivaţi de celuloză, de preferinţă: hidroxipropil metilceluloză, hidroxipropil celuloză, carboximetilceluloză sau un amestec al acestora.

4. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-3, în care uscarea conform etapei (iii) este efectuată într-un cuptor static cu vid sau ventilat, de preferinţă la o temperatură cuprinsă între 45 şi 70°C, sau într-un pat fluidizat, de preferinţă cu aerul de intrare variind de la 65 la 85°C, de preferinţă de la 70 la 80°C.

5. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care agentul lubrifiant menţionat este selectat dintre: dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, stearat de magneziu, behenat gliceril, stearil fumarat de sodiu şi amestecuri ale acestora.

6. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-5, cuprinzând suplimentar o etapă de calibrare a granulatului, de preferinţă cu o plasă metalică. caracterizată prin dimensiunile ochiurilor care variază, de preferinţă, de la 0,85 la 1,5 mm.

7. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-6, cuprinzând suplimentar o etapă de amestecare a granulatului, de preferinţă calibrat conform revendicării 6, cu cel puţin un lubrifiant şi/sau agent de alunecare.

8. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-7, cuprinzând o etapă suplimentară de comprimare a granulattului pentru a obţine comprimate.

9. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-8, în care comprimatele cuprind cel puţin o acoperire pentru gastrorezistenţă şi/sau pentru eliberarea controlată a medicamentului.

10. Procedeu conform oricăreia dintre revendicările 1-9, în care mesalazina are cel puţin una dintre următoarele caracteristici:

- densitatea aparentă variind de la 0,15 la 0,35 g/ml, de preferinţă de la 0,20 la 0,30 g/ml, unde densitatea aparentă înseamnă densitatea unei pulberi turnate; şi/sau

- densitate de ambalare ≥ 0,4 g/ml, unde densitate de ambalare înseamnă densitatea unei pulberi supusă ambalării printr-un test specific; şi/sau

- distribuţia mărimii particulelor (PSD) pentru 100% dintre particulele ≤ 90 µm, unde PSD înseamnă distribuţia, pe o bază statistică, a dimensiunii particulelor unei pulberi/granulat; şi/sau

- D90, adică dimensiunea sub care se găseşte 90% din populaţie, cuprinsă între 30 şi 45 µm, de preferinţă între 35 şi 40 µm; şi/sau

- D50, adică dimensiunea sub care se găseşte 50% din populaţie, cuprinsă între 5 şi 20 µm, de preferinţă între 10 şi 15 µm.

11. Granulat care poate fi obţinut prin procedeul conform oricăreia dintre revendicările 1-7 şi 10, caracterizat prin o cantitate de mesalazină şi/sau o sare şi/sau un derivat al acesteia variind de la 70 până la 95%, de preferinţă 80 până la 90% şi/sau o densitate medie cuprinsă între 0,60 şi 0,85 g/ml, de preferinţă o densitate aparentă cuprinsă între 0,60 şi 0,75 şi/sau o densitate de ambalare cuprinsă între 0,70 şi 0,85 g/ml şi/sau o dimensiune medie mai mică de 1,5 mm pentru 100%.

12. Comprimate care pot fi obţinute cu procedeul conform oricăreia dintre revendicările 9 şi 11, caracterizate prin o cantitate de mesalazină şi/sau o sare şi/sau un derivat al acesteia variind de la 70 până la 95%, de preferinţă de la 80 până la 90%, specificde la 1000 până la 1600 mg, şi cu cel puţin unul dintre următorii parametri fizici: friabilitate, de preferinţă, variind de la 0,000% la 1,000%, mai preferabil variind de la 0,000% la 0,250%; şi/sau duritate de preferinţă mai mare de 6 Kp, mai preferabil cuprinsă de la 10 Kp la 30 Kp; şi/sau dezintegrare de preferinţă în mai puţin de 15 minute.

13. Granulat conform revendicării 11, şi/sau comprimate conform revendicării 12, pentru utilizare ca medicament.

14. Granulat şi/sau comprimate conform revendicării 13, pentru utilizare în tratamentul patologiilor pe bază de inflamaţie, de preferinţă de tip cronic, mai preferabil patologii inflamatorii cronice ale tractului intestinal, cel mai preferabil selectate dintre: colita ulceroasă şi boala Crohn.