[go: up one dir, main page]

MD3386991T2 - Compuși policiclici ca inhibitori de tirozin kinază Bruton - Google Patents

Compuși policiclici ca inhibitori de tirozin kinază Bruton Download PDF

Info

Publication number
MD3386991T2
MD3386991T2 MDE20180978T MDE20180978T MD3386991T2 MD 3386991 T2 MD3386991 T2 MD 3386991T2 MD E20180978 T MDE20180978 T MD E20180978T MD E20180978 T MDE20180978 T MD E20180978T MD 3386991 T2 MD3386991 T2 MD 3386991T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
oxo
thia
dihydro
triazaacenaphthylene
carboxamide
Prior art date
Application number
MDE20180978T
Other languages
English (en)
Inventor
Nidhi Arora
Genesis M Bacani
Joseph Kent Barbay
Scott D Bembenek
Min Cai
Wei Chen
Charlotte Pooley Deckhut
James P Edwards
Brahmananda Ghosh
Kevin Kreutter
Gang Li
Mark S Tichenor
Jennifer D Venable
Jianmei Wei
John J M Wiener
Yao Wu
Kun Xiao
Feihuang Zhang
Yaoping Zhu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MD3386991T2 publication Critical patent/MD3386991T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta divulgare este direcţionată către compuşii cu Formula (I) şi metode de utilizare şi preparare a acestora, ca şi la compoziţii care cuprind compuşi cu Formula (I).

Description

DOMENIUL TEHNIC
Prezenta divulgare este direcţionată către inhibitorii de tirozin kinază cu molecule mici.
FUNDAL
Artrita reumatoidă („RA«) este o tulburare cronică, autoimună, inflamatorie care afectează cartilajele articulaţiilor, determinând umflarea dureroasă care poate conduce la erodarea oaselor şi deformarea articulaţiilor. RA prezintă un impact social semnificativ - ea are o prevalenţă relativ ridicată (aproximativ 1% din populaţia Statelor Unite suferă de RA), produce o deteriorare ireversibilă a articulaţiei, şi are o apariţie larg răspândită de co-morbiditate. În timp ce mulţi pacienţi beneficiază de medicamentele biologice şi cu molecule comercializate în prezent, cei mai mulţi pacienţi suferă încă de durerile cronice şi inflamaţiile bolii.
Cancerul, în particular limfomul cu celule de manta, leucemia limfocitară cronică, macroglobulinemia, şi mielomul multiplu, continuă să afecteze pacienţii. Alternativ, tratamente eficiente ale cancerului sunt încă necesare.
Tirozin kinaza Bruton umană („Btk«) este o ∼proteină 76 kDa aparţinând familiei Tec de tirozin kinaze non-receptoare. Kinazele Tec din a doua cea mai mare familie de tirozin kinaze citoplasmatice din celulele de mamifer, constau din patru alţi membri în plus faţă de BTK: kinaza eponimă TEC, ITK, TXK/RLK şi BMX. Kinazele Tec sunt conservate evoluţionar prin vertebrate. Ele sunt asociate cu, dar distincte structural de, familiile mai mari de kinaze Src şi Syk. Proteinele din familia Tec sunt abundent exprimate în ţesuturile hematopoietice şi joacă roluri importante în creşterea şi diferenţierea celulelor sanguine şi endoteliale la mamifere.
Pe baza exprimării Btk din studiile IHC descrise în domeniu, inhibarea Btk are potenţialul de a modula biologia asociată cu celulele B, macrofagele, mastocitele, osteoclastele, şi microparticulele trombocite. Corneth, O.B., şi colab. Curr. Top. Microbiol. Immunol. BTK Signaling in B cell Differentiation şi Autoimmunity. 5 septembrie 2015. Rolul celulei B în RA este susţinut de beneficiul terapeutic prezentat în clinici după depleţia celulei B cu Rituximab™. Deoarece anticorpii auto-reactivi joacă un astfel de rol critic în inflamaţia sinovială, modularea terapeutică a compartimentului celulei B este un mecanism atractiv pentru a trata RA timpurie şi a modula potenţial boala în stadii timpurii. Depleţia celulei B în modelele murine cum ar fi de artrită indusă de colagen (CIA) previne dezvoltarea artritei. Svensson, şi colab. (1998). Şorecii cu deficienţă de celulă B nu dezvoltă artrită indusă de colagen de tip II (CIA). Clin Exp Immunol 111, 521-526.
WO2010/056875 divulgă piridazinonele ca inhibitori BTK.
REZUMAT
Prezenta divulgare este direcţionată spre compuşi cu formula (I):
în care
R1 este H sau alchil C1-6;
R2 este selectat din grupul constând din: alcC0-6-cicloalchil substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; oxo; O-alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; alcC1-6-OH; cicloalchil C3-6; alcaril C1-6; SO2alchil C1-6; SO2alchenil C2-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)-haloalchil C1-6; NR8-C(O)-alchinil; NR8-C(O)-aril C6-10; NR8-C(O)-heteroaril; NR8-C(O)-alcC1-6-CN; NR8-C(O)-alcC1-6-OH; NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6 în care alcC1-6 este substituit opţional cu OH, Oalchil C1-6, sau NR6R7; şi NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil în care alcC0-6 este substituit opţional cu oxo şi heterocicloalchil este substituit opţional cu alchil C1-6;
în care R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C1-6; cicloalchil C3-6; C(O)H;şi CN;
R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6;
R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-OH; alcC0-6-cicloalchil C3-6 substituit opţional cu alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; Oalchil C1-6; alcC1-6-O-alchil C1-6; alcC1-6-NH-alcC0-6-O-alchil C1-6; alcC0-6-heterocicloalchil substituit opţional cu C(O)alchil C1-6 sau alchil C1-6; alcC1-6-NHSO1-alchil C1-6; alcC1-6-SO2-alchil C1-6; -NHC(O)-alchil C1-6; şi -agent de legătură-PEG-Biotină;
R8 este H sau alchil C1-6;
sau R1 şi R2, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un inel pirolidinil substituit opţional cu NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H; alchil C1-6; NR8-C(O)-alchil C1-6; şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R8 este H; R3 este H sau CN; R4 este H; şi R5 este H sau ciclopropil;
A este selectat din grupul constând din: o legătură; piridil; fenil; naptalenil; pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioxolil substituit opţional cu halogen; benzotiofenil; şi pirazolil; în care A este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6; halogen; SF5; Oalchil C1-6; C(O)-alchil C1-6; şi haloalchil C1-6;
E este selectat din grupul constând din: O, o legătură, C(O)-NH, CH2, şi CH2-O;
G este selectat din grupul constând din: H; cicloalchil C3-6; fenil; tiofenil; alchil C1-6; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; haloalchil C1-6; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; fenil-CH2-O-fenil; alcC1-6-O-alchil C1-6; NR6R7; SO2alchil C1-6; şi OH; în care fenilul; piridilul; piridazinilul; benzofuranilul; sau tiofenilul sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; haloalchil OC1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6; şi
stereoizomeri şi variante izotopice ale acestora; şi
săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Compoziţiile cuprinzând compuşii cu formula (I) sunt de asemenea descrise. Metodele de utilizare a compuşilor cu formula (I) sunt de asemenea divulgate.
DESCRIERE DETALIATĂ A REALIZĂRILOR ILUSTRATIVE
Divulgarea poate fi mai complet apreciată prin referire la următoarea descriere, incluzând următorul glosar de termeni şi exemplele de încheiere. Trebuie să se aprecieze că anumite caracteristici ale compoziţiilor şi metodelor divulgate care sunt, pentru claritate, descrise aici în contextul unor aspecte separate, pot fi de asemenea furnizate în combinaţie într-un singur aspect. Invers, diferite caracteristici ale compoziţiilor şi metodelor divulgate care sunt, pentru concizie, descrise în contextul unui singur aspect, pot fi de asemenea furnizate separat sau în orice subcombinaţie.
Termenul „alchil«, când s-a utilizat singur sau ca parte a unui grup substituent, se referă la o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată având de la 1 până la 12 atomi de carbon („C1-12«), preferabil de la 1 până la 6 atomi de carbon („C1-6«), în catenă. Exemple de grupări alchil includ metil (Me, alchil C1) etil (Et, alchil C2), n-propil (alchil C3), izopropil (alchil C3), butil (alchil C4), izobutil (alchil C4), sec-butil (alchil C4), terţ-butil (alchil C4), pentil (alchil C5), isopentil (alchil C5), tert-pentil (alchil C5), hexil (alchil C6), isohexil (alchil C6), şi grupări care în lumina celor cu calificare obişnuită în domeniu şi a învăţăturilor furnizate aici ar fi considerate echivalente la oricare dintre exemplele anterioare.
Când un interval de atomi de carbon este utilizat aici, de exemplu, C1-6, sunt cuprinse toate intervalele, precum şi numerele de atomi de carbon individuale. De exemplu, „C1-3« include C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, şi C3.
Termenul „alcC1-6« se referă la un agent de legătură alifatic având 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 atomi de carbon şi include, de exemplu, CH2, CH(CH3), CH(CH3)-CH2, şi C(CH3)2-. Termenul „-alcC0-« se referă la o legătură. În unele aspecte, alcC1-6 poate fi substituit cu o grupare oxo sau o grupare OH.
Termenul „alchenil«, când s-a utilizat singur sau ca parte a unei grupări substituente, se referă la catene de carbon liniare şi ramificate având de la 2 până la 12 atomi de carbon („C2-12«), preferabil de la 2 până la 6 atomi de carbon („C2-6«), în care catena de carbon conţine cel puţin una, preferabil una pȃnă la două, mai preferabil o legătură dublă. De exemplu, radicalii alchenil includ, dar nu se limitează la alil, 1-propen-3-il, 1-buten-4-il, propa-1,2-dien-3-il, şi altele asemenea.
Termenul „alchinil«, când s-a utilizat singur sau ca parte a unei grupări substituente, se referă la catene de carbon liniare şi ramificate având de la 2 până la 12 atomi de carbon („C2-12«), preferabil de la 2 până la 6 atomi de carbon („C2-6«), în care catena de carbon conţine cel puţin una, preferabil una pȃnă la două, mai preferabil o legătură triplă. De exemplu, radicalii alchinil includ, dar nu se limitează la vinil, 1-propin-3-il, 2-butin-4-il, şi altele asemenea.
Termenul „aril« se referă la grupări aromatice carbocilice având de la 6 până la 10 atomi de carbon („C6-10«) cum ar fi fenil, naftil, şi altele asemenea.
Termenul „cicloalchil« se referă la grupările de hidrocarburi monociclice, nearomatice având de la 3 până la 10 atomi de carbon („C3-10«), preferabil de la 3 până la 6 atomi de carbon („C3-6«). Exemple de grupări cicloalchil includ, de exemplu, ciclopropil (C3), ciclobutil (C4), ciclopentil (C5), ciclohexil (C6), 1-metilciclopropil (C4), 2-metilciclopentil (C4), adamantanil (C10) şi altele asemenea.
Termenul „heterocicloalchil« se referă la orice structuri inelare saturate monociclice sau biciclice cu cinci pȃnă la zece membri conţinând cel puţin un heteroatom selectat din grupul constând din O, N şi S. Gruparea heterocicloalchil poate fi ataşată la orice heteroatom sau atom de carbon al inelului astfel încât rezultatul să fie o structură stabilă. Exemple de grupări heterocicloalchil adecvate includ, dar nu se limitează la, azepanil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, dioxolanil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperazinil, piperidinil, dioxanil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, oxazepanil, oxiranil, oxetanil, chinuclidinil, tetrahiofuranil, tetrahidropiranil, piperazinil, hexahidro-5H-[1,4]dioxino[2,3-c]pirolil, benzo[d][1,3]dioxolil, şi altele asemenea.
Termenul „heteroaril« se referă la o structură inelară aromatică mono sau biciclică incluzând atomi de carbon precum şi până la patru heteroatomi selectaţi dintre azot, oxigen, şi sulf. Inelele heteroaril pot include un total de 5, 6, 9, sau 10 atomi în inel („C5-10«). Exemple de grupări heteroaril includ dar nu se limitează la, pirolil, furil, tienil, oxazolil, imidazolil, purazolil, izoxazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furazanil, indolizinil, indolil, izoindolinil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, chinolizinil, chinolinil, izochinolinil, izotiazolil, cinolinil, ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, naftiridinil, pteridinil, şi altele asemenea.
Termenul „halogen« reprezintă clor, fluor, brom, sau iod. Termenul „halo« reprezintă cloro, fluoro, bromo, sau iodo.
Termenul „haloalchil« se referă la un radical alchil în care unul sau mai mulţi din atomii de hidrogen au fost înlocuiţi cu unul sau mai mulţi atomi de halogen. Un exemplu de substitutent este fluoro. Grupările haloalchil preferate din divulgare includ grupările alchil trihalogenate cum ar fi grupările trifluorometil.
Termenul „oxo« se referă la un radical =O, în care doi hidrogeni din acelaşi atom de carbon au fost înlocuiţi cu un carbonil. De exemplu, un radical pirolidinil substituit cu oxo ar putea fi un radical pirolidin-2-onă sau un radical pirolidin-3-onă.
Termenul „benzofuranil« reprezintă următorul radical:
Radicalul benzofuranil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon 2, 3, 4, 5, 6, sau 7.
Termenul „benzo[d][1,3]dioxolil« reprezintă următorul radical:
Radicalul benzo[d][1,3]dioxolil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon 2, 4, 5, 6, sau 7. În acele aspecte în care „radicalul benzo[d][1,3]dioxolil este substituit cu halogen«, sunt preferaţi următorii radicali:
Termenul „benzotiofenil« reprezintă următorul radical:
Radicalul benzotiofenil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon 2, 3, 4, 5, 6, sau 7.
Termenul „fenil« reprezintă următrul radical:
Radicalul fenil poate fi ataşat prin oricare din atomii de carbon.
Termenul „naptalenil« (adică, naftil) reprezintă următorul radical:
Radicalul naftalinil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din pozitiile 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, sau 8.
Termenul „piridil« reprezintă următorul radical:
Radicalul piridil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 2, 3, 4, 5, sau 6.
Termenul „pirimidinil« reprezintă următorul radical:
Radicalul pirimidinil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 2, 4, 5, sau 6.
Termenul „pirazinil« reprezintă următorul radical:
Radicalul pirazinil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 2, 3, 5, sau 6.
Termenul „piridazinil« reprezintă următorul radical:
Radicalul piridazinil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 3, 4, 5, sau 6.
Termenul „pirazolil« reprezintă următorul radical:
Radicalul pirazolil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 1, 2, 3, 4, sau 5.
Termenul „tiofenil« reprezintă următorul radical:
Radicalul tiofenil poate fi ataşat prin oricare dintre atomii de carbon din poziţiile 2, 3, 4, sau 5.
Termenul „agent de legătură-PEG-Biotină« se referă la un radical cuprinzând -agent de legătură-PEG-CH2-NH-biotinil. Compuşii din divulgare care includ un radical agent de legătură-PEG-Biotină pot fi utilizaţi în conformitate cu oricare dintre metodele descrise aici. Alternativ, compuşii din divulgare care includ un radical agent de legătură-PEG-Biotină pot fi utilizaţi ca sonde de diagnoză în conformitate cu metodele cunoscute în domeniu. Agenţii de legătură preferaţi sunt cunoscuţi în domeniu, cu agentul de legătură - CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2- fiind în special preferat. Radicalii PEG preferaţi includ cel puţin două sau trei repetări de radicali -CH2-CH2-O-. Un radical preferat agent de legătură-PEG-Biotină este
Termenul „piperidinil« reprezintă următorul radical:
Când radicalul piperidinil este un substituent, el poate fi ataşat prin oricare dintre atomii din poziţiile 1, 2, 3, 4, 5, sau 6, după cum este permis.
Termenul „pirolidinil« reprezintă următorul radical:
Când radicalul piperidinil este un substituent, el poate fi ataşat prin oricare dintre atomii din poziţiile 1, 2, 3, 4, sau 5, după cum este permis.
Termenul „oxazepanil« se referă la un radical heterocicloalchil cu 7 membri având un atom de azot în inel şi un atom de oxigen în inel. Exemplele includ radicalii 1,3-oxazepanil şi 1,4-oxazepanil:
1,3-oxazepanil
1,4-oxazepanil
Când radicalul oxazepanil este un substituent, el poate fi ataşat prin orice atom de carbon al inelului sau prin atomul de azot, după cum este permis.
Termenul „aziridinil« reprezintă un radical heterocicloalchil cu 3 membri având un azot în inel. Când radicalul aziridinil este un substituent, el poate fi ataşat prin orice atom de carbon al inelului sau prin atomul de azot, după cum este permis.
Termenul „azetidinil« reprezintă un radical heterocicloalchil cu 4 membri având un azot în inel. Când radicalul azetidinil este un substituent, el poate fi ataşat prin orice atom de carbon sau prin atomul de azot, după cum este permis.
Termenul „azepanil« reprezintă un radical heterocicloalchil cu 7 membri având un azot în inel. Când radicalul azepanil este un substitutent, el poate fi ataşat prin orice atom de carbon sau prin atomul de azot, după cum este permis.
Termenul „chinuclidinil« reprezintă următorul radical:
În divulgare, când radicalul chinuclidinil este un substituent, el poate fi ataşat la compusul cu Formula (I) prin oricare din atomii de carbon ai inelului.
Termenul „imidazolidinil« reprezintă următorul radical:
Când radicalul imidazolidinil este un substituent, el poate fi ataşat prin oricare dintre atomii din poziţiile 1, 2, 3, 4, sau 5, după cum este permis.
Termenul „piperazinil« reprezintă următorul radical:
Când radicalul piperazinil este un substituent, el poate fi ataşat prin oricare dintre atomii din poziţiile 1, 2, 3, 4, 5, sau 6, după cum este permis.
Termenul „morfolinil« reprezintă următorul radical:
Când radicalul morfolinil este un substituent, el poate fi ataşat prin oricare dintre atomii din poziţiile 2, 3, 4, 5, sau 6, după cum este permis.
Termenul „tetrahidropiranil« reprezintă un radical heterocicloalchil cu 6 membri având un oxigen în inel. Radicalul tetrahidropiranil poate fi ataşat prin orice atom de carbon pe inel.
Termenul „tetrahidrofuranil« reprezintă un radical heterocicloalchil cu 5 membri având un oxigen în inel. Radicalul tetrahidrofuranil poate fi ataşat prin orice atom de carbon pe inel.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „compus cu Formula (I)« îi include pe acei compuşi cu „Formula (I)«, precum şi compuşii subgeneraţi oricăror compuşi cu Formula (I).
„Acceptabil farmaceutic« înseamnă aprobat sau aprobabil de către o agenţie de reglementare federală sau de către o autoritate governamentală sau de către agenţiile corespunzătore din alte ţări decât Statele Unite, sau care sunt listate în U.S. Farmacopoeia sau alte farmacopei recunoscute în general pentru utilizare la animale, şi mai special, la oameni.
„Sare acceptabilă farmaceutic« se referă la o sare dintr-un compus al divulgării care este acceptabilă farmaceutic şi care posedă activitatea farmacologică dorită a compusului părinte. În particular, astfel de săruri care sunt netoxice pot fi săruri anorganice sau organice de adiţie a unui acid şi de adiţie a unei baze. Specific, astfel de săruri includ: (1) săruri de adiţie a unui acid, formate cu acizi anorganici cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic, şi altele asemenea; sau formate cu acizi organici cum ar fi acidul acetic, acidul propionic, acidul hexanoic, acidul ciclopentanpropionic, acidul glicolic, acidul piruvic, acidul lactic, acidul malonic, acidul succinic, acidul malic, acidul maleic, acidul fumaric, acidul tartric, acidul citric, acidul benzoic, acidul 3-(4-hidroxibenzoil)benzoic, acidul cinamic, acidul mandelic, acidul metansulfonic, acidul etansulfonic, acidul 1,2-etan-disulfonic, acidul 2-hidroxietansulfonic, acidul benzensulfonic, acidul 4-clorobenzensulfonic, acidul 2-naftalinesulfonic, acidul 4-toluensulfonic, acidul camforsulfonic, acidul 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-enă-1-carboxilic, acidul glucoheptonic, acidul 3-fenilpropionic, acidul trimetilacetic, acidul terţiar butilacetic, acidul lauril sulfuric, acidul gluconic, acidul glutamic, acidul hidroxinaftoic, acidul salicilic, acidul stearic, acidul muconic, şi altele asemenea; sau (2) săruri formate când un proton dintr-un acid prezent în compusul părinte fie este înlocuit cu un ion metalic, de exemplu, un ion de metal alcalin, un ion alcalin pămȃnos, sau un ion de aluminiu; fie se coordonează cu o bază organică cum ar fi etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina şi altele asemenea. Sărurile includ în plus, numai cu titlu de exemplu, sodiu, potasiu, calciu, magneziu, amoniu, tetraalchilamoniu, şi altele asemenea; şi când compusul conţine o funcţionalitate de bază, săruri de acizi netoxici organici sau anorganici, cum ar fi clorhidratul, bromhidratul, tartratul, mesilatul, acetatul, maleatul, oxalatul şi altele asemenea.
„Vehicul acceptabil farmaceutic« se referă la un diluant, adjuvant, excipient sau purtător cu care este administrat un compus al divulgării. Un „excipient acceptabil farmaceutic« se referă la a substanţă care este netoxică, tolerabilă biologic, şi altfel adecvată biologic pentru administrare la un subiect, cum ar fi o substanţă inertă, adăugată la o compoziţie farmacologică sau altfel utilizată ca vehicul, purtător, sau diluant pentru a facilita administrarea unui agent şi care este compatibilă cu acesta. Exemple de excipienţi includ carbonatul de calciu, fosfatul de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale, şi polietilen glicoli.
„Subiectul« include oamenii. Termenii „uman«, „pacient«, şi „subiect« sunt utilizaţi aici interschimbabil.
„Tratarea« sau „tratamentul« oricărei boli sau tulburări se referă, într-o realizare, la ameliorarea bolii sau tulburării (adică, oprirea sau reducerea dezvoltării bolii sau cel puţin a unuia dintre simptomele clinice ale acesteia). Într-o altă realizare „tratarea« sau „tratamentul« se referă la ameliorarea cel puţin a unui parametru fizic, care nu se poate discerne de către subiect. În încă o altă realizare, „tratarea« sau „tratamentul« se referă la modularea bolii sau tulburării, fie fizic, (de exemplu, stabilizarea unui simptom discernabil), fie fiziologic, (de exemplu, stabilizarea unui parametru fizic), sau fie a ambelor. În încă o altă realizare, „tratarea« sau „tratamentul« se referă la întȃrzierea debutului bolii sau tulburării.
„Compuşii din prezenta divulgare«, şi expresiile echivalente, se înţelege că cuprind compuşii cu formula (I) cum s-a descris aici, a căror exprimare include sărurile acceptabile farmaceutic, şi solvaţii, de exemplu, hidraţii, acolo unde contextul o permite. În mod similar, referinţa la intermediari, dacă sau nu ei însuşi sunt revendicaţi, se înţelege să cuprindă sărurile lor, şi solvaţii, unde contextul o permite.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „variantă izotopică« se referă la un compus care conţine proporţii nenaturale de izotopi la unul sau mai mulţi din atomii care constituie un astfel de compus. De exemplu, o „variantă izotopică« a unui compus poate fi radiomarcată, ceea ce înseamnă că, conţine unul sau mai mulţi izotopi neradioactivi, cum ar fi de exemplu, deuteriu (2H sau D), carbon-13 (13C), azot-15 (15N), sau altele asemenea. Se va înţelege că, într-un compus unde este efectuată o astfel de substituţie izotopică, următorii atomi, unde sunt prezenţi, pot varia, astfel încât de exemplu, orice hidrogen poate fi 2H/D, orice carbon poate fi 13C, sau orice azot poate fi 15N, şi că prezenţa şi plasarea unor astfel de atomi pot fi determinate de cei competenţi în domeniu. În mod asemănător, divulgarea poate include prepararea de variante izotopice cu radioizotopi, în cazul de exemplu, unde compuşii rezultaţi pot fi utilizaţi pentru studiile de distribuţie ale medicamentului şi/sau ţesutului de substrat. Compuşii radiomarcaţi din divulgare pot fi utilizaţi în metode de diagnosticare cum ar fi tomografia computerizată cu emisia unui singur foton (SPECT). Izotopii radioactivi de tritiu, adică 3H, şi carbon-14, adică 14C, sunt utili în special pentru uşurinţa lor de încorporare şi a mijloacelor gata de detecţie. În plus, pot fi preparaţi compuşi care sunt substituiţi cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, şi ar fi utili în studiile de topografie cu emisie de pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorului de substrat.
Toate variantele izotopice ale compuşilor din divulgare, radioactive sau nu, intenţionează să fie cuprinse în domeniul divulgării.
Trebuie de asemenea să se înţeleagă că compuşii care au aceeaşi formulă moleculară dar diferă prin natura sau secvenţa de legare a atomilor lor sau prin aranjamentul atomilor lor în spaţiu, sunt denumiţi „izomeri«. Izomerii care diferă în aranjamentul atomilor lor în spaţiu sunt denumiţi „stereoizomeri«, de exemplu, diastereomeri, enantiomeri, şi atropizomeri.
Stereoizomerii care nu sunt imagini în oglindă a unuia cu celălalt sunt denumiţi „diastereomeri« şi cei care sunt imagini în oglindă nesuperpozabile a unuia cu celălalt, sunt denumiţi „enantiomeri«. Când un compus are un centru asimetric, de exemplu, este legat la patru grupări diferite, este posibilă o pereche de enantiomeri. Un enantiomer poate fi caracterizat prin configuraţia absolută a centrului său asimetric şi este descris prin regulile de secvenţiere R şi S ale lui Cahn şi Prelog, sau prin maniera în care molecula roteşte planul luminii polarizate şi denumită ca dextrogir sau levogir (adică, ca izomeri (+) sau respectiv (-)). Un compus chiral poate exista fie ca enantiomer individual sau fie ca amestec al acestora. Un amestec care conţine proporţii egale de enantiomeri este denumit un „amestec racemic«.
„Atropizomerii« se referă la stereoizomerii care apar datorită rotaţiei împiedicate în jurul unei singure legături.
„Tautomerii« se referă la compuşii care sunt forme interschimbabile ale unei structuri a unui anumit compus, şi care variază în deplasarea atomilor de hidrogen şi electronilor. Astfel, două structuri pot fi în echilibru prin mişcarea electronilor π şi a unui atom (uzual H). De exemplu, enolii şi cetonele sunt tautomeri deoarece sunt rapid interconvertiţi prin tratament fie cu acid, fie cu bază. Un alt exemplu de tautomerism îl constituie formele aci şi nitro de fenil nitrometan, care sunt formate în mod asemănător prin tratament cu acid sau cu bază.
Formele tautomerice pot fi relevante în obţinerea reactivităţii chimice şi activităţii biologice optime a unui compus de interes.
Compuşii acestei divulgări pot poseda unul sau mai multe centre asimetrice; astfel de compuşi pot fi prin urmare produşi ca stereoizomeri individuali (R) sau (S) sau ca amestecuri ale acestora.
În afară de cazul când se indică altfel, descrierea sau denumirea unui anumit compus în specificaţie şi revendicări, intenţionează să includă atȃt enantiomerii individuali cȃt şi amestecurile, racemice sau altfel, ale acestora. În prezenta divulgare, orice valenţă deschisă care apare pe un atom de carbon, oxigen, sau azot în orice structură descrisă aici indică prezenţa unui atom de hidrogen. Unde există un centru chiral într-o structură, dar nici o stereochimie specifică nu este prezentată pentru acel centru, ambii enantiomeri, separaţi sau ca amestec, sunt cuprinşi de acea structură. Metodele pentru determinarea stereochimiei şi separarea stereoizomerilor sunt bine cunoscute în domeniu.
Prezenta divulgare este direcţionată spre compuşii cu formula (I):
în care
R1 este H sau alchil C1-6;
R2 este selectat din grupul constând din: alcC0-6-cicloalchil substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; oxo; O-alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; alcC1-6-OH; cicloalchil C3-6; alcaril C1-6; SO2alchil C1-6; SO2alchenil C2-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)-haloalchil C1-6; NR8-C(O)-alchinil; NR8-C(O)-aril C6-10; NR8-C(O)-heteroaril; NR8-C(O)-alcC1-6-CN; NR8-C(O)-alcC1-6-OH; NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6, în care alcC1-6- este substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: OH, Oalchil C1-6, şi NR6R7; şi NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil în care alcC0-6 este substituit opţional cu oxo şi heterocicloalchilul este substituit opţional cu alchil C1-6;
în care R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alchil C1-6, cicloalchil C3-6, C(O)H, şi CN;
R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6;
R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-OH; alcC0-6-cicloalchil C3-6 substituit opţional cu alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; Oalchil C1-6; NR6R7; alcC1-6-O-alchil C1-6; alcC1-6-NH-alcC0-6-O-alchil C1-6; alcC0-6-heterocicloalchil substituit opţional cu C(O)alchil C1-6 sau alchil C1-6; alcC1-6-NHSO1-alchil C1-6; alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NHC(O)-alchil C1-6; şi agent de legătură-PEG-Biotină;
R8 este H sau alchil C1-6;
A este selectat din grupul constând din: o legătură; piridil; fenil; naptalenil; pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioxolil substituit opţional cu halogen; benzotiofenil; şi pirazolil; substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: alchil C1-6; halogen; SF5; Oalchil C1-6; C(O)-alchil C1-6; şi haloalchil C1-6;
E este selectat din grupul constând din: O, o legătură, C(O)-NH, CH2, şi CH2-O;
G este selectat din grupul constând din: H; cicloalchil C3-6; fenil; tiofenil; alchil C1-6; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; haloalchil C1-6; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; fenil-CH2-O-fenil; alcC1-6-O-alchil C1-6; NR6R7; SO2alchil C1-6; şi OH; în care fenil, piridil, piridazinil, benzofuranil, sau tiofenil sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: halogen; alchil C1-6, haloalchil C1-6, Ohaloalchil C1-6, cicloalchil C3-6, alchil OC1-6, CN, OH, alcC1-6-O-alchil C1-6, C(O)-NR6R7, şi C(O)-alchil C1-6; şi
stereoizomeri şi variante izotopice ale acestora; şi
săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Prezenta divulgare este de asemenea direcţionată spre compuşii cu formula (I):
în care
R1 este H sau alchil C1-6;
R1 şi R2, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un inel substituit opţional care este un inel pirolidinil sau un inel piperidinil;
în care inelul pirolidinil sau inelul piperidinil formate din alăturarea lui R1 şi R2 sunt substituite opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; oxo; O-alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; alcC1-6-OH; cicloalchil C3-6; alcaril C1-6; SO2alchil C1-6; SO2alchenil C2-6; -NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6;NR8-C(O)-haloalchil C1-6; NR8-C(O)-alchinil; NR8-C(O)-aril C6-10; NR8-C(O)-heteroaril; NR8-C(O)-alc C1-6-CN; NR8-C(O)-alcC1-6-OH; NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6 în care alcC1-6- este substituit opţional cu OH, Oalchil C1-6, sau NR6R7; şi NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil în care alcC0-6 este substituit opţional cu oxo şi heterocicloalchilul este substituit opţional cu alchil C1-6;
în care R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, cicloalchil C3-6, C(O)H, şi -CN;
R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6;
R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-OH; alcC0-6-cicloalchil C3-6 substituit opţional cu alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; -Oalchil C1-6; NR6R7; alcC1-6-O-alchil C1-6; alcC1-6-NH-alcC0-6-O-alchil C1-6; alcC0-6-heterocicloalchil substituit opţional cu C(O)alchil C1-6 sau alchil C1-6; alcC1-6-NHSO1-alchil C1-6; aalcC1-6-SO2-alchil C1-6; NHC(O)-alchil C1-6; sau agent de legătură-PEG-Biotină;
R8 este H sau alchil C1-6;
A este selectat din grupul constând din: o legătură; piridil; fenil; naptalenil; pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioxolil substituit opţional cu halogen; benzotiofenil; sau pirazolil; substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6, halogen, SF5, Oalchil C1-6, C(O)-alchil C1-6, şi haloalchil C1-6;
E este selectat din grupul constând din: O, o legătură, C(O)-NH, CH2, şi CH2-O;
G este selectat din grupul constând din: H; cicloalchil C3-6; fenil; tiofenil; alchil C1-6; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; -haloalchil C1-6; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; fenil-CH2-O-fenil; alcC1-6-O-alchil C1-6; NR6R7; SO2alchil C1-6; sau OH; în care fenil, piridil, piridazinil, benzofuranil, sau tiofenil sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Ohaloalchil C1-6, cicloalchil C3-6, Oalchil C1-6, CN, OH, alcC1-6-O-alchil C1-6, C(O)-NR6R7, şi C(O)-alchil C1-6; şi
stereoizomeri şi variantele izotopice ale acestora; şi
săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
Prezenta divulgare este de asemenea direcţionată spre compuşii cu formula (I):
în care
R1 este H;
R2 este selectat din grupul constând din: CH2-ciclohexil, în care ciclohexilul este substituit opţional cu OH; 3-hidroxiadamantan-1-il; şi cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Oalchil C1-6, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-alchil C1-6, NR8-C(O)-haloalchil C1-6, NR8-C(O)-O-alchil C1-6, NR8-C(O)-alcC1-6-OH, NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); în care
R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6;
R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-O-alchil C1-6; cicloalchil C3-6; heterocicloalchil substituit opţional cu alchil C1-6; şi -agent de legătură-PEG-Biotină;
R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(O)H, şi CN; şi
R8 este H;
sau R1 şi R2, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un inel pirolidinil substituit opţional cu NR6R7, unde R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H; alchil C1-6; NR8-C(O)-alchil C1-6; şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R3 este H sau CN, R4 este H şi R5 este H sau ciclopropil;
A este selectat din grupul constând din: piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-onă; şi piridazinil; în care A este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi Oalchil C1-6;
E este selectat din grupul constând din: O, o legătură, şi CH2;
G este selectat din grupul constând din: H; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; NH(alchil C1-6); cicloalchil C3-6; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-onă; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; şi fenil-CH2-O-fenil, în care -O-fenilul este substituit cu CN; în care fenil, piridil, piridazinil, şi piridin-2(1H)-ona sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Ohaloalchil C1-6, şi Oalchil C1-6; şi
stereoizomeri sau variantele izotopice ale acestora; şi
săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
În conformitate cu divulgarea, R1 este H sau alchil C1-6. În unele aspecte, R1 este alchil C1-6, de exemplu, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, sau t-butil. În aspectele preferate, R1 este H.
În conformitate cu divulgarea, R2 este un radical alcC0-6-cicloalchil care poate fi nesubstituit. În alte aspecte ale divulgării, R2 este un radical alcC0-6-cicloalchil substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil 1 substituent. În acele realizări în care R2 este alcC0-cicloalchil, cicloalchilul este direct ataşat la compusul cu Formula (I) printr-o legătură. În acele aspecte în care R2 este un radical alcC1-6-cicloalchil, radicalul cicloalchil este ataşat la compusul cu Formula (I) printr-un agent de legătură alifatic având 1, 2, 3, 4, 5, sau 6 atomi de carbon, în care alcC1-6 include, de exemplu, -CH2-, -CH(CH3)-, CH(CH3)-CH2-, şi -C(CH3)2-. În aspectul preferat, R2 este alcC0-1-cicloalchil, de exemplu alcC0-cicloalchil (adică, cicloalchil) sau alcC1-cicloalchil (adică, CH2-cicloalchil).
În aspectele preferate, radicalul R2 cicloalchil este un cicloalchil cu 3, 4, 5, 6, sau 10 membri, preferabil un cicloalchil cu 5 sau cu 6 membri, cu un cicloalchil cu 5 membri fiind cel mai preferat.
În unele aspecte ale divulgării, R2 este alcC0-6-cilopropil, preferabil alcC0-cilopropil sau alcC1-cilopropil, substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi cum s-a enumerat aici. În mai multe aspecte preferate, R2 este alcC0-6-cilopropil, preferabil alcC0-cilopropil sau alcC1-cilopropil, substituit cu 1 sau 2 substituenţi cum s-a enumerat aici. Substituenţii pot fi ataşaţi în orice poziţie pe inelul cilopropil.
În unele aspecte ale divulgării, R2 este alcC0-6-cilobutil, preferabil alcC0-cilobutil sau alcC1-cilobutil, substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi cum s-a enumerat aici. În mai multe aspecte preferate, R2 este alcC0-6-cilobutil, preferabil alcC0-cilobutil sau alcC1-cilobutil, substituit cu 1 sau 2 substituenţi cum s-a enumerat aici. Substituenţii pot fi ataşaţi în orice poziţie pe inelul cilobutil.
În aspectele preferate din divulgare, R2 este alcC0-6-ciclopentil, preferabil alcC0-ciclopentil sau alcC1-ciclopentil, substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi cum s-a enumerat aici. În mai multe aspecte preferate, R2 este alcC0-6-ciclopentil, preferabil alcC0-ciclopentil sau alcC1-ciclopentil, substituit cu 1 sau 2 substituenţi cum s-a enumerat aici. Substituenţii pot fi ataşaţi în orice poziţie pe inelul ciclopentil.
În unele aspecte ale divulgării, R2 este alcC0-6-ciclohexil, preferabil alcC0-ciclohexil sau alcC1-ciclohexil, substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi cum s-a enumerat aici. În mai multe aspecte preferate, R2 este alcC0-6-ciclohexil, preferabil alcC0-ciclohexil sau alcC1-ciclohexil, substituit cu 1 sau 2 substituenţi cum s-a enumerat aici. Substituenţii pot fi ataşaţi în orice poziţie pe inelul ciclohexil.
În unele aspecte ale divulgării, R2 este alcC0-6-adamantanil, preferabil alcC0-adamantanil sau alcC1-adamantanil, substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi cum s-a enumerat aici. În mai multe aspecte preferate, R2 este alcC0-6-adamantanil, preferabil alcC0-adamantanil sau alcC1-adamantanil, substituit cu 1 sau 2 substituenţi cum s-a enumerat aici. Substituenţii pot fi ataşaţi în orice poziţie pe inelul adamantanil.
În conformitate cu divulgarea, cicloalchilul R2 poate fi nesubstituit. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi. În aspectele preferate, cicloalchilul R2 este substituit cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil 1 substituent. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit, substituenţii pot fi selectaţi în mod independent din grupul constând din NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; oxo; O-alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; alcC1-6-OH; cicloalchil C3-6; alcaril C1-6; SO2alchil C1-6; SO2alchenil C2-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)-haloalchil C1-6; NR8-C(O)-alchinil; NR8-C(O)-aril C6-10; NR8-C(O)-heteroaril; NR8-C(O)-alcC1-6-CN; NR8-C(O)-alcC1-6-OH; NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6 în care alcC1-6- este substituit opţional cu OH, Oalchil C1-6, sau NR6R7; NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil în care - alc- este substituit opţional cu oxo şi heterocicloalchil este substituit opţional cu alchil C1-6; şi în care R3, R4, R5, R6, R7, şi R8 sunt cum s-au definit aici.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu un radical oxo, de exemplu un radical oxo. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu un radical oxo, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu un halogen, de exemplu un fluor sau clor sau brom. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi halogeni, preferabil un halogen. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu un halogen, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu CN. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi CN, preferabil un CN. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu CN, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu OH. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi OH, preferabil cu un OH. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu OH, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR6R7 în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6, cicloalchil C3-6; C(O)H; sau CN. În aspectele preferate, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR6R7, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi alchil C1-6, preferabil cu un alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu alcC1-6-OH, de exemplu, alcC1-5-OH, alcC1-4-OH, alcC1-3-OH, alcC1-2-OH, sau alcC1-OH, în care radicalul -OH poate fi ataşat la orice carbon al grupării alcC1-6, preferabil la carbonul ω. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi alcC1-6-OH, preferabil cu un alcC1-6-OH. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu alcC1-6-OH, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi Oalchil C1-6, preferabil cu un Oalchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu Oalchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu un radical cicloalchil C3-6, de exemplu, un radical ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi cicloalchil C3-6, preferabil cu un cicloalchil C3-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu cicloalchil C3-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu alcaril C1-6, de exemplu, benzil (adică, CH2-fenil). În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi alcaril C1-6, preferabil cu un alcaril C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu alcaril C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu SO2alchil C1-6, de exemplu, SO2alchil C1-S, SO2alchil C1-4, SO2alchil C1-3, SO2alchil C1-2, sau SO2alchil C1. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi SO2alchil C1-6, preferabil cu un SO2alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu SO2alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu SO2alchenil C2-6, de exemplu, -SO2alchenil C2-5, SO2alchenil C2-4, SO2alchenil C2-3, sau SO2alchenil C2. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi SO2alchenil C2-6, preferabil cu un SO2alchenil C2-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu SO2alchenil C2-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)H în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)H, preferabil cu un NR8-C(O)H. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)H, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul saucu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alchil C1-6, de exemplu, NR8-C(O)-alchil C1-5, NR8-C(O)-alchil C1-4, NR8-C(O)-alchil C1-3, NR8-C(O)-alchil C1-2, sau NR8-C(O)-alchil C1, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspect preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alchil C1-6, preferabil cu un NR8-C(O)-alchil C1-6. În acele aspectele în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-cicloalchil C3-6, de exemplu, NR8-C(O)-ciclopropil, NR8-C(O)-ciclobutil, NR8-C(O)-ciclopentil, sau NR8-C(O)-ciclohexil, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-cicloalchil C3-6, preferabil cu un NR8-C(O)-cicloalchil C3-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-cicloalchil C3-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau doi haloalchil C1-6, preferabil cu un haloalchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu haloalchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-haloalchil C1-6, de exemplu, NR8-C(O)-haloalchil C1-5, NR8-C(O)-haloalchil C1-4, NR8-C(O)-haloalchil C1-3, NR8-C(O)-haloalchil C1-2, sau NR8-C(O)-haloalchil C1, incluzând NR8-C(O)-CF3, NR8-C(O)-CH2CH2F, şi altele asemenea, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-haloalchil C1-6, preferabil cu un NR8-C(O)-haloalchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-haloalchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alchinil C2-6, de exemplu, NR8-C(O)-alchinil C2-5, NR8-C(O)-alchinil C2-4, NR8-C(O)-alchinil C2-3, sau NR8-C(O)-alchinil C2, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alchinil C2-6, preferabil cu un NR8-C(O)-alchinil C2-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alchinil C2-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-aril C6-10, de exemplu, NR8-C(O)-fenil sau NR8-C(O)-naptalenil, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-aril C6-10, preferabil cu un NR8-C(O)-aril C6-10. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-aril C6-10, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-heteroaril, de exemplu, NR8-C(O)-pirolil, NR8-C(O)-tienil, NR8-C(O)-oxazolil, NR8-C(O)-pirazolil, NR8-C(O)-piridil, NR8-C(O)-pirimidinil, şi altele asemenea, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-heteroaril, preferabil cu un NR8-C(O)-heteroaril. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-heteroaril, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-CN, de exemplu, NR8-C(O)-alcC1-5-CN, NR8-C(O)-alcC1-4-CN, NR8-C(O)-alcC1-3-CN, NR8-C(O)-alcC1-2-CN, sau NR8-C(O)-alcC1-CN, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alcC1-6-CN, preferabil cu un NR8-C(O)-alcC1-6-CN. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-CN, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-OH, de exemplu, NR8-C(O)-alcC1-5-OH, NR8-C(O)-alcC1-4-OH, NR8-C(O)-alcC1-3-OH, NR8-C(O)-alcC1-2-OH, sau NR8-C(O)-alcC1-OH, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alcC1-6-OH, preferabil cu un NR8-C(O)-alcC1-6-OH. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-OH, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6, de exemplu, NR8-C(O)-alcC1-5-SO2-alchil C1-5, NR8-C(O)-alcC1-4-SO2-alchil C1-4, NR8-C(O)-alcC1-3-SO2-alchil C1-3, NR8-C(O)-alcC1-2-SO2-alchil C1-2, sau NR8-C(O)-alcC1-SO2-alchil C1, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6, preferabil cu un NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-O-alchil C1-6, de exemplu, NR8-C(O)-O-alchil C1-5, NR8-C(O)-O-alchil C1-4, NR8-C(O)-O-alchil C1-3, NR8-C(O)-O-alchil C1-2, sau NR8-C(O)-O-alchil C1, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-O-alchil C1-6, preferabil cu un NR8-C(O)-O-alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-O-alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, de exemplu, NR8-C(O)-alcC1-5-NR6R7, NR8-C(O)-alcC1-4-NR6R7, NR8-C(O)-alcC1-3-NR6R7, NR8-C(O)-alcC1-2-NR6R7, sau NR8-C(O)-alcC1-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil; C(O)H, sau CN. În aspectele preferate, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-6; sau cicloalchil C3-6, cu H şi alchil C1-6 fiind preferaţi, şi H şi alchil C1-2 fiind mai preferaţi. În aceste realizări, R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, preferabil cu un NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, NR8-C(O)-alcC1-5-O-alchil C1-5, NR8-C(O)-alcC1-4-O-alchil C1-4, NR8-C(O)-alcC1-3-O-alchil C1-3, NR8-C(O)-alcC1-2-O-alchil C1-2, sau NR8-C(O)-alcC1-O-alchil C1, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În anumite aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6, alcC1-6- este substituit opţional cu OH; Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1; sau NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, sau alchil C1; cicloalchil C3-6; C(O)H ;sau CN. În aspectele preferate, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H, alchil C1-6; sau cicloalchil C3-6, cu H şi alchil C1-6 fiind preferaţi, şi H şi alchil C1-2 fiind mai preferaţi. În unele aspecte, alcC1-6- a radicalului NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6 este substituit cu OH. În alte aspecte, alcC1-6- este substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu unul sau cu doi NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6, preferabil cu un NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6, inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil, de exemplu, NR8-C(O)-alcC0-5-heterocicloalchil, NR8-C(O)-alcC0-4-heterocicloalchil, NR8-C(O)-alcC0-3-heterocicloalchil, NR8-C(O)-alcC0-2-heterocicloalchil, NR8-C(O)-alcC0-1-heterocicloalchil, NR8-C(O)-alcC1-heterocicloalchil, sau NR8-C(O)-alcC0-heterocicloalchil, în care R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. Grupările heterocicloalchil substituente preferate includ tetrahidrofuranil, piperidinil, pirolidinil, şi altele asemenea. În anumite aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-heterocicloalchil alcC1-6- este substituit opţional cu oxo. În anumite aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil, radicalul heterocicloalchil substituent poate fi nesubstituit sau substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil, inelul cicloalchil R2 poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În unele aspecte, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R3, R4, şi R5 sunt cum s-a descris aici şi R8 este H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În aspectele preferate, R8 este H. În aceste aspecte, R3 este H; CN; halogen; haloalchil C1-6; sau alchil C1-6. În unele realizări, R3 este H. În alte aspecte, R3 este CN. În încă alte aspecte, R3 este halogen, de exemplu F sau Cl. În încă alte aspecte, R3 este haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. În alte aspecte, R3 este alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. În acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), inelul cicloalchil poate fi substituit opţional cu unul sau cu doi substituenţi suplimentari cum s-a definit aici pentru substituenţii R2.
