[go: up one dir, main page]

MD3302471T2 - Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora - Google Patents

Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora Download PDF

Info

Publication number
MD3302471T2
MD3302471T2 MDE20180368T MDE20180368T MD3302471T2 MD 3302471 T2 MD3302471 T2 MD 3302471T2 MD E20180368 T MDE20180368 T MD E20180368T MD E20180368 T MDE20180368 T MD E20180368T MD 3302471 T2 MD3302471 T2 MD 3302471T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
ethyl
indazol
amino
phenoxy
enamide
Prior art date
Application number
MDE20180368T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Bock
Ming-Hong Hao
Manav Korpal
Vijay Kumar Nyavanandi
Xiaoling Puyang
Susanta Samajdar
Peter Gerard Smith
John Wang
Guo Zhu Zheng
Ping Zhu
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of MD3302471T2 publication Critical patent/MD3302471T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2
    • C07D317/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Sunt dezvăluiţi compuşi sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora şi metode de utilizare a compuşilor pentru tratarea cancerului de sân prin administrarea unui subiect care are nevoie de acesta a unei cantităţi eficiente terapeutic din compuşi sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora. Cancerul de sân poate fi un cancer de sân ER-pozitiv şi/sau subiectul care are nevoie de tratament poate exprima o proteină ER-a mutantă.

Description

STADIUL TEHNICII
Cancerul de sân este afecţiunea malignă diagnosticată cel mai frecvent în rândul femeilor în prezent, cu aproape 200.000/1,7 milioane de cazuri noi diagnosticate în SUA/la nivel mondial în fiecare an, respectiv. Deoarece aproximativ 70% din tumorile mamare sunt pozitive pentru receptorul de estrogen alfa (ERα) - un conducător onco-genic cheie în acest subset de tumori - mai multe clase de terapii au fost dezvoltate pentru a antagoniza funcţia ERα, inclusiv 1) regulatori în sens descendent selectivi ai receptorilor de estrogen (SERD) dintre care fulvestrantul este un exemplu, 2) modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen (SERM), dintre care tamoxifenul este un exemplu, şi 3) inhibitori de aromatază care reduc nivelurile sistemice de estrogen. Aceste terapii au fost în mare măsură eficiente în clinică, reducând apariţia şi progresia tumorilor mamare ERα+. Cu toate acestea, există vulnerabilităţi la ţintă asociate cu aceste clase diferite de compuşi. Pentru exemplificare, s-a demonstrat că tamoxifenul activează activitatea de semnalizare în endometru, ducând la o creştere a riscului de cancere endometriale în clinică (Fisher şi colab., (1994) J Natl Cancer Inst., 6 aprilie; 86 (7): 527-37; van Leeuwen şi colab., (1994) Lancet, 19 februarie; 343 (8895): 448-52). În schimb, deoarece fulvestrantul este un antagonist pur, poate duce la pierderea densităţii osoase la femeile aflate în post-menopauză, deoarece activitatea ERa este critică pentru construirea oaselor. În plus faţă de efectele secundare la ţintă, rezistenţa clinică începe să apară şi la aceste clase de antagonişti ERa, subliniind necesitatea dezvoltării compuşilor de generaţia următoare.
US 2013/0231333A1 descrie compuşi care diminuează efectele estrogenilor şi receptorilor de estrogen şi/sau micşorează concentraţiile receptorilor de estrogen.
Mai multe mecanisme de rezistenţă au fost identificate folosind modele in vitro şi in vivo de rezistenţă la diferite terapii endocrine. Acestea includ procesul de "crosstalk" crescut între ERα/HER2 (Shou şi colab., (2004) J Natl Cancer Inst., 16 iunie; 96 (12): 926-35), exprimarea aberantă a coactivatorilor/corepresorilor ERa (Osborne şi colab., (2003) J Natl Cancer Inst., 5 martie; 95 (5): 353-61) sau pierderea pe deplin a ERa pentru a permite creşterea independentă de ER (Osborne CK, Schiff R, (2011) Annu Rev Med, 62: 233-47).
În speranţa identificării mecanismelor de rezistenţă relevante din punct de ve-dere clinic, un efort deosebit a fost depus recent, de asemenea, în caracterizarea pro-fundă a geneticii metastazelor rezistente la terapia endocrină izolate de pacienţi. Mai multe laboratoare independente au publicat recent multitudinea de leziuni genetice observate în tumorile rezistente faţă de cele primare (Li şi colab., (2013) Cell Rep., 26 septembrie; 4 (6): 1116-30; Robinson şi colab., (2013) Nat Genet., dec.; 45 (12): 1446-51; Toy şi colab., (2013) Nat Genet., dec. 2013; 45 (12): 1439-45). Printre acestea sunt mutaţiile extrem de recurente în domeniul legării ligandului al ESR1 (gena care codifică proteina ERa) care s-au dovedit a fi îmbogăţite semnificativ în aproximativ 20% din tu-morile rezistente în raport cu tumorile naive ale terapiei endocrine (Jeselsohn şi colab., (2014) Clin Cancer Res., 1 aprilie; 20 (7): 1757-67; Toy şi colab., (2013) Nat Genet., dec. 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., (2013) Nat Genet., dec; 45 (12): 1446-51; Merenbakh-Lamin şi colab., (2013) Cancer Res., 1 decembrie; 73 (23): 6856-64; Yu şi colab., (2014) Science, 11 iulie; 345 (6193): 216-20; Segal şi Dowsett (2014), Clin Cancer Res, 1 aprilie; 20 (7): 1724-6), sugerând potenţialul acestor mutaţii de a conduce din punct de vedere funcţional rezistenţa clinică. Spre deosebire de îmbogăţirea în mutaţiile ESR1 observată în tumorile rezistente la terapie, mutaţiile în alte gene legate de cancer nu au reuşit să arate o îmbogăţire atât de robustă care implică puternic im-portanţa mutaţiilor ERa în promovarea rezistenţei (Jeselsohn şi colab., (2014) Clin Cancer Res., 1 aprilie; 20 (7): 1757-67).
Pacienţii cu cancer mamar ER+ sunt trataţi în medie cu şapte terapii indepen-dente, inclusiv chimioterapii şi diverse terapii anti-estrogen, precum tamoxifen, fulves-trant şi inhibitori ai aromatazei. Realizarea profilului genomic recentă a dezvăluit că ruta ERa rămâne un conducător critic al creşterii tumorii în configurarea rezistentă, deoarece au apărut mutaţii activatoare în ERa. Prin urmare, este esenţial să fie dezvoltate terapii mai puternice direcţionate către ER, care pot depăşi rezistenţa în configurarea clinică. De aceea, există o nevoie de compuşi noi care pot suprima în mod puternic creşterea tumorilor pozitive atât de tip sălbatic (WT), cât şi a ER α-mutante.
EXPUNEREA INVENŢIEI
În acest document sunt descrişi compuşi noi utili pentru tratarea cancerului. În variante de realizare, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula II:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, ciclobutil, ciclopropil şi -CH2CH2Cl, propil, izopropil, -CH2CF3, şi -CH2CH2F; R2 este selectat din grupul care este constituit din H şi F; n este 0-1; R3 este F; m este 0-2; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din F, CF3, Cl, izopropil, -OCH3, -OCHF2, - OCF3, etil şi metil; p este 0-1; R5 este F; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din metil, etil, propil, -CH2CH2OH şi
în care r este 1 sau 2; sau în care R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, unde respectivul inel heterociclic include opţional un atom de oxigen, şi unde respectivul inel heterociclic este opţional substituit cu F, sau -CH2F; R8 este selectat din grupul care este constituit din H şi -CH3; iar R13, R14, R15, şi R16 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din -H sau -CH3; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În variante de realizare suplimentare, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula I:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, ciclobutil, ciclopropil şi -CH2CH2Cl; R2 este selectat din grupul care este constituit din H şi F; n este 0-1; R3 este F; m este 0-2; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din F, CF3, Cl, izopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil şi metil; p este 0-1; R5 este F; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod indepen-dent din grupul care este constituit din metil, etil, propil, -CH2CH2OH şi
în care r este 1 sau 2; sau în care R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, unde respectivul inel heterociclic include opţional un atom de oxigen, şi unde respectivul inel heterociclic este opţional substituit cu F, sau -CH2F; R8 este selectat din grupul care este constituit din H şi -CH3; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În variante de realizare, compuşii cu Formula I pot avea următoarele permutări preferate sau combinaţia preferată de permutări: R1 este etil sau ciclobutil; R6 şi R7 sunt, amândoi, metil; R8 este H; R2 este H sau F; m este 2 şi unul dintre R4 este F şi celălalt R4 este Cl; m este 2 şi amândoi R4 sunt F; m este 0; R3 este F; n este 0; p este 1 şi R5 este F; şi p este 0.
În variante de realizare, compuşii cu Formula I au următoarea permutare: R1 este etil; R2 este H; n este 0; m este 0; p este 0; R6 şi R7 sunt identici şi sunt metil; R8 este H; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În variante de realizare, compuşii cu Formula I au următoarea permutare: R1 este etil; R2 este F; n este 0; m este 2 şi un R4 este F şi un R4 este Cl; p este 0; R6 şi R7 sunt identici şi sunt metil; R8 este H; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În variante de realizare, compuşii cu Formula I sunt selectaţi din grupul care este constituit din (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-ena-midă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il) fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-clor-5-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-di-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-1-(azetidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piro-lidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; 2,2,2-trifluor acetat de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil) amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fe-nilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamidă; (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)e-til)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)a-mino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropil fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-4-clor-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-ena-midă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)a-mino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(difluormetoxi)fenil)-1-(1H-inda-zol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluorometoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-in-dazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dime-tilbut-2-enamidă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fe-nilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)vi-nil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-2-ci-clobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(2-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-in-dazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-in-dazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropiridin-4-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-ena-midă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-4-((2-(3-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(pi-ridin-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dime-tilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-5-((2-(4-((E)-4-fluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dime-tilpent-2-enamidă; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluor-fenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N,2-trimetilbut-2-ena-midă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propan-2-il)a-mino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; şi (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclo-butil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă, şi sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În unele variante de realizare, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula III:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din alchil C1-C6, -CH2CF3, ciclo-alchil C3-C6 şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, hidroxi, alchil C1-C3, cicloalchil C3-C4 şi inel heterociclic C4; R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este con-stituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C3 substituit opţional cu cel puţin un ha-logen; n este 0-3; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6, şi OR11, unde R11 este selectat din grupul care este constituit din cicloalchil C3-C6, alchil C1-C6, aril, heteroaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; m este 0-5; R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalchil C3-C4, cicloalcoxi C3-C6 şi heterociclu C4; p este 0-3; q este 1-2; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este con-stituit din halogen, H şi alchil C1-C3; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6 şi cicloalchil C3-C6; Y este selectat din grupul care este constituit din -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN; sau unde Y şi R10 re-prezintă, amândoi, -CF3; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod inde-pendent din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, aril, hete-roaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri unde respectivul alchil este saturat sau ne-saturat sau unde R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O; R12 este selectat din grupul care este constituit din H, cicloalchil C3-C4 şi alchil C1-C6; şi unde orice porţiune de moleculă care conţine carbon a R1-R12 poate fi opţional substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen, fluormetan, difluormetan sau trifluormetan, sau -OH; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
Într-o variantă de realizare suplimentară, R1 este selectat din grupul care este constituit din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6 şi un inel heterociclic cu 4-6 membri. Într-o variantă de realizare suplimentară, R1 este -CH2CF3. În variante de realizare mai spe-cifice, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula III, în care: R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6; R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi metil; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, metil şi etil; iar R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi alchil C1-C6 sau în care R6 şi R7 formează un inel hetero-ciclic cu 4-6 atomi cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O. În variante de realizare suplimentare, R1 este ciclobutil, etil, sau -CH2CF3; R2 este -H sau -F; n este 0; m este 0 sau 2, iar atunci când m este 2, atunci un R4 este -Cl şi celălalt R4 este -F; p este 0; Y este -CON(CH3)2, iar R8, R9, R10, şi R12 sunt, toţi, -H.
În unele variante de realizare, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula IV:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6 şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, hidroxi, alchil C1-C3, cicloalchil C3-C4 şi inel heterociclic C4; R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C3 substituit opţional cu cel puţin un halogen; n este 0-3; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6, şi OR11, unde R11 este selectat din grupul care este constituit din cicloalchil C3-C6, alchil C1-C6, aril, heteroaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; m este 0-4; R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalchil C3-C4, cicloalcoxi C3-C6 şi heterociclu C4; p este 0-4; q este 1-2; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din halogen, H şi alchil C1-C3; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6 şi ci-cloalchil C3-C6; Y este selectat din grupul care este constituit din -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, - C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN; sau în care Y şi R10 reprezintă, amândoi, -CF3; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, aril, heteroaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri unde respectivul alchil este saturat sau nesaturat sau unde R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O; R12 este selectat din grupul care este constituit din H, cicloalchil C3-C4 şi alchil C1-C6; şi unde şi unde orice porţiune de moleculă care conţine carbon a R1-R12 poate fi opţional substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen, fluormetan, difluormetan sau trifluormetan, sau -OH; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
În variante de realizare mai specifice, astfel de compuşi noi sunt descrişi prin Formula IV, în care: R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6; R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi metil; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, metil şi etil; iar R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi alchil C1-C6 sau unde R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 atomi cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O.
În unele variante de realizare, compuşii cu Formula III sau Formula IV au ur-mătoarele permutări sau combinaţii de permutări permutaţii: Y este -C(O)NR6R7; R6 şi R7 sunt metil; R8 şi R10 sunt, amândoi, H; R1 este etil sau ciclobutil; R9 este H; R2 este F sau H; m este 2 şi unul dintre R4 este F şi celălalt R4 este Cl; m este 2 şi amândoi R4 sunt F; m este 0; n este 1 şi R3 este F; n este 0; p este 1 şi R5 este F; sau p este 0.
O variantă de realizare poate furniza un compus având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
O variantă de realizare poate furniza un compus având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
O variantă de realizare poate furniza un compus având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
O variantă de realizare suplimentară poate furniza un compus sau o sare ac-ceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia în conformitate cu oricare dintre paragrafele precedente pentru utilizare în tratarea cancerului de sân. Cancerul de sân poate fi un cancer de sân ER-pozitiv. Subiectul poate exprima o proteină ER-a mutantă. O variantă de realizare poate asigura utilizarea unui compus ca în paragrafele de mai sus pentru tratarea cancerului de sân. În unele variante de realizare, cancerul de sân este un cancer de sân ER-pozitiv. În unele variante de realizare, respectivul subiect exprimă o proteină ER-a mutantă. În unele variante de realizare, un compus aşa cum este prezentat mai sus este utilizat la prepararea unui medicament pentru tratamentul cancerului de sân.
În variante de realizare, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document sunt utili pentru inhibarea creşterii culturii celulare a celulelor MCF7 ER-alfa (tip sălbatic) şi MCF7 ER-alfa (mutant Y537S). Alţi compuşi (de exemplu, tamoxifen, raloxifen şi fulvestrant) cunoscuţi pentru faptul că inhibă creşterea culturii celulare a celulelor MCF7 ER-alfa (tip sălbatic) sunt utilizaţi în prezent pentru tratarea cancerului de sân la pacienţii umani. Prin urmare, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document sunt utili pentru tratarea cancerului de sân care exprimă ER-alfa la pacienţii umani, şi sunt utili pentru tratarea cancerului de sân care exprimă ER-alfa mutant Y537S la pacienţii umani.
În variante de realizare, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document sunt utili pentru tratarea cancerului de sân. În variante de realizare, cancerul de sân este ER-α+. În variante de realizare, cancerul de sân exprimă o mutaţie ER-a, care este L536Q (Robinson şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12)), L536R (Toy şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12): 1439-45), Y537S (Toy şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12); Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 2014, 1 Apr; 20 (7): 1757-67), Y537N (Toy şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 2014, 1 Apr; 20 (7): 1757-67), Y537C (Toy şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 2014, 1 Apr; 20 (7): 1757-67) şi D538G (Toy şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., Nat Genet., 2013, Dec; 45 (12); Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 2014, 1 Apr; 20 (7): 1757-67; Merenbakh-Lamin şi colab., Cancer Res., 2013, 1 Dec; 73 (23): 6856-64); şi Yu şi colab., (2014) Science, 11 Jul; 345 (6193): 216-20, toate acestea fiind încorporate prin referinţă în ansamblul lor pentru expunerile lor despre mutaţiile ER-a.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
FIG. 1 arată efectele de proliferare in vitro ale liniilor MCF7 purtătoare de ER de tip sălbatic şi mutante la terapiile clinice cu 4-hidroxitamoxifen (4-OHT), raloxifen şi fulvestrant, unde a fost observată rezistenţă fenotipică în liniile purtătoare de mutant în raport cu liniile de control la compuşii clinici existenţi, prin care celulele MCF7 proiectate prin inginerie pentru a supraexprima diferiţi ERαMUT au arătat rezistenţă parţială la diferite terapii endocrine.
FIG. 2 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale Compusului 1 oral în şoareci nud balb/c de sex feminin care poartă xenogrefă MCF7.
FIG. 3 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale Compusului 1 oral în şoareci de sex feminin, nud atimici (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu), care poartă xeno-grefă PDX-Y537S.
FIG. 4 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale Compusului 1 oral în şoareci de sex feminin SCID-bg care poartă xenogrefă WHUM20.
FIG. 5 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 oral în şoareci nud Balb/c de sex feminin care poartă xenogrefă MCF7.
FIG. 6 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 oral în şoareci de sex feminin, nud atimici (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu), care poartă xeno-grefă PDX-Y537S.
FIG. 7 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 69 oral în şoareci nud Balb/c de sex feminin care poartă xenogrefă MCF7.
FIG. 8 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 69 oral în şoareci de sex feminin, nud atimici (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu), care poartă xeno-grefă PDX-Y537S.
FIG. 9 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 în modelul ER+ WHIM20 PDX care poartă o mutaţie Y537S homozigotă.
DESCRIEREA DETALIATĂ
Toate publicaţiile şi documentele de brevet citate în acest document sunt în-corporate în acest document prin referinţă ca şi cum fiecare astfel de publicaţie sau document ar fi fost indicat în mod specific şi în mod individual pentru a fi încorporat în acest document prin referinţă. În cazul în care textul acestei descrieri a invenţiei şi textul unuia sau mai multor documente încorporate prin referinţă intră în conflict, această descriere a invenţiei are prioritate. Citarea publicaţiilor şi a documentelor de brevet nu se intenţionează să fie o recunoaştere a faptului că oricare dintre ele are legătură cu stadiul tehnicii, şi nici nu constituie nicio admitere în ceea ce priveşte conţinuturile sau data acestora. Variantele de realizare descrise în acest document fiind descrise acum cu titlu de descriere scrisă, cei care au pregătire în domeniul de specialitate vor recu-noaşte faptul că variantele de realizare descrise în acest document pot fi practicate într-o diversitate de variante de realizare şi că descrierea şi exemplele furnizate în acest document sunt în scop de ilustrare şi nu de limitare a revendicărilor.
Aşa cum se utilizează în acest document, "alchil", "alchil C1, C2, C3, C4, C5 sau C6" sau "alchil C1-C6" este destinat să includă grupări de hidrocarburi alifatice saturate cu catenă dreaptă (liniară) C1, C2, C3, C4, C5 sau C6 şi grupări de hidrocarburi alifatice saturate ramificate C3, C4, C5 sau C6. Pentru exemplificare, alchil C1-C6 este destinat să includă grupări alchil C1, C2, C3, C4, C5 şi C6. Exemplele de alchil includ porţiuni de mo-lecule având de la un atom până la şase atomi de carbon, cum ar fi, dar fără a se limita la, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, s-pentil sau n-hexil.
În anumite variante de realizare, un alchil cu catenă liniară sau ramificat are şase atomi de carbon sau mai puţini (de exemplu, C1-C6 pentru catenă liniară, C3-C6 pentru catenă ramificată), şi într-o altă variantă de realizare, un alchil cu catenă liniară sau ramificat are patru atomi de carbon sau mai puţini.
Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "cicloalchil" se referă la un inel de hidrocarbură nonaromatică saturată sau nesaturată având 3 până la 7 atomi de carbon (de exemplu, C3-C7). Exemplele de cicloalchil includ, dar nu sunt limitate la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclopentenil, ciclohexenil, şi cicloheptenil.
Termenul "heterocicloalchil" se referă la grupări monociclice cu 3-8 membri, nonaromatice, saturate sau nesaturate, grupări biciclice condensate cu 7-10 membri având unul sau mai mulţi heteroatomi (cum ar fi O, N sau S), cu excepţia cazului în care se specifică în alt fel. Exemplele de grupări heterocicloalchil includ, dar nu sunt limitate la, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, dioxanil, tetrahidrofuranil, izoindolinil, indolinil, imi-dazolidinil, pirazolidinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, triazolidinil, oxiranil, azetidinil, oxeta-nil, tietanil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofen, dihidropiranil, piranil, morfolinil, 1,4-diazepanil, 1,4-oxazepanil, şi altele asemenea.
Exemplele suplimentare de grupări heterocicloalchil includ, dar nu sunt limitate la, acridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benz-oxazolil, benzoxazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzizoxazolil, benz-izotiazolil, benzimidazolinil, carbazolil, 4aH-carbazolil, carbolinil, cromanil, cromenil, cinolinil, decahidrochinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izocromanil, izoindazolil, izoindo-linil, izoindolil, izochinolinil, izotiazolil, izoxazolil, metilenedioxifenil, morfolinil, naftiridinil, octahidroizochinolinil, oxadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazol5(4H)-onă, oxazolidinil, oxazolil, oxindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxatinil, fenoxazinil, ftalazinil, pipe-razinil, piperidinil, piperidonil, 4-piperidonil, piperonil, pteridinil, purinil, piranil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinil, chinolinil, 4H-chinolizinil, chinoxalinil, chinuclidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizochinolinil, tetrahidro-chinolinil, tetrazolil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tienotiazolil, tienooxazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil şi xantenil.
Termenul "alchil opţional substituit" se referă la alchil nesubstituit sau alchil având substituenţi desemnaţi care înlocuiesc unul sau mai mulţi atomi de hidrogen în unul sau mai mulţi atomi de carbon ai structurii principale a hidrocarburii. Astfel de substituenţi pot include, pentru exemplificare, alchil, alchenil, alchinil, halogen, hidroxil, alchilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilat, alchil-carbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilamino-carbonil, alchiltiocarbonil, alcoxil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino (incluzând alchilamino, dialchilamino, arilamino, diarilamino şi alchilarilamino), acilamino (incluzând alchilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil şi ureido), amidino, imino, sulfhidril, alchiltio, artilio, tiocarboxilat, sulfaţi, alchilsulfinil, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluor-metil, ciano, azido, heterociclil, alchilaril, sau o porţiune de moleculă aromatică sau heteroaromatică.
Un "arilalchil" sau o porţiune de moleculă "aralchil" este un alchil substituit cu un aril (de exemplu, fenilmetil(benzil)). O porţiune de moleculă "alchilaril" este un aril sub-stituit cu un alchil (de exemplu, metilfenil).
"Alchenil" include grupări alifatice nesaturate analoge ca lungime şi posibilă substituţie la alchilii descrişi mai sus, dar care conţin cel puţin o legătură dublă. Pentru exemplificare, termenul "alchenil" include grupări alchenil cu catenă liniară (de exemplu, ethenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil), şi grupări alchenil ramificate. În anumite variante de realizare, o grupare alchenil cu catenă liniară sau ramificată are şase atomi de carbon sau mai puţini în structura sa principală (de exemplu, C2-C6 pentru catenă liniară, C3-C6 pentru catenă ramificată). Termenul "C2-C6" include grupări alchenil care conţin doi până la şase atomi de carbon. Termenul "C3-C6" include grupări alchenil care conţin trei până la şase atomi de carbon.
Termenul "alchenil substituit opţional" se referă la alchenil nesubstituit sau al-chenil având substituenţi desemnaţi care înlocuiesc unul sau mai mulţi atomi de hidro-gen în unul sau mai mulţi atomi de carbon ai structurii principale de hidrocarbură. Astfel de substituenţi pot include, pentru exemplificare, alchil, alchenil, alchinil, halogen, hidroxil, alchilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilat, alchilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchil-aminocarbonil, alchiltiocarbonil, alcoxil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino (incluzând al-chilamino, dialchilamino, arilamino, diarilamino şi alchilarilamino), acilamino (incluzând alchilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil şi ureido), amidino, imino, sulfhidril, alchiltio, artilio, tiocarboxilat, sulfaţi, alchilsulfinil, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, heterociclil, alchilaril, sau o porţiune de moleculă aromatică sau heteroaromatică.
"Alchinil" include grupări alifatice nesaturate analoge ca lungime şi posibilă substituţie la alchilii descrişi mai sus, dar care conţin cel puţin o legătură triplă. Pentru exemplificare, "alchinil" include grupări alchinil cu catenă liniară (de exemplu, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil), şi grupări alchinil ramificate. În anumite variante de realizare, o grupare alchinil cu catenă liniară sau ramificată are şase atomi de carbon sau mai puţini în structura sa principală (de exemplu, C2-C6 pentru catenă liniară, C3-C6 pentru catenă ramificată). Termenul "C2-C6" include grupări alchinil care conţin doi până la şase atomi de carbon. Termenul "C3-C6" include grupări alchinil care conţin trei până la şase atomi de carbon.
Termenul "alchinil opţional substituit" se referă la alchinil nesubstituit sau alchinil având substituenţi desemnaţi care înlocuiesc unul sau mai mulţi atomi de hidrogen în unul sau mai mulţi atomi de carbon ai structurii principale de hidrocarbură. Astfel de substituenţi pot include, pentru exemplificare, alchil, alchenil, alchinil, halogen, hidroxil, alchilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilat, alchil-carbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilamino-carbonil, alchiltiocarbonil, alcoxil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino (incluzând alchilamino, dialchilamino, arilamino, diarilamino şi alchilarilamino), acilamino (incluzând alchilcar-bonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil şi ureido), amidino, imino, sulfhidril, alchiltio, artilio, tiocarboxilat, sulfaţi, alchilsulfinil, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluor-metil, ciano, azido, heterociclil, alchilaril, sau o porţiune de moleculă aromatică sau heteroaromatică.
Alte porţiuni de molecule opţional substituite (cum ar fi cicloalchil, heterocicloal-chil, aril, sau heteroaril opţional substituit) includ atât porţiunile de molecule nesubsti-tuite, cât şi porţiunile de molecule având unul sau mai mulţi dintre substituenţii desem-naţi. Pentru exemplificare, heterocicloalchil substituit îi include pe cei substituiţi cu una sau mai multe grupări alchil, cum ar fi 2,2,6,6-tetrametil-piperidinil şi 2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridinil.
"Aril" include grupări cu aromaticitate, inclusiv sisteme "conjugate", sau multi-ciclice cu cel puţin un inel aromatic şi nu conţin nici un heteroatom în structura inelului. Exemplele includ fenil, benzil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, etc.
Grupările "heteroaril" sunt grupări aril, aşa cum se defineşte mai sus, cu ex-cepţia faptului că au de la un heteroatom până la patru heteroatomi în structura inelului, şi pot fi menţionate, de asemenea, ca "heterocicluri aril" sau "heteroaromatice". Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "heteroaril" este destinat să includă un inel monociclic stabil cu 5, 6 sau 7 membri sau un inel heterociclic aromatic biciclic cu 7, 8, 9, 10, 11 sau 12 membri care constă din atomi de carbon şi unul sau mai mulţi hetero-atomi, de exemplu, 1 sau 1-2 sau 1-3 sau 1-4 sau 1-5 sau 1-6 heteroatomi, sau de exemplu, 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 heteroatomi, selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din azot, oxigen şi sulf. Atomul de azot poate fi substituit sau nesubstituit (adică N sau NR' în care R' este H sau alţi substituenţi, aşa cum au fost definiţi). He-teroatomii de azot şi sulf pot fi opţional oxidaţi (adică N→O şi S(O)p, unde p = 1 sau 2). Trebuie remarcat faptul că numărul total de atomi de S şi O din heterociclul aromatic nu este mai mare de 1.
Exemplele de grupări heteroaril includ pirol, furan, tiofen, tiazol, izotiazol, imi-dazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, izoxazol, piridină, pirazină, piridazină, pirimidină, şi altele asemenea.
Mai mult decât atât, termenii "aril" şi "heteroaril" includ grupări aril şi heteroaril multiciclice, de exemplu, biciclice. Exemplul care nu este limitativ de astfel de grupări aril includ, de exemplu, naftalină, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofen, metilenedioxifenil, chinolină, izochinolină, naftiridină, indol, benzofuran, purină, benzofuran, deazapurină, indolizină.
În cazul inelelor aromatice multiciclice, numai unul dintre inele trebuie să fie aromatic (de exemplu, 2,3-dihidroindol), cu toate că toate inelele pot fi aromatice (de exemplu, chinolină).
Inelul de cicloalchil, heterocicloalchil, aril, sau heteroaril poate fi substituit la una sau mai multe poziţii ale inelului (de exemplu, carbonul sau heteroatomul care formează inelul cum ar fi N) cu astfel de substituenţi cum se descrie mai sus, pentru exemplificare, alchil, alchenil, alchinil, halogen, hidroxil, alcoxi, alchilcarboniloxi, arilcarboniloxi, al-coxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilat, alchilcarbonil, alchilaminocarbonil, aral-chilaminocarbonil, alchenilaminocarbonil, alchilcarbonil, arilcarbonil, aralchilcarbonil, alchenilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alchiltiocarbonil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino (incluzând alchilamino, dialchilamino, arilamino, diarilamino şi alchilarilamino), acilamino (incluzând alchilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil şi ureido), ami-dino, imino, sulfhidril, alchiltio, artilio, tiocarboxilat, sulfaţi, alchilsulfinil, sulfonat, sulfa-moil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alchilaril, sau o porţiune de moleculă aromatică sau heteroaromatică. Grupările aril şi heteroaril pot fi, de ase-menea, condensate cu inele aliciclice sau heterociclice, care nu sunt aromatice astfel încât să formeze un sistem multiciclic (de exemplu, tetralină, metilendioxifenil).
Atunci când se arată că o legătură la un substituent traversează o legătură care leagă doi atomi într-un inel (aşa cum se arată în exemplele de mai jos cu substituentul R), atunci un astfel de substituent poate fi legat la orice atom în inel.
Atunci când orice variabilă (de exemplu, R1) apare de mai multe ori în orice constituent sau formulă pentru un compus, definiţia sa la fiecare apariţie este indepen-dentă de definiţia sa la orice altă apariţie. Prin urmare, pentru exemplificare, dacă se arată că o grupare este substituită cu 0-2 porţiuni de molecule R1, atunci gruparea poate fi opţional substituită cu până la două porţiuni de molecule R1 şi R1 la fiecare apariţie se selectează în mod independent din definiţia lui R1.
Termenul "hidroxi" sau "hidroxil" include grupări cu -OH sau -O.
Aşa cum se utilizează în acest document, "halo" sau "halogen" se referă la fluor, clor, brom şi iod. Termenul "perhalogenat" se referă în general la o porţiune de moleculă în care toţi atomii de hidrogen sunt înlocuiţi de atomi de halogen. Termenul "haloalchil" sau "haloalcoxil" se referă la un alchil sau alcoxil substituit cu unul sau mai mulţi atomi de halogen.
"Alcoxialchil", "alchilaminoalchil", şi "tioalcoxialchil" includ grupări alchil, aşa cum s-a descris mai sus, în care atomii de oxigen, azot sau sulf înlocuiesc unul sau mai mulţi atomi de carbon ai structurii principale de hidrocarbură.
Termenul "alcoxi" sau "alcoxil" include grupări alchil, alchenil şi alchinil substi-tuite şi nesubstituite legate covalent de un atom de oxigen. Exemplele de grupări alcoxi sau radicali alcoxil includ, dar nu sunt limitate la, grupări metoxi, etoxi, izopropiloxi, propoxi, butoxi şi pentoxi. Exemplele de grupări alcoxi substituite includ grupările alcoxi halogenate. Grupările alcoxi pot fi substituite cu grupări precum alchenil, alchinil, ha-logen, hidroxil, alchilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilat, alchilcarbonil, arilcarbonil, alcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, alchiltiocarbonil, alcoxil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino (inclusiv alchilamino, dialchilamino, arilamino, diarilamino, şi alchilarilamino), acilamino (inclusiv alchilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoil şi ureido), amidino, imino, sulfhidril, alchiltio, artilio, tiocarboxilat, sulfaţi, alchilsulfinil, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, nitro, trifluormetil, ciano, azido, heterociclil, alchilaril, sau o porţiune de moleculă aromatică sau heteroaromatică. Exemplele de grupări alcoxi substituite cu halogen includ, dar nu sunt limitate la, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, clormetoxi, diclormetoxi şi triclormetoxi.
"Izomerism" înseamnă compuşi care au formule moleculare identice, dar diferă în secvenţa de legare a atomilor lor sau în dispunerea atomilor lor în spaţiu. Izomerii care diferă în dispunerea atomilor lor în spaţiu sunt denumiţi "stereoizomeri". Stereo-izomerii care nu sunt imagini în oglindă unul cu celălalt sunt denumiţi "diastereoizomeri", iar stereoizomerii care sunt imagini oglindă non-superimpozabile unul al celuilalt sunt denumiţi "enantiomeri" sau uneori izomeri optici. Un amestec care conţine cantităţi egale de forme enantiomerice individuale de chiralitate opusă este denumit un "amestec ra-cemic".
Un atom de carbon legat la patru substituenţi non-identici este denumit "centru chiral".
"Izomer chiral" înseamnă un compus cu cel puţin un centru chiral. Compuşii cu mai mult de un centru chiral pot exista fie ca un diastereomer individual, fie ca un amestec de diastereomeri, denumit "amestec diastereomeric". Atunci când este prezent un centru chiral, un stereoizomer poate fi caracterizat prin configuraţia absolută (R sau S) a acelui centru chiral. Configuraţia absolută se referă la dispunerea în spaţiu a sub-stituenţilor ataşaţi la centrul chiral. Substituenţii ataşaţi la centrul chiral luat în conside-rare sunt clasificaţi în conformitate cu Regula de secvenţă a lui Cahn, Ingold şi Prelog. (Calm şi colab., Angew. Chem., Inter. Edit. 1966, 5, 385; erata 511; Cahn şi colab., Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn şi Ingold, J. Chem. Soc., 1951 (Londra), 612; Calm şi colab., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ., 1964, 41, 116).
În prezenta documentaţie, fiecare incidenţă a unui centru chiral în cadrul unei formule structurale, cum ar fi exemplul care nu este limitativ arătat aici:
este destinată să descrie toţi stereoizomerii posibili. În schimb, un centru chiral desenat cu haşuri şi pene, cum ar fi exemplul care nu este limitativ arătat aici:
este destinat să descrie stereoizomerii aşa cum este indicat (aici în acest centru chiral de carbon hibridizat sp3, R3 şi R4 sunt în planul hârtiei, R1 este deasupra planului hârtiei, iar R2 se află în spatele planului hârtiei).
"Izomer geometric" înseamnă diastereomerii care îşi datorează existenţa rotaţiei împiedicate în jurul legăturilor duble sau unui linker cicloalchil (de exemplu, 1,3-ciclo-butil). Aceste configuraţii sunt diferenţiate în numele lor de prefixele cis şi trans, sau Z şi E, care indică faptul că grupările se află pe aceeaşi parte sau pe partea opusă a legă-turii duble din moleculă în conformitate cu regulile Cahn-Ingold-Prelog.
În prezenta documentaţie, fiecare incidenţă în cadrul unei formule structurale care include o linie ondulată adiacentă unei duble legături, aşa cum se arată:
este destinat să descrie ambii izomeri geometrici. În schimb, astfel de structuri desenate fără o linie ondulată sunt menite să descrie un compus având configuraţia geometrică aşa cum este desenată.