În aspect preferate, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; sau NR6R7. În mai multe aspecte preferate, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5). În alt aspect preferat, cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; sau NR6R7; în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6.
În unele aspect preferate, R2 este CH2-ciclohexil, în care ciclohexilul este substituit opţional cu OH; 3-hidroxiadamantan-1-il; sau cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectat în mod independent din grupul constând din: OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Oalchil C1-6, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-alchil C1-6, NR8-C(O)-haloalchil C1-6, NR8-C(O)-O-alchil C1-6, NR8-C(O)-alcC1-6-OH, NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); în care R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6; R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-O-alchil C1-6; cicloalchil C3-6; heterocicloalchil substituit opţional cu alchil C1-6; şi -agent de legătură-PEG-Biotină; R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(O)H, şi CN; şi R8 este H. În unele aspecte, R2 este substituit cu 1 sau 2 substituenţi. În unele aspecte, R2 este substituit cu cel puţin un substituent, preferabil 1 sau 2 substituenţi, selectaţi în mod independent din grupul constând din OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Oalchil C1-6, şi CN.
În unele aspecte preferate, R2 este CH2-ciclohexil. În alte aspecte preferate, R2 este CH2-ciclohexil în care ciclohexilul este substituit cu OH.
În unele aspecte preferate, R2 este 3-hidroxiadamantan-1-il.
În alte aspecte preferate, R2 este cicloalchil C3-6. În unele alte aspecte preferate, R2 este cicloalchil C3-6 substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi. Aceşti substituenţi pot fi selectaţi în mod independent din grupul constând din OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, alchil OC1-6, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-alchil C1-6, NR8-C(O)-haloalchil C1-6, NR8-C(O)-O-alchil C1-6, NR8-C(O)-alcC1-6-OH, NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5).
În acele realizări care utilizează R4 şi R5, ceea ce înseamnă, acele aspecte în care cicloalchilul R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), R4 şi R5 sunt fiecare în mod independent H; halogen; alcC0-6-NR6R7; alchil C1-6; Oalchil C1-6; alcC0-6-cicloalchil C3-6 substituit opţional cu alchil C1-6; alcC0-6-heterocicloalchil substituit opţional cu -C(O)alchil C1-6 sau alchil C1-6; alcC1-6-OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; alcC1-6-NH-alcC0-6-O-alchil C1-6; alcC1-6-NHSO2-alchil C1-6; -alcC1-6-SO2-alchil C1-6; -NHC(O)-alchil C1-6; sau agent de legătură-PEG-Biotină.
În domeniul acestei divulgări, legătura dublă prezentă în -NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5) poate fi o configuraţie Z sau E.
În unele aspecte, nici R4 nici R5 nu sunt H.
În cele mai multe aspecte preferate, fiecare din R4 şi R5 este H.
În unele aspecte, unul din R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este halogen, de exemplu F sau Cl.
În unele aspecte, unul din R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celalat dintre R4 şi R5 este alcC0-6-cicloalchil C3-6, de exemplu, alcC0-5-cicloalchil C3-5, alcC0-4-cicloalchil C3-4, alcC0-3-cicloalchil C3, alcC0-2-cicloalchil C3-6, alcC0-1-cicloalchil C3-6, alcC0-cicloalchil C3-6 sau alcC1-cicloalchil C3-6. În aceste aspecte, radicalul cicloalchil poate fi nesubstituit sau poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Substituţia poate fi o substituţie spiro sau o substituţie non-spiro.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC0-6-heterocicloalchil, de exemplu, alcC1-6-heterocicloalchil, alcC0-4-heterocicloalchil, alcC0-3-heterocicloalchil, alcC0-2-heterocicloalchil, alcC0-1-heterocicloalchil, alcC1-heterocicloalchil, sau alcC0-heterocicloalchil. În aceste aspecte, substituentul heterocicloalchil este preferabil un heterocicloalchil care conţine oxigen, de exemplu, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, sau oxetanil. În alte aspecte, heterocicloalchilul este un heterocicloalchil care conţine azot, de exemplu, pirolidinil, aziridinil, sau piperidinil. În anumite aceste aspecte, substituentul heterocicloalchil poate fi substituit cu C(O)alchil C1-6, de exemplu, C(O)alchil C1-5, C(O)alchil C1-4, C(O)alchil C1-3, C(O)alchil C1-2, sau C(O)alchil C1. În alte aspecte, substituentul heterocicloalchil poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC1-6-OH, de exemplu, alcC1-5-OH, alcC1-4-OH, alcC1-3-OH, alcC1-2-OH, sau alcC1-OH. Radicalul OH poate fi ataşat la orice carbon al grupării alcC1-6, preferabil la carbonul ω.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumit aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC0-6-NR6R7, de exemplu, alcC0-5-NR6R7, alcC0-4-NR6R7, alcC0-3-NR6R7, alcC0-2-NR6R7, alcC0-1-NR6R7, alcC1-NR6R7, sau alcC0-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil; C(O)H; sau CN. În aspectele preferate, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6; sau cicloalchil C3-6, mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC1-6-NH-alcC0-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-NH-alcC0-6-O-alchil C1-5, alcC1-4-NH-alcC0-6-O-alchil C1-4, alcC1-3-NH-alcC0-6-O-alchil C1-3, alcC1-2-NH-alcC0-6-O-alchil C1-2, alcC1-NH-alcC0-6-O-alchil C1, alcC1-5-NH-alcC0-6-O-alchil C1-5, alcC1-4-NH-alcC1-5-O-alchil C1-4, alcC1-3-NH-alcC1-4-O-alchil C1-3, alcC1-2-NH-alcC1-3-O-alchil C1-2, alcC1-NH-alcC1-2-O-alchil C1, sau alcC1-6-NH-alcC0-O-alchil C1-6.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC1-6-NHSO2-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-NHSO2-alchil C1-5 alcC1-4-NHSO2-alchil C1-4, alcC1-3-NHSO2-alchil C1-3, alcC1-2-NHSO2-alchil C1-2, sau alcC1-NHSO2-alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este alcC1-6-SO2-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-SO2-alchil C1-5, alcC1-4-SO2-alchil C1-4, alcC1-3-SO2-alchil C1-3, alcC1-2-SO2-alchil C1-2, sau alcC1-SO2-alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este NHC(O)-alchil C1-6, de exemplu, NHC(O)-alchil C1-5, NHC(O)-alchil C1-4, NHC(O)-alchil C1-3, NHC(O)-alchil C1-2, sau NHC(O)-alchil C1.
În unele aspecte, unul dintre R4 şi R5 este H. În anumite aceste aspecte, celălalt dintre R4 şi R5 este agent de legătură-PEG-Biotină, preferabil
În aspectele preferate, unul dintre R4 şi R5 este H şi celălalt dintre R4 şi R5 este alchil C1-6 (de exemplu, metil, t-butil); cicloalchil (de exemplu, ciclopropil); alcC1-6-NR6R7 (de exemplu, CH2-NH2, CH2-NHCH3, CH2-N(CH3)2, C(CH3)2-NH2, C(CH3)2-NHCH3, C(CH3)2-N(CH3)2; alcC1-6-O-alchil C1-6 (de exemplu, C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2-OCH2CH3); alcC0-6-heterocicloalchil substituit cu alchil C1-6 (de exemplu, C(CH3)-oxetanil).
În unele realizări, sau R1 şi R2, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un inel substituit opţional care este un inel pirolidinil sau un inel piperidinil, de exemplu, compuşi cu formula (I') sau Formula (I"):
În aceste aspecte, inelul format prin alăturarea lui R1 şi R2 poate fi nesubstituit. În unele aspecte, inelul format prin alăturarea lui R1 şi R2 este substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi. În aspectele preferate, inelul format prin alăturarea lui R1 şi R2 este substituit cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent. În acele aspecte în care inelul format prin alăturarea lui R1 şi R2 este substituit, substituenţii pot fi selectaţi în mod independent din grupul constând din NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; oxo; O-alchil C1-6; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; alcC1-6-OH; cicloalchil C3-6; alcaril C1-6; SO2alchil C1-6; SO2alchenil C2-6;-NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alchil C1-6; NR8-C(O)-O-alchil C1-6; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-cicloalchil C3-6; NR8-C(O)-haloalchil C1-6; NR8-C(O)-alchinil; NR8-C(O)-aril C6-10; NR8-C(O)-heteroaril; NR8-C(O)-alcC1-6-CN; NR8-C(O)-alcC1-6-OH; NR8-C(O)-alcC1-6-SO2-alchil C1-6; NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7; NR8-C(O)-alcC1-6-O-alchil C1-6 în care alcC1-6- este substituit opţional cu -OH, Oalchil C1-6, sau NR6R7; NR8-C(O)-alcC0-6-heterocicloalchil în care -alcC0-6- este substituit opţional cu oxo şi heterocicloalchilul este substituit opţional cu alchil C1-6; şi în care R3, R4, R5, R6, R7, şi R8 sunt cum s-au definit aici.
Un subgen preferat cu formula (I) este un compus cu formula (IA):
în care inelul ciclopentil este substituit în poziţia 2 cu oricare dintre substituenţii R2 definiţi aici.
Alte subgenuri preferate cu formula (I) sunt:
şi
În domeniul divulgării, A poate fi o legătură. De asemenea în domeniul divulgării, A poate fi piridil; fenil; naptalenil; pirimidinil; pirazinil; piridazinil; benzo[d][1,3]dioxolil substituit opţional cu halogen; benzotiofenil; sau pirazolil. De asemenea în divulgare, A poate fi piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-onă, sau piridazinil. De asemenea în conformitate cu divulgarea, oricare dintre radicalii A (excluzând o legătură) poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; halogen, de exemplu F sau Cl; SF5; Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1; C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1; şi haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Preferabil, radicalii A pot fi substituiţi cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil 1 sau 2 substituenţi, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi Oalchil C1-6.
În unele aspecte, A este piridil. Piridilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel, dar preferabil el este ataşat pe carbonul din poziţiile 2 sau 3. Preferabil, piridilul este substituit cu unul sau doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Substituentul piridilului poate fi ataşat la orice atom de carbon din inel al inelului piridil. În acele realizări în care piridilul este ataşat la compusul cu Formula (I) pe carbonul din poziţia 3, substituentul este preferabil ataşat la piridilul din poziţiile 2 sau 4. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu SF5. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Piridilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil din inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Substituenţii preferaţi în care A este piridil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat, şi cu un substituent alchil C1 fiind mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este fenil. Preferabil, fenilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu -SF5. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Fenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Substituentul fenilului poate fi ataşat la orice inel atom de carbon al inelului fenil, preferabil orto în punctul de ataşare al radicalului fenil la compusul cu Formula (I). Substituenţii preferaţi în care A este fenil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este naptalenil. Preferabil, naptalenilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Naptalenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Naptalenilul poate fi ataşat prin oricare din atomii săi de carbon la compusul cu Formula (I). Substituentul de naptalenil poate fi ataşat la orice atom de carbon disponibil din inelul naptalenil, preferabil orto în punctul de ataşare al radicalului naptalenil la compusul cu Formula (I). Substituenţii preferaţi în care A este naptalenil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este pirimidinil. Pirimidinilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin oricare atom de carbon din inel. Preferabil, pirimidinilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Substituenţii preferaţi în care A este pirimidinil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este pirazinil. Pirazinilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel. Preferabil, pirazinilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Pirazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Substituenţii preferaţi în care A este pirazinil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este piridazinil. Piridazinilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel. Preferabil, piridazinilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Piridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, -alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Piridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Piridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Piridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Pridazinilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea. Substituenţii preferaţi în care A este piridazinil includ alchil C1-6, cu alchil C1 fiind cel mai preferat. Alţi substituenţi preferaţi includ halogen, în particular F şi Cl.
În unele aspecte, A este benzo[d][1,3]dioxolil. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi nesubstituit sau poate fi substituit cu unul sau doi halogeni, preferabil F. Preferabil, benzo[d][1,3]dioxolilul este substituit cu unul sau cu doi alţi substituenţi. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu -SF5. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Benzo[d][1,3]dioxolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea.
În unele aspecte, A este benzotiofenil. Benzotiofenilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel. Preferabil, benzotiofenilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Benzotiofenilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea.
În unele aspecte, A este pirazolil. Pirazolilul poate fi ataşat la oricare dintre compuşii cu formula (I) (sau subgenurile acestora) prin orice atom de carbon din inel. Preferabil, pirazolilul este substituit cu unul sau cu doi substituenţi, preferabil cu un substituent. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu halogen, de exemplu F sau Cl. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu SF5. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1. Pirazolilul poate fi substituit la orice atom de carbon disponibil în inel cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea.
În aspectele preferate, A este un radical fenil, piridil, pirimidil, sau pirazinil nesubstituit sau substituit, cu piridilul fiind în special preferat. În acele aspecte în care radicalul fenil, piridil, pirimidil, sau pirazinil este substituit, substituenţii preferaţi includ alchil C1-6 (de exemplu, metil) şi halogen (de exemplu, F sau Cl).
Subgenurile suplimentare preferate cu formula (I) sunt:
în care radicalul fenil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
În conformitate cu divulgarea, E este O, o legătură, C(O)-NH, CH2, sau CH2-O. Radicalul E poate fi ataşat prin orice atom de carbon disponibil la radicalul A. Radicalul E poate fi de asemenea ataşat prin orice atom de carbon disponibil la radicalul G.
În unele aspecte, E este O, o legătură, sau CH2. În aspectele preferate, E este O. În alte aspecte preferate, E este o legătură.
În unele aspecte ale divulgării, E este C(O)-NH, în care radicalul A-E-G este A-C(O)-NH-G.
În alte aspecte ale divulgării, E este CH2.
În încă alte aspecte ale divulgării, E este CH2-O, în care radicalul A-E-G este A-CH2-O-G.
Subgenurile suplimentare preferate cu formula (I) sunt:
în care radicalul fenil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul fenil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
în care radicalul piridil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 substituenţi la orice atom de carbon disponibil.
Alte subgenuri preferate cu formula (I) sunt:
În conformitate cu divulgarea, G este H; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; NH(alchil C1-6); cicloalchil C3-6; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-onă; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; şi fenil-CH2-O-fenil, în care -O-fenil este substituit cu CN; în care fenil; piridil; piridazinil; şi piridin-2(1H)-onă sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, haloalchil OC1-6, şi Oalchil C1-6.
De asemenea în conformitate cu divulgarea, G este H; cicloalchil C3-6; fenil; tiofenil; alchil C1-6; pirimidinil; piridil; piridazinil; benzofuranil; haloalchil C1-6; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; fenil-CH2-O-fenil; alcC1-6-O-alchil C1-6; NR6R7; SO2alchil C1-6; sau OH; în care fenil; piridil; piridazinil; pirimidinil; benzofuranil; sau tiofenil este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alc C1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6.
În unele aspecte, G este H.
În alte aspecte, G este cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil.
În unele aspecte, G este alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1.
În unele aspecte, G este haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1, incluzând CF3, CH2CH2F, şi altele asemenea.
În alte aspecte, G este un heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen, de exemplu, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, sau oxetanil.
În aspect preferate, G este fenil-CH2-O-fenil. În aceste aspecte, fenil-CH2-O-fenil poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6k7; şi C(O)-alchil C1-6. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu halogen, de exemplu F sau Cl. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului -fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alcil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu haloalchil OC1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu CN. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu OH. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Unul sau ambele inele fenil ale radicalului fenil-CH2-O-fenil pot fi substituite cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1.
În alte aspecte, G este NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H; alchil C1-6; cicloalchil C3-6; C(O)H, sau CN. În aceste aspecte, R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1.
În unele aspecte, G este SO2alchil C1-6, de exemplu, SO2alchil C1-5, SO2alchil C1-4, -SO2alchil C1-3, SO2alchil C1-2, sau SO2alchil C1.
În unele aspecte, G este OH.
În aspectel preferate, G este fenil. În aceste aspecte, fenilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Fenilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Fenilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Fenilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Fenilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Fenilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Fenilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Fenilul poate fi substituit cu CN. Fenilul poate fi substituit cu OH. Fenilul poate fi substituit cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Fenilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Fenilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este piridil. În aceste aspecte, piridilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; haloalchil OC1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Piridilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Piridilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Piridilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Piridilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Piridilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Piridilul poate fi substituit cu CN. Piridilul poate fi substituit cu -OH. Piridilul poate fi substituit cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Piridilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este piridazinil. În aceste aspecte, piridazinilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Piridazinilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Piridazinilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Piridazinilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu CN. Piridazinilul poate fi substituit cu OH. Piridazinilul poate fi substituit cu alc C1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Piridazinilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este pirimidinil. În aceste aspecte, pirimidinilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Pirimidinilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Pirimidinilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Pirimidinilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu CN. Pirimidinilul poate fi substituit cu OH. Pirimidinilul poate fi substituit cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Pirimidinilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este benzofuranil. În aceste aspecte, benzofuranilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Benzofuranilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Benzofuranilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Benzofuranilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu CN. Benzofuranilul poate fi substituit cu OH. Benzofuranilul poate fi substituit cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Benzofuranilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În unele aspecte, G este tiofenil. În aceste aspecte, tiofenilul poate fi nesubstituit sau substituit cu 1, 2, sau 3 substituenţi, preferabil cu 1 sau 2 substituenţi, mai preferabil cu 1 substituent, selectaţi în mod independent din grupul constând din halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; Ohaloalchil C1-6; cicloalchil C3-6; Oalchil C1-6; CN; OH; alcC1-6-O-alchil C1-6; C(O)-NR6R7; şi C(O)-alchil C1-6. Tiofenilul poate fi substituit cu halogen, de exemplu F sau Cl. Tiofenilul poate fi substituit cu alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu haloalchil C1-6, de exemplu, haloalchil C1-5, haloalchil C1-4, haloalchil C1-3, haloalchil C1-2, sau haloalchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu Ohaloalchil C1-6, de exemplu, Ohaloalchil C1-5, Ohaloalchil C1-4, Ohaloalchil C1-3, Ohaloalchil C1-2, sau Ohaloalchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu cicloalchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Tiofenilul poate fi substituit cu Oalchil C1-6, de exemplu, Oalchil C1-5, Oalchil C1-4, Oalchil C1-3, Oalchil C1-2, sau Oalchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu CN. Tiofenilul poate fi substituit cu OH. Tiofenilul poate fi substituit cu alcC1-6-O-alchil C1-6, de exemplu, alcC1-5-O-alchil C1-5, alcC1-4-O-alchil C1-4, alcC1-3-O-alchil C1-3, alcC1-2-O-alchil C1-2, sau alcC1-O-alchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu C(O)-NR6R7, în care R6 şi R7 sunt preferabil fiecare în mod independent H; alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1; sau alchil C3-6, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, sau ciclohexil. Mai preferabil, R6 şi R7 sunt fiecare în mod independent H sau alchil C1-6, de exemplu, alchil C1-5, alchil C1-4, alchil C1-3, alchil C1-2, sau alchil C1. Tiofenilul poate fi substituit cu C(O)-alchil C1-6, de exemplu, C(O)-alchil C1-5, C(O)-alchil C1-4, C(O)-alchil C1-3, C(O)-alchil C1-2, sau C(O)-alchil C1.
În aspectele preferate, G este piridil, piridizinil, sau pirazinil nesubstituit sau substituit. În acele aspecte în care G este piridil, piridizinil, sau pirazinil substituit, substituenţii preferaţi includ alchil C1-6 (de exemplu, metil). În alte aspecte preferate, G este alchil C1-6 (de exemplu, izopropil).
În aspect preferate, G este piridil, piridizinil, sau pirazinil nesubstituit sau substituit şi E este CH2 sau O. În acele aspecte în care G este piridil, piridizinil, sau pirazinil substituit şi E este CH2 sau O, substituenţii preferaţi includ alchil C1-6 (de exemplu, metil). În alte aspecte preferate, G este alchil C1-6 (de exemplu, izopropil) şi E este CH2 sau O.
În unele aspect preferate, A-E-G este:
Compuşii preferaţi cu formula I îi includ pe cei în care R1 este H; R2 este ciclopentil substituit cu 1 sau 2 substituenţi în care unul dintre substituenţi este NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R3, R4, şi R5 sunt fiecare H; A este fenil sau piridil, în care fenilul sau piridilul este substituit cu CH3; E este O sau o legătură; şi G este fenil sau alchil C1-6. În mai multe aspecte preferate, R2 este substituit cu 1 substituent care este NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5). În aspectele preferate, A-E-G este
Subgenurile preferate cu formula (I) includ:
în care fenilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care fenilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care piridilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6;
în care fenilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6; şi
în care fenilul A este nesubstituit sau substituit, preferabil cu alchil C1-6.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus selectat din grupul constând din:
N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,4R)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,4R)-4-Metoxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Cianamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-Ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((lS,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(4-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-Ciclopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-Ciclopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*R)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H--tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-(trans-(1R,4R)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
terţ-butil ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat;
terţ-butil trans-((1R,4R)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat;
N-((1-Hidroxiciclohexil)metil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(4-Izopropoxi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
terţ-butil ((1S,4S)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat;
N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-(3-Cloropropanamido)ciclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H--tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5, 8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S, S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
racemic cisN-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
racemic transN-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,2RS)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,2*S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopenty1)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
(S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-carbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă;
(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)propionamide;
(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acetamidă;
(S)-2-(3-Aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă;
(S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5, 8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă;
N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1r,4r)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
(S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă;
(R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă;
(S,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftylene-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă;
(R,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftiene-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-(1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-N-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-(5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciclopropancarboxamidă;
N-Ciclohexil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-Ciclohexil-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă ;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pyndin-3-iloxi)piridm-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă; şi
N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi
izotopic variante, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus selectat din grupul constând din:
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă;
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi
N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi
variante izotopice, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIa):
în care
Ra este selectat din grupul constând din: H, Cl şi CH3;
n este 0 sau 1;
E este O;
G este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, fenil, piridil, piridil substituit cu CH3, pirimidinil, piridazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, şi
Inelul B este selectat din grupul constând din:
Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2;
Rd este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, şi NH(C=O)CH=CH2;
Re este H sau CN; şi
Rf este selectat din grupul constând din: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, şi ciclopropil.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIa) în care: Ra este H sau CH3; n este 1; E este O; G este selectat din grupul constând din: alchil C1-3, fenil, piridil, şi piridil substituit cu CH3; Inelul B este selectat din grupul constând din:
şi Rc este NH(C=O)CH=CH2.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIb):
în care
G-A este selectat din grupul constând din:
şi
G este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, cicloalchil C3-6, fenil, şi piridil.
R2b este selectat din grupul constând din:
şi
Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIb) în care: G-A este
G este fenil sau piridil; R2b este selectat din grupul constând din:
şi Rc este NH(C=O)CH=CH2.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIc):
în care
G-E-A este selectat din grupul constând din:
şi
unde G2c este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, fenil, pirimidinil, piridil, piridil substituit cu CH3, şi cicloalchil C3-6; şi Rm este H sau CH3;
Inelul B este selectat din grupul constând din:
şi
Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIc) în care:
O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu formula (I) având formula (IIc): în care G-E-A este
G2c este alchil C1-6, fenil, sau piridil; Rm este H sau CH3; Inelul B este
şi Rc este NH(C=O)CH=CH2.
Divulgarea se referă de asemenea la metode de utilizare a compuşilor descrişi aici pentru a trata subiecţii diagnosticaţi cu, sau care suferă de o boală, tulburare, sau afecţiune mediate de tirozin kinaza Bruton. Aceste metode sunt realizate prin administrarea unui subiect a unui compus din divulgare într-o cantitate suficientă pentru a inhiba tirozin kinaza Bruton.
Într-un alt aspect, sunt divulgate în acest document metode pentru inhibarea tirozin kinazei Bruton la un subiect care are nevoie de tratament, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). Unele aspecte ale divulgării sunt direcţionate spre metode pentru tratarea un subiect care suferă de o boală autoimună, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). În unele aspecte, boala autoimună este, de exemplu, boala inflamatorie intestinală, artrita, lupusul, artrita reumatoidă, artrita psoriazică, osteoartrita, boală Still, artrita juvenilă, diabetul, miastenia gravis, tiroidita Hashimoto, tiroidita Ord, boala Graves, sindromul Sjцgren, scleroza multiplă, sindromul Guillain-Barre, encefalomielita diseminată acută, boala Addison, sindromul opsoclon-mioclon, spondilita anchilozantă, sindromul anticorpului antifosfolipidic, anemia aplazică, hepatita autoimună, boala Celiac, sindromul Goodpasture, purpura trombocitopenică idiopatică, optic neuritis, sclerodermia, ciroza biliară primară, sindromul Reiter, arterita Takayasu, arterita temporală, anemia hemolitică autoimună la cald, granulomatoza Wegener, psoriazisul, alopecia universalis, boala Behзet, oboseala cronică, disautonomia, endometrioza, cistita interstiţială, neuromiotonia, sclerodermia, sau vulvodinia. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli autoimune, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli autoimune, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul bolilor autoimune.
Alte realizări din divulgare sunt direcţionate spre metodele pentru tratarea unui subiect care suferă de o afecţiune heteroimună prin administrarea către subiect a unei compoziţii care conţine o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). În unele aspecte, afecţiunea heteroimună sau boala este, de exemplu, boala grefă versus gazdă, transplant, transfuzie, anafilaxie, alergie, hipersensibilitate de tip I, conjuctivită alergică, rinită alergică, sau dermatită atopică. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei afecţiuni heteroimune, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei afecţiuni heteroimune, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul bolii heteroimune.
Alte realizări din divulgare sunt direcţionate spre metode pentru tratarea un subiect care suferă de o boală inflamatorie, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). În anumite realizări, boala inflamatorie este, de exemplu, astmul, apendicita, blefarita, bronşiolita, bronşita, bursita, cervicita, colangita, colecistita, colita, conjunctivita, cistita, dacrioadenita, dermatita, dermatomiozita, encefalita, endocardita, endometrita, enterita, enterocolita, epicondilita, epididimita, fasciita, fibrosita, gastrita, gastroenterita, hepatita, hidradenita supurativă, laringita, mastita, meningita, mielita miocardită, miozita, nefrita, ooforita, orchita, osteita, otita, pancreatita, parotita, pericardita, peritonita, faringita, pleurita, flebita, pneumonita, pneumonia, proctita, prostatita, pielonefrita, rinita, salpingita, sinuzita, stomatita, sinovita, tendonita, tonsilita, uveita, vaginita, vasculita, sau vulvita. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli inflamatorii, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli inflamatorii, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul bolilor inflamatorii.
Alte realizări din divulgare sunt direcţionate spre metode pentru tratarea unui subiect care suferă de cancer, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). Într-o realizare, cancerul este o tulburare proliferativă a celulei B, de exemplu, limfom difuz cu celule B mari, limfom folicular, limfom limfocitic cronic, leucemie limfocitară cronică, leucemie prolimfocitară cu celule B, macroglobulinemie a limfomului limfoplasmacitic/Waldenstrцm, limfom al zonei marginale splenice, mielom al celulelor plasmatice, plasmacitom, limfom extranodal al zonei marginale cu celule B, limfom nodal al zonei marginale cu celule B, limfom cu celule de manta, limfom mediastinal (timic) cu celule B mari, limfom intravascular cu celule B mari, limfom primar cu efuziune, limfom/leucemie Burkitt, sau granulomatoză limfomatoidă. Cancerele care sunt în special adecvate pentru a fi tratate cu compuşii din divulgare includ limfomul cu celule de manta şi leucemia limfocitară cronică şi macroglobulinemia, precum şi mielomul multiplu. În unele realizări, unde subiectul suferă de un cancer, un agent anticancer este administrat către subiect, în plus faţă de unul dintre compuşii mai sus menţionaţi. Într-o realizare, agentul anticancer este un inhibitor al semnalizării protein kinazei activată de mitogen, de exemplu, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin, sau LY294002. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul cancerului, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul cancerului, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul cancerului.
Alte realizări din divulgare sunt direcţionate spre metode pentru tratarea unui subiect care suferă de o tulburare tromboembolică, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). În alte realizări, tulburarea tromboembolică este, de exemplu, infarctul miocardic, angina pectorală, reocluzia după angioplastie, restenoza după angioplastie, reocluzia după bypass-ul aortocoronarian, restenoza după bypass-ul aortocoronarian, accidentul vascular cerebral, ischemia tranzitorie, o tulburare oclusivă arterială periferică, embolismul pulmonar, sau tromboza venoasă profundă. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei tulburări tromboembolice, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei tulburări tromboembolice, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul tulburărilor tromboembolice.
Alte realizări din divulgare sunt direcţionate spre metode pentru tratarea unui subiect care suferă de o boală respiratorie, prin administrarea către subiect a unei compoziţii conţinând o cantitate eficientă terapeutic din cel puţin un compus cu formula (I). În unele aspecte, boala respiratorie este astmul. Într-o realizare suplimentară a acestui aspect, boala respiratorie include, dar nu se limitează la, sindromul de detresă respiratorie la adult şi astmul alergic (extrinsec), astmul nealergic (intrinsec), astmul sever acut, astmul cronic, astmul clinic, astmul nocturnal, astmul indus de alergeni, astmul sensibil la aspirină, astmul indus de exerciţii, hiperventilaţia isocapnică, astmul de debut la copii, astmul de debut la adulţi, astmul ca variantă a tusei, astmul ocupaţional astmul rezistenţei la steroizi, astmul sezonier. Când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli respiratorii, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul unei boli respiratorii, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul bolilor respiratorii.
Sunt divulgate metode pentru prevenirea artritei reumatoide şi osteoartritei, cuprinzând administrarea către subiect, cel puţin o dată, a unei cantităţi eficiente din cel puţin un compus cu formula (I). Când sunt utilizaţi pentru tratamentul artritei reumatoide sau osteoartritei, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul artritei reumatoide sau osteoartritei, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul artritei reumatoide sau osteoartritei.
Sunt divulgate metode pentru tratarea răspunsurilor inflamatorii ale pielii cuprinzând administrarea către subiect, cel puţin o dată, a unei cantităţi eficiente din cel puţin un compus cu formula (I). Astfel de răspunsuri inflamatorii ale pielii includ, cu titlu de exemplu, dermatita, dermatita de contact, eczema, urticaria, rozacea, şi cicatricile. Într-un alt aspect, sunt metode pentru reducerea leziunilor psoriatice ale pielii, articulaţiilor, sau altor ţesuturi sau organe, cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantităţi eficiente dintr-un compus cu formula (I). Când sunt utilizaţi pentru tratamentul acestor afecţiuni, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi ca agenţi singuri. Alternativ, când sunt utilizaţi pentru tratamentul acestor afecţiuni, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu alţi agenţi cunoscuţi pentru a fi utili în tratamentul acestor afecţiuni.
În aspectele preferate, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi pentru a trata artrita reumatoidă.
Compuşii din divulgare pot fi de asemenea utilizaţi pentru a trata lupusul eritematos sistemic.
Compuşii din divulgare pot fi de asemenea utilizaţi pentru a trata tulburările de pemfigus şi tulburările pemfigoide.
În unele aspecte, compuşii cu formula (I) pot fi administraţi în combinaţie cu un inhibitor CYP 3A4, în conformitate cu metodele cunoscute în domeniu.
În metodele de tratament în conformitate cu divulgarea, o cantitate eficientă a unui agent farmaceutic în conformitate cu divulgarea este administrată unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat ca având o astfel de boală, tulburare, sau afecţiune. O „cantitate eficientă« înseamnă o cantitate sau doză suficientă pentru a aduce aproximativ în general beneficiul terapeutic dorit la pacienţii care au nevoie de un astfel de tratament pentru desemnata boală, tulburare, sau afecţiune. Cantităţile eficiente sau dozele de compuşi din prezenta divulgare pot fi stabilite prin metode de rutină cum ar fi modelarea, studiile de escaladare a dozei sau studiile clinice, şi prin luarea în consideraţie a factorilor de rutină, de exemplu, modul sau calea de administrare sau de livrare a medicamentului, farmacocineticile compusului, severitatea şi cursul bolii, tulburării, sau afecţiunii, terapia anterioară sau în curs de desfăşurare a subiectului, starea de sănătate a subiectului şi răspunsul la medicamente, şi raţionamentul medicului curant. Un exemplu al unei doze este în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 200 mg de compus pe kg de greutate corporală a subiectului pe zi, preferabil de la aproximativ 0,05 până la 100 mg/kg/zi, sau aproximativ de la 1 până la 35 mg/kg/zi, în unităţi de dozare singure sau divizate (de exemplu, BID, TID, QID). Pentru un om de 70 de kg, un interval ilustrativ pentru o cantitate de dozaj adecvată este de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 7 g/zi, sau aproximativ de la 0,2 până la aproximativ 2,5 g/zi.
În plus, compuşii din divulgare pot fi utilizaţi în combinaţie cu ingrediente active suplimentare în tratamentul afecţiunilor de mai sus. Ingredientele active suplimentare pot fi coadministrate separat cu un compus din divulgare sau incluse cu un astfel de agent într-o compoziţie farmaceutică în conformitate cu divulgarea. Combinaţia poate servi pentru a creşte eficacitatea (de exemplu, prin includerea în combinaţie a unui compus potenţiator al puterii sau eficacităţii unui agent activ în conformitate cu divulgarea), pentru a reduce unul sau mai multe efecte secundare, sau pentru a reduce doza necesară de agent activ în conformitate cu divulgarea.
Compuşii din divulgare sunt utilizaţi, singuri sau în combinaţie cu unul sau mai multe ingrediente active suplimentare, pentru a formula compoziţiile farmaceutice din divulgare. O compoziţie farmaceutică din divulgare cuprinde: (a) o cantitate eficientă din cel puţin un compus în conformitate cu divulgarea; şi (b) un excipient acceptabil farmaceutic.
Livrarea formelor compoziţiilor farmaceutice care conţin una sau mai multe unităţi de dozare ale agenţilor activi poate fi preparată utilizând excipienţi farmaceutici adecvaţi şi tehnici de compunere cunoscute sau care devin disponibile celor calificaţi în domeniu. Compoziţiile pot fi administrate în metodele invenţiei printr-o cale adecvată de livrare, de exemplu, orală, parenterală, rectală, topică, sau pe căi oculare, sau prin inhalare.
Prepararea poate fi sub formă de tablete, capsule, pliculeţe, drajee, pulberi, granule, pastile, pulberi pentru reconstituire, preparări lichide, sau supozitoare. Preferabil, compoziţiile sunt formulate pentru perfuzie intravenoasă, administrare topică, sau administrare orală.
Pentru administrarea orală, compuşii din divulgare pot fi furnizaţi sub formă de tablete sau capsule, sau ca soluţii, emulsii, sau suspensii. Pentru a prepara compoziţiile orale, compuşii pot fi formulaţi pentru a da un dozaj de, de exemplu, de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 100 mg/kg zilnic, sau de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 35 mg/kg zilnic, sau de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10 mg/kg zilnic. De exemplu, un dozaj total zilnic de aproximativ 5 mg până la 5 g poate fi realizat prin dozarea o dată, de două ori, de trei ori, sau de patru ori pe zi.
Tabletele orale pot include un compus în conformitate cu divulgarea, amestecat cu excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi diluanţi inerţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de legare, agenţi de lubrifiere, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare şi agenţi conservanţi. Umpluturile inerte adecvate includ sodiu şi carbonat de calciu, sodiu şi fosfat de calciu, lactoză, amidon, zahăr, glucoză, metil celuloză, stearat de magneziu, manitol, sorbitol, şi altele asemenea. Exemple de excipienţi orali lichizi includ etanol, glicerol, apă, şi altele asemenea. Amidonul, polivinil-pirolidona (PVP), amidonul glicolat de sodiu, celuloza microcristalină, şi acidul alginic sunt agenţi adecvaţi de dezintegrare. Agenţii de legare pot include amidonul şi gelatina. Agentul de lubrifiere, dacă este prezent, poate fi stearatul de magneziu, acidul stearic sau talcul. Dacă se doreşte, tabletele pot fi acoperite cu un material cum ar fi monostearatul de gliceril sau distearatul de gliceril pentru a întârzia absorbţia în tractul gastrointestinal, sau pot fi acoperite cu o acoperire enterică.
Capsulele pentru administrare orală includ capsule tari şi moi de gelatină. Pentru a prepara capsulele de gelatină tari, compuşii din divulgare pot fi amestecaţi cu un diluant solid, semisolid, sau lichid. Capsulele moi de gelatină pot fi preparate prin amestecarea compusului din divulgare cu apă, un ulei cum ar fi uleiul de arahide sau uleiul de măsline, parafină lichidă, un amestec de mono şi digliceride de acizi graşi cu catenă scurtă, polietilen glicol 400, sau propilen glicol.
Lichidele pentru administrarea orală pot fi sub formă de suspensii, soluţii, emulsii sau siropuri sau pot fi liofilizate sau prezentate ca produse uscate pentru reconstituire cu apă sau alt vehicul adecvat înainte de utilizare. Astfel de compoziţii lichide pot conţine opţional: excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi agenţii de punere în suspensie (de exemplu, sorbitol, metil celuloză, alginat de sodiu, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, gel de stearat de aluminiu şi altele asemenea); vehiculele neapoase, de exemplu, uleiul (de exemplu, uleiul de migdale sau uleiul fracţionat de nucă de cocos), propilen glicol, alcool etilic, sau apă; conservanţi (de exemplu, metil sau propil p-hidroxibenzoat sau acid sorbic); agenţi de umectare cum ar fi lecitina; şi, dacă se doreşte, agenţi de aromatizare sau de colorare.
Agenţii activi ai acestei divulgări pot fi de asemenea administraţi pe căi neorale. De exemplu, compoziţiile pot fi formulate pentru administrarea rectală ca supozitoare. Pentru utilizare parenterală, incluzând căile intravenoase, intramusculare, intraperitoneale, sau subcutanate, compuşii din divulgare pot fi furnizaţi în soluţii apoase sterile sau suspensii, tamponate la un pH şi izotonicitate adecvate sau în ulei acceptabil parenteral. Vehiculele apoase adecvate includ soluţie Ringer şi clorură de sodiu izotonică. Astfel de forme vor fi prezentate sub formă de doze unitare cum ar fi fiolele sau dispozitivele de injectare de unică folosinţă, în forme multidoză cum ar fi fiolele din care poate fi extrasă doza adecvată, sau într-o formă solidă sau preconcentrată care poate fi utilizată pentru a prepara o formulare injectabilă. Dozele de perfuzie ilustrative pot varia de la aproximativ 1 până la 1000 µ.g/kg/minut de compus, amestecat cu un purtător farmaceutic pe o perioadă care variază de la câteva minute la câteva zile.
Pentru administrarea topică, compuşii pot fi amestecaţi cu un purtător farmaceutic la o concentraţie de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% din medicament la vehicul. Un alt mod de administrare a compuşilor din divulgare poate utiliza o formulare de tip plasture pentru a afecta livrarea transdermală.
Compuşii din divulgare pot fi administraţi alternativ în metodele acestei divulgări prin inhalare, pe căi nazale sau orale, de exemplu, într-o formulare pentru pulverizare care conţine de asemenea un purtător adecvat.
Exemple de compuşi utili în metodele din divulgare vor fi descrise acum prin referire la schemele sintetice ilustrative pentru prepararea lor generală de mai jos şi exemplele specifice care urmează. Artizanii vor recunoaşte că, pentru a obţine diferiţii compuşi de aici, materiile prime pot fi selectate adecvat, astfel încât substituenţii doriţi în final vor fi transportaţi prin schema de reacţie cu sau fără protecţie ca adecvaţi pentru a da produsul dorit. Alternativ, poate fi necesar sau de dorit să se utilizeze, în locul substituentului dorit în final, a unei grupări adecvate care poate fi transportată prin schema de reacţie şi înlocuită ca adecvată cu susbstituentul dorit. În afară de cazul când se specifică altfel, variabilele sunt cum s-au definit mai sus în referinţa pentru formula (I). Reacţiile pot fi efectuate între punctul de topire şi temperatura de reflux a solventului, şi preferabil între 0°C şi temperatura de reflux a solventului. Reacţiile pot fi încălzite utilizând încălzirea convenţională sau încălzirea cu microunde. Reacţiile pot fi de asemenea efectuate în vase etanşate de presiune peste temperatura normală de reflux a solventului.
Compuşii din divulgare pot fi preparaţi utilizând cunoştinţele unei persoane calificate în domeniu, în combinaţie cu prezenta divulgare. De exemplu, compuşii din divulgare pot fi preparaţi în conformitate cu următoarele scheme şi exemple.
Abrevieri
Tabelul 3. Abrevierile şi acronimele utilizate aici includ următoarele.
Tabelul 3.
Termen Acronim/Abreviere Acetonitril ACN, MeCN terţ-butilcarbamoil BOC Di-terţ-butil dicarbonat (Boc)2O Benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfoniu hexafluorofosfat BOP 1,1'-Carbonildiimidazol CDI Pământ de diatomee CELITE® 545, (1-Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenium hexafluorofosfat COMU® 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă DBU Clorură de metilen, diclorometan DCM Diizopropil azodiformat DIAD N,N-Diizopropiletilamină DIPEA, DIEA, Hunig's bază N,N-Dimetilformamidă DMF 4-Dimetilaminopiridină DMAP Dimetil sulfoxid DMSO Deutero-dimetil sulfoxid DMSO-d6 Difenilfosfino ferocen dppf Bis[(2-difenilfosfino)fenil] eter DPEphos Di-terţ-butilfosfino ferocen dtbpf 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă EDCI, EDC, EDAC Ionizare prin electropulverizare ESI Acetat de etil EtOAc, sau EA, sau AcOEt Etanol EtOH Cromatografie rapidă pe coloană FCC 2-(1H-9-Azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminiu hexafluorofosfat HATU Acid acetic HOAc, AcOH 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HOAT, HOAt 1-Hidroxi-benzotriazol HOBt Cromatografie de lichide la presiune ridicată HPLC Alcool izopropilic IPA Deterometanol MeOD-d4 Metanol MeOH Clorură de metansulfonil MsCl Metil terţ-butil eter MTBE Metoxid de sodiu NaOMe Tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) Pd(PPh3)4 Acetat de paladiu(II) Pd(OAc)2 [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(II) Pd(dppf)Cl2 Diclorură de paladiu(II)bis(trifenilfosfin), diclorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(II) PdCl2(PPh3)2 Trifenilfosfină PPh3 Precipitate ppt acid p-toluensulfonic p-TsOH, PTSA (benzotriazol-1-il-oxitripirolidinofosfonium hexafluorofosfat) PyBOP Bromotripirolidinofosfonium hexafluorofosfat PyBrOP® Temperatura camerei rt Cromatografie în fluid supercritic SFC Clorură de tionil SOCl2 Fluorură de tetrabutilamoniu TBAF terţ-butil(cloro)dimetilsilan TBSCl Trietil amină TEA Acid trifluoroacetic TFA Anhidridă trifluoroacetică TFAA Tetrahidrofuran THF Cromatografie în strat subţire TLC
EXEMPLE DE PREPARARE
Exemple de compuşi utili în metodele invenţiei vor fi acum descrise prin referinţă la schemele sintetice ilustrative pentru prepararea lor generală de mai jos şi exemplele specifice care urmează.
În conformitate cu SCHEMA 1, un compus cu formula (VI), unde inelul B este un cicloalchil C5-6, Y este OH sau NH2, şi PG este o grupare adecvată de protecţie la azot cum ar fi BOC, este disponibil comercial sau este sintetic accesibil utilizând condiţiile cunoscute unei persoane calificate în domeniu, dintr-un compus cu formula (V). Acilarea unui compus cu formula (VI), unde Y este NH2, cu un agent de acilare adecvat cum ar fi anhidridele şi halidele acizilor carboxilici cum ar fi anhidrida acetică, anhidrida propionică, clorura prop-2-enoil, alchil C1-6(C=O)Cl, şi altele asemenea, în prezenţa unei baze adecvate cum ar fi TEA, DIPEA, şi altele asemenea, cu sau fără prezenţa unui reactiv cum ar fi DMAP, într-un solvent adecvat cum ar fi THF, DCM, şi altele asemenea, la temperaturi care variază de la 0°C până la 25°C, pentru o perioadă de 2 până la 6 ore, pentru a furniza un compus unde Y este NH2, şi Rc este (C=O)CH=CH2, şi (C=O)alchil C1-6. În cazurile în care compusul amină are o grupare de protecţie (PG) a terţ-buticarbamatului (BOC), îndepărtarea grupării de protecţie (PG) a terţ-buticarbamatului (BOC), este realizată prin utilizarea unui acid cum ar fi HC1, TFA, acidul p-toluensulfonic, într-un solvent cum ar fi MeOH, dioxan, sau DCM. Într-o realizare preferată, deprotejarea este obţinută cu HCl/MeOH sau TFA/DCM.
Un compus cu formula (VI), unde inelul B este un cicloalchil C5-6, şi Y este NH2, este preparat dintr-un compus cu formula (VI), unde inelul B este un cicloalchil C5-6, şi Y este OH în condiţii Mitsonobu. În două etape, reacţia unui compus cu formula (VI), unde Y este OH, cu trifenilfosfan, DIAD, şi, ftalimidă, urmată de hidrazinoliza cu hidrat de hidrazină într-un solvent cum ar fi EtOH, furnizează un compus cu formula (VI), unde inelul B este un cicloalchil C5-6, PG este BOC, şi Y este NH2.
Un compus cu formula (VI), unde inelul B este un cicloalchil C5-6, PG este BOC, şi Y este CO2H, este reacţionat cu difenil fosforazidat (DPPA), fenilmetanol, şi o bază cum ar fi TEA, într-un solvent cum ar fi toluen, la o temperatură de aproximativ 100°C, pentru o perioadă de 18-24 ore, pentru a furniza un compus (VI) unde PG este BOC, şi Y este NH-(C=O)OCH2fenil. Deprotejarea CBz, în condiţiile cunoscute unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, hidrogenarea utilizând (H2, 30 psi) utilizând Pd(OH)2, dau un compus cu formula (VI), unde PG este BOC, şi Y este NH2.
În conformitate cu SCHEMA 2, un compus sintetic accesibil sau disponibil comercial cu formula (VIII), unde A este fenil, sau un inel heteroaril cu şase membri conţinând unul sau doi membri de azot, HAL este Br sau F, şi Ra este în mod independent H, halo, şi CH3, este reacţionat într-o reacţie de substituţie nucleofilică aromatică cu un alcool accesibil disponibil comercial sau sintetic cu formula G1-OH (X), unde G1 este fenil, cicloalchil C3-6, sau alchil C1-6, o bază adecvată cum ar fi NaH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, DMA, THF, dioxan, şi altele asemenea, pentru a furniza un compus cu formula (XII), unde E este O.