"Tautomer" este unul dintre cei doi sau mai mulţi izomeri structurali care există în echilibru şi este convertit cu uşurinţă dintr-o formă izomerică în alta. Această con-versie are ca rezultat migrarea formală a unui atom de hidrogen însoţită de o comutare a legăturilor duble conjugate adiacente. Tautomerii există ca un amestec al unui set tautomeric în soluţie. În soluţiile în care tautomerizarea este posibilă, va fi obţinut un echilibru chimic al tautomerilor. Raportul exact al tautomerilor depinde de mai mulţi factori, inclusiv temperatura, solventul şi pH-ul. Conceptul tautomerilor care sunt inter-convertibili prin tautomerizări se numeşte tautomerism.
Acolo unde prezenta documentaţie descrie un compus predispus la tautome-rizare, dar descrie doar unul dintre tautomeri, se înţelege că toţi tautomerii sunt incluşi ca parte a semnificaţiei substanţei chimice descrise. Trebuie să fie înţeles faptul că compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi descrişi ca diferiţi tautomeri. Trebuie să fie înţeles, de asemenea, faptul că atunci când compuşii au forme tautomerice, toate formele tautomerice sunt destinate să fie incluse, iar denumirea compuşilor nu exclude nicio formă tautomerică.
Dintre diferitele tipuri de tautomerism care sunt posibile, două sunt observate în mod obişnuit. În tautomerismul cetoenolului are loc o deplasare simultană a electronilor şi a unui atom de hidrogen. Tautomerismul inel-lanţ apare ca un rezultat al grupării aldehidă (--CHO) într-o moleculă a lanţului de zahăr care reacţionează cu una dintre grupările hidroxi (--OH) din aceeaşi moleculă pentru a-i da o formă ciclică (în formă de inel), aşa cum este prezentată de glucoză.
Perechile tautomerice obişnuite sunt: cetonă-enol, amidă-nitril, lactam-lactim, tautomerism amidă-acid imidic în inele heterociclice (de exemplu, în nucleobaze precum guanină, timină şi citozină), imină-enamină şi enamină-enamină.
Mai mult decât atât, structurile şi alţi compuşi făcuţi cunoscuţi în acest document includ toţi izomerii atropici ai acestora, înţelegându-se că nu toţi izomerii atropici pot avea acelaşi nivel de activitate. "Izomerii atropici" sunt un tip de stereoizomer în care atomii a doi izomeri sunt dispuşi în mod diferit în spaţiu. Izomerii atropici îşi datorează existenţa unei rotaţii restricţionate cauzată de împiedicarea rotaţiei grupărilor mari în jurul unei legături centrale. Astfel de izomeri atropici există de obicei ca un amestec, cu toate acestea, ca un rezultat al progreselor recente în tehnicile de cromatografie, a fost posibilă separarea amestecurilor a doi izomeri atropici în cazuri selectate.
Termenul "polimorfe cristaline", "polimorfe" sau "forme cristaline" înseamnă structuri cristaline în care un compus (sau o sare a acestuia sau solvat al acestuia) poate cristaliza în diferite aranjamente de ambalare cristalină, toate acestea având aceeaşi compoziţie elementară. Diferite forme cristaline au de obicei diferite modele de difracţie a razelor X, spectre în infraroşu, puncte de topire, duritate a densităţii, formă a cristalului, proprietăţi optice şi electrice, stabilitate şi solubilitate. Solventul de recrista-lizare, viteza de cristalizare, temperatura de depozitare, şi alţi factori pot face ca o formă cristalină să domine. Polimorfele cristaline ale compuşilor pot fi preparate prin cristali-zare în condiţii diferite. Se înţelege faptul că compuşii făcuţi cunoscuţi în acest docu-ment pot exista în formă cristalină, amestec de formă cristalină, sau anhidridă sau hidrat al acesteia.
Compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document includ compuşii înşişi, precum şi sărurile şi solvaţii lor, dacă este cazul. O sare, pentru exemplificare, poate fi formată între un anion şi o grupare încărcată pozitiv (de exemplu, amino) pe un compus de benzen substituit cu aril sau heteroaril. Anionii adecvaţi includ clorură, bromură, iodură, sulfat, bisulfat, sulfamat, azotat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoracetat, glutamat, glucuronat, glutarat, malat, maleat, succinat, fumarat, tartrat, tosilat, salicilat, lactat, naftalensulfonat, şi acetat (de exemplu, trifluoracetat). Termenul "anion acceptabil din punct de vedere farmaceutic" se referă la un anion adecvat pentru formarea unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic. În mod similar, o sare poate fi formată, de asemenea, între un cation şi o grupare încărcată negativ (de exemplu, carboxilat) pe un compus de benzen substituit cu aril sau heteroaril. Cationii adecvaţi includ ionul de sodiu, ionul de potasiu, ionul de magneziu, ionul de calciu, şi un cation de amoniu, cum ar fi ionul de tetrametilamoniu. Compuşii de benzen substituiţi cu aril sau heteroaril includ, de asemenea, acele săruri care conţin atomi de azot cuaternar.
Suplimentar, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document, pentru exemplificare, sărurile compuşilor, pot exista fie formă hidratată, fie nehidratată (anhidră), sau ca solvaţi cu alte molecule de solvent. Exemplele care nu sunt limitative de hidraţi includ monohidraţi, dihidraţi etc. Exemplele care nu sunt limitative de solvaţi includ solvaţi de etanol, solvaţi de acetonă, etc.
Aşa cum se utilizează în acest document, "săruri acceptabile din punct de ve-dere farmaceutic" se referă la derivaţii compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document, în care compusul părinte este modificat prin realizarea sărurilor acide sau bazice ale acestora. Exemplele de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ, dar nu sunt limitate la, săruri de acid mineral sau organic ale reziduurilor bazice, cum ar fi amine, săruri alcaline sau organice ale reziduurilor acide, cum ar fi acizii carboxilici, şi altele asemenea. Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ sărurile non-toxice convenţionale sau sărurile de amoniu cuaternar ale compusului părinte for-mate, pentru exemplificare, din acizi anorganici sau organici non-toxici. Pentru exem-plificare, astfel de săruri non-toxice convenţionale le includ pe, dar nu sunt limitate la, cele derivate din acizi anorganici şi organici selectaţi dintre acidul 2-acetoxibenzoic, 2-hidroxietan sulfonic, acetic, ascorbic, benzen sulfonic, benzoic, bicarbonic, carbonic, citric, edetic, etan disulfonic, 1,2-etan sulfonic, fumaric, glucoheptonic, gluconic, gluta-mic, glicolic, glicoliarsanilic, hexilresorcinic, hidrabamic, bromhidric, clorhidric, iodhidric, hidroximaleic, hidroxinaftoic, isetionic, lactic, lactobionic, lauril sulfonic, maleic, malic, mandelic, metan sulfonic, napsilic, azotic, oxalic, pamoic, pantotenic, fenilacetic, fos-foric, poligalacturonic, propionic, saliciclic, stearic, subacetic, succinic, sulfamic, sulfa-nilic, sulfuric, tanic, tartaric, toluen sulfonic, şi aminoacizii de origine naturală, de exemplu, glicină, alanină, fenilalanină, arginină, etc.
Alte exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ acid hexanoic, acid ciclopentan propionic, acid piruvic, acid malonic, acid 3-(4-hidroxiben-zoil)benzoic, acid cinamic, acid 4-clorbenzensulfonic, acid 2-naftalensulfonic, acid 4-toluensulfonic, acid camforsulfonic, acid 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-enă-1-carboxilic, acid 3-fenilpropionic, acid trimetilacetic, acid butilacetic terţiar, acid muconic, şi altele ase-menea. Prezenta descriere a invenţiei cuprinde, de asemenea, săruri formate atunci când un proton acid prezent în compusul părinte fie este înlocuit cu un ion metalic, de exemplu, un ion de metal alcalin, un ion alcalinopământos, sau un ion de aluminiu; fie coordonează cu o bază organică cum ar fi etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, şi altele asemenea. Sub formă de sare, se înţelege că raportul între compus şi cationul sau anionul sării poate fi 1:1 sau orice alt raport decât 1:1, de exemplu, 3:1, 2:1, 1:2 sau 1:3.
Ar trebui să fie înţeles faptul că toate referinţele la săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ forme de adiţie de solvent (solvaţi) sau forme cristaline (polimorfe) aşa cum sunt definite în acest document, ale aceleiaşi sări.
"Solvat" înseamnă forme de adiţie de solvent care conţin cantităţi de solvent fie stoichiometrice, fie non-stoichiometrice. Unii compuşi au o tendinţă de a captura un raport molar fix de molecule de solvent în starea solidă cristalină, formând astfel un solvat. Dacă solventul este apa, solvatul format este un hidrat; iar dacă solventul este alcool, solvatul format este un alcoolat. Hidraţii sunt formaţi prin combinarea uneia sau mai multor molecule de apă cu o moleculă a substanţei în care apa îşi păstrează starea sa moleculară ca H2O.
Substanţele chimice aşa cum sunt denumite sau descrise sunt destinate să in-cludă toţi izotopii de origine naturală ai atomilor care apar în compuşii prezenţi. Izotopii includ acei atomi care au acelaşi număr atomic, dar numere de masă diferite. Cu titlu de exemplu general şi fără limitare, izotopii de hidrogen 1H include tritiu şi deuteriu, iar izotopi de carbon 19C includ 13C şi 14C.
Va fi înţeles faptul că unii compuşi, şi izomeri, săruri, esteri şi solvaţi ai acestora, ai compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document pot prezenta mai multă activitate in vivo sau in vitro decât alţii. De asemenea, va fi apreciat faptul că unele tipuri de cancer pot fi tratate mai eficient decât altele, şi pot fi tratate mai eficient la anumite specii de subiecţi decât altele, folosind compuşii şi izomerii, sărurile, esterii şi solvaţii acestora, ai compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document.
Aşa cum se utilizează în acest document, "tratare" înseamnă administrarea către un subiect a unei compoziţii farmaceutice pentru a ameliora, reduce sau diminua simptomele unei boli. Aşa cum se utilizează în acest document, "tratare" sau "a trata" descrie managementul şi îngrijirea unui subiect în scopul combaterii unei boli, afecţiuni, sau tulburări, şi include administrarea unui compus făcut cunoscut în acest document, sau a unei sări acceptabile din punct de vedere farmaceutic, polimorf sau solvat al acestuia, pentru a atenua simptomele sau complicaţiile unei boli, afecţiuni sau tulburări, sau pentru a elimina boala, afecţiunea sau tulburarea. Termenul "a trata" poate include, de asemenea, tratamentul unei celule in vitro sau în un model animal.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat reducerea dimensiunii unei tumori. O reducere a dimensiunii unei tumori poate fi menţionată, de asemenea, ca "regresie tu-morală". Preferabil, după tratament, dimensiunea tumorii este redusă cu 5% sau mai mult în raport cu dimensiunea sa înainte de tratament; mai preferabil, dimensiunea tumorii este redusă cu 10% sau mai mult; mai preferabil, redusă cu 20% sau mai mult; mai preferabil, redusă cu 30% sau mai mult; mai preferabil, redusă cu 40% sau mai mult; chiar mai preferabil, redusă cu 50% sau mai mult; şi cel mai preferabil, redusă cu mai mult de 75% sau mai mult. Dimensiunea unei tumori poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile de măsurare. Dimensiunea unei tumori poate fi măsurată ca un diametru al tumorii.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o reducere a volumului tumorii. Pre-ferabil, după tratament, volumul tumorii este redus cu 5% sau mai mult în raport cu di-mensiunea sa înainte de tratament; mai preferabil, volumul tumorii este redus cu 10% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 20% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 30% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 40% sau mai mult; chiar mai prefe-rabil, este redus cu 50% sau mai mult; şi cel mai preferabil, este redus cu mai mult de 75% sau mai mult. Volumul tumorii poate fi măsurat prin orice mijloace reproductibile de măsurare.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a numărului de tumori. Preferabil, după tratament, numărul de tumori este redus cu 5% sau mai mult în raport cu numărul înainte de tratament; mai preferabil, numărul de tumori este redus cu 10% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 20% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 30% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 40% sau mai mult; chiar mai prefe-rabil, este redus cu 50% sau mai mult; şi cel mai preferabil, este redus cu mai mult de 75%. Numărul de tumori poate fi măsurat prin orice mijloace reproductibile de măsurare. Numărul de tumori poate fi măsurat prin numărarea tumorilor vizibile cu ochiul liber sau la o mărire specificată. Preferabil, mărirea specificată este de 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, sau 50x.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a numărului de leziuni metastatice în alte ţesuturi sau organe distante faţă de locul tumorii primare. Preferabil, după tratament, numărul de leziuni metastatice este redus cu 5% sau mai mult în raport cu numărul înainte de tratament; mai preferabil, numărul de leziuni metastatice este redus cu 10% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 20% sau mai mult; mai pre-ferabil, este redus cu 30% sau mai mult; mai preferabil, este redus cu 40% sau mai mult; chiar mai preferabil, este redus cu 50% sau mai mult; şi cel mai preferabil, este redus cu mai mult de 75%. Numărul de leziuni metastatice poate fi măsurat prin orice mijloace reproductibile de măsurare. Numărul de leziuni metastatice poate fi măsurat prin numărarea leziunilor metastatice vizibile cu ochiul liber sau la o mărire specificată. Preferabil, mărirea specificată este de 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, sau 50x.
Aşa cum se utilizează în acest document, "subiect" sau "subiecţi" se referă la orice animal, cum ar fi mamifere, inclusiv rozătoare (de exemplu, şoareci sau şobolani), câini, primate, lemuri sau oameni.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o creştere a timpului mediu de su-pravieţuire al unei populaţii de subiecţi trataţi în comparaţie cu o populaţie care primeşte transportorul singur. Preferabil, timpul mediu de supravieţuire este crescut cu mai mult de 30 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 60 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 90 de zile; şi cel mai preferabil, cu mai mult de 120 de zile. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supravieţuire după iniţierea tratamentului cu un compus activ. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, de asemenea, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supravieţuire după finalizarea unei prime runde de tratament cu un compus activ.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o creştere a timpului mediu de su-pravieţuire al unei populaţii de subiecţi trataţi, în comparaţie cu o populaţie de subiecţi netrataţi. Preferabil, timpul mediu de supravieţuire este crescut cu mai mult de 30 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 60 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 90 de zile; şi cel mai preferabil, cu mai mult de 120 de zile. O creştere a timpului mediu de supra-vieţuire al unei populaţii poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supravieţuire după iniţierea tratamentului cu un compus activ. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, de asemenea, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supravieţuire după finalizarea unei prime runde de tratament cu un compus activ.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o creştere a timpului mediu de su-pravieţuire a unei populaţii de subiecţi trataţi în comparaţie cu o populaţie care primeşte monoterapie cu un medicament care nu este un compus făcut cunoscut în acest docu-ment, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia. Preferabil, timpul mediu de supravieţuire este crescut cu mai mult de 30 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 60 de zile; mai preferabil, cu mai mult de 90 de zile; şi cel mai preferabil, cu mai mult de 120 de zile. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supravieţuire după iniţierea tratamentului cu un compus activ. O creştere a timpului mediu de supravieţuire al unei populaţii poate fi măsurată, de asemenea, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie durata medie de supra-vieţuire după finalizarea unei prime runde de tratament cu un compus activ.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii de subiecţi trataţi în comparaţie cu o populaţie care a primit transportor singur. Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii de subiecţi trataţi în comparaţie cu o populaţie netratată. Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii de subiecţi trataţi în comparaţie cu o populaţie care primeşte monoterapie cu un medicament care nu este un compus făcut cunoscut în acest document, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farma-ceutic a acestuia, promedicament, metabolit, analog sau derivat al acestuia. Preferabil, rata mortalităţii este redusă cu mai mult de 2%; mai preferabil, cu mai mult de 5%; mai preferabil, cu mai mult de 10%; şi cel mai preferabil, cu mai mult de 25%. O scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii de subiecţi trataţi poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile. O scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii poate fi măsurată, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie numărul mediu de decese legate de boală per unitate de timp după iniţierea tratamentului cu un compus activ. O scădere a ratei mortalităţii a unei populaţii poate fi măsurată, de asemenea, pentru exemplificare, calculând pentru o populaţie numărul mediu de decese legate de boală per unitate de timp după finalizarea unei prime runde de tratament cu un compus activ.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a ratei de creştere a tu-morii. Preferabil, după tratament, rata de creştere a tumorii este redusă cu cel puţin 5% în raport cu numărul înainte de tratament; mai preferabil, rata de creştere a tumorii este redusă cu cel puţin 10%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 20%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 30%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 40%; mai prefe-rabil, este redusă cu cel puţin 50%; chiar mai preferabil, este redusă cu cel puţin 50%; şi cel mai preferabil, este redusă cu cel puţin 75%. Rata de creştere a tumorii poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile de măsurare. Rata de creştere a tumorii poate fi măsurată în conformitate cu o modificare a diametrului tumorii per unitatea de timp.
Tratarea cancerului poate avea ca rezultat o scădere a regenerării tumorii, pentru exemplificare, în urma încercărilor de a o îndepărta pe cale chirurgicală. Prefe-rabil, după tratament, regenerarea tumorii este mai mică de 5%; mai preferabil, rege-nerarea tumorii este mai mică de 10%; mai preferabil, este mai mică de 20%; mai preferabil, este mai mică de 30%; mai preferabil, este mai mică de 40%; mai preferabil, este mai mică de 50%; chiar mai preferabil, este mai mică de 50%; şi cel mai preferabil, este mai mică de 75%. Regenerarea tumorii poate fi măsurată prin orice mijloace re-productibile de măsurare. Regenerarea tumorii este măsurată, pentru exemplificare, prin măsurarea unei creşteri a diametrului unei tumori după o contracţie tumorală anterioară care a urmat tratamentului. O scădere a regenerării tumorii este indicată de eşecul tu-morilor de a reapărea după ce tratamentul a fost oprit.
Tratarea sau prevenirea unei tulburări proliferative celulare poate avea ca re-zultat o reducere a ratei proliferării celulare. Preferabil, după tratament, rata proliferării celulare este redusă cu cel puţin 5%; mai preferabil, cu cel puţin 10%; mai preferabil, cu cel puţin 20%; mai preferabil, cu cel puţin 30%; mai preferabil, cu cel puţin 40%; mai preferabil, cu cel puţin 50%; chiar mai preferabil, cu cel puţin 50%; şi cel mai preferabil, cu cel puţin 75%. Rata proliferării celulare poate fi măsurată prin orice mijloace repro-ductibile de măsurare. Rata proliferării celulare este măsurată, pentru exemplificare, prin măsurarea numărului de celule care se divid într-o probă de ţesut per unitatea de timp.
Tratarea sau prevenirea unei tulburări proliferative celulare poate avea ca re-zultat o reducere a proporţiei de celule proliferante. Preferabil, după tratament, proporţia de celule proliferante este redusă cu cel puţin 5%; mai preferabil, cu cel puţin 10%; mai preferabil, cu cel puţin 20%; mai preferabil, cu cel puţin 30%; mai preferabil, cu cel puţin 40%; mai preferabil, cu cel puţin 50%; chiar mai preferabil, cu cel puţin 50%; şi cel mai preferabil, cu cel puţin 75%. Proporţia de celule proliferante poate fi măsurată prin orice mijloace reproductibile de măsurare. Preferabil, proporţia de celule proliferante este măsurată, pentru exemplificare, prin cuantificarea numărului de celule care se divid în raport cu numărul de celule care nu se divid într-o probă de ţesut. Proporţia de celule proliferante poate fi echivalentă cu indicele mitotic.
Tratarea sau prevenirea unei tulburări proliferative celulare poate avea ca re-zultat o scădere în dimensiune a unei suprafeţe sau zone de proliferare celulară. Pre-ferabil, după tratament, dimensiunea unei suprafeţe sau zone de proliferare celulară este redusă cu cel puţin 5% în raport cu dimensiunea sa înainte de tratament; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 10%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 20%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 30%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 40%; mai preferabil, este redusă cu cel puţin 50%; chiar mai preferabil, este redusă cu cel puţin 50%; şi cel mai preferabil, este redusă cu cel puţin 75%. Dimensiunea unei suprafeţe sau zone de proliferare celulară poate fi măsurată prin orice mijloace repro-ductibile de măsurare. Dimensiunea unei suprafeţe sau zone de proliferare celulară poate fi măsurată ca un diametru sau lăţime a unei suprafeţe sau zone de proliferare celulară.
Tratarea sau prevenirea unei tulburări proliferative celulare poate avea ca re-zultat o scădere a numărului sau a proporţiei de celule care au un aspect anormal sau o morfologie anormală. Preferabil, după tratament, numărul de celule care au o morfologie anormală este redus cu cel puţin 5% în raport cu dimensiunea sa înainte de tratament; mai preferabil, este redus cu cel puţin 10%; mai preferabil, este redus cu cel puţin 20%; mai preferabil, este redus cu cel puţin 30%; mai preferabil, este redus cu cel puţin 40%; mai preferabil, este redus cu cel puţin 50%; chiar mai preferabil, este redus cu cel puţin 50%; şi cel mai preferabil, este redus cu cel puţin 75%. Un aspect celular anormal sau o morfologie celulară anormală se poate măsura prin orice mijloace reproductibile de măsurare. O morfologie celulară anormală poate fi măsurată prin microscopie, de exemplu, folosind un microscop de cultură tisulară inversată. O morfologie celulară anormală poate lua forma pleiomorfismului nuclear.
Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "ameliora" este destinat să descrie un proces prin care severitatea unui semn sau simptom al unei tulburări este micşorată. Important, un semn sau simptom poate fi ameliorat fără a fi eliminat. Într-o variantă preferată de realizare, administrarea compoziţiilor farmaceutice făcute cunos-cute în acest document conduce la eliminarea unui semn sau simptom, totuşi, elimina-rea nu este necesară. Este de aşteptat ca dozele eficiente să micşoreze severitatea unui semn sau simptom. De exemplu, un semn sau simptom al unei tulburări, cum ar fi cancerul, care poate apărea în mai multe locuri, este ameliorat dacă severitatea can-cerului este micşorată în cel puţin unul dintre locurile multiple.
Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "severitate" este destinat să descrie potenţialul cancerului de a se transforma dintr-o stare precanceroasă sau be-nignă într-o stare malignă. Alternativ, sau în plus, severitatea este destinată să descrie un stadiu al cancerului, pentru exemplificare, în conformitate cu sistemul TNM (acceptat de International Union Against Cancer (UICC) şi de Amerimay Joint Committee on Cancer (AJCC)) sau cu alte metode recunoscute în domeniul de specialitate. Stadiul cancerului se referă la amploarea sau severitatea cancerului, pe baza unor factori pre-cum localizarea tumorii primare, dimensiunea tumorii, numărul tumorilor, şi implicarea ganglionilor limfatici (răspândirea cancerului în ganglionii limfatici). Alternativ, sau în plus, severitatea este destinată să descrie gradul tumoral prin metode recunoscute în domeniul de specialitate (a se vedea National Cancer Institute, www.cancer.gov). Gradul tumoral este un sistem utilizat pentru clasificarea celulelor canceroase în ceea ce priveşte cât de anormal arată la microscop şi cât de repede este probabil ca tumora să crească şi să se răspândească. Atunci când se determină gradul tumoral sunt luaţi în considerare mulţi factori, inclusiv structura şi şablonul de creştere al celulelor. Factorii specifici utilizaţi pentru a determina gradul tumoral variază în funcţie de fiecare tip de cancer. Severitatea descrie, de asemenea, un grad histologic, numit, de asemenea, diferenţiere, care se referă la cât de mult celulele tumorale seamănă cu celule normale de acelaşi tip de ţesut (a se vedea National Cancer Institute, www.cancer.gov). Mai mult decât atât, severitatea descrie un grad nuclear, care se referă la dimensiunea şi forma nucleului din celulele tumorale şi procentul de celule tumorale care se divid (a se vedea National Cancer Institute, www.cancer.gov).
Într-un alt aspect al variantelor de realizare descrise în acest document, seve-ritatea descrie gradul în care o tumoră a secretat factori de creştere, a degradat matri-cea extracelulară, a devenit vascularizată, a pierdut aderenţa la ţesuturile juxtapuse, sau a metastazat. Mai mult, severitatea descrie numărul locurilor în care s-a metastazat o tumoră primară. În cele din urmă, severitatea include dificultatea de a trata tumorile de diferite tipuri şi localizări. Pentru exemplificare, tumorile inoperabile, acele tipuri de cancer care au un acces mai mare la mai multe sisteme corporale (tumori hematologice şi imunologice), şi cele care sunt cele mai rezistente la tratamentele tradiţionale sunt considerate cele mai severe. În aceste situaţii, prelungirea speranţei de viaţă a subiec-tului şi/sau reducerea durerii, scăderea proporţiei de celule canceroase sau restricţio-narea celulelor la un sistem, şi îmbunătăţirea stadiului cancerului/gradului tumoral/gra-dului histologic/gradului nuclear sunt considerate ameliorarea unui semn sau simptom al cancerului.
Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "simptom" este definit ca o indicaţie de boală, maladie, vătămare, sau a faptului că ceva nu este corect în organism. Simptomele sunt resimţite sau remarcate de persoana care se confruntă cu simptomul, dar este posibil să nu fie remarcate cu uşurinţă de cei care nu sunt profesionişti în domeniul îngrijirii sănătăţii.
O "compoziţie farmaceutică" este o formulare care conţine un compus făcut cunoscut în acest document într-o formă adecvată pentru administrare la un subiect. Într-o variantă de realizare, compoziţia farmaceutică este într-o formă în vrac sau sub formă de dozare unitară. Forma de dozare unitară este oricare dintre o varietate de forme, incluzând, pentru exemplificare, o capsulă, o pungă IV, o tabletă, o simplă pompă într-un inhalator de aerosoli sau o fiolă. Cantitatea de ingredient activ (de exemplu, o formulare a compusului făcut cunoscut sau sare, hidrat, solvat sau izomer al acestuia) într-o doză unitară de compoziţie este o cantitate eficientă şi este variată în conformitate cu tratamentul particular implicat. O persoană care are pregătire în domeniul de spe-cialitate va aprecia că uneori este necesar să fie făcute variaţii de rutină ale dozei în funcţie de vârsta şi starea pacientului. Dozajul va depinde, de asemenea, de calea de administrare. Este avută în vedere o varietate de căi, incluzând calea orală, pulmonară, rectală, parenterală, transdermică, subcutanată, intravenoasă, intramusculară, intrape-ritoneală, prin inhalare, bucală, sublinguală, intrapleurală, intratecală, intranazală, şi altele asemenea. Formele de dozare pentru administrarea topică sau transdermică a unui compus făcut cunoscut în acest document includ pulberi, spray-uri, unguente, paste, creme, loţiuni, geluri, soluţii, plasturi şi inhalanţi. Într-o variantă de realizare, compusul activ este amestecat în condiţii sterile cu un transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic, şi cu orice conservanţi, tampoane, sau propulsori care sunt ne-cesari.
Aşa cum se utilizează în acest document, expresia "acceptabil din punct de vedere farmaceutic" se referă la acei compuşi, anioni, cationi, materiale, compoziţii, transportori, şi/sau forme de dozare care sunt, în sfera raţionamentului medical corect, adecvate pentru utilizare în contact cu ţesuturile fiinţelor umane şi animalelor fără toxicitate, iritaţie, răspuns alergic, sau altă problemă sau complicaţie, toate acestea excesive, proporţional cu un raport rezonabil beneficiu/risc.
"Excipient acceptabile din punct de vedere farmaceutic" înseamnă un excipient care este util în prepararea unei compoziţii farmaceutice care este în general sigur, non-toxic şi nici nedorit din punct de vedere biologic, nici din alt punct de vedere, şi include excipient care este acceptabil pentru uz veterinar, precum şi pentru utilizare farmace-utică umană. Un "excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic" aşa cum este utilizat în documentaţie şi revendicări include atât un excipient, cât şi mai mult de un astfel de excipient.
Prezenta descriere a invenţiei oferă, de asemenea, compoziţii farmaceutice care cuprind orice compus făcut cunoscut în acest document în combinaţie cu cel puţin un excipient sau transportor acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
O compoziţie farmaceutică făcută cunoscută în acest document este formulată pentru a fi compatibilă cu calea sa de administrare intenţionată. Exemplele de căi de administrare includ administrarea parenterală, de exemplu, intravenoasă, intradermică, subcutanată, orală (de exemplu, prin inhalare), transdermică (topică), şi transmucozală. Soluţiile sau suspensiile utilizate pentru aplicare parenterală, intradermică, sau subcu-tanată pot include următoarele componente: un diluant steril, cum ar fi apa pentru in-jecţie, soluţie salină, uleiuri fixe, polietilen glicoli, glicerină, propilen glicol sau alţi solvenţi sintetici; agenţi antibacterieni cum ar fi alcoolul benzilic sau metil parabenii; antioxidanţi precum acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu; agenţi de chelare precum acidul etilen-diaminătetraacetic; tampoane precum acetaţi, citraţi sau fosfaţi, şi agenţi pentru ajus-tarea tonicităţii, cum ar fi clorura de sodiu sau dextroza. pH-ul poate fi ajustat cu acizi sau baze, cum ar fi acidul clorhidric sau hidroxidul de sodiu. Preparatul parenteral poate fi închis în fiole, seringi de unică folosinţă sau flacoane cu doză multiplă făcute din sticlă sau plastic.
Un compus sau o compoziţie farmaceutică făcute cunoscute în acest document se poate administra unui subiect în multe dintre metodele bine cunoscute utilizate în prezent pentru tratamentul chimioterapeutic. Pentru exemplificare, pentru tratamentul cancerelor, un compus făcut cunoscut în acest document poate fi injectat direct în tu-mori, injectat în fluxul sanguin sau în cavităţile corporale sau administrat oral sau aplicat prin piele cu plasturi. Doza aleasă trebuie să fie suficientă pentru a constitui un trata-ment eficient, dar nu atât de mare încât să provoace efecte secundare inacceptabile. Starea condiţiei de boală (de exemplu, cancer, precancer, şi altele asemenea) şi să-nătatea pacientului ar trebui, preferabil, să fie monitorizate îndeaproape în timpul trata-mentului şi pentru o perioadă rezonabilă după tratament.
Termenul "cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic", aşa cum se utili-zează în acest document, se referă la o cantitate dintr-un agent farmaceutic pentru a trata, ameliora, sau preveni o boală sau afecţiune identificată, sau pentru a prezenta un efect terapeutic sau inhibitor detectabil. Efectul poate fi detectat prin orice metodă de testare cunoscută în domeniul de specialitate. Cantitatea eficientă precisă pentru un subiect va depinde de greutatea corporală, dimensiunea şi sănătatea subiectului; natura şi gradul de întindere ale afecţiunii; şi terapeuticul sau combinaţia de terapeutice care se selectează pentru administrare. Cantităţile eficiente din punct de vedere terapeutic pentru o anumită situaţie pot fi determinate prin experimentare de rutină care este la nivelul competenţei şi judecăţii clinicianului Într-un aspect preferat, boala sau afecţiunea care trebuie tratată este cancerul. Într-un alt aspect, boala sau afecţiunea care trebuie tratată este o tulburare proliferativă celulară.
Pentru orice compus, cantitatea eficientă din punct de vedere terapeutic poate fi estimată iniţial fie în analize de cultură celulară, de exemplu, de celule neoplazice, fie în modele animale, de obicei şobolani, şoareci, iepuri, câini, sau porci. Modelul animal poate fi utilizat, de asemenea, pentru a determina intervalul de concentraţie corespun-zător şi calea de administrare. Astfel de informaţii pot fi utilizate apoi pentru a determina dozele utile şi căile pentru administrare la oameni. Eficacitatea terapeutică/profilactică şi toxicitatea pot fi determinate prin proceduri farmaceutice standard în culturi celulare sau animale experimentale, de exemplu, ED50 (doza eficientă din punct de vedere terapeutic la 50% din populaţie) şi LD50 (doza letală la 50% din populaţie). Raportul de doză dintre efectele toxice şi cele terapeutice este indicele terapeutic şi poate fi exprimat ca raport, LD50/ ED50. Sunt preferate compoziţiile farmaceutice care prezintă indici terapeutici mari. Dozajul poate varia în acest interval în funcţie de forma de dozare utilizată, sensibilitatea pacientului, şi calea de administrare.
Dozarea şi administrarea sunt ajustate pentru a asigura niveluri suficiente de agent (agenţi activi) sau pentru a menţine efectul dorit. Factorii care pot fi luaţi în con-siderare includ severitatea stării de boală, starea generală de sănătate a subiectului, vârsta, greutatea, şi sexul subiectului, dieta, timpul şi frecvenţa administrării, combinaţia (combinaţiile) de medicamente, sensibilităţile de reacţie şi toleranţa/răspunsul la terapie. Compoziţiile farmaceutice cu acţiune pe termen lung pot fi administrate la fiecare 3 până la 4 zile, la fiecare săptămână, sau o dată la fiecare două săptămâni în funcţie de timpul de înjumătăţire şi de rata de eliminare a formulării particulare.
Compoziţiile farmaceutice care conţin compuşi activi făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi fabricate într-o manieră care este cunoscută în general, de exemplu, prin procedee convenţionale de amestecare, dizolvare, granulare, fabricare a drajeurilor, levigare, emulsifiere, încapsulare, capturare, sau liofilizare. Compoziţiile farmaceutice pot fi formulate într-o manieră convenţională utilizând unul sau mai mulţi transportori acceptabili din punct de vedere farmaceutic care cuprind excipienţi şi/sau auxiliari care facilitează prelucrarea compuşilor activi în preparate care pot fi utilizate din punct de vedere farmaceutic. Desigur, formularea corespunzătoare depinde de calea de admi-nistrare aleasă.
Compoziţiile farmaceutice adecvate pentru utilizare injectabilă includ soluţii apoase sterile (unde sunt solubile în apă) sau dispersii şi pulberi sterile pentru prepa-rarea extemporană a soluţiilor sau dispersiei sterile injectabile. Pentru administrare intravenoasă, transportorii adecvaţi includ soluţie salină fiziologică, apă bacteriostatică, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) sau soluţie salină tamponată cu fosfat (PBS). În toate cazurile, compoziţia trebuie să fie sterilă şi trebuie să fie fluidă în măsura în care există o uşurinţă de extragere în seringă. Aceasta trebuie să fie stabilă în con-diţiile de fabricare şi depozitare şi trebuie să fie conservată împotriva acţiunii contami-nante a microorganismelor cum ar fi bacteriile şi ciupercile. Transportorul poate fi un solvent sau un mediu de dispersie care conţine, pentru exemplificare, apă, etanol, poliol (pentru exemplificare, glicerol, propilen glicol, şi polietilen glicol lichid, şi altele aseme-nea), şi amestecuri adecvate ale acestora. Fluiditatea adecvată poate fi menţinută, pentru exemplificare, prin utilizarea unei acoperiri cum ar fi lecitina, prin menţinerea dimensiunii necesare a particulelor în cazul unei dispersii şi prin utilizarea agenţilor activi de suprafaţă. Prevenirea acţiunii microorganismelor poate fi obţinută prin diverşi agenţi antibacterieni şi antifungici, pentru exemplificare, parabeni, clorbutanol, fenol, acid as-corbic, timerosal, şi alţii asemenea. În multe cazuri va fi de preferat să se includă în compoziţie agenţi izotonici, pentru exemplificare, zaharuri, polialcooli cum ar fi manitolul, sorbitolul, şi clorura de sodiu. Absorbţia prelungită a compoziţiilor injectabile poate fi obţinută prin includerea în compoziţie a unui agent care întârzie absorbţia, pentru exemplificare monostearatul de aluminiu şi gelatina.
Soluţiile injectabile sterile pot fi preparate prin încorporarea compusului activ în cantitatea cerută într-un solvent adecvat, cu un ingredient sau o combinaţie dintre in-gredientele enumerate mai sus, după cum este necesar, urmată de sterilizare prin fil-trare. În general, dispersiile sunt preparate prin încorporarea compusului activ într-un vehicul steril care conţine un mediu de dispersie bazic şi celelalte ingrediente necesare dintre cele enumerate mai înainte. În cazul pulberilor sterile pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile, metodele de preparare sunt uscarea în vid şi uscarea prin congelare, care produc o pulbere de ingredient activ plus orice ingredient suplimentar dorit dintr-o soluţie a acestora filtrată steril anterior.
Compoziţiile orale includ, în general, un diluant inert sau un transportor comes-tibil acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Acestea pot fi închise în capsule de gelatină sau pot fi comprimate în tablete. În scopul administrării terapeutice orale, compusul activ poate fi încorporat cu excipienţi şi utilizat sub formă de tablete, pastile, sau capsule. Compoziţiile orale pot fi preparate, de asemenea, folosind un transportor fluid pentru utilizare ca apă de gură, unde compusul din transportorul fluid este aplicat oral şi agitat cu un sunet susurat şi expectorat sau înghiţit. Ca parte a compoziţiei se pot include agenţi de legare compatibili din punct de vedere farmaceutic, şi/sau materiale adjuvante. Tabletele, pilulele, capsulele, pastilele şi altele asemenea pot conţine oricare dintre următoarele ingrediente, sau compuşi de o natură similară: un liant cum ar fi ce-luloza microcristalină, guma tragacant sau gelatina; un excipient cum ar fi amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare cum ar fi acidul alginic, Primogelul sau amidonul de porumb; un lubrifiant cum ar fi stearatul de magneziu sau Sterote; un glidant cum ar fi dioxidul de siliciu coloidal; un agent de îndulcire, cum ar fi zaharoza sau zaharina; sau un agent de aromatizare cum ar fi menta, salicilatul de metil, sau aroma de portocale.
Compuşii activi pot fi preparaţi cu transportori acceptabili din punct de vedere farmaceutic care vor proteja compusul împotriva eliminării rapide din organism, cum ar fi o formulare cu eliberare controlată, inclusiv implanturi şi sisteme de livrare microîncap-sulate. Pot fi folosiţi polimeri biodegradabili, biocompatibili, cum ar fi acetatul de etilen vinil, polianhidridele, acidul poliglicolic, colagenul, poliortoesterii, şi acidul polilactic. Metodele pentru prepararea acestor formulări vor fi evidente pentru cei care au pregătire în domeniul de specialitate.
Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţiile orale sau parenterale sub formă unitară de dozare pentru uşurinţa administrării şi uniformitatea dozării. Forma unitară de dozare, aşa cum se utilizează în acest document, se referă la unităţi discrete din punct de vedere fizic, adecvate ca dozări unitare pentru subiectul care urmează să fie tratat; fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de compus activ calculată pentru a produce efectul terapeutic dorit în asociere cu transportorul farmaceutic cerut. Specificaţiile pentru formele unitare de dozare ale compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document sunt dictate de, şi sunt dependente în mod direct de caracteristicile unice ale compusului activ şi de efectul terapeutic particular care trebuie obţinut.
În aplicaţii terapeutice, dozările compoziţiilor farmaceutice utilizate în confor-mitate cu variantele de realizare descrise în acest document variază în funcţie de agent, vârsta, greutatea şi starea clinică a pacientului beneficiar, şi experienţa şi judecata cli-nicianului sau a practicantului care administrează terapia, printre alţi factori care afec-tează doza selectată. În general, doza trebuie să fie suficientă pentru a avea ca rezultat încetinirea, şi preferabil regresia, creşterii tumorilor şi, de asemenea, preferabil, pentru a provoca regresia completă a cancerului. Dozele pot varia de la aproximativ 0,01 mg/kg pe zi până la aproximativ 5000 mg/kg pe zi. În aspecte preferate, dozele pot varia de la aproximativ 1 mg/kg pe zi până la aproximativ 1000 mg/kg pe zi. Într-un aspect, doza va fi în intervalul de la aproximativ 0,1 mg/zi până la aproximativ 50 g/zi; aproximativ 0,1 mg/zi până la aproximativ 25 g/zi; aproximativ 0,1 mg/zi până la aproximativ 10 g/zi; aproximativ 0,1 mg până la aproximativ 3 g/zi; sau aproximativ 0,1 mg până la aproxi-mativ 1 g/zi, în doze unice, divizate, sau continue (doză care poate fi ajustată pentru greutatea pacientului în kg, suprafaţa corpului în m2, şi vârsta în ani). O cantitate efici-entă dintr-un agent farmaceutic este cea care oferă o îmbunătăţire care poate fi iden-tificată în mod obiectiv aşa cum a fost remarcat de către clinician sau alt observator calificat. Pentru exemplificare, regresia unei tumori la un pacient poate fi măsurată cu referire la diametrul unei tumori. Scăderea diametrului unei tumori indică regresie. Re-gresia este, de asemenea, indicată prin eşecul reapariţiei tumorilor după ce tratamentul a fost oprit. Aşa cum se utilizează în acest document, termenul "manieră eficientă de dozare" se referă la cantitatea dintr-un compus activ pentru a produce efectul biologic dorit într-un subiect sau celulă.
Compoziţiile farmaceutice pot fi incluse într-un recipient, ambalaj, sau dozator împreună cu instrucţiuni de administrare.
Tehnicile pentru formularea şi administrarea compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi găsite în Remington: the Science and Practice of Pharmacy, ediţia a 19-a, Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1995). Într-o variantă de realizare, compuşii des-crişi în acest document, şi sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, se pot utiliza în preparate farmaceutice în combinaţie cu un transportor sau diluant acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Transportorii adecvaţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic includ materiale de umplutură solide inerte sau diluanţi şi soluţii apoase sau organice sterile. Compuşii vor fi prezenţi în astfel de compoziţii far-maceutice în cantităţi suficiente pentru a furniza cantitatea de dozare dorită în intervalul descris în acest document.
Cancerele cu titlu de exemplu care pot fi tratate utilizând unul sau mai mulţi compuşi făcuţi cunoscuţi în acest document includ, dar nu sunt limitate la, cancer de sân, endometrial uterin, carcinom ovarian, sarcom, carcinom tiroidian, de prostată, adenocarcinom pulmonar, şi carcinom hepatocelular.
În variante de realizare, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi utili pentru tratarea cancerului de sân. În variante de realizare, cancerul de sân este ER-α+. În variante de realizare, cancerul de sân exprimă o mutaţie ER-α, care poate fi L536Q (Robinson şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12)), L536R (Toy şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12): 1439-45), Y537S (Toy şi colab., Nat Genet., decem-brie 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12); Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 1 aprilie 2014; 20 (7): 1757-67), Y537N (Toy şi colab., Nat Genet., 2013 decembrie; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 1 aprilie 2014; 20 (7): 1757-67), Y537C (Toy şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12): 1439-45; Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 1 aprilie 2014; 20 (7): 1757-67) şi D538G (Toy şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12); Jeselsohn şi colab., Clin Cancer Res., 1 aprilie 2014; 20 (7): 1757-67; Merenbakh-Lamin şi colab., Cancer Res., 1 decembrie 2013; 73 (23): 6856-64), toate acestea sunt încorporate prin referinţă în ansamblul lor pentru expunerile lor despre mutaţiile ER-a.
Astfel, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi utili, de asemenea, pentru indicaţii şi genotipuri suplimentare. Mutaţii ESR1 (Y537C/N) au fost descoperite recent în 4 din 373 de cazuri de cancere endometriale (Kandoth şi colab., Nature, 2 mai 2013; 497 (7447): 67-73; Robinson şi colab., Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12)). Din moment ce s-a demonstrat că mutaţiile ESR1 Y537C/N conduc în mod semnificativ rezistenţa la terapiile SOC comercializate în prezent, compuşii făcuţi cunoscuţi în acest document pot fi utili pentru tratarea cancerelor endometriale ERαMUT.
Tulburările proliferative celulare cu titlu de exemplu care pot fi tratate utilizând unul sau mai mulţi compuşi făcuţi cunoscuţi în acest document includ, dar nu sunt limi-tate la cancer de sân, un precancer al sânului sau o afecţiune precanceroasă a sânului, creşteri sau leziuni benigne ale sânului, şi creşteri sau leziuni maligne ale sânului, şi leziuni metastatice în ţesut şi organe din corp, altele decât sânul. Tulburările proliferative celulare ale sânului pot include hiperplazia, metaplazia, şi displazia sânului.
Un cancer de sân care urmează să fie tratat poate apărea la un subiect de sex masculin sau feminin. Un cancer de sân care urmează să fie tratat poate apărea la un subiect de sex feminin premenopauzal sau la un subiect de sex feminin postmenopa-uzal. Un cancer de sân care urmează să fie tratat poate apărea la un subiect în vârstă de 30 de ani sau mai bătrân, sau la un subiect cu vârsta mai mică de 30 de ani. Un cancer de sân care urmează să fie tratat a apărut la un subiect cu vârsta de 50 de ani sau mai bătrân, sau la un subiect cu vârsta mai mică de 50 de ani. Un cancer de sân care urmează să fie tratat poate apărea la un subiect cu vârsta de 70 de ani sau mai bătrân, sau la un subiect cu vârsta mai mică de 70 de ani.
Un compus făcut cunoscut în acest document, sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, poate fi utilizat pentru tratarea sau prevenirea unei tulburări proliferative celulare a sânului, sau pentru tratarea sau prevenirea cancerului de sân la un subiect care are un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în raport cu populaţia în general, sau utilizat pentru identificarea candidaţilor adecvaţi pentru astfel de scopuri. Un subiect cu un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în raport cu po-pulaţia în general este un subiect de sex feminin cu antecedente familiale sau antece-dente personale de cancer de sân. Un subiect cu un risc crescut de a dezvolta cancer de sân în raport cu populaţia în general este o femeie care are vârsta mai mare de 30 de ani, are vârsta mai mare de 40 de ani, are vârsta mai mare de 50 de ani, are vârsta mai mare de 60 de ani, are vârsta mai mare de 70 de ani, are vârsta mai mare de 80 de ani, sau are vârsta mai mare de 90 de ani.
Un cancer care urmează să fie tratat poate include o tumoră despre care s-a determinat că este mai mică sau egală cu aproximativ 2 centimetri în diametru. Un cancer care urmează să fie tratat poate include o tumoră despre care s-a determinat că are un diametru de la aproximativ 2 până la aproximativ 5 centimetri. Un cancer care urmează să fie tratat poate include o tumoră despre care s-a determinat că are un dia-metru mai mare de, sau egal cu aproximativ 3 centimetri. Un cancer care urmează să fie tratat poate include o tumoră despre care s-a determinat că are un diametru mai mare de 5 centimetri. Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat după aspectul microscopic, precum şi diferenţiat, diferenţiat moderat, diferenţiat slab, sau nediferenţiat. Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat după aspectul microscopic în ceea ce priveşte numărul mitozei (de exemplu, cantitatea de diviziune celulară) sau pleiomorfismul nuclear (de exemplu, modificarea celulelor). Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat după aspectul microscopic ca fiind asociat cu zone de ne-croză (de exemplu, zone de celule muribunde sau degeneratoare). Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat ca având un cariotip anormal, având un număr anormal de cromozomi, sau având unul sau mai mulţi cromozomi care au un aspect anormal. Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat ca fiind aneuploid, triploid, tetraploid, sau ca având o ploidie modificată. Un cancer care urmează să fie tratat poate fi clasificat ca având o translocaţie cromozomială, sau o deleţie sau dupli-care a unui întreg cromozom, sau o regiune de deleţie, duplicare sau amplificare a unei porţiuni a cromozomului.
Compuşii, sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale aces-tora, se pot administra oral, nazal, transdermic, pulmonar, inhalator, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutanat, intramuscular, intravenos, rectal, intrapleural, intratecal şi parenteral. Într-o variantă de realizare, compusul este administrat oral. O persoană care are pregătire în domeniul de specialitate va recunoaşte avantajele anumitor căi de ad-ministrare.
Regimul de dozare care utilizează compuşii poate fi selectat în conformitate cu o varietate de factori care includ tipul, specia, vârsta, greutatea, sexul şi starea medicală a pacientului; severitatea afecţiunii care urmează să fie tratată; calea de administrare; funcţia renală şi hepatică a pacientului; şi compusul particular utilizat sau sarea acestuia utilizată. Un medic sau un medic veterinar care are pregătire obişnuită poate determina cu uşurinţă şi poate prescrie cantitatea efectivă de medicament necesară pentru a pre-veni, contracara sau opri progresul afecţiunii.
EXEMPLE
Prin prezenta sunt furnizate exemple care nu sunt limitative de variante de realizare ale compuşilor făcuţi cunoscuţi în acest document. Dacă există vreo discrepanţă între structura chimică descrisă a unui compus şi denumirea sa chimică, structura chimică descrisă va avea prioritate. Compuşii 38, 86 şi 89 sunt exemple de referinţă.
TABELUL 1: Rezultatele selecţiei de viabilitate (a se vedea Exemplul 101 de mai jos)
Compus # Structură GI50 WT (nM) GI50 MUT (Y537S) (nM) 1 1,69 ± 0,54 (2) 20,59 ± 7,01 (2) 2 5,56 ± 2,84 (2) 64,85 ± 37,24 (2) 3 6,95 ± 2,47 (2) 159,04 ± 91,80 (2) 4 4,55 ± 3,34 (2) 36,29 ± 15,99 (2) 5 8,44 ± 3,87 (2) 81,42 ± 45,75 (2) 6 2,93 ± 2,83 (2) 111,21 ± 124,43 (2) 7 1,92 74,09 ± 55,2 (2) 8 1,59 22,31 9 5,57 117,8 10 2,22 ± 2,34 (3) 21,22 ± 17,22 (3) 11 0,76 13,97 12 1,69 36,68 13 2,08 ± 1,57 (3) 20,02 ± 13,71 (3) 14 2,46 ± 1,43 (2) 30,67 ± 4,02 (2) 15 1,84 ± 1,09 (3) 25,53 ± 13,78 (3) 16 1,66 21,89 17 2,18 25,18 18 1,63 ± 1,41 (3) 21,35 ± 15,03 (3) 19 1,58 18,57 21 26,57 ± 21,84 (2) 153,62 ± 51,68 (2) 22 2,42 ± 1,95 (2) 21,64 ± 0,26 (2) 23 1,52 ± 1,05 (2) 24,23 ± 6,57 (2) 24 1,05 ± 0,30 (2) 19,86 ± 3,58 (2) 25 1,15 ± 0,30 (2) 19,64 ± 4,26 (2) 26 2,18 ± 0,87 (2) 32,48 ± 16,72 (2) 28 3,16 69,7 29 3,37 58,66 30 2,74 ± 1,06 (2) 61,26 ± 9,98 (2) 31 0,83 13,09 32 1,28 22,89 33 2,5 29,3 34 10,52 93,62 35 6,22 ± 0,58 (2) 47,82 ± 15,58 (2) 36 4,96 ± 3,10 (3) 25,04 ± 21,87 (3) 38 8,23 ± 5,32 (3) 158,56 ± 127,8 (3) 39 1,79 ± 0,47 (2) 31,82 ± 4,85 (2) 40 7,52 ± 4,52 (3) 94,55 ± 20,82 (3) 41 3,84 66,31 42 2,68 ± 1,66 (2) 69,43 ± 29,08 (2) 43 1,94 47,31 44 4,91 179,86 45 4,14 103,76 46 0,95 12,36 49 5,4 288,09 50 2,46 67,53 51 20,89 347 52 2,9 85,75 53 3,59 76,55 54 7,97 ± 1,65 (2) 160,02 ± 39,63 (2) 56 3,78 ± 1,75 (2) 63,59 ± 18,38 (2) 57 1,9 36,2 58 1,3 ± 0,4 (n = 2) 17,9 ± 4,5 (n = 2) 59 0,33 ± 0,18 (n = 2) 15,24 ± 3,7 (n = 2) 60 0,34 4,26 61 0,30 ± 0,1 (n = 2) 4,0 ± 1,5 (n = 2) 62 0,3 1,3 63 2,8 65,7 64 3,1 58,3 65 4,0 66,0 66 32,1 826,8 67 10,5 192,9 68 2,8 30,3 69 1,0 16,2 72 2,0 32,7 73 1,7 40,5 74 1,8 ± 0,5 (n = 2) 28,8 ± 14,0 (n = 2) 75 3,2 72,2 76 1,2 32,2 77 2,4 35,0 79 6,9 92,5 80 2 33,6 81 0,3 13,0 82 4,65 ± 2,9 (n = 2) 93,66 ± 6,3 (n = 2) 84 2,15 ± 0,15 (n = 2) 34,93 ± 1,5 (n = 2) 85 1,56 ± 0,56 (n = 2) 28,40 ± 2,9 (n = 2) 86 1,73 ± 1,0 (n = 2) 29,43 ± 4,7 (n = 2) 87 0,25 21,91 88 0,7 12,5 89 2,8 35 90 2,5 22,7 92 2,3 26,9 93 12,4 368,9 95 1,8 32,4 96 2 27,2 98 0,4 13,4 99 2,7 81,4
Proceduri generale
În acest document pot fi utilizate următoarele abrevieri:
ACN: Acetonitril
BOC: terţ-butiloxicarbonil
CAN: azotat de amoniu ceric
Conc.: concentrat
Cs2CO3: Carbonat de cesiu
DABCO: 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octan
DCM: Diclormetan
DHP: Dihidropiran
DIPEA: N,N-diizopropiletilamină, bază Hunig
DMA: Dimetilacetamidă
DMF: Dimetilformamidă
DMSO: dimetilsulfoxid
DPEphos: (Oxidi-2,1-fenilen)bis(difenilfosfină)
EDCI.HCl: clorhidrat de N-(3-Dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimidă
EtOH: Etanol
EtOAc: Etil Acetat de etil
Et3N: Trietilamină
Ex.: Exemplu
h: Ore
HATU: hexafluorofosfat de 3-oxid de 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridiniu
HCl: Acid clorhidric
HMPA: Hexametilfosforamidă
HPLC: Cromatografie lichidă de înaltă performanţă
H2SO4: Acid sulfuric
IPA: Alcool izopropilic
K2CO3: Carbonat de potasiu
KOH: Hidroxid de potasiu
LCMS: Cromatografie lichidă - spectrometrie de masă
MeOH: Metanol
Na2CO3: Carbonat de sodiu
NBS: n-bromsuccinimidă
nBuLi: n-Butillitiu
NH4Cl: Clorură de amoniu
NH4OH: Hidroxid de amoniu
NMR: rezonanţă magnetică nucleară
on sau o.n.: pe parcursul nopţii
Pd/C: Paladiu (0) pe carbon
Pd2(dba)3: Tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu(0)
PPTS: p-toluensulfonat de piridiniu
PTSA: acid p-toluensulfonic
RT sau r.t.: temperatura camerei
TBAF: fluorură de tetrabutilamoniu
TEA: Trietilamină
TFA: Acid trifluoracetic
THF: Tetrahidrofuran
TLC: Cromatografie în strat subţire
Pt/C: Platină (0) pe carbon
Cu excepţia cazului în care se indică în alt fel, spectrele 1H RMN au fost luate pe un Varian Mercury Plus 400 MHz RMN.
Etapa-1: La o soluţie agitată de 5-brom-1H-indazol (201, 23,5 mmol) în diclor-metan anhidru (50 mL) la 23°C s-a adăugat dihidro piran (9,9 g, 118 mmol) urmat de adiţia de p-toluen sulfonat de piridiniu (0,6 g, 2,4 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei de 23°C timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (50 mL) şi a fost extras cu diclormetan (2 x 100 mL). Extrac-tele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind 4-5% acetat de etil în hexan pentru a permite obţinerea de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (202, 20 mmol, 86%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-2a: La o soluţie agitată de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (202, 3,6 mmol) în 10 mL de MeOH:DMA:H2O (1:1:1), într-un tub sigilat, s-au adăugat iodură de cupru (0,068 g, 0,3 mmol) şi carbonat de cesiu (1,62 g, 4,9 mmol) la 23°C. Acest amestec a fost degazat cu trei cicluri vid/N2, apoi s-a adăugat but-1-in-1-iltrime-tilsilan (203, 0,899 g, 7,1 mmol) urmat de Pd(PPh3)2Cl2 (0,125 g, 0,1 mmol). Tubul de presiune a fost etanşat şi încălzit la 80°C timp de 1-12 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (10 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind 4-5% acetat de etil în hexan pentru a per-mite obţinerea lui 204 (1,4 mmol, 55%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-2b: La o soluţie agitată de 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (202, 2,5 g, 8,3 mmol) în 30 mL de DMA, într-un tub sigilat, s-au adăugat iodură de cupru (79 mg, 0,41 mmol) şi carbonat de cesiu (4 g, 12,4 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost degazat cu trei cicluri vid/N2, s-a adăugat (ciclo-butiletinil)trimetilsilan (203, 1,78 g, 11,74 mmol) urmat de Pd(OAc)2 (92 mg, 0,41 mmol) şi dppf (228 mg, 0,041 mmol). Tubul de presiune a fost etanşat şi încălzit la 90°C timp de 2 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi a fost diluat cu apă (25 mL), extras cu acetat de etil (100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind 10% acetat de etil în n-hexan ca un eluant pentru a permite obţinerea de 5-(ciclobutiletinil)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (204, 2,15 g, 86%).
Etapa-3: La o soluţie agitată de 204 (39,37 mmol) în 2-metil THF (80 mL), s-a adăugat bis(pinacolato) dibor (10,09 g, 39,76 mmol), tetrakis(trifenilfosfină)platină (0) (372 mg, 0,299 mmol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 6 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost ex-tras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (206, 39 mmol, cantitativ) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-4: La o soluţie agitată de 207 (2,34 g, 10,61 mmol) s-au adăugat diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (372 mg, 0,530 mmol), carbonat de cesiu (6,9 g, 21,23 mmol) şi 2-metil THF (60 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (5 mL). Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. După finali-zarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind MeOH în diclormetan (1,6:98,4) pentru a permite obţinerea de 208 (5,5 mmol, 43%).
Etapa-5: La o soluţie agitată de 208 (1,8 mmol) în 2-metil THF (30 mL) s-au adăugat iodbenzen (209, 1,8 mmol), 4M KOH apos (5 mL) şi Pd(PPh3)2Cl2 (63 mg, 0,09 mmol) şi amestecul a fost degazat cu azot timp de 15 min şi a fost încălzit la 80 - 90°C timp de 8 - 12 h. La finalizare, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc. Stratul or-ganic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu an-hidru, filtrat şi concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (2:8 EtOAc în n-hexan) pentru a da un produs dorit (211, 0,74 mmol, 41%).
Etapa-6: La o soluţie de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (204, 27.5 mmol), iodbenzen (209, 17 g, 82,7 mmol), acid 4-hidroxi fenil boronic (210, 11,4 g, 82,7 mmol), în N,N-dimetil formamidă/apă (2:1, 50 mL) s-a adăugat K2CO3 (11,4 g, 82,7 mmol). Conţinuturile au fost degazate cu trei cicluri de vid/N2, şi apoi încălzite la 45°C timp de 1 h până când soluţia a fost omogenă. A fost adăugată o soluţie de Pd(PhCN)2Cl2 (0,528 g, 1,4 mmol) în N,N-dimetil formamidă (1 mL şi amestecul rezultat a fost agitat la 45°C timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (500 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 500 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 20% în hexan pentru a permite obţinerea compu-sului dorit (211, 11,8 mmol, 43%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-1: La o soluţie de 211a (3,4 mmol) în DMF (30 mL), la 0°C, s-au adăugat secvenţial carbonat de potasiu (1,4 g, 10,1 mmol) şi (2-brometil)-carbamat de terţ-butil (212, 8,5 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 16 h, a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh using acetat de etil 15% în n-hexan pentru a permite obţi-nerea produsului dorit (211b, 1,8 mmol, 53%) sub forma unei mase gumoase cu o cu-loare maro deschis.
Etapa-2a: La o soluţie agitată de 211b (2,5 mmol) în etanol (10 mL) s-a adăugat la 0°C HCI 2M în eter (10 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16-24 h la 23°C. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 sa-turat, extras cu MeOH 10% în diclormetan. Stratul organic a fost concentrat sub pre-siune redusă şi materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind MeOH (4-5%) în DCM pentru a permite obţinerea produsului dorit (13, 1,25 mmol, 50%) sub forma unui semi solid colorat în maro.
Etapa-2b: La o soluţie agitată de 211 (1,5 g, 2,3 mmol) în etanol (3 mL) s-a adăugat la 0°C HCI 2M în dietil eter (15 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 24 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost al-calinizat cu NaHCO3 saturat, extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea produsului brut dorit (213, 1,1 g brut).
Etapa-3a: La o soluţie agitată de 213 (1,24 mmol) în DMF (5 mL) s-au adăugat la 0°C (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (214, 1,24 mmol) şi DIPEA (0,321 g, 2,49 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12- 48 h la 23°C, a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub pre-siune redusă pentru a da un amestec brut de 215.
Etapa-3b: La o soluţie agitată de 213 (1,1 g, 2 mmol) în DMF (22 mL) s-a adă-ugat DIPEA (0,62 g, 4 mmol) la temperatura camerei, agitat timp de 15 min la aceeaşi temperatură. S-a adăugat prin picurare o soluţie de amestec de (E)-4-brom-N,N-dime-tilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (214, 0,41 g, 2 mmol) în DMF (5 mL), amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei, după fina-lizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a livra produsul brut 215 (1,8 g).
Etapa-4: Materialul brut obţinut din etapa anterioară a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea izomerului pur 216 (0,06 mmol, 5%) sub forma unui solid alb. Au fost colectate datele 1H RMN, HPLC şi MS.
Etapa-5: La o soluţie agitată de 215 (1,25 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (0,546 g, 2,5 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la 23°C, după finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiu-ne redusă. Compusul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind MeOH 2% în DCM pentru a permite obţinerea de 211c (0,63 mmol, 50%) sub forma unui semi-solid de culoare maro deschis.
Etapa-6a: La o soluţie agitată de 211c (0,622 mmol) în MeOH (5 mL) s-a adă-ugat la 0°C HCI 2M în eter (10 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la 23°C. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 sa-turat, extras cu MeOH 10% în DCM. Stratul organic a fost concentrat sub presiune re-dusă pentru a obţine compus brut (215, 0,07 mmol) sub forma unui solid alburiu. Com-pusul brut a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea izomerului pur dorit (216, 0,03 mmol, 4,1%) sub forma unui solid alb. Au fost colectate datele 1H RMN, HPLC şi MS.
Etapa-6b: La o soluţie agitată de 211c (0,081 mmol) în diclormetan (1,2 mL) la 0°C s-a adăugat TFA (0,3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 23°C timp de 30 min până la 2 h. După finalizarea reacţiei, soluţia a fost alcalinizată cu soluţie saturată de NaHCO3 şi a fost extrasă cu diclormetan. Stratul organic combinat a fost uscat pe sulfat de soldiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea izomerului pur dorit (216, 0,12 mmol, 33,3%) sub forma unui solid alb. Au fost colectate datele 1H RMN, HPLC şi MS.
Etapa-6c: La o soluţie agitată de 211c (0,504 mmol) în EtOH (3 mL) s-a adă-ugat la 0°C HCI 2M în dietil eter (5 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu soluţie saturată de NaHCO3 la 0°C, extras cu MeOH 10% în diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie saturată de NaCl şi a fost con-centrat sub presiune redusă pentru a obţine compus brut, compusul brut a fost purificat prin TLC preparativă pentru a permite obţinerea compusului dorit 216 (74 mg, 27%).
Etapa-1: La o soluţie agitată de 4-iodfenol (207a, 227 mmol) în DMF (750 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (188 g, 1,363 mol) şi s-a agitat timp de 30 min la 23°C, la amestecul de mai sus s-a adăugat (2-brometil)carbamat de terţ-butil (212, 71,27 g, 318 mmol). Conţinuturile au fost agitate la 70°C timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa, solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid alburiu (207b, 220 mmol, 97%).
Etapa-2: La o soluţie agitată de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (207b, 68,6 mmol) în etanol (50 mL) s-a adăugat la 0°C HCI 2M în eter (250 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la 23°C. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 saturat, extras cu MeOH 10% în DCM. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (217, 60 mmol, 88%).
Etapa-3: La o soluţie agitată de 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină (217, 60,6 mmol) în DMF (65 mL) s-au adăugat la 0°C 4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (214, 42,4 mmol) şi DIPEA (11,72 g, 90,9 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 5 h la tempe-ratura camerei, a fost diluat cu apă rece (250 mL) şi a fost extras cu diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (218, 50 mmol, 83%, brut).
Etapa-4: La o soluţie agitată de 218 (50,26 mmol) în diclormetan anhidru (150 mL) s-a adăugat DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) la 0°C, s-a agitat timp de 15 min la 0°C. La amestecul de reacţie de mai sus s-a adăugat dicarbonat de di-terţ-butil (13,1 g, 60,3 mmol), amestecul rezultat a fost agitat la 23°C timp de 12 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, stins cu apă rece ca gheaţa (500 mL) şi a fost extras cu diclormetan (500 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmată de soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind MeOH 3% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea de 207c (19 mmol, 37,8%).
Etapa-1: La o soluţie agitată de acid but-2-enoic (219, 116,0 mmol) în benzen (150 mL) s-a adăugat N-Brom succinamidă (31,4 g, 120,0 mmol) urmată de peroxid de benzoil (0,200 g, 1,4 mmol) la 23°C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 4 h, ceea ce a avut ca rezultat precipitarea cristalelor de succinamidă. Cristalele au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost recristalizat cu o cantitate minimă de hexan şi a fost spălat cu hexan pentru a permite obţinerea de acid 4-brombut-2-enoic (220, 42,5 mmol, 37%) sub forma unui solid alb.
Etapa-2: acid brombut-2-enoic (220, 9 mmol) a fost preluat în diclormetan (30 mL) şi răcit la 0°C. La această soluţie s-au adăugat clorură de oxalil (1,6 mL, 18 mmol), DMF (0,1 mL), şi s-a agitat timp de 0,5 h la 23°C. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub atmosferă de azot, reziduul a fost diluat cu THF (30 mL), răcit la 0°C şi a fost alca-linizat cu DIPEA (3,1 mL, 18 mmol). La acest amestec, o amină (221, 9 mmol) a fost adăugată lent ca o soluţie în diclormetan şi conţinuturile au fost agitate la 23°C timp de 1 h. produsele volatile au fost îndepărtate prin concentrare sub presiune redusă şi reziduul a fost împărţit între apă şi acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie sa-lină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 3-7% în hexan pentru a permite obţinerea amidei dorite (214, 0,85 mmol, 9,4%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Schema 5:
Compuşii cu formula III pot fi preparaţi prin substituirea următorului compus cu Compusul 207 în Etapa-4 din Schema 1:
Compusul arătat aici în Schema 5 poate fi preparat utilizând procedeul aşa cum este evidenţiat în Schema 3 prin înlocuirea piridilului corespunzător cu compusul 207a.
Schema 6:
Compuşii cu formula IV pot fi preparaţi prin substituirea următorului compus cu Compusul 209 în Etapa 5 sau Etapa 6 din Schema 1:
Exemplul 1: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(IH-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 1)
Etapa-1: Sinteză de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1, substituind 5-brom-1H-indazolul (5 g, 23,5 mmol) pentru Compusul 201. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 4-5% în hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-1 (12,6 g, 86%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-2: Sinteză de but-1-in-1-iltrimetilsilan:
La o soluţie agitată de (trimetilsilil)acetilenă (116 g, 1,19 mol) în THF uscat (400 mL) s-a adăugat n-BuLi (2,5M în THF, 500 mL) la -78°C pe parcursul a 2 h. Amestecul rezultat a fost încălzit la 0°C timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost răcit din nou la -78°C, la amestecul de mai sus s-a adăugat HMPA (234 g, 1,13 mol) şi s-a agitat la -78°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie de mai sus s-a adăugat iodetan (200 g, 1,28 mol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, extras cu acetat de etil (1000 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul but-1-in-1-iltrimetilsilan a fost distilat între 125-135°C pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-2 (91 g, 61%) sub forma unui lichid incolor.
Etapa-3: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2a, folosind 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1 g, 3,6 mmol) pentru Compusul 202. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 4-5% în hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-3 (0,5 g, 55%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-6 folosind 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (7 g, 27,5 mmol) pentru Compusul 204, iodbenzen (17 g, 82,7 mmol), şi acid 4-hidroxi fenil boronic (11,4 g, 82,7 mmol) pentru Compusul 210. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 20% în hexan pentru a permite obţinerea compu-sului din titlul Ex. 1 Etapa-4 (5 g, 43%) sub forma unui ulei de culoare galben pal.
Etapa-5: Sinteză de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-]-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il) fenoxi)etil)izoindolină-1,3-dionă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-1, substituind (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il) fenol (1g, 2,3 mmol) pentru Compusul 211a şi 2-(2-brometil)izoindolină-1,3-dionă (6 g, 23,5 mmol) pentru Compusul 212. Amestecul de reacţie a fost agitat la 55°C timp de 16 h, a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel fo-losind acetat de etil 30-35% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-5 (0,5 g, 36%) sub forma unei mase gumoase cu o culoare maro deschis.
Etapa-6: Sinteză de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
La o soluţie de (E)-2-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)izoindolină-1,3-dionă (1 g, 1,6 mmol) în MeOH/DCM (1:2, 20 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (14 mL) la temperatura camerei. Amestecul de re-acţie a fost agitat la 55°C timp de 4 h, a fost stins cu NH4OH şi a fost extras cu diclor-metan. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe 100-200 mesh silica gel folosind metanol 3% în DCM pentru a permite ob-ţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-6 (0,500 g, 64%) sub forma unui compus gumos.
Etapa-7: Sinteză de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Etapa-7.1: Sinteză de acid (E)-4-brombut-2-enoic
La o soluţie agitată de acid (E)-but-2-enoic (10,0 g, 116,0 mmol) în benzen (150 mL) s-a adăugat N-Bromsuccinamidă (31,4 g, 120,0 mmol) urmată de peroxid de ben-zoil (0,200 g, 1,4 mmol) la 23°C. Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 4 h, ceea ce a avut ca rezultat precipitarea cristalelor de succinamidă. Cristalele au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost recristalizat cu o cantitate minimă de hexan şi a fost spălat cu hexan pentru a permite obţinerea de acid (E)-4-brombut-2-enoic (6,97 g, 37 %) sub forma unui solid alb.
Etapa-7.2: Sinteză de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Acidul (E)-4-brombut-2-enoic (2 g, 12,2 mmol) a fost preluat în diclormetan (20 mL) şi la 0°C s-au adăugat HATU (5,5 g, 14 mmol), trietil amină (2,56 mL, 18,4 mmol) şi s-a agitat timp de 10 min la RT. La acest amestec a fost adăugată lent N,N-dimetil amină (9,2 mL, 18 mmol), şi conţinuturile au fost agitate la temperatura camerei timp de 2 h. Produsele volatile au fost îndepărtate sub presiune redusă şi reziduul a fost împărţit între apă şi acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel 100-200 folosind acetat de etil 20% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (0,4 g, 17%) sub forma unui lichid de culoare verde pal.
Etapa-8: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a folosind 2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină (0,450 g, 0,96 mmol) pentru Compusul 213. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 4 h la temperatura camerei, a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu diclor-metan. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind metanol 1% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 1 Etapa-8 (0,200 g, 36%) sub forma unui solid gumos.
Etapa-9: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-N, N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 1)
La o soluţie agitată de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (0,180 g, 0,31 mmol) în etanol (10 mL), la 0°C, s-a adăugat HCI 2M în eter (10 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3 h la temperatura de reflux, a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind metanol 3-4% în DCM pentru a permite obţinerea Compusului 1 (0,035 g, 23%) sub forma unui solid incolor.