Într-o metodă alternativă, un compus cu formula (XII), unde E este O, este preparat dintr-un compus cu formula (VIII), unde HAL este F, şi Ra este OH, într-o reacţie de cuplare. De exemplu, reacţia dintre un compus cu formula (VIII) cu un aril accesibil disponibil comercial sau sintetic sau cu un acid boronic heteroaril sau cu un ester cum ar fi acidul boronic fenil, un catalizator de metal cum ar fi acetatul de cupru (II), o bază cum ar fi trimetilamina, într-un solvent cum ar fi DCM, şi altele asemenea, pentru o perioadă de aproximativ 16 ore, furnizează un compus cu formula (XII) unde Ra este F şi E este O.
Un compus cu formula (IX), unde Ra este alchil C1-6, este reacţionat cu un compus accesibil disponibil comercial sau sintetic cu formula LG-G1 (XI), unde LG este o grupare îndepărtabilă cum ar fi Cl, Br, I, sau metansulfonat, şi G1 este alchil C1-6, cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil C3-6, o bază adecvată cum ar fi NaH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, Cs2CO3, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, DMA, THF, dioxan, şi altele asemenea, pentru a furniza un compus cu formula (XII), unde E este O, şi G1 este alchil C1-6, cicloalchil C3-6 sau heterocicloalchil C3-6.
Un compus cu formula (XII), unde inelul A este piridil, E este N-PG, şi G1 este alchil C1-6, este preparat dintr-un compus cu formula (VII), unde HAL este Cl, şi Ra este alchil C1-6. De exemplu, 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina este reacţionată cu o amină cum ar fi propan-2-amină, urmată de reacţia cu DMAP, di-terţ-butil dicarbonat, într-un solvent cum ar fi THF, pentru a furniza un compus cu formula (XII), unde inelul A este piridil, E este N, substituit cu o grupare de protecţie (BOC), şi G1 este alchil C1-6.
Reducerea radicalului nitro dintr-un compus cu formula (XII), unde E este O sau N-PG, G1 este fenil, alchil C1-6, cicloalchil C3-6, piridil, utilizând condiţiile cunoscute unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, reducerea cu fier (Fe), într-un solvent cum ar fi EtOH/apă, în prezenţa NH4Cl sau HCl concentrată, la temperaturi care variază de la 0°C până la 25°C, pentru o perioadă de 2 până la 6 ore, furnizează anilina corespunzătoare cu formula (XIII). Reducerea unui compus nitro cu formula (VII), este obţinută de asemenea utilizând condiţii de hidrogenare, de exemplu, reacţia cu un catalizator de paladiu cum ar fi Pd/C, Pd(OH)2, Pt/C şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi THF, MeOH, EtOAc, sau un amestec al acestora, în prezenţa H2 (de exemplu la presiune atmosferică sau la 30 până la 50 PSI), la temperaturi care variază de la temperatura camerei până la 50°C, pentru a furniza un compus amină cu formula (XIII). Reducerea unui compus nitro cu formula (XII), este de asemenea obţinută utilizând Zn, clorură de amoniu, într-un solvent adecvat sau amestec de solvenţi cum ar fi acetonă/apă, la o temperatură care variază de la 0°C pȃnă la temperatura camerei, pentru o perioadă de aproximativ 2-6 ore, pentru a furniza un compus amină cu formula (XIII).
În conformitate cu SCHEMA 3, un compus cu formula (XIV), unde inelul A este un fenil sau heteroaril substituit adecvat conţinând 1-2 membri de azot, şi HAL este I, Cl, sau Br, şi Ra este alchil C1-6, este reacţionat într-o reacţie de cuplare catalizată transversal cu cupru, cu un compus cu formula G1-OH, unde G1 este fenil, sau heteroaril conţinând 1-2 membri de azot. De exemplu, un compus cu formula (XV) cum ar fi 2-cloro-4-metilpirimidin-5-amină, este reacţionat cu un compus cu formula (X), cum ar fi fenol, un catalizator de cupru cum ar fi Cu, CuI, şi altele asemenea, N,N-dimetilglicină, o bază cum ar fi K2CO3, Cs2CO3, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi dioxan, DMSO, şi altele asemenea, la o temperatură de aproximativ 90°C, pentru o perioadă de 1 până la 3 zile, furnizează 4-metil-2-fenoxipirimidin-5-amină. Într-o metodă alternativă, reacţiile de cuplare sunt efectuate în absenţa unui catalizator, utilizând încălzirea cu microunde sau convenţională, cu o bază cum ar fi K2CO3, într-un solvent cum ar fi DMSO.
Un compus cu formula (XVI) este preparat de asemenea dintr-un compus cu formula (IX) în două etape. Într-o primă etapă, cuplarea cu un compus cu formula (IX), unde inelul A este fenil, sau un inel heteroaril conţinând 1-2 membri de azot, Ra este alchil C1-6, este reacţionată cu un compus cu formula LG-G1, unde LG este Cl, şi G1 este alchil C1-6, sau un inel heteroaril cu 6 membri conţinând 1 până la 2 membri de azot cum s-a descris anterior. Într-o a doua etapă, reducerea radicalului nitro utilizând condiţiile cunoscute unei persoane calificate în domeniu furnizează un compus cu formula (XVI).
În conformitate cu SCHEMA 4, un compus aril halogenură cu formula (XIV), unde inelul A este fenil, sau un inel heteroaril conţinând 1-2 membri de azot, HAL este Cl, Br, şi Ra este H sau alchil C1-6, suferă o reacţie de cuplare catalizată transversal cu metal de tranziţie, cum ar fi reacţiile Suzuki, Negishi, şi Grignard. De exemplu, reacţia dintre un compus cu formula (XIV) cu un alchil sau acid boronic aril sau ester accesibile disponibile comercial sau sintetice, în prezenţa unui catalizator de paladiu adecvat cum ar fi Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2, şi altele asemenea, o bază cum ar fi Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi ACN, THF, MeOH, EtOH, toluen, dioxan, apă, sau un amestec al acestora, utilizând încălzirea convenţională sau cu microunde, la temperaturi care variază de la 80°C până la 120°C, pentru o perioadă de 12, până la 24 ore, pentru a furniza un compus cu formula (XVII), unde G1 este alchil C1-6, sau fenil.
Într-o manieră similară, un aril, o aril halogenură compuse cu formula (XIV), unde inelul A este fenil, sau un inel heteroaril conţinând 1-2 membri de azot, HAL este Cl, Br, şi Ra este H sau alchil C1-6, sunt reacţionate cu un reactiv Grignard cum ar fi clorura de izopropilmagneziu, sau cu un reactiv organozinc cum ar fi bromura de izobutilzinc(II), bromura de ciclobutilzinc(II), şi altele asemenea, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi Pd(dppf)Cl2 · DCM, Pd(dppf)2Cl2, şi altele asemenea, într-un astfel de solvent adecvat ca THF, la temperaturi care variază de la -78°C pȃnă la temperatura de reflux a solventului, pentru a furniza un compus cu formula (XVII), unde G1 este alchil C1-6.
În conformitate cu SCHEMA 5, aril halidele cu formula (XVIII), unde HAL este I, Cl sau Br, suferă o arilare catalizată cu paladiu cu un compus cu formula (XVI) sau (XVII), unde G1 este fenil, şi cicloalchil C3-6, Ra este H sau alchil C1-6, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, şi altele asemenea, un ligand cum ar fi Xantphos, S-Phos, BINAP, DPEPhos, o bază adecvată cum ar fi NaOtBu, Cs2CO3, K3PO4, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi ACN, THF, toluen, dioxan, şi altele asemenea, utilizând încălzirea convenţională sau cu microunde, la temperaturi care variază de la 60 până la 120°C, pentru a furniza un compus cu formula (XIX), unde E este o legătură, sau O.
În conformitate cu SCHEMA 6, un compus nitril cu formula (XIX) este reacţionat într-o reacţie de substituţie aromatică nucleofilică cu tioacetat de etil, în condiţii bazice, urmată de închiderea inelului, pentru a da un compus tienopiridin-carboxilat cu formula (XX). Un compus cu formula (XXI) este preparat în două etape dintr-un compus cu formula (XX). Într-o primă etapă, reacţia dintre un compus cu formula (XX) cu CDI; într-un solvent adecvat cum ar fi 1,dioxan, şi altele asemenea; la temperatura de reflux; pentru o perioadă de 12-24 ore. Într-o a doua etapă, hidroliza radicalului ester, cu o bază adecvată cum ar fi NaOH, LiOH, şi altele asemenea, într-un solvent cum ar fi MeOH, şi altele asemenea, la temperaturi care variază de la temperatura camerei până la 50°C, pentru o perioadă de 12 până la 24 ore, dau un compus acid cu formula (XXI).
În conformitate cu SCHEMA 7, un compus acid cu formula (XXI), cum s-a descris mai sus, este mai întȃi convertit la o clorură acidă compusă cu formula (XXII). De exemplu, un compus cu formula (XXI) este tratat cu un agent de clorinare cum ar fi clorura de tionil şi altele asemenea; într-un solvent cum ar fi toluen, şi altele asemenea, pentru a forma un compus cu formula (XXII).
Reacţiile de cuplare sunt obţinute prin tehnicile convenţionale de formare a legăturii amide care sunt bine cunoscute unei persoane calificate în domeniu, cum este reprezentat în SCHEMA 5. De exemplu, o acil halogenură (de exemplu, clorură) compusă cu formula (XXI), este reacţionată cu (1s,3r,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol, sau o amină cu formula (V), (VI), sau (VII) în prezenţa unui exces de amină terţiară, cum ar fi TEA, piridină, şi altele asemenea, opţional în prezenţa unui catalizator adecvat cum ar fi DMAP, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM sau THF, la o temperatură care variază de la temperatura camerei pȃna la temperatura de reflux a solventului, pentru a furniza un compus cu formula (I). O varietate de alte metodologii de cuplare a aminoacizilor sunt utilizate pentru a cupla compuşii cu formula (XXI). Reacţia unei amine accesibile disponibilă comercial sau sintetică cu formula (V), (VI), sau (VII); cu un acid substituit adecvat cu formula (XXI) în condiţiile de formare a legăturii amide furnizează un compus cu formula (I). Într-o realizare preferată, un compus cu formula (V), (VI), sau (VII), fie ca bază liberă sau fie ca o sare a unui acid, este reacţionat cu un compus acid cu formula (XXI), în prezenţa unui agent de dehidratare cum ar fi HOBt/EDAC, HATU, HOAT, T3P®, şi altele asemenea; o bază selectată adecvat cum ar fi DIPEA, TEA, şi altele asemenea; într-un solvent organic sau într-un amestec al acestora cum ar fi toluen, acetonitril, acetat de etil, DMF, THF, clorură de metilen, şi altele asemenea; pentru a da un compus cu formula (I). Într-o realizare în special preferată, agentul de dehidratare este HATU şi baza este TEA sau DIPEA. În cazurile în care compusul amină cu formula (V), (VI), sau (VII) are o grupare de protecţie (PG) a terţ-buticarbamatului (BOC), îndepărtarea grupării de protecţie (PG) a terţ-buticarbamatului (BOC), este realizată prin utilizarea unui acid cum ar fi HC1, TFA, acid p-toluensulfonic, într-un solvent cum ar fi MeOH, dioxan, sau DCM. Într-o realizare preferată, deprotejarea este obţinută cu HCl/MeOH sau TFA/DCM.
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH2, este reacţionat sub condiţii de aminare reductivă cu o aldehidă adecvată cum ar fi formaldehidă, paraformaldehidă, un agent reducător cum ar fi NaBH4, NaBH(OAc)3, şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, MeOH, THF, şi altele asemenea, pentru a da un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu N(CH3)2. Într-o metodă alternativă, un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH2, este reacţionat într-o a doua etapă de sinteză, cu paraformaldehida, pentru a forma imina într-o primă etapă, urmată de hidrogenare cu H2 şi Pd/C pentru a da un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(CH3).
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH2, este reacţionat cu agentul de acilare cum ar fi anhidridele şi halidele acizilor carboxilici cum ar fi anhidrida acetică, prop-2-enoil prop-2-enoat, anhidrida propionică, alchil C1-6(C=O)Cl, şi altele asemenea, în condiţiile descrise anterior, pentru a furniza un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(C=O)alchil C1-3, şi NH(C=O)CH=CH2.
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH2, este reacţionat cu un acid adecvat cum ar fi acidul 2-(dimetilamino)acetic, Boc-sarcozina, acidul 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetic, acidul (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoic, acidul acrilic, şi altele asemenea, sub condiţiile desscrise anterior de formare a legăturii amide pentru a furniza un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(C=O)CH2NH2; NH(C=O)CH2NH(CH3); şi NH(C=O)CH2N(CH3)2. O etapă de deprotejare, utilizând condiţiile descrise anterior, este utilizată unde este aplicabilă.
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH2, este reacţionat cu un reactiv de N-cianare cum ar fi BrCN, o bază cum ar fi TEA, într-un solvent cum ar fi DCM, pentru a furniza un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH-CN.
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(CH3), este format în două etape dintr-un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu OH. Într-o primă etapă, oxidarea cu un agent de oxidare cum ar fi Dess-Martin periodinana şi altele asemenea, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, pentru o perioadă de aproximativ 16 ore. Într-o a doua etapă, reacţia compusului keto sub condiţiile descrise anterior de aminare reductivă, furnizează un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(CH3).
Un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(CH3), poate fi format în două etape dintr-un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu OH. Într-o primă etapă, conversia OH la 4-metilbenzensulfonat, prin reacţia cu o bază adecvată cum ar fi DIEA, clorură de 4-metilbenzensulfonil, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM poate furniza 4-metilbenzensulfonatul. Reacţia ulterioară cu o amină adecvată cum ar fi metil amina, şi altele asemenea, poate furniza un compus cu formula (I), unde R2 este cicloalchil C5-6 substituit cu NH(CH3).
Compuşii cu formula (I) pot fi convertiţi la sărurile lor corespunzătoare utilizând metode cunoscute cuiva care are calificare obişnuită în domeniu. De exemplu, o amină cu formula (I) este tratată cu acid trifluoroacetic, HCl, sau acid citric într-un solvent cum ar fi Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, cloroform, sau izopropanol pentru a furniza forma de sare corespunzătoare. Alternativ, sărurile acidului trifluoroacetic sau acidului formic se obţin ca rezultat al inversării fazei de purificare prin condiţii HPLC. Formele cristaline de săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu formula (I) pot fi obţinute în formă cristalină prin recristalizare din solvenţi polari (incluzând amestecuri de solvenţi polari şi amestecuri apoase de solvenţi polari) sau din solvenţi nepolari (incluzând amestecuri de solvenţi nepolari).
Unde compuşii în conformitate cu această invenţie au cel puţin un centru chiral, ei pot exista corespunzător ca enantiomeri. Unde compuşii posedă două sau mai multe centre chirale, ei pot exista suplimentar ca diastereomeri. Trebuie să se înţeleagă că toţi astfel de izomeri şi amestecurile acestora sunt cuprinşi în domeniul prezentei invenţii.
Compuşii preparaţi în conformitate cu schemele descrise mai sus pot fi obţinuţi ca forme singure, cum ar fi enantiomeri singuri, prin sinteză specifică formei, sau prin rezoluţie. Compuşii preparaţi în conformitate cu schemele de mai sus pot fi obţinuţi alternativ ca amestecuri de diferite forme, cum ar fi amestecurile racemice (1:1) sau neracemice (nu 1:1). Unde amestecurile racemice şi neracemice de enantiomeri sunt obţinute, enantiomerii singuri pot fi izolaţi utilizând metode de separare convenţională cunoscute cuiva având calificare obişnuită în domeniu, cum ar fi cromatografie chirală, recristalizarea, formarea sării diastereomerice, derivatizarea aducţilor diastereomerici, biotransformarea, sau transformarea enzimatică. Unde sunt obţinute amestecuri regioizomerice sau diastereomerice, după cum este aplicabil, izomerii individuali pot fi separaţi utilizând metode convenţionale cum ar fi cromatografia sau cristalizarea.
Următoarele exemple specifice sunt furnizate pentru a ilustra mai departe invenţia şi diferite realizări preferate.
EXEMPLE
În obţinerea compuşilor descrişi în exemplele mai jos şi a datelor analitice corespunzătoare, dacă nu s-a indicat altfel, au fost urmate următoarele protocoale experimentale şi analitice.
Dacă nu se afirmă altfel, amestecurile de reacţie au fost agitate magnetic la temperatura camerei (rt) sub o atmosferă de azot. Unde soluţiile au fost „uscate«, ele au fost în general uscate pe un agent de uscare cum ar fi Na2SO4 sau MgSO4. Unde amestecurile, soluţiile, şi extractele au fost „concentrate«, ele au fost de obicei concentrate pe un evaporator rotativ la presiune redusă. Reacţiile sub iradiere în condiţii cu microunde au fost efectuate într-un iniţiator Biotage sau instrument CEM (Microwave Reactor) Discover.
Cromatografia pe gel de siliciu cu fază normală (FCC) a fost efectuată pe gel de siliciu (SiO2) utilizând cartuşe preambalate.
Preparativele de cromatografie de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP HPLC) au fost efectuată pe:
fie un Agilent HPLC cu o coloană Xterra Prep RP18 (5 µM, 30 x 100 sau 50 x 150mm) sau cu o coloană XBridge C18 OBD (5 µM, 30 x 100 sau 50 x 150mm), şi o fază mobilă de 5% ACN în 20mM NH4OH a fost ţinută timp de 2 min, apoi un gradient de 5-99% ACN peste 15 min, apoi ţinută la 99% ACN timp de 5 min, cu un debit de 40 sau 80 mL/min.
sau
fie un Shimadzu LC-8A Series HPLC cu o coloană Inertsil ODS-3 (3 µm, 30 x 100mm, T = 45°C), fază mobilă de 5% ACN în H2O (a,bele cu 0,05% TFA) a fost ţinută timp de 1 min, apoi un gradient de 5-99% ACN peste 6 min, apoi ţinută la 99% ACN timp de 3 min, cu un debit de 80 mL/min.
sau
fie un Shimadzu LC-8A Series HPLC cu o coloană XBridge C18 OBD (5 µm, 50 x 100mm), fază mobilă de 5% ACN în H2O (ambele cu 0,05% TFA) a fost ţinută timp de 1 min, apoi un gradient de 5-99% ACN peste 14 min, apoi ţinută la 99% ACN timp de 10 min, cu un debit de 80 mL/min.
sau
fie un Gilson HPLC cu o coloană XBridge C18 (5µm, 100 x 50mm), fază mobilă de 5-99% ACN în 20 mM NH4OH peste 10 min şi apoi ţinută la 99 ACN timp de 2 min, la un debit de 80 mL/min.
Testarea controlului calităţii include puritatea identităţii chimice, şi radiochimice prin HPLC utilizând o coloană XBridge C18 (5µm, 4,6 x 250 mm) eluată cu un amestec de acetat de metanol/amoniu 5 mM, 65/35, v/v la un debit de 1 mL/min echipat cu UV serială (280 nm) şi detecţie gama.
Prepararea fluidului supercritic prin cromatografie de lichide de înaltă performanţă (SFC) a fost efectuată fie pe un sistem SFC de preparare Jasco, fie pe un sistem APS 1010 de la Berger instruments, sau fie pe un SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, Franţa). Separările au fost efectuate la 100-150 bar cu un debit care variază de la 40-60 mL/min. Coloana a fost încălzită la 35-40°C.
Spectrul de masă (MS) a fost obţinut pe un Agilent series 1100 MSD utilizând ionizarea prin electropulverizare (ESI) în modul pozitiv dacă nu se indică altfel. Masa calculată (calc.) corespunde cu masa exactă.
Spectrul de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) a fost obţinut pe spectrometrele Bruker model DRX. Definiţiile pentru multiplicitate sunt după cum urmează: s = singlet, d = doublet, t= triplet, q = cvartet, m = multiplet, br = larg. Se va înţelege că pentru compuşii care cuprind un proton modificabil, respectivul proton poate sau nu poate fi vizibil pe un spectru RMN depinzând de alegerea solventului utilizat pentru rularea spectrului RMN şi concentraţia de compus în soluţie.
Numele chimice au fost generate utilizând ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) sau ACD/Nume versiunea 10.01 (Advanced Chemistry).
Compuşii denumiţi ca *R sau *S sunt compuşi enantiopuri unde configuraţia absolută nu a fost determinată.
METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ. Atropizomerii au fost cromatografiaţi pentru a izola cei doi atropizomeri separaţi, cu respectivii singuri atropizomeri etichetaţi arbitrar ca *S sau *R pentru a indica că compusul este un singur atropizomer dintr-o configuraţie absolută necunoscută. În cazurile în care configuraţia absolută a unui singur compus atropizomer a fost determinată, atropizomerii sunt denumiţi ca S sau R (cu S corespunzȃnd desemnărilor alternative aS, Sa, sau P; şi cu R corespunzȃnd desemnărilor alternative aR, Ra, sau M). Purificarea fost efectuată pe o coloană SFC chirală (Fază staţionară: Whelk O1 (S,S), 5 µm, 250 Ч 21,1mm coloană. Faza mobilă a fost: 40% CO2, 60% MeOH (0,2% acid formic)).
METODA 2 DE SEPARARE CHIRALĂ. Atropizomerii au fost cromatografiaţi pentru a izola cei doi atropizomeri separaţi, cu respectivii singuri atropizomeri etichetataţi arbitrar ca *S sau *R pentru a indica că compusul este un singur atropizomer dintr-o configuraţie absolută necunoscută. În cazurile în care configuraţia absolută a unui singur compus atropizomer a fost determinată, atropizomerii sunt denumiţi ca fie S sau R (cu S corespunzȃnd desemnărilor alternative aS, Sa, sau P; şi cu R corespunzȃnd desemnărilor alternative aR, Ra. sau M). Purificarea a fost efectuată pe o coloană SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 Ч 21,1mm coloană. Faza mobilă a fost: 60% CO2, 40% EtOH (0,3% iPrNH2).
Intermediar 1. Acid 5-(2-Metil-4-fenoxihenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 2-Metil-1-nitro-4-fenoxibenzen. La un balon cu fund rotund s-au adăugat fenol (42,5 g, 452 mmol), K2CO3 (125 g, 905 mmol), şi DMF (500 mL). La amestecul de reacţie s-a adăugat 5-fluoro-2-nitrotoluen (70,2 g, 452 mmol) şi reacţia a fost agitată la 80°C timp de 16 ore sub N2. Reacţia a fost diluată cu NH4Cl saturat şi a fost extrasă cu MTBE (3 Ч 400 mL). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate la sec pentru a da compusul din titlu (100 g, randament 92%) ca ulei maro.
Etapa B: 2-Metil-4-fenoxianilină. La o soluţie de 2-metil-1-nitro-4-fenoxibenzen (100 g, 436 mmol) în EtOH/H2O (3:1 raport, 2000 mL) s-au adăugat secvenţial NH4Cl (117 g, 2180 mmol) şi Fe (97 g, 1700 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la reflux timp de 2 ore, apoi reacţia a fost răcită la 25°C şi concentrată la sec. La reziduu s-a adăugat apă şi EtOAc şi stratul organic a fost separat, spălat cu NaHCO3 saturat şi saramură saturată, uscat (MgSO4), filtrat, şi concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (82 g, randament 90%).
Etapa C: 2-Cloro-4-(2-metil-4-fenoxianilino)piridin-3-carbonitril. La un balon cu fund rotund sub o atmosferă de N2 s-au adăugat 2-metil-4-fenoxianilină (30 g, 150 mmol), 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril (51,6 g, 195 mmol), şi dioxan (200 mL), urmate de bis(2-difenilfosfinofenil)eter (DPEphos) (16 g, 30 mmol), Pd(OAc)2 (3,36 g, 15 mmol), şi K3PO4 (89 g, 420 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (32 g, randament 63%) ca solid galben.
Etapa D: Metil 3-amino-4-(2-metil-4-fenoxianilino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat. La un balon cu fund rotund s-au adăugat 2-cloro-4-(2-metil-4-fenoxianilino)piridin-3-carbonitril (36 g, 107 mmol) în MeOH (150 mL). La această soluţie s-a adăugat NaOMe (14,5 g, 268 mmol) în MeOH (30 mL), urmat de metil 2-sulfanilacetat (23 g, 217 mmol). Amestecul de reacţie a fost refluxat peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit şi precipitatul galben a fost separat prin filtrare, spălat cu MeOH, şi uscat pentru a da compusul din titlu (30 g, randament 75%) ca solid galben.
Etapa E: Metil 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat. La un balon cu fund rotund s-au adăugat metil 3-amino-4-(2-metil-4-fenoxianilino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat (30,6 g, 75,5 mmol), carbonildiimidazol (CDI, 49 g, 300 mmol), şi 1,4-dioxan (500 ml). Reacţia a fost agitată la reflux peste noapte. Apoi amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi la reziduu s-a adăugat MeOH (200 mL) şi precipitatul care s-a format a fost separat prin filtrare şi uscat pentru a da compusul din titlu (28,1 g) ca solid galben.
Etapa F: Acid 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. La un balon cu fund rotund s-au adăugat metil 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat (9,2 g, 21 mmol), hidroxid de litiu (4,47 g, 106 mmol), THF (200 mL), MeOH (200 mL), şi apă (50 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la 50°C timp de 15 ore. Amestecul a fost concentrat la sec şi diluat cu H2O. PH-ul a fost ajustat până la 2 cu 1 M HCl şi precipitatul a fost filtrat şi uscat pentru a da compusul din titlu (8,1 g, randament 91%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C22H15N3O4S, 417,08; m/z găsită, 418,0 [M+H]+.
Intermediar 2: Acid 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 1-Nitro-4-fenoxibenzen. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapa A, utilizând 4-fluoronitrobenzen şi fenol, şi substituind carbonatul de sodiu cu carbonat de potasiu.
Etapa B. 4-Fenoxianilină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 16, Etapa B utilizând 1-nitro-4-fenoxibenzen. Într-o metodă alternativă, compusul din titlu a fost preparat utilizând Pt/C, în THF, la 50 atm de H2.
Etapa C. Acid 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 4-fenoxianilină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13N3O4S, 403,41; m/z găsită, 404,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,07 (br. s., 1H), 8,38 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 4H), 7,26 - 7,11 (m, 5H), 6,11 (d, J=5,2 Hz, 1H).
Intermediar 3. Acid 5-(2-Fluoro-6-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 4-Bromo-2-fluoro-6-metilanilină. La un balon cu fund rotund s-au adăugat 2-fluoro-6-metilanilină (7 g, 56 mmol) şi DMF anhidră (100 mL). Amestecul de reacţie a fost răcit într-o baie cu gheaţă, plasat sub o atmosferă de azot, şi tratat cu N-bromosuccinimidă (10 g, 56 mmol). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 min. Amestecul de reacţie a fost turnat într-o soluţie de apă de saramură diluată şi extras cu EtOAc. Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură diluată (3X), uscate (MgSO4), filtrate printr-un strat de siliciu, şi concentrate la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană obţinȃnd compusul din titlu (6,84 g, randament 60%) ca spumă galbenă.
Etapa B: Acid 5-(2-Fluoro-6-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele A şi C-F, utilizând 4-bromo-2-fluoro-6-metilanilină în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C22H14FN3O4S, 435,07; m/z găsită, 436,1 [M+H]+.
Intermediar 4: 2-Cloro-4-[4-(ciclohexoxi)-2-metilanilino]piridin-3-carbonitril.
Etapa A: 2-Cloro-4-(4-metoxi-2-metilanilino)piridin-3-carbonitril. Un amestec de 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril (1,7 g, 6,4 mmol), 4-metoxi-2-metilanilină (880 mg, 6,4 mmol), DPEPhos [bis(2-difenilfosfinofenil)eter] 690 mg, 1,3 mmol), acetat de paladiu(II) (145 mg, 0,646 mmol), şi K3PO4 (3,7 mg, 0,017 mmol) în dioxan (20 mL) a fost degazat sub vid şi încălzit la 120°C peste noapte. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (1,1 g, randament 63%) ca solid maro.
Etapa B: 2-Cloro-4-(4-hidroxi-2-metilamilino)piridin-3-carbonitril. La o soluţie de 2-cloro-4-(4-metoxi-2-metilanilino)piridin-3-carbonitril (1,1 g, 4,0 mmol) în DCM anhidru (15 mL) s-a adăugat cu grijă o soluţie de bor tribromidă în DCM (1 M, 12 mL 3,0 echiv, 12 mmol) la 0°C, şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost stinsă cu apă (20 mL), extrasă cu etil eter, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (900 mg, randament 86%) ca solid galben.
Etapa C: 2-Cloro-4-[4-(ciclohexoxi)-2-metilanilino]piridin-3-carbonitril. La un amestec de 2-cloro-4-(4-hidroxi-2-metilanilino)piridin-3-carbonitril (1,0 g, 3,9 mmol), ciclohexanol (1,16 g, 11,6 mmol), şi PPh3 (1,5 g, 5,7 mmol) în THF (20 mL) la 0°C s-a adăugat DIAD (1,17 g, 5,79 mmol). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost concentrat la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (400 mg, randament 30 %) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C19H20ClN3O, 341,13; m/z găsită, 342 [M+H]+.
Intermediar 5: Acid 5-(4-(Ciclohexiloxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele D-F, utilizând, 2-cloro-4-[4-(ciclohexoxi)-2-metilanilino]piridin-3-carbonitril (Intermediarul 4, produs în etapa D) în Etapa D. MS (ESI): masă calc. pentru C22H21N3O4S, 423,13; m/z găsită, 424,1 [M+H]+.
Intermediar 6. Acid 5-(2-Fluoro-4-fenonphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 2-Fluoro-1-nitro-4-fenoxibenzen. O soluţie de acid fenilboronic (1 g, 8,2 mmol), 3-fluoro-4-nitrofenol (2,6 g, 16,5 mmol), cupru (II) acetat (1,9 g, 10,5 mmol), trimetilamină (2,5 g, 24,7 mmol), site moleculare, în DCM (50 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi concentrat la presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, Eter de petrol: Acetat de etil = 100: 1 - 50: 11) a dat compusul din titlu (400 mg, 21%).
Etapa B. Acid 5-(2-Fluoro-4-fenoxvfenvl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C utilizând 2-Fluoro-1-nitro-4-fenoxibenzen în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C21H12FN3O4S, 421,05; m/z găsită, 422,1 [M+H]+.
Intermediar 7: Acid 5-(4-Isoproponphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 1-Izopropoxi-4-nitrobenzen. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapa A utilizând 3-metil-4-nitrofenol şi 2-iodopropan.
Etapa B. Acid 5-(4-Isoproponphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C utilizând 1-izopropoxi-4-nitrobenzen în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15N3O4S, 369,08; m/z găsită, 370,3 [M+H]+.
Intermediar 8: Clorură de 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil.
La o soluţie de acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, 500 mg, 1,20 mmol) în DCM anhidru (20 mL) s-au adăugat 2 picături de DMF şi s-a răcit la 0°C. Apoi s-a adăugat încet oxalil diclorură (760 mg, 6,0 mmol) şi s-a agitat la 40°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (260 mg), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare.
Intermediar 9: Clorură de 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaptilenă-2-carbonil.
La un balon de 200 mL cu fund rotund cu o bară de agitare s-au adăugat acid 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenafti1enă-2-carboxilic (Intermediarul 2, 3,9 g, 9,7 mmol) şi clorură de tionil (50 mL, 680 mmol) şi a fost încălzit într-o baie de nisip la 90°C la reflux timp de 90 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec. S-a adăugat DCM (75 mL) şi amestecul de reacţie a fost concentrat la sec (repetat de două ori) pentru a da compusul din titlu ca soluţie stoc în THF (0,1 M, 100 mL), care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Intermediar 10. Clorură de 4-Oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28).
Intermediar 11: Acid 5-(4-Etil-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 4-Etil-2-metilanilină. La o soluţie de 4-bromo-2-metilanilină (1,86 g, 10,0 mmol), Cs2CO3 (9,77 g, 30,0 mmol), şi Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,200 mmol) într-un tub Schlenk sub o atmosferă de N2 s-a adăugat THF uscat (30 mL). La suspensia agitată s-a adăugat trietilboran (30 mL, 1 M soluţie în THF, 30 mmol) într-o porţie, şi amestecul a fost refluxat timp de 5 ore. Reacţia a fost răcită la 0°C şi stinsă prin adăugarea de 10% NaOH apoasă şi 30% H2O2 apoasă. După agitare timp de 30 min la temperatura camerei, amestecul a fost extras cu EtOAc, stratul organic combinat spălat succesiv cu FeSO4 apoasă şi saramură, uscat pe Na2SO4 anhidru, filtrat, şi concentrat la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid alb (1,1 g, randament 83%). MS (ESI): masă calc. pentru C9H13N, 135,21; m/z găsită, 136,2 [M+H]+.
Etapa B: Acid 5-(4-Etil-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 4-etil-2-metilanilină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15N3O3S, 353,08; m/z găsită, 353,9 [M+H]+.
Intermediar 12: Acid 5-(2-Metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: Tetrahidropiran-4-il metansulfonat. O soluţie de tetrahidropiran-4-ol (2,0 g, 20 mmol) şi diizopropiletilamină (3,00 g, 23,5 mmol) în DCM (20 mL) a fost răcită la 0°C şi s-a adăugat clorură de metansulfonil (2,50 g, 21,5 mmol) în picătură şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (3,72 mg, randament 100%), care a fost utilizat în etapa următoare direct.
Etapa B: Acid 5-(2-Metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele A-F utilizând tetrahidropiran-4-il metansulfonat şi 3-metil-4-nitrofenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C21H19N3O5S, 425,10; m/z găsită, 426,1 [M+H]+.
Intermediar 13: Acid 5-(4-Metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic.
Etapa A: 4-Metil-2-fenoxipirimidin-5-amină. Un amestec de 2-cloro-4-metilpirimidin-5-amină (4,96 g, 34,55 mmol), fenol (4,35 g, 46,22 mmol), CuI (1,35 g, 7,09 mmol), N,N-dimetilglicină (747 mg, 7,24 mmol) în dioxan (40 mL), şi Cs2CO3 (17,13 g, 52,58 mmol) a fost degazat şi încălzit la 90°C sub N2 timp de 3 zile. Reacţia a fost răcită la temperatura camerei şi diluată cu apă (100 mL) şi extrasă cu EtOAc (2 Ч 200 mL). Straturile organice combinate au fost uscate pe Na2S2O4 anhidru, filtrate, şi concentrate la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (40,07 g, randament 57,64%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C11H11N3O, 201,2; m/z găsită, 202,1 [M+H]+.
Etapa B. Acid 5-(4-Metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 4-Metil-2-fenoxipirimidin-5-amină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,07; m/z găsită, 419,9 [M+H]+.
Intermediar 14: Acid 4-Oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 13, utilizând 5-bromopirimidin-2-amină şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11N5O4S, 405,05; m/z găsită, 406,0 [M+H]+.
Intermediar 15: Acid 5-(2-Metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 2-(3-Metil-4-nitrofenoxi)pirimidină. O soluţie de 3-metil-4-nitrofenol (3 g, 19,5 mmol), 2-cloropirimidină (2,2 g, 19,5 mmol), Cu (125 mg, 1,9 mmol), K2CO3 (5,4 g, 39,1 mmol) în DMSO (20 mL), a fost agitată la 90°C timp de 24 ore. A fost adăugată apă şi precipitatul rezultat a fost filtrat pentru a da compusul din titlu ca solid galben care a fost utilizat brut fără purificare suplimentară.
Etapa B. 2-Metil-4-(pirimidin-2-iloxi)anilină. 2-(3-Metil-4-nitrofenoxi)pirimidina (din etapa A) a fost dizolvată în MeOH (150 mL). S-a adăugat Pd/C (2 g) şi amestecul de reacţie a fost agitat sub H2 timp de 16 ore. Amestecul rezultat a fost filtrat şi concentrat la presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca solid galben pal (2,8 g, 71 % în 2 etape).
Etapa C. Acid 5-(2-Metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F utilizând 2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)anilină în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,07; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Intermediar 16: Acid 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 4-Nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridină. O soluţie de 2-cloro-4-nitropiridină (2,50 g, 15,8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolan (3,557 mL, 18,92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,643 g, 0,788 mmol), şi K2CO3 (3,27 g, 23,7 mmol) în dioxan (40 mL) şi H2O (10 mL) a fost agitată la 80°C peste noapte. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (2,2 g, randament 85%). MS (ESI): masă calc. pentru C8H8N2O2, 164,16; m/z găsită, 165,1 [M+H]+.
Etapa B. 2-Izopropilpiridin-4-amină. La o soluţie de 4-nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridină (2,2 g, 13,4 mmol) în MeOH (50 mL), s-a adăugat 10% Pd/C (200 mg). Amestecul de reacţie a fost agitat sub 1 atm de H2 timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-un strat de Celite®, şi concentrat la presiune redusă pentru a da compusul din titlu (1,8 g, 99,8 %).
Etapa C: Acid 5-(2-Izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 2-izopropilpiridin-4-amină în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14N4O3S, 354,08; m/z găsită, 355,0 [M+H]+.
Intermediar 17: Acid 5-(4-Izopropil-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 4-Izopropil-2-metil-anilină. La o soluţie de 4-iodo-2-metilanilină (4,0 g, 17 mmol) şi Pd(dppf)2Cl2 (140 mg, 0,17 mmol) în THF (50 mL) s-a adăugat clorură de izopropilmagneziu (25,5 mL, 51,0 mmol) la -78°C şi a fost reacţionată la reflux timp de 4 ore. Reacţia a fost stinsă cu o soluţie saturată de NH4Cl, extrasă cu EtOAc, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid maro (320 mg).
Etapa B: Acid 5-(4-Izopropil-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 4-izopropil-2-metil-anilină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C.
Intermediar 18: Acid 5-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 6-Izobutil-4-metilpiridin-3-amină. La un balon de 200 mL cu fund rotund s-au adăugat 6-bromo-4-metilpiridin-3-amină (5,42 g, 29,0 mmol) şi complex de diclorometan de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladiu(II)diclorură (520 mg, 0,631 mmol). Vasul a fost evacuat apoi reumplut cu azot. S-a adăugat THF (20 mL), urmată de bromură de izobutilzinc(II) (0,5 M în THF, 80 mL, 40 mmol) prin seringă, apoi amestecul de reacţie a fost încălzit la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu bicarbonat de sodiu apos saturat (300 mL) şi extras cu EtOAc (2 Ч 300 mL). Straturile organice combinate au fost uscate (MgSO4), concentrate sub vid, şi reziduul a fost purificat prin FCC (SiO2, 40-80% EtOAc/hexani) pentru a da compusul din titlu (3,646 g, randament 77%) ca solid maro.
Etapa B: Metil 3-amino-4-((6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat. La un balon cu fund rotund sub o atmodferă de N2 s-au adăugat 6-izobutil-4-metilpiridin-3-amină (53,5 g, 326 mmol), 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril (94,8 g, 358 mmol) şi dioxan (1000 mL), urmate de bis(2-difenilfosfinofenil)eter (DPEphos) (10,5 g, 19,5 mmol), Pd(OAc)2 (2,92 g, 13,0 mmol), şi Cs2CO3 (265 g, 814 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 105°C timp de 3 ore. S-a adăugat metil 2-mercaptoacetat (51,9 g, 489 mmol), şi reacţia a fost agitată la 105°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi concentrat. Reziduul a fost suspendat în MeOH (400 mL) şi agitat timp de 2 ore la temperatura camerei. Precipitatul rezultat a fost izolat prin filtrare şi uscat sub vid pentru a da compusul din titlu (75,3 g, randament 62%) ca solid galben.
Etapa C: Metil 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat. La un balon cu fund rotund s-au adăugat metil 3-amino-4-((6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat (30,0 g, 81 mmol), carbonildiimidazol (CDI, 39,4 g, 243 mmol), trietilamină (24,6 g, 243 mmol) şi 1,4-dioxan (300 mL). Reacţia a fost agitată la 100°C timp de 6 ore, apoi răcită la 50°C. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare, clătit cu MeOH şi uscat sub vid pentru a da compusul din titlu (27 g, 84%) ca un solid alburiu.
Etapa D: Acid 5-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. La un balon cu fund rotund s-au adăugat metil 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat (68,0 g, 172 mmol), hidroxid de litiu (36,0 g, 858 mmol), şi un amestec de 5:2:2 THF:MeOH:H2O (4 L). Amestecul de reacţie a fost agitat la 80°C timp de 4,5 ore. Amestecul a fost concentrat la sec şi diluat cu H2O. Soluţia a fost acidulată prin adăugarea de 1 M HCl şi precipitatul rezultat a fost filtrat şi uscat sub vid pentru a da compusul din titlu (63 g, randament 96%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C22H15N3O4S, 417,08; m/z găsită, 418,0 [M+H]+.
Intermediar 19: Acid 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A: 3-Fenilanilină. La o soluţie de acid fenilboronic (12,19 g, 100 mmol) în MeOH (150 mL) s-au adăugat secvenţial Na2CO3 (21,2 g, 200 mmol) şi 3-bromoanilină (17,2 g, 100 mmol). La suspensie s-a adăugat Pd(OAc)2 (562 mg, 2,50 mmol) şi reacţia a fost încălzită până la reflux până când a apărut o suspensie neagră. Suspensia a fost răcită la temperatura camerei, diluată cu MeOH, şi precipitatul negru a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat la sec şi reziduul a fost preluat în apă şi DCM. Faza organică a fost colectată, uscată pe Na2CO3 anhidru, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu ca ulei maro (18,37 g, randament 100,0%).
Etapa B: Acid 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengphthylene-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 3-fenilanilină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13N3O3S, 387,07; m/z găsită, 388,1 [M+H]+
Intermediar 20: Acid 4-Oxo-5-(2-phepylpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 2-Fenilpiridin-4-amină. Un amestec de 4-cloropiridin-2-amină (64 g, 498 mmol), fenil boronic acid (61 g, 500 mmol), Na2CO3 (159 g, 1,5 mol), Pd(PPh3)4 (6,4 g) în H2O/EtOH/toluen (500 mL) a fost încălzit la 90°C într-un vas etanşat timp de 14 ore. Amestecul brut a fost răcit, filtrat, şi concentrat la presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, PE:EtOAc (100:1) a dat compusul din titlu (64 g, 75%).
Etapa B. Acid 4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 2-fenilpiridin-4-amină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12N4O3S, 388,06; m/z găsită, 388,8 [M+H]+.
Intermediar 21: Acid 4-Oxo-5-(4-phealpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 20, substituind 4-bromopiridin-2-amina cu 4-cloropiridin-2-amină, şi substituind Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 cu Pd(PPh3)4 în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12N4O3S, 388,06; m/z găsită, 389,0 [M+H]+.
Intermediar 22. Acid 4-Oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 20, substituind 5-bromopiridin-3-amina cu 4-cloropiridin-2-amină în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12N4O3S, 388,06; m/z găsită, 388,8 [M+H]+.
Intermediar 23: Acid 4-Oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 20, substituind 6-cloropirimidin-4-amina cu 4-cloropiridin-2-amină, şi substituind Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 cu Pd(PPh3)4 în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11N5O3S, 389,06; m/z găsită, 390,2 [M+H]+.
Intermediar 24: Acid 5-(6-Ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 2-Ciclobutoxi-4-metil-5-nitropiridină. La o soluţie de ciclobutanol (2 g, 28,8 mmol), Cs2CO3 (12,5 g, 38,4 mmol) în ACN (19,2 mL) s-a adăugat în picătură 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină (3 g, 19,2 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 20 ore. S-au adăugat H2O (300 mL) şi DCM (200 mL) la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie a fost extras cu DCM. Organicele combinate au fost separate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate la presiune redusă. Compusul brut din titlu, ca ulei roşu, a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa B. 6-Ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-amină. Brutul 2-ciclobutoxi-4-metil-5-nitropiridină, din etapa A, a fost dizolvat în 5:1 acetonă/apă (96 mL), şi clorură de amoniu (5 g), şi răcit într-o baie cu gheaţă. La amestecul de reacţie s-a adăugat Zn (12,5 g, 192 mmol) în bucăţi. Amestecul răcit a fost agitat timp de 5 minute la 0°C apoi la temperatura camerei timp de 2,5 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat Mg2SO4 (40 g) şi EtOAc (300 mL), şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de încă 2-3 ore suplimentare. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite®, şi rezultatele organice au fost concentrate la presiune redusă pentru a da compusul din titlu (3 g, 89% în 2 etape).
Etapa C. Metil 5-(6-ciclobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapa C, utilizând 6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-amină, şi substituind Cs2CO3 cu K3PO4.
Etapa D. Acid 5-(6-Ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele D-F. MS (ESI): masă calc. pentru C19H16N4O4S, 396,09; m/z găsită, 397,1 [M+H]+.
Intermediar 25. Acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Etapa A. 2-Ciclopentiloxi-4-metil-5-nitropiridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 24, Etapa A, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi ciclopentanol.
Etapa B. 6-Ciclopentiloxi-4-metilpiridin-3-amină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 16, Etapa B, utilizând 2-ciclopentiloxi-4-metil-5-nitropiridină.
Etapa C. Acid 5-(6-(Ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 6-ciclopentiloxi-4-metilpiridin-3-amină în Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C20H18N4O4S, 410,10; m/z găsită, 411,0 [M+H]+.
Intermediar 26: Acid 4-Oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 5-bromo-2-nitropiridină şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12N4O4S, 404,06; m/z găsită, 404,7 [M+H]+.
Intermediar 27: Acid 5-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină sau 2-cloro-4-metil-5-nitropiridină şi fenol, şi DMF sau ACN în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14N4O4S, 418,07; m/z găsită, 419 [M+H]+.
Intermediar 28: Acid 4-Oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 2-cloro-5-nitropiridină şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12N4O4S, 404,06; m/z găsită, 405,0 [M+H]+.
Intermediar 29: Acid 5-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 6-cloro-2-metil-3-nitropiridină şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14N4O4S, 418,07; m/z găsită, 419,0 [M+H]+.
Intermediar 30. Acid 5-(6-Izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi propan-2-ol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16N4O4S, 384,09; m/z găsită, 385,0 [M+H]+.
Intermediar 31: Acid 5-(4-Izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 3-metil-4-nitrofenol şi 2-iodopropan în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17N3O4S, 383,09; m/z găsită, 384,1 [M+H]+.
Intermediar 32. Acid 5-(4-((6-Metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 1-fluoro-4-nitrobenzen şi 6-metilpiridin-3-ol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14N4O4S, 418,07; m/z găsită, 419,0 [M+H]+.
Intermediar 33. Acid 5-(6-Izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi 2-metil-1-propanol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H18N4O4S, 398,10; m/z găsită, 399,0 [M+H]+.