Compusul 1: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s l, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,11 (m, 6H), 6,93 - 6,87 (m,1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,8, 2H), 6,42 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,948 (t, J = 4,9 Hz 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,50 - 2,45 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 526,3 [M+H]+.
Exemplul 1A - Sinteza sării clorhidrat a Compusului 1
Etapa-1A: Sinteză de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol)
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat 5-brom indazol (11,0 kg, 0,055 mol) acetonitril (110 litri) şi PTSA (1,0 kg, 0,055 mol), amestecul de reacţie a fost agitat la 28-30°C timp de 30 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat prin picurare dihidropiran (7,03 kg, 2,55 mol), pe parcursul unei perioade de 20 min. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (500 mL) şi acetonitrilul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul obţinut a fost extras cu acetat de etil (25 L*3), extractele organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit care a fost preluat aşa cum este pentru etapa următoare fără purificare suplimentară (14 Kg, randament 89%, puritate HPLC 93,93%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 - 7,55 (d, 2H), 5,62 - 5,82 (d, 1H), 3,95 - 4,05 (d, 1H), 3,75 - 3,85 (d, 1H), 2,55 - 2,65 (t, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 4H), HPLC: 93,93% la 210 nm.
Etapa-2a: Sinteză de acid (E)-4-brombut-2-enoic
La o soluţie agitată de acid (E)-but-2-enoic (5,0 Kg, 59,52 mol) în benzen (50,0 Lit) s-a adăugat N-Brom succinamidă (10,58 Kg, 59,52 mol) urmată de peroxid de benzoil (144 g, 0,595 mol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 10 h, ceea ce a avut ca rezultat precipitarea cristalelor de succinamidă. Cristalele au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost concentrat. Produsul brut a fost purificat prin cristalizare utilizând hexan pentru a permite obţinerea acidului (E)-4-brombut-2-enoic (2,5 Kg, randament 26,5%) sub forma unui solid alb.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,07 - 7,17 (m, 1H), 6,05 - 6,8 (d, 1H), 4,05 - 4,1 (d, 2H), HPLC: 84,1% la 210 nm.
Etapa-3a: Sinteză de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Acidul (E)-4-brombut-2-enoic (5,0 Kg g, 0,030 mol) a fost preluat în diclormetan (600 mL) şi răcit la 0°C. La această soluţie s-au adăugat clorură de oxalil (5,1 Kg, 0,039 mol), cantitate catalitică de DMF (500 mL), la aceeaşi temperatură şi s-a agitat timp de 2 h la temperatura camerei. S-a răcit la 0°C şi s-a alcalinizat cu carbonat de sodiu (5,79 Kg, 0,054 mol). La acest amestec a fost adăugată lent (6-8h) dimetilamină 2M în THF (15L, soluţie 2M) şi conţinuturile au fost agitate la temperatura camerei timp de 1-2 h. Produsele volatile au fost îndepărtate prin concentrare sub presiune redusă şi reziduul a fost împărţit între apă şi acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Materialul brut a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 3-7% în hexan pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom(clor)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (301, 55:45/Br:Cl, 2,5 Kg, 73%) sub forma unui lichid de culoare maro.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,84 - 6,94 (m, 1H), 6,4 - 6,5 (m, 1H), 4,15 - 4,2 (d, 1H), 3,95 - 4,0 (d, 1H), 2,9 - 2,95 (s, 3H), 2,95 - 3,0 (s, 3H), HPLC: 68,23 şi 25,7% la 210 nm.
Etapa-4A: Sinteză de clorură de 2-fenoxietil
Într-un GLR 7501 curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat toluen (150 L), 2-fe-noxietanol (15 kg, 0,108 mol) şi piridină (1,2 kg, 0,162 mol, 0,15 echiv.). Masa de reacţie a fost răcită la 10-15°C, s-a adăugat clorură de tionil (19,3 kg, 0,162 mol, 1,5 echiv.) pe parcursul a 90 min. Amestecul de reacţie a fost încălzit apoi la reflux şi menţinut timp de 10-12 h. După finalizarea reacţiei, aceasta a fost răcită la 10-15°C şi a fost stinsă cu apă (500 L). Faza apoasă a fost separată şi aruncată. Procedura de spălare a fost repetată încă o dată înainte ca vasul să fie setat pentru distilare în vid şi încălzit la mai puţin de 60°C până când toluenul (500 L) a fost îndepărtat. Reziduul a fost apoi răcit la 30-35°C înainte de a fi transferat într-un vas mai mic (16 kg, 94%, puritate HPLC 95,89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 - 7,31 (t, 2H), 6,94 - 6,96 (t, 3H), 4,22 - 4,25 (t, 2H), 3,95 - 4,0 (t, 2H); HPLC: 95,89% la 210 nm.
Etapa-5A: Sinteză de 1-[4-(2-Cloretoxi)fenil]-2-fenil-1-butanonă
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat clorură de 2-fenoxietil (17,0 kg, 69,94 kg la 100%, 1035 mol) şi anhidridă trifluoracetică (13Lt kg), acesta a fost agitat timp de 30 min la 20-25°C. S-a adăugat acid 2-fenilbutiric (17,8 kg la 98,7%, 17,9 kg la 100%, 1038 mol). Amestecul de reacţie a fost menţinut la 25-30°C timp de 3 zile, după finalizarea reacţiei a fost stins cu apă şi alcalinizat cu carbonat de potasiu. Produsul obţinut a fost extras cu DCM (25 L*3), a fost spălat cu apă (25 L*2) urmată de soluţie salină (25 L). Stratul organic a fost uscat cu sulfat de sodiu şi a fost concentrat sub presiune redusă. Soluţia a fost răcită la 20°C, şi s-a adăugat hexan (25 L). Suspensia a fost răcită la 5°C şi s-a agitat la 0-5°C timp de 1 h. Produsul a fost izolat prin filtrare şi spălat cu hexan rece (5 L). Produsul umed a fost uscat cu aer pentru a da cetonă (24 kg, randament 78%, puritate HPLC 98,82%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 - 7,97 (d, 2H), 7,286 - 7,28 (m, 4H), 7,18 - 7,22 (m, 1H), 6,86 - 6,88 (d, 2H), 4,38 - 4,40 (t, 1H), 4,22 - 4,25 (t, 2H), 3,78 - 3,85 (t, 2H), 2,18 - 2,22 (m, 1H), 1,85 - 1,90 (m, 1H), 0,95 - 0,98 (t, 3H), HPLC: 98,83% la 210 nm. LCMS: 303 [M+H]+.
Etapa-6a: Sinteză de 1-(4-(2-cloretoxi)fenil)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)butan-1-ol
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat 1-[4-(2-Cloretoxi) fenil]-2-fenil-1-butanonă (Compusul 3) (11 kg, 0,0364 mol, 1 echiv.) Com-pusul 300 (10,2 kg, 0,0364 mol, 1,0 echiv. THF (110 L) răcit la -78°C. S-a adăugat n-BuLi (19 L 2,5 molar 13. echiv.) în 6-7 h. Masa de reacţie a fost menţinută la -78°C timp de 2 hr, după finalizarea reacţiei aceasta a fost stinsă cu clorură de amoniu saturată (4-51) în acelaşi timp în 2-3 h şi masa de reacţie a fost lăsată să se încălzească treptat la temperatura camerei (8-10 h). S-au adăugat 25 L de apă şi produsul a fost extras cu 25 L de acetat de etil, stratul organic a fost separat şi concentrat sub vid redus. Produsul brut obţinut a fost purificat prin silica gel 60-120 utilizând acetat de etil 0-20 în hexan pentru a obţine compusul pur 4 (6,7 kg, randament 36,5%, puritate HPLC 97,83%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,69 - 7,72 (d, 1H), 7,65 - 7,70 (s, 1H), 7,10 - 7,23 (m, 6H), 6,72 - 6,74 (d, 2H), 6,55 - 6,59 (d, 2H), 5,82 - 5,86 (d, 1H), 3,85 - 3,90 (s, 1H), 3,75 - 3,8 (t, 3H), 2,75 - 2,80 (t, 2H), 1,35 - 1,40 (m, 3H), 1,95 - 2,0 (t, 2H), 1,2 - 2,0 (m, 7H), 0,85 - ,90 (t, 3H), HPLC: 97,83% la 210 nm.
Etapa-7A: Sinteză de (E)-5-(1-(4-(2-cloretoxi)fenil)-2-fenilbut-1-en-1-il)-1H-indazol
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, s-au încărcat compusul 4 (6,4 kg, 12,67 mol), metanol (64 L, 10 Vol) şi HCI 11N (13 L, 2,5 Vol), amestecul de reacţie a fost menţinut la 50°C timp de 14-16 h. După finalizarea reacţiei, metanolul a fost concentrat sub presiune redusă şi produsul obţinut a fost extras cu acetat de etil (25 L*3), stratul organic a fost spălat cu apă (25 L), a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost con-centrat sub presiune redusă. Produsul obţinut a fost spălat în suspensie cu hexan (10 L) pentru a obţine compusul pur 5 sub forma unui solid alburiu (4,4 kg, randament 86,37%, raport izomer 52,92:46,5).
Etapa-8A: Sinteză de (E)-5-(1-(4-(2-cloretoxi)fenil)-2-fenilbut-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat compusul 5 (5,1 kg, 12,686 mol) acetonitril (5 Lit) şi PTSA (241 g, 1,268 mol), amestecul de reacţie a fost agitat la 28-30°C timp de 30 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat prin picurare dihidropiran (1,6 Kg, 19,03 mol) pe parcursul unei perioade de 20 min. Ames-tecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (500 mL) şi acetonitrilul a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul obţinut a fost extras cu acetat de etil (25 L*3), extractele organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a se obţine compusul 6 (6, Kg, randament 97%,) sub forma unui material gumos de culoare galben pal.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): compusul are ambii izomeri geometrici în ra-portul 39,2:50,4.
Etapa-9A: Sinteză de (E)-2-(2-(4--(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)izoindolină-1,3-dionă
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat compusul 6 (5,8 Kg, 11,9 mol, 1,1 echiv.), DMF (6 L), ftalamidă de potasiu (2,42 Kg, 13,11 mol), DIPEA (4,6 Kg, 35,7 mol, 3,0 echiv.), masa de reacţie a fost încălzită la 90°C şi menţinută timp de 12-14 h. După finalizarea reacţiei, aceasta a fost răcită la 30°C, a fost stinsă cu 50 L de apă şi produsul obţinut a fost extras cu acetat de etil, spălat cu 20 L de apă, stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Solidul obţinut a fost agitat cu 25 L de acetat de etil şi hexan 1:1 timp de 5-6 h, s-a filtrat izomerul Z nedizolvat şi s-a concentrat filtratul şi procesul s-a repetat până când puritatea izomerică devine > 80% prin HPLC (4,0 kg, 50% izomer dorit).
Etapa-10A: Sinteză de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au încărcat compusul 7 (6,0 Kg, 10,04 mol), metanol (6 L), IPA (60 L), s-a răcit la 5-10°C şi s-a adăugat hidrat de hidrazină (10 L, 1,5 vol). După aceea, masa de reacţie a fost agitată la 30°C timp de 14-16 h. După finalizarea reacţiei, a fost filtrată pentru a îndepărta succinamida, filtratul a fost stins cu 10 L de apă şi alcoolii au fost concentraţi sub presiune redusă. Produsul obţinut a fost extras cu acetat de etil (25 L*2), stratul organic a fost spălat separat cu apă 25 L, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat pentru a obţine compusul 8 (4,5 Kg, 59,45% puritate a izomerului dorit. 15% alt izomer).
Etapa-11A: Sinteză de sare succinat de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Într-un reactor din sticlă de 200 L, curat, uscat, clătit cu azot, s-au adăugat acid succinic (1,2 Kg, 10,3 mol), acetat de etil (15 L, 3 vol) şi s-a încălzit la reflux, s-a adăugat compusul 8 (4,8 Kg, 10,3 mol) dizolvat în (20 L, 4 vol) de acetat de etil în 20-30 min şi s-a continuat refluxul timp de alte 30 min. Masa de reacţie a fost răcită la 30-40°C şi s-au filtrat solidele şi s-a spălat cu (25 L) de acetat de etil, s-a uscat pentru a obţine 2,1 kg de compus dorit cu 93,6% puritate HPLC (2% izomer geometric nedorit).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,10 (s, 1H), 7,65 - 7,72 (m, 2H), 7,13 - 7,21 (m, 6H), 6,75 - 6,78 (d, 2H), 6,62 - 6,64 (d, 2H), 3,87 - 4,01 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 3,04 - 3,05 (t, 3H), 2,27 - 2,38 (m, 5H), 1,98 - 2,0 (d, 1H), 1,6 (s, 1H), 0,85 - ,90 (t, 2H), HPLC: 93,6% la 210 nm.
Etapa-12A: Sinteză de (E)-2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Într-un RBF de 20 L cu patru gâturi, curat, echipat cu agitator mecanic, s-au adăugat apă 1, compusul 9 (2,1 kg, 3,58 mol) şi s-a răcit la 10-15°C, s-a adăugat soluţie de carbonat de potasiu până când pH-ul devine 9-10, baza obţinută a fost extrasă cu 5 L*3 de DCM. Stratul organic combinat a fost spălat cu apă, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit (1,5 kg, randament 89%, HPLC 90%, 2,5% alt izomer).
Etapa-13A: Sinteză de (E)-NN-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
Într-un RBF de 10 L cu patru gâturi, curat, uscat, clătit cu azot, echipat cu agitator mecanic, s-au adăugat compusul 10 (1,5 kg, 3,211 mol), DCM (9 L), DIPEA (1,24 kg, 9,63 mol, 3,0 echiv.) şi amestecul de reacţie a fost răcit la 0-5°C. S-a adăugat (E)-4-brom(clor)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (0,616 Kg, 3,2 mol) dizolvată în DCM (2 L) folosind pâlnie de picurare în 30-40 min (E)-4-brom(clor)-N,N-dimetilbut-2-enamidă aşa cum se prepară în Etapele şi masa de reacţie a fost încălzită lent la rt şi menţinută timp de 24 hr sub agitare. S-a răcit la 0-5°C, s-a adăugat anhidridă Boc (1,05 Kg, 4,81 mol, 1,5 echiv.) în DCM (2 L), şi s-a agitat timp de 4-5 hr. După finalizarea reacţiei, aceasta a fost stinsă cu apă, stratul DCM a fost separat, spălat cu soluţie salină şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă la compusul brut dorit care a fost purificat prin silica gel de 60-120 mesh folosind acetat de etil 0-20 în hexan pentru a obţine (1,23 Kg, randament 55,3%, HPLC 94,3% produs dorit şi 2,1% alt izomer.
Etapa-14A: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Într-un RBF de 10 L cu patru gâturi, curat, uscat, clătit cu azot, echipat cu agitator mecanic şi condensator de reflux, s-au adăugat metanol (12 L) şi compus 11 (1,2 Kg, 1,76 mol), amestecul de reacţie a fost răcit la 0-5°C, s-a adăugat HCI concentrat (2,4 L, 2 vol) folosind pâlnie de picurare în 30 min şi amestecul de reacţie a fost încălzit lent la temperatura camerei urmată de 50°C. Acesta a fost menţinut la aceeaşi temperatură timp de 4-6 h, după finalizarea reacţiei metanolul a fost concentrat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu soluţie de carbonat de sodiu la 10-15°C şi produsul obţinut a fost extras cu 2 L*3 de acetat de etil, spălat cu apă şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi concentrat sub presiune redusă pentru a obţine produsul dorit (1,0 Kg, randament 80%, puritate HPLC 98,22%).
Etapa-15A: Sinteză de clorhidrat de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Într-un RBF de 5 L cu patru gâturi, curat, uscat, clătit cu azot, echipat cu agitator mecanic, s-a adăugat compusul 11 (600 gm, 1,21 mol) dizolvat în 9 L de IPA. Acesta a fost răcit la 5-10°C, s-a adăugat IPA.HCl până când pH-ul devine 2,5-3 şi s-a agitat la aceeaşi temperatură timp de 30 min şi s-a filtrat solidul format şi s-a spălat cu 3L de IPA rece şi s-a uscat bine la 550 (randament 85%) de compus dorit (HPLC 98,07%).
HPLC: 98,07% (210 nm), LCMS (ESI, m/z), 494,5 [M+H]+, Punct de topire: 220 - 221°C
Compusul 1 (sare clorhidrat): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 9,28 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,5 - 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1 - 7,22 (m, 6H), 6,78 - 6,84 (m, 3H), 6,52 - 6,66 (m, 3H), 4,11 - 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,76 - 3,80 (m, 2H), 3,26 - 3,3 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,40 - 2,41 (m, 2H), 0,86 - ,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), HPLC; 98,07% la 210 nm.
Exemplul 2: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 2)
Etapa-1: Sinteză de 5-brom-3-fluor-1H-indazol
La o soluţie agitată de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 35,7 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-1) în 100 mL de acetonitril, s-au adă-ugat acid acetic (4 mL) şi selectfluor (25,2 g, 71,4 mmol) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost refluxat timp de 1 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (100 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (200 mL). Extrac-tele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost puri-ficat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 1% în n-hexane pentru a permite obţinerea de 5-brom-3-fluor-1H-indazol (6 g, 78%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-2: Sinteză de 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1 pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 1% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-2 (5 g, 60%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-3: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2a pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-3 (4,2 g, 99%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol- 5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-6 pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-4 (1 g, 22%).
Etapa-5: Sinteză de (E)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-1 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 10% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-5 (1g, 75%) sub forma unei mase gumoase cu o culoare maro deschis.
Etapa-6: Sinteză de (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2a folosind (E)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)e-til)carbamat (0,8 g, 1,61 mmol) pentru Compusul 211b. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel folosind MeOH în DCM (2:98) pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-6 (0,23 g) sub forma unui solid alb.
Etapa-7: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1- en-1-il)fe-noxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 2)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 2 Etapa-7 (0,13 g, brut), care a fost purificat prin HPLC pentru a da un izomer pur (0,07 g, 37%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 6H), 6,77 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,74 - 6,58 (m, 3H), 6,51 - 6,48 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,38 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), ES (MS) 513,2 [M+H]+.
Exemplul 3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 3)
Etapa-1: Sinteză de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-3 folosind 5-(but-1-in-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,0 g, 7,29 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-3) pentru Compusul 204. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind EtOAc 2% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 3, Etapa-1 (2,5 g, 65%).
Etapa-2: Sinteză de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-1 pentru a obţine compusul din titlul Ex. 3 Etapa-2 sub forma unui solid alburiu (80 g, 97%).
Etapa-3: Sinteză de (Z)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-4 folosind (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,5 g, 2,85 mmol) pentru Compusul 206 şi (2-(4-iodfenoxi)-etil) carbamat de terţ-butil (1,03 g, 2,85 mmol) pentru Compusul 207. Produsul brut care conţine compusul din titlul Ex. 3, Etapa-3 a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (2 g).
Etapa-4: Sinteză de (E)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-5, utilizând (Z)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (950 mg, 1,8 mmol) pentru Compusul 208 şi 1-fluor-3-iod-5-(trifluormetil)benzen (523 mg, 1,8 mmol) pentru Compusul 209. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (2:8 EtOAc în n-hexan) pentru a da compusul din titlul Ex. 3, Etapa-4 (0,5 g, 41%).
Etapa-5: Sinteză de (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluormetil)fe-nil)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2a pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 3, Etapa-5 (0,24 g, 66%) sub forma unui semi solid colorat în maro.
Etapa-6: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluorme-til)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 3).
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 3, Etapa-6 (0,1 g, 29%) sub forma unui solid alb.
Compusul 3: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,23 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 0,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 - 6,47 (m, 4H), 3,89 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,42 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), ES (MS): 599,3 [M+H]+.
Exemplul 4: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il) fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă. (Compusul 4)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 2 prin substituirea în Etapa-2 a 5-brom-4-fluor-1H-indazolului (preparare arătată mai jos în Ex. 4 Etapele 1-2) pentru Compusul 225 pentru a permite obţinerea Compusului 4 (0,03 g, 5%) sub forma unui solid alb.
Etapa-1: Sinteză de 4-brom-3-fluor-2-metilanilină
La o soluţie agitată de 3-fluor-2-metilanilină (15 g, 0,1199 mol) în acetonitril (300 mL) s-a adăugat N-brom succinamidă (23,5 g, 0,131 mol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 min la 10°C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare supli-mentară pentru a permite obţinerea de 4-brom-3-fluor-2-metilanilină (25 g, brută) sub forma unui solid alb.
Etapa-2: Sinteză de 5-brom-4-fluor-1H-indazol
La o soluţie agitată de 4-brom-3-fluor-2-metilanilină (20 g, 98 mmol) în acid acetic s-a adăugat azotit de sodiu (8,1 g, 117 mmol) la 10°C, şi conţinuturile au fost agitate la temperatura camerei timp de 5 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, s-a adăugat prin picurare soluţie de NaOH 50% până când pH-ul soluţiei devine 9. Amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul or-ganic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Com-pusul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil (10-15%) în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 4 Etapa-2 (6,1 g, 29%) sub forma unui solid de culoare galbenă.
Compusul 4: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,39 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,2 (m, 2H), 7,18 - 7,15 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 3H), 6,51 - 6,47 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,33 - 2,30 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), ES (MS): 513,3 [M+H]+.
Exemplul 5: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 5)
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (0,4 g, 1,574 mmol, Exemplul 1, Etapa-3) în 2-metil THF (5 mL), s-a adăugat bis(pinacola-to)diboron (0,44 g, 1,732 mmol), tetrakis(trifenilfosfină)platină(0) (14,6 mg, 0,0118 mmol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost încălzit la 90°C timp de 5 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost lăsat să se ră-cească la 4°C şi s-au adăugat (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (571 mg, 1,574 mmol, Exemplul 3, Etapa-2), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (55 mg, 0,078 mmol), carbonat de cesiu (1,023 g, 3,140 mmol) şi 2-metil THF (5 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (1,2 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC) s-au adăugat 1,3-difluor-5-iodbenzen (528 mg, 2,20 mmol) şi KOH apos 4M (3 mL), şi amestecul a fost degazat cu azot şi a fost încălzit la 70°C timp de 5 h. La finalizare, amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de celită/silica gel şi spălat cu EtOAc. Filtratul a fost spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel (2:8 EtOAc în n-hexan) pentru a da compusul din titlul Ex. 5 Etapa-1 (500 mg, 54%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fe-noxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2a prin substituirea (E)-(2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatului de terţ-butil cu Compusul 211b pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 5 Etapa-2 (0,340 g, 97%) sub forma unui solid alb.
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 5)
Compusul a fost făcut în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a substituind (E)-2-(4-(2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina cu Compusul 213 pentru a permite obţinerea Compusului 5 (60 mg, 14 %) sub forma unui solid alb.
Compusul 5: 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,868 (m, 1H), 6,795 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 6: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il) fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 6)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3 substituind în Etapa-4 (E)-(2-(4-(2-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil cu Compusul 226 (preparare arătată mai jos în Exemplul 6, Etapa-1) şi 1,2-difluor-5-iodbenzenul cu Compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 6 (50 mg, 8%) sub forma unui solid alb.
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-(3,4-difluorfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,5 g, 9,84 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) în 2-metil THF (20 mL), s-au adăugat bis(pinacolato)diboron (2,52 g, 9,94 mmol), tetrakis(trifenilfosfină)platină(0) (93 mg, 0,0748 mmol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C timp de 6 h. Soluţia a fost lăsată să se răcească la 4°C, şi s-au adăugat (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (3,57 g, 9,84 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-2), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu(II) (345 mg, 0,492 mmol), carbonat de cesiu (6,4 g, 19,68 mmol) şi 2-metil THF (10 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (6 mL). Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind EtOAc în n-hexan (3:7) pentru a permite obţinerea com-pusului din titlul Ex. 6 Etapa-1 (3,85 g, 64 %) sub forma unui solid gumos.
Compusul 6: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,09 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (s l, 1H), 6,77 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,48 (m, 2H), 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 7: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-clor-5-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3 substituind în Etapa-4 (Z)-(2-(4-(1-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)-etil)carbamatul de terţ-butil (1,5 g, 2,43 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 6, Etapa-1) cu Compusul 226 şi 1-clor-3-fluor-5-iodbenzenul cu Compusul 227 în etapa-4 pentru a permite ob-ţinerea compusului din titlu (50 mg, 9 %) sub forma unui solid alb.
Compusul 7: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 6,52 - 6,48 (m, 1H), 3,9 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), ESMS: 547,3 [M+H]+.
Exemplul 8: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamidă (Compusul 8)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 1 prin substituirea în Etapa-8 a (E)-4-brom-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamidei (preparare arătată mai jos în Ex. 8 Etapa-1) cu Compusul 228 şi a 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-aminei (preparare arătată mai jos în Ex. 9, Etapa 4-5) cu Compusul 229 pentru a permite obţinerea Compusului 8 (4 mg, randament: 5%) sub forma unui solid de culoare verde deschis.
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind N-me-tilprop-2-in-1-amină pentru Compusul 221 pentru a permite obţinerea unui amestec de (E)-4-brom-N-metil-N-(prop- 2-in-1-il)but-2-enamidă (0,5 g, 19%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Compusul 8: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 - 6,52 (m, 4H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H), 2,87 (s l, 1H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), ESMS: 519,2 [M+H]+.
Exemplul 9: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 9)
Etapa-1: Sinteză de 4-metilbenzensulfonat de but-3-in-1-il
La o soluţie agitată de but-3-in-1-ol (5 g, 0,0714 mmol) în diclormetan (50 mL) la 0°C s-au adăugat trietilamină (10,82 g, 0,107 mmol) şi clorură de tosil (13,61 g, 0,0714 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu diclor-metan. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină şi uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea de 4-metilbenzensul-fonat de but-3-in-1-il (13 g, 81%).
Etapa-2: Sinteză de N-metilbut-3-in-1-amină
4-metilbenzensulfonat de but-3-in-1-il (10 g, 44,6 mmol) a fost adăugat la me-tilamină apoasă 40% (30 mL). Conţinuturile au fost încălzite la 70°C sub azot timp de 2 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, substanţele volatile au fost îndepărtate sub vid şi au fost extrase cu diclormetan (250 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Stratul organic a fost uscat sub presiune redusă pentru a da N-metilbut-3-in-1-amină (3,7 g, brută).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-brom-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind N-me-tilbut-3-in-1-amină pentru Compusul 221, pentru a permite obţinerea unui amestec de (E)-4-brom-N-(but-3-in-1-il)- N-metilbut-2-enamidă (1,8 g, brută) sub forma unui lichid de culoare maro.
Etapa-4: Sinteză de (2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de (E)-4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenol (3 g, 7,0 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-4) în DMF (30 mL), s-au adăugat secvenţial carbonat de potasiu (4,8 g, 35,3 mmol) şi (2-brometil)car-bamat de terţ-butil (3,16 g, 14,1 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 12 h, după finalizarea reacţiei amestecul de reacţie a fost turnat în apă rece ca gheaţa. Solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a permite obţi-nerea compusului din titlul Ex.9 Etapa-4 (2,5 g, 64%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-5: Sinteză de 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2a folosind (2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (2,5 g, 4,4 mmol) pentru Compusul 211b pentru a permite obţinerea com-pusului din titlul Ex 9. Etapa-5 (0,8 g, 47%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 9: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 - 6,57 (m, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,86 - 2,84 (m, 3H), 2,77 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 533,4 [M+H]+.
Exemplul 10: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(azetidin-1-il)but-2-en-1-onă (Compusul 10)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 9 substituind în Etapa-4 (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brombut-2-en-1-ona (preparare arătată mai jos în Ex. 10 Etapa-1) cu Compusul 230 pentru a permite obţinerea Com-pusului 10 (22 mg, 4,1%) sub forma unui solid alb.
Etapa-1: Sinteză de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brombut-2-en-1-onă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, utilizând aziri-dină pentru Compusul 221, pentru a permite obţinerea de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brom-but-2-en-1-onă (1 g, 27%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Compusul 10: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 - 6,57 (m, 3H), 6,04 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88 - 3,84 (m, 4H), 3,32 - 3,3 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,42 - 2,4 (m, 2H), 2,19 - 2,15 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 507,1 [M+H]+.
Exemplul 11: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-1-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-onă (Compusul 11)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 9 substituind în Etapa-4 (E)-4-brom-1-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-ona (preparare arătată mai jos în Ex. 9 Etapa-1) cu Compusul 230 pentru a permite obţinerea compu-sului din titlu 11 (7,5 mg, 6,6%) sub forma unui solid alb.
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-1-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-onă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind piroli-dină pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-1-(pirolidin-1-il)but-2-en-1-onă (0,31 g, 6%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Compusul 11: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 3H), 6,31 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 1,9 - 1,73 (m, 6H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 5H), LCMS: 521,3 [M+H]+.
Exemplul 12: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă (Compusul 12)
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, utilizând piperi-dină, pentru Compusul 221 pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-l-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă (3.9 g, 55%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Etapa-2: Sinteză de (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)a-mino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a, folosind 2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-etan-1-amină (aşa cum se prepară în Exemplul 9, Etapa 4-5) pentru Compusul 213 pentru a da un material brut care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (716 mg, brut).
Etapa-3: Sinteză de (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-oxo-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-5, folosind (2E)-4-((2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă (0,716 g, 1,34 mmol) pentru Compusul 215. Compusul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind MeOH 4% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 12 Etapa-3 (0,32 g, 37%).
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă (Compusul 12)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6c, folosind (2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-oxo-4-(piperidin-1-il)but-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil (0,32 g, 0,504 mmol) pentru Compusul 211c pentru a livra compusul brut, care a fost purificat prin TLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 12 (74 mg, 27%).
Compusul 12: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,1 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,6 - 6,5 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 1,58 - 1,53 (m, 2H), 1,42 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 535,3 [M+H]+.
Exemplul 13: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvi-nil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 13)
Etapa-1: Sinteză de (6-clorohex-1-in-1-il)trimetilsilan
O soluţie de trimetilsililacetilenă (10 g, 101 mmol) în tetrahidrofuran uscat (90 mL) a fost agitată la 0°C sub atmosferă de azot; s-a adăugat prin picurare n-BuLi (44,5 mL de soluţie 2,6M în hexan, 111,2 mmol). Soluţia a fost agitată timp de 30 de minute, a fost adăugată o soluţie de 1-clor-4-iodbutan (13,6 mL, 111,2 mmol) în tetrahidrofuran uscat (30 mL). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la 20°C şi a fost agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie a fost turnat în apă, amestecul apos a fost extras cu dietil eter. Extractele eterice au fost spălate cu apă şi au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a obţine 6-clor-1-trimetilsililhex-1-ină (18 g) sub forma unui lichid de culoare galbenă şi a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa-2: Sinteză de (ciclobutiletinil)trimetilsilan
La o soluţie de diizopropilamină (17 mL, 95,7 mmol) în THF anhidru (50 mL) la 0°C, s-a adăugat prin picurare n-BuLi (2,6 M în hexan, 36,8 mL, 95,7 mmol). Amestecul a fost agitat timp de 20 de minute la 0°C şi apoi a fost răcit la -78°C. La acest amestec a fost adăugată prin picurare o soluţie de (6-chlorohex-1-in-1-il)trimetilsilan (9 g, 47 mmol) în THF anhidru (50 mL). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la tempera-tura camerei şi a fost agitat timp de 12 h. Amestecul de reacţie a fost stins cu atenţie la temperatura camerei cu NH4Cl apoasă saturată (100 mL), a fost extras cu pentan (200 mL). Straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină şi au fost uscate pe Na2SO4 anhidru. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost distilat la 160-162°C/760 Torr pentru a permite obţinerea compusului din titlu sub forma unui lichid incolor (4 g, 55%).
Etapa-3: Sinteză de 5-(ciclobutiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2, utilizând ciclo-butiletinil)trimetilsilan pentru Compusul 203, pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 13 Etapa-3 (450 mg, 84%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-4: Sinteză de (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-3 pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 13 Etapa-4 (0,5 g, 66%).
Etapa-5: Sinteză de (Z)-(2-(4-(2-ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-4, utilizând (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-2) pentru Compusul 207 pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 13 Etapa-5 (0,36 g, 50%).
Etapa-6: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-ciclobutil-2-fenil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-5, utilizând iod-benzen pentru Compusul 209 pentru a da compusul din titlul Ex. 13 Etapa-6 (0,17 g, 51%).
Etapa-7: Sinteză de (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil) fenoxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2a pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 13 Etapa-7 (0,04 g, 34%) sub forma unui semi solid colorat în maro.
Etapa-8: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi) etil) amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 13).
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a, folosind (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-7) pentru Compusul 214 pentru a permite obţinerea Compusului 13 (0,2 g, 40%) sub forma unui solid alb.
Compusul 13: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 4H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,60 - 6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,8 - 1,77 (m, 4H), 1,57 - 1,55 (m, 1H), 1,36 - 1,24 (m, 2H), LC (MS) 521,3 [M+H]+.
Exemplul 14: Sinteză de 2,2,2-trifluor acetat de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-l-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 14)
Etapa-1: Sinteză de 5-(ciclobutiletinil)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2b, folosind 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-2) pentru Compusul 202 şi ciclobutiletinil)trimetilsilan (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-3) pentru Compusul 203 pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 14 Etapa-1 (2,15 g, 86%).
Etapa-2: Sinteză de (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-3 pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 14 Etapa-2 (4,3 g, 51,8%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carba-mat de terţ-butil
Etapa-3.1: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină
La o soluţie agitată de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (25 g, 68,6 mmol, Exemplul 3, Etapa-2) în etanol (50 mL) s-a adăugat la 0°C, HCI 2M în eter (250 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 saturat, a fost extras cu MeOH 10% în DCM. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (16 g, 88%).
Etapa-3.2: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3a, folosind (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Exemplul 1, Etapa-7) pentru Compusul 214 pentru a da un produs brut care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (18,8 g, brut).
Etapa-3.3: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-ena-midă (18,8 g, 50,26 mmol) în diclormetan anhidru (150 mL) s-a adăugat DIPEA (6,4 g, 50,2 mmol) la 0°C, a fost agitată timp de 15 min la 0°C. La amestecul de reacţie de mai sus s-a adăugat anhidridă boc (13,1 g, 60,3 mmol), amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, stins cu apă rece ca gheaţa (500 mL) şi a fost extras cu diclormetan (500 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmată de soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Ma-terialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind MeOH 3% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (9 g, 37,8%).
Etapa-4: Sinteză de (2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-in-dazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-4 şi Etapa-5 pentru a da un produs brut. Produsul brut a conţinut compusul din titlul Ex. 14 Etapa-4, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (340 mg, brut).
Etapa-5: Sinteză de 2,2,2-trifluoracetat de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 14)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6c pentru a furniza un compus brut, care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 14 (15 mg, 7%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 14: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 3H), 7,2 - 7,16 (m, 1H), 7,1 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 - 6,52 (m, 2H), 4,05 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,38 - 3,36 (m, 1H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 1,8 - 1,76 (m, 4H), 1,6 - 1,5 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), LCMS: 539,3 [M+H]+.
Exemplul 15: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă (Compusul 15)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 9 prin substituirea în Etapa-4 a (E)-4-brom-1-morfolinobut-2-en-1-onei (pre-parare arătată mai jos în Ex. 15 Etapa-1) cu Compusul 230 pentru a permite obţinerea Compusului 15 (15 mg, 3,2%) sub forma unui solid alb.
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-1-morfolinobut-2-en-1-onă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind morfo-lină pentru Compusul 221, pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă (2,1 g, 29,6%) sub forma unui lichid de culoare maro.
Compusul 15: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,7 - 6,62 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,4 (m, 10H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,41 - 2,39 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 537,1 [M+H]+.
Exemplul 16: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 16)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12 prin substituirea în Etapa-2 a (E)-4-brom-N-etil-N-metilbut-2-enamidei (preparare arătată mai jos în Ex. 16 Etapa-1) cu Compusul 232 pentru a permite obţi-nerea Compusului 16 (0,147 g, 96%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-N-etil-N-metilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind acid (E)-4-brombut-2-enoic (Exemplul 1, Etapa-7) şi N-metiletilamină, pentru a da un material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 15% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-N-etil-N-metilbut-2-enamidă (2,8 g, 44%).