Intermediar 34: Acid (E)-4-(terţ-butoxicarbonilamino)but-2-enoic.
Etapa A: Acid (E)-4-Aminobut-2-enoic. La o soluţie de acid (E)-4-bromobut-2-enoic (1,0 g, 6,1 mmol) în THF (20 mL) într-o baie cu gheaţă s-a adăugat NH4OH apoasă (10 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 6 ore. Amestecul a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (0,613 g, randament 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid (E)-4-(terţ-butoxicarbonilamino)but-2-enoic. O soluţie de acid (E)-4-aminobut-2-enoic (0,613 g, 6,06 mmol), (Boc)2O (1,587 g, 7,272 mmol), K2CO3 (1,675 g, 12,12 mmol), THF (30 mL), şi apă (15 mL) a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost dispersat între EtOAc şi apă. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (0,305 g, randament 25,0%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C9H15NO4, 201,10; m/z găsită, 102 [M -Boc +H]+.
Intermediar 35: terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat.
Etapa A: terţ-butil ((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)carbamat. La o soluţie de di-terţ-butil dicarbonat (4,087 mL, 21,01 mmol) şi diizopropiletilamină (2,87 mL, 17,4 mmol) în THF (60 mL) s-a adăugat (1R,4R)-4-aminociclohexanol (2,00 g, 17,4 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost uscat la presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca solid alb (3,49 g, randament 87,0%), care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa B: terţ-butil ((1S,4S)-4-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)ciclohexil)carbamat. La o soluţie agitată de terţ-butil ((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)carbamat (3,49 g, 16,2 mmol), ftalimidă (2,50 g, 17,0 mmol), şi trifenilfosfină (6,38 g, 24,3 mmol) în THF (50 mL) sub azot la 0°C s-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil (4,82 g, 24,3 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (2,24 g, randament 40,1%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C19H24N2O4, 344,40; m/z găsită, 345,0 [M+H]+.
Etapa C: terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat. O soluţie de terţ-butil ((1S,4S)-4-(1,3-dioxoizoindolin-2-il)ciclohexil)carbamat (2,238 g, 6,498 mmol) şi hidrat de hidrazină (1,104 mL, 19,49 mmol) în EtOH (20 mL) a fost agitată la 80°C timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu 1M NaOH şi extras cu DCM. Stratul organic a fost separat, uscat (MgSO4), filtrat, şi concentrat la sec. Reziduul a fost diluat cu toluen şi distilat la presiune redusă de două ori pentru a da compusul din titlu (1,342 g, randament 96,00%), care a fost utilizat fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C11H22N2O2, 214,30; m/z găsită, 215,0 [M+H]+.
Intermediar 36. N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)acrilamidă.
Metoda A:
Etapa A: terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclopentil)carbamat (15 g, 75 mmol) în DCM (300 mL) s-a adăugat trietilamină (13,53 mL, 97,36 mmol), urmată de clorură de prop-2-enoil (6,97 mL, 86,1 mmol) la 0°C cu agitare. Baia de răcire a fost îndepărtată, şi amestecul a fost agitat timp de 60 minute la temperatura camerei. Reacţia a fost stinsă cu 1% HCl apoasă şi extrasă cu DCM. Fazele organice au fost combinate şi spălate consecutiv cu NaHCO3 apoasă şi saramură şi uscate pe sulfat de sodiu anhidru. Soluţia a fost filtrată, concentrată la sec, şi reziduul a fost purificat prin recristalizare din DCM pentru a da compusul din titlu (14,5 g, randament 75,1%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C13H22N2O3, 254,32; m/z găsită, 155,1 (minus Boc grup) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68-7,50 (m, 1H), 6,47-6,31 (m, 1H), 6,28-6,16 (m, 1H), 6,12-5,96 (m, 1H), 5,60-5,46 (m, 1H), 4,13-3,98 (m, 1H), 3,88-3,68 (m, 1H), 1,87- 1,58 (m, 3H), 1,55-1,37 (m, 3H), 1,32 (s, 9H).
Etapa B: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (800 mg, 3,146 mmol) în DCM (20 mL) s-a adăugat acid metansulfonic (1,208 g, 12,58 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da compusul din titlu (485 mg, randament 100%) ca ulei galben, care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Metoda B:
Etapa A: Terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat (1,0 g, 5,0 mmol) şi trietilamină (0,606 g, 5,99 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat anhidridă acrilică (824 mg, 6,53 mmol) în picătură într-o baie cu gheaţă şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost diluată cu DCM, spălată cu HCl (1,0 M), NaHCO3 saturată apoasă, şi NaCl apoasă succesiv. Faza organică a fost colectată, uscată pe Na2SO4 anhidru, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu (1,1 g, randament 87%) ca solid alb, care a fost utilizat fără purificare suplimentară în următoare reacţie. MS (ESI): masă calc. pentru C13H22N2O3, 254,32; m/z găsită, 255,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)acrilamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat (800 mg, 1,90 mmol) în 4 M HCl în MeOH (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 60 minute. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da compusul din titlu care a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Intermediar 37: Terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat.
Etapa A: Terţ-butil N-[(1R,3S)-3-(benziloxicarbonilamino)ciclopentil]carbamat. La o soluţie de acid (1S,3R)-3-(terţ-butoxicarbonilamino)ciclopentancarboxilic (10,0 g, 43,6 mmol), fenilmetanol (9,04 mL), şi trietilamină (9 mL) în toluen (100 mL) s-a adăugat difenil fosforazidat (9,7 mL). Reacţia a fost încălzită la 100°C şi reacţionată peste noapte. Amestecul a fost spălat cu NaHCO3 saturată şi extras cu acetat de etil. Faza organică a fost evaporată la sec şi a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (9,6 g, randament 66%).
Etapa B: Terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. Un amestec de terţ-butil N-[(1R,3S)-3-(benziloxicarbonilamino)ciclopentil]carbamat (9,6 g, 29 mmol) în etanol (100 mL) a fost hidrogenat la temperatura camerei (H2, 30 psi) utilizând Pd(OH)2 (20% pe carbon, 2 g). Reacţia a fost agitată peste noapte şi catalizatorul a fost separat prin filtrare şi filtratul a fost evaporat la sec pentru a da compusul brut din titlu (5,4 g, randament 94%).
Intermediar 38: Terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat.
La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat (411,5 mg, 1,92 mmol) şi trietilamină (291, 2,88 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat anhidridă acrilică (208,5 mg, 2,304 mmol) în picătură într-o baie cu gheaţă şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost diluată cu DCM, spălată cu HCl (1 M), NaHCO3 saturată apoasă, şi saramură succesiv. Faza organică a fost colectată şi concentrată la sec. Reziduul a fost dizolvat în DCM (2 mL) şi s-a adăugat acid metansulfonic (369 mg, 3,84 mmol) şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da compusul din titlu (611 mg, randament 189%), care a fost utilizat fără purificare suplimentară în următoare reacţie.
Intermediar 39: N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)acrilamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 36, utilizând terţ-butil ((1s,4s)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A.
Intermediar 40: N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă.
Etapa A: terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat (1,4 g, 6,5 mmol) şi trietilamină (1,32 g, 13,1 mmol) în DCM (15 mL) s-a adăugat anhidridă acrilică (824 mg, 6,53 mmol) în picătură într-o baie cu gheaţă şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost spălată cu HCl (0,5 M), NaHCO3 apoasă, şi NaCl apoasă. Faza organică a fost colectată, uscată pe Na2SO4 anhidru, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu (1,3 g, randament 74%) ca solid galben, care a fost utilizat fără purificare suplimentară în următoare reacţie.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat (Intermediarul 38) în MeOH (2 mL) s-a adăugat HCl (1 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da compusul din titlu (72 mg), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C9H16N2O, 168,24; m/z găsită, 169,1 [M+H]+.
Intermediar 41: N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 36, utilizând terţ-butil ((1R,2R)-2-aminociclohexil)carbamat în Etapa A.
Intermediar 42: 2-((3-(4-Amino-3-metilfenoxi)benzil)oxi)benzonitril.
Etapa A: 3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)benzaldehidă. La un amestec de 3-hidroxibenzaldehidă (24,4 g, 200 mmol) în DCM (500 mL) s-a adăugat Et3N (30,3 g, 300 mmol) şi TBSCl (33,1 g, 220 mmol) şi s-a agitat temperatura camerei timp de 3 ore. Reacţia a fost dispersată între DCM şi saturată cu soluţie apoasă de NH4Cl. Stratul organic a fost colectat, condensat şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (PE/EA) pentru a da compusul din titlu (47,3 g, randament 100%).
Etapa B: (3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)fenil)metanol. La un amestec de 3-((tertbutildimetilsilil)oxi)benzaldehidă (47,3 g, 200 mmol) în MeOH (30 mL) răcit la 0°C s-a adăugat în porţii NaBH4 (3,78 g, 100 mmol). După ce adăugarea a fost completată, reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Substanţele volatile au fost îndepărtate sub vid. S-au adăugat apă şi EtOAc la reziduu, stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub vid pentru a furniza produsul ţintă ca ulei galben, care a fost utilizat mai departe în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa C: 2-((3-((terţ-butildimetilsilil)oxi)benzil)oxi)benzonitril. La un amestec de (3-((tertbutildimetilsilil)oxi)fenil)metanol (13,94 g, 60 mmol) în THF (200 mL) s-au adăugat secvenţial 2-hidroxibenzonitril (8,58 g, 72 mmol), Ph3P (18,88 g, 72 mmol) şi DIAD (14,56 g, 72 mmol) în picătură la temperatura camerei şi reacţia a fost agitată timp de o oră. S-au adăugat NH4Cl saturată apoasă şi EtOAc, stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, condensat sub vid şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (PE/EA) pentru a da compusul din titlu (17,0 g, randament 83%).
Etapa D: 2-((3-hidroxibenzil)oxi)benzonitril. La un amestec de 2-((3-((tertbutildimetilsilil)oxi)benzil)oxi)benzonitril (17,0 g, 50 mmol) în THF (250 mL) s-a adăugat o soluţie 1M de TBAF (60 mL, 60 mmol) şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. S-au adăugat o soluţie apoasă saturată de NH4Cl şi EtOAc, stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4, filtrat, condensat şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană(MeOH/DCM) pentru a da compusul din titlu (11,3 g, randament 100%).
Etapa E: 2-((3-(3-metil-4-nitrofenoxi)benzil)oxi)benzonitril. Un amestec de 2-((3-hidroxibenzil)oxi)benzonitril (11,3 g, 50 mmol), 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen (7,8 g, 50 mmol), K2CO3 (13,8 g, 100 mmol) în 200 mL de DMSO a fost agitat sub N2 la 150°C timp de 4 ore. Amestecul a fost condensat şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (PE/EA) pentru a da compusul din titlu (15,1 g, randament 84%).
Etapa F: 2-((3-(4-amino-3-metilfenoxi)benzil)oxi)benzonitril. La un amestec de 2-((3-(3-metil-4-nitrofenoxi)benzil)oxi)benzonitril (15,1 g, 42 mmol) în EtOH (420mL) şi apă (140 mL) s-au adăugat secvenţial NH4Cl (11,2 g, 210 mmol), fier (9,38 g, 168 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat la reflux timp de 4 ore şi apoi răcit la temperatura camerei. Amestecul a fost diluat cu DCM (500 mL) şi apă (200 mL), stratul organic a fost colectat, condensat şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/apă) pentru a da compusul din titlu (13,9 g, randament 100%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H18N2O2, 330,14; m/z găsită, 331,1 [M+H]+.
Intermediar 43: Metil 5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1 Etapele C-E, utilizând 2-((3-(4-amino-3-metilfenoxi)benzil)oxi)benzonitril (Intermediarul 42) în loc de 2-metil-4-fenoxianilină în Etapa C.
Intermediar 44: Acid (E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilic.
La un balon de 50 mL cu fund rotund montat cu o bară de agitare sub N2 s-au adăugat acid cianoacetic (1,70 g, 20 mmol), ciclopropancarbaldehidă (1,40 g, 20 mmol), acetat de amoniu (60 mg, 0,8 mmol), şi toluen (20 mL) şi balonul a fost încălzit într-o baie de nisip setată la 110°C. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, solidul a fost filtrat şi uscat pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (2,02 g, randament 73%).
Intermediar 45: N-[(1S,3R)-3-Aminociclopentil]prop-2-enamidă.
La o soluţie răcită (-20°C) de terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat (235,7 mg, 1,17 mmol) şi TEA (,245 mL, 1,76 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat în picătură clorură de acriloil (0,12 mL, 1,41 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, şi în acelaşi vas s-au adăugat 2 mL de TFA. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi s-au adăugat 2M NH3/MeOH (5 mL). Amestecul de reacţie brut a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi trecut printr-un tampon de gel de siliciu. Compusul sub formă de placă a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Intermediar 46: N-[(1R,2R)-2-Aminociclopentil]prop-2-enamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 36, utilizând terţ-butil ((1R,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 17,1, 1,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,25 - 4,96 (m, 1H), 4,36 - 4,20 (m, 1H), 3,95 - 3,72 (m, 1H), 2,50 - 2,32 (m, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,98 - 1,62 (m, 5H).
Exemplul 1: N-(11S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La un balon cu fund rotund s-au adăugat acid 5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S, 42 mg, 0,10 mmol), terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat (Intermediarul 35, 32 mg, 0,15 mmol), trietilamină (20 mg, 0,20 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol), şi DMF (1 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Intermediarul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană. Intermediarul a fost dizolvat în MeOH (15 mL) şi s-a adăugat HCl saturată apoasă (5 mL). Amestecul rezultat a fost concentrat la sec. Reziduul a fost dispersat între DCM şi 10% NH3 apoasă. Stratul organic a fost colectat şi concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (51,4 mg, randament 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa B: N-((1S,4S)-4-acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (51,4 mg, 0,100 mmol), şi trietilamină (20 mg, 0,20 mmol), în DCM (15 mL) s-a adăugat clorură de prop-2-enoil (9,0 mg, 0,10 mmol) în picătură la 0°C. Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 min. Reacţia a fost dispersată între DCM şi apă, stratul organic a fost colectat, şi concentrat la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (25 mg, randament 42%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,66; m/z găsită, 568,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (br, 1H), 8,35-8,21 (m, 1H), 8,18-7,85 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,37-6,25 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,98-5,84 (m, 1H), 5,58-5,51 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,76-1,55 (m, 8H).
Exemplul 2: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 utilizând terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclohexil)carbamat şi acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1). MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,25-6,17 (m, 2H), 6,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,67-5,60 (m, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 5H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,24-1,16 (m, 1H).
Exemplul 3: N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Clorură de 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil. La o soluţie de acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, 500 mg, 1,20 mmol) în DCM anhidru (20 mL) s-au adăugat 2 picături de DMF şi apoi s-a răcit la 0°C. S-a adăugat apoi încet diclorură de oxalil (760 mg, 6,0 mmol) şi s-a agitat la 40°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (260 mg), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare.
Etapa B: N-(1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de clorură de 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (372,2 mg, 0,854 mmol), trimetilamină (259 mg, 2,5 mmol), în DCM (50 mL), s-a adăugat N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)acrilamidă (252 mg, 1,5 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute, apoi a fost concentrat la presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, (MeOH/apă), apoi preparativa TLC (DCM/MeOH = 15/1) au dat compusul din titlu (74 mg, 15%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,34-7,88 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,38-6,27 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,89-5,65 (m, 1H), 5,56-5,49 (m, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 177-1,73 (s, 8H).
Exemplul 4: N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol. Configuraţia stereochimică absolută a compusului din titlu a fost confirmată prin analiza cu raze X după co-cristalizarea cu proteina BTK. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,40-8,29 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,02-5,98 (m, 1H), 5,86-5,79 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,13-3,98 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,15-2,03 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 1H).
Exemplul 5: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat, HCl/MeOH deprotejarea fiind făcută în etapa următoare.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Un amestec de terţ-butil ((1S,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat (644 mg, 1,05 mmol), HCl concentrat (3 mL), şi MeOH (20 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost condensat sub presiune redusă. Reziduul a fost dispersat între DCM şi 10% NH3 apos. Stratul organic a fost colectat, uscat, şi concentrat la presiune redusă. Purificarea (fază inversă eluând cu gradient MeOH/apă (raport: 0-100%) a dat compusul din titlu (455 mg, 84%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 8,39-8,30 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,52-6,41 (m, 1H), 6,04-5,96 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,71-1,63 (m, 3H), 1,55-1,43 (m, 4H).
Exemplul 6: N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 3, Etapa B, utilizând clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 8) şi (1S,2R)-2-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,05-1,87 (m, 3H), 1,79-1,53 (m, 3H).
Exemplul 7: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat, în Etapa A.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (60 mg, 0,12 mmol) în MeOH (5 mL) s-a adăugat încet formaldehidă (1 mL). Reacţia a fost agitată timp de 10 min, apoi s-a adăugat încet NaBH4(OAc)3 (64 mg, 0,30 mmol) şi amestecul a fost agitat timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de NaOH (2 mL) şi a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (12 mg) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,2 [M+H]+.
Exemplul 8: N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Clorură de 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil. La un amestec de acid 5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerolui *S, 50 mg, 0,12 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat diclorură de oxalil (2 mL) şi a fost reacţionat la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (60 mg) ca solid maro.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La un amestec de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (40 mg, 0,29 mmol) şi trietilamină (30 mg, 0,30 mmol) în DCM (4 mL) s-a adăugat clorură de 5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (50 mg, 0,12 mmol) şi a fost reacţionat la temperatura camerei timp de 20 min. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (18 mg) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+.
Exemplul 9: N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 4H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 2H).
Exemplul 10: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+.
Exemplul 11: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, în Etapa A.
Etapa B: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă şi clorură de acetil. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,18 (br, 1H), 8,03-7,91 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,14-7,02 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 1H), 5,99-5,82 (m, 1H), 4,22-3,97 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 1H), 1,42-1,33 (m, 1H).
Exemplul 12: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. Sarea de HCl rezultată a fost convertită la o bază liberă utilizând 2 M NaOH pentru a da compusul din titlu (44 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,07 (d, J = 3,8, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 1H), 5,84-5,77 (m, 1H), 4,4-4,31 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 5H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 2H).
Exemplul 13: N-((1R,4R)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil ((1R,4R)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-(4-aminociclohexil)carbamat.
Etapa B: N-((1R,4R)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând terţ-butil ((1R,4R)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat şi clorură de prop-2-enoil. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (br, 1H), 8,34-8,23 (m, 1H), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,21-6,13 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 5,96-5,87 (m, 1H), 5,57-5,51 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 4H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,33-1,24 (m, 2H).
Exemplul 14: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 10). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 12,38-12,24 (m, 1H), 9,70 -9,58 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,99-2,74 (m, 6H), 2,74-2,65 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 3H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,66-1,45 (m, 3H).
Exemplul 15: N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1R,4R)-4-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 515,80 [M+H]+.
Exemplul 16: N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1S,4S)-4-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 515,70 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,34-10,21 (m, 1H), 8,38 -8,24 (m, 1H), 8,16-7,89 (m, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,03-5,84 (m, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,84-3,74 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,85-1,67 (m, 4H), 1,56-1,44 (m, 4H).
Exemplul 17: N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,21-8,13 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,09-7,06 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,99-6,91 (m, 1H), 5,95-5,83 (m, 1H), 4,58-4,44 (m, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 6H), 2,14-2,10 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 3H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H).
Exemplul 18: N-((1R,4R)-4-Metoxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1R,4R)-4-metoxiciclohexanamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N4O4S, 528,6; m/z găsită, 529,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,24 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,94-6,84 (m, 1H), 5,95 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,83-3,68 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 5H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H).
Exemplul 19: N-((1S,4S)-4-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat.
Etapa B: N-((1S,4S)-4-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de acid (E)-2-ciano-3-ciclopropilprop-2-enoic (27 mg, 0,20 mmol), HATU (114 mg, 0,300 mmol), şi trietilamină (40 mg, 0,40 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (de asemenea Exemplul 25, 103 mg, 0,200 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin preparativă TLC pentru a da compusul din titlu (43 mg, randament 33%). MS (ESI): masă calc. pentru C35H32N6O4S, 632,7; m/z găsită, 633,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (br, 1H), 8,40-8,24 (m, 1H), 7,94-7,78 (m, 1H), 7,76-7,61 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 6,04-5,86 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,50 (m, 9H), 1,20-1,08 (m, 2H), 0,99-0,81 (m, 2H).
Exemplul 20: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1S,2S)-2-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H).
Exemplul 21: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, în Etapa A.
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (248 mg, 0,463 mmol), paraformaldehidă (2 g), site moleculare 4A(4 g) în DCM (75 mL) a fost agitată la temperatura camerei sub N2 timp de 16 ore. Amestecul a fost filtrat şi concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (19 mg, randament 8%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,7 [M+H]+.
Exemplul 22: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapa A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,05-7,98 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 5,70-5,65 (m, 1H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 3H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,56-1,47 (m, 1H).
Exemplul 23: N-((1S,4S)-4-Cianamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25, 103 mg, 0,200 mmol) şi trietilamină (40 mg, 0,4 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat BrCN (21 mg, 0,20 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (30 mg, randament 28%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,22 (br, 1H), 8,37-8,21 (m, 1H), 8,15-7,89 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 1H), 6,04-5,83 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,75-1,57 (m, 8H).
Exemplul 24: N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1S,3R)-ciclohexan-1,3-diamină.
Etapa B: N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7, Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,98-3,89 (m, 1H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 2H).
Exemplul 25: N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu este Exemplul 19, produs din etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,3 [M+H]+.
Exemplul 26: 5-(2-Metil-4-fenonfenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 11, produs în etapa A) şi clorură de propanoil. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 8,39-8,03 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,46-7,37 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,98-5,80 (m, 1H), 4,16-4,02 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 5H), 1,97-1,89 (m, 2H), 1,68-1,59 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 27: N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 3, utilizând clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 8) şi (1RS,2RS)-2-aminociclohexanol în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 515,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87-1,76 (m, 3H), 1,67-1,59 (m, 3H), 1,50-1,38 (m, 2H).
Exemplul 28: N-Ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi ciclopentanamină, fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O3S, 484,6; m/z găsită, 485,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H).
Exemplul 29: N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 22). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,0 [M+H]+.
Exemplul 30: N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1s,3r,5R,7S)-3-aminoadamantan-1-ol. MS (ESI): masă calc. pentru C32H30N4O4S, 566,7; m/z găsită, 567,0 [M+H]+.
Exemplul 31: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(2-oxociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-(2-hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 36, 800 mg, 1,55 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat Dess-Martin periodinană (988 mg, 2,33 mmol) şi a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 4 ore, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (500 mg).
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(2-oxociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (500 mg, 0,98 mmol) în DCM (5 mL) s-au adăugat metilamină (5 mL) şi NaBH(OAc)3 (500 mg, 0,98 mmol) şi a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 4 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de H2O (20 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (200 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,12-6,05 (m, 1H), 4,72-4,02 (m, 1H), 3,38-3,01 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,29-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 2,04-1,73 (m, 4H), 1,65-1,38 (m, 3H).
Exemplul 32: N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7, Etapa B, utilizând N-((1S,2S)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 41). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,1 [M+H]+.
Exemplul 33: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,55-9,38 (m, 1H), 8,37-8,27 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,01-6,89 (m, 3H), 6,18-6,04 (m, 1H), 6,01-5,93 (m, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H), 2,12-2,09 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 4H).
Exemplul 34: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, în Etapa A, şi clorura de propanoil din Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,0, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,3, 1H), 4,44-4,30 (m, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,6, 3H).
Exemplul 35: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 10, 150 mg, 0,29 mmol) în DCM s-a adăugat trietilamină , apoi s-a adăugat propanoat de propanoil (38 mg, 0,29 mmol) în DCM în picătură şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi preparativa TLC a dat compusul din titlu ca solid galben (55 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,72-9,60 (m, 1H), 8,45-8,30 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,52-6,31 (m, 1H), 6,26-6,06 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 3H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,62-1,41 (m, 4H), 1,21-1,13 (m, 3H).
Exemplul 36: N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (1RS,2RS)-2-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 515,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,26 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,08-7,04 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,56-3,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 4H).
Exemplul 37: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,08-6,03 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 3H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 3H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,77-1,59 (m, 3H).
Exemplul 38: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat. O soluţie de clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 8, 980 mg, 2,25 mmol), terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat (1,0 g, 4,7 mmol), şi trietilamină (227 mg, 2,25 mmol) în DCM (10 mL) a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi stinsă cu H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu ca solid galben (1,3 g, randament 94%).
Etapa B: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat (1,3 g, 2,1 mmol) în MeOH (10 mL) s-a adăugat HCl concentrat (2 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 20 min. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (800 mg, randament 74%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,16-8,12 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,85-1,77 (m, 2H),1,55-1,35 (m, 4H).
Exemplul 39: N-((1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 3, Etapele A-B, utilizând clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil şi (1R,2S)-2-aminociclopentanol în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,05-1,87 (m, 3H), 1,79-1,60 (m, 3H).
Exemplul 40: N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20-8,05 (m, 1H), 8,03-7,90 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 5,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,21-3,98 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,59-1,45 (m, 1H), 1,4-1,34 (m, 1H).
Exemplul 41: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,1 [M+H]+.
Exemplul 42: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclohexil]carbamat, în Etapa A.
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (120 mg, 0,22 mmol) în DCM (30 mL) s-au adăugat anhidridă propionică (34 mg, 0,26 mmol) şi DMAP (2,7 mg, 0,022 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (81 mg, randament 64%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,80-7,64 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 1H), 7,14-7,03 (m, 3H), 7,02-6,88 (m, 1H), 5,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 2,26-2,12 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,72-1,60 (m, 4H), 1,58-1,47 (m, 2H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,03-0,92 (m, 3H).
Exemplul 43: N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 38, 100 mg, 0,2 mmol) în DCM (4 mL) s-au adăugat formaldehidă (1 mL) şi NaBH(OAc)3 (200 mg, 0,94 mmol) şi a fost reacţionată la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost stinsă prin adăugarea de H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (41 mg, randament 39%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31-8,27 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 4,33-4,17 (m, 1H), 3,44-3,31 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 3H), 2,05-2,00 (m, 1H),1,98-1,91 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,71-1,51 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H).
Exemplul 44: N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil, în Etapa A, şi utilizând clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 3H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 3H), 7,02-6,88 (m, 1H), 5,97 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,17-4,04 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 2H).
Exemplul 45: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A.
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 42, Etapa B. La o soluţie de N-((1S,2S)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (100 mg, 0,2 mmol) în DCM (25 mL) s-a adăugat anhidridă propionică (31 mg, 0,24 mmol), urmată de DMAP. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 min, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (68 mg, randament 61%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,19 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20-8,04 (m, 1H), 7,95-7,80 (m, 1H), 7,52 - 7,25 (m, 3H), 7,25 - 7,01 (m, 4H), 6,99-6,85 (m, 1H), 5,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,30-3,95 (m, 2H), 2,14 - 1,79 (m, 7H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,57-1,33 (m, 2H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplul 46: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A.
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Într-un cuptor uscat, un balon cu fund rotund sub o atmosferă de N2 a fost montat cu un condensator de reflux şi s-au adăugat N-((1S,2S)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (300 mg, 0,60 mmol), paraformaldehidă (200 mg, 2,2 mmol), şi s-au activat sitele moleculare 4A în DCM anhidru (50 mL) şi reacţia a fost refluxată timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat, spălat cu DCM, fazele organice combinate, şi concentrate la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (20 mg, randament 6,3%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,44 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 4,42-4,30 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 3H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,13-2,07 (m, 3H), 1,97-1,70 (m, 4H).
Exemplul 47: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 3, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A, şi utilizând clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,5Hz, 1H), 3,85-3,71 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 3H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,48-1,28 (m, 4H).
Exemplul 48: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 3, Etapa B, utilizând clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclohexil]carbamat; urmată de deprotejarea cu HCl/MeOH.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (150 mg, 0,27 mmol) şi formaldehidă (0,5 mL) în MeOH (5 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (174 mg, 0,819 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (40 mg, 26% randament). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,26-8,20 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,49-7,35 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 1H), 2,85-2,68 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,07-2,03 (m, 3H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 1H), 1,64-1,38 (m, 4H), 1,35-1,25 (m, 1H).
Exemplul 49: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost Exemplul 48, produs în etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,1 [M+H]+.
Exemplul 50: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu este Exemplul 48, produs în etapa A.
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilenamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Într-un cuptor uscat s-a montat un balon cu fund rotund sub o atmosferă de argon cu un condensator de reflux şi s-au adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (100 mg, 0,20 mmol), paraformaldehidă (53 mg, 0,59 mmol), s-au activat sitele moleculare 4A (100 mg), şi DCM anhidru (30 mL) şi a fost refluxat timp de 16 ore. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi reziduul spălat cu DCM. Fazele organice au fost combinate şi concentrate la sec pentru a da compusul din titlu ca solid galben (100 mg, randament 100%).
Etapa C: (1R,2S)-N-Metil-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)-N-metilenciclohexanaminiu. O soluţie de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilenamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (410 mg, 0,78 mmol) şi Pd/C (10% pe carbon, 200 mg) în MeOH/EtOAc (1/3, 30 mL) a fost refluxată sub H2 timp de 72 ore, apoi răcită la temperatura camerei, filtrată, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu ca solid galben (280 mg, randament 66%).
Etapa D: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de (1R,2S)-N-metil-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)-N-metilenciclohexanaminiu (280 mg, 0,52 mmol) în 6,0 M HCl/MeOH (15 mL) a fost încălzită la reflux peste noapte, apoi concentrată la sec şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (162 mg, randament 59,3%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,1 [M+H]+.
Exemplul 51: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,58; m/z găsită, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H).
Etapa B: N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (150 mg, 0,30 mmol) în MeOH (5 mL) s-a adăugat formaldehidă (98 mg, 3,3 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 min, apoi s-a adăugat NaBH(OAc)3 (318 mg, 1,50 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei peste noapte. PH-ul a fost ajustat la pH >7 cu 2 M de NaOH apoasă. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi TLC preparativă pentru a da compusul din titlu ca solid galben (56 mg, randament 35%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,04-5,95 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,53-2,33 (m, 6H), 2,15-1,99 (m, 5H), 1,96-1,82 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H).
Exemplul 52: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat. O soluţie de clorură de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 8, 980 mg, 2,25 mmol), terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat (1,0 g, 4,7 mmol), şi trietilamină (227 mg, 2,25 mmol) în DCM (10 mL) a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec pentru a da compusul din titlu ca solid galben (1,3 g, randament 94%). MS (ESI): masă calc. pentru C33H35N5O5S, 613,73; m/z găsită, 614,1 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat (1,3 g, 2,1 mmol) în MeOH (10 mL), s-a adăugat HCl concentrat (2 mL) şi a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 20 min. Reacţia a fost stinsă cu H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (800 mg, 73,5% randament) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,61; m/z găsită, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,16-8,12 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,09-7,01 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,85-1,77 (m, 2H),1,55-1,35 (m, 4H).
Etapa C: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaphlalene-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (150 mg, 0,29 mmol) şi trietilamină (50 mg, 0,50 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (38 mg, 0,29 mmol) şi a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 20 min. Reacţia a fost stinsă cu H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (108 mg, randament 65,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,5Hz, 1H), 3,87-3,74 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 5H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 2H), 1,50-1,29 (m, 4H), 1,06-0,96 (m, 3H).
Exemplul 53: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu este produsul din etapa A, Exemplul 51. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,81 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45-4,36 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,13-2,01 (m, 5H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H).
Exemplul 54: N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,61; m/z găsită, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,28 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,11-6,02(m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H).
Etapa B: N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 58, 130 mg, 0,25 mmol) şi DMAP (10 mg, 0,082 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (33 mg, 0,25 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (63 mg, randament 46%) şi 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-proplonamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 60). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 8,42-8,26 (m, 1H), 8,14-7,87(m, 3H), 7,52-7,33 (m, 3H), 7,25-7,16 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 3H), 7,04-6,92 (m, 1H), 6,05-5,89 (m, 1H), 3,94-3,66 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,56-1,40 (m, 1H), 1,31-1,21(m, 3H).
Exemplul 55: N-((1S,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (s, 1H), 8,40-8,20 (m, 1H), 8,05-7,78 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 3H), 7,27-7,05 (m, 4H), 7,04-6,91 (m, 1H), 6,04-5,85 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,48-1,40(m, 1H), 1,31-1,23 (m, 3H).
Exemplul 56: N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B: N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38-8,23 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,28-6,17 (m, 2H), 6,09-6,00 (m, 1H), 5,67-5,54 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 2H), 2,23-2,07 (m, 5H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H).
Exemplul 57: N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapa B, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă, Exemplul 51, produs din etapa A, şi clorură de acetil. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 3H).
Exemplul 58: N-((1S,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu este produsul din etapa A, Exemplul 54. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,28 (m, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,11-6,02(m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 2H).
Exemplul 59: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 11, Etapa B, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă, Exemplul 51, produs în etapa A, şi clorură de propanoil. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cd3od) d 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 60: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 58, 130 mg, 0,25 mmol) şi DMAP (10 mg, 0,082 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (33 mg, 0,25 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (36 mg randament 25%) şi N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 54). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,2 [M+H]+.
Exemplul 61: N-((1R,2R)-2-Hidroxiclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33-8,25 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,06-6,00 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 2H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H).
Exemplul 62: N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 58, 63 mg, 0,12 mmol) şi formaldehidă (0,3 mL) în MeOH (5 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (78 mg, 0,37 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră, concentrată la sec, şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (45 mg, randament 63%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,40-8,24 (m, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,13-6,01 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,89-2,76 (m, 6H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,12-2,06(m, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H).
Exemplul 63: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(4-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(4-oxociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-5-(2-methy1-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 15, 150 mg, 0,30 mmol) şi (1,1-diacetoxi-3-oxo-isobenzofuran-1-il) acetat (250 mg, 0,60 mmol) în DCM (20 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestec s-a adăugat apă şi DCM şi s-a filtrat. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (138 mg, randament 90,0%).
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(4-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(4-oxociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (154 mg, 0,301 mmol) şi metilamină în MeOH (0,5 mL) în DCM (5 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (200 mg, 0,94 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestec s-a adăugat 1 M de soluţie apoasă de NH3 şi DCM. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (36 mg, randament 22%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,09-8,03 (m, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 1H), 5,75-5,67 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 2,78-2,66 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 7H), 1,43-1,24 (m, 4H).
Exemplul 64: N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25, 150 mg, 0,30 mmol) şi trietilamină (340 mg, 0,90 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (30 mg, 0,30 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (103 mg, randament 62,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 553,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,17 (br, 1H), 8,37-8,24 (m, 1H), 7,96-7,82 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 1H), 7,49-7,39 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,02-5,89 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,81 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,64-1,48 (m, 4H).
Exemplul 65: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25, 154 mg, 0,300 mmol) şi trietilamină (342 mg, 0,900 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (28 mg, 0,21 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (76 mg, randament 44%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,33-8,20 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,95-6,89 (m, 1H), 6,02-5,85 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,71-1,50 (m, 8H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplul 66: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25,150 mg, 0,30 mmol), formaldehidă (37% în apă) în DCM s-a adăugat NaBH(OAc)3 şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestec s-a adăugat o soluţie apoasă 1 M de NH3 şi DCM. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (100 mg, randament 61%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 542,3 [M+H]+.
Exemplul 67: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftalene-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (28,5 mg, 0,0570 mmol) şi trietilamină (65 mg, 0,17 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (5,8 mg, 0,57 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (25 mg, randament 81%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (br, 1H), 8,35-7,99 (m, 2H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,27 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 5,98-5,80 (m, 1H), 4,17-4,01 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 1H).
Exemplul 68: N-((1S,3R)-3-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A.
Etapa B: N-((1S,3R)-3-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,21-10,10 (m, 1H), 8,34-8,28 (m, 1H), 8,27-8,11 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,26-6,16 (m, 1H), 6,12-6,04 (m, 1H), 6,00-5,89 (m, 1H), 5,59-5,52 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 2,31-2,23 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,64-1,47 (m, 2H).
Exemplul 69: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs din etapa A, 150 mg, 0,30 mmol) şi trietilamină (91 mg, 0,90 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (39 mg, 0,30 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (140 mg, randament 83%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (br, 1H), 8,34-8,16 (m, 2H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,98-5,86 (m, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 5H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,61-1,42 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 70: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs în etapa A, 150 mg, 0,30 mmol) şi trietilamină (91 mg, 0,90 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (30 mg, 0,29 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (130 mg, randament 32%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 8,34-8,28 (m, 1H), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,99-5,92 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,59-1,43 (m, 2H).
Exemplul 71: N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs în etapa A, 150 mg, 0,30 mmol), HATU (137 mg, 0,360 mmol), şi trietilamină (91 mg, 0,90 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat acid 2-(dimetilamino)acetic (37 mg, 0,36 mmol) şi s-a agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (70 mg, randament 39%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,28-8,21 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,97-5,89 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Exemplul 72: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido) ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil metil(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat. La o soluţie de N-Boc-N-metilglicină (0,14 g, 0,74 mmol), HATU (0,274 g, 0,720 mmol), şi trietilamină (0,182 g, 1,80 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs din etapa A, 0,30 g, 0,60 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (362 mg, randament 90,0%).
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido) ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil metil(2-(((1S,3R)-3-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat (362 mg, 0,540 mmol), HCl concentrat (1,0 mL), şi MeOH (5 mL) a fost agitată timp de 5 min la temperatura camerei şi apoi concentrată la sec. Reziduul a fost dispersat între o soluţie apoasă 1 M de NH4OH şi DCM. Stratul organic a fost colectat şi concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (267 mg, randament 82%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD/DMSO-d6): δ 8,21-8,14 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 7,01-6,98 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 5,87-5,81 (m, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H).
Exemplul 73: N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs în etapa A,150 mg, 0,30 mmol) şi formaldehidă (37% în apă, 1,0 mL) în DCM (10 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (318 mg, 1,50 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 6 ore. La amestec s-a adăugat 1 M de NH3 apoasă şi DCM. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (109 mg, randament 67,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H29N5O3S, 527,6; m/z găsită, 528,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6/CD3OD): δ 8,23-8,17 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 5,91-5,85 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93-1,77 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 1H).
Exemplul 74: N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi (1R,3S)-3-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,35-8,25 (m, 1H), 8,11-7,97 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,13-4,05 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 2H).
Exemplul 75: N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil (2-(((1R,3S)-3-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5, 8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil) carbamat. O soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 68, produs în etapa A, 0,15 g, 0,30 mmol), N-Boc-glicină (0,037 g, 0,21 mmol), HATU (0,137 g, 0,360 mmol), şi trietilamină (0,091 g, 0,91 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (177 mg, randament 90,0%).
Etapa B: N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil) -4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil (2-(((1R,3S)-3-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat (177 mg, 0,270 mmol) în HCl concentrat (1 mL) şi MeOH (5 mL) a fost concentrată la sec. Reziduul a fost dispersat între 1 M de soluţie apoasă de NH4OH şi DCM. Stratul organic a fost colectat şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (130 mg, randament 85%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,24-8,16 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,92-5,83 (m, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 1H).
Exemplul 76: N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-acid carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,06-8,03 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,73-5,69 (m, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H).
Exemplul 77: N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifeny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat. La o soluţie de acid (E)-4-(terţ-butoxicarbonilamino)but-2-enoic (Intermediarul 34, 150 mg, 0,75 mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol), şi trietilamină (101 mg, 1,00 mmol) în DMF (2 mL) s-a adăugat N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25, 154 mg, 0,300 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (30 mg, randament 14%).
Etapa B: N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat (56 mg, 0,080 mmol) în MeOH (2 mL) s-a adăugat HCl concentrat apos (0,2 mL). Amestecul a fost concentrat la sec şi a fost purificat prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (48 mg, randament 99%).
Etapa C: N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,4S)-4-((E)-4-aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (32 mg, 0,054 mmol) şi formaldehidă (37% în apă, 1,0 mL) în DCM (10 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (200 mg, 0,94 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. La amestec s-a adăugat 1 M de soluţie apoasă de NH4OH şi DCM. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (15 mg, randament 43%). MS (ESI): masă calc. pentru C34H36N6O4S, 624,8; m/z găsită, 625,3 [M+H]+.
Exemplul 78: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil metil((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat. O soluţie de N-((1S,4S)-4-aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 25, 100 mg, 0,20 mmol), acid (E)-4-(terţ-butoxicarbonilamino)but-2-enoic (Intermediarul 34, 43 mg, 0,20 mmol), HATU (114 mg, 0,300 mmol), şi trietilamină (40 mg, 0,40 mmol) în DMF (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (71 mg, randament 50%).
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de terţ-butil metil((E)-4-(((1S,4S)-4-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat (71 mg, 0,10 mmol) în MeOH (3 mL) s-a adăugat HCl concentrat apos (0,5 mL). Amestecul a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dispersat între DCM şi 10% NH4OH apoasă. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (22 mg, randament 35%). MS (ESI): masă calc. pentru C33H34N6O4S, 610,7; m/z găsită, 611,3 [M+H]+.
Exemplul 79: N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifeny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu este produsul din etapa B, Exemplul 77. MS (ESI): masă calc. pentru C32H32N6O4S, 596,7; m/z găsită, 597,3 [M+H]+.
Exemplul 80: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: (S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(3-oxociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 74, 250 mg, 0,50 mmol) şi Dess-Martin periodinană (424 mg, 1,00 mmol) în DCM (20 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 16 ore. S-au adăugat apă şi DCM la amestec şi apoi acesta a fost filtrat. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec, şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (249 mg, randament 100%).
Etapa B: 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N((1S)-3-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de (S)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-(3-oxociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (249 mg, 0,499 mmol) şi o soluţie metanolică de metilamină (1,0 mL) în DCM (8 mL) s-a adăugat NaBH(OAc)3 (318 mg, 1,50 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 6 ore. Amestecul a fost dispersat între DCM şi apă. Stratul organic a fost colectat, concentrat la sec şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (20 mg, randament 8%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD şi DMSO-d6): δ 8,09-8,03 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05-7,01 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 5,76-5,69 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,54-1,46 (m, 1H).
Exemplul 81: N-Ciclopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 28; 794 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 67 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O3S, 484,6; m/z găsită, 484,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 7,23 - 6,88 (m, 6H), 6,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,18 - 2,02 (m, 5H), 1,81 - 1,59 (m, 4H), 1,51 (ddq, J = 13,5, 8,6, 6,7 Hz, 2H).
Exemplul 82: N-Ciclopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 28; 794 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 30% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 67 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O3S, 484,6; m/z găsită, 484,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,25 - 6,91 (m, 6H), 6,00 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,36 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,02 (m, 5H), 1,79 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,40 (m, 2H).
Exemplul 83: N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 16, 843 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 55% CO2, 45% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 37 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 9,44 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,27 - 6,91 (m, 7H), 6,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 - 3,93 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,84 - 1,66 (m, 8H).
Exemplul 84: N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 16, 843 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 55% CO2, 45% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 35 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+.
Exemplul 85: N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 15; 843 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 18 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,21 - 7,07 (m, 4H), 7,07 - 6,91 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,05 - 3,85 (m, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 1H), 2,20 - 2,00 (m, 7H), 1,53 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,28 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H).
Exemplul 86: N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 15; 843 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 18 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,07 (m, 4H), 7,06 - 6,90 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,02 - 3,85 (m, 1H), 3,75 - 3,67 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 7H), 1,54 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,29 (m, 2H), 1,27 - 1,21 (m, 1H).
Exemplul 87: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A.
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (90 mg, 0,18 mmol) şi trietilamină (57 mg, 0,56 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat propanoat de propanoil (24 mg, 0,18 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (53 mg, randament 51%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,33-8,26 (m, 1H), 8,25-8,12 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,98-5,89 (m, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 5H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,58-1,41 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 88: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 87, produs în etapa A, 90 mg, 0,18 mmol) şi trietilamină (57 mg, 0,56 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (24 mg, 0,24 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (53 mg, randament 53%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1H), 8,37-8,12 (m, 2H), 7,95-7,87 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,97-5,87 (m, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,49-1,40 (m, 1H).
Exemplul 89: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 7 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A.
Etapa B: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-((*E)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (29,5 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 10 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C35H32N6O4S, 632,7; m/z găsită, 632,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,49 - 6,84 (m, 9H), 6,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,14 - 3,88 (m, 2H), 2,17 - 1,68 (m, 12H), 1,38 - 1,18 (m, 3H), 1,03 - 0,79 (m, 2H).
Exemplul 90: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilactylamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat utilizând etapele A-B în Exemplul 19 (43 mg).
Etapa B: N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-((*E)-2-ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 19; 29,5 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 11 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C35H32N6O4S, 632,7; m/z găsită, 632,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 6,87 (m, 9H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 - 3,89 (m, 2H), 2,17 - 1,68 (m, 12H), 1,37 - 1,23 (m, 3H), 1,05 - 0,77 (m, 3H).
Exemplul 91: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar cu o bară de agitare conţinând (1R,2R)-trans-N-Boc-1,2-ciclopentandiamină (306,6 mg, 1,531 mmol), diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol), şi THF (4 mL) s-a adăugat încet la temperatura camerei clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol) în picătură prin seringă şi a fost agitată la temperatura camerei. S-a format un precipitat în soluţia de reacţie, care a fost filtrat şi clătit cu eter. Reziduul a fost dizolvat în DCM şi s-a adăugat un exces de HCL în dioxan (4 M, 5 mL) şi a fost agitat timp de 90 min la 50°C. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dizolvat în DMSO şi purificat prin HPLC pentru a da compusul din titlu (189,1 mg, randament 38,94%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+.
Exemplul 92: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 65; 76 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 33 mg, randament 17%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 569,2 [M+H]+.
Exemplul 93: 5-(*R)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 65; 76 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 30 mg, randament 16%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 569,2 [M+H]+.
Exemplul 94: N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 64; 103 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 36 mg, randament 19%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,7; m/z găsită, 555,2 [M+H]+.
Exemplul 95: N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 64; 103 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 36 mg, randament 19%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,7; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 49,6, 7,4 Hz, 2H), 4,20 - 3,87 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93 - 1,81 (m, 4H), 1,81 - 1,76 (m, 2H), 1,74 - 1,68 (m, 2H).
Exemplul 96: N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Racemic-terţ-butil (3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. La o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar cu o bară de agitare conţinând terţ-butil rac-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat (295 mg, 1,48 mmol), THF (4 mL), şi DIPEA (0,525 mL, 3 mmol) s-a adăugat încet (în picătură) la temperatura camerei clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol). Când LCMS a arătat că reacţia s-a terminat, reacţia a fost concentrată la sec şi dizolvată în DCM.
Etapa B: N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de racemic-terţ-butil (3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat în HCl în dioxan (4 M, 5 mL) a fost agitată la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec, dizolvat în DMF şi purificat prin HPLC pentru a da compusul din titlu (231,6 mg, randament 47,70%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,26 (m, 4H), 7,22 - 7,02 (m, 5H), 6,01 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,45 - 4,30 (m, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 2,60 - 2,46 (m, 1H), 2,21 - 1,60 (m, 5H).
Exemplul 97: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((1S,2R)-2-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. Într-o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar cu o bară de agitare conţinând terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat (301,2 mg, 1,504 mmol), THF (4 mL), şi diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol) s-a adăugat încet (în picătură) la temperatura camerei clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol). Progresul reacţiei a fost monitorizat prin LCMS. S-a format un precipitat care a fost filtrat şi clătit cu eter.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Precipitatul din etapa A a fost dizolvat în DCM şi s-a adăugat un exces de HCl în dioxan (4 M, 5 mL) şi a fost agitat la 50°C timp de 90 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dizolvat în DMF şi purificat prin HPLC pentru a da compusul din titlu (142,3 mg, randament 29,31%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,24 (s, 1H), 7,48 - 7,27 (m, 4H), 7,24 - 7,03 (m, 6H), 6,11 (s, 1H), 4,59 - 4,38 (m, 1H), 3,78 - 3,58 (m, 1H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,98 - 1,65 (m, 4H).
Exemplul 98: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((1R,2S)-2-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. Într-o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar cu o bară de agitare conţinând (1R,2S)-2-amino-1-(N-Boc-amino)ciclopentan (296,5 mg, 1,480 mmol), THF (4 mL), şi diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol) s-a adăugat încet (în picătură) la temperatura camerei clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol). Progresul reacţiei a fost monitorizat prin LCMS. S-a format un precipitat care a fost filtrat şi clătit cu eter.
Etapa B: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Precipitatul, din etapa A, a fost dizolvat în DCM şi s-a adăugat un exces de HCl în dioxan (4 M, 5 mL) şi a fost agitat la 50°C timp de 90 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dizolvat în DMF şi purificat prin HPLC pentru a da compusul din titlu (126,6 mg, randament 26,07%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,24 (m, 4H), 7,21 - 7,04 (m, 5H), 6,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 - 4,43 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,28 - 2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,58 (m, 4H).
Exemplul 99: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 66; 100 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *S; 30 mg, randament 17%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 541,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (s, 0H), 7,23 - 7,06 (m, 4H), 7,03 - 6,89 (m, 2H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,18 (dq, J = 6,7, 3,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,13 (s, 4H), 1,92 - 1,55 (m, 8H).
Exemplul 100: N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
O purificare chirală a fost efectuată pe N-((1S,4S)-4-(dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 66; 100 mg) prin SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OJ-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% EtOH) pentru a da compusul din titlu (ca atropizomer *R; 32 mg, randament 18%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H31N5O3S, 541,7; m/z găsită, 541,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 4H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 6,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,13 (s, 4H), 1,92 - 1,63 (m, 8H).
Exemplul 101: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat (Intermediarul 37) în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,16 (s, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,26-8,10 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,25-6,16 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 4,09-3,98 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H).
Exemplul 102: N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifeny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La un amestec de 2-(dimetilamino)acid acetic (32 mg, 0,31 mmol), HATU (119 mg, 0,313 mmol), şi trietilamină (95 mg, 0,94 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 87, produs în etapa A, 156 mg, 0,312 mmol) şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (59 mg, randament 96%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,4 [M+H]+.
Exemplul 103: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil metil(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat. La un amestec de Boc-sarcozină (31 mg, 0,16 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol), şi trietilamină (49 mg, 0,48 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 87, produs în etapa A, 80 mg, 0,16 mmol) şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (107 mg, randament 100%).
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido) ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil metil(2-(((1R,3S)-3-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat (107 mg, 0,16 mmol) în HCl concentrat (1 mL) şi MeOH (5 mL) a fost concentrată la sec. Reziduul a fost dispersat între 1 M de soluţie apoasă de NH3 şi DCM. Stratul organic a fost colectat şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (57 mg, randament 63%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,4 [M+H]+.
Exemplul 104: N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil ((1S,2R)-2-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. Într-o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar conţinând o bară de agitare s-au adăugat terţ-butil N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat (301,2 mg, 1,504 mmol), THF (4 mL), şi diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol). S-a adăugat clorura de 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol) în picătură la soluţia de reacţie de mai sus. S-a format un precipitat solid care a fost filtrat şi clătit cu eter. Produsul brut a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Terţ-butil ((1S,2R)-2-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido) ciclopentil)carbamatul a fost dizolvat în DCM şi s-a adăugat un exces de HCl în dioxan (4 M, 5 mL) şi a fost reacţionat timp de 90 min la 50°C. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dizolvat în DMF şi a fost purificat prin HPLC de bază cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (142 mg, randament 29,3%).
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Într-o fiolă sub argon dintr-un mic cuptor cu microunde uscat, s-a adăugat N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (45,8 mg, 0,094 mmol), DCM (1,0 mL), şi trietilamină (0,067 mL, 0,47 mmol). Fiola a fost răcită la -20°C într-o baie cu gheaţă/acetonă şi s-au adăugat 0,17 mL soluţie de clorură de prop-2-enoil în DCM (0,5 mL în 10 mL DCM) în picătură peste 10-15 min şi apoi a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei încet peste 5 min. Amestecul de reacţie a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, şi apoi prin HPLC de bază cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (7,6 mg, randament 15%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,26 (s, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,04 (m, 5H), 6,38 - 6,04 (m, 3H), 5,61 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 2H), 2,16 - 1,99 (m, 2H), 1,99 - 1,55 (m, 4H).
Exemplul 105: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenonfepil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,30-7,24 (mz, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,29-6,15 (m, 2H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 5H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 2H).
Exemplul 106: 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 19) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O3S, 537,6; m/z găsită, 538,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 8,33-8,22 (m, 1H), 7,87-7,73 (m, 4H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,45-6,34 (m, 1H), 6,16-6,08 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,62-5,52 (m, 1H), 4,27-4,11 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 4H), 1,59-1,50 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H).
Exemplul 107: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,31-6,14 (m, 2H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 2H), 2,17-2,03 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Exemplul 108: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRAL până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,97 (s, 1H), 8,36-8,24 (m, 1H), 7,96-7,71 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,45-6,33 (m, 1H), 6,18-6,08 (m, 1H), 6,00-5,88 (m, 1H), 5,62-5,53 (m, 1H), 4,28-4,12 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,76-1,61 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H).
Exemplul 109: N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, utilizând clorura de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil rac-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 5H), 6,41 (dd, J = 16,8, 1,3 Hz, 1H), 6,16 - 6,04 (m, 2H), 5,69 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,27 - 4,04 (m, 1H), 3,79 - 3,49 (m, 1H), 2,46 - 1,75 (m, 6H).
Exemplul 110: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N5O4S, 519,6; m/z găsită, 520,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,29-7,11 (m, 1H), 7,06-6,82 (m, 2H), 6,37-6,15 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,76-5,52 (m, 1H), 4,72-4,58 (m, 1H), 4,44-4,11 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 5H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,68- 1,54 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 6H).
Exemplul 111: N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifeny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie agitată de N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 67, produs în etapa A, 100 mg, 0,2 mmol) în DMF (3 mL) s-au adăugat acid 2-(dimetilamino)acetic (22 mg, 0,16 mmol), HATU (75 mg, 0,20 mmol), şi trietilamină (40 mg, 0,40 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost partiţionat între acetat de etil şi apă. Stratul organic a fost separat, agitat cu saramură şi uscat pe Na2SO4 anhidru. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (59 mg, randament 50%). MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39-4,11 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 2H), 2,29-2,25 (m, 6H), 2,18-2,06 (m, 5H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,75-1,50 (m, 2H).
Exemplul 112: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat. La o soluţie agitată de N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 67, produs în etapa A, 80 mg, 0,16 mmol) în DMF (3 mL) s-au adăugat acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)aminoacetic (36 mg, 0,16 mmol), HATU (73 mg, 0,19 mmol), şi diizopropiletilamină (45 mg, 0,35 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost partiţionat între acetat de etil şi apă. Stratul organic a fost separat, agitat cu saramură şi uscat pe Na2SO4 anhidru. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (70 mg, randament 65%).
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido) ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-2-oxoetil)carbamat (70 mg, 0,10 mmol) în HCl concentrat (2 mL) şi MeOH (15 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de aproximativ 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben (56 mg, randament 87%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,32-4,16 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,21-2,04 (m, 5H), 1,91- 1,76 (m, 2H), 1,75-1,52 (m, 2H).
Exemplul 113: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifeny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 112, utilizând acidul 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetic din Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,48-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,29-4,15 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,25-2,05 (m, 5H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,72-1,52 (m, 2H).
Exemplul 114: N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,97-6,89 (m, 1H), 6,35-6,12 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,68-5,52 (m, 1H), 4,48-4,32 (m, 2H), 2,24 - 1,99 (m, 5H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,54 (m, 3H).
Exemplul 115: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,02-6,93(m, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52-4,43(m, 1H), 3,78-3,69 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,80-1,67 (m, 2H).
Exemplul 116: N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,27-6,16 (m, 2H), 6,04 (d, J = 5,5Hz, 1H), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,33-4,15 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 5H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 2H).
Exemplul 117: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. terţ-butil ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. Într-o fiolă de scintilaţiea uscată sub Ar conţinând o bară de agitare s-au adăugat terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat (309,3 mg, 1,544 mmol), diizopropiletilamină (0,50 mL, 2,9 mmol), şi THF (4 mL). Apoi, s-a adăugat încet clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol) printr-o seringă la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost purificată prin HPLC acidic cu fază inversă Gilson.
Etapa B. N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Terţ-butilul ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil) carbamat a fost dizolvat în DCM (5 mL) şi 2 M HCl în eter (5 mL) şi a fost agitat peste noapte (20 ore) la temperatura camerei. Reacţia a fost filtrată şi precipitatul a fost clătit cu DCM. Reziduul a fost dizolvat în metanol şi s-a adăugat acetonitril. Reacţia a fost concentrată la sec şi liofilizată pentru a da compusul din titlu (252,1 mg, 51,9% în două etape). MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,57; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,24 - 7,08 (m, 6H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,21 - 1,76 (m, 5H).
Etapa C: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Într-o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar conţinând o bară de agitare s-au adăugat N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (112,7 mg, 0,232 mmol), DCM (3,38 mL), şi trietilamină (0,225 mL, 1,62 mmol). Suspensia albă a fost răcită la ∼ -20 °C într-o baie cu gheaţă/acetonă. La soluţie s-a adăugat încet clorură de prop-2-enoil (0,0187 mL, 0,22 mmol) ca soluţie în DCM (0,5 mL în 10 mL, adăugȃnd 0,37 mL din această soluţie). Reacţia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei cu agitare şi a fost agitată timp de 10 minute. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost dizolvat în metanol şi a fost purificat prin HPLC de bază cu fază inversă pe o coloană dionex pentru a da compusul din titlu (16,3 mg, randament 13,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,25 - 7,04 (m, 6H), 6,48 - 6,25 (m, 2H), 6,21 - 6,03 (m, 2H), 5,70 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,48 - 4,00 (m, 2H), 2,57 - 2,40 (m, 1H), 2,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,99 - 1,81 (m, 4H).
Exemplul 118: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclohexil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (dddd, J = 10,7, 8,7, 6,4, 2,1 Hz, 4H), 7,22 - 7,05 (m, 5H), 6,49 - 6,35 (m, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H), 6,23 - 6,09 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 1,89 - 1,44 (m, 9H).
Exemplul 119: N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi 1-N-boc-cis-1,4-ciclohexildiamină în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,36 - 8,24 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 4H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,38 - 6,28 (m, 1H), 6,27 - 6,14 (m, 2H), 5,75 - 5,57 (m, 1H), 4,05 - 3,88 (m, 1H), 1,92 - 1,64 (m, 8H).
Exemplul 120: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,50 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 2,31-2,15 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,79-1,67 (m, 1H).
Exemplul 121: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 45). MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,29 - 7,28 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,25 - 7,02 (m, 6H), 6,41 (dd, J = 16,9, 1,3 Hz, 1H), 6,19 - 5,91 (m, 2H), 5,70 (dd, J = 10,3, 1,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 1H), 2,74 - 1,77 (m, 6H).
Exemplul 122: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido) ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (70 mg, 0,14 mmol), acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic (26 mg, 0,14 mmol), trietilamină (28 mg, 0,28 mmol), şi HATU (53 mg, 0,14 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore. S-a adăugat apă şi precipitatul a fost filtrat pentru a da un solid galben pal. Solidul a fost dizolvat în MeOH (2 mL) şi HCl (2 mL) şi a fost încălzit la 50°C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (62 mg, randament 98%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,45 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49-4,35 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 5H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 3H).
Exemplul 123: N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi acid 2-(dimetilamino)acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,02-2,89 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,16-2,07 (m, 5H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,62-1,51 (m, 1H).
Exemplul 124: N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 4H), 7,22 - 7,06 (m, 5H), 6,49 - 6,36 (m, 1H), 6,31 - 6,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 1H), 1,89 - 1,41 (m, 9H).
Exemplul 125: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclohexil]carbamat.
Etapa B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido) ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122, Etapa B, utilizând acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+.
Exemplul 126: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A-B, utilizând clorura de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 4H), 7,19 - 7,08 (m, 3H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 1,93 - 1,38 (m, 9H).
Exemplul 127: N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopeptyl)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, utilizând clorura de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,1 [M+H]+.
Exemplul 128: N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122, utilizând acid 2-(dimetilamino)acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,13-2,02 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,79-1,59 (m, 3H).
Exemplul 129: N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 125, produs în etapa A), şi acid 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+.
Exemplul 130: N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi acid (2-terţ-butoxi-2-oxo-etil)carbamic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,20-7,06 (m, 4H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,20-4,09 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,27-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,88-1,74 (m, 3H), 1,64-1,50 (m, 1H).
Exemplul 131: N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 115, 52,0 mg, 0,104 mmol) şi trietilamină (21 mg, 0,21 mmol) în DCM (10 mL) s-a adăugat (2,5-dioxopirolidin-1-il) 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetat (57 mg, 0,21 mmol) într-o baie cu gheaţă, apoi s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi reziduul a fost dizolvat în HCl (2 mL) şi MeOH (mL) şi încălzit la 50°C şi agitat timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost concentrat la sec şi a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (43 mg, randament 97%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13(m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,16-2,08 (m, 4H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 3H).
Exemplul 132: N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 125, produs în etapa A) şi acid 2-(dimetilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C32H34N6O4S, 598,7; m/z găsită, 599,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,24-8,20 (m, 1H), 8,20-8,09 (m, 1H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,11-7,07 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,88-5,82 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,22-3,19 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,47-1,33 (m, 3H).
Exemplul 133: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino] acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,37-4,23 (m, 1H), 4,22-4,04 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,91-1,74 (m, 3H), 1,61-1,49 (m, 1H).
Exemplul 134: N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,23 (d, J = 5,5Hz, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,10-7,00 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 1H), 5,97 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,25-4,08 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 5H), 1,91 (s, 3H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,61-1,43 (m, 1H).
Exemplul 135: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J = 5,7Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 2H), 7,19-7,04 (m, 4H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1H), 5,76 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 3H), 1,50-1,39 (m, 1H).
Exemplul 136: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 125, produs în etapa A, 77 mg, 0,15 mmol) şi trietilamină (46 mg, 0,45 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat anhidridă acetică (15 mg, 0,15 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (64 mg, randament 77%). MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,96 (s, 1H), 8,36-8,22 (m, 1H), 7,82-7,64 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,01-5,86 (m, 1H), 4,14-4,01 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,70-1,58 (m, 4H), 1,55-1,44 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H).
Exemplul 137: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. acid 5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenzen în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24ClN5O3S, 534,0; m/z găsită, 534,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,16-8,10 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,05-6,00 (m, 1H), 4,45-4,38 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 1,91-1,77 (m, 4H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H), 1,52-1,43 (m, 1H).
Exemplul 138: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 136 utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 115). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,12m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,40-4,29(m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 3H).
Exemplul 139: N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorurăa de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi (1R,3R)-3-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,23 - 7,04 (m, 5H), 6,21 (s, 1H), 5,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,29 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 2H), 3,82 - 3,56 (m, 0H), 2,66 - 2,28 (m, 1H), 2,12 - 1,80 (m, 3H), 1,77 - 1,52 (m, 4H), 1,47 - 1,17 (m, 1H).
Exemplul 140: N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi (1S,2R)-2-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N4O4S, 486,6; m/z găsită, 487 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 4H), 7,26 - 7,03 (m, 5H), 6,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,05 (m, 2H), 2,11 - 1,53 (m, 7H).
Exemplul 141: 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 19) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O2S, 483,6; m/z găsită, 484,2 [M+H]+.
Exemplul 142: N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi (1R,3R)-3-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,07 (m, 5H), 6,21 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,40 (m, 7H).
Exemplul 143: N-((1S,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi (1S,3S)-3-aminociclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,25 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,08 (m, 5H), 6,25 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 2,16 - 1,29 (m, 9H).
Exemplul 144: 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 19) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol, nefiind necesară deprotejarea cu HCl ca atunci cȃnd s-a utilizat (1R,2R)-2-aminociclopentanol. MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N4O3S, 470,5; m/z găsită, 471,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,07-6,03 (m, 1H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,53-1,41 (m, 2H).
Exemplul 145: N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapele A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-(4-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, [M+H]+.
Exemplul 146: N-(trans-(1R,4R)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapele A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi trans-N-Boc-1,4-ciclohexandiamină. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 4H), 7,23 - 7,05 (m, 5H), 6,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,90 (ddt, J = 11,7, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 3,17 - 3,02 (m, 1H), 2,10 (dq, J = 13,9, 4,3 Hz, 4H), 1,68 - 1,39 (m, 4H).
Exemplul 147: trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi trans-terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,30 (m, 4H), 7,25 - 7,03 (m, 5H), 6,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,43 (m, 1H), 3,90 - 3,59 (m, 1H), 2,35 - 2,05 (m, 4H), 1,84 - 1,56 (m, 2H).
Exemplul 148: N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro -3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 4H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 1H), 6,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,67-4,50 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H).
Exemplul 149: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,23 (m, 4H), 7,23 - 6,97 (m, 5H), 6,04 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,01 - 3,79 (m, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,22 - 1,75 (m, 4H), 1,62 - 1,23 (m, 4H).
Exemplul 150: terţ-butil ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O5S, 585,7; m/z găsită, 486,1 (minus Boc) [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,23 - 7,06 (m, 5H), 6,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,03 - 4,96 (m, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 1H), 2,53 - 2,35 (m, 1H), 2,04 - 1,64 (m, 6H), 1,50 (s, 9H), 1,45 - 1,43 (m, 1H).
Exemplul 151: terţ-butil trans-((1R,4R)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi trans-N-Boc-1,4-ciclohexandiamină. MS (ESI): masă calc. pentru C32H33N5O5S, 599,7; m/z găsită, 600,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,23 - 7,08 (m, 5H), 6,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,19 - 1,99 (m, 5H), 1,52 - 1,15 (m, 14H).
Exemplul 152: N-((1-Hidroxiciclohexil)metil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 2) şi clorhidrat de 1-aminometil-1-ciclohexanol, fără etapa de deprotejare cu HCl utilizată în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O4S, 514,6; m/z găsită, 515,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,06 (m, 5H), 6,39 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 7H), 1,35 (q, J = 10,0, 8,3 Hz, 1H).
Exemplul 153: N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimethyamino)but-2-enamido)ciclopenty)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 31) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi acid (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H36N6O4S, 576,7; m/z găsită, 577,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28-7,13 (m, 1H), 7,01-6,86 (m, 2H), 6,84-6,68 (m, 1H), 6,34-6,16 (m, 1H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,74 -4,58 (m, 1H), 4,43-4,29 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,92-1,71 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,42-1,27 (m, 6H).
Exemplul 154: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi utilizând acid 2-(terţ-butoxicarbonilamino) acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23(m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 2H), 3,77-3,55 (m, 2H), 2,19 - 1,99 (m, 5H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Exemplul 155: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi utilizând acid 2-(dimetilamino)acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36 (s, 1H), 8,33-8,24 (m, 1H), 7,46-7,31 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,19-7,11(m, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 6,99 - 6,89 (m, 1H), 6,13-5,95 (m, 1H), 4,50 - 4,27 (m, 2H), 3,61 - 3,38 (m, 2H), 2,70-2,38 (m, 6H), 2,20-1,95 (m, 5H), 1,94 - 1,53 (m, 4H).
Exemplul 156: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi utilizând acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,46-7,33 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,01 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51-4,33 (m, 2H), 3,77-3,55 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,17-1,98 (m, 5H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Exemplul 157: N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxiphepyl)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi clorhidrat de (1R,3S)-3-amino-ciclohexanol. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O4S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,47 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 4H), 7,22 - 6,99 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,13 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 - 3,94 (m, 2H), 2,18 - 1,20 (m, 9H).
Exemplul 158: N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi acid 2-(dimetilamino)acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H34N6O4S, 550,7; m/z găsită, 552,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,73-4,60 (m, 1H), 4,38-4,10 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,51 - 2,37 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,91 - 1,71 (m, 2H), 1,70-1,58(m, 1H), 1,41-1,29 (m, 6H).
Exemplul 159: 4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O2S, 470,55; m/z găsită, 471,1 [M+H]+.
Etapa B: 4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (50 mg, 0,11 mmol) şi o cantitate catalitică de DMAP în DCM (25 mL) s-a adăugat anhidridă propionică (21 mg, 0,16 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 20 min. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (28 mg, randament 48%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O3S, 526,6; m/z găsită, 527,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,57 - 7,36 (m, 4H), 6,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45-4,25 (m, 2H), 2,27-2,15 (m, 2H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,54 (m, 3H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 160: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H29N5O3S, 479,6; m/z găsită, 480,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,29-7,13 (m, 1H), 7,01-6,86 (m, 2H), 6,06-5,96 (m, 1H), 4,73-4,58 (m, 1H), 4,47-4,31 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 3H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,42-1,29 (m, 6H).
Exemplul 161: 5-(4-Izopropoxi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 122 utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A şi acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H32N6O4S, 536,6; m/z găsită, 537,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30-7,12 (m, 1H), 7,04-6,83 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,47-4,26 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,17-1,97 (m, 5H), 1,90-1,58 (m, 3H), 1,39-1,27 (m, 6H).
Exemplul 162: N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 159, etapa B, utilizând anhidridă acetică. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,25 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,12 - 6,02 (m, 1H), 4,42-4,27 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 3H), 190-1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,58 (m, 3H).
Exemplul 163: tert-Butvl ((1S,4S)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa A, utilizând clorura de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi 1-N-Boc-cis-1,4-ciclohexildiamină. MS (ESI): masă calc. pentru C32H33N5O5S, 599,7; m/z găsită, 600,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,46 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,22 - 7,02 (m, 5H), 6,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,69 - 4,52 (m, 1H), 4,19 - 3,95 (m, 1H), 3,82 - 3,62 (m, 1H), 1,95 - 1,60 (m, 9H), 1,46 (s, 9H).
Exemplul 164: N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapele A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9) şi terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 4H), 7,24 - 7,08 (m, 6H), 6,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 1H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,21 - 1,76 (m, 5H).
Exemplul 165: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N5O4S, 519,6; m/z găsită, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28-8,22 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,01-5,95 (m, 1H), 5,63-5,57 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,46-4,34 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 5H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,59 (m, 3H), 1,37-1,29 (m, 6H).
Exemplul 166: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil ((1R,2S)-2-(5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-tnazaacenaftilene-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat. La o soluţie de acid 5-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 13, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S; 400 mg, 0,95mmol), terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat (382 mg, 1,9 mmol), DIPEA (1,6 mL, 9,5 mmol) în DMF (3,8 mL) s-a adăugat în picătură o anhidridă 1-propanfosfonică (T3P®) (3,17 mL, 4,76 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. La amestecul de reacţie s-a adăugat apă şi EtOAc. Organicele au fost separate, spălate cu apă, şi saramură. Substanţa apoasă fost extrasă înapoi cu EtOAc, şi organicele combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate la presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, 20-100% EtOAc/hexan) a dat compusul din titlu (395 mg, 68%).
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-(5-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat (395 mg, 0,65 mmol) în HCl (4 M în dioxan, 0,82 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. S-a adăugat eter şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 15 min. Solidele rezultate au fost filtrate şi uscate la presiune redusă pentru a da compusul din titlu (272 mg, 77%). MS (ESI): masă calc. pentru C25H23N7O3S, 501,56; m/z găsită, 502,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H).
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o fiolă de 40 mL care conţine N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 254, 100 mg, 0,186 mmol), DMF (1,86 mL), acid acrilic (0,103 mL, 1,49 mmol), şi diizopropiletilamină (0,16 mL, 0,93 mmol), agitată sub N2, s-a adăugat în picătură 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinane-2,4,6-trioxidă (1,11 mL, 1,86 mmol, 5 echiv.). După 1 oră, s-a adăugat altă 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinane-2,4,6-trioxidă (1,11 mL, 1,86 mmol) 5 echiv.. După 15 min, reacţia a fost extrasă cu EtOAc, şi spălată cu apă şi saramură. Soluţia apoasă a fost extrasă cu mai multă EtOAc, fazele organice combinate au fost uscate pe Na2SO4 anhidru, filtrate, şi concentrate la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (23,9 mg, randament 23,1%). MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,40 - 8,31 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,29 (dd, J = 17,1, 10,0 Hz, 2H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 5,62 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,37 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 3H).
Exemplul 167: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 23) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36), nefiind utilizată nici o etapă de deprotejare cu HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,42-8,32 (m, 2H), 8,25-8,16 (m, 2H), 7,93-7,74 (m, 2H), 7,62-7,54 (m, 3H), 6,57-6,49 (m, 1H), 6,27-6,16 (m, 1H), 6,10-6,02 (m, 1H), 5,60-5,49 (m, 1H), 4,37-4,19 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H).
Exemplul 168: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,82 (m, 1H), 8,36-8,27 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 4H), 6,47-6,36 (m, 1H), 6,33-6,22 (m, 2H), 5,69-5,63 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 6H), 1,58-1,46 (m, 2H).
Exemplul 169: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,09-7,95 (m, 3H), 7,54-7,40 (m, 4H), 6,41 - 6,10 (m, 3H), 5,60 (dd, J = 9,8, 2,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,29 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 3H).
Exemplul 170: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 4H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,47 (m, 3H).
Exemplul 171: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 6,21 - 6,10 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,30 - 2,08 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 3H).
Exemplul 172: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aniinociclohexil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,17 (m, 1H), 7,77 (ddd, J = 20,3, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,31 - 6,98 (m, 4H), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 6,30 - 6,17 (m, 1H), 6,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,0, 1,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,13 (dq, J = 14,3, 7,1, 6,5 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,71 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 19,0, 9,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H).
Exemplul 173: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,41 (dd, J = 16,9, 1,4 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 4,30 (tt, J = 6,5, 3,0 Hz, 1H), 4,16 (h, J = 4,3, 3,8 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,54 (m, 6H).
Exemplul 174: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33-8,22 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H), 6,28-6,22 (m, 1H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,68-5,63 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,46-4,38 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 4H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplul 175: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând etapa F2 pentru a obţine atropizomerul *S), şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,12 - 7,01 (m, 3H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,26 - 6,18 (m, 2H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,68-5,55 (m, 1H), 4,57 - 4,45 (m, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 1H), 2,28-2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 176: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând etapa F2 pentru a obţine atropizomerul *S), şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD:DMSO-d6 = 2:1): δ 8,43-8,35 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,31-6,21 (m, 2H), 6,13-6,07 (m, 1H), 5,73-5,62 (m, 1H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 2,20-2,16 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 3H), 1,52-1,36 (m, 4H).
Exemplul 177: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat şi s-a deprotejat BOC utilizând TFA în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, CDCl3): δ 9,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,73 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 16,9 Hz, 2H), 6,18 - 6,03 (m, 2H), 5,62 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,15 (dq, J = 40,1, 7,9 Hz, 2H), 2,28 (ddd, J = 27,6, 12,4, 5,9 Hz, 2H), 1,81 (dd, J = 14,7, 7,6 Hz, 2H), 1,67 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 178: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat şi s-a deprotejat BOC utilizând TFA în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 7,08 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,20 - 6,06 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1, 6,3 Hz, 2H), 2,19 (dt, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1,89 - 1,61 (m, 4H).
Exemplul 179: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 26) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,27 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 16,8, 4,2 Hz, 2H), 7,56 - 7,31 (m, 4H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,27 - 6,06 (m, 3H), 5,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 2,43 - 2,03 (m, 2H), 1,96 - 1,67 (m, 4H).
Exemplul 180: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,29 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,01-6,93 (m, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 4H), 1,97-1,83 (m, 6H), 1,47-1,15 (m, 4H).
Exemplul 181: N-((1R,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+.
Exemplul 182: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,27-6,19 (m, 1H), 6,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,68-5,62 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,74-1,54 (m, 5H).
Exemplul 183: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 24) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu MeOH/HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,6; m/z găsită, 547,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,32 - 6,22 (m, 1H), 6,10 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,71 - 5,64 (m, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 2,52 - 2,43 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 5H), 1,89 - 1,63 (m, 8H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).
Exemplul 184: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,2 [M+H]+.
Exemplul 185: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 26) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,45 (s, 1H), 8,45 - 8,30 (m, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 4H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,36 - 6,07 (m, 3H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 2H), 1,92 - 1,79 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,48 (m, 1H).
Exemplul 186: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N5O4S, 519,6; m/z găsită, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,23 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,27-6,19 (m, 2H), 6,06-5,98 (m, 1H), 5,68-5,61 (m, 1H), 4,70-4,63 (m, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplul 187: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(6-Ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 24, utilizând 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridină în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu MeOH/HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,6; m/z găsită, 547,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,16 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 1H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 1,90 - 1,62 (m, 8H), 1,60 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 188: N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etapa B, utilizând N-((1RS,3RS)-3-aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 289) şi clorură de acriloil. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,20 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,30 - 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 - 6,77 (m, 1H), 6,42 - 6,34 (m, 1H), 6,16 - 6,05 (m, 2H), 5,69 - 5,62 (m, 1H), 4,38 (dh, J = 7,6, 4,1 Hz, 1H), 4,11 (tt, J = 13,9, 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,52 - 3,44 (m, 1H), 2,46 (dt, J= 14,3, 8,7 Hz, 1H), 2,07- 1,80 (m, 4H).
Exemplul 189: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 21) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,73-8,67 (m, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,54-7,48 (m, 3H), 6,31-6,14 (m, 3H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 2,21-1,98 (m, 2H), 1,97-1,56 (m, 4H).
Exemplul 190: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R), terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30-7,14 (m, 1H), 7,05-6,80 (m, 2H), 6,34-6,14 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,71-5,54 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 1H), 4,08-3,75 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,00-1,82 (m, 3H), 1,55-1,37 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 6H), 1,30-1,11 (m, 2H).
Exemplul 191: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 137, produs în etapa A) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H24ClN5O4S, 574,1; m/z găsită, 574,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33-8,29 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,26-6,18 (m, 3H), 5,67-5,60 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H).
Exemplul 192: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 22) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,00-8,96 (m, 1H), 8,65-8,61 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 8,27-8,23 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 3H), 6,33-6,14 (m, 3H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 3H).
Exemplul 193: 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 19) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O3S, 523,6; m/z găsită, 524,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28-8,15 (m, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,69-7,63 (m, 4H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 6,33-6,06 (m, 3H), 5,64-5,56 (m, 1H), 4,47-7,38 (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H).
Exemplul 194: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-G, utilizând 3-(2-piridil)anilină în loc de 2-metil-4-fenoxianilină în etapa C.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,69-8,52 (m, 1H), 8,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,08-8,02 (m, 1H), 7,97-7,85 (m, 2H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,55-7,44 (m, 1H), 7,41- 7,30 (m, 1H), 6,44-6,09 (m, 3H), 5,70-5,48 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 3H).
Exemplul 195: N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dlhidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat în Etapa A, şi anhidrida acetică din Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+.
Exemplul 196: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,51-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,31-6,19 (m, 2H), 6,04 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,73-5,59 (m, 1H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,29-4,12 (m, 1H), 2,57-2,42 (m, 1H), 2,12(s, 3H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,68-1,54 (m, 1H).
Exemplul 197: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08-8,00 (m, 3H), 7,54-7,41 (m, 4H), 6,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,24-6,18 (m, 2H), 5,68-5,58 (m, 1H), 4,35-4,17 (m, 2H), 2,26-2,08 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 1,73-1,47 (m, 2H).
Exemplul 198: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,88-8,82 (m, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 4H), 6,30-6,26 (m, 1H), 6,26-6,21 (m, 2H), 5,66-5,60 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,23-4,14 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,08-2,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,65-1,57 (m, 1H).
Exemplul 199: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 3-(3-Metil-4-nitrofenoxi)piridină. Compusul din titlu a fost preparat utilizând condiţii analoage celor descrise pentru Intermediarul 1, Etapa A, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi piridin-3-ol. MS (ESI): masă calc. pentru C12H10N2O3, 230,07; m/z găsită, 231,1 [M+H]+.
Etapa B. Acid 5-(2-Metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C, utilizând 3-(3-metil-4-nitrofenoxi)piridină. Într-o metodă alternativă, s-a utilizat Intermediarul 1, Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14N4O4S, 418,07, m/z găsită, 419,0 [M+H]+.
Etapa C. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) în Etapa A (fără deprotejarea HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 (s, 1H), 8,50-8,41 (m, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 1H), 7,77-7,66 (m, 1H), 7,47-7,38 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 34-6,1623 (m, 2H), 6,15-6,06 (m, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,49-4,35 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 3H), 2,14 - 2,03 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,82-1,63 (m, 3H).
Exemplul 200: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa C. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,14 (m, 3H), 7,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,29 (ddd, J = 17,0, 3,1, 1,6 Hz, 1H), 6,11 - 5,97 (m, 2H), 5,61 (dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 4,26 - 4,07 (m, 3H), 2,39 - 2,18 (m, 5H), 2,04 (s, 1H), 1,81 (ddd, J = 15,4, 10,7, 6,7 Hz, 2H), 1,50 (dq, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H).
Exemplul 201: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 13, utilizând 5-bromopirazin-2-amină şi fenol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 8,66-8,59 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,94-7,85 (m, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,36- 7,23 (m, 3H), 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,29-6,15 (m, 1H), 6,13-5,98 (m, 1H), 5,61-5,48 (m, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,56-1,47 (m, 1H).
Exemplul 202: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 3-(3-piridil)anilină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril, şi substituind Cs2CO3 cu K3PO4 în Etapa C.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,83 (m, 1H), 8,57-8,52 (m, 1H), 8,33-8,26 (m, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,56-7,44 (m, 2H), 6,35-6,14(m, 3H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 3H).
Exemplul 203: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 6-Fenilpiridazin-4-amină. Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Intermediarul 20, Etapa A, utilizând 6-cloropiridazin-4-amină şi acid fenil boronic şi substituind Pd(dppf) Cl2 cu Pd(PPh3)4.
Etapa B. Acid 4-Oxo-5-(6-phepylpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 6-fenilpiridazin-4-amină şi 2-cloro-4-iodopiridin-3-carbonitril în Etapa C.
Etapa C. N-((1R,2)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,40-8,30 (m, 1H), 8,20-8,16 (m, 2H), 7,92-7,83 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 6,48-6,41 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,60-5,51 (m, 1H), 4,33-4,24 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H).
Exemplul 204: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) de N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 187) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,28 - 5,14 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 1H), 2,54 - 2,44 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,91 - 1,60 (m, 8H), 1,59 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 205: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 7) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36), fără etapa de deprotejare cu HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C26H27N5O4S, 505,6; m/z găsită, 506,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 2H), 6,35-6,15 (m, 2H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,74-4,62 (m, 1H), 4,50-4,32 (m, 2H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,8-1,57 (m, 3H), 1,38-1,33 (m, 6H).
Exemplul 206: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fepil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H31N5O5S, 561,7; m/z găsită, 562,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29-8,23 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,63-5,56 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 7H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 5H)
Exemplul 207: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 16) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H26N6O3S, 490,6; m/z găsită, 491,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,16-8,02 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,37-7,24 (m, 1H), 6,22-6,10 (m, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,62-5,51(m, 1H), 4,57-4,47 (m, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,670-1,57 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplul 208: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-phepylpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,82 (m, 1H), 8,37-8,28 (m, 1H), 8,07-8,00 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 4H), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,27-6,20 (m, 2H), 5,68-5,60 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 1H).
Exemplul 209: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) de N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 211) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,30 - 6,24 (m, 1H), 6,12 - 6,02 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,29 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 6H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 6,1, 2,8 Hz, 6H).
Exemplul 210: N-((1R,2S)-2-(3-Cloropropanamido)ciclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]-3-cloropropanamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27ClN6O4S, 591,1; m/z găsită, 591,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9,65 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 7,44 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 6,98 - 6,87 (m, 3H), 6,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,38 (tt, J = 14,0, 6,7 Hz, 2H), 3,81 (qt, J = 10,6, 6,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (dd, J = 13,9, 7,2 Hz, 1H), 1,90 - 1,65 (m, 4H).
Exemplul 211: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(6-Izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 24, utilizând 6-fluoro-2-metilpiridin-3-amină, 2-propanol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40) şi acid 5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,31 - 6,23 (m, 1H), 6,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 5,41 - 5,29 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,88 - 1,46 (m, 8H), 1,37 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 6H).
Exemplul 212: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,87-8,79 (m, 1H), 8,27-8,19 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 8,00-7,95 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 4H), 6,27-6,16 (m, 3H), 5,68-5,59 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H).
Exemplul 213: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,73 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,14 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 - 6,49 (m, 1H), 6,28 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,09 - 5,98 (m, 2H), 5,59 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,45 - 1,21 (m, 4H).
Exemplul 214: N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o solutie răcită, 0°C, de acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 26, 911,4 mg, 2,25 mmol), N-[(1RS,3RS)-3-aminociclopentil]prop-2-enamidă (382,3 mg, 2,48 mmol), şi diizopropiletilamină (1,9 mL) în DMF (10 mL) s-a adăugat anhidridă propilfosfonică ((T3P®), 50 g. % în acetat de etil, 2 mL, 9,29 mmol) în picătură. După terminarea prin LCMS, amestecul de reacţie a fost partiţionat cu EtOAc şi saturat cu NaHCO3 apoasă. Organicele au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate la presiune redusă. Compusul brut din titlu rezultat a fost triturat cu DCM pentru a furniza compusul din titlu ca solid alb. SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak IA 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 55% CO2, 45% iPrOH) a dat compusul din titlu, N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 313) şi N-((1*R,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 328). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+.
Exemplul 215: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-(prop-2-enoilamino)ciclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,41-6,31 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,06-6,00 (m, 1H), 5,70-5,62 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,26 - 4,10 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,98 - 1,75 (m, 3H), 1,75 - 1,50 (m, 5H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplul 216: N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 26) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,23 (s, 1H), 8,50 - 8,28 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 53,5, 7,6 Hz, 2H), 7,73 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,16 (m, 3H), 6,39 (dd, J = 17,1, 10,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 17,1, 2,4 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 10,1, 2,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,04 (m, 2H), 1,91 - 1,46 (m, 8H).
Exemplul 217: N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxiphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 2-(dimetilamino)acetic, fără a fi necesară etapa de deprotejare cu HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 4,54-4,43 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,22-2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H).
Exemplul 218: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 26) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,45 - 8,31 (m, 2H), 7,51 - 7,33 (m, 4H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,33 - 6,13 (m, 3H), 6,10 - 5,99 (m, 1H), 5,62 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 2,31 - 2,06 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,46 - 1,24 (m, 4H).
Exemplul 219: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 13, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trimetilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): δ 8,54 - 8,53 (s, 1H), 8,38 - 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 6,31 - 6,27 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,25 - 6,20 (m, 2H), 5,66 - 5,62 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 2,35 - 2,31 (s, 3H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 2H).
Exemplul 220: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(2-Metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele A, şi C-F, utilizând 2-fluoropiridină şi 4-amino-3-metilfenol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) şi acid 5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 3H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 3H).
Exemplul 221: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Separarea chirală a (SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 183) furnizează compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,13 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,15 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,53 - 2,45 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 5H), 1,90 - 1,61 (m, 8H), 1,59 - 1,46 (m, 2H).
Exemplul 222: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 30) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40). MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,32 - 6,23 (m, 1H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,70 - 5,64 (m, 1H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 6H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 6H).
Exemplul 223: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 25) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40). MS (ESI): masă calc. pentru C29H32N6O4S, 560,7; m/z găsită, 561,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,47 - 6,38 (m, 1H), 6,33 - 6,24 (m, 1H), 6,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,70 - 5,65 (m, 1H), 5,44 - 5,37 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,90 - 1,75 (m, 8H), 1,73 - 1,63 (m, 4H), 1,61 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 224: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) şi acid 5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 15), fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,69-8,58 (m, 2H), 8,39-8,25 (m, 1H), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,33-7,19 (m, 3H), 6,37-6,14 (m, 3H), 5,64-5,56 (m, 1H), 4,48-4,40 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 1H).
Exemplul 225: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 33) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40). MS (ESI): masă calc. pentru C28H32N6O4S, 548,7; m/z găsită, 549,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,48 - 6,37 (m, 1H), 6,32 - 6,24 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,67 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 - 2,04 (m, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 6H), 1,61 - 1,46 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplul 226: N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,5 [M+H]+.
Exemplul 227: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,79 (m, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 3H), 7,51-7,43 (m, 4H), 6,31-6,25 (m, 1H), 6,21-6,15 (m, 2H), 5,61-5,54 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 2H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,54-1,32 (m, 4H).
Exemplul 228: N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,08-6,05 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H).
Exemplul 229: 5-(2-Metil-4-fenoxiphepyl)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 217, produs în etapa A) şi acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31-8,24 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,05-5,99 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H).
Exemplul 230: N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,45(s, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,10-6,06 (m, 1H), 4,07-3,91 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,07-1,88 (m, 3H), 1,57-1,27 (m, 4H).
Exemplul 231: N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapele A-B, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,39-6,18 (m, 2H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95-1,77 (m, 3H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 1H).
Exemplul 232: N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,24 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18- 7,93 (m, 5H), 7,54-7,44 (m, 4H), 6,42-6,31 (m, 1H), 6,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,12-6,02 (m, 1H), 5,59-5,51 (m, 1H), 4,25-4,09(m, 2H), 1,82-1,41 (m, 8H).
Exemplul 233: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi (1R,2R)-trans-N-Boc-1,2-ciclopentandiamină în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (dt, J = 5,4, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,11 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 4,00 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,18 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (dtd, J = 12,7, 7,7, 4,9 Hz, 1H), 1,76 (dddd, J = 20,6, 13,4, 9,5, 5,2 Hz, 2H), 1,60 - 1,38 (m, 2H).
Exemplul 234: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejrea cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H29N5O5S, 547,6; m/z găsită, 548,5 [M+H]+.
Exemplul 235: N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,3R)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 217, produs în etapa A) şi acid 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31-8,24 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H), 4,53-4,44 (m, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 1H), 1,60-1,48 (m, 1H).
Exemplul 236: N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 26) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,15-8,09 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 5,89-5,83 (m, 1H), 4,56-4,47 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 1H).
Exemplul 237: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi utilizând terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,28 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,23-6,17 (m, 2H), 6,08-6,04 (m, 1H), 5,66-5,58 (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,91-3,77 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,83 (m, 3H), 1,51-1,18 (m, 4H).
Exemplul 238: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 211) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,17 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,89 - 1,60 (m, 6H), 1,59 - 1,45 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 6H).
Exemplul 239: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 8,6, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 19,5, 7,6 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,92 (m, 2H), 6,24 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 6,14 - 5,96 (m, 2H), 5,55 (dd, J = 10,0, 1,6 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 22,2, 10,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,30 (dt, J = 36,2, 6,5 Hz, 2H).
Exemplul 240: N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,14-7,04 (m, 3H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,37-4,20 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,23-1,98 (m, 6H), 1,97-1,70 (m, 2H).
Exemplul 241: N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,23-7,14 (m, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 3H), 7,01-6,91 (m, 1H), 6,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,40 (m, 1H), 4,35-4,21 (m, 1H), 2,24-2,06 (m, 5H), 2,02 - 1,85 (m, 5H), 1,73-1,57 (m, 1H), 1,57-1,44 (m, 1H).
Exemplul 242: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 187) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,14 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,17 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 1,91 - 1,61 (m, 8H), 1,59 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 243: N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclohexil]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,64-1,48 (m, 3H).
Exemplul 244: N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopenlyl)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxiphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terit-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,48-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,41-4,24 (m, 1H), 4,20-4,04 (m, 1H), 2,54- 2,35 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,61-1,49 (m, 1H).
Exemplul 245: N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediar 1) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,3S)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă şi acid 2-(dimetilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,43 (m, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,26 - 2,14 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,75-1,46 (m, 2H).
Exemplul 246: 5-(2-Metil-4-fenonphepyl)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino) acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,3S)-3-aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 245, produs în etapa A) şi acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,43 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 - 4,43 (m, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04-1,90 (m, 2H), 1,71 - 1,47 (m, 2H).
Exemplul 247: N-((1S,3S)-3-Aminociclohexil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclohexil]carbamat în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în etapa G (400 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,85-1,63 (m, 5H), 1,59-1,52 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 1H).
Exemplul 248: 5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 137, produs în etapa A) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. 5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,3R)-3-aminociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă şi acid (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoic, fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C32H31ClN6O4S, 631,1; m/z găsită, 631,2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,18-8,12 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,16-6,09 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,46-2,37 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,73-1,64 (m, 1H).
Exemplul 249: 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([1,1'-bifenil]-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 19) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O2S, 469,6; m/z găsită, 470,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,16-8,11 (mz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 2H), 6,05-6,01 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 2H).
Exemplul 250: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino) acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]carbamat.
Etapa B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido) ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă şi acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,45 (s, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,88-3,73 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,83 (m, 3H), 1,53-1,18 (m, 4H).
Exemplul 251: N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 250, produs în etapa A) şi acid 2-(terţ-butoxicarbonilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,05 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,52-1,13 (m, 4H).
Exemplul 252: N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 250, produs în etapa A) şi acid 2-(dimetilamino)acetic. MS (ESI): masă calc. pentru C32H34N6O4S, 598,7; m/z găsită, 599,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35 (s, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,87-3,73 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,49-1,16 (m, 4H).
Exemplul 253: N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 250, produs în etapa A) şi anhidridă acetică. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,29 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,09-6,04 (m, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,80-3,67 (m, 1H), 2,17-2,07 (m, 4H), 1,95-1,84 (m, 6H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 2H), 1,21-1,07 (m, 1H).