Compusul 16: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,1 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 - 6,65 (m, 3H), 6,46 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,36 - 3,35 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,79 - 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 1,06 - 0,97 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 509,4 [M+H]+.
Exemplul 17: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamidă (Compusul 17)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 9 prin substituirea în Etapa-4 a (E)-4-brom-N-metil-N-propilbut-2-enamidei (preparare arătată mai jos în Ex. 17 Etapa-2) cu Compusul 230 pentru a permite obţi-nerea Compusului 17 (0,015 g, 3,1%).
Etapa-1: Sinteză de (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(terahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-3 folosind 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (aşa cum se prepară în Ex. 1, Etapa-3) pentru Compusul 204. Materialul brut care conţine compusul din titlul Ex. 17 Etapa-1 a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (20 g) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-2: Sinteză de (E)-4-brom-N-metil-N-propilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind acid (E)-4-brombut-2-enoic (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-7.1) pentru Compusul 204 şi N-metilpropilamină, pentru a da un material brut, care a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 15% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-N-metil-N-propilbut-2-enamidă (0,536 g, 23%).
Compusul 17: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,5 - 7,44 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 - 3,30 (m, 4H), 2,96 (s, 1H), 2,83 (s, 2H), 2,67 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,44 - 2,38 (m, 2H), 1,49 - 1,45 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 (t, 7,2 Hz, 3H), LCMS: 523,2 [M+H]+.
Exemplul 18: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil) amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 18)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 9 prin substituirea în Etapa-4 a (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidei (preparare arătată mai jos în Ex. 18 Etapa-1) pentru Compusul 230 pentru a permite obţinerea Compusului 18 (0,017 g, 3,1%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2, folosind acid (E)-4-brombut-2-enoic (Exemplul 1, Etapa-7) pentru Compusul 220 şi 2-(metilamino)etan-1-ol pentru Compusul 221, pentru a da un material brut, care a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 30% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-N- (2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (1 g, 25%).
Compusul 18: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,53 - 6,51 (m, 1H), 4,79 - 4,66 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 525,2 [M+H]+.
Exemplul 19: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Exemplul 19)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14 prin substituirea în Etapa-4 a (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolului (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu Compusul 233 şi 2-clor-4-fluor-1-iodbenzen pentru a permite obţinerea Compusului 19 (0,11 g, 12%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 19: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (d,, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 4 Hz, 1H), 6,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,4 (q, J = 6 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H), LCMS: 565,3 [M+H]+.
Exemplul 20: Nu există un Exemplu 20.
Exemplul 21: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamidă (Compusul 21)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14 substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 17, Etapa-1) cu Compusul 233 şi (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi) etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Etapele 1-6) cu Compusul 234 pentru a permite obţinerea Compusului 21 (35 mg, 10%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-hidroxi-3-metilbut-2-enoat de etil
La o soluţie agitată de 1-hidroxipropan-2-onă (10 g, 134 mmol) în acetonitril (300 mL) s-a adăugat 2-(trifenilfosforaniliden)acetat de etil (56 g, 161 mmol) şi reacţia a fost încălzită la 80°C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost evaporat sub presiune redu-să, diluat cu dietil eter (200 mL) apoi filtrat folosind pâlnie buckner, solidul a fost spălat cu dietil eter (2 x 100 mL), filtratul a fost evaporat pentru a da produsul brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel şi coloana eluând cu EtoAc 15% în n-hexan ca un eluant pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 21 Etapa-1 sub forma unui lichid ceros incolor (13,8 g, 71%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-4-brom-3-metilbut-2-enoat de etil
La o soluţie răcită cu gheaţă de (E)-4-hidroxi-3-metilbut-2-enoat de etil (10 g, 6,9 mmol) în acetonitril (20 mL) s-au adăugat trifenil fosfină (18,2 g, 6,9 mmol) şi tetra bromură de carbon (23 g, 6,9 mmol) şi reacţia a fost lăsată la temperatura camerei timp de 5 h. Amestecul de reacţie a fost concentrat pentru a da produsul brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel şi coloana eluând cu 10% EtoAc în n-hexan ca un eluant pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 21 Etapa-2 sub forma unui ulei incolor (8,5 g, 59%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoat de etil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel, şi coloana a fost eluată cu EtoAc 30% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 21 Etapa-3 (3,1 g, 42%).
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)-etil)amino)but-2-enoat de etil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel şi coloană eluând cu EtoAc 20% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 21 Etapa-4 sub forma unui ulei incolor (3,8 g, 97%).
Etapa-5: Sinteză de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoic
La o soluţie agitată de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi) etil)amino)but-2-enoat de etil (3,8 g, 7,7 mmol) în THF:H2O (40:10 mL) s-a adăugat hidroxid de litiu monohidrat (0,65 g, 15,5 mmol) şi reacţia a fost agitată timp de 18 h la temperatura camerei. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă, a fost spălat cu dietil eter (100 mL) stratul apos a fost ajustat la pH 2-3 folosind acid citric 10%, apoi a fost extras cu diclor-metan (2 x 100 mL), stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost con-centrat pentru a obţine compusul din titlul Ex. 21 Etapa-5 (1,7 g, 48%).
Etapa-6: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-2-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)e-til)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată aşa cum este descris în Exemplul 1 prin substituirea în Etapa-7.2 a acidului (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-3-metilbut-2-enoic cu Compusul 235 şi substituind DMA cu CH2Cl2 ca solvent pentru a permite ob-ţinerea compusului din titlul Ex. 21 Etapa-6 (2,5 g, brut).
Compusul 21: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,8(s, 3H), 2,74 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,43 - 2,38 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), LCMS: 509,3 [M+H]+.
Exemplul 22: Sinteză de (Z)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 22)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14 substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 17, Etapa-1) cu Compusul 233 şi (Z)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi) etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 22 Etapele 1-7) cu Compusul 234 pentru a permite obţinerea Compusului 22 (0,27 g, 38%).
Etapa-1: Sinteză de 1-(2-brometoxi)-4-iodbenzen
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (20 g, 90 mmol) s-a adăugat carbonat de po-tasiu (9,4 g, 136 mmol) şi s-a agitat timp de 10 min la 0°C, la amestecul de mai sus a fost adăugat 1,2-dibrometan (145 g, 772 mmol). Conţinuturile au fost agitate la 130°C timp de 22 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa, şi a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, uscate pe Na2SO4 anhidru şi au fost concen-trate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind EtOAc 3% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul dorit 1-(2-brometoxi)-4-iodbenzen (20,1 g, 67,6%).
Etapa-2: Sinteză de 2-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)etan-1-ol
La o soluţie agitată de 1-(2-brometoxi)-4-iodbenzen (20 g, 61 mmol) în DMF (100 mL) a fost adăugat 2-aminoetan-1-ol (37,36 g, 610 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la 60 °C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind MeOH 20% în diclormetan ca un eluant pentru a obţine compusul dorit 2-((2-(4-iodfe-noxi)etil)amino)etan-1-ol (13,2 g, 70.58%).
Etapa-3: Sinteză de (2-hidroxietil)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-4 pentru a da un material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind MeOH 7% în diclormetan ca un eluant pentru a obţine compusul dorit (2-hidroxietil)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (16,7 g, 95,9%).
Etapa-4: Sinteză de (2-(4-iodfenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (2-hidroxietil)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (6,7 g, 16,4 mmol) în diclormetan (150 mL) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (10,46 g, 24,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu amestec 1:1 de hipo şi soluţie de NaHCO3 şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul or-ganic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (5,9 g, 89,9%).
Etapa-5: Sinteză de (Z)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)but-2-enoat de etil
La o soluţie agitată de 2-(difenoxifosforil)acetat de etil (4,71 g, 14,7 mmol) şi triton-B (9,39 mL, 17,7 mmol) în THF (70 mL) la -78°C s-a adăugat prin picurare (2-(4-iodfenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamat de terţ-butil (5,97 g, 14,7 mmol) în THF (30 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la 10°C, după finalizarea reacţiei (moni-torizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie de clorură de amoniu şi a fost extras cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu EtOAc 9% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 22 Etapa-5 (0,82 g, 11,7%).
Etapa-6: Sinteză de acid (Z)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino) but-2-enoic
La o soluţie agitată de (Z)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil) amino)but-2-enoat de etil (0,8 g, 1,6 mmol) în THF (10 mL) s-au adăugat LiOH.H2O (0,353 g, 8,4 mmol) şi apă (5 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 72 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (0,705 g, 93,7%).
Etapa-7: Sinteză de (Z)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carba-mat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată aşa cum este descris în Exemplul 1, Etapa-7.2, substi-tuind acidul (Z)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino) but-2-enoic cu Com-pusul 235 şi substituind DMF cu CH2Cl2 ca solvent pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu EtOAc 40-70% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 22 Etapa-7 (0,97 g, 70,8%).
Compusul 22: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 4H), 674 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,93 - 5,86 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,40 (dd, J1 = 6,4 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,40 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 495,3 [M+H]+.
Exemplul 23: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvi-nil)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă (Compusul 23)
Reacţia a fost efectuată urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 2, Etapa-7, substituind în Ex. 2, Etapa-7 (E)-2-(4-(2- ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etanamina (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-7) cu Compusul 237 şi (E)-4-brom-1-morfolinobut-2-en-1-ona (aşa cum se prepară în Exemplul 15, Etapa-1) cu Compusul 238 pentru a permite obţinerea Compusului 23 (0,045 g, 5%).
Compusul 23: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 - 6,61 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 - 3,49 (m, 8H), 3,40 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,29 (s, 2H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,57 - 1,54 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), LCMS: 563,3 [M+H]+.
Exemplul 24: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 24)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14 substituind în Etapa-1 5-brom-4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 24 Etapa-1) cu Compusul 240 pentru a permite obţinerea Compusului 24 (0,03 g, 5%).
Etapa-1: Sinteză de 5-brom-4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1 pentru a da un material brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 3-4% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 5-brom-4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5 g, 72%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Compusul 24: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 2,26 (m 2H), 7,2 - 7,16(m, 2H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 - 6,54 (m, 3H), 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 - 3,26 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,8 - 1,7 (m, 4H), 1,56 - 1,5 (m, 1H), 1,34 - 1,3 (m, 1H), LCMS: 539,3 [M+H]+.
Exemplul 25: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14 substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 17, Etapa-1) cu Compusul 233 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 25 Etapele 1-2) cu Compusul 234 pentru a permite obţinerea Compusului 25 (80 mg, 18%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-1: Sinteză de (2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 2-fluor-5-iodpiridină (5 g, 22,4 mmol) în DMF (25 mL) s-a adăugat hidrură de sodiu (0,7 g, 33,5 mmol) şi s-a agitat timp de 10 min la 0°C, la amestecul de mai sus s-a adăugat (2-hidroxietil)carbamat de terţ-butil (1,8 g, 11,2 mmol). Conţinuturile au fost agitate la 0°C timp de 30 min. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa, şi a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind EtOAc 15% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul dorit (2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid alburiu (3,5 g, 43%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)e-til)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exem-plul 14, Etapa-3.1, substituind în Ex. 14, Etapa-3.1 (2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carba-matul de terţ-butil cu Compusul 241 pentru a livra compusul din titlul Ex. 25 Etapa-2 (3,6 g, 47%).
Compusul 25: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 5H), 6,6 - 6,5 (m, 1H), 6,5 - 6,47 (m, 2H), 4,1 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 496,3 [M+H]+.
Exemplul 26: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 26)
Etapa-1: Sinteză de (E)-5-(1-(4-(2-cloretoxi)fenil)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Se aplică aceleaşi proceduri ca acelea descrise în Exemplul 5, substituind în Etapa-1 (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu Compusul 242, (ii) 1-(2-clor-etoxi)-4-iodbenzenul cu Com-pusul 243, şi (iii) 1-iod-2-metilbenzenul cu Compusul 244, pentru a da un material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folo-sind EtOAc 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 26 Etapa-1 (2,9 g, 29,8%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-2: Sinteză de (E)-2-((2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)etan-1-ol
La o soluţie agitată de (E)-5-(1-(4-(2-cloretoxi)fenil)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2.8 g, 5.6 mmol) în 2-metoxi etanol (28 mL) a fost adăugat 2-aminoetan-1-ol (3,3 mL, 56 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la 135°C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (50 mL) şi a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (3,2 g, brut).
Etapa-3: Sinteză de (E)-(2-hidroxietil)(2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 pentru a da un produs brut care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (3,8 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (E)-(2-oxoetil)(2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată aşa cum este descris în Exemplul 22, Etapa-4, sub-stituind compusul 306 cu compusul 245 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 100-200 mesh prin eluare cu EtOAc 30% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 26 Etapa-4 (1,5 g, 40%).
Etapa-5: Sinteză de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enoat de etil
Reacţia a fost efectuată aşa cum este descris în Exemplul 22, Etapa-5, substi-tuind compusul 248 cu compusul 246 şi substituind compusul 249 cu compusul 247 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu EtOAc 20% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 26 Etapa-5 (1,37 g, 82%).
Etapa-6: Sinteză de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enoic
La o soluţie agitată de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enoat de etil (0,38 g, 0,54 mmol) în THF (16 mL) s-au adăugat LiOH.H2O (0,15 g, 3,78 mmol) şi apă (4 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 60 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de so-luţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin combi-flash pentru a permite obţinerea com-pusului din titlul Ex. 26 Etapa-7 (0,33 g, 91%).
Etapa-8: Sinteză de ((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-((E)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enoic (0,33 g, 0,49 mmol) în DMA (14 mL) s-au adăugat DIPEA (0,25 mL, 1,47 mmol), HATU (0,18 g, 0,49 mmol) şi 2-(metilamino)etan-1-ol (0,036 g, 0,49 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost puri-ficat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu MeOH 3% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 26 Etapa-8 (0,4 g, brut).
Etapa-9: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 26)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6c, substituind compusul 250 cu compusul 211c pentru a da un produs brut care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 26 (20 mg).
Compusul 26: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,09 - 7,03 (m, 3H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,46 (m, 4H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,50 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 3,02 (s, 4H), 2,86 (s, 1H), 2,75 - 2,67(m, 1H), 2,33 - 2,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,0 (s l, 1H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 539,4 [M+H]+.
Exemplul 27: Nu există un Exemplu 27.
Exemplul 28: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Com-pusul 28)
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, (i) substituind în Etapa-4 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu compusul 227 şi (ii) substituind în Etapa-6 din Ex. 3 (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (aşa cum se prepară în Exemplul 18, Etapa-1) cu compusul 251 pentru a permite obţinerea compusului din titlu sub forma unui produs brut (0,5 g) şi utilizat fără purificare supli-mentară.
Etapa-2: Sinteză de (2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-((2-hidroxietil)(metil)-amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-5 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a obţine compusul pur din titlul Ex. 28 Etapa-2 (0,28 g, 48%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 28)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6b pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a obţine compusul 28 (0,025 g, 11%).
Compusul 28: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,59 - 6,52 (m, 2H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 3,87 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,50 - 3,46 (m, 2H), 3,40 - 3,38 (m, 4H), 3,03 (s, 1H), 2,86 - 2,81 (m, 4H), 2,36 - 2,33 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 595,2 [M+H]+.
Exemplul 29: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropil fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 29)
Etapa-1: Sinteză de (2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fe-noxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind (i) în Etapa-1 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparat în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 252 şi (ii) în Etapa-4 4-izopropiliodbenzenul cu compusul 227. Intermediarul rezultat a fost supus condiţiilor de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-5 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh, coloana a fost eluată cu MeOH 2% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 29 Etapa-1 (0,096 g, 29%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 29)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6c pentru a da un compus brut care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 29 (0,010 g, 12%).
Compusul 29: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,1 - 7,05 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,58 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,82 - 2,76 (m, 3H), 2,4 - 2,35 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 537,4 [M+H]+.
Exemplul 30: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-4-clor-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 30)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 5, substituind în Etapa-1 5-(4-clorbut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 30 Etapele 1-2) cu compusul 242, (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 243, şi iodbenzenul cu compusul 244 şi continuând cu Ex. 5 Etapa-2 pentru a permite obţinerea Compusului 30 (0,04 g, 6%).
Etapa-1: Sinteză de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2, folosind 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplul 1, Etapa-3) pentru compusul 202 şi but-3-in-1-ol pentru compusul 203, pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel folosind acetat de etil 15% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 30 Etapa-1 (1,3 g, 54%).
Etapa-2: Sinteză de 5-(4-clorbut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La o soluţie rece ca gheaţa de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol (2,6 g, 9,6 mmol) în piridină (36 mL) s-a adăugat POCl3. Amestecul de reacţie a fost lăsat la temperatura camerei timp de 16 h. La finalizarea reacţiei, excesul de POCl3 a fost îndepărtat sub vid, alcalinizat cu soluţie de bicarbonat de sodiu, extras cu acetat de etil (2 x 100 mL), straturile organice combinate au fost spălate cu soluţie salină şi au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru. Stratul organic a fost concentrat la sec pentru a permite obţinerea produsului brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel, coloana a fost eluată cu EtOAc 10% în n-hexan pentru a obţine compusul din titlul Ex. 30 Etapa-2 (1,5 g, 54%).
Compusul 30: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,1 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,7(s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 6,5 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), LCMS: 529,3 [M+H]+.
Exemplul 31: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5 yl)-2-(4-izopropil fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 31)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 (2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de (Z)-terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 6, Etapa-1) cu compusul 226 şi 2-iod-1-metoxibenzenul cu compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 31 (0,014 g, 3%).
Compusul 31: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 - 6,72 (m, 3H), 6,58 - 6,54 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 (s, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 525,3 [M+H]+.
Exemplul 32: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(difluormetoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 32)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 (2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de (Z)-terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 6, Etapa-1) cu compusul 226 şi 2-iod-1-difluormetoxibenzenul cu compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 32 (0,022 g, 4%).
Compusul 32: 1H - RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,32 - 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LC - MS: 561,3 [M+H]+.
Exemplul 33: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluor-metoxi) fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 33)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 33 Etapa-1) cu compusul 226 şi 2-iod-1-triflurometoxibenzenul cu compusul 227 şi conti-nuând cu Ex. 3 Etapa-5 pentru a permite obţinerea Compusului 33 (0,030 g, 26%).
Etapa-1: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-4, folosind (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (aşa cum se prepară în Exemplul 17, Etapa-1) pentru compusul 206 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) pentru compusul 207, pentru a da un material brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind MeOH în diclormetan (1,6:98,4) pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 33 Etapa-1 (4,04 g, 43%).
Compusul 33: 1H - RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,10 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,13 - 7,11 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,62 - 6,58 (m, 3H), 6,51 - 6,48 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,3 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,43 - 2,42 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,60 Hz, 3H), LCMS: 579,0 [M+H]+.
Exemplul 34: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-izopropil fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 34)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12, substituind în Etapa-2 (E)-2-(4-(1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (preparare arătată mai jos în Ex. 34 Etapa-1) cu compusul 253 şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamida (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-7) cu compusul 232 pentru a permite obţinerea Compusului 34 (0,010 g, 6%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-(2-izopropilfenil)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 7, substituind 2-iod-1-izopropilbenzenul în Etapa-1, continuând cu Etapa-2, şi trecând direct la Etapa 4 pentru a obţine compusul din titlu (0,5 g, 98%).
Compusul 34: 1H - RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 - 6,46 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,80 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,60 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 6,80 Hz, 3H), LC - MS: 537,3 [M+H]+.
Exemplul 35: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il) but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 35)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 5, substituind în Etapa-1 (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfe-noxi) etil) carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 243 şi 2-iod-1-metilbenzenul cu compusul 244 şi continuând cu Etapa-2 pentru a livra Compusul 35 (0,079 g, 10%).
Compusul 35: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 - 7,13 (m, 5H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 - 6,47 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 - 3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,67 - 2,63 (m, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 3H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H) LCMS: 523,3 [M+H]+.
Exemplul 36: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 36)
Etapa-1: Sinteză de (2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 (2-(4-(1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de (Z)-terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 6, Etapa-1) cu compusul 226 şi 2-iod-1-metilbenzenul cu compusul 227. Intermediarul rezultat a fost supus condiţiilor de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-5 pentru a da un produs brut, care a fost purificat prin cromatografie pe silica gel cu MeOH 2% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 36 Etapa-1 (0,12 g, 27%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-S-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 36)
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6c, pentru a per-mite obţinerea de produsul brut, care a fost purificat prin TLC preparativă pentru a per-mite obţinerea compusului din titlul Ex. 36 Etapa-2 (0,015 g, 15%).
Compusul 36: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,1 - 7,03 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 - 6,47 (m, 4H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,1 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 - 2,31 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 509,3 [M+H]+.
Exemplul 37: Nu există un Exemplu 37.
Exemplul 38: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pi-rimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 38). Acesta este un exemplu de referinţă.
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12, substituind în Etapa-2 (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamida (preparare arătată mai jos în Ex. 38 Etapele 1-4) cu compusul 253 şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamida (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-7) cu compusul 232 pentru a permite obţinerea Compusului 38 (0,11 g, 13%).
Etapa-1: Sinteză de (2-((5-brompirimidin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (2-hidroxietil)carbamat de terţ-butil (3,25 g, 20,2 mmol) în DMF (90 mL) s-a adăugat carbonat de cesiu (7,57 g, 23,3 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de aproximativ 15 min la temperatura camerei, la amestecul de reacţie a fost adăugată 5-brom-2-clorpirimidină (3,0 g, 15,5 mmol) şi s-a agitat timp de 14 h. La finalizare, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă, a fost extras cu acetat de etil, stra-turile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, concentrat la sec sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel, eluând cu EtoAc 15-20% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlu (4,5 g, 55%).
Etapa-2: Sinteză de (2-((5-iodpirimidin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (2-((5-brompirimidin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (4,0 g, 12,6 mmol) în 1,4-dioxan (80 mL), s-au adăugat NaI (3,78 g, 25,2 mmol), CuI (2,4 g, 12,6 mmol) şi N,N'-dimetiletilendiamină (2,2 g, 25,2 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 100°C timp de 6 h. La finalizare, amestecul de reacţie a fost răcit la tempe-ratura camerei, filtrat printr-un strat de celită şi stratul de celită a fost spălat cu acetat de etil (200 mL). Filtratul obţinut a fost spălat cu apă, soluţie salină şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat la sec. Produsul brut a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica gel, eluând cu EtOAc 15% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 38 Etapa-1 (3,2 g, 69%).
Etapa-3: Sinteză de (Z)-(2-((5-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)pirimidin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţiile au fost efectuate aşa cum este descris în Exemplul 5, Etapa-1, folosind 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (Exemplul 1, Etapa-3) şi substi-tuind iodbenzenul cu compusul 244 pentru a da un produs brut care a fost purificat prin cromatografie pe silica gel, eluând cu EtOAc 25-30% în n-hexan pentru a obţine com-pusul din titlul Ex. 38 Etapa-3 (2,9 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (Z)-2-((5-(1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pirimidin-2-il)oxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2b pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 38 Etapa-4 (1,6 g, 85%).
Compusul 38: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,3 - 7,17 (m, 6H), 6,62 - 6,47 (m, 2H), 4,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,46 - 2,42 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 497,3 [M+H]+.
Exemplul 39: Sinteză de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă (Compusul 39)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12 prin substituirea în Etapa-2 a (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil) fenoxi)etan-1-aminei (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-7) cu compusul 253 şi a (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brombut-2-en-1-onei (aşa cum se prepară în Exemplul 10, Etapa-1) cu compusul 232 pentru a permite obţinerea Compusului 39 (0,030 g, 4%).
Compusul 39: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,17 - 7,08 (m, 5H), 6,79 - 6,76 (m, 2H), 6,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,57 - 6,53 (m, 2H), 6,04 - 5,75 (m, 1H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,87 - 3,80 (m, 4H), 3,41 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,59 - 1,55 (m, 1H), 1,36 - 1,32 (m, 1H), LCMS: 533,3 [M+H]+.
Exemplul 40: Sinteză de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă (Compusul 40)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, (i) substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se pre-pară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 226 şi iodbenzenul cu compusul 227 şi (ii) substituind în Etapa-6 (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brombut-2-en-1-ona (aşa cum se prepară în Exemplul 10, Etapa-1) cu compusul 251 pentru a livra compusul din titlu (0,007 g, 3%).
Compusul 40: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,1 (m, 6H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,6 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,02 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 4H), 3,4 - 3,37 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,2 - 2,1 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 4H), 1,6 - 1,56 (m, 1H), 1,34 - 1,24 (m, 1H), LCMS: 551,3 [M+H]+.
Exemplul 41: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil) fenoxi) etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 41)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12, substituind în Etapa-2 (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvi-nil)fenoxi)etan-1-amina (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-7) cu compusul 253 şi (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamida (aşa cum se prepară în Exemplul 18, Etapa-1) cu compusul 232 pentru a permite obţinerea Compusului 41 (0,012 g, 9%).
Compusul 41: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 4H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,58 - 6,52 (m, 4H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 5H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,79 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,57 - 1,55 (m, 1H), 1,35 - 1,32 (m, 1H), LCMS: 551,3 [M+H]+.
Exemplul 42: Sinteză de (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă (Compusul 42)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3 (i) substituind în Etapa-4 (2-(4-(2-ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)etil)carbamatul de (Z)-terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-5) cu compusul 226 şi 1-iod-2-metilbenzenul cu compusul 227 şi (ii) substituind în Etapa-6 (E)-1-(azetidin-1-il)-4-brombut-2-en-1-ona (aşa cum se prepară în Exemplul 10, Etapa-1) cu compusul 251 pentru a permite obţinerea Compusului 42 (0,05 g, 4,5%).
Compusul 42: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 - 6,57 (m, 1H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,87 - 3,82 (m, 4H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19 - 2,15 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,61 - 1,53 (m, 2H), 1,36 - 1,32 (m, 1H), LCMS: 547,3 [M+H]+.
Exemplul 43: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluorfe-nil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 43)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 1-iod-2-fluorbenzenul cu compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 43 (0,025 g, 10%).
Compusul 43: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 3H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,57 (m, 3H), 6,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37 - 2,32 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 44: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfe-nil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 44)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind în Etapa-4 1-iod-3-fluorbenzenul cu compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 44 (0,010 g, 4%).
Compusul 44: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,42 - 2,38 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 45: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfe-nil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 45)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, prin substituirea în Etapa-4 a 1-iod-4-fluorbenzenului cu compusul 227 pentru a permite obţinerea Compusului 45 (0,008 g, 3,8%).
Compusul 45: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 3H), 7,18 - 7,02 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 - 6,58 (m, 3H), 6,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,37 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 46: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 46)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3 (i) substituind în Etapa-3 (Z)-5-(2-ciclobutil-1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-2) cu compusul 255 şi (4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)-carbamatul de (E)-terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 256 şi (ii) substituind în Etapa-4 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu Compusul 227 şi (iii) continuând cu Etapa-5 pentru a permite obţinerea Compusului 46 (0,02 g, 10%).
Compusul 46: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,49 (d, J = 5,2 Hz 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,57 (m, 3H), 6,5 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,38 - 1,36 (m, 1H), LCMS: 591,2 [M+H]+.
Exemplul 47: Nu există un Exemplu 47.
Exemplul 48: Nu există un Exemplu 48.
Exemplul 49: Sinteză de (E)-4-((2-(2-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil-but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 49)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 12, substituind în Etapa-2 (Z)-2-(2-fluor-4-(1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (preparare arătată mai jos în Ex. 49 Etapele 1-3) cu compusul 253 şi amestecul de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (preparare arătată mai jos în Ex. 49 Etapa 4) cu compusul 232 pentru a permite obţinerea Compusului 49 (0,03 g, 7%).
Etapa-1: Sinteză de 2-fluor-4-iodfenol
La un amestec de 2-fluorfenol (5 g, 44 mmol) şi iodură de potasiu (8,14 g, 49 mmol) în metanol (150 mL) a fost adăugat hidroperoxid de terţ-butil (6,43 mL, 66,9 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost stins cu tiosulfat de sodiu şi a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine compusul brut. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind EtOAc 15% în n-hexan pentru a da compusul din titlu (5,7 g).
Etapa-2: Sinteză de (2-(2-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de 2-fluor-4-iodfenol (4,6 g, 21 mmol) în DMF (40 mL) s-au adăugat carbonat de potasiu (16 g, 116 mmol) şi (2-brometil)carbamat de terţ-butil (8,62 g, 38,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. Ames-tecul de reacţie a fost stins cu apă şi a fost extras cu acetat de etil (250 mL x 2). Stra-turile organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost pu-rificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind acetat de etil 30% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (2-(2-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (4,53 g, 61%).
Etapa-3: Sinteză de (Z)-2-(2-fluor-4-(1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etan-1-amină
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind (2-(2-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil cu compusul 256 în Etapa-3, şi substituind iodbenzenul cu compusul 227 în Etapa-4. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (2,1 g).
Etapa-4: Sinteză de amestec de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă:
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 4, Etapa-2 folosind acid (E)-4-brombut-2-enoic (Exemplul 1, Etapa-7.1) şi dimetilamină pentru a da un material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice pentru a permite obţinerea de amestec de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (∼60:40/Br:Cl, 18 g, 51%) sub forma unui lichid de culoare maro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,57 - 6,46 (m, 1H), 4,19 - 4,18 (m, 1H), 4,05 - 4,03 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 3H), 3,0 - 2,98 (m, 3H), LCMS: 194,0 şi 148,1 [M+H]+.
Compusul 49: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 3H), 7,17 - 7,15 (m, 3H), 6,84 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 - 6,47 (m, 4H), 3,94 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 50: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 50)
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-5, folosind (Z)-(2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (2,79 g, 4,39 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-3) pentru compusul 208. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel folosind EtOAc 5-15% în n-hexan pentru a da compusul din titlul Ex. 50 Etapa-1 (2,1 g, 77,2%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2b, folosind (E)-(2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (2,1 g, 3,38 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 50, Etapa 1). Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimen-tară (1,2 g, brut).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3b folosind (E)-2-(4-(2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină (1,2 g, 2,7 mmol) şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă pentru compusul 213 şi amestec de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (aşa cum se prepară în Exemplul 49, Etapa-4) pentru compusul 214 pentru a obţine produs brut, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (1,15 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-5 folosind (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (1,15 g, 2,13 mmol) pentru compusul 215. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind MeOH (2,5%) în diclormetan pentru a obţine compusul din titlul Ex. 50 Etapa-4 (0,3 g, 22,2%).
Etapa-5: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6b, folosind (2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)((E)-4-(dime-tilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil (0,3 g, 0,462 mmol) pentru compusul 211c. Compusul brut a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 50 (0,065 g, 25,6%).
Compusul 50: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 - 6,48 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 549,3 [M+H]+.
Exemplul 51: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 51)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-1 a 3-iodpiridinei cu compusul 257 pentru a permite obţinerea Compusului 51 (0,02 g, 10%).
Compusul 51: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 8,31 - 8,30 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,22 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 6,79 - 6,77 (m, 2H), 6,65 - 6,60 (m, 3H), 6,58 - 6,48 (m, 1H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 514,3 [M+H]+.
Exemplul 52: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 52)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-1 a 4-iodpiridinei cu Compusul 257 pentru a permite obţinerea compusului din titlu 52 (0,05 g, 19,9%).
Compusul 52: 1H RMN (400 MHz, DMS - d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,39 - 8,37 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 7,21 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,14 - 7,13 (m, 2H), 6,80 - 6,78 (m, 2H), 6,66 - 6,60 (m, 2H), 6,59 - 6,48 (m, 2H), 3,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 514,3 [M+H]+.
Exemplul 53: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 53)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-3 a (E)-2-(4-(2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etan-1-aminei (preparare arătată mai jos în Ex. 53 Etapa-1) cu compusul 258 şi a (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidei (aşa cum se prepară în Exemplul 18, Etapa-1) cu compusul 259 pentru a permite obţinerea Com-pusului 53 (0,011 g, 5%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-2-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etan-1-amină
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind (Z)-(2-(4-(2-ciclobutil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)-etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 13, Etapa-5) cu compusul 226 şi iodbenzenul cu compusul 227 în Etapa-4 şi urmând Etapa-5 pentru a livra compusul din titlu (0,85, brut).
Compusul 53: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,46 - 7,23 (m, 4H), 7,21 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 6,80 - 6,78 (m, 2H), 6,60 - 6,47 (m, 4H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 4H), 3,03 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,80 - 2,79 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 4H), 1,57 - 1,55 (m, 1H), 1,35 - 1,32 (m, 1H), LCMS: 569,3 [M+H]+.
Exemplul 54: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 54)
Compusul din titlu a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 1. Fără a dori să fie legat de teorie, se crede că Compusul 54 a rezultat din cauza includerii iodurii de metil în iodura de etil utilizată în Etapa-2 din Exemplul 1.
Compusul 54: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 - 6,48 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 - 2,77 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), LCMS: 481,3 [M+H]+.
Exemplul 55: Nu există un Exemplu 55.
Exemplul 56: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvi-nil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 56)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-1 a (Z)-(2-(4-(2-ciclopropil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)e-til)carbamatului de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Etapa 1-2) cu compusul 260 şi a iodbenzenului cu compusul 257 pentru a permite obţinerea Compusului 56 (0,12 g).
Etapa-1: Sinteză de 5-(ciclopropiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2 substituind 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5,5 g, 19,57 mmol) în 88 mL de trietil amină şi etinilciclopropan (2,5 g, 39,14 mmol) şi s-a încălzit la 90°C timp de 12 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (10 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 50 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu şi concentrate. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 5-(ciclopropiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,5 g, 86%).
Etapa-2: Sinteză de (Z)-(2-(4-(2-ciclopropil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)vinil)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3 prin substituirea în Etapa-1 a 5-(ciclopropiletinil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolului cu compusul 252, şi continuând cu Etapele 2-3 pentru a permite obţine-rea materialului brut care conţine compusul din titlul Ex. 56 Etapa-2, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (6 g, brut).
Compusul 56: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,04 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,04 (m, 5H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 - 6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,0 - 2,30 (m, 1H), 1,74 - 1,71 (m, 1H), 0,58 - 0,56 (m, 2H), 0,21 - 0,20 (m, 2H), LCMS: 507,4 [M+H]+.
Exemplul 57: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 57)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-2 a (E)-(2-(4-(2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatului de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Etapa-1) cu compusul 261 pentru a permite obţinerea Compusului 57 (0,04 g, 15,7%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, substituind 5-(but-1-in-1-il)-4-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (Exemplul 4, Etapa-4) cu compusul 252 în Etapa-1, trecând direct la Etapa-3, şi sub-stituind 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu compusul 227 în Etapa-4 pentru a permite ob-ţinerea compusului din titlul acestei etape. Produsul brut a fost purificat prin cromato-grafie pe coloană de silica gel, eluând cu MeOH 2% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlu (1,3 g, 16%).
Compusul 57: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,42 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J1 = 6,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,14 (dt, J1 = 6,8 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,61 - 6,57 (m, 1H), 6,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 2H), 0,82 (t, J = 6,2 Hz, 3H), LCMS: 565,3 [M+H]+.
Exemplul 58: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-diinetilbut-2-enamidă (Compusul 58)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233, (ii) (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 25, Etapa-2) cu compusul 234, şi (iii) 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu compusul 262 pentru a livra Compusul 58 (0,115 g, 10%).
Compusul 58: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,62 - 6,47 (m, 3H), 4,14 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 566,3 [M+H]+.
Exemplul 59: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 59)
Etapa-1: Sinteză de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,5 g, 15 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-2) în 35 mL de THF:Et3N (5:1) într-un tub sigilat, s-a adăugat iodură de cupru (0,288 g, 1,5 mmol) la temperatura ca-merei. Acest amestec a fost degazat cu trei cicluri de vid/N2, şi s-a adăugat etiniltrime-tilsilan (2,22 g, 22 mmol) urmat de Pd(PPh3)2Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol). Tubul de presiune a fost etanşat şi încălzit la 80°C timp de 48 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de re-acţie a fost diluat cu apă (250 mL) şi a fost extras cu EtOAc (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin combo-flash folosind EtOAc 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (3,2 g, 72%).
Etapa-1A: Sinteză alternativă de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
Etapa-1A prezintă o alternativă propusă la Etapa-1 din Exemplul 59, pentru po-sibila preparare a 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazolului, care poate fi utilizat ca intermediar pentru rute sintetice suplimentare care includ acel compus. La o soluţie agitată de 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5 g, 16,71 mmol) în 30 mL de 2-Metil THF(6V) într-un RBF de 100 ml, s-au adăugat trie-tilamină (5,07 g, 50 mmol), iodură de cupru (0,16 g, 0,84 mmol) la temperatura camerei. Acest amestec a fost degazat cu trei cicluri vid/N2, şi s-a adăugat etiniltrimetilsilan (4,10 g, 41,74 mmol) urmat de Pd-134 (0,31 g, 0,41 mmol) sau Pd-117. Amestecul de reacţie a fost încălzit la 40°C-75°C timp de 3-8 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost filtrat prin pat de celită şi spălat cu 30 ml de 2-Metil THF. Filtratul a fost spălat cu soluţie salină şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol brut (6,1 g) şi utilizat pentru etapa următoare considerând randamentul de 100%.
Etapa-2: Sinteză de 5-etinil-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (3,2 g, 10 mmol) în metanol, 32 mL, s-a adăugat carbonat de potasiu (0,151 g, mmol), amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlul Ex. 59 Etapa-2 (2,8 g, brut).
Etapa-3: Sinteză de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 5-etinil-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (2,6 g, 10,6 mmol) în 20 mL de toluen s-a adăugat 1,1,1-trifluor-2-iodetan (4,47 g, 21,3 mmol) la temperatura camerei. Acest amestec a fost degazat cu trei cicluri vid/N2, şi s-a adăugat Pd2(dba)3 (0,487 g, 0,5 mmol) urmat de DPEphos (1,14 g, 2,1 mmol) şi DABCO (2,39 g, 21,3 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80°C timp de 24 h. La fina-lizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (250 mL) şi a fost extras cu EtOAc (2 x 100 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie sa-lină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană folosind EtOAc 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluor-but-1-in-1-il)-1H-indazol (1,6 g, 46%).
Etapa-4: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1 g, 3,06 mmol) în 2-metil THF (20 mL), s-au adăugat bis(pinacola-to)diboron (0,934 g, 3,68 mmol), tetrakis(trifenilfosfină) platină (0) (0,026 g, 0,02 mmol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 12 h. Soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei şi s-au adăugat (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (1,12 g, 2,37 mmol), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (0,092 g, 0,13 mmol), carbonat de cesiu (1,7 g, 5,26 mmol) şi 2-metil THF (20 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (0,3 mL). Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă, după care a fost extras cu acetat de etil, stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului brut. Compusul brut a fost purificat prin combi-flash folosind MeOH 3% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 59 Etapa-4 (1,2 g).
Etapa-5: Sinteză de (2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-5 folosind ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-pi-ran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (1,2 g, 1,49 mmol) pentru compusul 208 în 2-m şi 2-clor-4-fluor-1-iodbenzen (0,383 g, 1,49 mmol) pentru compusul 209. Amestecul de re-acţie a fost agitat la 80°C timp de 8 h. Materialul brut a fost purificat prin combi-flash folosind MeOH 3% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 59 Etapa-5 (0,92 g, 76%).
Etapa-6: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6b folosind (2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)- 4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat de terţ-butil (0,92 g, 1,14 mmol) pentru compusul 211c pentru a permite obţinerea com-pusului brut, care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea Compusului 59 (0,27 g, 38%) ca o bază liberă. Compusul 59: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 6,62 - 6,46 (m, 3H), 4,15 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 3,37 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 4,1 Hz, 2H), LCMS: 620,2 [M+H]+.
Exemplul 60: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (Compu-sul 60)
Etapa-1: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)e-til)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (0,66 g, 2,02 mmol, preparată aşa cum este evidenţiat în Exemplul 59, Etapa-1 până la Etapa-3) în 2-metil THF (10 mL), s-au adăugat bis(pinacolato)diboron (0,566 g, 2,22 mmol), tetrakis(trifenilfosfină)platină (0) (0,025 g, 0,02 mmol) sub atmos-feră de azot, amestecul de reacţie a fost agitat la 85°C timp de 5 h. Soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei şi s-au adăugat (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,72 g, 1,51 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 25, Etapa-2), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (0,071 g, 0,1 mmol), carbonat de cesiu (1,3 g, 4,04 mmol) şi 2-metil THF (10 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (0,12 mL). Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. După finalizarea reacţiei, la amestecul de reacţie de mai sus s-au adăugat KOH 4M (2,78 mL, 11,13 mmol) şi iodbenzen (0,33 g, 1,61 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 85°C timp de 7 h. După finalizarea reacţiei, ames-tecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin combi-flash folosind acetat de etil 100% ca un eluant pentru a permite obţinerea de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,35 g, 23%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-NN-dinietil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă
La o soluţie agitată de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,35 g, 0,46 mmol) în diclormetan (10 mL) s-a adăugat, la 0°C, TFA (1 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 saturat, a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului brut, care a fost purificat prin HPLC preparativă pentru a permite obţinerea compusului dorit (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)- 4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (0,03 g, 11%).
Compusul 60: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 7H), 6,62 - 6,46 (m, 3H), 4,13 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 2H), LCMS: 568,2 [M+H]+.
Exemplul 60A: Sinteza sării clorhidrat a Compusului 60
Etapa-1: Sinteza clorhidratului de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă
La o soluţie agitată de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (4,1 g, 7,23 mmol) în etanol (24 mL) s-a adăugat HCI 2M în dietil eter (7,5 mL) la 0°C. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, în amestecul de reacţie a fost observat un solid alb. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid la 35°C şi solidul obţinut a fost co-distilat cu diclormetan sub vid la 45°C. Solidul obţinut a fost spălat cu n-pentan şi a fost uscat sub vid la 50°C timp de 4 h pentru a obţine compusul din titlu, clorhidrat de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pi-ridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (4,3 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,74 (s, 1H), 9,26 (s l, 2H),7,69 - 7,34 (m, 3H), 7,28 - 7,17 (m, 7H), 6,81 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,53 (m, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,77 - 3,76 (m, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,23 (s l, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), LCMS: 568,3 [M+H]+.
Exemplul 60B: Sinteza sării clorhidrat a Compusului 60
La o soluţie agitată de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (0,200 g, 0,35 mmol) în etanol (0,6 mL) a fost adăugat HCI 2M în dietil eter (0,88 mL) la 0°C. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, în amestecul de reacţie a fost observat un solid alb. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub vid la 35°C şi solidul obţinut a fost co-distilat cu diclormetan sub vid la 45°C. Solidul obţinut a fost spălat cu n-pentan şi uscat sub vid la 50°C timp de 4 h pentru a obţine compusul din titlu, clorhidrat de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-l-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piri-din-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă (,150 g, 67%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 9,07 (s l, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (m, 7H), 6,80 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,46 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), LCMS: 568,2 [M+H]+.
Exemplul 61: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (Compusul 61)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 60 prin substituirea în Etapa-1 a (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatului de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 263 şi a 3-fluor-4-iodpiridinei cu compusul 264 pentru a permite obţinerea Compusului 61 (0,02 g, 5,8%). Compusul 61: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,71 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,68 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,63 - 6,47 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), LCMS: 586,2 [M+H]+.
Exemplul 62: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4, 4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)antino)but-2-enamidă (Compusul 62)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59 prin substituirea în Etapa-5 a 3-fluor-4-iodpiridinei cu compusul 265 pentru a permite obţinerea Compusului 62 (0,07 g, 12%).
Compusul 62: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,76 (s, 1H), 8,43 - 8,39 (m, 2H), 7,72 - 7,56 (m, 4H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,62 - 6,48 (m, 3H), 4,15 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,38 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), LCMS: 587,2 [M+H]+.
Exemplul 63: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-2-fenil-1-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (Compusul 63)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 prin substituirea în Etapa-2 a (E)-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatului de terţ-butil (pre-parare arătată mai jos în Ex. 63 Etapa 1-6) cu compusul 261 pentru a permite obţinerea Compusului 63 (0,013 g, 5,2%).
Etapa-1: Sinteză de 6-brom-2-metilpiridin-3-amină
La o soluţie agitată de 6-brom-2-metil-3-nitropiridină (15 g, 69,12 mmol) în eta-nol (280 mL) s-a adăugat pulbere de fier (57,9 g, 1036 mmol) urmată de HCI conc. (30 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 6 h la 100°C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, filtrat prin celită. Filtratul a fost alcalinizat cu soluţie saturată de NaHCO3, extras cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară pentru a permite obţinerea compusului dorit (5,6 g, 65%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-2: Sinteză de 5-brom-1H-pirazolo[4,3-b]piridină
La o soluţie agitată de 6-brom-2-metil-3-nitropiridină (5 g, 26,73 mmol) în cloro-form s-au adăugat acetat de potasiu (3,14 g, 32,08 mmol) şi anhidridă acetică (10,9 g, 106 mmol) la 10°C, conţinuturile au fost agitate la temperatura de 65°C timp de 2 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, s-a adăugat izoamilnitrit (3,75 g, 32,06 mmol) prin picurare pe parcursul unei perioade de 15 min, urmat de 18-coroană-6 (0,7 g, 2,67 mmol), ames-tecul de reacţie a fost agitat la 65°C timp de 16 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, la amestecul de reacţie s-a adăugat amestec de metanol şi apă de 120 mL (1:1) urmat de carbonat de potasiu (34,48 g, 24,99 mmol) şi KOH (4,2 g, 74,97 mmol), amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de re-acţie a fost adăugat diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine acest compus din titlu (5 g) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-3: Sinteză de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1 pentru a da un material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 10-15% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 5-brom-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridină (5 g, 78%).
Etapa-4: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2 pentru a da un material brut, care a fost purificat prin 230-400 mesh silica cromatografie pe coloană folosind acetat de etil 10-15% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 63 Etapa-4 (3,5 g, 77,7%) sub forma unui ulei de culoare maro.
Etapa-5: Sinteză de (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (25 g, 68,87 mmol) în DMSO (200 mL) s-au adăugat acetat de potasiu (20,24 g, 206,6 mmol) şi bis(pinaco-lato)diboron (34,98 g, 137,74 mmol). Conţinuturile au fost degazate cu trei cicluri de vid/N2, s-a adăugat Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,8 g, 3,44 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la 75°C timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost stins cu apă (500 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 250 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană, eluat cu acetat de etil 10-15% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 63 Etapa-5 (50 g, amestec cu bis(pinacolato)diboron).
Etapa-6: Sinteză de (E)-(2-(4-(2-fenil-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-6 folosind 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridină pentru compusul 204, iod-benzen pentru compusul 209, (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)e-til)carbamat de terţ-butil pentru compusul 210 pentru a obţine material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silice pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 63 Etapa-6 (4 g, brut).
Compusul 63: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,3 - 3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37 - 2,30 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 496,4 [M+H]+.
Exemplul 64: Sinteză de (E)-4-((2-(3-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetitylbut-2-enamidă (Compusul 64)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50, substituind în Etapa-2 (Z)-(2-(3-fluor-4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Etapa 1-4) cu compusul 261 pentru a permite obţinerea Compusului 64 (0,16 g, 17,4%).
Etapa-1: Sinteză de 4-amino-3-fluorfenol
Un amestec de 3-fluor-4-nitrofenol (6 g, 38,4 mmol) şi Pd/C 10% (1,8 g) în EtOH (60 mL) şi THF (36 mL) a fost agitat sub H2 (1 atm) timp de 16 h. După filtrare, filtratul a fost concentrat pentru a produce 4,68 g (96,5%) de 4-amino-3-fluorfenol.
Etapa-2: Sinteză de 3-fluor-4-iodfenol
4-Amino-3-fluorfenol (5 g, 39,4 mmol) a fost suspendat în 15 mL de apă şi H2SO4 (4,62 g), amestecul a fost răcit într-o baie de sare cu gheaţă la -5°C. La acest amestec s-a adăugat, prin picurare, o soluţie de nitrit de sodiu (2,71 g, 39,4 mmol) în 15 mL de apă. Temperatura internă a fost menţinută sub +2°C. Soluţia rezultată de culoare maro a fost agitată timp de încă 15 min la -5°C, apoi s-a adăugat lent, prin picurare, o soluţie de iodură de potasiu (7,87 g, 47,2 mmol) în 30 mL de apă. După terminarea adăugării, reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 h. La finalizare, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi concentrat pentru a da compusul din titlul Ex. 64 Etapa-2 (5 g, 53,3%).
Etapa-3: Sinteză de (2-(3-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-1 folosind 3-fluor-4-iodfenol şi (2-brometil)carbamat de terţ-butil pentru a obţine material brut, care a fost purificat prin silica gel cromatografie pe coloană pentru a permite obţinerea de (2-(3-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (5 g).
Etapa-4: Sinteză de (Z)-(2-(3-fluor-4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exem-plul 50, Etapa-1, substituind (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (8 g, 15,19 mmol) cu compusul 260 şi (2-(3-fluor-4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (5,4 g, 14,43 mmol) cu com-pusul 257 pentru a permite obţinerea de material brut. Acesta a fost purificat prin cro-matografie pe silica gel folosind EtOAc 15% în n-hexan pentru a da compusul din titlul Ex. 64 Etapa-4 (3,5 g, 38%).
Compusul 64: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,57 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J1 = 8,5 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 - 6,47 (m, 4H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 2,10 (s l, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 65: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 65)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50, substituind în Etapa-1 2,4-difluor-1-iodbenzenul pentru a permite obţinerea Compusului 65 (0,06 g, 23,7%).
Compusul 65: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,09 (dd, J1 = 10 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,63 - 6,58 (m, 1H), 6,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H) 2,34 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 549,3 [M+H]+.
Exemplul 66: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 66)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50 (i) substituind în Etapa-1 (Z)-(2-(4-(1-(3,6-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)e-til)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 66 Etapele 1-7) cu compusul 260 şi iodbenzenul cu compusul 251, şi (ii) efectuând Etapa-5 din Ex. 50 urmând con-diţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a livra Compusul 66 (0,012 g).
Etapa-1: Sinteză de N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamidă
La o soluţie agitată de 5-fluor-2-metilanilină (25 g, 200 mmol) în toluen s-a adă-ugat anhidridă acetică (25 mL) la 10°C, conţinuturile au fost agitate la temperatura de reflux timp de 2 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de re-acţie a fost răcit la temperatura camerei, solidul obţinut a fost filtrat şi spălat cu dietil eter şi hexan pentru a obţine compusul dorit (28 g, 84%).
Etapa-2: Sinteză de N-(4-brom-5-fluor-2-metilfenil)acetamidă
La o soluţie agitată de N-(5-fluor-2-metilfenil)acetamidă (28 g, 167 mmol) în acid acetic (150 mL) s-a adăugat brom (9,6 mL, 186 mmol) la 10°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară pentru a permite obţinerea de N-(4-brom-5-fluor-2-metilfenil)acetamidă (40 g, 97%).
Etapa-3: Sinteză de 1-(5-brom-6-fluor-1H-indazol-1-il)etan-1-onă
La o soluţie agitată de 4-brom-5-fluor-2-metilanilină (40 g, 163 mmol) în cloro-form (400 mL) s-au adăugat acetat de potasiu (32 g, 326 mmol) şi anhidridă acetică (45 mL) la 10°C, conţinuturile au fost agitate la temperatura de 65°C timp de 2 h. După fi-nalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la tempera-tura camerei, s-a adăugat izoamilnitrit (50 mL, 371 mmol) prin picurare pe parcursul unei perioade de 15 min, urmat de 18-coroană-6 (2,16 g, 8,18 mmol), amestecul de reacţie a fost agitat la 65°C timp de 12 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost diluat cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlul Ex. 66 Etapa-3 (38,3 g, 44%).
Etapa-4: Sinteză de 5-brom-6-fluor-1H-indazol
La o soluţie agitată de 1-(5-brom-6-fluor-1H-indazol-1-il)etan-1-onă (20 g, 78,43 mmol) în HCl 3M (400 mL) s-a adăugat metanol (80 mL), amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 3 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi a fost alcalinizat cu NaOH 1M, solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlul Ex. 66 Etapa-4 (7,6 g, 45%).
Etapa-5: Sinteză de 5-brom-6-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost rulată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1 folosind 5-brom-6-fluor-1H-indazol (7,6 g, 35,34 mmol) pentru compusul 201. Materialul brut din reacţie a fost purificat prin cromatografie pe silica gel folosind acetat de etil 4% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 5-brom-6-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (8,83 g, 84%).
Etapa-6: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-3,6-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 2, (i) substituind în Etapa-1 5-brom-6-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul cu compusul 270 şi (ii) urmând condiţiile de reacţie din Etapele 2 şi 3 din Ex. 2. pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 66 Etapa-6 (12,19 g, 87%).
Etapa-7: Sinteză de (Z)-(2-(4-(1-(3,6-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, (i) substituind în Etapa-2 5-(but-1-in-1-il)-3,6-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul cu compusul 271 şi (ii) substituind în Etapa-4 (2-(4-iodfenoxi)-etil)car-bamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-2) cu compusul 234 pentru a livra compusul din titlul Ex. 66 Etapa-7.
Compusul 66: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,65 (s, 1H), 7,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 2H), 7,17 - 7,14 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 - 6,57 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,33 - 2,31(m, 2H), 0,81 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 67: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 67)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233 şi 2-iodpiridina cu compusul 262 pentru a livra Compusul 67 (0,010 g) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 67: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,21 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1 = 4,9 Hz, J2 = 6,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,64 - 6,57 (m, 3H), 6,50 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,32 - 3,21 (m, 2H), 299 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 - 2,52 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 514,3 [M+H]+.
Exemplul 68: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 68)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 25, Etapa-2) cu compusul 234 pentru a livra Compusul 68 (0,165 g, 11%).
Compusul 68: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,14 (m, 4H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 6,51 - 6,46 (m, 2H), 4,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 - 3,29 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,1 - 2,0 (s l, 1H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), LCMS: 514,3 [M+H]+.
Exemplul 69: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (Compusul 69)
Etapa-1: Sinteză de (E)-(2-(4-(4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1,6 g, 4 mmol, Exemplul 59, Etapa-3) în 2-metil THF (30 mL) s-a adă-ugat bis(pinacolato)diboron (1,24 g, 4 mmol), tetrakis(trifenilfosfină)platină (0) (0,06 g, 0,04 mmol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 12 h. Soluţia a fost lăsată să se răcească la temperatura camerei şi s-au adăugat (2-(4-iod-fenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (1,78 g, 4 mmol, Exemplul 3, Etapa-2), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (0,172 g, 0,2 mmol), carbonat de cesiu (3,19 g, 9 mmol) şi 2-metil THF (30 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot şi s-a adăugat apă (0,3 mL). Acest amestec a fost agitat la temperatura camerei timp de 16 h. După finalizarea re-acţiei, la amestecul de reacţie de mai sus s-au adăugat KOH 4M (1,47 g, 26 mmol) şi iodbenzen (1,95 g, 9 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 230-400 mesh folosind EtOAc 15% în n-hexan pentru a permite obţinerea de (E)-(2-(4-(4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (1,5 g, 50%).
Etapa-2: Sinteză de (E)-2-(4-(4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-2 folosind (E)-(2-(4-(4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (1,5 g, 2,3 mmol) pentru a permite obţinerea compu-sului brut din titlu (1,1 g brut).
Etapa-3: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-3 folosind (E)-2-(4-(4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină (1,1 g, 2 mmol) şi amestec de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (0,41 g, 2 mmol, Exemplul 63, Etapa-8). Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (1,8 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Procedura descrisă în Schema 2, Etapa-5 a fost utilizată cu (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)ami-no)but-2-enamidă (1,8 g, 3,18 mmol) pentru a furniza material brut, care a fost purificat prin cromatografie pe silica gel folosind MeOH (2%) în diclormetan pentru a permite obţinerea de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,2 g).
Etapa-5: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 2, Etapa-6b folosind ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,2 g, 0,3 mmol) pentru a permite obţinerea de compusul brut, care a fost purificat prin TLC preparativă pentru a permite obţinerea compusului dorit (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (0,05 g, 29%).
Compusul 69: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,40 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 - 7,15 (m, 7H), 6,91 - 6,86 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,46 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 3,32 - 3,29 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,95 (t, J = 5,4 Hz, 2H), LCMS: 567,3 [M+H]+.
Exemplul 69A: Sinteza clorhidratului de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
Etapa-1A: Sinteză de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,5 Kg, 5,014 mol) în Et3N (10 L), într-un tub sigilat, s-a adăugat iodură de cupru (95,5 g, 0,501 mol) la temperatura camerei. Acest amestec a fost degazat cu trei cicluri vid/N2, s-a adăugat etiniltrimetilsilan (0,73 Kg, 7,52 mol) urmat de Pd(PPh3)2Cl2 (175 g, 0,25 mol). Tubul de presiune a fost etanşat şi încălzit la 80°C timp de 16 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (10 L), spălat cu apă. Extractele organice combinate au fost spălate cu soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a permite obţinerea produsului brut 3-fluor--(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol sub forma unui ulei de culoare maro închis (1,71 Kg, brut), puritate 65,7% prin HPLC.
Etapa-2a: Sinteză de 5-etinil-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-((trimetilsilil)etinil)-1H-indazol (1,7 Kg, 5,37 mol) în metanol 12 L s-a adăugat carbonat de potasiu (74,6 g, 0,53 mol), amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. După fi-nalizarea reacţiei, metanolul a fost evaporat, reziduul a fost diluat cu acetat de etil (6 L) şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic combinat a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlu (1,5 Kg brut), puritate 72,3% prin HPLC.
Etapa-3a: Sinteză de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol
La un amestec de Pd2(dba)3 (0,187 Kg, 0,204 mol), DPEphos (0,44 Kg, 0,818 mol) şi DABCO (0,91 Kg, 0,818 mol) sub atmosferă de azot în toluen (5 L) s-a adăugat o soluţie de 5-etinil-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1 Kg, 4.093 mol) în toluen (5 L). Amestecul de reacţie a fost degazat cu azot timp de 10 min, la amestecul de mai sus s-a adăugat 1,1,1-trifluor-2-iodetan (1,71 Kg, 8,187 mol). Acest amestec a fost din nou degazat cu trei cicluri vid/N2, a fost încălzit la 80°C timp de 16 h. La finali-zarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, filtrat prin ce-lită. Filtratul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc (2 x 3 L). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 60-120 mesh folosind acetat de etil 6% în n-hexan ca un eluant pentru a permite obţinerea de 3-fluor-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (1,1 Kg, randament 82%, puritate 78% prin HPLC).
Etapa-4A: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,4-trifluorbut-1-in-1-il)-1H-indazol (500 g, 1,532 mol) în 2-metil THF (2,5 L), s-au adăugat bis(pinacola-to)diboron (0,39 Kg, 1,532 mol), tetrakis(trifenilfosfină)platină (0) (19 g, 0,0153 mol) sub atmosferă de azot, amestecul de reacţie a fost agitat la 85°C timp de 7 h. Amestecul de reacţie a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei, s-au adăugat (E)-(4-(dime-tilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (0,62 Kg, 1,072 mol), diclorură de bis(trifenilfosfină)paladiu (II) (53,7 g, 0,076 mol), carbonat de cesiu (0,6 Kg, 3,064 mol), 2-metil THF (5 L) şi apă (250 mL). Acest amestec a fost degazat cu azot timp de 15 min, a fost agitat la temperatura camerei timp de 36 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc (2 x 3 L). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 60-120 mesh folosind MeOH 5% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea de ((E)-4-(dimetila-mino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carba-mat de terţ-butil (600 g, 49%), puritate prin HPLC de 58%.
Etapa-5A: Sinteză de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (600 g, 0,74 mol) în 2-metil THF (6 L), s-a adăugat la amestecul de reacţie de mai sus KOH 4M (1,2 L, 2 vol), s-au adăugat tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0) (43 g, 0,037 mol) şi iodbenzen (128 g, 0,62 mol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 90°C timp de 5 h. După finalizarea re-acţiei, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, după care a fost filtrat prin celită. Filtratul a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc (2 x 2 L). Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlu ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (700 g, brut), puritate de 48% prin HPLC.
Etapa-6a: Sinteză de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
La o soluţie agitată de ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi) etil)carbamat de terţ-butil (700 g, 0,93 mol) în metanol (3,5 L) s-a adăugat, la 0°C, HCl conc. (2,1 L, 3 vol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Masa de reacţie gumoasă a fost alcalinizată cu Na2CO3 saturat, extrasă cu diclormetan (3 x 2 L). Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compu-sului brut, care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 60-120 mesh folosind MeOH 5-7% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului dorit (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (260 g, 65,3% pură prin HPLC). Compusul obţinut a fost purificat în continuare prin cromatografie pe coloană combi flash pentru a permite obţinerea compusului din titlu cu > 92% HPLC.
Etapa-7A: Sinteza clorhidratului de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă
La o soluţie agitată de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (5,6 g, 9,88 mmol) în etanol (6,6 mL) s-a adăugat HCI 2M în dietil eter (56 mL) la 0°C. După agitare timp de 1 h la temperatura camerei a fost observat un solid alb. Amestecul de reacţie a fost con-centrat sub vid la 30°C pentru a elimina excesul de eter HCl şi etanol. Solidul obţinut a fost uscat la 50°C timp de 1 h, reziduul a fost triturat cu dietil eter şi stratul de eter a fost decantat (500 mL x 3). Solidul obţinut a fost co-distilat cu acetat de etil (300 mL x 4), după care a fost triturat cu acetat de etil (500 mL), filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlu, clorhidrat de (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă (5,4 g, 90%).
Compusul 69 (sare clorhidrat): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,70 (s, 1H), 9,15 (s, 2H), 7,57 (s, 1H),7,54 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 6H), 6,86 - 6,79 (m, 3H), 6,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 4,13 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,48 - 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H) 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), LCMS: 567,2 [M+H]+.
Etapele 8A-12A raportează sinteza intermediarului (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
Etapa 8A: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil
Etapa-9A: Sinteză de (2-brometil)carbamat de terţ-butil
Bromhidrat de brometilamină (1 Kg, 4,88 mol) a fost adăugat la o soluţie agitată de carbonat de sodiu (1,55 Kg, 14,6 mol), dicarbonat de di-t-butil (1,6 Kg, 7,32 mol) în amestec 1,4-dioxan-apă (2:1, 3 L) la 0°C şi amestecul a fost agitat la temperatura ca-merei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, excesul de 1,4-dioxan a fost îndepărtat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie a fost extras cu acetat de etil (2 x 4 L), stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (1,1 Kg, %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,07 (s l, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa-10A: Sinteză de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (1 Kg, 4,54 mol) în DMF (15 L) s-a adăugat carbonat de potasiu (1,8 Kg, 13,6 mol) şi s-a agitat timp de 30 min la temperatura ca-merei, la amestecul de mai sus s-a adăugat (2-brometil)carbamat de terţ-butil (1,48 Kg, 6,36 mol). Conţinuturile au fost agitate la 70°C timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa, solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit, (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil sub forma unui solid alburiu (1,4 Kg, 84%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa-11A: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină
La o soluţie agitată de (2-(4-iodfenoxi)-etil)carbamat de terţ-butil (1,4 Kg, 3,85 mol) în metanol (10 L) s-a adăugat, la 0°C, HCl conc. (2,8 L). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, metanolul a fost evaporat, reziduul a fost alcalinizat cu Na2CO3 saturat, a fost extras cu MeOH 10% în DCM. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (700 g, randament 70%, 98% pur prin HPLC). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,59 - 7,55 (m, 2H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,61 (s l, 2H).
Etapa-12A: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
La o soluţie agitată de 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină (700 g, 2,66 mol) în DCM (4 L) s-a adăugat DIPEA (1 L, 7,98 mol) şi a fost răcită la 0°C. Apoi s-a adăugat prin pi-curare la 0°C (E)-4-brom-(clor)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (505 g, 2,66 mol) în DCM (2 L). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei. După aceea, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C şi s-a adăugat prin picurare anhidridă Boc (870 g, 3,9 mol) în DCM (2 L) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 12 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, a fost stins cu apă rece ca gheaţa (5 L) şi a fost extras cu diclormetan (2 L). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, urmată de soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost con-centrate sub presiune redusă. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe co-loană pe silice de 60-120 mesh folosind EtOAc 20% în hexan ca un eluant pentru a permite obţinerea de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil (480 g, randament 37%). 69% pur prin HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,51 - 6,39 (m, 2H), 4,0 - 3,99 (m, 2H), 3,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), LCMS: 595,4 [M+H]+.
Exemplul 70: Nu există un Exemplu 70.
Exemplul 71: Nu există un Exemplu 71.
Exemplul 72: Sinteză de (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 72)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((5-iodpiridin-2-il)oxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 25, Etapa-2) cu compusul 234 şi substituind Etapa-5 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a livra Compusul 72 (0,09 g, 11%).
Compusul 72:1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 7H), 6,61 - 6,44 (m, 3H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,42 - 3,38 (m, 1H), 3,28 - 3,27 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 4H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 1,35 - 1,33 (m, 1H), LCMS: 540,3 [M+H]+.
Exemplul 73: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 73)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 60, substituind în Etapa-1 (i) 5-(but-1-in-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-3) cu compusul 275, (ii) (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 263, şi (iii) 1-clor-2-iodbenzenul cu compusul 264 pentru a livra Compusul 73 (0,23 g, 5,6%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 73: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,59 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J1 = 7,4 Hz, J2 = 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 - 6,47 (m, 2H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 547,2 [M+H]+.
Exemplul 74: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)anzino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 74)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 60, substituind în Etapa-1 (i) 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 275, (ii) (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 263 şi (iii) 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu Compusul 264 pentru a izola Compusul 74 (0,26 g, 31%).
Compusul 74: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,08 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 - 6,47 (m, 4H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 547,3 [M+H]+.
Exemplul 75: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (Compusul 75)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, (a) substituind în Etapa-4 (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233, (ii) (E)-(4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 75 Etapa 1-2) cu compusul 234, (iii) 4-iodpiridina cu compusul 262, şi (b) substi-tuind condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b în Ex.14 Etapa-5 pentru a permite obţinerea Compusului 75 (0,1 g, 20,6%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N-metilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină (7,3 g, 27 mmol, Exemplul 14, Etapa-3) pentru compusul 217 şi (E)-4-brom-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă pentru compusul 214 şi (E)-4-clor-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă (5 g, 27 mmol, Exemplul 50, Etapa-1) pentru com-pusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (9,5 g, brut).
Etapa-2: Sinteză de (E)-(4-((2-hidroxietil)(metil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfe-noxi)etil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-N-(2-hidroxietil)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N-metilbut-2-enamidă (9,5 g, 23,5 mmol) pentru compusul 218. Materialul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silice de 230-400 mesh folosind MeOH 3% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţine-rea compusului din titlul Ex. 75 Etapa-2 (2,5 g, 21%).
Compusul 75: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,38 (dd, J1 = 4,4 Hz, J2 = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J1 = 4,2 Hz, J2 = 1,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 - 6,51 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,03 - 2,85 (m, 4H), 2,86 - 2,78 (m, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 544,3 [M+H]+.
Exemplul 76: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 76)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-2 5-(but-1-in-1-il)-7-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 76 Etapa 1-5) cu compusul 271 şi substituind Etapa-5 cu condiţiile de reacţie evidenţiate în Schema 2, Etapa-6c pentru a livra Compusul 76 (0,195 g, 17,7%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-1: Sinteză de 5-brom-2,3-difluorbenzaldehidă
La o soluţie agitată de 2,3-difluorbenzaldehidă (30 g, 211 mmol) în H2SO4 (120 mL) s-a adăugat N-brom succinamidă (45 g, 253 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la 60°C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, a fost filtrat şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană utili-zând EtOAc 0,8% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 5-brom-2,3-difluorbenzal-dehidă (11,7 g, 23,5%) sub forma unui solid alb.
Etapa-2: Sinteză de O-metil oximă de (E)-5-brom-2,3-difluorbenzaldehidă
La o soluţie agitată de 5-brom-2,3-difluorbenzaldehidă (2 g, 9 mmol) în DMF (20 mL) s-au adăugat clorhidrat de O-metilhidroxilamină (1,51 g, 18 mmol) şi K2CO3 (2.75 g, 19,9 mmol), conţinuturile au fost agitate la 40°C timp de 16 h. După finalizarea reacţiei (mo-nitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost răcit la 0°C, diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Compusul brut a fost pu-rificat prin combi-flash folosind acetat de etil 2% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 76 Etapa-2 (1 g, 44%).
Etapa-3: Sinteză de 5-brom-7-fluor-1H-indazol
La o soluţie agitată de O-metil oximă de (E)-5-brom-2,3-difluorbenzaldehidă (1 g, 4 mmol) în THF (10 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (4 mL), conţinuturile au fost agitate la 90°C timp de 12 h. După finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), ameste-cul de reacţie a fost răcit la 0°C, diluat cu acetat de etil şi stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie salină. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Compusul brut a fost purificat prin combi-flash folosind acetat de etil 10% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 76 Etapa-3 (0,2 g, 21%).
Etapa-4: Sinteză de 5-brom-7-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-1 folosind 5-brom-7-fluor-1H-indazol (1,82 g, 8,46 mmol). Compusul brut a fost purificat prin combi-flash folosind acetat de etil 5% în n-hexan ca un eluant pentru a obţine compusul din titlul Ex. 76 Etapa-4 (2,39 g, 94%).
Etapa-5: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-7-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2 folosind 5-brom-7-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,49 g, 15 mmol) şi but-1-in-1-iltrimetilsi-lan (3,8 g, 30 mmol, Exemplul 1, Etapa-2). Produsul brut a fost purificat prin cromato-grafie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 20% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 76 Etapa-5 (3,2 g).
Compusul 76: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,66 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,22 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 6,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,59 (m, 3H), 6,57 - 6,47 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,10 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 513,3 [M+H]+.
Exemplul 77: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilpent-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 77)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, (i) substituind în Etapa-4 3-fluor-5-(pent-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 77 Etapa 1-2) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 277 şi (ii) substituind în Etapa-5 iod-benzenul cu compusul 265 pentru a permite obţinerea Compusului 77 (0,06 g, 19,3%) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-1: Sinteză de trimetil(pent-1-in-1-il)silan
La o soluţie agitată de (trimetilsilil)acetilenă (29 g, 295 mmol) în THF uscat (100 mL) s-a adăugat n-BuLi (2,5 M în THF, 125 mL) la -78°C pe parcursul a 2 h. Amestecul rezultat a fost încălzit la 0°C şi a fost agitat timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost răcit din nou la -78°C, la amestecul de mai sus s-a adăugat HMPA (58 g, 324 mmol) şi s-a agitat la -78°C timp de 30 min. La amestecul de reacţie de mai sus s-a adăugat 1-iodpropan (53 g, 315 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, a fost extras cu acetat de etil (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul but-1-in-1-iltrimetilsilan a fost distilat între 110-160°C pentru a permite obţinerea produsului dorit (38 g).
Etapa-2: Sinteză de 3-fluor-5-(pent-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2 folosind 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4 g, 13,4 mmol, Exemplul 2, Etapa-2) pentru compusul 202 şi trimetil(pent-1-in-1-il)silan (2,8 g, 20,1 mmol) pentru compusul 203. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silica gel 230 folosind acetat de etil 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea de 3-fluor-5-(pent-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,18 g, 30,8%).