Exemplul 254: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etape A-B, utilizând acid 5-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 13, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C25H23N7O3S, 501,6; m/z găsită, 502,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,57 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 2H), 6,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,50 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,91 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H).
Exemplul 255: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,68 (s, 4H), 3,71 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (dd, J = 14,0, 10,0 Hz, 2H), 1,39 - 1,30 (m, 2H), 1,16 (s, 1H).
Exemplul 256: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 13, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C25H23N7O3S, 501,6; m/z găsită, 502,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 6,11 - 6,00 (m, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 5H), 1,94 - 1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,61 (m, 2H).
Exemplul 257: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,26 (q, J = 5,9, 5,4 Hz, 3H), 8,15 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 4H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 15,5, 8,7 Hz, 2H), 6,45 (s, 2H), 6,12 - 6,04 (m, 2H), 3,21 (s, 1H), 1,73 - 1,37 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Exemplul 258: N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi utilizând terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică şi DMAP în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N6O3S, 512,6; m/z găsită, 513,5 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 - 7,95 (m, 3H), 7,60 - 7,38 (m, 4H), 6,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 2,10 - 1,81 (m, 6H), 1,79 - 1,51 (m, 3H).
Exemplul 259: N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,22-7,13 (m, 1H), 7,12-7,03 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 1H), 6,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,62-4,47 (m, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 1H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 5H), 1,83 - 1,57 (m, 2H).
Exemplul 260: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O2S, 484,6; m/z găsită, 485,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,83-8,78 (m, 1H), 8,14-8,09 (m, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,42-7,39 (m, 1H), 6,13-6,10 (m, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 1,92-1,69 (m, 6H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,51-1,42 (m, 1H).
Exemplul 261: N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,47 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,11-6,04 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,57-1,31 (m, 4H).
Exemplul 262: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H27N5O3S, 465,6; m/z găsită, 466,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,00-6,89 (m, 2H), 6,06-6,01 (m, 1H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,22-2,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 6H).
Exemplul 263: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O2S, 470,5; m/z găsită, 471,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,81 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 2H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,55 - 7,36 (m, 4H), 6,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61-4,46 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,26 - 2,05 (m, 2H), 2,01 - 1,61 (m, 4H).
Exemplul 264: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32-8,24 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 2H), 6,03-5,98 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 6H).
Exemplul 265: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O3S, 486,6; m/z găsită, 486,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Cloroform-d) d 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,45 (td, J = 7,3, 1,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 - 6,56 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,52 - 3,44 (m, 2H), 1,84 - 1,61 (m, 4H), 1,56 - 1,46 (m, 2H).
Exemplul 266: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Separarea chirală (SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 183) furnizează compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,48 - 6,38 (m, 1H), 6,28 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 5,25 - 5,12 (m, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 4,17 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,54 - 2,43 (m, 2H), 2,23 - 2,09 (m, 5H), 1,91 - 1,63 (m, 8H), 1,60 - 1,46 (m, 2H).
Exemplul 267: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 21) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O2S, 470,5; m/z găsită, 471,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,73-8,67 (m, 1H), 8,42(s, 1H), 8,36-8,29 (m, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,85-7,78 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 6,27-6,23 (m, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 2H), 1,81-1,68 (s, 2H).
Exemplul 268: N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în etapa G (91 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C25H21N5O3S, 471,5; m/z găsită, 472,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,79 (m, 1H), 8,36-8,24 (m, 1H), 8,07-7,98 (m, 3H), 7,51-7,41 (m, 4H), 6,32-6,22 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,18-2,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H).
Exemplul 269: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O3S, 486,6; m/z găsită, 487,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 3H), 3,14 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,82 - 2,75 (m, 5H), 1,78 (dt, J = 14,7, 7,6 Hz, 2H).
Exemplul 270: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 16) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C22H24N6O2S, 436,5; m/z găsită, 437,1 [M+H]+.
Exemplul 271: N-((1R,2S)S-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C23H25N5O3S, 451,5; m/z găsită, 452,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 4,53-4,42 (m, 1H), 3,79-3,64 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 2H), 2,05-1,82 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,41-1,32 (m, 6H).
Exemplul 272: N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30-8,26 (m, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 2H), 6,03-5,98 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 6H).
Exemplul 273: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexy)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30-8,24 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 2H), 6,03-5,98 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,72-4,59 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 6H).
Exemplul 274: N-((1S,S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,41-6,29 (m, 1H), 6,27-6,18 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,94-1,77 (m, 3H), 1,74-1,61 (m, 4H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplul 275: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilpenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Terţ-butil N-[(1R,3S)-3-(prop-2-enoilamino)ciclohexil]carbamat. La o soluţie de terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat (200 mg, 0,798 mmol) în DCM (50 mL) s-a adăugat trietilamină (0,403 g, 3,99 mmol), urmată de adăugarea de clorură de prop-2-enoil (0,0794 g, 0,877 mmol) într-o baie cu gheaţă şi reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (155 mg, randament 72,4%) ca solid galben deschis.
Etapa B. N-((1S,3R)-3-aminociclohexil)acrilamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 5, etapa B.
Etapa C: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi utilizând N-((1S,3R)-3-aminociclohexil)acrilamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C28H31N5O4S, 533,6; m/z găsită, 534,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,86 (m, 1H), 6,25 - 6,17 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,67-5,57 (m, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,99 - 1,80 (m, 3H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,31-1,12 (m, 2H).
Exemplul 276: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N5O4S, 519,6; m/z găsită, 520,4 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,29-7,13 (m, 1H), 7,02-6,79 (m, 2H), 6,36-6,18 (m, 2H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,71-5,59 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 1H), 4,25 -4,11 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,88- 1,69 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 6H).
Exemplul 277: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etape A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,45 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,00 - 5,92 (m, 1H), 5,80 (dd, J = 42,2, 5,5 Hz, 2H), 3,77 (qd, J = 11,4, 10,4, 3,7 Hz, 2H), 3,45 (s, 1H), 1,82 (dd, J = 23,7, 10,9 Hz, 2H), 1,40 - 1,15 (m, 4H).
Exemplul 278: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 203, produs în etapa B) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C24H21N7O2S, 471,5; m/z găsită, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD şi DMSO-d6): δ 9,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,45-8,38(m, 1H), 8,22-8,18 (m, 4H), 7,64-7,53 (m, 3H), 6,33- 6,23 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 2H).
Exemplul 279: N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38-8,28 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 3H), 8,02-7,93 (m, 1H), 7,55-7,41 (m, 4H), 6,43-6,31 (m, 1H), 6,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,12-6,03 (m, 1H), 5,61-5,51 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 5H), 1,53-1,36 (m, 3H).
Exemplul 280: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-phepylpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi substituind anhidrida acetică cu clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N6O3S, 512,6; m/z găsită, 513,4 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07-8,00 m, 3H), 7,55-7,43 (m, 4H), 6,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42-4,28 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,92-1,82(m, 1H), 1,79-1,57 (m, 3H).
Exemplul 281: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 23) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H21N7O2S, 471,5; m/z găsită, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,35-9,26 (m, 1H), 8,40-8,36 (m, 2H), 8,27-8,20 (m, 3H), 7,61-7,52 (m, 3H), 6,62-6,56 (m, 1H), 4,57-4,41 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,28-2,10 (m, 2H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
Exemplul 282: N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,3S)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,12 - 7,94 (m, 3H), 7,55-7,30 (m, 4H), 6,31-6,12(m, 3H), 5,72 - 5,48 (m, 1H), 4,53 - 4,23 (m, 2H), 2,23 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,79 (m, 2H), 1,71-1,41 (m, 2H).
Exemplul 283: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 20) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,26 (s, 1H), 8,91-8,85 (m, 1H), 8,35-8,27 (m, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 4H), 7,52-7,45 (m, 4H), 6,23-6,12 (m, 2H), 6,10-5,98 (m, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,73-3,59 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 3H), 1,37-1,27 (m, 3H), 1,13-1,08 (m, 1H).
Exemplul 284: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 22) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O2S, 470,5; m/z găsită, 471,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,00-8,96 (m, 1H), 8,65-8,58 (m, 1H), 8,45-8,39 (m, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 8,26-8,21 (m, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,31-6,23 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 2H), 2,04-1,85 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H).
Exemplul 285: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(3-piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 194, produs din etapa A) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O2S, 470,5; m/z găsită, 471,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65-8,57 (m, 1H), 8,20-8,07 (m, 2H), 8,04-7,98 (m, 1H), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,77-7,65 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 6,03 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 1H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 2H).
Exemplul 286: N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro -3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi utilizând terţ-butil N-[(1R,2S)-2-aminociclopentil]carbamat.
Etapa B. N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 2-[terţ-butoxicarbonil(metil)amino]acetic şi HATU, fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N7O3S, 541,6; m/z găsită, 542,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 - 7,96 (m, 3H), 7,52-7,41 (m, 4H), 6,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,16 - 1,96 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Exemplul 287: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H29N5O4S, 507,6; m/z găsită, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,50 (s, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 2H), 6,04-5,99 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,01-3,90 (m, 2H), 3,79-3,69 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 7H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 4H).
Exemplul 288: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H27N5O4S, 493,6; m/z găsită, 494,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,52-4,41 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,67-3,52 (m, 2H), 2,25 - 2,02 (m, 4H), 2,02 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,63 (m, 4H).
Exemplul 289: racemic cis -N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3 il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etape A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 10) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamat racemic. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O3S, 486,6; m/z găsită, 486,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,71 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,7, 0,7 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (tt, J = 5,5, 2,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 4H).
Exemplul 290: racemic trans -N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3 il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 104, Etape A-B, utilizând clorură de 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 10) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat racemic. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22N6O3S, 486,6; m/z găsită, 486,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (q, J = 2,8, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 5H), 2,28 (dq, J = 18,3, 7,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,04 (m, 2H), 1,71 (tt, J = 13,1, 4,7 Hz, 2H).
Exemplul 291: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 26) şi utilizând terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclohexil)carbamat.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337 utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,47 - 8,33 (m, 2H), 7,58 - 7,35 (m, 4H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,20 - 6,90 (m, 2H), 6,48 - 6,06 (m, 4H), 5,73 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,10 (m, 2H), 1,97 - 1,47 (m, 9H).
Exemplul 292: N-((1RS,2RS)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând trans N-((1RS,3RS)-3-aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă racemică (Exemplul 290). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): δ 8,34 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 - 6,07 (m, 3H), 5,73 - 5,53 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 - 1,64 (m, 8H).
Exemplul 293: N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3R)-3-aminociclopentil]carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 500,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,24 (dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,11 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,99 - 5,92 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (s, 4H), 2,24 (s, 1H), 2,16 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 19,7 Hz, 2H).
Exemplul 294: N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1RS,3RS)-3-aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 290). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,26 (d, J = 68,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,02 (m, 4H), 6,18 (p, J = 6,3, 4,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,08 (m, 7H), 3,70 - 3,33 (m, 5H), 2,50 (dt, J = 125,7, 7,2 Hz, 1H), 2,24 (ddq, J = 24,3, 13,3, 7,4, 6,3 Hz, 1H), 2,11 - 1,82 (m, 1H), 1,74 - 1,40 (m, 1H), 1,41 - 1,15 (m, 1H).
Exemplul 295: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 201, produs în etapa A) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47-8,25 (m, 2H), 7,97-7,77 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 3H), 6,54-6,28 (m, 2H), 6,20-6,04 (m, 1H), 5,66-5,50 (m, 1H), 4,29-4,14 (m, 1H), 4,08-3,94 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,45-1,28 (m, 2H).
Exemplul 296: N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 14) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,68 (s, 2H), 8,30-8,26 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 3H), 6,30-6,15 (m, 3H), 5,63-5,57 (m, 1H), 4,49-4,33 (m, 2H), 2,22-1,99 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,79-1,59 (m, 3H).
Exemplul 297: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 14) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,68(s, 2H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,35-7,22 (m, 3H), 6,47-6,35 (m, 1H), 6,31-6,21 (m, 2H), 5,69-5,59 (m, 1H), 4,58-4,37 (m, 1H), 4,21-4,09 (m, 1H), 1,83-1,49 (m, 8H).
Exemplul 298: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: acid 5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat prin tratarea acidului 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 18) cu METODA 2 DE SEPARARE CHIRALĂ pentru a obţine atropizomerul *S ca sare de izopropilamină. Procedura de îndepărtare a sării: Sarea de izopropilamină de acid 5-(*S)-(6-Izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (73 g, 165 mmol) a fost dizolvată în MeOH (438 mL) şi H2O (219 mL). S-a adăugat LiOH-H2O (34,7 g, 826 mmol) şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul a fost concentrat pentru a îndepărta jumătate din volumul original, soluţia a fost răcită la 0°C, şi pH-ul a fost ajustat până la 4-5 prin adăugare de HCl 1N încet. Precipitatul rezultat a fost filtrat şi uscat sub vid pentru a da compusul din titlu (56,1 g, 88%) ca solid galben.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La un balon cu fund rotund s-au adăugat acid 5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1,0 g, 2,62 mmol), HATU (1,29 g, 3,40 mmol), TEA (0,397 g, 3,93 mmol) şi DMF (10 mL). Amestecul a fost agitat timp de 10 minute la temperatura camerei, şi apoi adăugat la o soluţie agitată de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36, 0,53 g, 3,44 mmol) şi TEA (0,529 mg, 5,24 mmol) în DMF (4 mL) şi amestecul a fost agitat timp de 30 minute la temperatura camerei. Amestecul de reacţie a fost tratat cu apă (50 mL), precipitatul a fost izolat prin filtrare şi uscat sub vid. Produsul brut a fost purificat prin FCC (SiO2, eluând cu un amestec de 3:100 de MeOH:DCM) pentru a da compusul din titlu (0,81 g, 58%) ca solid alb. Configuraţia stereochimică absolută a compusului din titlu a fost confirmată prin analiza cu raze X a monocristalului. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O3S, 518,6; m/z găsită, 519,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,65 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 4,50-4,30 (m, 2H), 2,70 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,27 - 2,02 (m, 6H), 1,92 - 1,61 (m, 4H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplul 299: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-isopropon-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 222) a dat compusul din titlu (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,8 Hz, 1H), 5,35 - 5,25 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,16 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 6H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 6,1, 3,8 Hz, 6H).
Exemplul 300: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 3-(4-Nitrofenoxi)piridină. Compusul din titlu a fost preparat utilizând condiţii analoage celor descrise pentru Intermediarul 1, Etapa A, utilizând 1-fluoro-4-nitrobenzen şi piridin-3-ol.
Etapa B. Acid 4-Oxo-5-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C, utilizând 3-(4-nitrofenoxi)piridină.
Etapa C. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,44-8,40 (m, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,32-6,24 (m, 1H), 6,23-6,16 (m, 2H), 5,64-5,59 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 2H), 2,16-2,01 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 3H).
Exemplul 301: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină.
Etapa B. N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,26 - 7,10 (m, 3H), 6,93 - 6,73 (m, 2H), 6,45 - 6,26 (m, 2H), 1,72 - 1,70 (m, 0H), 6,19 - 5,96 (m, 2H), 5,67 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,27 - 3,98 (m, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,22 (m, 4H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,66 - 1,43 (m, 2H).
Exemplul 302: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 5-Nitro-2-fenoxipirimidină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 24, Etapa A, utilizând 2-cloro-5-nitropirimidină şi fenol, şi substituind TEA sau DIEA cu Cs2CO3.
Etapa B. Acid 4-Oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 16, etapele B-C, utilizând 5-nitro-2-fenoxipirimidină în Etapa B.
Etapa C. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40) şi acid 4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,12 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,37-8,32 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,44-6,33 (m, 2H), 6,16-6,07 (m, 1H), 5,62-5,56 (m, 1H), 4,24-4,17 (m, 1H), 4,05-3,97 (m, 1H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,45-1,31 (m, 2H).
Exemplul 303: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat şi diizopropiletilamină.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,37 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,14 - 7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 16,9, 1,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,19 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 1H), 4,21 - 4,08 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,10 - 1,88 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,60 - 1,56 (m, 2H).
Exemplul 304: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină în Etapa A. Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm, fază mobilă: 65% CO2, 35% MeOH) a dat compusul din titlu şi N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 347). MS (ESI): masă calc. pentru C29H31N5O5S, 561,7; m/z găsită, 562,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29-8,23 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,63-5,56 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 7H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 5H).
Exemplul 305: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(2-Metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 3,6-dicloropiridazină, 3-metil-4-nitrofenol în Etapa A, (fără Cu).
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejarea HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82-7,71 (m, 1H), 7,53-7,38 (m, 2H), 7,35-7,29(m, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 6,34-6,14 (m, 3H), 5,65-5,55 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 3H), 2,14-2,02 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H).
Exemplul 306: N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenonpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa C, utilizând N-((1RS,3RS)-3-aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 293); purificarea a fost efectuată prin SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 6,14 - 6,01 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,52 (dh, J = 10,3, 7,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,18 (m, 4H), 2,03 (qdd, J = 13,9, 7,9, 6,6 Hz, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Exemplul 307: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 14) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46), fără deprotejare cu MeOH/HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,69(s, 2H), 8,35-8,30 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 3H), 6,33-6,28 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 2H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,34-4,17 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,69-1,47 (m, 2H).
Exemplul 308: N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1RS,3RS)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil rac-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat.
Etapa B. N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa C, utilizând N-((1RS,3RS)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; purificarea SFC chirală a dat compusul din titlu şi N-((1*R,3*R)-3-acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 332) (Fază staţionară: CHIRALPAK AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% iPrOH) (387 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,17 - 6,02 (m, 2H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 4,27 (dqt, J = 19,9, 7,5, 3,9 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,92 - 1,63 (m, 4H), 1,54 (dtd, J = 12,2, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplul 309: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 25, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi utilizând N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40). MS (ESI): masă calc. pentru C29H32N6O4S, 560,7; m/z găsită, 561,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 5,44 - 5,37 (m, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,16 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 8H), 1,74 - 1,63 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (m, 2H).
Exemplul 310: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40) şi acid 4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 302, produs în etapa B) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,70 (s, 2H), 8,33-8,29 (m, 1H), 7,90-7,64 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,34-6,29 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,56-5,49 (m, 1H), 4,33-4,21 (m, 2H), 1,99-1,63 (m, 2H), 1,79-1,57 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H).
Exemplul 311: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A şi acid 4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 201, produs în etapa A) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46) (fără deprotejare HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,50-8,45 (m, 1H), 8,36-8,29 (m, 2H), 7,56-7,40 (m, 2H), 7,32-7,18 (m, 3H), 6,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,24-6,16 (m, 2H), 5,67-5,57 (m, 1H), 4,37-4,15 (m, 2H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,73-1,50 (m, 2H).
Exemplul 312: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 225) a dat compusul din titlu şi N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 352). MS (ESI): masă calc. pentru C28H32N6O4S, 548,7; m/z găsită, 549,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,39 - 8,29 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,16 - 6,06 (m, 1H), 5,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,22 - 4,15 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 3H), 1,59 - 1,47 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplul 313: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost izolat prin SFC chirală din Exemplul 214. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,53 - 8,26 (m, 2H), 7,59 - 7,33 (m, 5H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 6,54 - 6,45 (m, 1H), 6,44 - 6,34 (m, 1H), 6,26 - 6,20 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 2,54 - 2,40 (m, 1H), 2,10 - 1,57 (m, 4H), 0,86 - 0,82 (m, 1H).
Exemplul 314: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediar 46) în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediar 40) şi acid 4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 302, produs în etapa B) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,44 - 8,00 (m, 3H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,18 (m, 3H), 6,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,23-6,10 (m, 1H), 6,09-5,97 (m, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 1H), 2,08 - 1,90 (m, 2H), 1,76 - 1,37 (m, 4H).
Exemplul 315: N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală a N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 216), (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH) a dat compusul din titlu şi N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 344). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,44 (s, 1H), 8,46 - 8,30 (m, 2H), 7,58 - 7,35 (m, 4H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 6,34 - 6,22 (m, 2H), 6,16 - 6,06 (m, 1H), 5,94 - 5,86 (m, 1H), 5,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,68 - 5,61 (m, 1H), 9,41 - 9,24 (m, 0H), 4,35 - 4,19 (m, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 5H), 1,59 - 1,49 (m, 1H).
Exemplul 316: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-isopropon-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46), fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N5O4S, 519,6; m/z găsită, 520,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 8,32-8,23 (m, 2H), 8,22-8,12(br, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H), 6,22-6,11 (m, 1H), 6,08-6,01 (m, 1H), 5,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,27-4,08 (m, 2H), 2,07 - 1,90 (m, 5H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,49-1,36 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplul 317: 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 19, Metoda A, utilizând acid piridin-3-ilboronic şi 2-cloropiridin-4-amină, şi substituind PdCl2(PPh3)2 cu Pd(OAc)2 în Etapa A.
Etapa B. 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([2,3'-bipiridin]-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,2 [M+H]+. 1H HMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,31-9,19 (m, 1H), 8,98-8,86 (m, 1H), 8,65-8,56 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35-8,26 (m, 1H), 8,21-8,11 (m, 1H), 7,61-7,51 (m, 2H), 6,34-6,23 (m, 2H), 6,23-6,16 (m, 1H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 3H).
Exemplul 318: N-((1*R,2*S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,84 - 6,76 (m, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 9H).
Exemplul 319: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclopentil]carbamat şi acid 4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 302, produs în etapa B). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,3 [M+H]+.
Exemplul 320: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: 3-Cloro-5-fenil-piridazină. O soluţie de 3,5-dicloropiridazină (2,00 g, 13,4 mmol), acid fenilboronic (1,64 g, 13,4 mmol), Pd(OAc)2 (0,301 g, 1,34 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terţ-butilfosfino)ferocen (1,906 g, 2,685 mmol), KF (1,947 g, 33,56 mmol), dioxan (50 mL), şi apă (12 mL) a fost agitată la reflux timp de 15 ore sub N2. Amestecul a fost diluat cu EtOAc, spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4 anhidru, şi concentrat la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (1,53 g, randament 59,8%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C10H7ClN2, 190,63; m/z găsită, 190,0 [M+H]+.
Etapa B: terţ-butil (5-fenilpiridazin-3-il)carbamat. Un amestec de 3-cloro-5-fenil-piridazină (1,53 g, 8,03 mmol), terţ-butil carbamat (1,88 g, 16,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,592 g, 0,803 mmol), Xfos (0,928 g, 1,61 mmol), şi Cs2CO3 (6,54 g, 20,1 mmol) în dioxan (30 mL) a fost agitat la 100°C timp de 16 ore. Amestecul a fost diluat cu EtOAc şi filtrat. Filtratul a fost partiţionat între EtOAc şi apă, stratul organic a fost spălat cu apă şi saramură, şi uscat pe Na2SO4 anhidru, şi concentrat la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (0,96 g, randament 44%) ca solid galben deschis. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7N3O2, 271,31; m/z găsită, 272,0 [M+H]+.
Etapa C: Metil 3-amino-4-((terţ-butoxicarbonil)(5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno [2,3-b]piridin-2-carboxilat. Compusul din titlu a fost preparat utilizând condiţii analoage celor descrise pentru Intermediarul 1, etapele C-D, şi utilizând terţ-butil (5-fenilpiridazin-3-il)carbamat şi Cs2CO3 în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi K2CO3 în etapa C (1,05 g). MS (ESI): masă calc. pentru C24H23N5O4S, 477,54; m/z găsită, 478,3 [M+H]+.
Etapa D: Metil 3-amino-4-((5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat.
O soluţie de metil 3-amino-4-((terţ-butoxicarbonil)(5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat (1,05 g, 2,20 mmol) în TFA (4 mL) şi DCM (12 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat la sec pentru a da compusul din titlu (0,79 g, randament 95%) ca solid galben, care a fost utilizat în etapa următoare direct. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15N5O2S, 377,42; m/z găsită, 378,3 [M+H]+.
Etapa E. Acid 4-Oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele E-F, utilizând metil 3-amino-4-((5-fenilpiridazin-3-il)amino)tieno[2,3-b]piridin-2-carboxilat.
Etapa F: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,27 (s, 1H), 9,86-9,83 (m, 1H), 8,40-8,33 (m, 2H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 3H), 6,34-6,28 (m, 1H), 6,28-6,18 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 1H), 5,58-5,52 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 2H).
Exemplul 321: N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost purificat din N-((1RS,2RS)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 292) şi SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH) a dat compusul din titlu şi N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamida (Exemplul 334). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,38 - 8,32 (m, 1H), 8,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (p, J = 5,3 Hz, 1H), 6,29 (dq, J = 16,9, 1,4 Hz, 1H), 6,20 - 6,07 (m, 2H), 5,65 (dq, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,44 (dp, J = 27,6, 6,8 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,25 (tdd, J = 12,2, 7,3, 3,5 Hz, 2H), 1,96 (dq, J = 23,9, 6,7 Hz, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 2H).
Exemplul 322: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină.
Etapa B. N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,61 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 3H), 7,26 - 7,14 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,39 - 6,19 (m, 2H), 6,17 - 5,93 (m, 2H), 5,62 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,04 - 3,74 (m, 2H), 2,33 - 1,36 (m, 11H).
Exemplul 323: N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 28) şi terţ-butil racemic-[(1R,3R)-3-aminociclohexil]carbamat în Etapa A. Purificarea SFC chirală a N-((1RS,3RS)-3-acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei racemice (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH) a dat compusul din titlu şi N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 331). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,36 (tt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 3H), 7,36 (dt, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 3,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 7,13 (ddd, J = 9,0, 5,9, 2,7 Hz, 1H), 6,32 - 6,21 (m, 2H), 6,21 (ddt, J = 7,0, 4,8, 2,1 Hz, 1H), 5,67 (ddd, J = 9,6, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 4,15 (dq, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 1,90 (td, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 1,77 (dd, J = 9,4, 4,6 Hz, 2H), 1,66 - 1,59 (m, 2H), 1,54 (q, J = 9,4 Hz, 1H).
Exemplul 324: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 202, produs în etapa A) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46) (fără deprotejarea cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,94-8,79 (m, 1H), 8,60-8,49 (m, 1H), 8,33-8,24 (m, 1H), 8,20-8,09 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 2H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,56-7,46 (m, 2H), 6,25-6,12 (m, 3H), 5,66-5,56 (m, 1H), 4,33-4,13 (m, 2H), 2,23-2,04 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 2H), 1,72-1,47 (m, 2H).
Exemplul 325: 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 4-Nitro-2,2'-bipiridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 20, Etapa A, utilizând 2-(trimetilstanil)piridină şi 2-cloro-4-nitropiridină, fără bază, şi cu DMF ca solvent.
Etapa B. Acid 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C, utilizând 4-nitro-2,2'-bipiridină în Etapa B.
Etapa C. 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([2,2'-bipiridin]-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,92-8,82 (m, 1H), 8,64-8,59 (m, 1H), 8,49-8,44 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,33-6,24 (m, 2H), 6,23-6,18 (m, 1H), 5,64-5,60 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 2H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 3H).
Exemplul 326: 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([2,3'-bipiridin]-4-y1)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 317, produs în etapa A) şi N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 46) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,27-9,22 (m, 1H), 8,94-8,88 (m, 1H), 8,62-8,57 (m, 1H), 8,53-8,47 (m, 1H), 8,32-8,27 (m, 1H), 8,21-8,15 (m, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 6,31-6,26 (m, 1H), 6,22-6,16 (m, 2H), 5,63-5,56 (m, 1H), 4,29-4,17 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,60-1,51 (m, 1H).
Exemplul 327: N((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 194, produs în etapa A) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46) în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în etapa G. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O3S, 524,6; m/z găsită, 525,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65-8,56 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 6,24-6,20 (m, 2H), 6,19-6,15 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,31-4,16 (m, 2H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,72-1,50 (m, 2H).
Exemplul 328: N-((1*R,3*S)-3-Acrilamidociclopeptyl)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost izolat prin SFC chirală din Exemplul 214. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,50 - 8,21 (m, 2H), 7,56 - 7,33 (m, 5H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,48 - 6,33 (m, 1H), 6,23 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,17 - 6,03 (m, 1H), 5,68 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 2,53 - 2,41 (m, 1H), 2,11 - 1,77 (m, 5H), 0,94 - 0,80 (m, 1H).
Exemplul 329: N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa C, utilizând N-((1RS,3RS)-3-aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 293); purificare a fost efectuată prin SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 6,14 - 6,01 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,52 (dh, J = 10,3, 7,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,18 (m, 4H), 2,03 (qdd, J = 13,9, 7,9, 6,6 Hz, 2H), 1,69 - 1,46 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Exemplul 330: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopeptyl)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. terţ-butil izopropil(4-metil-5-nitropiridin-2-il)carbamat. O soluţie de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridină (2,5 g, 14,5 mmol) şi propan-2-amină (10 mL) a fost agitată la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost răcit şi solventul a fost îndepărtat la presiune redusă. S-au adăugat THF (50 mL), DMAP (178 mg, 1,4 mmol), şi di-terţ-butil dicarbonat (3,47 g, 15,9 mmol) la amestecul brut şi reacţia a fost agitată la reflux peste noapte. Purificarea prin FCC a dat compusul din titlu.
Etapa B. Terţ-butil (5-amino-4-metilpiridin-2-il)(izopropil)carbamat. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 16, Etapa B, utilizând terţ-butil izopropil(4-metil-5-nitropiridin-2-il)carbamat.
Etapa C. Acid 5-(6-(Izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 2-cloro-4-iodonicotinonitril şi terţ-butil (5-amino-4-metilpiridin-2-il)(izopropil)carbamat în Etapa C.
Etapa D. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 36) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C26H29N7O3S, 519,6; m/z găsită, 520,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,24 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,33-6,12 (m, 3H), 5,65 -5,55 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 4,04-3,95 (m, 1H), 2,14-1,99 (m, 5H), 1,95-1,85(m, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H), 1,25-1,17 (m, 6H).
Exemplul 331: N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-y1)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost izolat ca produs din Exemplul 323. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,35 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,18 (m, 4H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 6,35 - 6,17 (m, 3H), 5,66 (dt, J = 9,9, 1,9 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 3,21 (s, 1H), 1,89 (tt, J = 13,2, 4,9 Hz, 2H), 1,80 - 1,59 (m, 6H), 1,52 (td, J = 9,4, 3,6 Hz, 1H).
Exemplul 332: N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipidin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat prin purificarea chirală din Exemplul 308. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,42 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,30 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,17 - 6,02 (m, 2H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 4,27 (dqt, J = 19,9, 7,5, 3,9 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,92 - 1,63 (m, 4H), 1,54 (dtd, J = 12,2, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Exemplul 333: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,51 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,36 - 7,13 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,38 (m, 1H), 3,73 - 3,55 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,96 - 1,48 (m, 8H).
Exemplul 334: N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopenlyl)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Izolat from purificarea chirală din Exemplul 321. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,35 (dd, J = 5,6, 1,0 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 2H), 7,33 - 7,18 (m, 4H), 7,15 - 7,02 (m, 2H), 6,29 (dt, J = 17,0, 1,2 Hz, 1H), 6,21 - 6,08 (m, 2H), 5,66 (dt, J = 10,3, 1,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,36 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,04 - 1,87 (m, 2H), 1,67 - 1,48 (m, 2H).
Exemplul 335: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 18, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C25H30N6O2S, 478,6; m/z găsită, 479,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,81 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,88 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 3H), 1,55 - 1,49 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 6H).
Exemplul 336: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 16) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C22H24N6O2S, 436,5; m/z găsită, 437,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 5,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,05-3,91 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,34 (d, J= 6,9 Hz, 6H).
Exemplul 337: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie răcită (0°C) de N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 336, 270 mg, 0,62 mmol) şi DIPEA (0,08 mL, 0,74 mmol) în DCM (5 mL) s-a adăugat prop-2-enoil prop-2-enoat (0,08 mL, 0,74 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 5 min. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi amestecul brut a fost purificat (FCC, SiO2, MeOH/H2O) pentru a da compusul din titlu (160 mg, 52%). MS (ESI): masă calc. pentru C25H26N6O3S, 490,6; m/z găsită, 491,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,73-8,64 (m, 1H), 8,36-8,25 (m, 1H), 7,54-7,44 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 3H), 5,67-5,59 (m, 1H), 4,33-4,16 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,72-1,51 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Exemplul 338: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat şi acid 4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 302, produs în etapa B). MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,37-8,30 (m, 1H), 8,20-8,13 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,37-6,30 (m, 1H), 6,22-6,02 (m, 2H), 5,56-5,50 (m, 1H), 3,83-3,57 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,47-1,23 (m, 4H).
Exemplul 339: N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALA până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat şi diizopropiletilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,53 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,16 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 - 4,23 (m, 1H), 3,59 - 3,46 (m, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 5H), 1,96 - 1,65 (m, 4H).
Exemplul 340: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]carbamat şi diizopropiletilamină în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B utilizând şi anhidridă acetică. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,22 - 5,91 (m, 2H), 4,31 - 4,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93 - 1,39 (m, 8H).
Exemplul 341: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 25, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *R) şi N-[(1S,2R)-2-aminociclohexil]prop-2-enamidă (Intermediarul 40). MS (ESI): masă calc. pentru C29H32N6O4S, 560,7; m/z găsită, 561,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,1, 1,9 Hz, 1H), 5,45 - 5,37 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,06 - 1,94 (m, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 8H), 1,74 - 1,63 (m, 4H), 1,60 - 1,48 (m, 2H).
Exemplul 342: 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-([2,2'-bipiridin]-4-y1)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 325, produs în etapa B) şi N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]prop-2-enamidă (Intermediarul 46) (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O3S, 525,6; m/z găsită, 526,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,90-8,85 (m, 1H), 8,63-8,59 (m, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 8,43-8,39 (m, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,96-7,91 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 6,30-6,20 (m, 3H), 5,66-5,59 (m, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H).
Exemplul 343: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 333), propanoat de propanoil, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,39 (m, 3H), 7,25 - 7,09 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,00 (dd, J= 7,0, 2,1 Hz, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 2H), 2,43 - 1,16 (m, 17H).
Exemplul 344: N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală a N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 216), (Fază staţionară: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fază mobilă: 50% CO2, 50% iPrOH) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,45 (s, 1H), 8,46 - 8,26 (m, 2H), 7,59 - 7,38 (m, 4H), 7,26 - 7,09 (m, 3H), 6,40 - 6,01 (m, 4H), 5,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,71 - 5,56 (m, 1H), 4,43 - 4,13 (m, 2H), 2,35 - 1,77 (m, 6H), 1,63 - 1,44 (m, 1H), 1,29 - 1,16 (m, 1H).
Exemplul 345: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1*R,2*S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 318) şi substituind anhidrida acetică şi diizopropiletilamina cu clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,36 (m, 3H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 6,86 - 6,70 (m, 2H), 6,27 - 5,90 (m, 2H), 4,37 - 4,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20 - 1,62 (m, 9H).
Exemplul 346: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1*R,2*S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 318) şi propanoat de propanoil şi diizopropiletilamină pentru clorura de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) d 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,08 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,27 (m, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 5H), 2,14 - 1,55 (m, 6H), 1,09 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 347: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopenlyl)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fepil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 12) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină în Etapa A. Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL OD-H 5µm 250x20mm, fază mobilă: 65% CO2, 35% MeOH) a dat compusul din titlu şi N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 304) MS (ESI): masă calc. pentru C29H31N5O5S, 561,7; m/z găsită, 562,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29-8,23 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,63-5,56 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 7H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 5H).
Exemplul 348: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 222) a dat compusul din titlu (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 17,0, 1,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H), 5,35 - 5,25 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,88 - 1,61 (m, 6H), 1,59 - 1,46 (m, 2H), 1,36 (dd, J = 6,1, 3,9 Hz, 6H).
Exemplul 349: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 320, produs din etapa E) şi terţ-butil N-[(1S,2R)-2-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H21N7O2S, 471,5; m/z găsită, 472,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de CD3OD şi DMSO-d6): δ 9,66-9,61 (m, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 8,24-8,16 (m, 2H), 7,90-7,83 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,26-6,19 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,74-1,52 (m, 2H).
Exemplul 350: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclohexil]carbamat şi diizopropiletilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD): δ 8,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J = 12,0, 10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 1,94 - 1,31 (m, 7H).
Exemplul 351: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 20) şi N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]prop-2-enamidă (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O3S, 538,6; m/z găsită, 539,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35-7,98 (m, 6H), 7,59-7,37 (m, 4H), 6,29-5,99 (m, 3H), 5,62-5,48 (m, 1H), 3,93-3,79 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H), 1,47- 1,19 (m, 3H), 1,15-1,02 (m, 1H).
Exemplul 352: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
SFC chirală (Fază staţionară: Chiralpak AS-H 5µm 250∗20mm, fază mobilă: 70% CO2, 30% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 225) a dat compusul din titlu şi N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 312). MS (ESI): masă calc. pentru C28H32N6O4S, 548,7; m/z găsită, 549,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,38 - 8,27 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,14 - 6,07 (m, 1H), 5,72 - 5,64 (m, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,25 - 4,15 (m, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 1H), 1,86 - 1,78 (m, 3H), 1,76 - 1,62 (m, 3H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplul 353: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,2R)-2-aminociclopentil]carbamat, şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină în Etapa A, şi utilizând propanoat de propanoil şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (s, 1H), 8,52 - 8,01 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,32 - 4,02 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11 - 1,01 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 354: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 18, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H28N6O2S, 464,6; m/z găsită, 465,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,36 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,66 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (m, 6H), 2,72 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 2H), 2,22 - 2,07 (m, 4H), 1,98 - 1,78 (m, 2H), 1,74 (ddd, J = 11,0, 7,8, 5,5 Hz, 1H), 1,64 (tt, J = 11,3, 8,1 Hz, 1H), 1,00 (t, J = 4,8 Hz, 6H).
Exemplul 355: N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1S,3R)-3-aminociclopentil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,01 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,60 (dt, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 3,75 (tt, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 5H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,59 (dp, J = 13,6, 2,2 Hz, 2H).
Exemplul 356: N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapele A-B, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil N-[(1R,3S)-3-aminociclohexil]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 - 7,39 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,60 (dt, J = 9,1, 6,1 Hz, 1H), 3,75 (tt, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 5H), 2,11 - 1,86 (m, 4H), 1,88 (ddd, J = 12,6, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 1,50 - 1,29 (m, 3H).
Exemplul 357: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337 utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 335). MS (ESI): masă calc. pentru C28H32N6O3S, 532,7; m/z găsită, 533,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,53 (s, 1H), 8,40 - 8,31 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,45 - 6,37 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,76 - 5,70 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 3H), 1,58 (td, J = 30,3, 28,1, 18,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Exemplul 358: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopenlyl)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 301, produs în etapa A) şi înlocuind anhidrida acetică şi diizopropiletilamina cu clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 8,42 - 8,31 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 6,96 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,24 - 3,92 (m, 3H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,83 (tdd, J = 9,2, 6,3, 4,7 Hz, 2H), 1,64 - 1,45 (m, 2H).
Exemplul 359: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopenlyl)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 355). MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,00 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,32 - 7,14 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,6 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 4,39 (tq, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 2,44 (dt, J = 14,2, 8,6 Hz, 1H), 2,10 - 1,83 (m, 9H), 1,17 (dd, J = 10,1, 6,9 Hz, 1H).
Exemplul 360: N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, etapa B, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 356) şi substituind anhidrida acetică şi diizopropiletilamina cu clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,00 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,62 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,05 - 3,94 (m, 2H), 3,88 (dtd, J = 12,4, 8,5, 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,54 - 347 (m, 2H), 2,35 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,11 - 1,95 (m, 5H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,47 (ddd, J = 14,1, 10,3, 4,1 Hz, 1H).
Exemplul 361: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 35, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 355), şi substituind diizopropiletilamina cu trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,00 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,64 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 7,15 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,66 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,37 (tt, J = 7,7, 2,9 Hz, 1H), 4,16 - 3,99 (m, 1H), 2,47 - 2,30 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Exemplul 362: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 350), substituind anhidrida acetică şi diizopropiletilamina cu clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,42 - 1,28 (m, 5H).
Exemplul 363: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 356). MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,00 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,28 - 7,15 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 6,12 - 6,01 (m, 2H), 5,80 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,63 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,06 (q, J = 8,7, 5,5 Hz, 3H), 1,86 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 1H), 1,51 (qt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,07 (m, 4H).
Exemplul 364: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 35, utilizând N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 350: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă). MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,57 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,36 (m, 3H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,89 - 3,70 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 - 2,11 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 3H), 1,45 - 1,32 (m, 4H), 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 365: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(6-isobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 33, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamat (cu o deprotejare TFA/DCM).
Etapa B. N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,3S)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă, anhidridă acrilică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,63 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 17,0, 1,4 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,40 (ddt, J = 11,5, 7,7, 3,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 3H), 2,51 - 2,40 (m, 1H), 2,16 - 1,82 (m, 9H), 1,03 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 6H).
Exemplul 366: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 394), şi anhidridă acrilică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,0 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 16,9, 10,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 5,46 - 5,35 (m, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 1H), 2,44 (s, 0H), 2,13 (s, 3H), 2,54 - 2,37 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 5H), 1,64 (dq, J = 7,0, 2,7, 2,2 Hz, 4H).
Exemplul 367: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 2-Metil-3-(3-metil-4-nitrofenoxi)piridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapa A, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi 2-metilpiridin-3-ol.
Etapa B. Acid 5-(2-Metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele B-C, utilizând 2-metil-3-(3-metil-4-nitrofenoxi)piridină în Etapa B.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,6; m/z găsită, 569,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,28 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,32-6,16 (m, 2H), 6,09-6,01 (m, 1H), 5,64-5,58 (m, 1H), 4,46-4,36 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H).
Exemplul 368: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopenlyl)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 2-Metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)anilină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapa A, utilizând 4-amino-3-metilfenol şi 2-fluoro-6-metilpiridină.
Etapa B. Acid 5-(2-Metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)anilină în Etapa C.
Etapa C. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A utilizând acid 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediar 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,6; m/z găsită, 569,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,24 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,34-6,15 (m, 2H), 6,14-6,05 (m, 1H), 5,66-5,55(m, 1H), 4,48-4,34 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20-2,00 (m, 5H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,82-1,61 (m, 3H).
Exemplul 369: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 368, utilizând 4-aminofenol şi 2-fluoro-6-metilpiridina din Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,1 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,98 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,81-7,62 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,34-7,21 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,89-6,80 (m, 1H), 6,30-6,15 (m, 1H), 6,11-5,96 (m, 2H), 5,62-5,47 (m, 1H), 4,42-4,14 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,02-1,82 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,66-1,44 (m, 2H).
Exemplul 370: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 32) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acrilică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,24 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,31-6,12 (m, 3H), 5,68-5,53 (m, 1H), 4,47-4,32 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,80-1,61 (m, 3H).
Exemplul 371: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 374) şi anhidridă acrilică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C28H30N6O4S, 546,7; m/z găsită, 547,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,33 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 16,9, 10,1 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,41 (dq, J = 6,5, 3,4, 3,0 Hz, 1H), 4,38 (dq, J = 19,3, 6,8 Hz, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,11 (s, 4H), 1,98 (dq, J = 15,8, 7,9, 7,2 Hz, 2H), 1,92 - 1,65 (m, 10H).
Exemplul 372: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 368, utilizând 4-fluoronitrobenzen şi 2-metilpiridin-3-ol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 8,33-8,22 (m, 2H), 7,51-7,39 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 6,32-6,13 (m, 3H), 5,64-5,57 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,61 (m, 3H).
Exemplul 373: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-isobuton-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (Intermediarul 33, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă, anhidridă acrilică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O4S, 534,6; m/z găsită, 535,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 22,5, 5,8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 17,1, 1,7 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 4,40 (hept, J = 6,5 Hz, 2H), 4,09 (dt, J = 6,7, 3,7 Hz, 2H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 2,28 - 2,03 (m, 6H), 1,92 - 1,68 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Exemplul 374: N((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 25, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamatul în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C25H28N6O3S, 492,6; m/z găsită, 493,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,77 - 6,71 (m, 2H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,42 (tt, J = 6,2, 2,9 Hz, 1H), 4,15 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 2,10 - 1,91 (m, 3H), 1,91 - 1,74 (m, 4H), 1,72 - 1,46 (m, 4H).
Exemplul 375: N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALA până la obţinerea atropizomerului *S) şi ester terţ-butilic al acidului (1S,2R)-(2-aminociclohexil)carbamic, şi diizopropiletilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,01 (m, 4H), 6,49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,39 (m, 1H), 3,73 - 3,56 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,86 - 1,54 (m, 8H).
Exemplul 376: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. 2-Ciclobutilpiridin-4-amină. La o soluţie de 2-bromopiridin-4-amină (17,3 g, 100 mmol) şi Pd(dppf)Cl2 (4,08 g, 5 mmol) în THF (600 mL), s-a adăugat prin seringă bromură de ciclobutilzinc(II) (200 mL, 100 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 60°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie a fost tratat cu bicarbonat de sodiu apos saturat (300mL), apoi extras cu EtOAc (2X300mL). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate la presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, PE/EA) a dat compusul din titlu ca ulei maro (4,4 g, 30%).
Etapa B. Acid 5-(2-Ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-G, utilizând 2-ciclobutilpiridin-4-amină.
Etapa C. N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C26H26N6O3S, 502,6; m/z găsită, 503,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,33-6,15 (m, 3H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,50-4,33 (m, 2H), 3,88-3,71 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 4H), 2,17-1,99 (m, 3H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,81-1,57 (m, 3H).
Exemplul 377: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi esterul terţ-butilic al acidului (1S,2R)-(2-aminociclohexil)carbamic şi diizopropiletilamină în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,39 - 8,31 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 7,33 - 7,11 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,29 - 6,00 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,45 (m, 8H).
Exemplul 378: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat şi diizopropiletilamină în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543,0 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,05 - 6,02 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 1H), 2,20 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 - 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,91 - 1,81 (m, 4H).
Exemplul 379: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 376, produs în etapa B) şi N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Exemplul 382, produs în etapa A), fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C26H26N6O3S, 502,6; m/z găsită, 503,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 6,24-6,10 (m, 3H), 5,61-5,54 (m, 1H), 4,29-4,15 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 3H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,68-1,49 (m, 2H).
Exemplul 380: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul; 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclohexil)carbamat.
Etapa B. 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând anhidridă propionică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C31H31N5O4S, 569,7; m/z găsită, 570,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 6,96 (m, 5H), 6,07 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 1H), 2,38 - 2,19 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,83 - 1,49 (m, 8H), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 381: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclohexil)carbamat şi diizopropiletilamină în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,0 [M+H]+.
Exemplul 382: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 36, utilizând terţ-butil ((1R,2R)-2-aminociclopentil)carbamat.