Compusul 77: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,11 (m, 6H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 - 6,48 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,33 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,36 - 2,32 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 527,3 [M+H]+.
Exemplul 78: Nu există un Exemplu 78.
Exemplul 79: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 79)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-2 5-(but-1-in-1-il)-3,7-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 79 Etapa-1) cu compusul 271 şi sub-stituind Etapa-5 din Ex. 14 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a izola Compusul 79 (0,046 g) sub forma unui solid alburiu.
Etapa-1: Sinteză de 5-(but-1-in-1-il)-3,7-difluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 2, substituind în Etapa-1 5-brom-7-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol cu compusul 270 şi continuând cu Etapele 2-3 din Ex. 2 pentru a livra compusul din titlul Ex. 79 Etapa-1 (0,78 g, 76%).
Compusul 79: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,20 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 6,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,59 (m, 3H), 6,57 - 6,47 (m, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37 - 3,30 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,77 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 80: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 80)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233, (ii) (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 234, (iii) 1,4-difluor-2-iodbenzenul cu compusul 262 şi (iv) sub-stituind Ex. 14 Etapa-5 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a izola Compusul 80 (0,16 g, 23,7%) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 80: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 3H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,62 - 6,48 (m, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,32 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 549,3 [M+H]+.
Exemplul 81: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorpiridin-4-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 81)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 14, substituind în Etapa-4 (i) (Z)-5-(1,2-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo-rolan-2-il)but-1-en-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 3, Etapa-1) cu compusul 233, (ii) (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 234, şi (iii) 3-fluor-4-iodpiridină cu compusul 262, şi (iv) substituind Ex. 14 Etapa-5 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a izola Compusul 81 (0,24 g, 34%) sub forma unui solid alburiu. Compusul 81: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,60 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 6,40 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,42 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 532,3 [M+H]+.
Exemplul 82: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fe-nilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 82)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 50, (i) substituind în Etapa-3 (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amina (preparare arătată mai jos în Ex. 82 Etapa 1-3) cu compusul 258 şi (ii) substituind Ex. 50 Etapa-5 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6c pentru a izola Compusul 82 (0,07 g).
Etapa-1: Sinteză de (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 2, (i) substituind în Etapa-3 3-metilbut-1-ina cu compusul 278, (ii) substituind în Etapa-4 (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 63, Etapa-5) cu compusul 274, şi (iii) continuând cu Ex. 2 Etapa 6 pentru a izola compusul din titlul Ex. 82 Etapa-1.
Etapa-2: Sinteză de (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină
La o soluţie agitată de (E)-2-(4-(1-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etan-1-amină (1,5 g, 3 mmol) în diclormetan (20 mL) s-a adăugat, la 0°C, TFA (3,4 mL, 45 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 saturat, a fost extras cu MeOH 10% în diclormetan. Stratul or-ganic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost purificat prin combi-flash folosind MeOH 10% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 82 Etapa-2 (1,1 g).
Compusul 82: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,55 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 - 6,46 (m, 4H), 3,83 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,31 (s l, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (m, 4H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 0,88 (m, 6H), LCMS: 527,3 [M+H]+.
Exemplul 83: Nu există un Exemplu 83.
Exemplul 84: Sinteză de (E)-5-((2-(4-((E)-4-fluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fe-nilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)antino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă (Compusul 84)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 60 substituind în Etapa-1 3-fluor-5-(4-fluorbut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (preparare arătată mai jos în Ex. 84 Etapa 1-2) cu compusul 275 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 263 pentru a izola Compusul 84 (0,075 g, 10%).
Etapa-1: Sinteză de 4-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 1, Etapa-2 folosind 5-brom-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 33 mmol, aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-2) şi but-3-in-1-ol (3.52 g, 50 mmol) pentru Compusul 202. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel folosind acetat de etil 30% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 84 Etapa-1 (5,7 g, 59%).
Etapa-2: Sinteză de 3-fluor-5-(4-fluorbut-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
La o soluţie agitată de 4-(3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)but-3-in-1-ol (4 g, 13 mmol) în 40 mL de diclormetan, s-a adăugat DAST (3,35 g) la -78°C, amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 h. La finalizarea prin TLC, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (100 mL) şi a fost extras cu acetat de etil (250 mL). Extrac-tele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă. Produsul brut a fost puri-ficat prin cromatografie pe coloană de silice de 230-400 mesh folosind acetat de etil 6% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 84 Etapa-2 (1,2 g, 30%).
Compusul 84: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,61 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,47 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 6H), 6,9 - 6,75 (m, 2H), 6,64 - 6,57 (m, 2H), 6,52 - 6,48 (m, 2H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,82 - 2,70 (m, 4H), LCMS: 531,3 [M+H]+.
Exemplul 85: Sinteză de (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă (Compusul 85)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 60, substituind în Etapa-1 (i) (E)-(5-(dimetilamino)-5-oxopent-3-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 85 Etapa 1-7) cu compusul 263, 5-(but-1-in-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-3) cu compusul 275, şi 2-clor-4-fluor-1-iodbenzenul cu compusul 264 pentru a izola Compusul 85 (0,046 g).
Etapa-1: Sinteză de 1-(2-cloretoxi)-4-iodbenzen
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (15 g, 68 mmol) s-a adăugat NaOH 5M (90 mL) şi s-a agitat timp de 10 min la 0°C, la amestecul de mai sus s-a adăugat 1,2-diclor-etan (225 mL) urmat de TBAB (0,43 g, 1,36 mmol). Conţinuturile au fost agitate la reflux timp de 16 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa, şi a fost extras cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, au fost uscate pe Na2SO4 anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit 1-(2-cloretoxi)-4-iodbenzen (20 g, brut).
Etapa-2: Sinteză de 3-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)propan-1-ol
La o soluţie agitată de 1-(2-cloretoxi)-4-iodbenzen (10 g, 35 mmol) în DMF (25 mL) s-au adăugat carbonat de potasiu (19,5 g, 141 mmol) şi 3-aminopropan-1-ol (26,6 g, 350 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 24 h la 50°C, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (50 mL) solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (8,6 g, brut).
Etapa-3: Sinteză de (3-hidroxipropil)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 3-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)propan-1-ol (8,6 g, 26 mmol) în diclormetan (86 mL) s-a adăugat anhidridă boc (6,4 g, 29 mmol). Amestecul de re-acţie a fost agitat timp de 2 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (moni-torizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece (100 mL) şi a fost extras cu diclormetan (250 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin combi-flash folosind EtOAc 40% în n-hexan pentru a obţine compusul din titlul Ex. 85 Etapa-3 (9,5 g).
Etapa-4: Sinteză de (2-(4-iodfenoxi)etil)(3-oxopropil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (3-hidroxipropil)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamat de terţ-butil (9 g, 21 mmol) în diclormetan (90 mL) s-a adăugat periodinan Dess-Martin (11,78 g, 27 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 1 h la temperatura camerei, după fi-nalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu amestec 1:1 de hipo şi soluţie de NaHCO3 şi a fost extras cu diclormetan (250 mL). Stratul orga-nic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 85 Etapa-4 (9 g).
Etapa-5: Sinteză de (E)-5-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)pent-2-enoat de etil
La o soluţie agitată de (2-(4-iodfenoxi)etil)(3-oxopropil)carbamat de terţ-butil (9 g, 28 mmol) în diclormetan (90 mL) s-a adăugat 2-(trifenil-15-fosfaniliden)acetat de etil (9,8 g, 28 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura came-rei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (250 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu EtOAc 9% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 85 Etapa-5 (6,7 g).
Etapa-6: Sinteză de acid (E)-5-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)pent-2-enoic
La o soluţie agitată de (E)-5-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)pent-2-enoat de etil (6,7 g, 13 mmol) în THF (100 mL) s-au adăugat LiOH.H2O (2,87 g, 68 mmol) şi apă (33 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 32 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi neutralizat cu acid citric, extras cu EtOAc (250 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (5,4 g).
Etapa-7: Sinteză de (E)-(5-(dimetilamino)-5-oxopent-3-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de acid (E)-5-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)ami-no)pent-2-enoic (2,5 g, 5,3 mmol) în DMF (25 mL) s-au adăugat DIPEA (2,32 mL, 13 mmol), HATU (2,45 g, 6,4 mmol) şi clorhidrat de dimetilamină (0,526 g, 6,4 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 85 Etapa-7 (2 g, 71%).
Compusul 85: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,15 - 7,11 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 3H), 6,43 - 6,39 (m, 1H), 3,85 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,79 - 2,78 (m, 2H), 2,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,33 - 2,27 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), LCMS: 579,3 [M+H]+.
Exemplul 86: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N,2-trimetilbut-2-enamidă (Compusul 86). Acesta este un exemplu de referinţă.
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-4 5-(but-1-in-1-il)-3-fluor-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 2, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-3-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 86 Etapa 1-3) cu compusul 277 pentru a izola Com-pusul 86 (0,11 g, 7,6%).
Etapa-1: Sinteză de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enoat de metil
La o soluţie agitată de bromură de (1-metoxi-1-oxopropan-2-il)trifenilfosfoniu (10,8 g, 25 mmol) în diclormetan (50 mL) s-a adăugat trietil amină (6,35 g, 62 mmol) la 0°C, s-a agitat timp de 30 min. La soluţia de mai sus s-a adăugat prin picurare (2-(4-iodfenoxi)etil)(2-oxoetil)carbamat de terţ-butil (8,5 g, 20 mmol, Exemplul 22, Etapa-4) în diclormetan (35 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3,5 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu soluţie de clorură de amoniu şi a fost extras cu EtOAc (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu EtOAc 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 86 Etapa-1 (7,1 g, 71,7%).
Etapa-2: Sinteză de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enoic
La o soluţie agitată de (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enoat de metil (7,1 g, 14,9 mmol) în amestec de MeOH:THF:H2O (1:1:1) (70 mL) s-a adăugat LiOH.H2O (3,13 g, 74 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), ames-tecul de reacţie a fost diluat cu apă urmată de acidifiat cu HCI 0,5 M şi a fost extras cu EtOAc (250 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Pro-dusul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (6,5 g, 94%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-(4-(ditnetilamino)-3-metil-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)e-til)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)(2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-2-metilbut-2-enoic (3 g, 6,5 mmol) în DMF (30 mL) s-au adăugat DIPEA (3,1 g, 16,25 mmol), HATU (2,96 g, 7,8 mmol) şi clorhidrat de dimetilamină (0,63 g, 7,8 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu diclormetan (100 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica-gel de 230-400 mesh prin eluare cu EtOAc 70% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 86 Etapa-3 (2,6 g, 82%).
Compusul 86: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,43 - 5,40 (m, 1H), 3,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,21 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 - 2,75 (m, 8H), 2,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 1,85 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 579,3 [M+H]+.
Exemplul 87: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 87)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-4 (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 14, Etapa-3) cu compusul 277 pentru a izola Compusul 87 (0,17 g, 24%).
Compusul 87: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,21 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,67 - 6,57 (m, 3H), 6,51 - 6,47 (m, 1H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,45 (q, J = 10,8 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), LCMS: 619,3 [M+H]+.
Exemplul 88: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 88)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-5 ((E)-4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-((Z)-1-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (aşa cum se prepară în Exemplul 33, Etapa-1) cu compusul 278 şi iodbenzenul-d5 cu compusul 265 pentru a izola Compusul 88 (0,023 mg) sub forma unui solid alburiu.
Compusul 88: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8, 2H), 6,59 - 6,51 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 2,40 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 500,4 [M+H]+.
Exemplul 89: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă (Compusul 89). Acesta este un exem-plu de referinţă.
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-4 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(5-(dimetilamino)-5-oxopent-3-en-2-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 89 Etapa 1-4) cu compusul 277 şi substituind în Etapa-5 iodbenzenul cu Compusul 265 pentru a izola Compusul 89 (0,08 g, 5,5%).
Etapa-1: Sinteză de acid (E)-4-brompent-2-enoic
La o soluţie agitată de acid (E)-but-2-enoic (5 g, 50 mmol) în tetraclorură de carbon (50 mL) s-a adăugat N-Brom succinamidă (8,6 g, 65 mmol). Amestecul de re-acţie a fost încălzit la reflux timp de 24 h, ceea ce a avut ca rezultat precipitarea cris-talelor de succinamidă. Cristalele au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost con-centrat. Produsul brut a fost recristalizat cu o cantitate minimă de hexan şi a fost spălat cu hexan pentru a permite obţinerea de acid (E)-4-brompent-2-enoic (4 g, 45%) sub forma unui solid alb.
Etapa-2: Sinteză de (E)-4-brom-N,N-dimetilpent-2-enamidă
În diclormetan (40 mL) a fost preluat acid (E)-4-brompent-2-enoic (4 g, 24,2 mmol) şi a fost răcit la 0°C. La această soluţie s-au adăugat clorură de oxalil (3,6 g, 29 mmol), DMF (0,5 mL), şi s-a agitat timp de 3 h la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub atmosferă de azot, reziduul a fost diluat cu diclormetan (40 mL), răcit la -30°C şi a fost alcalinizat cu DIPEA (7,7 mL, 43 mmol). La acest amestec a fost adăugată lent dimetilamină 2M în THF (14,3 mL, 28,6 mmol) şi conţinuturile au fost agitate la 0°C timp de 30 min. Produsele volatile au fost îndepărtate prin concentrare sub presiune redusă şi reziduul a fost împărţit între apă şi acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie salină, a fost uscat pe sulfat de sodiu şi concentrat. Mate-rialul brut a fost purificat prin combi-flash pentru a permite obţinerea de (E)-4-brom-N,N-dimetilpent-2-enamidă (2,3 g, 50%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 2-(4-iodfenoxi)etan-1-amină (1,5 g, 5,86 mmol, Exemplul 14, Etapa-3.1) pentru compusul 217 şi (E)-4-brom-N,N-dimetilpent-2-enamidă (1,8 g, 5,86 mmol) pentru compusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare (3 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (E)-(5-(dimetilamino)-5-oxopent-3-en-2-il)(2-(4-iodfenoxi)etil)car-bamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă (4,5 g, 12 mmol) pentru compusul 218 pentru a permite obţinerea produsului brut care a fost purificat prin combi-flash eluând cu acetat de etil 70% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 90 Etapa-4 (2,8 g, 50%).
Compusul 89: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 6H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 - 6,41 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,30 (s l, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 509,3 [M+H]+.
Exemplul 90: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 90)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-4 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)propil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 90 Etapa 1-5) pentru Compusul 277 şi substituind în Etapa-5 iodbenzenul cu compusul 265 pentru a permite obţinerea Compusului 90 (0,06 g, 10%).
Etapa-1: Sinteză de (2-hidroxipropil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 1-aminopropan-2-ol (5 g, 66,6 mmol) în diclormetan (50 mL), s-a adăugat anhidridă boc (17 mL, 79,92 mmol) şi DIPEA (18 mL, 99,9 mmol), amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de aproximativ 1 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă şi pro-dusul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu acetat de etil 50% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlu in Ex. 90 Etapa-1 (10 g, 86%).
Etapa-2: Sinteză de (2-(4-iodfenoxi)propil)carbamat de terţ-butil
La un amestec de 4-iodfenol (4 g, 18,1 mmol), (2-hidroxipropil)carbamat de terţ-butil (2,6 g, 21,8 mmol), trifenil fosfină (5,7 g, 21,8 mmol) în THF (40 mL) s-a adăugat, prin picurare, DEAD (3,8 g, 21,8 mmol), apoi amestecul de reacţie a fost agitat la tem-peratura camerei timp de 1 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, extras cu acetat de etil (2 x 100 mL), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie salină şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Stratul organic a fost concentrat pentru a permite obţinerea produsului brut care a fost purificat prin cromatografie pe coloană pe silica gel de 100-200 mesh, eluând cu EtoAc 10% în n-hexan pentru a per-mite obţinerea compusului din titlu in Ex. 90 Etapa-2 (2,1 g, 32%).
Etapa-3: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)propan-1-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-2 folosind (2-(4-iodfenoxi)propil)carbamat de terţ-butil (4,8 g, 12,76 mmol) pentru compusul 207b pentru a permite obţinerea materialului brut, care a fost utilizat în etapa următoare fără purifi-care suplimentară (2,8 g).
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi )propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 2-(4-iodfenoxi)propan-1-amină (1 g, 3,6 mmol) pentru compusul 217 în DMF (10 mL) şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă pentru compusul 214 şi amestec de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (0,7 g, 3,6 mmol, Exemplul 63, Etapa-7) pentru compusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare (0,5 g, brut).
Etapa-5: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)propil)car-bamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (2 g, 5,3 mmol) pentru compusul 218 pentru a permite obţinerea produsului brut, care a fost purificat prin combi-flash eluând cu acetat de etil 70% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 90 Etapa-5 (0,5 g, 20%).
Compusul 90: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,07 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 6H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,71 - 6,52 (m, 4H), 4,52 - 4,31 (m, 1H), 3,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,96 - 3,04 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 509,3 [M+H]+.
Exemplul 91: Nu există un Exemplu 91.
Exemplul 92: Sinteză de (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propan-2-il)amino)-N,N-diinetilbut-2-enamidă (Compusul 92)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, (i) substituind în Etapa-4 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(1-(4-iodfenoxi)propan-2-il)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 92 Etapa 1-4) cu compusul 277 şi (ii) substituind în Etapa-5 iodbenzenul cu Compusul 265 pentru a izola Compusul 92 (0,015 g).
Etapa-1: Sinteză de 2-(3-(4-iodfenil)propil)izoindolină-1,3-dionă
La un amestec de 4-iodfenol (5 g, 22 mmol), (1-hidroxipropan-2-il)carbamat de terţ-butil (4,66 g, 26 mmol), trifenil fosfină (7,12 g, 26 mmol) în THF (100 mL) s-a adă-ugat, prin picurare, DEAD (4,66 g, 26 mmol), apoi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost stins cu apă, a fost extras cu acetat de etil (2 x 100 mL), stratul organic combinat a fost spălat cu soluţie salină şi a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Stratul organic a fost concentrat pentru a permite obţinerea produsului brut care a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica gel de 100-200 mesh, eluând cu EtoAc 10% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 92 Etapa-1 (2 g).
Etapa-2: Sinteză de 1-(4-iodfenoxi)propan-2-amină
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-2 folosind (1-(4-iodfenoxi)propan-2-il)carbamat de terţ-butil (4 g, 10,6 mmol) pentru compusul 207b pentru a permite obţinerea materialului brut, care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (2 g).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((2-(4-iodfenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 1-(4-iodfenoxi)propan-2-amină (4 g, 14 mmol) în DMF (35 mL) pentru compusul 217 şi amestec de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (2,75 g, 14 mmol, Exemplul 63, Etapa-7) pentru compusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare (5,6 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(1-(4-iodfenoxi)propan-2-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu (E)-4-((1-(4-iodfenoxi)propan-2-il)a-mino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (5,6 g, 14 mmol) pentru a permite obţinerea produsului brut, care a fost purificat prin cromatografie pe silica gel cu acetat de etil 40% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 92 Etapa-4 (2,5 g).
Compusul 92: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 6H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,6 - 6,47 (m, 4H), 3,74 - 3,71 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (m, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,91 - 2,83 (m, 4H), 2,43 - 2,23 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 509,3 [M+H]+.
Exemplul 93: Sinteză de (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 93)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, (i) substituind în Etapa-3 din Ex. 3 (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 93 Etapa 1-5) cu compusul 256, (ii) substituind în Etapa-4 din Ex. 3 iodbenzenul cu compusul 227, şi (iii) substituind Etapa-5 din Ex. 3 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b pentru a permite obţinerea Compusului 93 (0,12 g).
Etapa-1: Sinteză de (2-((6-brompiridin-3-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 6-brompiridin-3-ol (5 g, 28,9 mmol) în 50 ml de DMF s-au adăugat carbonat de cesiu (28,2 g, 86 mmol) şi (2-brometil)carbamat de terţ-butil (12,89 g, 57,8 mmol). Amestecul a fost apoi agitat timp de 16 h la 40°C. După finalizarea re-acţiei, amestecul de reacţie a fost adăugat la apă rece ca gheaţa. Solidul separat a fost filtrat şi uscat pentru a obţine (2-((6-brompiridin-3-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (8,2 g).
Etapa-2: Sinteză de (2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de (2-((6-brompiridin-3-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (8,1 g, 25 mmol) în 1,4-dioxan (80 mL) s-au adăugat iodură de sodiu (19,2 g, 128 mmol), io-dură de cupru (0,244 g, 1,28 mmol) şi N,N'-Dimetiletilendiamină (0,28 mL, 2,5 mmol), se agită timp de 16 h la 110°C. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu acetat de etil, stratul organic a fost spălat cu o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu, a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, şi apoi a fost concentrat sub presiune redusă. Produsul brut obţinut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare supli-mentară (8,7 g, brut).
Etapa-3: Sinteză de 2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etan-1-amină
La o soluţie agitată de (2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etil)carbamat de terţ-butil (8 g, 21,97 mmol) în etanol (2 mL) s-a adăugat, la 0°C, HCl conc. (20 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 16 h la temperatura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost alcalinizat cu NaHCO3 saturat, a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (5 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-((2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etil)amino)-NN-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etan-1-amină (5 g, 18,9 mmol) în DMF (50 mL) pentru compusul 217 şi amestec de (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă (2,63 g, 15 mmol, Exemplul 63, Etapa-7) pentru compusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (7,08 g, brut).
Etapa-5: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)e-til)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-4-((2-((6-iodpiridin-3-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (7,08 g, 18,9 mmol) pentru Compusul 218. Materialul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu MeOH 1,5% în diclormetan ca un eluant pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 93 Etapa-5 (2,7 g, 30%).
Compusul 93: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,5 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,25 (dd, J1 = 8,8 Hz, J2 = 1,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 4H), 7,02 - 6,99 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 - 6,47 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 - 2,78 (m, 5H), 2,47 - 2,42 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 514,3 [M+H]+.
Exemplul 94: Nu există un Exemplu 94.
Exemplul 95: Sinteză de (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 95)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, (i) substituind în Etapa-4 din Ex. 59 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodfenoxi)propil)carbamatul de terţ-butil (pre-parare arătată mai jos în Ex. 95 Etapa 1-5) cu compusul 277 şi (ii) substituind în Etapa-5 din Ex. 59 iodbenzenul cu compusul 265 pentru a izola Compusul 95 (0,035 g).
Etapa-1: Sinteză de 1-(3-clorpropoxi)-4-iodbenzen
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (10 g, 45,5 mmol) în acetonă (150 mL) s-a adăugat carbonat de potasiu (12,6 g, 91 mmol) şi s-a agitat timp de 30 min la tempe-ratura camerei, la amestecul de mai sus s-a adăugat 1-brom-3-clorpropan (10,75 g, 68,2 mmol). Conţinuturile au fost agitate la 70°C timp de 18 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin pat de celită, filtratul a fost concentrat sub pre-siune redusă pentru a obţine compusul dorit 1-(3-clorpropoxi)-4-iodbenzen sub forma unui solid sticlos (13,2 g, 98%).
Etapa-2: Sinteză de 2-(3-(4-iodfenoxi)propil)izoindolină-1,3-dionă
La o soluţie agitată de 1-(3-clorpropoxi)-4-iodbenzen (12 g, 40,5 mmol) în DMF (100 mL) s-a adăugat ftalimidă de potasiu (9 g, 48,6 mmol), într-o porţie, la temperatura camerei, şi amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C timp de 5 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu apă, solidul separat a fost filtrat şi uscat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 95 Etapa-2 (15,2 g, 92%).
Etapa-3: Sinteză de 3-(4-iodfenoxi)propan-1-amină
La o soluţie de 2-(3-(4-iodfenoxi)propil)izoindolină-1,3-dionă (16 g, 39 mmol) în MeOH/CH2Cl2 (160 mL/1:2) s-a adăugat hidrat de hidrazină (28 mL) la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 2 h şi a fost stins cu apă şi a fost extras cu diclormetan. Stratul organic a fost spălat cu apă, soluţie saturată de NaCI, uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea de 3-(4-iodfenoxi)propan-1-amină (10,6 g, 97%) sub forma unui lichid de culoare maro deschis.
Etapa-4: Sinteză de (E)-4-((3-(4-iodfenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 3-(4-iodfenoxi)propan-1-amină (10,6 g, 38 mmol) pentru compusul 217 şi amestec de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (5,2 g, 30,6 mmol, Exemplul 63, Etapa-7) pentru compusul 214. Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare (14,7 g, brut).
Etapa-5: Sinteză de (E)-(4-(diinetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodfenoxi)propil)car-bamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-4-((3-(4-iodfenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (14,7 g, 37,8 mmol) pentru com-pusul 218 pentru a permite obţinerea produsului brut, care a fost purificat prin croma-tografie pe coloană pe silica-gel de 60-120 mesh, eluând cu acetat de etil 60-80% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 95 Etapa-5 (7,1 g, 39%).
Compusul 95: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,11 (m, 4H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,58 - 6,48 (m, 4H), 3,86 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,90 (s l, 1H), 1,76 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), LCMS: 509,4 [M+H]+.
Exemplul 96: Sinteză de (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 96)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, substituind în Etapa-4 din Ex. 59 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodfenoxi)butan-2-il)carbamatul de terţ-butil (pre-parare arătată mai jos în Ex. 96 Etapa 1-4) cu compusul 277 şi substituind în Etapa-5 din Ex. 59 iodbenzenul cu compusul 265 pentru a izola Compusul 96 (0,165 g).
Etapa-1: Sinteză de 3-(4-iodofenoxi)butan-2-onă
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (5 g, 22,7 mmol) în butanonă (100 mL) s-au adăugat carbonat de potasiu (4,7 g, 34 mmol) şi iodură de potasiu (0,376 g, 2,27 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 30 min la temperatura camerei, la amestecul de mai sus s-a adăugat 3-clorbutan-2-onă (2,4 g, 22,7 mmol). Conţinuturile au fost agi-tate la temperatura camerei timp de 12 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 250 mL). Ex-tractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie salină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune redusă pentru a obţine compusul dorit 3-(4-iodfenoxi)butan-2-onă (6 g, 86%).
Etapa-2: Sinteză de 3-(4-iodfenoxi)butan-2-amină
La o soluţie agitată de 3-(4-iodfenoxi)butan-2-onă (3 g, 10,3 mmol) în metanol (50 mL) s-au adăugat, la 0°C, cianoborhidrură de sodiu (0,98 g, 15,5 mmol) şi acetat de amoniu (11,8 g, 154,5 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la tem-peratura camerei. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu HCl conc. şi apă, a fost extras cu dietil eter. Stratul apos a fost alcalinizat cu soluţie de NaOH 5%, a fost extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi materialul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (2,2 g, 70%).
Etapa-3: Sinteză de (E)-4-((3-(4-iodfenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 3-(4-iodfenoxi)butan-2-amină (2,9 g, 10,03 mmol) şi amestec de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (1,73 g, 9,03 mmol, Exemplul 63, Etapa-7). Materialul brut a fost utilizat în etapa următoare (4 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(3-(4-iodfenoxi)butan-2-il)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-4 folosind (E)-4-((3-(4-iodfenoxi)butan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (4 g, 9,9 mmol) pentru com-pusul 218. Produsul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu acetat de etil 70% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 96 Etapa-4 (2,9 g, 60%).
Compusul 96: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 6H), 6,74 - 6,71 (m, 2H), 6,61 - 6,43 (m, 4H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,35 - 3,28 (m, 2H), 2,94 - 2,81 (m, 6H), 2,71 - 2,67 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 2H), 1,09 - 0,84 (m, 9H), LCMS: 523,3 [M+H]+.
Exemplul 97: Nu există un Exemplu 97.
Exemplul 98: Sinteză de (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fe-noxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 98)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 3, (i) substituind în Etapa-1 din Ex. 3 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 252, (ii) trecând direct de la Etapa-1 la Etapa-3 şi substituind în Etapa-3 din Ex. 3 (1-(4-iodfenoxi)-2-metilpropan-2-il)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 98 Etapa 1-4) cu compusul 256, (iii) substituind în Etapa-4 din Ex. 3 iodbenzenul cu Compusul 227, (iv) substituind Etapa-5 din Ex. 3 cu condiţiile de reacţie descrise în Schema 2, Etapa-6b, şi (v) substituind în Etapa-6 din Ex. 3 amestecul de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (aşa cum se prepară în Exemplul 49, Etapa-4) cu compusul 251 pentru a permite obţinerea Compusului 98 (0,035 g).
Etapa-1: Sinteză de 2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-amină
La o soluţie agitată de 2-amino-2-metilpropan-1-ol (4,5 g) în THF (25 mL) s-a adăugat o soluţie de terţ-butoxid de potasiu (5,7 g, 51 mmol) în THF (25 mL) la 0°C, s-a agitat timp de 1 h la aceeaşi temperatură. La amestecul de reacţie de mai sus s-a adă-ugat 1-fluor-4-nitrobenzen (5 g, 35,4 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la tem-peratura camerei timp de 4 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece ca gheaţa, a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 98 Etapa-1 (6 g, 80%).
Etapa-2: Sinteză de (2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-il)carbamat de terţ-butil
La o soluţie agitată de 2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-amină (5 g, 23,5 mmol) în DCM (50 mL) s-a adăugat TEA (6,3 mL, 35,3 mmol) la temperatura camerei, s-a agitat timp de 15 min. S-a adăugat anhidridă Boc (6,1 mL, 28,2 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece ca gheaţa, a fost extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 98 Etapa-2 (7,3 g).
Etapa-3: Sinteză de (1-(4-aminofenoxi)-2-metilpropan-2-il)carbamat de terţ-butil
La o soluţie de (2-metil-1-(4-nitrofenoxi)propan-2-il)carbamat de terţ-butil (6 g, 19,35 mmol) în metanol (70 mL) s-a adăugat Pd/C 10% (1,5 g). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei sub atmosferă de hidrogen timp de 3 h. După fina-lizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost filtrat prin celită, filtratul a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea produsului brut, compusul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară (6 g, brut).
Etapa-4: Sinteză de (1-(4-iodfenoxi)-2-metilpropan-2-il)carbamat de terţ-butil
Un amestec de (1-(4-aminofenoxi)-2-metilpropan-2-il)carbamat de terţ-butil (4 g, 14,2 mmol), izoamilnitrit (19 mL, 142 mmol) şi diiodmetan (11,4 mL, 142 mmol) s-a agitat la 85°C timp de 2 h. După finalizarea reacţiei, amestecul de reacţie a fost diluat cu apă rece ca gheaţa, extras cu EtOAc. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea produsului brut, compusul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu acetat de etil 5% în n-hexan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 98 Etapa-4 (0,9 g, 37%).
Compusul 98: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,05 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 5H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,65 - 6,58 (m, 3H), 6,49 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,28 - 3,06 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,04 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 523,4 [M+H]+.
Exemplul 99: Sinteză de (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă (Compusul 99)
Compusul a fost sintetizat urmând abordarea aşa cum este evidenţiată în Exemplul 59, (i) substituind în Etapa-4 din Ex. 59 5-(but-1-in-1-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazolul (aşa cum se prepară în Exemplul 1, Etapa-3) cu compusul 276 şi (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropil)carbamatul de terţ-butil (preparare arătată mai jos în Ex. 99 Etapa 1-5) cu compusul 277, şi (ii) substituind în Etapa-5 din Ex. 59 iodbenzenul cu compusul 265 pentru a permite obţinerea Compu-sului 99 (0,19 g).
Etapa-1: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanoat de etil
La o soluţie agitată de 4-iodfenol (10 g, 45,45 mmol) în acetonitril (100 mL) s-au adăugat carbonat de cesiu (29,5 g, 90 mmol) şi 2-brom-2-metilpentan-3-onă (8,86 g, 45,45 mmol). Conţinuturile au fost agitate la 70°C timp de 12 h. După finalizarea reac-ţiei, amestecul de reacţie a fost turnat pe apă rece ca gheaţa şi a fost extras cu acetat de etil (2 x 250 mL). Extractele organice combinate au fost spălate cu apă, soluţie sa-lină, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru şi au fost concentrate sub presiune re-dusă pentru a obţine compusul dorit 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanoat de etil (15 g).
Etapa-2: Sinteză de acid 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanoic
La o soluţie agitată de 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanoat de etil (15 g, 44,91 mmol) în MeOH:H2O (60 mL, 3:1) s-au adăugat LiOH.H2O (3,77 g, 89,82 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi acidulat cu HCI 2M, a fost extras cu EtOAc (300 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub pre-siune redusă. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimen-tară (12 g).
Etapa-3: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanamidă
La o soluţie agitată de acid 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanoic (13 g, 42,48 mmol) în DMF (25 mL) s-au adăugat DIPEA (14,6 mL, 84,96 mmol), EDCI.HCl (12,21 g, 63,72 mmol), HOBT (8,6 g, 63,72 mmol) şi clorură de amoniu (4,58 g, 84,96 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 12 h la temperatura camerei, după finalizarea reacţiei (monitorizată prin TLC), amestecul de reacţie a fost diluat cu apă şi a fost extras cu EtOAc (500 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă urmată de soluţie saturată de NaCI, a fost uscat pe Na2SO4 anhidru şi a fost concentrat sub presiune redusă pentru a permite obţinerea compusului brut, compusul brut a fost purificat prin combi-flash folo-sind MeOH 2% în diclormetan pentru a permite obţinerea compusului din titlul Ex. 99 Etapa-3 (12 g, 97%).
Etapa-4: Sinteză de 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropan-1-amină
O soluţie de 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropanamidă (11,2 g, 36,72 mmol) în THF (110 mL) a fost adăugată la o soluţie de complex boran-sulfură de metil (36,7 mL, 73,44 mmol) s-a adăugat prin picurare şi conţinuturile au fost agitate timp de 6 h la 70°C. Amestecul de reacţie a fost stins cu metanol, la amestecul de reacţie s-a adăugat apă, s-a extras de două ori cu acetat de etil. Straturile organice combinate au fost spălate cu apă urmată de soluţie salină şi au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a obţine compusul din titlul Ex. 99 Etapa-4 (8,5 g, 80%).
Etapa-5: Sinteză de (E)-(4-(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-1-il)(2-(4-iodfenoxi)-2-metil-propil)carbamat de terţ-butil
Reacţia a fost efectuată în conformitate cu Schema 3, Etapa-3 folosind 2-(4-iodfenoxi)-2-metilpropan-1-amină (5 g, 17,18 mmol) în DMF (50 mL) şi amestec de (E)-4-clor-N,N-dimetilbut-2-enamidă şi (E)-4-brom-N,N-dimetilbut-2-enamidă (2,39 g, 13,74 mmol, Exemplul 63, Etapa-7). Produsul brut a fost purificat prin combi-flash eluând cu MeOH 2% în diclormetan pentru a permite obţinerea produsului din titlul Ex. 99 Etapa 5 (5 g, 58%).
Compusul 99: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,10 (m, 5H), 7,09 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,63 - 6,60 (m, 2H), 6,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 (s, 6H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), LCMS: 523,3 [M+H]+.
Exemplul 100: Nu există un Exemplu 100.
EXEMPLE
Exemplul 101 - Compuşi care inhibă activitatea ERαWT/MUT in vitro
Cultură de celule
Celule MCF7 BUS (Coser, şi colab. (2003), PNAS, 100 (24): 13994-13999) au fost menţinute în mediu Dulbecco modificat Eagle suplimentat cu FBS 10%, 4 mM L-glutamină şi 1x aminoacizi neesenţiali. Celule Lenti-X 293T (Clontech, # cat. 632180) au fost cultivate în mod obişnuit în mediu Dulbecco modificat Eagle suplimentat cu FBS 10%.
Mutageneză directă în situs şi proiectarea prin inginerie a liniei celulare
Kitul de mutageneză direcţionată în situs QuikChange II XL (Agilent Technologies, # cat. 200523) a fost utilizat pentru a genera mutaţii Y537S, Y537C, Y537N şi D538G în cadrul exonului ERα 8. ADNc ESR1 de tip sălbatic (GeneCopoeia Inc., # cat. GC-A0322, nr. de acces NM 000125) a fost utilizat ca şablon cu următorii primeri de mutageneză (unde nucleotidele subliniate reprezintă mutaţii ale situsului); Y537S: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TCT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. SECV. NR.: 1), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC AGA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. SECV. NR.: 2); Y537N: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC AAT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. SECV. NR.: 3), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ATT GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. SECV. NR.: 4); Y537C: F-AAG AAC GTG GTG CCC CTC TGT GAC CTG CTG CTG GAG ATG (ID. SECV. NR.: 5), R-CAT CTC CAG CAG CAG GTC ACA GAG GGG CAC CAC GTT CTT (ID. SECV. NR.: 6); D538G: F-AAC GTG GTG CCC CTC TAT GGC CTG CTG CTG GAG ATG CTG (ID. SECV. NR.: 7), R-CAG CAT CTC CAG CAG CAG GCC ATA GAG GGG CAC CAC GTT (ID. SECV. NR.: 8). ADNc-uri ESR1 WT şi mutanţi au fost clonaţi în vectorul lentiviral cu denumirea pLenti6.3/V5-Dest (Invitrogen, # cat. V533-06). Pentru a produce lentivirus, ADN-uri (WT şi ESR1 mutant) au fost co-transfectaţi cu plasmide de ambalare în celule Lenti-X 293T folosind TransIT (Mirus, # cat. MIR 2700). După 48 h de la transfecţie, mediul care conţine virusul a fost filtrat şi adăugat la celulele MCF7 în prezenţa a 8 µg/ml de Polybrene pe parcursul nopţii. După două zile de la infecţie, celulele au fost plasate sub selecţie cu 10 µg/ml de blasticidină timp de 2 săptămâni pentru exprimare stabilă.
Analize de proliferare in vitro
Celule MCF7-WT şi -Y537S au fost însămânţate la 1500 celule/godeu în plăci cu 96 de godeuri cu pereţi negri (plăci de testare, Costar, # cat. 3904). În paralel au fost însămânţate celule, de asemenea, într-o placă separată cu 96 de godeuri (8 godeuri/li-nie celulară, placă de control) pentru care a fost măsurată o CTG (Analiza de viabilitate luminiscentă CellTiter-Glo®, Promega, # cat. G7572) în ziua următoare (ziua 0 de citire). Citirea din ziua 0 a fost utilizată pentru calcularea GI50 la terminarea experimentului. A doua zi după însămânţare, la plăcile de testare au fost adăugaţi compuşii. Pe scurt, o diluţie în serie 1:4 a fost preparată în DMSO la concentraţie finală 200x pentru un total de 10 concentraţii (9 diluţii care conţin compus şi una este doar DMSO). Compuşii di-luaţi în serie au fost pipetaţi în mediu pentru a prepara un amestec compus-mediu la concentraţie finală 10x. La celulele MCF7-WT şi -Y537S s-au adăugat 10 µl de amestec compus-mediu în 3 godeuri/concentraţie (triplicat pentru fiecare concentraţie). În ziua a 3-a, mediul/compusul a fost îndepărtat şi înlocuit cu mediu/compus proaspăt aşa cum s-a descris mai sus. În ziua a 6-a a fost măsurată CTG şi a fost comparată cu citirile din ziua 0 de pe placa de control pentru a evalua GI50.
Rezultate
FIG. 1 arată că exprimarea ectopică a ERαY537S/N/C, D538G în celulele MCF7 a conferit rezistenţă fenotipică la terapiile comercializate în prezent tamoxifen (SERM), raloxifen (SERM) şi fulvestrant (SERD). Observaţii similare au fost publicate, de ase-menea, recent, de mai multe laboratoare independente (Jeselsohn şi colab., (2014) Clin Cancer Res., 1 aprilie; 20 (7): 1757-67; Toy şi colab., (2013) Nat Genet., decembrie 2013; 45 (12): 1439-45; Robinson şi colab., (2013) Nat Genet., decembrie; 45 (12): 1446-51; Merenbakh-Lamin şi colab., (2013) Cancer Res., 1 decembrie; 73 (23): 6856-64; Yu şi colab., (2014) Science, 11 iulie; 345 (6193): 216-20). Având confirmat faptul că ERαMUT conduce rezistenţa la terapiile endocrine actuale, s-a cercetat identificarea de noi compuşi care ar reduce proliferarea celulelor MCF7 care poartă ERαMUT mai eficient decât compusul clinic corespunzător 4-hidroxitamoxifen. Folosind analiza de viabilitate a WT şi mutantului ca un instrument de screening, au fost identificaţi compuşi care au fost mai puternici faţă de linia MCF7 purtătoare de Y537S în raport cu 4-hidroxitamoxifen. Rezultatele screening-ului analizei de viabilitate sunt arătate în Tabelul 1 de mai sus.
METODE DE XENOGREFĂ IN VIVO
Metode şi materiale
În exemplele următoare (Exemplele 102-109) şi în figurile care sunt menţionate în acele exemple, referinţele la compusul 1, compusul 60, şi compusul 69 se referă la o sare clorhidrat a respectivilor compuşi numerotaţi. Aceste săruri clorhidrat au fost pre-parate aşa cum este evidenţiat mai sus în Exemplele 1A, 60A, şi 69A.
Studiu de xenogrefă MCF7
Linia celulară MCF7 de cancer de sân ER+ uman de tip sălbatic ESR1 (ATCC) a fost cultivată în mediu DMEM suplimentat cu FBS 10% la 37°C într-o atmosferă de CO2 5% şi păstrată în faza de creştere exponenţială. Celulele au fost colectate în tripsină şi re-suspendate într-un amestec 1:1 de matrigel şi HBSS la o concentraţie finală de 5 x 107 celule/mL. O alicotă de 0,2 mL de celule a fost injectată subcutanat în al 3-lea strat de grăsime mamară al şoarecilor nud Balb/c de sex feminin, în vârstă de 6-8 săptămâni, dând 1 x 107 celule/şoarece. Atunci când volumul mediu al tumorii a ajuns la aproximativ 155 mm3, 92 de animale au fost randomizate înainte de tratament.
Activitatea antitumorală în modelul de xenogrefă MCF7 a fost examinată folo-sind compusul 1, compusul 60, şi compusul 69. Toţi compuşii au fost dozaţi pe cale orală în fiecare zi la doze care variază între 1 şi 30 mg/kg. Fiecare tratament a fost în-ceput în Ziua 0 şi programul de administrare a fost continuat timp de 17 zile. Volumul de administrare a fost calculat din greutăţile corporale individuale ale şoarecilor înainte de administrarea dozei. Greutăţile corporale au fost măsurate zilnic, în timp ce volumele tumorale au fost măsurate de două ori pe săptămână. Volumele tumorale (TV) au fost calculate pe baza formulei:
TV = lungime x lăţime2 x 0,5
lungime: diametrul cel mai mare al tumorii (mm)
lăţime: diametru perpendicular pe lungime (mm)
Procentul de inhibare a creşterii tumorale (TGI) a fost calculat în conformitate cu formula următoare:
În care Ziua X este măsurătoarea în punctul final.
Studiu de xenogrefă PDx pozitivă la Y537S
Un model de tumoră de xenogrefă derivată de la pacient (PDX) reprezentând un cancer de sân ER+ uman mutant ESR1-Y537S, desemnat ca PDX-Y537S, a fost pro-pagat subcutanat în şoareci imunocompromişi. Tumorile au fost excizate în decurs de 60 de zile de la implantare şi procesate în fragmente tumorale amestecate. Ţesuturile tumorale solide au fost epuizate de componente necrotice, tăiate în fragmente de 70 mg, amestecate cu matrigel şi implantate subcutanat în flancul drept al şoarecilor Nud (Crl:NU(NCr)-Foxnlnu) atimici de sex feminin în vârstă de 6-12 săptămâni. Numărul precis al fragmentelor şi volumul de matrigel au fost determinate de la caz la caz. Atunci când volumul mediu al tumorii a ajuns la aproximativ 200 mm3, animalele au fost ran-domizate înainte de tratament. Toate tumorile umane primare utilizate în acest studiu au suferit aproximativ 7 pasaje in vivo.
Activitatea antitumorală în modelul PDX-Y537S a fost examinată folosind com-pusul 1, compusul 60, şi compusul 69. Estrogenul nu a fost suplimentat în studii. Toţi compuşii au fost dozaţi pe cale orală în fiecare zi, în doze care variază de la 3 până la 200 mg/kg. Fiecare tratament a fost început în Ziua 0 şi programul de administrare a fost continuat timp de până la 35 de zile. Volumul de administrare a fost calculat din greutăţile corporale individuale ale şoarecilor înainte de administrarea dozei. Greutăţile corporale au fost măsurate zilnic, în timp ce volumele tumorale au fost măsurate de două ori pe săptămână. Volumele tumorale au fost calculate pe baza formulei descrise anterior.
Studiu de xenogrefă WHIM20
Modelul tumoral de xenogrefă derivată de la pacient (PDX), WHIM20, repre-zentând un cancer de sân ER+ uman mutant ESR1-Y537S, a fost propagat în şoareci. Tumorile au fost excizate şi procesate în fragmente tumorale amestecate şi fragmentele au fost re-implantate subcutanat în noi şoareci recipient. Pentru acţiunea actuală, ţesu-turile tumorale solide au fost epuizate de componente necrotice, tăiate în fragmente, amestecate cu matrigel şi implantate subcutanat în flancul drept al şoarecilor SCID-bg de sex feminin în vârstă de 6-8 săptămâni. Numărul precis al fragmentelor şi volumul de matrigel au fost determinate de la caz la caz. Atunci când volumul mediu al tumorii a ajuns la aproximativ 370 mm3, animalele au fost randomizate înainte de tratament. Toate tumorile umane primare utilizate în acest studiu au suferit aproximativ 4 pasaje in vivo.
Activitatea antitumorală în modelul de xenogrefă derivată de la pacient WHIM20 a fost examinată folosind compusul 1 şi compusul 60 în studii separate. Estrogenul nu a fost suplimentat în studiile WHIM20. Compuşii 1 şi 60 au fost dozaţi pe cale orală în fiecare zi la dozele indicate. Fiecare tratament a fost început în Ziua 0 şi programul de administrare a fost continuat pentru zilele indicate. Volumul de administrare a fost cal-culat din greutăţile corporale individuale ale şoarecilor înainte de administrarea dozei. Greutăţile corporale au fost măsurate zilnic, în timp ce volumele tumorale au fost mă-surate de două ori pe săptămână. Volumele tumorale au fost calculate pe baza formulei descrise anterior.
Analize statistice
Datele sunt exprimate ca media ± SEM pentru volumul tumorii şi media ± SEM pentru greutatea corporală. Diferenţele în volumul tumorii pe parcursul perioadei de studiu între grupurile tratate cu vehicul şi grupurile tratate cu compus au fost analizate prin analiza bidirecţională a varianţei (ANOVA) urmată de testul post hoc de comparaţie multiplă Dunnett. Analizele statistice au fost efectuate folosind GraphPad Prism® versiunea 5.04 (GraphPad Software, La Jolla, CA).
Exemplul 102
FIG. 2 arată efectele anti-tumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 1 în modelul de xenogrefă MCF7 care transportă ER de tip sălbatic crescut în şoareci imu-nocompromişi. Compusul 1 a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu 10 mg/kg QD şi 30 mg/kg QD inhibând în mod semnificativ creşterea în ziua 17 în comparaţie cu controlul (TGI de 68% şi 83% şi p < 0,0001 pentru ambele doze, res-pectiv). Tratamentul cu compus 1 de 1 mg/kg QD şi 3 mg/kg QD nu a fost diferit din punct de vedere statistic de grupul tratat cu control (TGI de 19% şi 41%, respectiv). Toate dozele şi regimurile au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală.
Compusul 1 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele din FIG. 2 reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greu-tatea corporală) (N = 6 pentru grupurile de tratament, N = 8 pentru controlul cu vehicul). * p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 17 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 103
FIG. 3 arată efectele anti-tumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 1 în modelul PDX-Y537S care poartă o mutaţie Y537S heterozigotă. Compusul 1 dozat zilnic a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu tratamentele de 10 mg/kg, 30 mg/kg, 100 mg/kg şi 200 mg/kg inhibând în mod semnificativ creşterea în ziua 35 (TGI de 35%, 63%, 76% şi 81% şi p < 0,01, p < 0,0001, p < 0,0001 şi p < 0,0001, respectiv). Compusul 1 tratat zilnic la 3 mg/kg nu a fost diferit din punct de vedere statistic de grupul tratat cu vehicul (TGI de 3%). Toate dozele şi regimurile au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală.
Compusul 1 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea corpo-rală) (N = 8 pentru toate grupurile). *p < 0,01, **p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 35 (ANOVA bidirecţională urmată de testul post hoc de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 104
FIG. 4 arată efectele anti-tumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 1 în modelul ER+ WHIM20 PDX care poartă o mutaţie Y537S heterozigotă. Tratamentul zilnic cu compusul 1 la 100 mg/kg a redus în mod semnificativ creşterea tumorii în raport cu controlul cu vehicul (TGI de 45%; p < 0,05). Această doză de compus 1 a fost tole-rată în conformitate cu liniile directoare interne ale comitetului de îngrijire şi utilizare a animalelor.
Compusul 1 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea corpo-rală) (N = 9 pentru toate grupurile). *p < 0,05 versus controlul cu vehicul în Ziua 27 (ANOVA bidirecţională urmată de testul post hoc de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 105
FIG. 5 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 în modelul de xenogrefă subcutanată MCF7 care transportă ER de tip sălbatic crescut în şoareci imunocompromişi. Compusul 60 a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu tratamentele de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD şi 30 mg/kg QD inhibând creşterea în ziua 17 (TGI de 75%, 80% şi 85% şi p < 0,0001 pentru toate dozele, respectiv). Tratamentul cu compus 60 de 1 mg/kg QDx18 nu a arătat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic faţă de grupul tratat cu control (TGI de 36%, p > 0,05). Toate dozele şi regimurile au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală sau semne clinice.
Compusul 60 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea corpo-rală) (N = 6 pentru grupurile de tratament, N = 8 pentru controlul cu vehicul). * p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 17 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 106
FIG. 6 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 într-un studiu repetat în modelul ER+ PDX-Y537S care poartă o mutaţie heterozigotă Y537S. Compusul 60 a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu tratamentele de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD şi 100 mg/kg QD inhibând în mod semnificativ creşterea în ziua 28 (TGI de 61%, 85%, 81% şi 84% şi p < 0,001, p < 0,0001, p < 0,0001 şi p < 0,0001, respectiv). Toate dozele au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală sau semne clinice.
Compusul 60 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea cor-porală) (N = 6 cu Compusul 60 şi N = 8 pentru vehicul). * p < 0,001, ** p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 28 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 107
FIG. 7 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 69 în modelul de xenogrefă subcutanată MCF7 care transportă ER de tip sălbatic crescut în şoareci imunocompromişi. Compusul 69 a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu tratamentele de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD şi 30 mg/kg QD inhibând creşterea în ziua 17 (TGI de 72%, 80% şi 83% şi p < 0,0001 pentru toate do-zele, respectiv). Tratamentul cu compusul 69 de 1 mg/kg QD nu a arătat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic faţă de grupul tratat cu control (TGI de 42%). Toate dozele au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală sau semne clinice.
Compusul 69 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea cor-porală) (N = 6 pentru grupurile de tratament, N = 8 pentru controlul cu vehicul). * p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 17 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 108
FIG. 8 arată efectele antitumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 69 în modelul ER+ PDX-Y537S care transportă o mutaţie Y537S heterozigotă. Compusul 69 a arătat o eficacitate semnificativă, cu tratamentele de 3 mg/kg QD, 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD şi 100 mg/kg QD inhibând creşterea în ziua 28 în raport cu grupul de trata-ment cu vehicul (TGI de 62%, 72%, 67% şi 76% şi p < 0,001, p < 0,0001, p < 0,001 şi p < 0,0001, respectiv). Toate dozele au fost bine tolerate, fără pierdere semnificativă de greutate corporală sau semne clinice.
Compusul 69 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea cor-porală) (N = 8). * p < 0,001, ** p < 0,0001 versus controlul cu vehicul în Ziua 28 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de comparaţie multiplă Dunnett).
Exemplul 109
FIG. 9 arată efectele anti-tumorale şi ale greutăţii corporale ale compusului 60 în modelul ER+ WHIM20 PDX care transportă o mutaţie Y537S homozigotă. Compusul 60 a inhibat creşterea xenogrefei într-o manieră dependentă de doză, cu tratamentele de 10 mg/kg QD, 30 mg/kg QD şi 100 mg/kg QD inhibând în mod semnificativ creşterea în ziua 22 (TGI de 26%, 36%, şi 48% şi p < 0,05, p < 0,01 şi p < 0,0001, respectiv). Această doză de compus 60 a fost tolerată în conformitate cu liniile directoare interne ale comitetului de îngrijire şi utilizare a animalelor.
Compusul 60 a fost administrat pe cale orală o dată pe zi pe durata studiului. Datele reprezintă media ± SEM (Volumul tumorii) sau media ± SEM (Greutatea cor-porală) (N = 8 pentru toate grupurile). *p < 0,05, **p < 0,01 şi ***p < 0,0001 respectiv versus controlul cu vehicul în Ziua 22 (ANOVA bidirecţională urmată de testul de com-paraţie multiplă Dunnett).
Acum va fi evident că în această documentaţie au fost descrise compoziţii noi, îmbunătăţite şi non-evidente, cu suficientă particularitate pentru a fi înţelese de cineva care are pregătire în domeniul de specialitate.
LISTA DE SECVENŢE
<110> Eisai R&D Management Co, Ltd,
Bock, Mark
Korpal, Manav
Hao, Ming - Hong
Nyavanandi, Vijay K
Puyang, Xiaoling
Samajdar, Susanta
Smith, Peter G
Wang, John
Zheng, Guo Zhu
Zhu, Ping
<120> Compuşi de alchenă tetrasubstituiţi şi utilizarea acestora
<130> 0080171 - 000246
<160> 8
<170> PatentIn versiunea 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 1
aagaacgtgg tgcccctctc tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 2
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 2
catctccagc agcaggtcag agaggggcac cacgttctt 39
<210> 3
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 3
aagaacgtgg tgcccctcaa tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 4
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 4
catctccagc agcaggtcat tgaggggcac cacgttctt 39
<210> 5
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 5
aagaacgtgg tgcccctctg tgacctgctg ctggagatg 39
<210> 6
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 6
catctccagc agcaggtcac agaggggcac cacgttctt 39
<210> 7
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 7
aacgtggtgc ccctctatgg cctgctgctg gagatgctg 39
<210> 8
<211> 39
<212> ADN
<213> secvenţă artificială
<220>
<223> primer de mutageneză
<400> 8
cagcatctcc agcagcaggc catagagggg caccacgtt 39

Claims (26)

1. Compus dat de formula II:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, ciclobutil, ciclopropil, propil, izopropil, -CH2CF3, -CH2CH2F, şi -CH2CH2Cl; R2 este selectat din grupul care este constituit din H şi F; n este 0-1; R3 este F atunci când n=1; m este 0-2; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din F, CF3, Cl, izopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil şi metil; p este 0-1; R5 este F atunci când p=1; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din metil, etil, propil, -CH2CH2OH şi
în care r este 1 sau 2; sau în care R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, unde respectivul inel heterociclic in-clude opţional un atom de oxigen, şi unde respectivul inel heterociclic este opţional substituit cu F, sau -CH2F; R8 este selectat din grupul care este constituit din H şi -CH3; şi R13, R14, R15, şi R16 sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din -H sau -CH3; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia.
2. Compus sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic conform revendicării 1, dată de formula I:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din metil, etil, ciclobutil, ciclopropil şi -CH2CH2Cl; R2 este selectat din grupul care este constituit din H şi F; n este 0-1; R3 este F atunci când n=1; m este 0-2; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din F, CF3, Cl, izopropil, -OCH3, -OCHF2, -OCF3, etil şi metil; p este 0-1; R5 este F atunci când p=1; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din metil, etil, propil, -CH2CH2OH şi
în care r este 1 sau 2; sau în care R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, unde respectivul inel heterociclic include opţional un atom de oxigen, şi unde respectivul inel heterociclic este opţional substituit cu F, sau -CH2F; R8 este selectat din grupul care este constituit din H şi CH3; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora.
3. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care R1 este etil sau ciclobutil.
4. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care R6 şi R7 sunt, amândoi, metil, şi în care R8 este H.
5. Compus conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care R2 este F.
6. Compus conform uneia dintre revendicările 1-4, în care m este 2, şi unul dintre R4 este F şi celălalt R4 este Cl; sau în care m este 2 şi amândoi R4 sunt F; sau în care m este 0.
7. Compus conform uneia dintre revendicările 1-4, în care n este 1 şi R3 este F; sau în care n este 0.
8. Compus conform uneia dintre revendicările 1-4, în care p este 1 şi R5 este F; sau în care p este 0.
9. Compus conform revendicării 1 sau revendicării 2 având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
10. Compus conform revendicării 1 având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
11. Compus dat de formula III:
în care: R1 este selectat din grupul care este constituit din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, -CH2CF3, şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, hidroxi, alchil C1-C3, cicloalchil C3-C4 şi inel heterociclic C4; atunci când n nu este 0, R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod in-dependent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C3 substituit opţional cu cel puţin un halogen; n este 0-3; atunci când m nu este zero, R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6, şi OR11, unde R11 este selectat din grupul care este constituit din cicloalchil C3-C6, alchil C1-C6, aril, heteroaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri; m este 0-5; atunci când p nu este 0, R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod in-dependent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalchil C3-C4, cicloalcoxi C3-C6 şi heterociclu C4; p este 0-3; q este 1-2; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din halogen, H şi alchil C1-C3; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6 şi cicloalchil C3-C6; Y este selectat din grupul care este constituit din -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -C(O)NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -CN; sau unde Y şi R10 reprezintă, amândoi, -CF3; R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, aril, heteroaril şi un inel heterociclic cu 4-6 membri unde respectivul alchil este saturat sau nesaturat sau unde R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 membri cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O; R12 este selectat din grupul care este constituit din H, cicloalchil C3-C4 şi alchil C1-C6; şi unde orice porţiune de moleculă care conţine carbon a R1-R12 poate fi opţional substituită cu unul sau mai mulţi atomi de halogen, fluormetan, difluormetan sau trifluormetan, sau -OH; sau sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia.
12. Compus conform revendicării 11, în care R1 este selectat din grupul care este constituit din alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, şi un inel heterociclic cu 4-6 membri R2 este selectat din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R3 sunt identici sau diferiţi, şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R4 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, alchil C1-C6 şi alcoxi C1-C6; R5 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H, halogen, metil şi etil; R8 şi R10 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi metil; R9 este selectat din grupul care este constituit din H, metil şi etil; şi R6 şi R7 sunt identici sau diferiţi şi sunt selectaţi în mod independent din grupul care este constituit din H şi alchil C1-C6 sau unde R6 şi R7 formează un inel heterociclic cu 4-6 atomi cu N la care aceştia sunt ataşaţi, opţional conţinând, de asemenea, un atom de O.
13. Compus conform revendicării 11, în care R1 este -CH2CF3.
14. Compus conform uneia dintre revendicările 11-13, în care Y este -C(O)NR6R7; R6 şi R7 sunt metil; iar R8 şi R10 sunt, amândoi, H.
15. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11-14, în care R1 este etil sau ci-clobutil; sau în care R9 este H.
16. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11-15, în care R2 este F sau H.
17. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11-16, în care m este 2, şi unul dintre R4 este F şi celălalt R4 este Cl; sau în care m este 2 şi amândoi R4 sunt F; sau în care m este 0.
18. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11-17, în care n este 1 şi R3 este F; sau în care n este 0.
19. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11-18, în care p este 1 şi R5 este F; sau în care p este 0.
20. Compus conform revendicării 11, în care R1 este ciclobutil, etil sau -CH2CF3; R2 este H sau F; n este 0; m este 0 sau 2, iar atunci când m este 2, atunci un R4 este Cl şi celălalt R4 este F; p este 0; Y este -C(O)N(CH3)2; iar R8, R9, R10 şi R12 sunt, toţi, -H.
21. Compus conform revendicării 11 având următoarea formulă:
sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia.
22. Compus conform revendicării 1 sau revendicării 11, selectat din grupul care este constituit din (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluor-5-(trifluormetil)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-ena-midă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenil but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,5-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3,4-difluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(3-clor-5-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dime-tilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)ami-no)-N-metil-N-(prop-2-in-1-il)but-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fe-nilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(but-3-in-1-il)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(azetidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-1-(piro-lidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; 2,2,2-trifluor acetat de (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-di-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-etil-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-N-metil-N-propilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil) amino)-N,N,3-trimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2- fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-1-morfolinobut-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropilfe-nil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-4-clor-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(4-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-(difluormetoxi)fenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-(trifluormetoxi)fenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(2-izopropilfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-di-metilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-etilfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fe-noxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)e-til)amino)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fe-noxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă; (E)-1-(azetidin-1-il)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(1H-indazol-5-il)-2-(o-tolil)vinil)fenoxi)etil)amino)but-2-en-1-onă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluorofenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorfenil)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)vinil)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(2-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,6-difluorfe-nil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilprop-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetil-but-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclopropil-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)e-til)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(4-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)pi-ridin-2-il)oxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-4-((2-(3-fluor-4-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,4-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,6-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)e-til)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fe-nilbut-1-en-1-il)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-N,N-dimetil-4-((2-(4-((E)-4,4,4-trifluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)but-2-enamidă; (E)-4-((2-((5-((Z)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)piridin-2-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dime-tilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(7-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fe-nilpent-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3,7-difluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2,5-difluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)a-mino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-3-metil-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-5-((2-(4-((E)-4-fluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enami-dă; (E)-5-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi) etil)amino)-N,N-dimetilpent-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-2-(2-clor-4-fluorfenil)-4,4,4-tri-fluor-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-(fenil-d5)but-1-en-1-il)fenoxi)etil)amino)-N,N-di-metilbut-2-enamidă;; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)pro-pil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-((6-((Z)-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)piridin-3-il)oxi)etil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)propil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((3-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)butan-2-il)ami-no)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((1-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropan-2-il)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; (E)-4-((2-(4-((E)-1-(1H-indazol-5-il)-2-fenilbut-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropil)amino)-N,N-dimetilbut-2-enamidă; şi (E)-4-((2-(4-((E)-2-ciclobutil-1-(3-fluor-1H-indazol-5-il)-2-fenilvinil)fenoxi)etil)amino)-N-(2-hidroxietil)-N-metilbut-2-enamidă, sau sărurile acceptabile din punct de vedere farma-ceutic ale acestora.
23. Compus sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia conform oricăreia dintre revendicările 1-22 pentru utilizare în tratarea cancerului de sân.
24. Compus sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform revendicării 23, unde respectivul cancer de sân este un cancer de sân ER-pozitiv.
25. Compus sau sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia pentru utilizare conform revendicării 24, unde respectivul cancer de sân ER-pozitiv exprimă o proteină ER-α mutantă.
26. Compoziţie farmaceutică ce cuprinde compusul sau sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 22 şi un excipient acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
MDE20180368T 2015-05-29 2016-05-27 Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora MD3302471T2 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562168529P 2015-05-29 2015-05-29
US201562168581P 2015-05-29 2015-05-29
US201562269745P 2015-12-18 2015-12-18
PCT/US2016/034782 WO2016196346A1 (en) 2015-05-29 2016-05-27 Tetrasubstituted alkene compounds and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3302471T2 true MD3302471T2 (ro) 2021-12-31

Family

ID=57398096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180368T MD3302471T2 (ro) 2015-05-29 2016-05-27 Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora

Country Status (34)

Country Link
US (2) US9796683B2 (ro)
EP (2) EP3302471B1 (ro)
JP (1) JP6325760B1 (ro)
KR (1) KR102664618B1 (ro)
CN (2) CN113024466A (ro)
AU (1) AU2016271126B2 (ro)
BR (1) BR112017025546B1 (ro)
CA (1) CA2987321C (ro)
CL (1) CL2017002996A1 (ro)
CO (1) CO2017013432A2 (ro)
CY (1) CY1125068T1 (ro)
DK (1) DK3302471T3 (ro)
ES (1) ES2895511T3 (ro)
HR (1) HRP20211542T1 (ro)
HU (1) HUE056199T2 (ro)
IL (1) IL255765B2 (ro)
JO (1) JO3735B1 (ro)
LT (1) LT3302471T (ro)
MA (1) MA43364B1 (ro)
MD (1) MD3302471T2 (ro)
MX (1) MX379297B (ro)
MY (1) MY186977A (ro)
PE (1) PE20181083A1 (ro)
PH (1) PH12017502142B1 (ro)
PL (1) PL3302471T3 (ro)
PT (1) PT3302471T (ro)
RS (1) RS62481B1 (ro)
RU (1) RU2733741C2 (ro)
SI (1) SI3302471T1 (ro)
SM (1) SMT202100599T1 (ro)
TW (1) TWI704137B (ro)
UA (1) UA120882C2 (ro)
WO (2) WO2016196337A1 (ro)
ZA (1) ZA201707912B (ro)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3302471B1 (en) 2015-05-29 2021-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use
WO2018098305A1 (en) 2016-11-24 2018-05-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use for the treatment of breast cancer
MA46896A (fr) * 2016-11-24 2019-10-02 Eisai R&D Man Co Ltd Composés d'alcène tétrasubstitués et leur utilisation
CN109790141B (zh) * 2016-11-28 2021-06-11 卫材 R&D 管理有限公司 吲唑衍生物的盐及其晶体
BR112019019261A2 (pt) * 2017-03-16 2020-06-16 Eisai R & D Management Co., Ltd. Terapias de combinação para o tratamento de câncer de mama
CN112566666A (zh) 2018-05-14 2021-03-26 努瓦申生物公司 靶向抗癌核激素受体的化合物
WO2019225552A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of indazole derivative and crystals thereof
CA3122621A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Estrogen receptor antagonist
AU2020274113A1 (en) * 2019-05-14 2021-11-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP3976033A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. A method for treating cancer with an oral dosage form of an estrogen receptor-alpha inhibitor
MX2021015486A (es) * 2019-06-19 2022-01-24 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivado de indazol, metodo de preparacion y aplicacion farmaceutica del mismo.
CN110452177A (zh) * 2019-09-02 2019-11-15 南通大学 一种5-溴-4-氟-1h-吲唑的合成方法
WO2021097046A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
EP4174059A4 (en) 2020-06-28 2024-07-03 Medshine Discovery Inc. INDAZOLE FUSED CYCLIC COMPOUND
US20230404987A1 (en) 2020-11-06 2023-12-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method of treating breast cancer
CN116615418B (zh) * 2020-12-18 2025-11-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN114644615B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的结晶形式及其制备方法
CN114644616B (zh) * 2020-12-18 2023-11-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
JP2024510792A (ja) 2021-03-23 2024-03-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
JP2024516024A (ja) 2021-05-03 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
CN117440950A (zh) * 2021-06-27 2024-01-23 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种ERα受体共价结合拮抗剂
CN115960082B (zh) * 2021-10-13 2024-06-07 长春金赛药业有限责任公司 一种四取代的烯烃化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2023176261A (ja) * 2022-05-31 2023-12-13 東レ・ファインケミカル株式会社 エチニル基を有する縮合多環芳香族化合物の製造方法
CN117550980B (zh) * 2023-12-04 2025-12-19 宁夏瑞泰科技股份有限公司 一种制备n-乙基-1,6-己二胺的方法和由其制得的产品

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3907290A1 (de) 1989-03-07 1990-09-13 Gerhard Prof Dr Eisenbrand Steroidhormonrezeptoraffine antitumorwirkstoffe
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2009120999A2 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of an endoxifen prodrug for treatment of breast cancer
US8063249B1 (en) * 2008-04-25 2011-11-22 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted triphenyl butenes
CA2775266C (en) 2009-10-13 2013-12-31 Duquesne University Of The Holy Spirit, A Nonprofit Corporation Organized Under The Laws Of The Commonwealth Of Pennsylvania Anti-cancer tamoxifen-melatonin hybrid ligand
WO2011129837A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Use of a 4-hydroxytoremifene prodrug for treatment of breast cancer
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013056178A2 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Foundation Medicine, Inc. Novel estrogen receptor mutations and uses thereof
JP6154887B2 (ja) 2012-03-20 2017-06-28 セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
MX2015016171A (es) 2013-06-19 2016-08-08 Seragon Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor de estrogeno de azetidina y usos de los mismos.
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
SG11201607334YA (en) 2014-03-13 2016-10-28 Hoffmann La Roche Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
WO2016055982A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
EP3233828B1 (en) 2014-12-18 2020-03-04 F. Hoffmann-La Roche AG Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3302471B1 (en) 2015-05-29 2021-08-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrasubstituted alkene compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
JO3735B1 (ar) 2021-01-31
JP6325760B1 (ja) 2018-05-16
TW201706250A (zh) 2017-02-16
MA43364B1 (fr) 2021-11-30
KR20180011274A (ko) 2018-01-31
CO2017013432A2 (es) 2018-05-21
MX2017015226A (es) 2018-02-19
HRP20211542T1 (hr) 2022-01-07
US10851065B2 (en) 2020-12-01
DK3302471T3 (da) 2021-11-15
CA2987321C (en) 2023-09-19
MX379297B (es) 2025-03-10
WO2016196346A1 (en) 2016-12-08
MA43364A (fr) 2021-04-14
CN107847498B (zh) 2021-04-13
KR102664618B1 (ko) 2024-05-10
CY1125068T1 (el) 2023-03-24
CA2987321A1 (en) 2016-12-08
RU2017146408A (ru) 2019-07-02
EP3302471A1 (en) 2018-04-11
US20160347717A1 (en) 2016-12-01
CN113024466A (zh) 2021-06-25
LT3302471T (lt) 2021-10-11
BR112017025546A2 (pt) 2018-08-07
PT3302471T (pt) 2021-11-02
PE20181083A1 (es) 2018-07-05
CN107847498A (zh) 2018-03-27
SMT202100599T1 (it) 2021-11-12
AU2016271126B2 (en) 2020-09-24
SI3302471T1 (sl) 2021-11-30
EP3302471B1 (en) 2021-08-25
HUE056199T2 (hu) 2022-01-28
UA120882C2 (uk) 2020-02-25
PH12017502142B1 (en) 2024-07-03
MY186977A (en) 2021-08-26
CL2017002996A1 (es) 2018-03-23
WO2016196337A1 (en) 2016-12-08
RU2733741C2 (ru) 2020-10-06
AU2016271126A1 (en) 2017-12-07
ES2895511T3 (es) 2022-02-21
RU2017146408A3 (ro) 2019-10-18
RS62481B1 (sr) 2021-11-30
PL3302471T3 (pl) 2022-02-07
US20180127378A1 (en) 2018-05-10
EP3981766A1 (en) 2022-04-13
NZ737512A (en) 2024-09-27
ZA201707912B (en) 2019-05-29
IL255765A (en) 2018-01-31
US9796683B2 (en) 2017-10-24
TWI704137B (zh) 2020-09-11
IL255765B1 (en) 2023-06-01
BR112017025546B1 (pt) 2023-02-14
IL255765B2 (en) 2023-10-01
PH12017502142A1 (en) 2018-06-11
JP2018516250A (ja) 2018-06-21
EP3302471A4 (en) 2018-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3302471T2 (ro) Compuși de alchenă tetrasubstituiți și utilizarea acestora
US9884861B2 (en) Compositions useful for treating disorders related to kit
US20180141913A1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
US20190337921A1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
BR112018007664B1 (pt) Compostos antagonistas de ep4, composição compreendendo o composto e uso dos mesmos para tratar câncer
WO2016196342A1 (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
HK1248143B (en) Tetrasubstituted alkene compounds and their use
JP2023502279A (ja) Ｃｐｓ１を阻害するためのピペラジン化合物