Etapa B. N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 18, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-((1R,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H30N6O3S, 518,6; m/z găsită, 519 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,39 (s, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,27-6,16 (m, 2H), 6,03-5,97 (m, 1H), 5,67-5,55 (m, 1H), 4,30-4,18 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 3H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,71-1,51 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Exemplul 383: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. (S)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-acid carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 7, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi (S)-tetrahidrofuran-3-ol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36) şi acid (S)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic, fără etapa de deprotejre cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H29N5O5S, 547,6; m/z găsită, 548,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 2H), 6,34-6,16 (m, 2H), 6,06-5,96 (m, 1H), 5,68-5,55 (m, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 4,05-3,92 (m, 3H), 3,90-3,85 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 6H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H).
Exemplul 384: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 7, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi 6-metilpiridin-3-ol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il) oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36) şi acid 5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic, fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,6; m/z găsită, 569,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 7,46-7,36 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,26-6,05 (m, 2H), 5,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,56-5,48 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H).
Exemplul 385: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N((1R,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD:DMSO-d6 = 2:1): δ 8,30-8,24 (m, 1H), 8,04-8,02 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,21-7,09 (m, 3H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,07-6,01 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 3H), 1,39-1,19 (m, 3H), 1,12-1,03 (m, 1H), 1,01-0,97 (m, 3H).
Exemplul 386: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid (R)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 7, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi (R)-tetrahidrofuran-3-ol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36) şi acid (R)-5-(2-metil-4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. MS (ESI): masă calc. pentru C28H29N5O5S, 547,6; m/z găsită, 548,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,36-6,14 (m, 2H), 6,06-5,93 (m, 1H), 5,71-5,57 (m, 1H), 5,15-5,04 (m, 1H), 4,51-4,34 (m, 2H), 4,05 - 3,79 (m, 4H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 6H), 1,9-1,86 (m, 1H), 1,84-1,56 (m, 3H).
Exemplul 387: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 3,6-dicloropiridazină, 4-nitrofenol îin Etapa A, (fără Cu).
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36) şi acid 4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic, fără deprotejarea cu HC/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 9,06-9,01 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,74-7,68 (br, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,45-7,37 (m, 2H), 6,27-6,17 (m, 1H), 6,10-6,02 (m, 2H), 5,57-5,51 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H).
Exemplul 388: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3R)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică în loc clorură de de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54- 4,39 (m, 1H), 4,36-4,21 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 7H), 2,06-1,84 (m, 2H), 1,73-1,41 (m, 2H), 1,19-1,02 (m, 3H).
Exemplul 389: N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1s,4s)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11-3,77(m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,86-1,68 (m, 8H).
Exemplul 390: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) :δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 - 7,36 (m, 2H), 7,27-7,13 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,41 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 4,00 (m, 1H), 2,51 - 2,34 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 5H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 391: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 1H), 4,19 - 4,03 (m, 1H), 2,50 - 2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 1H).
Exemplul 392: N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3R)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,61; m/z găsită, 543,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,31 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,11 (m, 1H), 4,55-4,39 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 5H), 2,01-1,84 (m, 5H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,53-1,41 (m, 1H).
Exemplul 393: N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar conţinând o bară de agitare s-au adăugat (1R,2R)-trans-2-aminociclopentanol clorhidrat (1,5 mmol), şi diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol) în THF (4 mL). La această soluţie de reacţie s-a adăugat încet cu seringa clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost monitorizată prin LCMS şi când a ajuns la terminare, reacţia a fost concentrată la sec, reziduul dizolvat în DMF, şi a fost purificat prin HPLC de bază cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (91,4 mg, randament 18,8%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N4O4S, 486,6; m/z găsită, 487,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,03 (m, 5H), 6,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 2H), 2,25 - 2,07 (m, 1H), 2,07 - 1,93 (m, 1H), 1,93 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,54 (m, 2H).
Exemplul 394: N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 25, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C25H28N6O3S, 492,6; m/z găsită, 493,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,4Hz, 1H), 5,41 (td, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 4,59 (tdd, J = 9,1, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 3,73 (tt, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 3,37 - 3,29 (m, 5H), 2,13 (s, 3H), 2,10 - 1,88 (m, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 3H), 1,70 - 1,54 (m, 3H).
Exemplul 395: N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,41-8,28 (m, 1H), 812-8,04 (m, 1H), 7,49-7,36 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 1H), 6,19-6,09 (m, 1H), 4,51-4,44 (m, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 5H), 2,01-1,85 (m, 5H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H).
Exemplul 396: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar conţinând o bară de agitare s-au adăugat terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat (301 mg, 1,50 mmol), şi diizopropiletilamină (0,525 mL, 3,00 mmol) în THF (4 mL). La această soluţie de reacţie s-a adăugat încet cu seringa clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 10 mL, 0,1 M, 1 mmol) la temperatura camerei. Reacţia a fost monitorizată prin LCMS şi când a ajuns la terminare, reacţia a fost concentrată la sec, reziduul dizolvat în DMF, şi a fost purificat prin HPLC de bază cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (142,3 mg, randament 29,31%).
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă, anhidridă acetică şi diizopropiletilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N5O4S, 527,6; m/z găsită, 528,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,24 - 7,01 (m, 6H), 6,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,23 - 6,07 (m, 2H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,94 - 1,71 (m, 4H).
Exemplul 397: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 33, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat (cu o deprotejare cu TFA/DCM). MS (ESI): masă calc. pentru C24H28N6O3S, 480,6; m/z găsită, 481,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,20 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,12 - 4,02 (m, 2H), 3,54 - 3,46 (m, 3H), 2,19 - 2,01 (m, 5H), 1,84 (dddd, J = 13,2, 8,8, 6,1, 3,0 Hz, 1H), 1,74 - 1,50 (m, 4H), 1,03 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 6H).
Exemplul 398: 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 396, produs în etapa A), anhidridă propionică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,62; m/z găsită, 542,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,48 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 - 7,08 (m, 5H), 6,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,10 (m, 2H), 2,36 - 2,20 (m, 3H), 2,19 - 2,05 (m, 1H), 1,91 - 1,68 (m, 5H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 399: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclopentil)carbarmat în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53- 4,41 (m, 1H), 4,36-4,22 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 7H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 1H), 1,15-1,05 (m, 3H).
Exemplul 400: N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclohexil)carbamat în loc de terţ-butil ((1S,4S)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,21-4,08 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,77-1,56 (m, 6H).
Exemplul 401: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 220, produs în etapa A) şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,6; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,26 (m, 1H), 8,19-8,10 (m, 1H), 7,92-7,80 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,45-6,35 (m, 1H), 6,30-6,17 (m, 2H), 5,70-5,59 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,83-1,60 (m, 6H), 1,58-1,45 (m, 2H).
Exemplul 402: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi utilizând anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,18-6,12 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,91-1,79 (m, 2H), 1,78-1,55 (m, 6H), 1,15-1,08 (m, 3H).
Exemplul 403: N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamatul din Etapa A, şi utilizând anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 542,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,12-7,07(m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,05-3,91 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,74-1,53 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 1H).
Exemplul 404: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 18, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 41), fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H32N6O3S, 532,7; m/z găsită, 533,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H), 8,32-8,24 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,24-6,09 (m, 2H), 6,04-5,93 (m, 1H), 5,66-5,48 (m, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12-1,94 (m, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,51-1,32 (m, 4H), 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Exemplul 405: N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 33, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H28N6O3S, 480,6; m/z găsită, 481,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 4,09 (qd, J = 10,1, 6,6 Hz, 2H), 3,74 (tt, J = 5,5, 2,4 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,17 - 1,87 (m, 8H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,03 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 6H).
Exemplul 406: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 305, produs în etapa A) şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,96-8,92 (m, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,48-6,36 (m, 1H), 6,31-6,22 (m, 1H), 6,21-6,16 (m, 1H), 5,69-5,62 (m, 1H), 4,46-4,39 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 3H), 1,83-1,48 (m, 8H).
Exemplul 407: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)acetamidă, fără deprotejarea cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,16-6,12 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 6H), 1,47-1,25 (m, 3H), 1,20-1,09 (m, 1H).
Exemplul 408: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi) fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 387, produs în etapa A) şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,99-8,94 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,47-6,37 (m, 1H), 6,33-6,23 (m, 2H), 5,70-5,62 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 4H), 1,69-1,48 (m, 4H).
Exemplul 409: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29) şi terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclopentil)carbamat şi diizopropiletilamină în Etapa A, şi anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 12,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 11,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,49 - 11,32 (m, 2H), 11,29 - 11,09 (m, 3H), 10,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,10 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,54 - 8,34 (m, 1H), 8,34 - 8,18 (m, 1H), 6,20 (s, 3H), 6,20 - 6,08 (m, 4H), 5,94 - 5,80 (m, 2H), 5,73 - 5,41 (m, 2H), 5,08 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 410: N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopenlyl)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1S,3S)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 415) şi anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N6O4S, 542,6; m/z găsită, 543,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,20 - 6,08 (m, 1H), 4,58 - 4,39 (m, 1H), 4,35 - 4,11 (m, 2H), 2,38 - 1,43 (m, 12H).
Exemplul 411: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1S,3R)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 414), anhidridă acrilică şi diizopropiletilamină, în loc de clorură de prop-2-enoil şi trimetilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,14 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 - 6,08 (m, 3H), 5,64 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,81 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 3H), 1,54 - 1,14 (m, 4H).
Exemplul 412: 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1S,3R)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 414), anhidridă propionică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,12 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,67 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 3H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,53 - 1,41 (m, 1H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 1,23 - 1,14 (m, 1H), 1,12 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 413: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1S,3R)-3-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 414), anhidridă acetică şi diizopropiletilamină în loc de clorură de prop-2-enoil şi trietilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,53 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,13 (m, 3H), 7,00 - 6,76 (m, 1H), 6,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,00 - 1,79 (m, 5H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 3H), 1,23 - 1,11 (m, 1H).
Exemplul 414: N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclohexil)carbamat, şi diizopropiletilamină. MS (ESI): masă calc. pentru C27H26N6O3S, 514,6; m/z găsită, 515,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,55 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 - 6,45 (m, 1H), 4,13 - 3,49 (m, 1H), 3,28 - 3,16 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 4H), 2,16 - 1,93 (m, 3H), 1,64 - 1,13 (m, 4H).
Exemplul 415: N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 29, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi utilizând terţ-butil ((1S,3S)-3-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,33 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 1H).
Exemplul 416: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi N-((1R,3S)-3-aminociclohexil)propionamidă în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,30 (m, 1H), 8,10-8,07 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,15-6,11 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 3H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,37-1,26 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 1H), 1,11-1,06 (m, 3H).
Exemplul 417: (S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-carbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă.
Etapa A: (R)-2-(3-Hidroxipirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (3R)-pirolidin-3-ol, fără deprotejare cu HCl/MeOH.
Etapa B: (R)-1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonat. La un balon cu fund rotund s-au adăugat secvenţial (R)-2-(3-hidroxipirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă (152 mg, 0,312 mmol), diizopropiletilamină (80 mg, 0,62 mmol), DCM (10 mL), şi clorură de 4-metilbenzensulfonil (77 mg, 0,41 mmol) şi s-au agitat la reflux timp de 3 ore. Amestecul a fost concentrat la sec şi utilizat în etapa următoare fără purificare (203 mg).
Etapa C: (S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-carbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă. O soluţie de (R)-1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il 4-metilbenzensulfonat (203 mg, 0,317 mmol) şi metil amină (5 mL) s-a adăugat la un tub etanşat şi s-a agitat la 80°C timp de 15 ore. Amestecul a fost concentrat la sec şi purificat prin cromatografie rapidă pe coloană, apoi prin prep-TLC pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (10 mg, randament 6,3%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,31 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,09-6,05 (m, 1H), 4,10-3,87 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,52-2,40 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,91 (m, 1H).
Exemplul 418: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)propionamidă.
O soluţie de (S)-2-(3-aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă (Exemplul 420, 150 mg, 0,31 mmol), acid propionic (46 mg, 0,62 mmol), HATU (153 mg, 0,402 mmol), şi diizopropiletilamină (60 mg, 0,46 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul a fost purificat prin HPLC pentru a da compusul din titlu ca solid galben deschis (75 mg, randament 44%). MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N5O4S, 541,6; m/z găsită, 542,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32-8,27 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,06-6,01 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H), 4,00-3,53 (m, 4H), 2,28-2,15 (m, 3H), 2,13-2,09 (m, 3H), 2,06-1,94 (m, 1H), 1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplul 419: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acetamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N5O4S, 527,6; m/z găsită, 528,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,30 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,08-6,04 (m, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,07-3,73 (m, 3H), 3,69-3,54 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 3H).
Exemplul 420: (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil N-[(3S)-pirolidin-3-il]carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H23N5O3S, 485,6; m/z găsită, 486,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,28 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,12-7,02 (m, 3H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,09-6,03 (m, 1H), 3,98-3,63 (m, 4H), 3,59-3,44 (m, 1H), 2,30-2,17 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,84 (m, 1H).
Exemplul 421: (S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi (3S)-N,N-dimetilpirolidin-3-amină, fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,32 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,10-6,06 (m, 1H), 4,12-3,98 (m, 2H), 3,82-3,67 (m, 1H), 3,66-3,57 (m, 1H), 2,56 (s, 6H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H).
Exemplul 422: N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3R)-3-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,31 (m, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,88-1,58 (m, 8H).
Exemplul 423: 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3R)-3-aminociclohexil)carbamatul din Etapa A, şi anhidridă propionică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42-8,32 (m, 1H), 8,15-8,06 (m, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,29-7,10 (m, 3H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,24-6,15 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 5H), 1,86-1,57 (m, 8H), 1,19-1,05 (m, 3H).
Exemplul 424: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 305) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,06 - 8,92 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 6,77 - 6,60 (m, 1H), 6,48 - 6,26 (m, 2H), 6,26 - 5,94 (m, 2H), 5,87 - 5,57 (m, 1H), 4,48 - 4,26 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,19 (s, 4H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 3H).
Exemplul 425: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 305) a dat compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 9,50 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,45 - 8,27 (m, 1H), 7,66 - 7,44 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,80 - 6,63 (m, 1H), 6,50 - 6,33 (m, 1H), 6,33 - 5,95 (m, 3H), 5,84 - 5,56 (m, 1H), 4,50 - 4,19 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,04 - 1,83 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 4H).
Exemplul 426: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând anhidridă acrilică şi N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 428). MS (ESI): masă calc. pentru C26H28N6O4S, 520,6; m/z găsită, 521,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): δ 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,79 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,38 - 6,31 (m, 1H), 6,15 (dd, J = 16,9, 10,2 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,32 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,36 (tt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 2,30 - 2,06 (m, 6H), 1,87 (qd, J = 8,4, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 1,73 (dtd, J = 19,7, 10,4, 9,1, 4,8 Hz, 3H), 1,37 (dd, J = 13,1, 6,1 Hz, 6H).
Exemplul 427: N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând anhidridă acrilică şi N-((1R,3S)-3-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 429). MS (ESI): masă calc. pentru C26H28N6O4S, 520,6; m/z găsită, 521,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,37 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,39 (p, J = 5,4, 4,8 Hz, 1H), 4,14 (dq, J = 14,4, 6,9 Hz, 2H), 2,45 (dt, J = 14,4, 8,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,07 - 1,79 (m, 6H), 1,40 - 1,32 (m, 4H).
Exemplul 428: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 30, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi depotejarea cu TFA/DCM în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C23H26N6O3S, 466,6; m/z găsită, 467,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 6,65 (s, 1H), 5,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,19 - 4,95 (m, 1H), 4,78 - 4,45 (m, 1H), 3,70 (q, J = 6,7, 6,2 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 28,5 Hz, 4H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,96 - 1,70 (m, 3H), 1,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,27 (dd, J = 27,9, 6,1 Hz, 6H).
Exemplul 429: N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166, utilizând acid 5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 30, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1S,3R)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi deprotejarea cu TFA/DCM în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C23H26N6O3S, 466,6; m/z găsită, 467,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 25,9 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 1H), 4,59 (dtt, J = 8,7, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,73 (tt, J = 5,2, 2,2 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,12 - 1,87 (m, 4H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,37 (dd, J = 10,5, 6,2 Hz, 6H).
Exemplul 430: N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin -3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi în Etapa A şi anhidridă acrilică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,27-6,20 (m, 2H), 6,14 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,41 - 4,29 (m, 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 2,55 - 2,40 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H).
Exemplul 431: N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H24N6O3S, 500,6; m/z găsită, 501,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,25 - 7,14 (m, 3H), 7,02 - 6,97 (m, 1H), 5,91 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,28 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H).
Exemplul 432: N-((1r,4r)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 27, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1r,4r)-4-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi anhidridă acetică în loc de clorură de prop-2-enoil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C29H28N6O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,95 -3,79 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H).
Exemplul 433: (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 utilizând terţ-butil (S)-pirolidin-3-ilcarbamat şi acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,35-8,28 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,21-7,02 (m, 4H), 6,99-6,91 (m, 1H), 6,27-6,06 (m, 2H), 6,02-5,97 (m, 1H), 5,62-5,55 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 1H).
Exemplul 434: (R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând terţ-butil (R)-pirolidin-3-ilcarbamat şi acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C29H25N5O4S, 539,6; m/z găsită, 540,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,37-8,32 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,27-6,08 (m, 2H), 6,02-5,98 (m, 1H), 5,64-5,57 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 1H).
Exemplul 435: (S,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acilamidă.
Etapa A: terţ-butil (S)-(1-(5-(2-metil-4-fenonfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbopil)pirolidin-3-il)carbamat. Un amestec de acid 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, 500 mg, 1,2 mmol), terţ-butil (S)-pirolidin-3-ilcarbamat (0,43 g, 2,4 mmol), HATU (0,59 g, 1,56 mmol), DIEA (0,23 g, 1,8 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul a fost stins cu apă, solidul a fost filtrat şi uscat pentru a da compusul din titlu.
Etapa B: (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă.
S-a dizolvat terţ-butil (S)-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)carbamat într-o soluţie de 10 mL con HCl în MeOH (10mL), agitată la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul a fost concentrat pentru a da compusul din titlu (0,29 g, randament 50%).
Etapa C: (S,E)-2-ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbopil)pirolidin-3-il)acrilamidă. Un amestec de (S)-2-(3-aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă (200 mg, 0,41 mmol), acid (E)-2-ciano-3-ciclopropilacrilic (Intermediarul 44, 113 mg, 0,82 mmol), HATU (201 mg, 0,53 mmol), DIEA (132 mg, 1,03 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de două ore. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/apă) pentru a da compusul din titlu (85 mg, randament 34%). MS (ESI): masă calc. pentru C33H28N6O4S, 604,7; m/z găsită, 605,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD) δ 8,34-8,31 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H).
Exemplul 436: (R,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 435, utilizând terţ-butil (R)-pirolidin-3-ilcarbamat în loc de terţ-butil (S)-pirolidin-3-ilcarbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C33H28N6O4S, 604,7; m/z găsită, 605,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD) δ 8,34-8,31 (m, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,11-7,03 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,03-5,98 (m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H).
Exemplul 437: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)phepyl)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacengftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, Etapele A şi C, utilizând 2-fluoropiridină şi 4-aminofenol, din Etapa A, (fără Cu).
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără etapa de deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H24N6O4S, 540,6; m/z găsită, 541,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,00 (s, 1H), 8,34-8,26 (m, 1H), 8,23-8,14 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 2H), 7,76-7,63 (m, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 6,26-6,14 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 2H), 5,58-5,50 (m, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,63-1,47 (m, 2H).
Exemplul 438: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(3-izopropilphepyl)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(3-Izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele C-F, utilizând 3-izopropilanilină în Etapa C.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C26H27N5O3S, 489,6; m/z găsită, 490,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,26 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,57-7,49 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 2H), 6,06 (d, J = 5,6Hz, 1H), 5,66-5,57 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 3,04 -2,95 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H), 1,30-1,27 (m, 6H).
Exemplul 439: N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa B, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 440). MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32-8,26 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,22-6,15 (m, 2H), 6,05-6,01 (m, 1H), 5,62-5,54 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 4H).
Exemplul 440: N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2R)-2-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,19-8,14 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,92-5,88 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,13-1,98 (m, 5H), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,52-1,39 (m, 4H).
Exemplul 441: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil (2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-2-oxoetil)carbamat. O soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 440, 65,0 mg, 0,127 mmol), acid 2-((terţ-butoxicarbonil)amino)acetic (50 mg, 0,28 mmol), trietilamină (50 mg, 0,50 mmol), şi HATU (95 mg, 0,25 mmol) în DMF (5 mL) a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu 10 mL de H2O, extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (80 mg, randament 94%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C35H38N6O6S. 670,78; m/z găsită, 671,2 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil (2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-2-oxoetil)carbamat (80 mg, 0,12 mmol) în MeOH (2,0 mL) s-a adăugat HCl (1,0 mL) şi a fost reacţionată la 60°C timp de 30 minute. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (51 mg) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31-8,26 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,05-5,98 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 2H), 1,52-1,36 (m, 4H).
Exemplul 442: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 437, produs în etapa A) şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33-8,28 (m, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,46-6,36 (m, 1H), 6,33-6,23 (m, 2H), 5,69-5,63 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 1,85-1,64 (m, 6H), 1,60-1,48 (m, 2H).
Exemplul 443: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino) acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,61; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,40 (d, J = 6,2Hz, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,97-1,74 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H).
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido) ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (150 mg, 0,292 mmol) şi Boc-sarcozină (207 mg, 0,438 mmol) în DMF anhidră (3 mL) s-au adăugat HATU (166 mg, 0,438 mmol) şi DIPEA (76 mg, 0,58 mmol) şi a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da 120 mg dintr-un solid galben. Solidul a fost dizolvat în MeOH (2 mL) şi HCl concentrat (1 mL) şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec şi a fost purificată prin TLC preparativă (DCM/MeOH; 20/1) pentru a da compusul din titlu (51 mg, randament 30%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 1H), 5,90 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 5H), 1,61-1,47 (m, 3H).
Exemplul 444: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,61; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,53 (d, J = 6,2Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,40 (d, J = 6,2Hz, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,97-1,74 (m, 6H), 1,66-1,53 (m, 2H).
Etapa B: N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (150 mg, 0,292 mmol) şi Boc-glicină (192 mg, 0,438 mmol) în DMF anhidră (3 mL) s-au adăugat HATU (166 mg, 0,438 mmol) şi DIPEA (76 mg, 0,58 mmol) şi a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da 130 mg dintr-un solid galben. Solidul a fost dizolvat în MeOH (2 mL) şi HCl concentrat (1 mL) şi a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec şi a fost purificată prin TLC preparativă (DCM/MeOH; 20/1) pentru a da compusul din titlu (82 mg, randament 49%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C30H30N6O4S, 570,7; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (d, J = 5,6Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 5,87 (d, J = 5,6Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,56-3,47 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,87-1,64 (m, 5H), 1,64 - 1,42 (m, 3H).
Exemplul 445: N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 440, 120 mg, 0,234 mmol) în DCM (2 mL), s-au adăugat anhidridă acetică (24 mg, 0,23 mmol) şi trietilamină (36 mg, 0,35 mmol) şi a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 20 minute. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (100 mg, randament 77%) ca solid gri. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,27 (m, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,08-6,02 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 2H),2,11 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,50-1,33 (m, 4H).
Exemplul 446: N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C30H29N5O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,11-7,01 (m, 3H), 7,00-6,91 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,36-4,26 (m, 1H), 4,17-4,08 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79-1,45 (m, 8H).
Exemplul 447: N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 440) şi acid 2-(dimetilamino)acetic, fără a fi necesară etapa de deprotejare cu MeOH/HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C32H34N6O4S, 598,7; m/z găsită, 599,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35-8,29 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,09-6,04 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,48 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,58-1,36 (m, 4H).
Exemplul 448: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino) acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: terţ-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-2-oxoetil)carbamat. O soluţie de N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 440, 120 mg, 0,234 mmol), acid 2-((terţ-butoxicarbonil)(metil)amino)acetic (65 mg, 0,34 mmol), trietilamină (50 mg, 0,50 mmol), şi HATU (95 mg, 0,25 mmol) în DMF (5 mL) a fost reacţionată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu H2O (10 mL), extrasă cu DCM, uscată pe Na2SO4 anhidru, filtrată, şi concentrată la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (120 mg, randament 75%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C36H40N6O6S. 684,80; m/z găsită, 685,2 [M+H]+.
Etapa B: 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido) ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de terţ-butil metil(2-(((1R,2R)-2-(5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)amino)-2-oxoetil)carbamat (120 mg, 0,175 mmol) în HCl (1 mL) şi MeOH (2 mL) a fost reacţionată la 60°C timp de 30 minute. Reacţia a fost concentrată la sec şi reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi TLC preparativă pentru a da compusul din titlu (95 mg, randament 93%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C31H32N6O4S, 584,7; m/z găsită, 585,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,05-7,99 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,47-1,25 (m, 4H).
Exemplul 449: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat în loc de terţ-butil ((1s,4s)-4-aminociclohexil)carbamat în etapa G (1100 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,68 (m, 6H), 1,60-1,43 (m, 2H).
Etapa B: N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (80 mg, 0,16 mmol) şi acid 2-(dimetilamino)acetic (60 mg, 0,23 mmol) în DMF anhidră (2 mL) s-au adăugat HATU (89 mg, 0,23 mmol) şi DIPEA (40 mg, 0,31 mmol) şi reacţia a fost agitată peste noapte la temperatura camerei. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (66 mg, randament 71%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C32H34N6O4S, 598,7; m/z găsită, 599,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32-8,26 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 4,39-4,29 (m, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,67 (m, 5H), 1,60-1,47 (m, 3H).
Exemplul 450: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-methy1-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C28H27N5O3S, 513,6; m/z găsită, 514,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,85 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,44-4,38 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,68 (m, 6H), 1,60-1,43 (m, 2H).
Exemplul 451: N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclohexil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C31H29N5O4S, 567,7; m/z găsită, 568,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,47-6,34 (m, 1H), 6,31-6,21 (m, 1H), 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 1H), 4,21-4,10 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,84-1,47 (m, 8H).
Exemplul 452: N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1, incluzând METODA 1 DE SEPARARE CHIRALĂ până la obţinerea atropizomerului *S) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,33 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 2H).
Exemplul 453: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C24H27N5O3S, 465,6; m/z găsită, 466,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,19-8,06 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,98-6,84 (m, 2H), 5,89-5,79 (m, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 1H), 2,20-2,03 (m, 5H), 1,97-1,81 (m, 2H), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,38-1,28 (m, 6H).
Exemplul 454: N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi utilizând terţ-butil ((1R,3S)-3-aminociclopentil)carbamat în Etapa A, şi clorură de acetil în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C26H29N5O4S, 507,6; m/z găsită, 508,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,39-4,26 (m, 1H), 4,17-4,05 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,08-1,88 (m, 5H), 1,81-1,64 (m, 2H), 1,62-1,48 (m, 1H), 1,35-1,32 (m, 6H).
Exemplul 455: N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 428, produs în etapa A, şi terţ-butil ((1S,2R)-2-aminociclopentil)carbamat. MS (ESI): masă calc. pentru C23H25N5O2S, 435,17; m/z găsită, 436,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 1H), 5,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52-4,44 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 6H).
Exemplul 456: N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 31) şi (1R,2R)-2-aminociclopentanol, fără deprotejare cu MeOH/HCl. MS (ESI): masă calc. pentru C24H26N4O4S, 466,6; m/z găsită, 467,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,22 -7,15 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,70-4,61 (m, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 6H).
Exemplul 457: N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o fiolă de scintilaţie uscată sub Ar s-au adăugat terţ-butil (1R,2S)-2-aminociclohexilcarbamat (191 mg, 0,891 mmol), THF (2,097 mL), şi DIPEA (0,262 mL, 1,50 mmol). La această soluţie s-a adăugat încet în picătură peste 10 min clorură de 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil (Intermediarul 9, 13,11 mL, 0,04 M, 0,5240 mmol) şi s-a agitat timp de 2 ore. Reacţia a fost stinsă cu apă, care a cauzat precipitarea la formă. Soluţia a fost filtrată pentru a izola solidul şi solidul a fost tratat cu DCM (5 mL) şi HCl (5 mL, în eter, 2M). Reacţia a fost încălzită la 60°C timp de 10 min, şi apoi agitată la temperatura camerei peste noapte. Reacţia a fost concentrată la sec şi dizolvată în metanol şi purificată prin HPLC Gilson cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (8,3 mg, randament 2,9%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H25N5O3S, 499,6; m/z găsită, 500,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,02 (m, 5H), 6,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 1H), 3,53 (q, J = 6,6, 5,4 Hz, 1H), 2,01 - 1,41 (m, 8H).
Exemplul 458: N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil ((1S,2S)-2-aminociclopentil)carbamat în etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,20-6,11 (m, 1H), 6,10-6,01 (m, 1H), 5,93 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,56-5,44 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 2,10-1,86 (m, 5H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,48-1,40 (m, 1H).
Exemplul 459: N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi terţ-butil ((1R,2S)-2-aminociclopentil)carbamat în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C30H27N5O4S, 553,6; m/z găsită, 554,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,03 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,22-7,14 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 6,27-6,16 (m, 1H), 6,09-6,02 (m, 1H), 5,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,60-5,49 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 2H).
Exemplul 460: 5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-N-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La un amestec de ciclohexanamină (67 mg, 0,67 mmol) în 10 mL de THF uscat s-a adăugat 1M Me3Al (2 mL, 2,0mmol) la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute, apoi s-a adăugat metil 5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat (Intermediarul 43, 187 mg, 0,33 mmol) şi s-a agitat sub N2 la reflux timp de 16 ore. Reacţia a fost stinsă prin adăugare de MeOH (3 mL), diluată cu CH2Cl2, filtrată prin Celite®. Filtratul a fost condensat, purificat prin TLC preparativă (MeOH/DCM=1/50). (69 mg, randament 33%). MS (ESI): masă calc. pentru C36H31N5O4S, 629,7; m/z găsită, 630,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,31-8,20 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,98-6,92 (m, 1H), 5,84-5,79 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,80-3,69 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 5H).
Exemplul 461: N-(5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciclopropancarboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediar 1, Etapa F, utilizând metil 5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilat (Intermediarul 43).
Etapa B: terţ-butil (5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacennaftilen-2-il)carbamat. La suspensia de acid 5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1,7 g, 3,1 mmol) în 60 ml de CH2Cl2 s-a adăugat clorură de oxalil şi o picătură de DMF, apoi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi s-a concentrat, s-a adăugat acetonă şi s-a răcit la 0°C sub baie cu gheaţă, s-a adăugat o soluţie de NaN3 în apă şi s-a agitat timp de 30 minute, s-a diluat în EtOAc, s-a spălat cu apă, saramură, s-a uscat şi s-a concentrat. Reziduul a fost diluat în toluen şi refluxat timp de o oră, apoi s-a adăugat n-BuOH şi s-a refluxat timp de două ore, apoi s-a concentrat, şi purificat prin cromatografie rapidă cu DCM/MeOH pentru a da un solid galben. (950 mg, randament 49%).
Etapa C: 2-((3-(4-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidro-5H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-5-il)-3-metilfenoxi)benzil)oxi)benzonitril. O soluţie de terţ-butil (5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)carbamat (750 mg, 1,21 mmol) în 2,2,2-trifluoroetanol (50 mL) a fost încălzită la microunde la 120°C timp de o oră, apoi concentrată şi purificată prin purificare prin cromatografie rapidă cu DCM/MeOH pentru a da un solid galben. (450 mg, randament 72%).
Etapa D: N-(5-(4-(3-((2-cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciclopropancarboxamidă. La o soluţie de 2-((3-(4-(2-amino-4-oxo-3,4-dihidro-5H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-5-il)-3-metilfenoxi)benzil)oxi)benzonitril (35,0 mg, 0,0673 mmol) şi 4-metilmorfolină (6,8 mg, 0,0673 mmol) în CH2Cl2 (20 mL) s-a adăugat clorură de ciclopropancarbonil (7,0 mg, 0,0673 mmol). Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute, apoi concentrată şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/apă) pentru a da compusul din titlu (15 mg, randament 38%). MS (ESI): masă calc. pentru C33H25N5O4S, 587,6; m/z găsită, 588,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,36-7,24 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 3H), 6,98-6,92(m, 1H), 5,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 1H), 0,87-0,81(m, 4H).
Exemplul 462: N-Ciclohexil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 1) şi ciclohexanamină, fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N4O3S, 498,6; m/z găsită, 499,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,14 (s, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,00-5,96 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,42-1,21 (m, 4H), 1,14-1,03 (m, 1H).
Exemplul 463: N-Ciclohexil-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La suspensia de acid 4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Intermediarul 2, 109 mg, 0,27 mmol) în 10 mL de CH2Cl2 s-a adăugat clorură de oxalil (70 mg, 0,54 mmol) şi o picătură de DMF, apoi s-a agitat la 40°C timp de 2 ore. După concentraţie sub vid la sec, reziduul a fost dizolvat în 10 mL de CH2Cl2 şi s-a adăugat o soluţie de ciclohexanamină (55 mg, 0,54 mmol) în 5 mL de CH2Cl2, s-a agitat la temperatura camerei timp de 5 minute. Amestecul a fost concentrat şi purificat prin ISCO utilizând MeOH/H2O ca eluant pentru a da compusul din titlu ca solid galben. (46 mg, randament 35%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N4O3S, 484,6; m/z găsită, 485,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 4H), 7,30-7,04 (m, 5H), 6,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,85-1,52 (m, 5H), 1,34-1,08 (m, 5H).
Exemplul 464: N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă.
Etapa A: terţ-butil ((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat. Amestecul de acid (E)-4-((terţ-butoxicarbonil)amino)but-2-enoic (Intermediarul 23, 333,5 mg, 1,657 mmol), N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 298, produs în etapa A, 700,0 mg, 1,507 mmol), HATU (744,6 mg,1,959 mmol), trietilamină (456,5 mg, 4,52 mmol) în DMF (10,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 15 minute şi TLC a prezentat completarea reacţiei. Amestecul a fost purificat prin cromatografie pe coloană eluând cu apă/metanol pentru a da compusul ţintă ca solid galben deschis (500 mg, randament 60%).
Etapa B: N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă. S-a dizolvat terţ-butil ((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)carbamat (500 mg, 0,772 mmol) în HCl 4 N în metanol (10,0 mL), apoi s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră, s-a concentrat pentru a da produsul de-Boc. Amestecul de acid 5,21-dioxo-25-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-10,13,16-trioxa-6,20-diazapentacosanoic (432,8 mg, 0,772 mmol), HATU (440,1 mg, 1,158 mmol), trietilamină (312,2 mg, 3,087 mmol) în DMF(5,0 mL) a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 minute pentru a da soluţia de ester activat. Produsul de-Boc a fost dizolvat în DMF (5,0 mL), apoi la acesta s-a adăugat soluţia de ester activat. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute şi TLC a prezentat completarea reacţiei. Apoi, amestecul a fost purificat prin cromatografie pe coloană eluând cu apă/metanol pentru a da compusul ţintă ca solid alb. (350 mg, 41,5% randament).MS (ESI): masă calc. pentru C53H75N11O10S2, 1090,4; m/z găsită, 1090,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,41 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,75-6,66 (m, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 6,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,52-4,37 (m, 3H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 4H), 3,59-3,54 (m, 4H), 3,53-3,47 (m, 4H), 3,27-3,15 (m, 5H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 3H), 2,25-2,16 (m, 9H), 2,15-2,01 (m, 3H), 1,96-1,83(m, 3H), 1,82-1,67 (m, 8H), 1,66-1,53 (m, 3H), 1,46-1,36 (m, 2H), 1,03-0,96 (m, 6H).
Exemplul 465: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(4-Metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1 Etapele A, şi C-F, utilizând amino-4-metilpiridin-2-ol şi 2-cloropirimidină în Etapa A.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,73-8,66 (m, 2H), 8,39-8,34 (m, 1H), 8,32-8,28 (m, 1H), 7,42-7,28 (m, 2H), 6,34-6,17 (m, 3H), 5,67-5,58 (m, 1H), 4,50-4,37 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H),1,81-1,63 (m, 3H).
Exemplul 466: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de (E)-2-ciano-3-ciclopropilacid acrilic (25 mg, 0,18 mmol), HATU (68 mg, 0,18 mmol), şi trietilamină (46 mg, 0,45 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat o soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 298, produs în etapa A, 70 mg, 0,15 mmol) în DMF (1 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. Amestecul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană şi apoi prin preparativă TLC (MeOH/DCM = 1/20) pentru a da compusul din titlu (31 mg, randament 34%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C31H33N7O3S, 583,70; m/z găsită, 584,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31-9,98 (br, 1H), 8,45-8,26 (m, 2H), 8,10-7,81 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,96-6,86 (m, 1H), 5,96-5,82 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 3H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 0,85-0,75 (m, 2H).
Exemplul 467: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(4-Metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 3,6-dicloropiridazina şi 5-amino-4-metilpiridin-2-ol în Etapa A.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N8O4S, 570,6; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,12 - 8,95 (m, 1H), 8,33 - 8,19 (m, 2H), 7,87-7,76 (m, 1H), 7,67-7,56 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,47-6,34 (m, 1H), 6,28 - 6,12 (m, 2H), 5,69-5,57 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 1H), 4,16-4,01 (m, 1H), 2,26 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,85 - 1,38 (m, 8H).
Exemplul 468: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(2-Metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1 Etapele A, şi C-F, utilizând 5-amino-6-metilpiridin-2-ol şi 2-cloropirimidină în Etapa A.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,72-8,67 (m, 2H), 8,36-8,32 (m, 1H), 8,02-7,92 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,33-6,16 (m, 3H), 5,66-5,60 (m, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,34-2,27 (m, 3H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H),1,84-1,63 (m, 3H).
Exemplul 469: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (363 mg, 1,42 mmol) în 4,0 N HCl/MeOH a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat la presiune redusă şi utilizat brut în Etapa C fără purificare suplimentară.
Etapa B. Acid 5-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 3,6-dicloropiridazină şi 5-amino-4-metilpiridin-2-ol în Etapa A.
Etapa C. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Etapa A), fără deprotejarea cu HCl/MeOH, purificarea utilizând cromatografia rapidă pe coloană a dat compusul din titlu ca atropizomer *S. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,25 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,83 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,34 - 6,09 (m, 2H), 5,61 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11 - 2,00 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,59 (m, 3H).
Exemplul 470: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Cromatografia rapidă pe coloană din exemplul 469, Etapa B a dat atropizomerul *R. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,24 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,32-6,12 (m, 2H), 5,61 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,29 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,98-1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 3H).
Exemplul 471: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)acrilamidă. o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat (800 mg, 1,90 mmol) în 4 M HCl în MeOH (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 60 minute. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(4-Metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, Etapele A şi C, utilizând 3,6-dicloropiridazină şi 5-amino-4-metilpiridin-2-ol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N6O4S, 420,40; m/z găsită, 421,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (800 mg, 1,90 mmol), trietilamină (384 mg, 3,80 mmol), şi HATU (940 mg, 2,47 mmol) în DMF a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a da o soluţie de ester activat. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida din etapa A, a fost dizolvată în DMF şi trietilamină (384 mg, 3,80 mmol) şi a fost adăugată la soluţia de ester activat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (441 mg, randament 41,5%) ca solid galben deschis. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,35 - 6,14 (m, 3H), 5,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,83 - 1,60 (m, 3H).
Exemplul 472: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 5-(2-Metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25, utilizând 5-amino-6-metilpiridin-2-ol şi 3,6-dicloropiridazină în Etapa A.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C28H26N8O4S, 570,6; m/z găsită, 571,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,11-9,04 (m, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,47-6,38 (m, 1H), 6,32-6,22 (m, 2H), 5,73-5,63 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 2,29-2,24 (m, 3H), 1,85-1,59 (m, 8H).
Exemplul 473: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (Exemplul 472, produs în etapa A) şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarul 36), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,08-9,04 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,53-4,34 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,97-1,86 (m, 1H),1,80-1,63 (m, 3H).
Exemplul 474: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)carbamat (500 mg, 1,97 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat acid metansulfonic (0,387 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(2-Metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 6-cloro-2-metil-3-nitropiridină şi 2-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15N5O4S, 433,44; m/z găsită, 434,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (736 mg, 1,34 mmol), trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol), şi HATU (742 mg, 1,95 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a da soluţie de ester activat. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida (din etapa A), a fost dizolvată în DMF (3 mL) şi s-a adăugat trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol) la soluţia de ester activat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (580 mg, randament 99,1%) ca solid gri. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,40-8,25 (m, 2H), 7,99-7,77 (m, 1H), 7,70-7,51 (m, 1H), 7,44-7,22 (m, 1H), 7,17-6,99 (m, 1H), 6,36-6,15 (m, 2H), 6,15-6,04 (m, 1H), 5,69-5,54 (m, 1H), 4,50-4,29 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
Exemplul 475: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, Etapele A, şi C-F, utilizând 6-aminopiridin-3-ol şi 3,6-dicloropiridazină în loc de fenol şi 5-fluoro-2-nitrotoluen în etapa A.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin -2-il)4,5 dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)acrilamidă (Intermediarul 40), fără deprotejare cu HCl/MeOH. MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,10 (s, 1H), 9,09-9,05 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 8,10-8,02 (m, 1H), 7,90-7,80 (m, 3H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 6,46-6,34 (m, 1H), 6,21-6,08 (m, 2H), 5,64-5,54 (m, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H).
Exemplul 476: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, Etapa A, utilizând acid 4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic şi N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediar 36), (fără deprotejare cu HCl/MeOH). MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N8O4S, 542,6; m/z găsită, 543,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,03-8,98 (m, 1H), 8,68-8,61 (m, 1H), 8,37-8,30(m, 1H), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,64-7,57(m, 1H), 6,40-6,33 (m, 1H), 6,32-6,19 (m, 2H), 5,67-5,59(m, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H).
Exemplul 477: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (582 mg, 2,29 mmol) în 4 M HCl în dioxan a fost agitată la temperatura camerei timp de 60 minute. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B. Acid 5-(6'-Metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridină şi piridin-2-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (686 mg, 1,64 mmol), trietilamină (0,456 mL, 3,26 mmol), şi HATU (808 mg, 2,13 mmol) în DMF (4 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a da soluţie de ester activat. N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)acrilamida (din etapa A), a fost dizolvată în DMF (4 mL) şi trietilamină (0,456 mL, 3,26 mmol) şi a fost adăugată la soluţia de ester activat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (370 mg, randament 98,5%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,93 (m, 2H), 7,87-7,80 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,58-6,47 (m, 1H), 6,33 - 6,16 (m, 3H), 5,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,49 - 4,34 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 3H).
Exemplul 478: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (497 mg, 1,95 mmol) în 4 M HCl în dioxan a fost agitată la temperatura camerei timp de 60 minute. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(2-Metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 6-fluoro-2-metil-3-nitropiridină şi piridin-2-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (630 mg, 1,50 mmol), trietilamină (304 mg, 3,00 mmol), şi HATU (742 mg, 1,95 mmol) în DMF (2,5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a da soluţie de ester activat. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida (din etapa A), a fost dizolvată în DMF (2,5 mL) şi trietilamină (304 mg, 3,00 mmol) şi a fost adăugată la soluţia de ester activat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (450 mg, randament 53,9%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,97-7,91(m, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 - 6,13 (m, 3H), 5,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,48-4,35 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,99 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,82 - 1,57 (m, 3H).
Exemplul 479: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi) piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (958 mg, 3,78 mmol) în DCM (15 mL) s-a adăugat acid metansulfonic (402 mg, 4,19 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(5-((6-Metilpiridin-2-il)oxipiridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând Etapele A, C-F, şi utilizând 2-fluoro-6-metilpiridină şi 6-aminopiridin-3-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin -2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1000 mg, 1,88 mmol), trietilamină (483 mg, 4,78 mmol), şi HATU (1,43 g, 3,77 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a da soluţie de ester activat. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida (din etapa A), a fost dizolvată în DMF (5 mL) şi trietilamină (483 mg, 4,78 mmol) şi a fost adăugată la soluţia de ester activat. Reacţia a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (532 mg, randament 48,4%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ10,10 (s, 1H), 8,58-8,48 (m, 1H), 8,33 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,00-7,73 (m, 4H), 7,69-7,59 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,30-5,99 (m, 3H), 5,61-5,48 (m, 1H), 4,42-4,17 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 2H), 1,80-1,47 (m, 4H).
Exemplul 480: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-2-il)oxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (504 mg, 1,98 mmol) în DCM (15 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (381 mg, 3,97 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida, care a fost dizolvată în DMF (2,5 mL) şi utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 4-Oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând Etapele A, C-F, şi utilizând 2-fluoropiridină şi 6-aminopiridin-3-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11N5O4S, 405,39; m/z găsită, 406,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de acid 4-oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2- carboxilic (670 mg, 1,65 mmol), trietilamină, şi HATU (817 mg, 2,15 mmol) în DMF (2,5 mL) s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei până când LCMS a prezentat că reacţia a ajuns la terminare. Reacţia a fost turnată în apă şi precipitatul care s-a format a fost colectat prin filtrare. Solidul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (190 mg, randament 21,2%) ca solid gri. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (br, 1H), 8,58-8,48 (m, 1H), 8,35-8,28 (m, 1H), 8,23-8,16 (m, 1H), 7,98-7,84 (m, 3H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,69-7,62 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 6,29-6,00 (m, 3H), 5,60-5,49 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 2H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 2H).
Exemplul 481: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi) piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (554 mg, 2,19 mmol) în DCM (3 mL) s-a adăugat acid metansulfonic (837 mg, 8,71 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida, care a fost dizolvată în DMF (2,0 mL) şi utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(5-((6-Metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 5-bromopirimidină şi 6-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin -2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1,096 g, 2,614 mmol), trietilamină (1,168 g, 11,54 mmol), şi HATU (1,077 g, 2,83 mmol) în DMF (3,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A) în DMF (2,5 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH /H2O) şi din nou prin cromatografie rapidă pe coloană (DCM/ MeOH) pentru a da compusul din titlu (420 mg, randament 34,1%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,49-8,38 (m, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 8,30-8,21 (m, 1H), 7,75-7,64 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 6,32-6,12 (m, 3H), 5,69-5,52 (m, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,62 (m, 3H).
Exemplul 482: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-aminogyclopenlyl)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (479 mg, 1,88 mmol) în DCM (15 mL) s-a adăugat acid metansulfonic (201 mg, 2,09 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamida, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(2-Metil-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând Etapele A-F, utilizând 4-fluoro-2-metil-1-nitrobenzen şi pirimidin-5-ol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi) fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (500 mg, 0,942 mmol), trietilamină (242 mg, 2,39 mmol), şi HATU (716 mg, 1,88 mmol) în DMF (3,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A), trietilamină (242 mg, 2,39 mmol) în DMF (3,0 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei până când LCMS a prezentat că reacţia a ajuns la terminare. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (189 mg, randament 34,8%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,70-8,61 (m, 2H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,51-7,34 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,21-7,11 (m, 1H), 6,37-6,16 (m, 2H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,84-1,60 (m, 3H).
Exemplul 483: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (417 mg, 1,64 mmol) în DCM (15 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (233 mg, 2,43 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(4-Metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi 6-metilpiridin-2-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A, şi fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15N5O4S, 433,44; m/z găsită, 434,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il) oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (600 mg, 1,09 mmol), trietilamină (280 mg, 1,22 mmol), şi HATU (748 mg, 1,97 mmol) în DMF (3,0 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A) în DMF (3,0 mL) şi trietilamină (280 mg, 1,22 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (525 mg, randament 82,0%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,88-7,75 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,3-6,13 (m, 3H), 5,68-5,57 (m, 1H), 4,5-4,37 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,83-1,62 (m, 3H).
Exemplul 484: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. O soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (407 mg, 1,60 mmol) în 4,0 M HCl în dioxan (50 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 4-Oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând Etapele A, C-F, şi utilizând 2-cloropirimidină şi 6-aminopiridin-3-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C18H10N6O4S, 406,38; m/z găsită, 407,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (500 mg, 1,23 mmol), trietilamină (257 mL, 1,84 mmol), şi HATU (608 mg, 1,60 mmol) în DMF (100 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A) în DMF (50 mL) şi trietilamină (257 mL, 1,84 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (365 mg, randament 54,8%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N8O4S, 542,6; m/z găsită, 543,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,13 (s, 1H), 8,77-8,67 (m, 2H), 8,66-8,58 (m, 1H), 8,38-8,30 (m, 1H), 8,08-7,99 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,81-7,73 (s, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 1H), 6,29 - 5,97 (m, 3H), 5,62-5,47 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 2H), 2,01-1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,45 (m, 4H).
Exemplul 485: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 4-Oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1, utilizând Etapele A-F, utilizând 5-cloro-2-nitropiridină şi pirimidin-5-ol în loc de 5-fluoro-2-nitrotoluen şi fenol în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C18H10N6O4S, 406,38; m/z găsită, 407,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (400 mg, 0,984 mmol), trietilamină (149 mg, 1,48 mmol), şi HATU (486 mg, 1,28 mmol) în DMF (4 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie a fost adăugată o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarii 36, 197 mg, 1,28 mmol) în DMF (1 mL) şi trietilamină (248 mg, 2,46 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin HPLC cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (266 mg, randament 49,8%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H22N8O4S, 542,6; m/z găsită, 543,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,08 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,60-8,55 (m, 1H), 8,35-8,30 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 6,31-6,16 (m, 2H), 6,11-5,99 (m, 1H), 5,59-5,50 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 2,01-1,83 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H).
Exemplul 486: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(4-Metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-cloro-4-metil-5-nitropiridină şi pirimidin-5-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N6O4S, 420,40; m/z găsită, 421,1 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (800 mg, 1,90 mmol), trietilamină (289 mg, 2,85 mmol), şi HATU (9,41 mg, 2,47 mmol) în DMF (8 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie a fost adăugată o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (Intermediarii 36, 382 mg, 2,47 mmol) în DMF (2 mL) şi trietilamină (481 mg, 4,76 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin HPLC cu fază inversă pentru a da compusul din titlu (551 mg, randament 52,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,15 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 8,34-8,28 (m, 1H), 8,18-8,12 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,27-6,15 (m, 1H), 6,13-6,01 (m, 2H), 5,59-5,50 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98-1,82 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H).
Exemplul 487: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (700 mg, 2,75 mmol) în DCM (4 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (1,058 g, 11,01 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost utilizată fără purificare suplimentară.
Etapa B: Acid 5-(4-Metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-bromo-4-metil-5-nitropiridină şi 6-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15N5O4S, 433,44; m/z găsită, 434,0 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il) oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1,432 g, 3,303 mmol), trietilamină (1,476 g, 14,59 mmol), şi HATU (1,361 g, 3,578 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie a fost adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A) în DMF (3 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (600 mg, randament 37,9%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,37-8,26 (m, 2H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,33-6,09 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,60 (m, 3H).
Exemplul 488: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (509 mg, 2,00 mmol) în DCM (10 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (385 mg, 4,01 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost dizolvată în DMF (2 mL).
Etapa B: Acid 5-(4-Metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi piridin-2-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa C: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (700 mg, 1,67 mmol), trietilamină, şi HATU (825 mg, 2,17 mmol) în DMF (3 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma ester activat. La această soluţie s-a adăugat N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (din etapa A) şi a fost agitată la temperatura camerei până când LCMS a prezentat că reacţia a ajuns la terminare. Reacţia a fost turnată în H2O şi precipitatul care s-a format a fost colectat prin filtrare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (380 mg, randament 41%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ10,22 (br, 1H), 8,40-8,19 (m, 3H), 7,95-7,84 (m, 2H), 7,82-7,69 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 6,28-6,14 (m, 1H), 6,11-6,02 (m, 2H), 5,60-5,46 (m, 1H), 4,34-4,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,67-1,48 (m, 2H).
Exemplul 489: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(4-Metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi 2-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15N5O4S, 433,44; m/z găsită, 434,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il) oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (500 mg, 1,97 mmol) în DCM (3 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (0,387 g, 5,96 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost dizolvată în DMF (2 mL) şi trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol). O soluţie de acid 5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (736 mg, 1,34 mmol), trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol), şi HATU (742 mg, 1,95 mmol) în DMF (4 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie s-a adăugat soluţia de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă de mai sus şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou utilizând cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (636 mg, randament 99,5%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,29 (s, 2H), 8,15-8,04 (m, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,32-6,14 (m, 2H), 6,13-6,05 (m, 1H), 5,59 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,18 (m, 3H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 3H).
Exemplul 490: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(4-Metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 2-fluoro-4-metil-5-nitropiridină şi piridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (500 mg, 1,97 mmol) în DCM (3 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (0,387 g, 5,96 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost dizolvată în DMF (2 mL) şi trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol). O soluţie de acid 5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (712 mg, 1,34 mmol), trietilamină (0,474 mL, 3,40 mmol), şi HATU (742 mg, 1,95 mmol) în DMF (4 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie s-a adăugat soluţia de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă de mai sus şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou utilizând cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (742 mg, randament 99,6%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,46 (s, 1H), 8,43-8,35 (m, 1H), 8,32-8,23 (m, 1H), 8,16-8,04 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,41 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,31-6,15 (m, 2H), 6,14-6,06 (m, 1H), 5,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48-4,29 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 3H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,78-1,58 (m, 3H).
Exemplul 491: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi) piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 4-Oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 5-bromo-2-nitropiridină şi piridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11N5O4S, 405,39; m/z găsită, 406,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (350 mg, 1,38 mmol) în DCM (2 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (0,271 mL, 4,17 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost dizolvată în DMF (2 mL) şi trietilamină (0,332 mL, 2,38 mmol). O soluţie de acid 4-oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (482 mg, 0,939 mmol), trietilamină (0,332 mL, 2,38 mmol), şi HATU (520 mg, 1,37 mmol) în DMF (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie s-a adăugat soluţia de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă de mai sus şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou utilizând cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (210 mg, randament 40,6%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 1H), 8,52-8,40 (m, 2H), 8,37-8,27 (m, 1H), 7,95-7,83 (m, 1H), 7,83-7,71 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,54-7,39 (m, 1H), 6,27-6,13 (m, 2H), 6,13-5,96 (m, 1H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 2H).
Exemplul 492: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(2-Metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 6-cloro-2-metil-3-nitropiridină şi 2-cloropirimidin-5-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N6O4S, 420,40; m/z găsită, 421,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (800 mg, 1,90 mmol), trietilamină (289 mg, 2,85 mmol), şi HATU (941 mg, 2,47 mmol) în DMF (8 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie a fost adăugată o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (376 mg, 2,44 mmol) şi trietilamină (481 mg, 4,76 mmol) în DMF (2 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 30 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) pentru a da compusul din titlu (560 mg, randament 52,9%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H24N8O4S, 556,6; m/z găsită, 557,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,01 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 8,34-8,28 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,31-6,10 (m, 3H), 5,64-5,54 (m, 1H), 4,47-4,32 (m, 2H), 2,23-2,16 (m, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,80-1,59 (m, 3H).
Exemplul 493: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi) piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(5-((2-Metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 5-bromo-2-nitropiridină şi 2-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,0 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin -2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (300 mg, 1,18 mmol) în DCM (2 mL) a fost adăugat acid metansulfonic (0,232 mL, 3,58 mmol) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec pentru a da N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă, care a fost dizolvată în DMF (2 mL) şi trietilamină (0,284 mL, 2,04 mmol). O soluţie de acid 5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (428 mg, 0,805 mmol), trietilamină (0,284 mL, 2,04 mmol), şi HATU (445 mg, 1,17 mmol) în DMF (2 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie s-a adăugat soluţia de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă de mai sus şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou utilizând cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (400 mg, randament 87,9%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, un amestec de DMSO-d6 şi CD3OD): δ 8,40-8,33 (m, 1H), 8,33-8,26 (m, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,26-6,15 (m, 2H), 6,12-6,06 (m, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 1H).
Exemplul 494: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi) piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(2-Metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 6-cloro-2-metil-3-nitropiridină şi piridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. La o soluţie de acid 5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (650 mg, 1,55 mmol), trietilamină (313 mg, 3,10 mmol), şi HATU (331 mg, 0,870 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie a fost adăugată o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (303 mg, 1,97 mmol) şi trietilamină (894 mg, 8,85 mmol) în DMF (5 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou prin cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (480 mg, randament 55,7%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52-8,45 (m, 1H), 8,43-8,37 (m, 1H), 8,36-8,30 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 6,31-6,10 (m, 3H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,50-4,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 3H), 1,78-1,60 (m, 3H).
Exemplul 495: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: Acid 5-(2-Metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 15, utilizând 6-cloro-2-metil-3-nitropiridină şi 6-metilpiridin-3-ol în Etapa A, fără Cu. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13N5O4S, 419,41; m/z găsită, 420,1 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il) oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de acid 5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (1000 mg, 2,31 mmol), trietilamină (466 mg, 4,61 mmol), şi HATU (1315 mg, 3,460 mmol) în DMF (5 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 15 minute pentru a forma esterul activat. La această soluţie s-a adăugat o soluţie de N-((1S,2R)-2-aminociclopentil)acrilamidă (485 mg, 3,15 mmol) şi trietilamină (1472 mg, 14,57 mmol) în DMF (5 mL) şi a fost agitată la temperatura camerei timp de 10 minute. Reacţia a fost purificată prin cromatografie rapidă pe coloană (MeOH/H2O) şi din nou prin cromatografia rapidă pe coloană (DCM/MeOH) pentru a da compusul din titlu (781 mg, randament 59,4%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C29H27N7O4S, 569,6; m/z găsită, 570,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,36-8,29 (m, 2H), 7,86-7,78 (m, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,33-6,15 (m, 2H), 6,13-6,08 (m, 1H), 5,65-5,56 (m, 1H), 4,53-4,32 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,22-2,16 (m, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H).
Exemplul 496: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 368) a dat atropizomerul *S. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,52 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,27 - 7,08 (m, 3H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 - 6,63 (m, 2H), 6,49 - 6,28 (m, 2H), 6,20 - 6,01 (m, 2H), 5,67 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,26 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 - 2,09 (m, 5H), 1,92 - 1,73 (m, 4H).
Exemplul 497: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 368) a dat atropizomerul *R. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,51 (s, 1H), 8,42 - 8,28 (m, 1H), 7,70 - 7,55 (m, 1H), 7,25 - 7,02 (m, 4H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,81 - 6,65 (m, 3H), 6,46 - 6,29 (m, 3H), 6,26 - 5,99 (m, 3H), 5,79 - 5,60 (m, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40 - 1,82 (m, 9H).
Exemplul 498: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Coloana SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 384) dă compusul din titlu ca atropizomer *S. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,49 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 7,07 - 6,86 (m, 2H), 6,73 - 6,62 (m, 1H), 6,47 - 6,24 (m, 2H), 6,14 (dd, J = 16,8, 10,3 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,24 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,37 - 1,58 (m, 9H).
Exemplul 499: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)feny)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Coloana SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 384) dă compusul din titlu ca atropizomer *R. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,50 (s, 1H), 8,44 - 8,21 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 - 6,85 (m, 2H), 6,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,45 - 6,33 (m, 1H), 6,31 - 6,08 (m, 2H), 6,02 - 5,93 (m, 1H), 5,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,42 - 4,22 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,37 - 1,73 (m, 9H).
Exemplul 500: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 367) a dat atropizomerul *S. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,54 (s, 0H), 8,42 - 8,27 (m, 2H), 7,39 - 7,11 (m, 4H), 6,99 - 6,49 (m, 3H), 6,46 - 5,90 (m, 3H), 5,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 2H), 2,71 - 1,23 (m, 11H).
Exemplul 501: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 367) a dat atropizomerul *R. MS (ESI): masă calc. pentru C30H28N6O4S, 568,7; m/z găsită, 569,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,64 - 5,57 (m, 13H), 5,36 - 5,23 (m, 1H), 4,46 - 4,22 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,34 - 2,04 (m, 5H), 1,95 - 1,60 (m, 4H).
Exemplul 502: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Separarea chirală a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 224) utilizând coloana SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) dă atropizomerul *S. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,19 (m, 5H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,72 - 6,61 (m, 1H), 6,44 - 6,31 (m, 1H), 6,26 - 6,00 (m, 2H), 5,69 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,26 (m, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 4H).
Exemplul 503: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Separarea chirală a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 224) utilizând coloana SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) dă atropizomerul *R. MS (ESI): masă calc. pentru C28H25N7O4S, 555,6; m/z găsită, 556,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,50 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,18 (m, 3H), 7,15 - 7,02 (m, 1H), 6,72 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,42 - 6,34 (m, 1H), 6,25 - 6,19 (m, 1H), 6,19 - 6,09 (m, 1H), 6,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 4H).
Exemplul 504: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea cu coloană SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 220) furnizează compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,69 - 9,42 (m, 1H), 8,45 - 8,17 (m, 2H), 7,86 - 7,64 (m, 1H), 7,22 - 6,92 (m, 5H), 6,82 - 6,63 (m, 1H), 6,63 - 6,47 (m, 1H), 6,40 - 6,30 (m, 1H), 6,20 - 6,00 (m, 2H), 5,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,50 - 4,24 (m, 2H), 2,33 - 1,75 (m, 9H).
Exemplul 505: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Purificarea cu coloană SFC chirală (Fază staţionară: CHIRALCEL AS-H, 5 µm, 250 Ч 20 mm, fază mobilă: 60% CO2, 40% MeOH) a N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidei (Exemplul 220) furnizează compusul din titlu. MS (ESI): masă calc. pentru C29H26N6O4S, 554,6; m/z găsită, 555,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,60 - 9,48 (m, 1H), 8,41 - 8,18 (m, 2H), 7,85 - 7,65 (m, 1H), 7,24 - 6,93 (m, 5H), 6,80 - 6,43 (m, 1H), 6,41 - 6,31 (m, 1H), 6,20 - 6,03 (m, 2H), 5,67 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,40 - 1,65 (m, 10H).
Exemplul 506: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilamido) ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A: N-((1R,2S)-2-(2-Cianoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 298, produs din etapa A, 500 mg, 0,998 mmol), 2,5-dioxopirolidin-1-il 2-cianoacetat (273 mg, 1,50 mmol), trietilamină (202 mg, 2,00 mmol), şi DCM (20 mL) a fost agitată la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia a fost concentrată la sec şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (359 mg, randament 67,7%) ca solid galben deschis. MS (ESI): masă calc. pentru C27H29N7O3S, 531,63; m/z găsită, 532,3 [M+H]+.
Etapa B: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilamido) ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. O soluţie de N-((1R,2S)-2-(2-cianoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (120 mg, 0,226 mmol), 3-metiloxetane-3-carbaldehidă (68 mg, 0,68 mmol), piperidină (0,3 mL), acid acetic (0,1 mL), site moleculare 4A (0,5 g), şi dioxan (5 mL) a fost agitată la reflux timp de 1 oră. Reacţia a fost filtrată şi filtratul a fost concentrat la sec. Reziduul a fost purificat prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (99 mg, randament 71%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C32H35N7O4S, 613,73; m/z găsită, 614,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,42-8,36 (m, 1H), 8,35-8,31 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,05-6,00 (m, 1H), 4,80-4,57 (m, 2H), 4,53-4,32 (m, 4H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 3H), 2,19-2,03 (m, 3H), 2,01-1,75 (m, 3H), 1,71-1,54 (m, 4H), 1,03-0,94 (m, 6H).
Exemplul 507: N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamido) ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
La o soluţie de N-((1R,2S)-2-(2-cianoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă (Exemplul 506, produs în etapa A, 250 mg, 0,470 mmol), 2-etoxi-2-metilpropanal (109 mg, 0,941 mmol), şi acid acetic (50 µL) în dioxan (5 mL) s-a adăugat piperidină (150 µL) şi a fost încălzită la reflux timp de 1 oră. Reacţia a fost concentrată la sec şi purificată prin cromatografie rapidă pe coloană pentru a da compusul din titlu (71 mg, randament 23%) ca solid galben pal. 1H RMN (400MHz, CD3OD): d 8,42 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54-4,44(m, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 3H), 1,97-1,73 (m, 3H), 1,68-1,58 (m, 1H), 1,34 (s, 3H),1,34(s,3H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01-0,96 (m, 6H).
Exemplul 508: N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi) fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
Etapa A. Acid 4-Oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1 Etapele A, C-F, utilizând 5-bromopirimidină şi 4-aminofenol în Etapa A.
Etapa B. N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. Terţ-butil ((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)carbamat (Intermediarul 36, produs în etapa A, 301 mg, 1,18 mmol) a fost dizolvat în CH2Cl2, s-a adăugat MsOH (227,6 mg, 2,37 mmol) şi amestecul a fost agitat timp de două ore, apoi solventul a fost îndepărtat în vid, reziduul a fost dizolvat în DMF, a fost adăugat în solventul de acid 4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxilic (400 mg, 0,98 mmol) şi HATU (488 mg, 1,28 mmol) şi trietilamină în DMF, după ce LCMS a arătat că reacţia s-a terminat, ea a fost turnată în apă, solidul format a fost filtrat şi purificat prin coloană cu gel de siliciu (DCM/EA/MeOH=2000/1000/20) pentru a da compusul din titlu ca solid maro. (310 mg, 58%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H23N7O4S, 541,6; m/z găsită, 542,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,06 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,35-8,26 (m, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 1H), 7,57-7,44 (m, 2H), 7,40-7,30 (m, 2H), 6,31-6,19 (m, 1H), 6,15-6,04 (m, 2H), 5,61-5,50 (m, 1H), 4,35-4,23 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,70-1,51 (m, 2H).
Test de legare lanthascreen al kinazei BTK: Un test de legare lanthascreen al kinazei BTK monitorizează legarea compuşilor la domeniul kinazic BTK nefosforilat (UP-BTK), prin competiţia cu un trasor etichetat fluorescent. UP-BTK, constând din domeniul kinazic al proteinei BTK nefosforilate (389-659aa), a fost produs într-un sistem de exprimare al celulei de Baculovirus/insectă. Într-o placă cu 384 de godeuri, 2 ng de BTK uman etichetat cu GST (389-659aa) a fost incubat cu compus, 50 nM de trasor 236 şi 2 nM de anticorp anti-GST timp de 60 minute utilizând un test optimizat Lanthascreen™. După 60 minute, plăcile au fost citite la 340 nM şi 615/665 nM într-un Infinite F500 (Tecan). Datele au fost analizate utilizând Xlfit™ versiunea 5.3 de la ID Business Solutions (Guildford), supliment de Microsoft Excel. pIC50 se referă la log negativ al IC50 în moli.
Ex # Nume compus plC50 de legare la BTK_I 1 N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,61 2 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,36 3 N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,42 4 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,73 5 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,69 6 N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,48 7 N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,31 8 N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,95 9 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,41 10 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,35 11 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,24 12 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,03 13 N-((1R,4R)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,94 14 N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 15 N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,21 16 N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,14 17 N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,92 18 N-((1R,4R)-4-Metoxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,99 19 N-((1S,4S)-4-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,63 20 N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,02 21 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 22 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 23 N-((1S,4S)-4-Cianamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,77 24 N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,59 25 N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 26 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,69 27 N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,96 28 N-Ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,67 29 N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,81 30 N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,36 31 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 32 N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,12 33 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,98 34 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,91 35 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,87 36 N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,72 37 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,68 38 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,68 39 N-((1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,51 40 N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,40 41 N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,37 42 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,24 43 N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,23 44 N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,17 45 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,14 46 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,14 47 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,12 48 N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,12 49 N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,12 50 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,07 51 N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,01 52 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,01 53 N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,95 54 N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,90 55 N-((1S,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,88 56 N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,77 57 N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,65 58 N-((1S,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,51 59 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,46 60 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,40 61 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,36 62 N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,29 63 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(4-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 64 N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,28 65 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,20 66 N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,56 67 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,41 68 N-((1S,3R)-3-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,78 69 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,73 70 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,69 71 N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,38 72 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,02 73 N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,00 74 N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,07 75 N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 76 N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,88 77 N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,61 78 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,55 79 N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,47 80 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,42 81 N-Ciclopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,03 82 N-Ciclopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,35 83 N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,60 84 N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,21 85 N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,67 86 N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,64 87 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,87 88 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,89 91 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,31 92 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,91 93 5-(*R)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,99 94 N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,59 95 N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,14 96 N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,11 97 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,70 98 N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,10 99 N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,03 100 N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,86 101 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,95 102 N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,50 103 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,40 104 N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,37 105 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,11 106 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1 R,2 S)-2-acrilamidociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,06 107 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,25 108 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,56 109 N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,85 110 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,23 111 N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,68 112 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,04 113 N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,88 114 N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,81 115 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,57 116 N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 117 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,80 118 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,12 119 N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,61 120 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,54 121 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,57 122 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,18 123 N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,07 124 N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,71 125 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,11 126 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 127 N-((l S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5 -(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,56 128 N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,10 129 N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,39 130 N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,17 131 N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,40 132 N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,27 133 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 134 N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,76 135 N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,82 136 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,52 137 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,49 138 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,49 139 N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,23 140 N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,15 141 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,01 142 N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,87 143 N-((1S,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,75 144 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,69 145 N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,69 146 N-(trans-(1R,4R)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 147 trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,63 148 N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,47 149 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,45 150 terţ-butil ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat; 6,40 151 terţ-butil trans-((1R,4R)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat; 6,33 152 N-((1-Hidroxiciclohexil)metil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,25 153 N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,44 154 N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,36 155 N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,35 156 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,26 157 N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,19 158 N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,11 159 4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 160 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 161 5-(4-Izopropoxi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 162 N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 163 terţ-butil ((1S,4S)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat; 5,43 164 N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,19 165 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,30 166 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,13 167 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,34 168 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,10 169 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,26 170 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,02 171 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,19 172 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,35 173 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,02 174 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,28 175 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,05 176 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,78 177 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,49 178 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,28 179 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,37 180 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,94 181 N-((1R,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,33 182 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,66 183 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,58 184 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,55 185 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,56 186 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,62 187 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 188 N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,11 189 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,23 190 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,10 191 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,95 192 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,92 193 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,09 194 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,89 195 N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,55 196 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,12 197 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,48 198 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,98 199 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,13 200 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,18 201 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,32 202 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,90 203 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,06 204 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,03 205 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,62 206 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,33 207 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,53 208 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 209 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,31 210 N-((1R,2S)-2-(3-Cloropropanamido)ciclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,19 211 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,92 212 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,49 213 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 214 N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,85 215 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 216 N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,44 217 N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,44 218 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,76 219 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,94 220 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,16 221 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,29 222 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,91 223 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,81 224 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,46 225 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,66 226 N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 227 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,76 228 N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,34 229 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,29 230 N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,24 231 N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,56 232 N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,05 233 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 234 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,76 235 N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,44 236 N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,00 237 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,56 238 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,95 239 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,47 240 N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,72 241 N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,26 242 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,04 243 N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 244 N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 245 N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,73 246 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,84 247 N-((1S,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 248 5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,98 249 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,90 250 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,75 251 N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,71 252 N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,63 253 N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,63 254 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,55 255 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,51 256 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,48 257 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,47 258 N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 259 N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,45 260 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,45 261 N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,42 262 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,39 263 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,38 264 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,26 265 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,24 266 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,21 267 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,21 268 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,20 269 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,00 270 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carb oxami de; <6 271 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 272 N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 273 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 274 N-((1S, S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 275 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 276 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 277 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 278 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 279 N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 280 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 281 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 282 N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 283 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 284 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 285 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 286 N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 287 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 288 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 289 racemic cis N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,77 290 racemic trans N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,65 291 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,60 292 N-((1RS,2RS)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,38 295 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,39 296 N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,39 297 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,53 298 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,09 299 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,19 300 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,27 301 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,97 302 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,23 303 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,40 304 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,48 305 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,84 306 N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,04 307 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,58 308 N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,78 309 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,91 310 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,04 311 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,57 312 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,01 313 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,83 314 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,14 315 N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,50 316 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,33 317 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,74 318 N-((1*R,2*S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,46 319 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,21 320 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,23 321 N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,71 322 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,81 323 N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 324 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,90 325 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,07 326 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,72 327 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,98 328 N-((1*R,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridm-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,58 329 N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 330 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,69 331 N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 332 N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,60 333 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,50 334 N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,81 335 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,38 336 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,01 337 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,42 338 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,39 339 N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,28 340 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,26 341 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,23 342 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,12 343 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,11 344 N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridm-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,11 345 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,09 346 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,07 347 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,06 348 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,00 349 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 350 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 351 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 352 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 353 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 354 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 355 N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,61 356 N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 357 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,98 358 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,44 359 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,05 360 N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,26 361 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,94 362 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 363 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,31 364 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 365 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,93 366 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,07 367 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,54 368 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,13 369 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,06 370 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,79 371 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,23 372 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,93 373 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,25 374 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,82 375 N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,92 376 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,81 377 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,83 378 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,39 379 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,80 380 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,20 381 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,75 382 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,68 383 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,45 384 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,54 385 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,98 386 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,09 387 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,16 388 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,64 389 N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,30 390 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,04 391 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,86 392 N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,34 393 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,74 394 N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,70 395 N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 396 N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 397 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,62 398 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,56 399 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,51 400 N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,46 401 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,39 402 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,38 403 N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,26 404 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,21 405 N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,16 406 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,13 407 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,05 408 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 409 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 410 N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 411 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 412 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 413 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 414 N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 415 N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 416 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 417 (S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-carbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; 5,89 418 (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)propionamide; 5,80 419 (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acetamidă; 5,79 420 (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; 5,73 421 (S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; 5,66 422 N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,72 423 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,75 424 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,76 425 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,67 426 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,20 427 N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,88 428 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,67 429 N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 430 N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,17 431 N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,68 432 N-((1r,4r)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,45 433 (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; 7,01 434 (R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; 6,29 435 (R,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; 6,15 436 (S,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; 6,09 437 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopenty1)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,38 438 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 8,02 439 N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,53 440 N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,07 441 N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,01 442 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,84 443 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,74 444 N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,73 445 N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,73 446 N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,72 447 N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,67 448 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 449 N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,51 450 N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,47 451 N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,40 452 N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,38 453 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,32 454 N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,21 455 N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 456 N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 457 N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5,81 458 N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,53 459 N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,13 460 5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-N-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,78 461 N-(5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciclopropancarboxamidă; 6,46 462 N-Ciclohexil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,33 463 N-Ciclohexil-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,22 464 N1-((E)-4-(((lS,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă; 6,64 465 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,25 466 N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,63 467 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; <6 468 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,52 476 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,20 477 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,85 478 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,64 479 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridm-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,54 480 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,59 481 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,33 482 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,79 483 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,49 484 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,93 485 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,59 486 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,39 487 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,87 488 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,62 489 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,03 490 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,40 491 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,43 492 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 6,66 493 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridm-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,32 494 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 7,37 495 N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi 6,63 508 N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă. 7,48

Claims (19)

1. Un compus cu formula (I):
în care R1 este H; R2 este selectat din grupul constând din: CH2-ciclohexil, în care ciclohexilul este substituit opţional cu OH; 3-hidroxiadamantan-1-il; şi cicloalchil C3-6 substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Oalchil C1-6, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-alchil C1-6, NR8-C(O)-haloalchil C1-6, NR8-C(O)-O-alchil C1-6, NR8-C(O)-alcC1-6-OH, NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); în care R3 este selectat din grupul constând din: H, CN, halogen, haloalchil C1-6, şi alchil C1-6; R4 şi R5 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H; alcC0-6-NR6R7; alcC1-6-O-alchil C1-6; cicloalchil C3-6; heterocicloalchil substituit opţional cu alchil C1-6; şi -agent de legătură-PEG- Biotină; R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: H, alchil C1-6, C(O)H, şi CN; şi R8 este H; sau R1 şi R2, împreună cu atomul de azot la care ei sunt ataşaţi, formează un inel pirolidinil substituit opţional cu NR6R7, în care R6 şi R7 sunt fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din H; alchil C1-6; NR8-C(O)-alchil C1-6; şi NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R3 este H sau CN; R4 este H; şi R5 este H sau ciclopropil; A este selectat din grupul constând din: piridil; fenil; pirimidinil; pirazinil; piridin-2(1H)-onă; şi piridazinil; în care A este substituit opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, şi Oalchil C1-6; E este selectat din grupul constând din: O, o legătură, şi CH2; G este selectat din grupul constând din: H; halogen; alchil C1-6; haloalchil C1-6; NH(alchil C1-6); cicloalchil C3-6; fenil; pirimidinil; piridil; piridazinil; piridin-2(1H)-onă; heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen; şi fenil-CH2-O-fenil, în care -O-fenil este substituit cu CN; în care fenil; piridil; piridazinil; şi piridin-2(1H)-onă sunt substituiţi opţional cu 1, 2, sau 3 substituenţi fiecare selectaţi în mod independent din grupul constând din: halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Ohaloalchil C1-6, şi Oalchil C1-6; şi stereoizomeri şi variante izotopice ale acestora; şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
2. Compusul conform revendicării 1, în care R2 este ciclopentil, şi/sau în care R2 este substituit cu 1 sau 2 substituenţi, şi/sau în care R2 este substituit cu OH, halogen, alchil C1-6, haloalchil C1-6, Oalchil C1-6, sau CN, sau (i) în care R2 este substituit cu NR8-C(O)H, NR8-C(O)-alchil C1-6, NR8-C(O)-haloalchil C1-6, NR8-C(O)-alcC1-6-CN, NR8-C(O)-alcC1-6-OH, NR8-C(O)-O-alchil C1-6, sau NR8-C(O)-alcC1-6-NR6R7, sau (ii) în care R2 este substituit cu NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5).
3. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 2, în care (i) R3 este H, (ii) R3 este CN, sau (iii) R3 este F sau Cl.
4. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 3, în care unul dintre R4 şi R5 este H, şi /sau în care R4 este H şi R5 este H.
5. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care A este fenil, sau în care A este piridil, sau în care A este pirimidinil, sau în care A este pirazinil.
6. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 5, în care A este substituit cu alchil C1-6.
7. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 6, în care E este O, sau în care E este o legătură.
8. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 7, în care G este alchil C1-6, haloalchil C1-6, sau cicloalchil C3-6, sau în care G este alchil C1-6 sau cicloalchil C3-6, sau în care G este NH(alchil C1-6), sau în care G este heterocicloalchil care conţine un heteroatom de oxigen, sau în care G este fenil, sau în care G este piridil, sau în care G este pirimidinil sau piridazinil, sau în care G este fenil-CH2-O-fenil, în care -O-fenilul este substituit cu CN.
9. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 8, în care G este substituit cu 1 sau 2 substituenţi, şi/sau în care G este substituit cu alchil C1-6.
10. Compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 4, în care A-E-G este
11. Compusul conform revendicării 1, în care R1 este H; R2 este ciclopentil substituit cu 1 sau 2 substituenţi în care unul dintre substituenţi este NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5), în care R3, R4, şi R5 sunt fiecare H; A este fenil sau piridil, în care fenilul sau piridilul este substituit cu CH3; E este O sau o legătură; şi G este fenil sau alchil C1-6, opţional: (i) în care R2 este substituit cu 1 substituent care este NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); sau (ii) în care A-E-G este
12. Un compus în conformitate cu revendicarea 1, selectat din grupul constând din: N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,4R)-4-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,4R)-4-Metoxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Cianamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-Ciclopentil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1r,3s,5R,7S)-3-Hidroxiadamantan-1-il)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,2RS)-2-Hidroxiciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Formamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-(4-(metilamino)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-(Dimetilamino)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(metilamino)but-2-enamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-((E)-4-Aminobut-2-enamido)ciclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S)-3-(metilamino)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-Ciclopentil-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-Ciclopentil-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,4R)-4-Hidroxiciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-((*E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*R)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1S,4S)-4-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-(rac-(1,3-cis)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-(Dimetilamino)ciclohexil)-5-(*R)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-(2-(dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2S)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-(trans-(1R,4R)-4-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; trans-N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; terţ-butil ((1R,3S)-3-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)carbamat; terţ-butil trans-((1R,4R)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat; N-((1-Hidroxiciclohexil)metil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-((E)-4-(Dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Hidroxiciclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 4-Oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-N-((1S,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(4-Izopropoxi-2-metilfenil)-N-((1S,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; terţ-butil ((1S,4S)-4-(4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclohexil)carbamat; N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-(3-Cloropropanamido)ciclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3R)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-(2-Aminoacetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(3-Cloro-4-fenoxifenil)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(dimetilamino)but-2-enamido)ciclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([1,1'-Bifenil]-3-il)-N-((1R,2S)-2-aminociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,3S)-3-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-ciclobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenilpiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S, S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpiridazin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(2-(Metilamino)acetamido)ciclopentil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; racemic cis N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; racemic trans N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,2RS)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,3RS)-3-Aminociclopentil)-5-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1RS,3RS)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(*S)-(4-(piridin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,2*S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*S,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([2,3'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*S)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-izopropilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenoxipirimidin-5-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-([2,2'-Bipiridin]-4-il)-N-((1R,2R)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1*R,3*R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipiridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenilpiridazin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2R)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-ciclobutilpiridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,2S)-2-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,4S)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-(ciclopentiloxi)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acetamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 4-Oxo-5-(4-fenoxifenil)-N-((1R,2S)-2-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izobutoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3S)-3-propionamidociclopentil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Acetamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1S,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; (S)-5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-2-(3-(metilamino)pirolidin-1-carbonil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)propionamide; (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acetamidă; (S)-2-(3-Aminopirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; (S)-2-(3-(Dimetilamino)pirolidin-1-carbonil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-4(5H)-onă; N-((1R,3R)-3-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(4-Metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-N-((1R,3R)-3-propionamidociclohexil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridazin-3-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,3S)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(6-izopropoxi-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Aminociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((lr,4r)-4-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(4-metil-6-fenoxipiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-l-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; (S)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; (R)-N-(1-(5-(2-Metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; (S,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; (R,E)-2-Ciano-3-ciclopropil-N-(1-(5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carbonil)pirolidin-3-il)acrilamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1S,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(2-Aminoacetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acetamidociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(*S)-(2-Metil-4-fenoxifenil)-N-((1R,2R)-2-(2-(metilamino)acetamido)ciclohexil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-(2-(Dimetilamino)acetamido)ciclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,3R)-3-Acetamidociclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Aminociclopentil)-5-(3-izopropilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil)-5-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Aminociclohexil)-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1S,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; 5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-N-ciclohexil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-(5-(4-(3-((2-Cianofenoxi)metil)fenoxi)-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilen-2-il)ciclopropancarboxamidă; N-Ciclohexil-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-Ciclohexil-4-oxo-5-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N1((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-ciclopropilacrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-metil-6-oxo-1-(piridazin-3-il)-1,6-dihidropiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridazin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridazin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6'-metil-2-oxo-2H-[1,2'-bipiridin]-5'-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-2-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-2-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(pirimidin-5-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-2-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă ; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(4-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-(piridin-3-iloxi)piridin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(pirimidin-5-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(5-((2-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-2-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(2-metil-6-((6-metilpiridin-3-il)oxi)piridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((6-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(2-metil-4-(piridin-2-iloxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-3-(3-metiloxetan-3-il)acrilamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-((E)-2-Ciano-4-etoxi-4-metilpent-2-enamido)ciclopentil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamido)ciclopentil)amino)-4-oxobut-2-en-1-il)-N5-(15-oxo-19-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahidro-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-il)-4,7,10-trioxa-14-azanonadecil)glutaramidă; şi N-((1R,2S)-2-acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(4-(pirimidin-5-iloxi)fenil)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi variante izotopice, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
13. Un compus în conformitate cu revendicarea 1, selectat din grupul constând din: N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(6-fenoxipiridin-3-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*R)-(4-izopropoxi-2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2R)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(4-metil-2-fenoxipirimidin-5-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirazin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-4-oxo-5-(5-fenoxipirimidin-2-il)-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclohexil)-5-(*S)-(6-izobutil-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(*S)-(2-metil-4-((2-metilpiridin-3-il)oxi)fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă; şi variante izotopice, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora.
14. N-((1R,2S)-2-Acrilamidociclopentil)-5-(6-(izopropilamino)-4-metilpiridin-3-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-1-tia-3,5,8-triazaacenaftilenă-2-carboxamidă.
15. O compoziţie farmaceutică cuprinzând: o cantitate eficientă din cel puţin un compus în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-14 şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.
16. Un compus în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-14 pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat cu o boală, tulburare, sau afecţiune medicală mediată de activitatea tirozin kinazei Bruton, cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente din cel puţin un compus în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-14.
17. Un compus în conformitate cu oricare dintre revendicările 1 până la 14, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în: (i) o metodă de tratare a cancerului la un subiect cuprinzând administrarea către subiect a unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia, opţional în care cancerul este limfom cu celule de manta, leucemie limfocitară cronică, macroglobulinemie, sau mielom multiplu; sau (ii) o metodă de tratare a lupusului eritematos sistemic la un subiect cuprinzând administrarea către subiect a unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia; sau (iii) o metodă de tratare a tulburării pemfigus sau a tulburării pemfigoide la un subiect cuprinzând administrarea către subiect a unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia; sau (iv) o metodă de tratare a artritei reumatoide la un subiect cuprinzând administrarea către subiect a unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14, sau a unei săruri acceptabile farmaceutic a acestuia.
18. Un compus conform revendicării 1: (i) având structura cu formula (IIa), şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia,
în care Ra este selectat din grupul constând din: H, Cl şi CH3; n este 0 sau 1; E este O; G este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, fenil, piridil, piridil substituit cu CH3, pirimidinil, piridazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, şi
Inelul B este selectat din grupul constând din:
Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2; Rd este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, şi NH(C=O)CH=CH2; Re este H sau CN; şi Rf este selectat din grupul constând din: CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, şi ciclopropil; sau (ii) având structura cu formula (IIb), şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia,
în care G-A este selectat din grupul constând din:
G este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, cicloalchil C3-6, fenil, şi piridil. R2b este selectat din grupul constând din:
şi Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2; sau (iii) având structura cu formula (IIc), şi stereoizomeri, variante izotopice, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia,
în care G-E-A este selectat din grupul constând din:
şi
unde G2c este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, fenil, pirimidinil, piridil, piridil substituit cu CH3, şi cicloalchil C3-6; şi Rm este H sau CH3; Inelul B este selectat din grupul constând din:
şi Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
19. Un compus având structura cu formula (IIc), şi stereoizomeri, variante izotopice, şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia,
în care G-E-A este:
unde G2c este selectat din grupul constând din: alchil C1-6, fenil, pirimidinil, piridil, piridil substituit cu CH3, şi cicloalchil C3-6; şi Rm este H sau CH3; Inelul B este selectat din grupul constând din:
Şi
Rc este selectat din grupul constând din: OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-terţ-butil), NH(C=O)alchil C1-3, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, şi NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2.
MDE20180978T 2015-12-10 2016-12-09 Compuși policiclici ca inhibitori de tirozin kinază Bruton MD3386991T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562265836P 2015-12-10 2015-12-10
PCT/US2016/065954 WO2017100662A1 (en) 2015-12-10 2016-12-09 Polycyclic compounds as inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3386991T2 true MD3386991T2 (ro) 2020-11-30

Family

ID=57681784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180978T MD3386991T2 (ro) 2015-12-10 2016-12-09 Compuși policiclici ca inhibitori de tirozin kinază Bruton

Country Status (30)

Country Link
US (5) US10717745B2 (ro)
EP (2) EP3719022A1 (ro)
JP (2) JP6835846B2 (ro)
KR (1) KR102103395B1 (ro)
CN (2) CN108884106A (ro)
AR (1) AR107042A1 (ro)
AU (1) AU2016366541B2 (ro)
BR (1) BR112018011526B1 (ro)
CA (1) CA3007990C (ro)
CY (1) CY1123263T1 (ro)
DK (1) DK3386991T3 (ro)
EA (1) EA035168B1 (ro)
ES (1) ES2805835T3 (ro)
HR (1) HRP20201193T1 (ro)
HU (1) HUE049502T2 (ro)
IL (1) IL259863B (ro)
JO (1) JO3794B1 (ro)
LT (1) LT3386991T (ro)
MA (2) MA53110A (ro)
MD (1) MD3386991T2 (ro)
ME (1) ME03803B (ro)
MX (1) MX387590B (ro)
PL (1) PL3386991T3 (ro)
PT (1) PT3386991T (ro)
RS (1) RS60604B1 (ro)
SI (1) SI3386991T1 (ro)
SM (1) SMT202000404T1 (ro)
TW (1) TWI729047B (ro)
UY (1) UY37015A (ro)
WO (1) WO2017100662A1 (ro)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
EP3596087A1 (en) * 2017-03-15 2020-01-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Methods of selective aryl- and heteroaryl-nitrogen bond formation
CN108164397B (zh) * 2018-01-18 2020-11-13 暨南大学 一类邻苯二酚衍生物及其制备方法
EP3802537A1 (en) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
WO2020208222A1 (en) 2019-04-11 2020-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridine rings containing derivatives as malt1 inhibitors
WO2021139717A1 (zh) * 2020-01-07 2021-07-15 南京明德新药研发有限公司 氘代噻吩并吡啶类化合物
WO2022184716A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy using a malt1 inhibitor and a btk inhibitor
JP2024520630A (ja) * 2021-06-04 2024-05-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤及びその使用方法
AU2022305095A1 (en) 2021-06-30 2024-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
AU2022326183A1 (en) 2021-08-09 2024-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compositions for use in treating b-cell malignancies
WO2023156599A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Synthesis of bruton's tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3112415A1 (de) 1981-03-28 1982-10-07 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur chlorierung von cyclischen amiden und cyclischen vinylogen amiden
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
AU2005284796A1 (en) 2004-09-15 2006-03-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thiazolopyridine kinase inhibitors
US7579356B2 (en) 2005-05-04 2009-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
WO2007019191A2 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Thiazolopyrimidine kinase inhibitors
US7427625B2 (en) * 2006-02-08 2008-09-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
PL2529622T3 (pl) 2006-09-22 2018-07-31 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
WO2010056875A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
WO2011024869A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US9371567B2 (en) 2010-04-19 2016-06-21 The Translational Genomics Research Institute Methods and kits to predict therapeutic outcome of BTK inhibitors
US20140249105A1 (en) 2011-07-25 2014-09-04 Diverchim Novel ceramide analogues, processes for preparing same and uses thereof
CN112608298A (zh) 2013-03-15 2021-04-06 詹森药业有限公司 用于制备药物的方法和中间体
EP3872075A1 (en) * 2013-12-11 2021-09-01 Biogen MA Inc. Intermediates and processes for the preparation of biaryl compounds
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
WO2018103060A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103058A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of bruton's tyrosine kinase and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
JO3794B1 (ar) 2021-01-31
WO2017100662A1 (en) 2017-06-15
MX387590B (es) 2025-03-18
TW201734021A (zh) 2017-10-01
KR20180093974A (ko) 2018-08-22
IL259863A (en) 2018-07-31
US20190276471A1 (en) 2019-09-12
MA53110A (fr) 2021-05-12
RS60604B1 (sr) 2020-08-31
BR112018011526B1 (pt) 2024-02-27
SMT202000404T1 (it) 2020-09-10
US10717745B2 (en) 2020-07-21
NZ742484A (en) 2021-09-24
EP3719022A1 (en) 2020-10-07
CA3007990C (en) 2024-01-02
HUE049502T2 (hu) 2020-09-28
UY37015A (es) 2017-06-30
US12065446B2 (en) 2024-08-20
CY1123263T1 (el) 2021-12-31
JP2018536686A (ja) 2018-12-13
SI3386991T1 (sl) 2020-08-31
MX2018007075A (es) 2018-11-09
US20210101910A1 (en) 2021-04-08
ES2805835T3 (es) 2021-02-15
CN113121562B (zh) 2022-09-13
CN113121562A (zh) 2021-07-16
US11319329B2 (en) 2022-05-03
DK3386991T3 (da) 2020-07-13
IL259863B (en) 2020-06-30
US20230097422A1 (en) 2023-03-30
HRP20201193T1 (hr) 2020-11-13
PL3386991T3 (pl) 2021-03-08
PT3386991T (pt) 2020-08-18
EP3386991A1 (en) 2018-10-17
CN108884106A (zh) 2018-11-23
AU2016366541A1 (en) 2018-05-31
US20170283430A1 (en) 2017-10-05
AU2016366541B2 (en) 2021-05-13
AR107042A1 (es) 2018-03-14
EA201891378A1 (ru) 2018-12-28
KR102103395B1 (ko) 2020-04-23
JP6835846B2 (ja) 2021-02-24
LT3386991T (lt) 2020-08-25
EP3386991B1 (en) 2020-06-03
BR112018011526A2 (pt) 2018-11-21
EA035168B1 (ru) 2020-05-08
JP2021073286A (ja) 2021-05-13
CA3007990A1 (en) 2017-06-15
ME03803B (me) 2021-04-20
MA43409B1 (fr) 2020-10-28
TWI729047B (zh) 2021-06-01
JP7072690B2 (ja) 2022-05-20
US10934310B2 (en) 2021-03-02
US20240383914A1 (en) 2024-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12065446B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase and method of their use
US10822348B2 (en) Inhibitors of Bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103060A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
WO2018103058A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase and methods of their use
HK40038735A (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
NZ742484B2 (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
HK40052204A (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
HK40052204B (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
HK1262330A1 (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
HK1262330B (en) Polycyclic compounds as inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase