[go: up one dir, main page]

MD3226841T2 - Compoziții anticancerigene - Google Patents

Compoziții anticancerigene

Info

Publication number
MD3226841T2
MD3226841T2 MDE20170152T MDE20170152T MD3226841T2 MD 3226841 T2 MD3226841 T2 MD 3226841T2 MD E20170152 T MDE20170152 T MD E20170152T MD E20170152 T MDE20170152 T MD E20170152T MD 3226841 T2 MD3226841 T2 MD 3226841T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
hpmcas
solid dispersion
arn
rna
formulation
Prior art date
Application number
MDE20170152T
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Martin Hester
Jason Michael Vaughn
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52006906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3226841(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of MD3226841T2 publication Critical patent/MD3226841T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la formulele farmaceutice ale ARN-509, care pot fi administrate unui mamifer, în special unui om, care suferă de o boală sau o afecţiune legată de receptorul de androgen (AR), în special cancer, mai ales cancer de prostată, incluzând, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la pacienţi la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată cu risc ridicat, nemetastatic, rezistent la castrare. Într-o formă de realizare, aceste formule cuprind o dispersie solidă de ARN-509 şi HPMCAS. Într-o formă de realizare, dispersia solidă a ARN-509 şi HPMCAS se obţine, şi în special este obţinută, prin extrudarea prin topire a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS şi opţional mărunţirea ulterioară a amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, dispersia solidă a ARN-509 şi HPMCAS se obţine, în special, se obţine, prin pulverizarea uscată a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat.

Description

Prezenta invenţie se referă la formulele farmaceutice ale ARN-509, care pot fi administrate unui mamifer, în special unui om, care suferă de o boală sau o afecţiune legată de receptorul de androgen (AR), în special cancer, mai ales cancer de prostată, incluzând, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la pacienţi la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată cu risc ridicat, nemetastatic, rezistent la castrare. Într-o formă de realizare, aceste formule cuprind o dispersie solidă de ARN-509 şi HPMCAS. Într-o formă de realizare, dispersia solidă a ARN-509 şi HPMCAS se obţine, şi în special este obţinută, prin extrudarea prin topire a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS şi opţional mărunţirea ulterioară a amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, dispersia solidă a ARN-509 şi HPMCAS se obţine, în special, se obţine, prin pulverizarea uscată a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat.
Dispersia solidă a ARN-509 şi HPMCAS poate fi formulată ulterior cu un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic într-o formulă farmaceutică, respectiva formulă asigurând o stabilitate îmbunătăţită sau un termen de valabilitate îmbunătăţit. Prin formularea prezentei invenţii, numărul de pastile pe care trebuie să le ia pacientul, în special pacientul care suferă de cancer, poate fi redus şi, prin urmare, respectarea terapiei şi eficienţa terapiei pot fi îmbunătăţite.
WO 2013/152342 se referă la metode şi compoziţii pentru tratarea cancerului care constau în administrarea la un pacient a unei scheme combinate de tratament care cuprinde OSI-027 şi un antagonist al receptorului de androgen.
Figuri
Fig. 1: Modelul XRD al ARN-509 Forma B.
Fig. 2: Spectrul IR al ARN-509 Forma B.
Fig. 3: Curba DSC a ARN-509 Forma B.
Descriere detaliată
ARN-509 este un antagonist puternic şi specific al receptorului de androgen (AR). Mecanismul de acţiune al ARN-509 este antagonismul semnalizării receptorului de androgen prin inhibarea translocării nucleare AR şi legarea ADN-ului de elementele răspunsului la androgen.
Acţiunile androgenilor cu receptorii de androgen au fost implicate în mai multe boli sau afecţiuni, precum cancerele dependente de androgen, virilizarea la femei şi acneea, printre altele. Compuşii care diminuează efectele androgenilor cu receptorii de androgen şi/sau scad concentraţiile de receptori de androgen sunt utili pentru tratarea bolilor sau afecţiunilor în care joacă un rol receptorii de androgen.
Bolile sau afecţiunile legate de AR includ, fără limitare, hiperplazie benignă de prostată, hirsutism, acnee, adenoame şi neoplazii ale prostatei, celule tumorale benigne sau maligne care conţin receptorul de androgen, hiperpilozitate, seboree, endometrioză, sindromul ovarului polichistic, alopecie androgenică, hipogonadism, osteoporoză, suprimarea spermatogenezei, libido, caşexie, anorexie, suplimentarea cu androgen pentru scăderea nivelului de testosteron legată de vârstă, cancer de prostată, cancer de sân, cancer endometrial, cancer uterin, bufeuri, atrofie musculară şi atrofie cauzate de boala Kennedy, atrofia pielii, pierdere osoasă, anemie, arterioscleroză, boli cardiovasculare, pierderi de energie, înrăutăţirea stării generale, diabet de tip 2 şi acumularea grăsimii abdominale. Având în vedere rolul central al AR în apariţia şi evoluţia cancerului de prostată, ARN-509 este util pentru tratarea cancerului, în special a cancerului de prostată, incluzând, fără limitare, cancerul de prostată rezistent la castrare, cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare, cancerul de prostată metastatic rezistent la castrare la pacienţii la care nu s-a administrat chimioterapie, cancerul de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancerul de prostată cu risc ridicat, nemetastatică, rezistent la castrare.
Structura chimică a ARN-509 este:
ARN-509 sau 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridină-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidă este în prezent în stadiu de dezvoltare clinică drept soluţie neapoasă, pe bază de lipide, umplută în capsule gelatinoase, fiecare conţinând 30 mg de ARN-509. Doza zilnică studiată este de 240 mg/zi prin administrare orală (sau 8 capsule gelatinoase). S-a constatat că, în timpul utilizării, capsulele gelatinoase care conţin ARN-509 au un termen de valabilitate de doar 6 luni şi trebuie depozitate într-un lanţ frigorific.
O formă de realizare a invenţiei se referă la formule farmaceutice, în special formule farmaceutice solide, mai ales formule farmaceutice solide pentru administrarea orală a ARN-509, în care astfel de formule au o stabilitate îmbunătăţită, un termen de valabilitate mai lung sau presupun administrarea unui număr mai mic de pastile pacientului, în special pacientului care suferă de cancer. Formulele farmaceutice ale prezentei invenţii oferă un mijloc de creştere a respectării terapiei şi a eficienţei terapiei.
Invenţia se referă la o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS; în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS în dispersia solidă este în intervalul 1:1-1:5.
HPMCAS sau succinatul acetat de metilceluloză de hidroxipropil sau succinatul acetat de hipromeloză (număr CAS 71138-97-1) este un amestec de esteri ai acidului acetic şi acidului monosuccinic ai celulozei de hidroxipropilmetil (denumire IUPAC: celuloză, eter de metil de 2-hidroxipropil, acetat, butandioat de hidrogen). Sunt disponibile diferite calităţi, diferenţiate în funcţie de gradul/raportul de înlocuire (conţinut de acetil, conţinut de succinoil) şi dimensiunea particulelor (micronizate şi granulare). Într-O formă de realizare a invenţiei, HPMCAS din dispersiile cu ARN-509 este HPMCAS LG (calitate granulară) sau HPMCAS LF (calitate micronizată) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd), în special HPMCAS LG.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LG.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LF.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LG.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LF.
O calitate preferată a HPMCAS în dispersiile solide ale invenţiei este HPMCAS LG, datorită proprietăţilor sale de manevrare mai bune şi mai sigure.
În conformitate cu invenţia, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS în dispersia solidă aşa cum este descris în prezentul document este în intervalul de la 1: 1 la 1: 5, mai preferabil de la 1: 1 la 1: 3 sau de la 1: 2 la 1: 3. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:3. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:3. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2. Într-O formă de realizare a invenţiei, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă aşa cum este descrisă aici.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LG, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LF, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LG, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care constă într-o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LF, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă aşa cum este descrisă mai sus.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LG, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LF, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LG, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă care cuprinde o dispersie solidă care constă în ARN-509 şi HPMCAS LF, în special în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudarea prin topire a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS şi ulterior mărunţirea amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute prin extrudarea prin topire a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS şi mărunţirea ulterioară a amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudarea prin topire a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LG şi ulterior mărunţirea amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute prin extrudarea prin topire a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS LG şi mărunţirea ulterioară a amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudarea prin topire a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LF şi ulterior mărunţirea amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute prin extrudarea prin topire a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS LF şi mărunţirea ulterioară a amestecului extrudat prin topire menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS LG într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, particulele descrise în prezentul document pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizarea uscată a unui amestec care constă în ARN-509 şi HPMCAS LF într-un solvent adecvat. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă aşa cum este descrisă în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule aşa cum sunt descrise în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LG. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LG. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LF. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LF. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS este 1:2 sau 1:3. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LG. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LG. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LF. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care cuprind o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LF. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LG. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LG. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LG este 1:2 sau 1:3. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus cuprinzând ARN-509 şi HPMCAS LF. O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule care constau într-o dispersie solidă, dispersia solidă menţionată mai sus constând în ARN-509 şi HPMCAS LF. Într-o formă de realizare, raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS LF este 1:2 sau 1:3. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin pulverizare uscată, aşa cum este descris în prezentul document. Într-o formă de realizare, particulele pot fi obţinute, în special sunt obţinute, prin extrudare prin topire, aşa cum este descris în prezentul document.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care nu este prezent niciun agent tensioactiv.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care nu este prezent niciun agent tensioactiv.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care nu este prezent niciun agent tensioactiv.
O formă de realizare a invenţiei este o dispersie solidă, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ.
O formă de realizare a invenţiei este o particulă, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ.
O formă de realizare a invenţiei este o formulă farmaceutică, aşa cum este descrisă în prezentul document, în care ARN-509 este singurul ingredient farmaceutic activ.
În dispersiile solide sau particulele sau formulele farmaceutice descrise în prezentul document, ARN-509 este prezent sub formă de bază sau ca sare de adiţie acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în special ca sare de adiţie acidă acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Preferabil, ARN-509 este prezent sub formă de bază.
Sărurile de adiţie acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt menite să cuprindă formele de sare netoxice active din punct de vedere terapeutic. Formele de sare de adiţie acide pot fi obţinute prin tratarea formei de bază a ARN-509 cu un acid adecvat, de exemplu acizi anorganici, inclusiv, fără limitare, acizi hidrohalici, de exemplu acid clorhidric, acid bromhidric şi acizi similari; acid sulfuric; acid azotic; acid fosforic; acidul metafosforic şi acizi similari; sau acizi organici, inclusiv, fără limitare, acid acetic, acid trifluoroacetic, acid trimetilacetic, acid propanoic, acid hidroxiacetic, acid 2-hidroxipropanoic, acid 2-oxopropanoic, acid glicolic, acid oxalic, acid malonic, acid succinic, acid maleic, acid fumaric, acid malic, acid mandelic, acid tartric, acid 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid 1,2-etandisulfonic, acid 2-hidroxietansulfonic, acid benzoic, acid cinamic, acid hidrocinamic, acid benzensulfonic, acid 4-metilbenzensulfonic, acid 2-naftalensulfonic, acid ciclohexansulfamic, acid 2-hidroxibenzoic, acid 4-amino-2-hidroxibenzoic, acid hexanoic, acid ciclopentanpropionic, acid 3-(4-hidroxibenzoil)benzoic, acid 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-enă-1-carboxilic, acid glucoheptonic, acid butilacetic terţiar, acid sulfuric laurilic, acid gluconic, acid glutamic, acid hidroxinaftoic, acid stearic, acid muconic, butiric acid, acid fenilacetic, acid fenilbutiric, acid valproic şi acizi similari.
Dimpotrivă, formele de sare menţionate mai sus pot fi convertite prin tratare cu o bază adecvată în forma de bază liberă.
Sunt incluşi şi hidraţii, formele de adiţie a solvenţilor şi amestecurile acestora pe care ARN-509 şi sărurile sale le pot forma. Exemple de astfel de forme sunt hidraţii, alcoolaţii şi altele similare, de exemplu un etanolat.
În general, dozele folosite pentru tratamentul aplicat pacienţilor umani adulţi sunt de obicei în intervalul 0,01 mg-5000 mg pe zi. Într-o formă de realizare, dozele folosite pentru tratamentul aplicat pacienţilor umani adulţi sunt de la aproximativ 1 mg la aproximativ 1000 mg pe zi. Într-o altă formă de realizare, dozele folosite pentru tratamentul aplicat pacienţilor umani adulţi sunt de la aproximativ 100 mg la aproximativ 500 mg pe zi. Într-o altă formă de realizare, doza utilizată pentru tratamentul aplicat pacienţilor umani adulţi este de 240 mg pe zi. Doza exactă şi frecvenţa administrării ARN-509 pot depinde de afecţiunea specifică tratată, de gravitatea afecţiunii tratate, de vârsta, greutatea şi starea fizică generală a pacientului respectiv, precum şi de alte medicamente pe care le poate lua respectivul pacient, aşa cum este cunoscut persoanelor de specialitate din domeniu. În plus, este evident că respectivele cantităţi zilnice menţionate mai sus pot fi reduse sau crescute în funcţie de succesul tratamentului pacientului şi/sau în funcţie de evaluarea medicului care prescrie ARN-509. Prin urmare, dozele menţionate în prezentul document sunt doar orientative şi nu sunt menite a limita în niciun fel domeniul de aplicare sau utilizarea invenţiei. Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este prezentată în mod convenabil într-o singură doză sau în doze divizate administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp) sau la intervale adecvate, de exemplu în două, trei, patru sau mai multe sub-doze pe zi. Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 4 doze divizate. Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 4 doze divizate administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp). Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 3 doze divizate. Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 3 doze divizate administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp). Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 2 doze divizate. Într-O formă de realizare a invenţiei, doza zilnică este administrată în 2 doze divizate administrate în mod simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp).
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 240 mg de ARN-509.
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 120 mg de ARN-509.
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 60 mg de ARN-509.
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 240 mg de ARN-509. Formula farmaceutică se administrează o dată pe zi.
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 120 mg de ARN-509. Două dintre formulele menţionate mai sus sunt administrate zilnic, preferabil simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp).
Într-O formă de realizare a invenţiei, formula farmaceutică include 60 mg de ARN-509. Patru dintre formulele menţionate mai sus sunt administrate zilnic, preferabil simultan (sau pe o perioadă scurtă de timp).
De asemenea, formula din prezenta invenţie poate fi utilizată în combinaţie cu un alt agent anticancer, în special cu un alt agent anticancer de prostată, mai ales cu un inhibitor al biosintezei androgenului, care inhibă 17 α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17), în special acetatul de abirateronă. Ulterior, formula din prezenta invenţie poate fi combinată cu prednison.
Astfel, prezenta invenţie se referă şi la o combinaţie între o formulă farmaceutică în conformitate cu invenţia şi un alt agent de tratare a cancerului, în special un alt agent de tratare a cancerului de prostată, mai ales un inhibitor al biosintezei androgenului, care inhibă 17 α-hidroxilază/C17,20-liaza (CYP17), în special acetatul de abirateronă.
Combinaţia menţionată mai sus poate cuprinde în plus prednison.
Termenul „dispersie solidă» se referă la un sistem în stare solidă (spre deosebire de o stare lichidă sau gazoasă) care cuprinde cel puţin două componente, în care o componentă este dispersată mai mult sau mai puţin uniform în cealaltă componentă sau componente. Când dispersia componentelor menţionată mai sus este astfel încât sistemul este uniform sau omogen din punct de vedere chimic şi fizic pe tot parcursul procesului sau constă dintr-o singură fază, aşa cum este definită în termodinamică, o astfel de dispersie solidă va fi numită în prezentul document „o soluţie solidă». Soluţiile solide sunt sisteme fizice preferate, deoarece componentele acestora sunt de obicei uşor biodisponibile pentru organismele cărora li se administrează. Acest avantaj poate fi probabil explicat prin uşurinţa cu care soluţiile solide menţionate mai sus pot forma soluţii lichide atunci când intră în contact cu un mediu lichid, precum sucul gastric. Uşurinţa dizolvării poate fi atribuită, cel puţin parţial, faptului că energia necesară pentru dizolvarea componentelor dintr-o soluţie solidă este mai mică decât cea necesară pentru dizolvarea componentelor dintr-o fază solidă cristalină sau microcristalină.
Termenul „dispersie solidă» cuprinde şi dispersii care sunt mai puţin omogene per total decât soluţiile solide. Astfel de dispersii nu sunt uniforme din punct de vedere chimic şi fizic pe parcursul procesului sau cuprind mai mult de o fază. De exemplu, termenul „dispersie solidă» se referă şi la un sistem în stare solidă care cuprinde cel puţin două componente (a) şi (b), cu domenii sau regiuni mici în care soluţii în faze amorfe, microcristaline sau cristaline (a) sau amorfe, microcristaline sau cristaline (b), sau ambele, sunt dispersate în mod mai mult sau mai puţin uniform într-o altă fază care cuprinde (b) sau (a) sau o soluţie solidă care cuprinde (a) şi (b). Domeniile menţionate mai sus sunt regiuni marcate în mod distinct de o anumită caracteristică fizică, de dimensiuni mici în comparaţie cu dimensiunea sistemului per total şi distribuite în mod uniform şi aleatoriu în întregul sistem.
Sunt preferate dispersiile solide sau particulele, aşa cum este descris în prezentul document, în care ARN-509 este într-o fază necristalină, deoarece acestea au o viteză de dizolvare intrinsec mai mare decât cele în care o parte sau întreg ARN-509 este sub formă microcristalină sau cristalină.
În mod alternativ, dispersiile solide pot fi sub forma unei dispersii în care ARN-509 amorf sau microcristalin sau HPMCAS amorf sau microcristalin este dispersat în mod mai mult sau mai puţin uniform într-o soluţie solidă care cuprinde ARN-509 şi HPMCAS.
Într-O formă de realizare a invenţiei, ARN-509 este prezent în dispersiile solide, după cum este descris în prezentul document, sub formă amorfă.
Într-O formă de realizare a invenţiei, dispersia solidă, aşa cum este descrisă în prezentul document, este o soluţie solidă.
Există diverse tehnici pentru pregătirea dispersiilor solide ale invenţiei, inclusiv extrudarea prin topire (de exemplu, extrudarea prin topire la cald), pulverizarea uscată şi evaporarea soluţiei, în special extrudarea la cald şi pulverizarea uscată, fiind preferată pulverizarea uscată.
Particulele în conformitate cu invenţia pot fi preparate pregătind mai întâi o dispersie solidă a componentelor şi apoi, opţional, mărunţind dispersia menţionată mai sus.
Procedeul de extrudare prin topire cuprinde următoarele etape:
a) amestecarea ARN-509 şi HPMCAS, b) amestecarea opţională a aditivilor cu amestecul obţinut astfel, c) încălzirea amestecului obţinut astfel până când se obţine o topitură omogenă, d) forţarea topiturii obţinute astfel prin una sau mai multe duze; şi e) răcirea topiturii până când se solidifică.
Termenii „topitură» şi „topire» nu se referă doar la trecerea de la o stare solidă la o stare lichidă, ci se pot referi şi la o tranziţie către o stare sticloasă sau o stare cauciucată, în care este posibil ca o componentă a amestecului să fie încorporată în mod mai mult sau mai puţin omogen în cealaltă. În cazuri specifice, o componentă se va topi şi componenta cealaltă sau componentele celelalte se vor dizolva în topitură, formând astfel o soluţie, care la răcire poate forma o soluţie solidă care are proprietăţi avantajoase de dizolvare.
Un parametru important al extrudării prin topire este temperatura la care funcţionează extruderul prin topire. Pentru procesul de extrudare prin topire în conformitate cu prezenta invenţie, temperatura de funcţionare variază preferabil între aproximativ 160 °C şi aproximativ 190 °C, mai preferabil între aproximativ 160 °C şi 175 °C. Limita inferioară de temperatură este definită de punctul în care ARN-509 continuă să se topească în timpul extrudării în anumite condiţii de extrudare. Când ARN-509 nu este complet topit, este posibil ca materialul extrudat să nu asigure biodisponibilitatea dorită. Când vâscozitatea amestecului este prea mare, procesul de extrudare prin topire va fi dificil. La temperaturi mai ridicate, componentele se pot descompune la un nivel inacceptabil. O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte cel mai adecvat interval de temperatură care trebuie utilizat.
Şi viteza de transfer este importantă, deoarece componentele pot începe să se descompună atunci când rămân prea mult timp în contact cu elementul de încălzire.
Se va aprecia că persoana de specialitate în domeniu va fi capabilă să optimizeze parametrii procesului de extrudare prin topire în intervalele date mai sus. De asemenea, temperaturile de lucru vor fi determinate de tipul maşinii de extrudat sau de tipul configuraţiei din cadrul maşinii de extrudat care este utilizată. Majoritatea energiei necesare pentru topirea, amestecarea şi dizolvarea componentelor din maşina de extrudat poate fi asigurată de elementele de încălzire. Cu toate acestea, frecarea materialului în interiorul maşinii de extrudat poate să transfere o cantitate substanţială de energie amestecului şi poate contribui la formarea unei topituri omogene a componentelor.
O persoană de specialitate în domeniu va recunoaşte cea mai potrivită maşină de extrudat, precum, de exemplu, o maşină de extrudat cu un singur şnec, o maşină de extrudat cu două şnecuri sau o maşină de extrudat cu mai multe şnecuri, pentru prepararea obiectului prezentei invenţii.
Pulverizarea uscată a unui amestec al componentelor într-un solvent adecvat produce, de asemenea, o dispersie solidă a componentelor sau particulelor menţionate mai sus, cuprinzând sau constând dintr-o dispersie solidă a componentelor menţionate mai sus, şi poate fi o alternativă utilă la procesul de extrudare prin topire, în special în acele cazuri în care HPMCAS nu este suficient de stabil pentru a rezista la condiţiile de extrudare şi în care solventul rezidual poate fi îndepărtat în mod eficace din dispersia solidă. O altă preparare posibilă constă în prepararea unui amestec de componente într-un solvent adecvat, turnarea amestecului menţionat mai sus pe o suprafaţă mare, astfel încât să se formeze o peliculă subţire, şi evaporarea solventului din acesta.
Solvenţii adecvaţi pentru pulverizarea uscată pot fi orice solvent organic în care pot fi amestecate ARN-509 şi HPMCAS, în special HPMCAS LG sau HPMCAS LF. Într-O formă de realizare a invenţiei, punctul de fierbere al solventului este mai mic decât valoarea Tg (temperatura de tranziţie a sticlei) a dispersiei solide. În plus, solventul ar trebui să aibă o toxicitate relativ scăzută şi să fie îndepărtat din dispersie până la un nivel acceptabil în conformitate cu orientările Comitetului Internaţional pentru Armonizare (ICH). Îndepărtarea solventului la acest nivel poate necesita o etapă de post-uscare, precum, de exemplu, uscarea în tavă, ulterior procesului de pulverizare uscată. Solvenţii includ alcooli precum metanol, etanol, n-propanol, izopropanol şi butanol, în special metanol; cetone, precum acetona, metil etil cetona şi metil izo-butil cetona; esteri, precum acetatul de etil şi propilacetatul; şi diverşi alţi solvenţi, precum acetonitrilul, diclormetanul, toluenul şi 1,1,1-tricloretanul. De asemenea, pot fi utilizaţi solvenţi cu volatilitate mai mică, precum dimetil acetamida sau dimetilsulfoxidul. Într-O formă de realizare a invenţiei, solventul adecvat pentru pulverizarea uscată este un amestec de solvenţi. Într-O formă de realizare a invenţiei, solventul pentru pulverizarea uscată este un amestec de alcool şi diclorometan, în special un amestec de metanol şi diclorometan, mai ales un amestec de metanol şi diclorometan, fiind preferat un raport 6:4 (g:g) sau 5:5 (g/g), 6:4 (g:g).
Particulele descrise aici au un d50 de aproximativ 1500 µm, de aproximativ 1000 µm, de aproximativ 500 µm, de aproximativ 400 µm, de aproximativ 250 µm, de aproximativ 200 µm, de aproximativ 150 µm, de aproximativ 125 µm, de aproximativ 100 µm, de aproximativ 70 µm, de aproximativ 65 µm, de aproximativ 60 µm, de aproximativ 55 µm, de aproximativ 50 µm, de aproximativ 45 µm, de aproximativ 40 µm, de aproximativ 35 µm, de aproximativ 30 µm, de aproximativ 25 µm sau de aproximativ 20 µm. Particulele obţinute prin uscare prin pulverizare au, preferabil, o valoare d50 care se încadrează în intervalul de la aproximativ 20 μm la aproximativ 100 μm, în special o valoare d50 care se încadrează în intervalul de la aproximativ 20 μm la aproximativ 70 μm, mai ales o valoare d50 de aproximativ 20 μm, de aproximativ 25 μm, de aproximativ 30 μm, de aproximativ 35 μm, de aproximativ 40 μm, de aproximativ 45 μm, de aproximativ 50 μm, de aproximativ 55 μm, de aproximativ 60 μm, de aproximativ 65 μm sau de aproximativ 70 μm.
Aşa cum este utilizat în prezentul document, termenul d50 are semnificaţia convenţională cunoscută de persoana de specialitate din domeniu şi poate fi măsurat prin tehnici de măsurare a dimensiunii particulelor cunoscute în domeniu, precum, de exemplu, fracţionarea fluxului câmpului de sedimentare, spectroscopia de corelare a fotonilor, difracţia laser sau centrifugarea cu disc. d50 menţionat aici poate fi legat de distribuirile de volum ale particulelor. În acest caz, prin „d50 de 50 μm» se înţelege că cel puţin 50 % din volumul particulelor are o dimensiune a particulei mai mică de 50 μm. Acelaşi lucru este valabil şi pentru celelalte dimensiuni ale particulelor menţionate mai sus. Într-o manieră similară, dimensiunea particulelor d50 poate fi legată de distribuirile în greutate a particulelor. În acest caz, prin „d50 de 50 μm» se înţelege că cel puţin 50 % din greutatea particulelor are o dimensiune a particulei mai mică de 50 μm. Acelaşi lucru este valabil şi pentru celelalte dimensiuni ale particulelor menţionate mai sus. De obicei, distribuţia de volum şi greutate are ca rezultat aceeaşi valoare sau aproximativ aceeaşi valoare pentru dimensiunea medie a particulelor.
Dimensiunea particulelor poate fi un factor important care determină viteza de tabletare, în special fluiditatea şi, prin urmare, posibilitatea de producţie pe scară largă a unei anumite forme de dozare sau a unei anumite formule şi calitatea produsului final. De exemplu, pentru capsule, dimensiunea particulelor poate varia, preferabil, de la aproximativ 100 la aproximativ 1500 μm (d50); pentru comprimate, dimensiunea particulelor este preferabil mai mică de 250 μm, mai preferabil mai mică de 100 μm (d50). Particulele prea mici (< 10-20 μm) cauzează adesea lipirea de perforaţiile comprimatului şi probleme de fabricaţie.
Particulele sau dispersiile solide descrise în prezentul document mai pot cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, precum, de exemplu, plastifianţi, arome, coloranţi, conservanţi şi alţii similari. În special în cazul preparării prin extrudare prin topire la cald, excipienţii menţionaţi mai sus nu ar trebui să fie sensibili la căldură; cu alte cuvinte, nu ar trebui să prezinte nicio degradare sau descompunere apreciabilă la temperatura de lucru a maşinii de extrudat prin topire.
Plastifianţii adecvaţi sunt acceptabili din punct de vedere farmaceutic şi includ polialcooli cu greutate moleculară mică, precum etilenglicol, propilenglicol, 1,2 butilenglicol, 2,3-butilenglicol, stirenglicol; polietilenglicoli precum dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol; alţi polietilenglicoli cu o greutate moleculară mai mică de 1.000 g/mol; polipropilenglicoli cu o greutate moleculară mai mică de 200 g/mol; eteri de glicol, precum eterul de monopropilen glicol monoizopropil; eterul de propilenglicol monoetil; eterul de dietilenglicol monoetil; plastifianţi de tip ester, precum citrat de trietil, lactat de sorbitol, lactat de etil, lactat de butil, glicolat de etil, glicolat de alil; şi amine, precum monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoizopropanolamina; trietilentetramină, 2-amino-2-metil-1,3-propandiol şi altele similare. Dintre acestea, sunt preferaţi polietilenglicolii cu greutate moleculară mică, etilenglicolul, polipropilenglicolii cu greutate moleculară mică şi, în special, propilenglicolul.
Într-O formă de realizare a invenţiei, particulele sau dispersiile solide descrise în prezentul document nu conţin un plastifiant.
Dispersiile solide sau particulele din prezenta invenţie pot fi formulate în formule farmaceutice care cuprind o cantitate eficace din punct de vedere terapeutic de ARN-509. Deşi, în primă fază, sunt avute în vedere formule farmaceutice pentru administrare orală, precum comprimate şi capsule, dispersiile solide sau particulele din prezenta invenţie pot fi, de asemenea, utilizate pentru a prepara formule farmaceutice, de exemplu pentru administrare rectală. Formulele preferate sunt cele adaptate pentru administrare orală sub forma unui comprimat. Acestea pot fi produse prin tehnici de tabletare convenţionale cu ingrediente sau excipienţi convenţionali (agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic) şi cu maşini de tabletare convenţionale. Pentru a facilita înghiţirea unei astfel de formule de către un mamifer, este avantajos să se dea formulelor, în special comprimatelor, o formă adecvată. O acoperire cu o peliculă a comprimatului poate contribui în mod suplimentar la uşurinţa cu care poate fi înghiţit.
Formulele invenţiei, în special comprimatele, pot include unul sau mai mulţi excipienţi convenţionali (agenţi de administrare acceptabili din punct de vedere farmaceutic), precum dezintegranţi, diluanţi, materiale de umplere, lianţi, agenţi de tamponare, lubrifianţi, agenţi de alunecare, agenţi de îngroşare, agenţi de îndulcire, arome şi coloranţi. Unii excipienţi pot îndeplini mai multe scopuri. Preferabil, formulele din prezenta invenţie includ un agent de dezintegrare, un diluant sau un material de umplere, un lubrifiant şi un agent de alunecare.
Agenţii de dezintegrare adecvaţi sunt cei care au un coeficient mare de expansiune. Exemplele acestora sunt polimeri reticulaţi hidrofili, insolubili sau slab solubili în apă, precum crospovidona (polivinilpirolidonă reticulată) şi croscarmeloza de sodiu (carboximetilceluloză de sodiu reticulată). Cantitatea de agent de dezintegrare din comprimate în conformitate cu prezenta invenţie poate varia în mod convenabil de la aproximativ 3 până la aproximativ 15 % (g/g) şi, preferabil, între aproximativ 3 şi 7 %, în special aproximativ 5 % (g/g). Deoarece agenţii de dezintegrare, prin natura lor, produc formule cu eliberare susţinută atunci când sunt utilizaţi în bloc, este avantajos să fie diluaţi cu o substanţă inertă numită diluant sau material de umplere.
Diverse materiale pot fi utilizate ca diluanţi sau materiale de umplere. Exemple sunt monohidratul de lactoză, lactoza anhidră, zaharoza, dextroza, manitolul, sorbitolul, amidonul, celuloza (de exemplu, celuloza microcristalină (Avicel™), celuloza microcristalină silicifiată), fosfatul de calciu dibazic dihidratat sau anhidru şi altele cunoscute în domeniu şi amestecuri ale acestora (de exemplu, amestec pulverizat uscat de monohidrat de lactoză (75 %) cu celuloză microcristalină (25 %), care este disponibilă în comerţ drept Microcelac™). Se preferă celuloza microcristalină şi celuloza microcristalină silicifiată. Cantitatea de diluant sau material de umplere din comprimate poate varia în mod convenabil de la aproximativ 20 % la aproximativ 70 % (g/g) şi, preferabil, variază de la aproximativ 55 % la aproximativ 60 % (g/g).
Lubrifianţii şi agenţii de alunecare pot fi utilizaţi la fabricarea anumitor forme de dozare şi vor fi de obicei utilizaţi la producerea comprimatelor. Exemple de lubrifianţi şi agenţi de alunecare sunt uleiurile vegetale hidrogenate, de exemplu ulei hidrogenat din seminţe de bumbac, stearat de magneziu, acid stearic, sulfat de lauril de sodiu, sulfat de lauril de magneziu, siliciu coloidal, siliciu coloidal anhidru, talc, amestecuri ale acestora şi altele cunoscute în domeniu. Lubrifianţii de interes sunt stearatul de magneziu şi amestecurile de stearat de magneziu cu siliciu coloidal. Un lubrifiant preferat este stearatul de magneziu. Un agent de alunecare preferat este siliciul coloidal anhidru.
Agenţii de alunecare reprezintă, în general, între 0,2 şi 7,0 % din greutatea totală a comprimatului, în special între 0,5 şi 1,5 %, mai ales între 1 şi 1,5 % (greutate/greutate).
Lubrifianţii cuprind, în general, de la 0,2 la 7,0 % din greutatea totală a comprimatului, în special de la 0,2 la 1 %, mai ales de la 0,5 la 1 % (g/g).
La formulele invenţiei se pot adăuga şi alţi excipienţi, precum coloranţi şi pigmenţi. Agenţii de colorare şi pigmenţii includ dioxid de titan şi coloranţi adecvaţi pentru alimente. Un agent de colorare este un ingredient opţional în formula invenţiei, dar atunci când este utilizat, agentul de colorare poate fi prezent într-o cantitate de până la 3,5 % pe baza greutăţii totale a comprimatului.
Aromele sunt opţionale în formule şi pot fi alese dintre uleiuri aromatizante sintetice şi uleiuri aromatizante, aromatice sau naturale, extracte din plante, frunze, flori, fructe şi aşa mai departe şi combinaţii ale acestora. Acestea pot include ulei de scorţişoară, ulei de perişor, uleiuri de mentă, ulei de dafin, ulei de anason, eucalipt, ulei de cimbru. De asemenea, utile ca arome sunt vanilie, ulei de citrice, inclusiv lămâie, portocală, struguri, lime şi grapefruit, şi esenţe de fructe, inclusiv mere, banane, pere, piersici, căpşuni, zmeură, cireşe, prune, ananas, caise şi aşa mai departe, Cantitatea de aromă poate depinde de o serie de factori, inclusiv efectul organoleptic dorit. În general, aroma este prezentă într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0 % şi aproximativ 3 % (g/g).
După cum se cunoaşte în domeniu, amestecurile de comprimate pot fi granulate uscat sau granulate umed înainte de tabletare. Procesul de tabletare în sine este de altfel standard şi uşor de practicat prin formarea unui comprimat din amestecul dorit sau amestecul de ingrediente în forma corespunzătoare folosind o presă convenţională pentru comprimate.
Comprimatele conform prezentei invenţii pot fi filmate, de exemplu, pentru a îmbunătăţi gustul, pentru uşurinţă la înghiţire şi un aspect elegant. În domeniu sunt cunoscute multe materiale polimerice adecvate de acoperire cu peliculă. Un material de acoperire cu peliculă preferat este Opadry II 85F210036 Green. Alţi polimeri adecvaţi pentru acoperirea cu peliculă pot fi utilizaţi aici, incluzând hidroxipropilceluloza, hidroxipropil metilceluloza (HPMC), în special HPMC 2910 5 mPa.s şi copolimerii acrilat-metacrilat. Pe lângă un polimer pentru acoperirea cu peliculă, pelicula mai poate cuprinde un plastifiant (de ex., propilenglicol) şi opţional un pigment (de exemplu, dioxid de titan). Suspensia de acoperire cu peliculă poate conţine, de asemenea, talc ca anti-adeziv. La comprimatele conform invenţiei, pelicula este, preferabil, în termeni de greutate, aproximativ 3 % (g/g) sau mai puţin din greutatea totală a comprimatului.
Formulele preferate sunt cele în care greutatea particulelor sau a dispersiilor solide, aşa cum sunt descrise în care, variază între 20 şi 40 %, în special între 30 şi 40 % din greutatea totală a formulei.
Prezenta invenţie se referă în plus la, dar nu revendică, un proces de preparare a dispersiilor solide, aşa cum este descris în prezentul document, cuprinzând amestecarea ARN-509 şi HPMCAS şi extrudarea amestecului menţionat mai sus la o temperatură cuprinsă între aproximativ 160 °C şi aproximativ 190 °C.
Prezenta invenţie se referă în plus la, dar nu revendică, un proces de preparare a particulelor, aşa cum este descris în prezentul document, cuprinzând amestecarea ARN-509 şi HPMCAS, extrudarea amestecului menţionat mai sus la o temperatură cuprinsă între aproximativ 160 °C şi aproximativ 190 °C, mărunţirea extrudatului şi, opţional, cernerea particulelor.
Maşinile de extrudat adecvate care pot fi utilizate sunt mini-maşina de extrudat Haake, maşina de extrudat Leistritz de 18 mm şi extruderul Leistritz de 27 mm.
Prezenta invenţie se referă în plus la un proces de preparare a particulelor sau dispersiilor solide, aşa cum este descris în prezentul document, cuprinzând amestecarea ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat şi uscarea prin pulverizare a amestecului menţionat mai sus. Într-o formă de realizare, solventul adecvat este un amestec de diclormetan şi metanol. Într-o formă de realizare, solventul adecvat este un amestec de diclorometan şi metanol în care raportul greutate:masă dintre diclormetan şi metanol în amestec este 4: 6 sau 5:5, 4:6 fiind preferat.
O formă cristalină preferată a ARN-509 pentru prepararea dispersiilor solide sau a particulelor descrise în prezentul document este Forma B, care este o formă cristalină anhidră (vezi mai jos şi se face referire şi la WO2013/184681).
Un alt obiectiv al invenţiei este de a prezenta un proces de preparare a unei formule farmaceutice, aşa cum este descrisă în prezentul document, în special sub formă de comprimat sau capsulă, caracterizată prin amestecarea unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic dintr-o dispersie solidă sau particule, aşa cum este descris în prezentul document, cu un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi comprimarea amestecului menţionat mai sus în comprimate sau umplerea amestecului menţionat mai sus în capsule.
În plus, această invenţie se referă la o dispersie solidă sau particule, aşa cum este descris în prezentul document, pentru utilizare în tratarea cancerului de prostată, inclusiv, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată nemetastatic cu risc ridicat, rezistent la castrare.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o formulă farmaceutică ce cuprinde o dispersie solidă sau particule aşa cum este descris în prezentul document, pentru utilizare în tratarea cancerului de prostată, inclusiv, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată nemetastatic cu risc ridicat, rezistent la castrare.
Invenţia se referă, de asemenea, la o formulă farmaceutică aşa cum este definită de revendicările anexate, pentru utilizare într-o metodă de tratare a cancerului de prostată, inclusiv, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată nemetastatic cu risc ridicat, rezistent la castrare, la un mamifer, în special un om, în care metoda cuprinde administrarea, în special pe cale orală, la mamiferul menţionat mai sus, în special la om, a unei cantităţi anticancerigene eficiente din formula farmaceutică.
În mod alternativ, invenţia se referă la o formulă farmaceutică aşa cum este definită de revendicările anexate pentru utilizare în tratarea cancerului de prostată, inclusiv, fără limitare, cancer de prostată rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, cancer de prostată metastatic rezistent la castrare la care nu s-a administrat chimioterapie, cancer de prostată recidivant biochimic sensibil la hormoni sau cancer de prostată nemetastatic cu risc ridicat, rezistent la castrare.
De asemenea, invenţia se referă la, dar nu revendică, un ambalaj farmaceutic adecvat pentru vânzare comercială care cuprinde un recipient, o formulă farmaceutică aşa cum este descrisă în prezentul document şi asociată cu obiectul scris al ambalajului menţionat mai sus.
Termenul „aproximativ», astfel cum este utilizat în prezentul document în legătură cu o valoare numerică, este menit să aibă semnificaţia sa obişnuită în contextul valorii numerice. Acolo unde este necesar, cuvântul „aproximativ» poate fi înlocuit cu valoarea numerică ±10 %, sau ±5 %, sau ±2 % sau ±1 %.
Următoarele exemple sunt destinate să ilustreze prezenta invenţie.
Exemplul 1: Forme de ARN-509
Pentru prepararea diferitelor forme (cristaline) ale ARN-509, se face referire la WO2013/184681. Diferite forme (cristaline sau amorfe) de ARN-509 pot fi utilizate pentru a prepara dispersii solide, particule sau formule conform prezentei invenţii.
O formă preferată de ARN-509 pentru utilizare la prepararea dispersiilor solide, a particulelor sau a formulelor conform prezentei invenţii este ARN-509 Forma B, care este un cristal anhidru. Acesta a fost preparat prin suspendarea ARN-509 Forma A (se face referire la WO2013/184681, inclusiv pentru datele de difracţie) în apă USP şi încălzirea suspensiei la 55±5 °C, menţinând la temperatura menţionată mai sus timp de cel puţin 24 de ore, urmată de răcirea suspensiei la 25±5 °C. Suspensia rezultată a fost filtrată, iar turta umedă spălată o dată cu apă USP. Turta umedă a fost descărcată din filtru şi uscată sub vid pentru a se obţine ARN-509 Forma B. Se face referire şi la Exemplul 2 de mai jos.
Solubilitatea Formei A: 0,01 mg/ml în apă.
Solubilitatea Formei B: 0,004 mg/ml în apă.
Exemplul 2
Caracterizarea ARN-509 Forma B
Pulbere XRD
Analizele de difracţie cu raze X pe pulberi (XRPD) au fost efectuate pe un difractometru PANalytical (Philips) X'PertPRO MPD. Instrumentul este echipat cu un tub cu raze X Cu LFF.
Compusul a fost distribuit pe un suport de probă de fond zero.
Parametrii instrumentului
tensiunea generatorului: 45 kV amperajul generatorului: 40 mA geometrie: Bragg-Brentano fază: faza de centrifugare
Condiţii de măsurare
mod de scanare: continuu interval de scanare: de la 3 la 50° 20 dimensiunea pasului: 0,02°/pas timp de numărare: 30 sec/pas timpul rotirii centrifugei: 1 sec tipul radiaţiei: CuKα
Traseul fasciculului incident Traseul fasciculului difractat
program, fantă de divergenţă: 15 mm scut anti-împrăştiere lung: + fanta Seller: 0,04 rad Fanta Soller: 0,04 rad masca fasciculului: 15 mm Filtru Ni: + fantă anti-împrăştiere: 1° detector: X'Celerator cuţit fascicul: +
Modelul de difracţie cu raze X pe pulberi din ARN-509 Forma B prezintă vârfuri de difracţie fără prezenţa unui halo, ceea ce indică faptul că acest compus este prezent ca produs cristalin. Modelul XRD al ARN-509 Forma B este prezentat în Figura 1.
Spectrometrie infraroşie (Micro A TR-IR)
Probele au fost analizate folosind un accesoriu microATR adecvat.
aparat: Spectrometru FTIR Thermo Nexus 670 număr de scanări: 32 rezoluţie: 1 cm-1 interval de lungimi de undă: 4000-400 cm-1 detector: DTGS cu ferestre KBr divizor de fascicul: Ge pe KBr accesoriu micro ATR: Harrick Split Pea cu cristal de Si
Spectrul ARN-509 Forma B este prezentat în Figura 2.
Calorimetrie de scanare diferenţială (DSC)
Compusul a fost transferat într-o tavă de probă standard din aluminiu TA-Instrument. Tava probei a fost închisă cu capacul corespunzător, iar curba DSC a fost înregistrată pe un TA-Instruments Q1000 MTDSC echipat cu o unitate de răcire RCS, folosind următorii parametri:
temperatura iniţială: 25 °C viteza încălzirii: 10 °C/min temperatura finală: 250 °C
Curba DSC a ARN-509 Forma B arată topirea produsului la 194,9 °C cu o căldură de fuziune de 73 J/g. A se vedea figura 3.
Exemplul 3.1: Prepararea unei dispersii solide de ARN-509:HPMCAS LG 1:3
ARN-509 2.500 g HPMC-AS LG 7.500 g Diclormetan, a 76.000 g Metanola 114.000 g a Eliminat în timpul procesării
Diclormetanul şi metanolul au fost transferate într-un recipient adecvat şi s-a început agitarea. Sub agitare continuă, ARN-509 Forma B a fost adăugată la amestecul de solvent şi agitată până la dizolvare. S-a adăugat HPMCAS la soluţie şi s-a agitat peste noapte. S-a obţinut un amestec turbid vâscos gălbui. Amestecul a fost filtrat în linie printr-un filtru GRID. Amestecul a fost uscat prin pulverizare folosind un uscător prin pulverizare adecvat, de exemplu Niro A/S PSD3 cu o duză de înaltă presiune cu următorii parametri: debit de alimentare de 75 kg/oră, temperatură de ieşire de 46 °C şi o temperatură a condensatorului de -9 °C.
Produsul uscat prin pulverizare (SDP) a fost uscat într-un uscător adecvat, de exemplu, uscător cu tavă utilizând vid, flux de azot şi o temperatură de uscare de 40 °C.
Exemplul 3.2: Prepararea comprimatelor cuprinzând o dispersie solidă de ARN-509:HPMCAS 1:3
Pulbere uscată prin pulverizare (SDP) din Exemplul 3.1 7.200 g Siliciu coloidal anhidru 273 g Croscarmeloză de sodiu 1.050 g Celuloză microcristalină 8.865 g Celuloză microcristalină silicifiată 3.507 g Stearat de magneziu a 105 g a Calitate vegetală pentru 30.000 de comprimate
SDP a fost cernut şi amestecat cu o parte (10/13) din siliciul coloidal anhidru într-un amestec omogen folosind un blender adecvat. O parte (1/2) din croscarmeloza sodică şi celuloza microcristalină (toate) au fost cernute şi adăugate la amestec şi amestecate folosind un blender adecvat. Granulele uscate au fost obţinute folosind o tehnică de compactare adecvată, de ex. compactare cu role. Celuloza microcristalină silicifiată, restul de croscarmeloză de sodiu (1/2) şi siliciul coloidal anhidru (3/13) au fost cernute şi adăugate la granulele uscate şi amestecate folosind un blender adecvat. Stearatul de magneziu a fost cernut, adăugat la amestec şi amestecat folosind un blender adecvat.
Amestecul a fost comprimat în comprimate (conţinând 60 mg de ARN 509) folosind o presă adecvată pentru comprimate.
Exemplul 3.3: Prepararea comprimatelor filmate
ARN-509 (60 mg) Comprimate (a se vedea Exemplul 3.2) 599,9 g Opadry II 85F210036 Green 17,997 g Apă purificată a 71,988 g aEliminat în timpul procesării per lot de 857 de comprimate
Apa purificată a fost transferată într-un recipient adecvat. Pulberea de acoperire a fost adăugată şi amestecată cu un mixer adecvat. Comprimatele de bază au fost acoperite cu suspensia de acoperire folosind un strat de acoperire adecvat.
Exemplul 4.1: Prepararea unei dispersii solide de ARN-509:HPMCAS LF 1:2
ARN-509 333,33 mg HPMCAS LF 666,67 mg Acetonă a 19000 mg a Eliminat în timpul procesării (cantităţile raportate sunt pentru 1 g de SDP (produs uscat prin pulverizare))
Acetona a fost transferată într-un recipient adecvat şi s-au adăugat HPMCAS şi ARN-509 Forma B. După amestecarea ingredientelor folosind un mixer adecvat, amestecul a fost uscat prin pulverizare folosind un uscător prin pulverizare adecvat, de exemplu mini uscătorul prin pulverizare Buchi cu următorii parametri: viteza de pulverizare în intervalul de la 6,2-6,7 grame/minut, temperatura de ieşire în intervalul de la 46 °C la -49 °C şi o temperatură a condensatorului în intervalul de la -18 °C la -21 °C.
Produsul uscat prin pulverizare (SDP) a fost uscat într-un uscător adecvat, de exemplu, uscător cu tavă utilizând vid, flux de azot şi o temperatură de uscare de 40 °C.
Exemplul 4.2: Prepararea comprimatelor cuprinzând o dispersie solidă de ARN-509:HPMCAS 1:2
Pulbere uscată prin pulverizare de 4,1 (SDP) 360,0 mg Siliciu coloidal anhidru 18,2 mg Croscarmeloză de sodiu 70,0 mg Celuloză microcristalină silicifiată 944,8 mg Stearat de magneziu 7,0 mg (cantităţi pentru 1 comprimat)
SDP, o parte (7110/9448) din celuloza microcristalină silicifiată, o parte (10/13) din siliciul coloidal anhidru şi o parte (1/2) din croscarmeloză de sodiu au fost cernute şi amestecate într-un amestec omogen folosind un blender adecvat. Un material granulat uscat a fost obţinut folosind o tehnică de compactare adecvată. Restul celulozei microcristaline silicifiate (2338/9448), siliciului coloidal anhidru (3/13) şi croscarmelozei de sodiu (1/2) au fost cernute şi adăugate la granulele uscate şi amestecate în continuare folosind un blender adecvat. Stearatul de magneziu a fost cernut şi adăugat la amestec şi amestecat în continuare folosind un blender adecvat. Amestecul a fost comprimat în comprimate utilizând o presă adecvată pentru comprimate.
Exemplul 5.1: Prepararea unei dispersii solide de ARN-509:HPMCAS LF 1:3 prin extrudare prin topire la cald (HME)
ARN-509 250 mg HPMCAS LF 750 mg (cantităţile raportate sunt pentru 1 g de produs HME)
HPMCAS şi ARN-509 Forma B au fost amestecate într-un recipient adecvat folosind un blender adecvat. Extrudarea prin topire la cald a fost efectuată într-un extruder Haake, modul de spălare, temperatura maximă 180 0C, viteza şnecului 50 rpm. Extrudatul topit la cald a fost colectat şi mărunţit într-o maşină de mărunţire adecvată. Extrudatul topit la cald măcinat a fost cernut folosind o sită adecvată (250 μm).
Exemplul 5.2: Prepararea comprimatelor cuprinzând o dispersie solidă de ARN-509:HPMCAS LF 1:3 (HME)
Pulbere HME de 5,1 240,0 mg Siliciu coloidal anhidru 9,1 mg Croscarmeloză de sodiu 35,0 mg Celuloză microcristalină silicifiată 412,4 mg Stearat de magneziu (cantităţi pentru 1 comprimat) 3,5 mg Pulbere HME de 5,1 480,0 mg Siliciu coloidal anhidru 18,2 mg Croscarmeloză de sodiu 70,0 mg Celuloză microcristalină silicifiată 824,8 mg Stearat de magneziu (cantităţi pentru 1 comprimat) 7,0 mg
Celuloza microcristalină silicifiată, croscarmeloza sodică şi siliciul coloidal anhidru au fost cernute şi amestecate cu extrudatul topit la cald într-un amestec omogen folosind un blender adecvat. Stearatul de magneziu a fost cernut şi adăugat la amestec şi amestecat în continuare folosind un blender adecvat. Amestecul a fost comprimat în comprimate folosind o presă de tabletare excentrică.
Exemplul 6.1: Prepararea unei dispersii solide de ARN-509:HPMCAS LF 1:3 SDP
ARN-509 250,0 mg HPMCAS LF 750,0 mg Acetonă a 19000,0 mg a Eliminat în timpul procesării (cantităţile raportate sunt pentru 1 g de SDP (produs uscat prin pulverizare))
Acetona a fost transferată într-un recipient adecvat şi s-au adăugat HPMCAS LF şi ARN-509 Forma B. După amestecarea ingredientelor folosind un mixer adecvat, amestecul a fost uscat prin pulverizare folosind un uscător prin pulverizare adecvat, de exemplu mini uscătorul prin pulverizare Buchi cu următorii parametri: viteza de pulverizare în intervalul de la 5,9-6,6 grame/minut, temperatura de ieşire în intervalul de la 46 °C la -49 °C şi o temperatură a condensatorului în intervalul de la -15 °C la -21 °C.
Produsul uscat prin pulverizare (SDP) a fost uscat într-un uscător adecvat, de exemplu, uscător cu tavă utilizând vid, flux de azot şi o temperatură de uscare de 40 °C.
Exemplul 6.2: Prepararea comprimatelor cuprinzând o dispersie solidă de ARN-509: HPMCAS 1:3
Pulbere uscată prin pulverizare de 6,1 (SDP) 240,0 mg Siliciu coloidal anhidru 9,1 mg Croscarmeloză de sodiu 35,0 mg Celuloză microcristalină silicifiată 412,4 mg Stearat de magneziu (cantităţi pentru 1 comprimat) 3,5 mg Pulbere uscată prin pulverizare de 6,1 (SDP) 480,0 mg Siliciu coloidal anhidru 18,2 mg Croscarmeloză de sodiu 70,0 mg Celuloză microcristalină silicifiată 824,8 mg Stearat de magneziu (cantităţi pentru 1 comprimat) 7,0 mg
SDP, o parte (2955/4124) din celuloza microcristalină silicifiată, o parte (10/13) din siliciul coloidal anhidru şi o parte (1/2) din croscarmeloză de sodiu au fost cernute şi amestecate într-un amestec omogen folosind un blender adecvat. Un material granulat uscat a fost obţinut folosind o tehnică de compactare adecvată. Restul celulozei microcristaline silicifiate (1169/4124), siliciului coloidal anhidru (3/13) şi croscarmelozei de sodiu (1/2) au fost cernute şi adăugate la granulele uscate şi amestecate în continuare folosind un blender adecvat. Stearatul de magneziu a fost cernut şi adăugat la amestec şi amestecat în continuare folosind un blender adecvat. Amestecul a fost comprimat în comprimate folosind o presă de tabletare excentrică.
Studiu de biodisponibilitate
Sistem de testare
Specie: Câini beagle Marshall
Furnizor: Marshall Farms, Italia/SUA
Sexul şi vârsta: mascul (n = 12), aproximativ 1-7 ani
Greutăţi corporale: 8-13 kg la începutul fazei experimentale
Dieta şi alimentarea cu apă:
Acces continuu la apă
Dozare: fără consum de alimente timp de aproximativ 21 de ore înainte de administrare până la ± 2 ore după administrare.
Ulterior, câinii au avut acces liber la hrană până după-amiaza târziu.
Compusul testat şi formulele
Formula 1: Comprimat de 60 mg conţinând raportul ARN-509-HPMC AS-LF 1/3 SDP
Formula 2: Comprimat de 60 mg conţinând raportul ARN-509-HPMC AS-LF 1/3 HME
Formula 3: o soluţie neapoasă, pe bază de lipide, umplută în capsule gelatinoase, fiecare conţinând 30 mg de ARN-509
Prelevarea de probe de sânge şi prepararea plasmei
Probele de sânge (2 ml pe EDTA) au fost prelevate dintr-o venă jugulară. În decurs de 1 oră de la prelevarea probelor, probele de sânge au fost centrifugate şi, în decurs de 2 ore de la începerea centrifugării, plasma a fost depozitată în congelator.
Administrarea dozei
Ziua dozării Formula Rută Doză (mg/câine) Comprimat (buc) Nr. câinelui Ziua 0 Formula 1 PO (gavaj) 60 1 n=4 Formula 2 PO (gavaj) 60 1 n=4 Formula 3 PO (gavaj) 60 2 n=4
Bioanaliză
Toate probele de studiu au fost analizate folosind o metodă calificată LC-MS/MS. Probele au fost supuse unei curăţiri selective a probelor, urmată de HPLC-MS/MS.
Separarea HPLC s-a făcut folosind cromatografie lichidă în fază inversă non-chirală. Analiza MS/MS ulterioară a fost efectuată folosind spectrometria de masă triplu cuadrupol în modul de monitorizare a reacţiilor multiple (MRM), optimizat pentru compus. Probele au fost cuantificate în funcţie de curbele de calibrare pregătite pentru a acoperi intervalul de concentraţie al probelor de studiu. Curbele au fost pregătite în aceeaşi matrice ca şi probele de studiu. Pentru fiecare lot analitic, au fost analizate probe independente de control al calităţii, preparate în aceeaşi matrice ca şi probele, împreună cu probele de studiu şi curba de calibrare. Toate loturile analitice au fost acceptate pe baza curbei de calibrare şi a criteriilor de acceptare QC, în conformitate cu orientările actuale ale FDA.
Analiza datelor
Profilurile individuale de concentraţie plasmatică-timp au fost supuse unei analize farmacocinetice utilizând software-ul Phoenix validat. Pentru toate datele a fost utilizată o analiză non-compartimentală utilizând regula trapezoidală liniară ascendentă/log.
Rezultatele
Valorile medii Cmax, Tmax, AUC şi Frel ale ARN-509 la câinii beagle masculi după administrarea orală unică a celor 3 formule sunt prezentate mai jos:
Formula 1 2 3 Cmax (ng/ml) 3900 2630 4110 Tmax (ore) 0,5-1 1-2 1-2 AUCultim (ng.h/ml) i) 183000 159000 157000 AUC0-inf (ng.h/ml) 183000 1510002) 167000 Frel (rapoarte AUCultim) 117 % 101 % 1) Tultim la majoritatea animalelor a fost de 168 ore; 2) n--3
Formula 1: Raportul HPMC AS-LF 1/3 (SDP)
Formula 2: Raportul HPMC AS-LF 1/3 (HME)
Formula 3: capsulă de referinţă cu gel moale
Teste de stabilitate efectuate pe pulberile din Exemplul 3.1 şi 5.1
Testele au fost efectuate pe pulberile ambalate în pungi LDPE/Al.
1. Testarea aspectului
S-a efectuat o examinare vizuală a pulberii din Exemplul 3.1 şi Exemplul 5.1 depozitată în diferite condiţii de depozitare, aşa cum se indică în tabelele a1 şi a2 de mai jos.
Rezultatele sunt raportate în tabelele a1 şi a2 de mai jos.
2. Conţinutul de apă
Conţinutul de apă a fost determinat prin intermediul unei determinări Karl Fischer coulometrice vaporizate în conformitate cu USP/Ph. Eur.
Pulberea din Exemplul 3.1 sau Exemplul 5.1 a fost depozitată conform indicaţiilor din Tabelul a1 sau a2 de mai jos.
Aproximativ 50,00 mg (±5,00 mg) din probă au fost cântărite cu precizie într-un flacon şi flaconul a fost sertizat în siguranţă.
Rezultatele sunt raportate în tabelele a1 şi a2 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele instrumente, reactivi şi soluţii şi parametri.
Instrumentaţie
Coulometru: Coulometru 831 KF Metrohm
Cuptor: 774 Procesor cuptor de probe Metrohm
Electrod generator: Electrod cu diafragmă Metrohm 6.0344.100
Electrod indicator: Electrod dublu cu fir Pt Metrohm 6.0341.100
Reactivi şi soluţii
Soluţie anodică: Cuptor Hydranal Coulomat AG (Fluka 34739)
Soluţie catodică: Hidroxial Coulomat CG (Fluka 34840)
Standardul de apă: Standard Hydranal apă 1.00 (Fluka 34828)
Parametrii cuptorului
Gaz de transport: N2
Debit: Valoare de referinţă 60 ml/min
Valoare de citire minimă 20 ml/min
Temperatura cuptorului: 120 °C
Parametrii coulometrului
Parametri de titrare
Timp extr.: 60 s
Corecţia derivei: Auto
Condiţii de începere
Pauză: 60 s
Abaterea de pornire: maximum 12 μg/min
Cond. timp OK: 10 s
Parametri de oprire
Derivă rel.: 5 µg/min
Se pot utiliza parametri alternativi ai coulometrului, cu condiţia îndeplinirii cerinţelor de adecvare a sistemului
3. Testare pXRD pentru detectarea ARN-509 cristalin
Stabilitatea fizică a pulberii din Exemplul 3.1 şi Exemplul 5.1 depozitată în diferite condiţii de depozitare a fost urmărită folosind difracţia cu raze X a pulberii. Modelul XRD al pulberii a fost comparat cu modelul XRD al pulberii corespunzătoare măsurat la timpul zero (produs amorf).
Pulberea a fost adusă pe suportul de probă de fond zero. S-a efectuat o măsurare cu raze X a probei.
Rezultatele sunt raportate în tabelele a1 şi a2 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele instrumente şi parametri.
Instrumentaţie
Difractometru pananalitic X'Pert PRO MPD PW3050/60
Tub cu raze X Cu LFF PW3373/10
Detector: X'Celerator
Faza probei: centrifugă
Suport probă: suport probă zero fond
Setările instrumentului
Timpul rotirii centrifugei: 1 rps
Tensiunea generatorului: 45 kV
Curent generator: 40 mA
Componente optice în traseul fasciculului de raze X
Traseul fasciculului incident:
Fantă de divergenţă programabilă: lungime iradiată 15 mm
Fanta Soller: 0,04 rad
Masca fasciculului: 15 mm
Fantă anti-împrăştiere: 1°
Cuţit fascicul +
Traseul fasciculului difractat:
Fantă anti-împrăştiere programabilă: 1°
Fanta Soller: 0,04 rad
Filtru: Ni
Parametrii instrumentului
Geometrie: Bragg-Brentano
Radiaţie: CuKα
Dimensiunea pasului: 0,02°
Interval de scanare: de la 3° 2θ la 50° 2θ
Timp de numărare per pas: 60 sec
Tabelul a1: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 3.1 depozitate în pungi de LDPE/Aluminiu -aspect şi conţinut de apă şi rezultate de cristalinitate
Parametru Aspecta Conţinutul de apă (%) Cristalinitate Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Examinare vizuală Iniţial Aprobat 0,6 Produs amorf 30 °C/75 %RH 6 Aprobat 1,0 Produs amorf 9 Aprobat 1,0 Produs amorf 12 Aprobat 1,7 Produs amorf a Aprobat: Pulbere albă până la galben deschis, fină până la granulară
Tabelul a2: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 5.1 depozitate în pungi de LDPE/Aluminiu -aspect şi conţinut de apă şi rezultate de cristalinitate
Parametru Aspecta Conţinutul de apă (%) Cristalinitate Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Examinare vizuală Iniţial Aprobat 2,3 Produs amorf 30 °C/75 %RH 6 Aprobat 2,0 Produs amorf a Aprobat: Pulbere albă până la galben-maroniu deschis, pulbere fină până la granulară
Pentru aspect, nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării pulberii intermediare a produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
Pentru conţinutul de apă, nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării pulberii intermediare a produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
Pentru cristalinitate, nu s-au observat modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
4. Testarea purităţii cromatografice ARN-509
Concentraţia de ARN-509 şi produsele sale de degradare în pulberile din Exemplul 3.1 şi Exemplul 5.1 depozitate în diferite condiţii de depozitare a fost determinată prin gradient UHPLC în fază inversă cu detecţie UV.
Pulberile au fost depozitate conform indicaţiilor din tabelul b1 şi b2 de mai jos.
Aproximativ 240,00 mg pulbere au fost cântărite cu precizie într-un balon volumetric de 250 ml. S-au adăugat aproximativ 125 ml acetonitril prin cilindru gradat şi întregul material a fost agitat mecanic timp de 30 de minute şi diluat la volum cu apă până la aproximativ 1 cm sub marcator. Întregul material a fost agitat manual în mod viguros. Soluţia probei a fost lăsată să se echilibreze la temperatura ambiantă şi a fost diluată la volum cu apă. Chiar înainte de filtrare, balonul volumetric a fost agitat manual în mod viguros. Soluţia de probă a fost filtrată printr-un filtru rezistent la substanţe chimice de 0,2 μm. Primele 3 ml ale materialului filtrat au fost aruncate într-un recipient pentru deşeuri, nu înapoi în balonul volumetric.
Soluţia probei este stabilă timp de 4 zile, dacă este păstrată în frigider, protejată de lumină (dulap închis).
Rezultatele sunt raportate în tabelele b1 şi b2 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele soluţii, instrumente şi parametri.
Faze mobile
Fază mobilă A
10 mM NH4Ac + 0,1 % TFA/acetonitril (90/10, v/v).
Fază mobilă B
Acetonitril
Condiţii UHPLC pentru identificare, test şi puritate cromatografică
Coloană: Acquity BEH C18, lungime 150 mm × 2,1 mm i.d., dimensiunea particulelor 1,7 μm
Temperatură coloană: 45 0C
Temperatura aparatului de eşantionare automat: 5 0C
Debit: 0,40 ml/min
Detectare: UV
Lungime de undă: 268 nm
Volumul injecţiei: 3 μl
Timp de colectare a datelor: 35 minute
Durata de rulare a analizei: 40 minute
Un gradient liniar a fost programat aşa cum s-a demonstrat în tabelul de mai jos.
Program gradient liniar
Tabelul b1: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 3.1 depozitate în pungi de LDPE/Al-rezultatele produselor de testare şi degradare
Timp (min) A (% vol) B (% vol) 0 100 0 35 30 70 36 100 0 40 100 0
Tabelul b2: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 5.1 depozitate în pungi de LDPE/Al-rezultatele produselor de testare şi degradare
Parametru Analiză (%) Produşi de degradare (%) Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) ARN-509 Produşi de degradare totală (suma tuturor produşilor de degradare >0,05 % (totalurile sunt calculate pe baza rezultatelor nerotunjite) Iniţial 99,3 0,066 30 °C/75 %RH 6 98,9 0,11 9 98,0 0,07 12 98,2 0,06
Parametru Analiză (%) Produşi de degradare (%) Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) ARN-509 Produşi de degradare totală (suma tuturor produşilor de degradare≥ 0,05 % (totalurile sunt calculate pe baza rezultatelor nerotunjite) Iniţial 96,4 0,11 30 °C/75 %RH 6 96,3 0,08
Nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării pulberilor intermediare ale produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
5. Activitatea apei
Activitatea apei a fost determinată cu Novasina aw-metru.
Testul a fost efectuat pe pulberile din Exemplul 3.1 şi Exemplul 5.1.
Rezultatele sunt raportate în tabelele c1 şi c2 de mai jos.
Tabelul c1: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 3.1 depozitate în pungi LDPE/Aluminiu -Rezultatele activităţii apei
Parametru Activitatea apei Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Iniţial 0,21 30 °C/75 %RH 12 0,38
Tabelul c2: Condiţii de testare şi rezultate pentru pulberile din Exemplul 5.1 depozitate în pungi LDPE/Aluminiu -Rezultatele activităţii apei
Parametru Activitatea apei Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Iniţial 0,44
Teste de stabilitate efectuate pe comprimatele din Exemplul 3.3
Testele au fost efectuate pe comprimate depozitate în flacoane HDPE cu agent de deshidratare (gel de silice).
1. Testarea aspectului
S-a efectuat o examinare vizuală pe comprimate din Exemplul 3.3 depozitate în diferite condiţii de depozitare, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele sunt raportate în tabelul 1 de mai jos.
2. Conţinutul de apă
Conţinutul de apă a fost determinat prin intermediul unei determinări Karl Fischer coulometrice vaporizate în conformitate cu USP/Ph. Eur.
Comprimatele din Exemplul 3.3 au fost păstrate conform indicaţiilor din Tabelul 1 de mai jos.
Comprimatele au fost mărunţite folosind un aparat de mărunţire Retsch Mixer. Imediat după măcinare, aproximativ 50,00 mg (±5,00 mg) din probă au fost cântărite cu precizie într-un flacon, iar flaconul a fost sertizat în siguranţă.
Rezultatele sunt raportate în tabelul 1 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele instrumente, reactivi şi soluţii şi parametri.
Instrumentaţie
Coulometru: Coulometru 831 KF Metrohm
Cuptor: 774 Procesor cuptor de probe Metrohm
Electrod generator: Electrod cu diafragmă Metrohm 6.0344.100
Electrod indicator: Electrod dublu cu fir Pt Metrohm 6.0341.100
Reactivi şi soluţii
Soluţie anodică: Cuptor Hydranal Coulomat AG (Fluka 34739)
Soluţie catodică: Hidroxial Coulomat CG (Fluka 34840)
Standardul de apă: Standard Hydranal apă 1.00 (Fluka 34828)
Parametrii cuptorului
Gaz de transport: N2
Debit: Valoare de referinţă 60 ml/min
Valoare de citire minimă 20 ml/min
Temperatura cuptorului: 120 °C
Parametrii coulometrului
Parametri de titrare
Timp extr.: 60 s
Corecţia derivei: Auto
Condiţii de începere
Pauză: 60 s
Abaterea de începere: maximum 12 μg/min
Cond. timp OK: 10 s
Parametri de oprire
Derivă rel.: 5 µg/min
Se pot utiliza parametri alternativi ai coulometrului, cu condiţia îndeplinirii cerinţelor de adecvare a sistemului
Tabelul 1: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu agent de deshidratare (gel de siliciu) - aspect şi rezultate privind conţinutul de apă
Parametru Aspecta Conţinutul de apă (%) Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Examinare vizuală Iniţial Aprobat 3,8 -20 °C 1 Aprobat 2,4 5 °C 3 Aprobat 2,9 6 Aprobat 2,2 12 Aprobat 3,2 25 °C/60 %RH 6 Aprobat 2,4 12 Aprobat 3,7 30 °C/75 %RH 1 Aprobat 2,4 3 Aprobat 3,0 6 Aprobat 2,5 9 Aprobat 3,2 12 Aprobat 3,7 40 °C/75 %RH 1 Aprobat 2,5 3 Aprobat 3,3 6 Aprobat 3,2 50 °C 1 Aprobat 2,2 3 Aprobat 2,9 ICH lumină Aprobat 2,3 a Aprobat: Comprimat alungit, de culoare verzuie ICH lumină: integrată în apropiere de energia UV nu mai mică de 200 W·h/m2, iluminare generală nu mai mică de 1200 klux h
Pentru aspect, nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
S-a observat o uşoară creştere a conţinutului de apă.
3. Testarea nXRD pentru detectarea ARN-509 cristalin
Stabilitatea fizică a diferitelor comprimate din Exemplul 3.3 depozitate în diferite condiţii de depozitare a fost urmărită folosind difracţia cu raze X pe pulbere. Modelul XRD al comprimatelor a fost comparat cu modelul XRD al comprimatelor corespunzătoare la momentul zero (produs amorf).
Un comprimat a fost mărunţit uşor până la o pulbere fină folosind un mortar şi un pistil. Pulberea a fost încărcată în suportul de probă de 16 mm folosind tehnica de încărcare retrogradă. S-a efectuat o măsurare cu raze X a probei.
Rezultatele sunt raportate în tabelul 2 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele instrumente şi parametri.
Instrumentaţie
Difractometru Philips X'Pert PRO MPD PW3050/60
Tub cu raze X Cu LFF PW3373/10
Detector: X'Celerator
Faza probei: centrifugă
Suportul probei: diametrul cavităţii 16 mm, adâncimea cavităţii 2,5 mm
Setările instrumentului
Timpul rotirii centrifugei: 1 rps
Tensiunea generatorului: 45 kV
Curent generator: 40 mA
Componente optice în traseul fasciculului de raze X
Traseul fasciculului incident:
Fantă de divergenţă programabilă: lungime iradiată 10 mm
Fanta Soller: 0,04 rad
Masca fasciculului: 10 mm
Fantă anti-împrăştiere: 1°
Cuţit fascicul +
Traseul fasciculului difractat:
Fantă anti-împrăştiere programabilă: 1°
Fanta Soller: 0,04 rad
Filtru: Ni
Parametrii instrumentului
Geometrie: Bragg-Brentano
Radiaţie: CuKα
Dimensiunea pasului: 0,02°
Interval de scanare: de la 3° 20 la 50° 20
Numărarea timpului per pas: 100 secunde
Tabelul 2: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu rezultate de cristalinitate cu agent de deshidratare (gel de siliciu)
Parametru Cristalinitate Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Iniţial Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos -20 °C 1 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 5 °C 3 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 6 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 12 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 25 °C/60 %RH 6 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 12 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 30 °C/75 %RH 1 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 3 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 6 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 9 Nu a fost testat 12 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 40 °C/75 %RH 1 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 3 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 6 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 50 °C 1 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos 3 Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos ICH lumină Substanţă medicamentoasă amorfă în produsul medicamentos ICH lumină: integrată în apropiere de energia UV nu mai mică de 200 W h/m2, iluminare generală nu mai mică de 1200 klux·h
Nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
4. Testarea purităţii cromatografice ARN-509
Concentraţia de ARN-509 şi produşii săi de degradare în comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în diferite condiţii de depozitare au fost determinate prin gradient UHPLC în fază inversă cu detecţie UV.
Comprimatele au fost păstrate conform indicaţiilor din tabelul 3 de mai jos.
Cinci comprimate au fost cântărite cu precizie. Greutatea medie a comprimatului a fost determinată. Comprimatele au fost mărunţite într-o pulbere fină. O cantitate de pulbere omogenizată echivalentă cu greutatea medie a comprimatului a fost cântărită cu precizie într-un balon volumetric de 250 ml. S-au adăugat aproximativ 125 ml acetonitril prin cilindru gradat şi întregul material a fost agitat mecanic timp de 30 de minute şi diluat la volum cu apă până la aproximativ 1 cm sub marcator. Întregul material a fost agitat manual în mod viguros. Soluţia probei a fost lăsată să se echilibreze la temperatura ambiantă şi a fost diluată la volum cu apă. Chiar înainte de filtrare, balonul volumetric a fost agitat manual în mod viguros. Soluţia de probă a fost filtrată printr-un filtru rezistent la substanţe chimice de 0,45 μm. Primele 3 ml ale materialului filtrat au fost aruncate într-un recipient pentru deşeuri, nu înapoi în balonul volumetric.
Soluţia probei este stabilă timp de 4 zile, dacă este păstrată în frigider, protejată de lumină (dulap închis).
Rezultatele sunt raportate în tabelul 3 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele soluţii, instrumente şi parametri.
Faze mobile
Fază mobilă A
10 mM NH4Ac (acetat de amoniu apos) + 0,1 % TFA (acid trifluoroacetic)/acetonitril (90/10, v/v).
Fază mobilă B
Acetonitril
Condiţii UHPLC pentru identificare, test şi puritate cromatografică
Coloană: Acquity BEH C18, lungime 150 mm × 2,1 mm i.d., dimensiunea particulelor 1,7 μm
Temperatură coloană: 45 0C
Temperatura aparatului de eşantionare automat: 5 0C
Debit: 0,40 ml/min
Detectare: UV
Lungime de undă: 268 nm
Volumul injecţiei: 3 μl
Timp de colectare a datelor: 35 minute
Durata de rulare a analizei: 40 minute
Un gradient liniar a fost programat aşa cum s-a demonstrat în tabelul de mai jos.
Program gradient liniar
Tabelul 3: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu rezultate de testare şi degradare a agentului de deshidratare (gel de siliciu)
Timp (min) A (% vol) B (% vol) 0 100 0 35 30 70 36 100 0 40 100 0
Parametru Analiză (%) Produşi de degradare (%) Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) ARN-509 Produşi de degradare totală (suma tuturor produşilor de degradare >0,05 % (totalurile sunt calculate pe baza rezultatelor nerotunjite) Iniţial 102,3 0,11 -20 °C 1 97,7 0,06 5 °C 3 100,5 0,12 6 99,7 0,07 12 98,6 0,07 25 °C/60 %RH 6 100,5 0,07 12 101,3 0,11 30 °C/75 %RH 1 98,8 0,11 3 98,7 0,12 6 100,4 0,07 9 100,1 0,11 12 99,5 0,07 40 °C/75 %RH 1 96,2 0,06 3 98,5 0,12 6 101,4 0,12 50 °C 1 100,1 0,11 3 100,6 0,07 ICH lumină 97,5 0,07 ICH lumină: integrată în apropiere de energia UV nu mai mică de 200 W h/m2, iluminare generală nu mai mică de 1200 klux·h
Nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
5. Dizolvare
Testul de dizolvare a fost efectuat utilizând aparatul Paddle (USP tip 2, Ph.Eur., JP.) la 75 rpm în 900 ml de bromură de cetiltrimetilamoniu 0,5 % (g/v) (CTAB) în soluţie tampon de fosfat de sodiu 0,05 M pH 4,5.
Probele au fost prelevate cu ace de probă Distek® cu carcasă solidă, iar probele au fost filtrate cu filtre Whatman®Spartan® 0,45 μm RC (celuloză regenerată) cu diametrul de 30 mm.
Determinarea cantităţii de ARN-509 prezentă în probele de dizolvare s-a bazat pe o metodă izocratică de cromatografie lichidă de înaltă performanţă (UHPLC) cu detecţie UV.
Testul a fost efectuat pe comprimate din Exemplul 3.3 depozitate în diferite condiţii de depozitare, aşa cum se indică în Tabelul 4 de mai jos.
Au fost utilizate următoarele instrumente, reactivi şi soluţii şi parametri.
Instrumentaţie
Instrumentul de dizolvare: Aparat Paddle (USP tip 2, Ph. Eur., JP).
Instrument UHPLC: Waters Acquity H-Class cu detector UV.
Sistemul de colectare a datelor: Waters Empower.
Balanţă analitică: Sensibilă la 0,01 g.
Balanţă analitică: Sensibilă la 0,01 mg.
pH-metru: Sensibil la unităţi de 0,01 pH.
Termometru: Sensibil la 0,1 0C.
Reactivi şi soluţii
Reactivi
Bromură de cetrimoniu, bromură de cetiltrimetilamoniu, bromură de hexadeciltrimetilamoniu (CTAB): Pro Analysis, puritate 99,0 %. Fosfat de sodiu monobazic monohidrat (NaH2PO4.H2O): Calitate ACS. Acid trifluoroacetic: Calitate HPLC, puritate 99,0 %.
Acetonitril: Calitate HPLC.
Faza mobilă
Faza mobilă A: 0,1 % (v/v) TFA în apă
Fază mobilă B: Acetonitril
Procedură
Parametrii de dizolvare
Aparat: Aparat Paddle (USP tip 2, Ph.Eur, JP.).
Vase: Sticlă de 1 litru.
Viteza de rotaţie: 75 rpm.
Mediu de dizolvare: 0,5 % (gr/v) CTAB în soluţie tampon de fosfat 0,05 M, pH 4,5.
Volumul mediului: 900 ml.
Degazarea mediului: Nu a fost necesară.
Înlocuirea mediului: Nu a fost necesară.
Temperatură: 37,0 ±0,5 0C.
Dispozitiv de scufundare: Nu s-a folosit dispozitiv de scufundare.
Introducerea probei: S-a transferat 1 comprimat în fiecare vas de dizolvare.
Finisare analitică - parametri UHPLC
Condiţii
Coloană: Acquity UHPLC® CSH C18 dimensiune a particulelor de 1,7 μm, 2,1 ×50 mm i.d.
Temperatură coloană: 60 ± 5 0C.
Temperatura probei: Ambientală.
Debit: 0,6 ml/min.
Detectare: UV la 242 nm.
Volumul injecţiei: 3 μl.
Mod de eluţie: Izocratică.
Faza mobilă: 50/50 (v:v), 0,1 % TFA în apă: Acetonitril.Degas folosind mijloace adecvate.
Timp de rulare (ghid): 1,5 minute.
Timp de retenţie (ghid): Aproximativ 0,7 minute pentru ARN-509
Solvent de spălare: Acetonitril.
Spălarea acului: Acetonitril.
Solvent de spălare a garniturii: 90/10 (v:v), Apă:acetonitril.
Solvent de purjare: 90/10 (v:v), Apă:acetonitril.
Viteza de eşantionare: 20 puncte/sec cu constanta filtrului normală.
Tabelul 4: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu silicagel agent de deshidratare)-Rezultatele dizolvării
Parametru Media dizolvării (%)(min-max) Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) 5 min 10 min 15 min 20 min 30 min 45 min 60 min Iniţial 65 (64-65) 87 (86-88) 94 (93-96) 97 (96-100) 99 (97-102) 100 (97-102) 100 (98-103) -20 °C 1 64 (63-66) 85 (84-87) 92 (91-93) 95 (94-97) 97 (95-99) 97 (95-99) 97 (95-100) 5 °C 3 65 (63-66) 87 (85-88) 94 (92-96) 97 (95-99) 99 (97-101) 99 (97-101) 99 (97-101) 6 63 (61-64) 84 (83-86) 92 (91-94) 95 (93-97) 96 (94-100) 97 (95-100) 97 (95-100) 12 60 (57-62) 83 (82-84) 90 (89-93) 93 (92-96) 95 (93-98) 95 (93-99) 95 (93-99) 25 °C/ 60 %RH 6 68 (67-70) 84 (83-86) 92 (90-93) 95 (93-96) 97 (94-99) 97 (95-99) 97 (95-99) 12 63 (62-65) 85 (84-86) 93 (92-94) 96 (95-98) 98 (97-99) 99 (97-100) 99 (97-100) 30 °C/ 75 %RH 1 63 (60-64) 85 (84-86) 93 (91-94) 96 (94-97) 98 (95-99) 98 (95-100) 98 (96-100) 3 65 (64-66) 86 (85-86) 94 (93-95) 97 (96-98) 99 (97-100) 99 (98-100) 99 (98-100) 6 64 (63-67) 86 (85-87) 94 (93-94) 97 (95-98) 99 (97-100) 99 (97-101) 99 (97-101) 9 62 (61-64) 85 (84-86) 92 (91-93) 95 (94-97) 98 (95-99) 98 (96-99) 98 (96-99) 12 65 (62-66) 86 (85-87) 93 (92-94) 96 (93-98) 97 (95-100) 98 (95-100) 98 (95-100) 40 °C/ 75 %RH 1 63 (62-65) 86 (84-87) 93 (91-94) 96 (93-98) 99 (94-101) 99 (94-102) 99 (95-101) 3 65 (64-67) 86 (85-87) 93 (92-96) 96 (95-99) 98 (96-101) 99 (97-102) 99 (97-101) 6 66 (65-67) 86 (85-88) 93 (92-95) 96 (94-98) 97 (95-100) 97 (96-100) 97 (96-101) 50 °C 1 64 (63-64) 86 (84-87) 94 (92-96) 97 (95-99) 99 (97-101) 100 (97-102) 100 (98-103) 3 65 (64-65) 86 (85-87) 94 (93-96) 97 (95-100) 99 (97-102) 100 (97-103) 100 (97-103) ICH lumină 64 (63-65) 85 (85-86) 93 (92-94) 96 (95-97) 98 (97-99) 98 (96-99) 98 (97-99) ICH lumină: integrată în apropiere de energia UV nu mai mică de 200 W h/m2, iluminare generală nu mai mică de 1200 klux·h
Nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
6. Activitatea apei
Activitatea apei a fost determinată cu un ampermetru Novasina.
Testul a fost efectuat pe comprimate din Exemplul 3.3.
Rezultatele sunt raportate în tabelul 5 de mai jos.
Tabelul 5: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu rezultate privind activitatea în apă cu agent de deshidratare (gel de siliciu)-apă
Parametru Activitatea apei Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) Iniţial 0,50 5 °C 12 0,14 25 °C/60 %RH 12 0,22 30 °C/75 %RH 12 0,27
S-a observat o uşoară scădere a activităţii apei după 12 luni de depozitare în condiţiile testate.
7. Puritate microbiologică
Puritatea microbiologică a comprimatelor din Exemplul 3.3 a fost testată în conformitate cu USP <61> şi <62> şi cu Farmacopeea 2.6.12 şi 2.6.13.
Rezultatele sunt raportate în tabelul 6 de mai jos.
Tabelul 6: Condiţii de testare şi rezultate pentru comprimatele din Exemplul 3.3 depozitate în flacoane HDPE cu agent de deshidratare (gel de siliciu)-rezultate de puritate microbiologică
Parametru Numărul total de microbi aerobi (ufc/g) Numărul total de mucegaiuri şi drojdii combinate (ufc/g) Agenţi patogeni: E.Coli Condiţii de depozitare Timp de depozitare (luni) USP <61>/ Ph.Eur.2.6.12 USP <61>/ Ph.Eur.2.6.12 USP <62>/ Ph.Eur.2.6.13 Iniţial <50 <50 Absent în 1 g 5 °C 12 <50 <50 Absent în 1 g 25 °C/60 %RH 12 <50 <50 Absent în 1 g 30 °C/75 %RH 12 <50 <50 Absent în 1 g
Nu au fost observate modificări substanţiale legate de stabilitate în timpul depozitării produsului medicamentos în diferite condiţii de depozitare.
Persoana de specialitate din domeniu recunoaşte condiţiile, soluţiile, reactivii, parametrii şi instrumentele echivalente cu cele descrise mai sus. Persoana de specialitate din domeniu va recunoaşte soluţiile de referinţă adecvate, metodele de calcul şi testele de adecvare.

Claims (28)

1. O dispersie solidă care cuprinde
şi acetat succinat de hidroxipropil metilceluloză (HPMCAS); în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS în dispersia solidă este în intervalul de la 1: 1 la 1: 5.
2. Dispersia solidă în conformitate cu revendicarea 1, în care dispersia constă din ARN-509 şi HPMCAS.
3. Dispersia solidă în conformitate cu revendicarea 1 sau 2, în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS în dispersia solidă este de 1:3.
4. Dispersia solidă în conformitate cu revendicarea 1 sau 2, în care raportul greutate-greutate al ARN-509: HPMCAS în dispersia solidă este de 1:2.
5. Dispersia solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare în care ARN-509 este prezent sub formă amorfă.
6. Dispersia solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, în care dispersia este o soluţie solidă.
7. Dispersia solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, în care HPMCAS este HPMCAS LG (calitate granulară).
8. Dispersia solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările anterioare, care poate fi obţinută prin pulverizare uscată.
9. Dispersia solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-7 care poate fi obţinută prin extrudare prin topire la cald.
10. O particulă constând dintr-o dispersie solidă, aşa cum este definită în oricare dintre revendicările anterioare.
11. O particulă care include o dispersie solidă, aşa cum este definită în oricare dintre revendicările de la 1 la 9.
12. Formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi o dispersie solidă în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 1 la 9.
13. O formulă farmaceutică ce cuprinde un agent de administrare acceptabil din punct de vedere farmaceutic şi particule în conformitate cu revendicarea 10 sau 11.
14. Formula în conformitate cu revendicarea 12 sau 13, în care formula cuprinde 60 mg de ARN-509.
15. Formula în conformitate cu revendicarea 12 sau 13, în care formula cuprinde 120 mg de ARN-509.
16. Formula în conformitate cu revendicarea 12 sau 13, în care formula cuprinde 240 mg de ARN-509.
17. Formula în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 12 la 16, în care greutatea dispersiei solide variază de la 20 la 40 % din greutatea totală a formulei.
18. Formula în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 12 la 17, în care formula este un comprimat.
19. Formula în conformitate cu revendicarea 18, care este adecvată pentru administrare orală.
20. Un proces de preparare a dispersiei solide în conformitate cu revendicarea 8, care cuprinde etapele de amestecare a ARN-509 şi HPMCAS într-un solvent adecvat şi pulverizarea uscată a amestecului menţionat.
21. Procesul în conformitate cu revendicarea 20, în care solventul adecvat este un amestec de diclorometan şi metanol.
22. Proces în conformitate cu revendicarea 21, în care raportul gravimetric dintre diclormetan şi metanol din amestec este 4: 6.
23. Formula farmaceutică în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 12 la 19 pentru utilizare în tratarea cancerului de prostată.
24. Formula farmaceutică pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 23, în care formula este pentru administrare orală.
25. O combinaţie a unei formule farmaceutice în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 12 la 19 şi a unui alt agent anticancer.
26. Combinaţia în conformitate cu revendicarea 25 în care celălalt agent anticancer este un inhibitor al biosintezei androgenului.
27. Combinaţia în conformitate cu revendicarea 25 în care celălalt agent anticancer este acetatul de abirateronă.
28. Combinaţia în conformitate cu oricare dintre revendicările de la 25 la 27, care conţine în plus prednison.
MDE20170152T 2014-12-05 2015-12-03 Compoziții anticancerigene MD3226841T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14196594 2014-12-05
PCT/US2015/063661 WO2016090098A1 (en) 2014-12-05 2015-12-03 Anticancer compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3226841T2 true MD3226841T2 (ro) 2025-06-30

Family

ID=52006906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20170152T MD3226841T2 (ro) 2014-12-05 2015-12-03 Compoziții anticancerigene

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20170360754A1 (ro)
EP (2) EP3226841B1 (ro)
JP (2) JP6937692B2 (ro)
KR (2) KR20200141533A (ro)
CN (2) CN106999431B (ro)
AR (1) AR102926A1 (ro)
AU (3) AU2015358490B2 (ro)
BR (1) BR112017011788A2 (ro)
CA (1) CA2969656A1 (ro)
CL (1) CL2017001371A1 (ro)
CO (1) CO2017005572A2 (ro)
CR (1) CR20170216A (ro)
EA (1) EA201791222A1 (ro)
ES (1) ES2996833T3 (ro)
HR (1) HRP20241719T1 (ro)
HU (1) HUE069689T2 (ro)
IL (2) IL252323B (ro)
MA (1) MA41107B1 (ro)
MD (1) MD3226841T2 (ro)
MX (2) MX387933B (ro)
NZ (1) NZ770528A (ro)
PH (1) PH12017500964A1 (ro)
PL (1) PL3226841T3 (ro)
RS (1) RS66323B1 (ro)
SG (1) SG11201704267VA (ro)
SM (1) SMT202400518T1 (ro)
TW (2) TWI754258B (ro)
UA (1) UA120950C2 (ro)
WO (1) WO2016090098A1 (ro)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL312316A (en) 2012-09-26 2024-06-01 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogens for the treatment of castration-resistant prostate cancer without metastases
CN106999431B (zh) 2014-12-05 2022-03-04 阿拉贡药品公司 抗癌组合物
AU2015358497B2 (en) 2014-12-05 2021-04-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
JOP20200076A1 (ar) 2017-10-16 2020-04-30 Aragon Pharmaceuticals Inc مضادات أندروجين لعلاج سرطان البروستاتا غير النقيلي المقاوم للاستئصال
WO2020144647A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising apalutamide dispersed in apple sauce
TWI840496B (zh) 2019-01-30 2024-05-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療轉移性去勢敏感性前列腺癌之抗雄性激素
EP3918607A1 (en) 2019-01-30 2021-12-08 Janssen Pharmaceutica NV Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
EP3811932A1 (en) 2019-10-22 2021-04-28 Zentiva K.S. Dosage form of apalutamide
EP4054572A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor inhibitors for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer in subjects with severe hepatic impairment
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
TW202228794A (zh) 2020-09-04 2022-08-01 美商艾瑞岡醫藥公司 用於治療前列腺癌之方法
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2023122842A1 (es) * 2021-12-31 2023-07-06 Gador Limitada Proceso para la preparación de apalutamida, intermediarios de sintesis y la dispersion solida amorfa que la contiene
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
CN116183787A (zh) * 2022-12-26 2023-05-30 郑州德迈药业有限公司 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在阿帕他胺溶出检测中的应用以及检测方法
WO2024189186A1 (en) 2023-03-16 2024-09-19 Bayer Consumer Care Ag Androgen receptor antagonists for the treatment of patients with biochemical recurrence of hormone sensitive prostate cancer
WO2025153768A1 (en) * 2024-01-18 2025-07-24 Nanoform Finland Oyj Composition comprising crystalline nanosized apalutamide
WO2025174375A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0633893T3 (da) 1992-03-31 2000-04-17 Btg Int Ltd 17-Substituerede steroider, der er nyttige ved cancerbehandling
EP0901786B1 (en) * 1997-08-11 2007-06-13 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US20030068374A1 (en) 2000-02-21 2003-04-10 Shigeru Kamei Sustained release preparations of physiologically active compound hardly soluble in water and production process and use of the same
CZ20032225A3 (cs) 2001-02-27 2003-11-12 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulace
ES2261655T3 (es) 2001-04-02 2006-11-16 Astrazeneca Ab Composicion farmaceutica solida que comprende 4'-ciano-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluiduro y pvp.
PL368587A1 (en) * 2001-06-22 2005-04-04 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
PL371593A1 (en) 2002-02-01 2005-06-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JPWO2003077827A1 (ja) 2002-03-19 2005-07-14 日本新薬株式会社 医薬固体分散体の製造方法
CA2549572A1 (en) 2003-12-15 2005-06-23 Council Of Scientific & Industrial Research Taste masked pharmaceutical compositions comprising bitter drug and ph sensitive polymer
GB0502790D0 (en) 2005-02-10 2005-03-16 Univ London Pharmacy Solid dispersion of hydrophobic bioactive
KR101579701B1 (ko) 2005-05-13 2015-12-22 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴히단토인 화합물
DK2656842T3 (en) * 2006-03-27 2016-11-07 Univ California Androgen receptor MODULATOR FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER AND androgen receptor-ASSOCIATED DISEASES
KR20170058465A (ko) 2009-04-03 2017-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 프로판-１-술폰산 ｛３-［５-（４-클로로-페닐）-１Ｈ-피롤로［２，３-ｂ］피리딘-３-카르보닐］-２，４-디플루오로-페닐｝-아미드 조성물 및 그의 용도
AU2011218173C1 (en) 2010-02-16 2015-04-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
CN102525876B (zh) 2010-12-15 2014-03-12 西安力邦医药科技有限责任公司 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
US10071945B2 (en) 2011-06-15 2018-09-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nuclear receptor modulators and their use for the treatment and prevention of cancer
US20150037407A1 (en) 2012-03-21 2015-02-05 Emphascience, Inc. Method to improve the safety of handling of high potency drugs in solid dosage forms without changing their efficacy
WO2013152342A1 (en) * 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
NZ702203A (en) * 2012-06-07 2016-09-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of an androgen receptor modulator
US10668156B2 (en) 2012-06-22 2020-06-02 Basf Se Active-ingredient-containing solid dispersions based on diethylaminoethyl methacrylate copolymers
US20150218198A1 (en) * 2012-08-24 2015-08-06 Dow Global Technologies Llc Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates
PL3725778T3 (pl) * 2012-09-11 2021-12-20 Medivation Prostate Therapeutics Llc Preparaty enzalutamidu
US9977033B2 (en) 2012-09-11 2018-05-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for assessing cancer recurrence
IL312316A (en) 2012-09-26 2024-06-01 Aragon Pharmaceuticals Inc Antiandrogens for the treatment of castration-resistant prostate cancer without metastases
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
CA2892025C (en) 2013-01-22 2022-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid dispersions comprising 4-{[(2r, 3s, 4r, 5s)-4-(4-chloro-2-fluoro-phenyl)-3-(3-chloro-2-fluoro-phenyl)-4-cyano-5-(2,2-dimethyl-propyl)-pyrrolidine-2-carbonyl]-amino}-3- methoxy -benzoic acid and pharmaceutical compositions comprising same with improved bioavailability
KR20160023641A (ko) 2013-03-15 2016-03-03 아이슈티카 인코포레이티드 아비라테론 아세테이트 제제
WO2014167428A2 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Shilpa Medicare Limited Amorphous 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluoro-n-methylbenzamide
EP3033088A4 (en) 2013-08-12 2017-03-08 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
US9566280B2 (en) 2014-01-28 2017-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
CN112402360A (zh) 2014-02-05 2021-02-26 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物
TWI831347B (zh) 2014-08-08 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 包含４環性化合物的非晶質體之固體分散體及製劑
AU2015358497B2 (en) 2014-12-05 2021-04-29 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
US20170360707A1 (en) 2014-12-05 2017-12-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
CN106999431B (zh) * 2014-12-05 2022-03-04 阿拉贡药品公司 抗癌组合物
UA124154C2 (uk) 2016-06-03 2021-07-28 Арагон Фармасьютікалз, Інк. Протиракові композиції
EP3812378A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of arn-509, preparation method therefor and use thereof
EP3811932A1 (en) 2019-10-22 2021-04-28 Zentiva K.S. Dosage form of apalutamide

Also Published As

Publication number Publication date
IL252323A0 (en) 2017-07-31
CL2017001371A1 (es) 2018-01-05
AU2015358490A1 (en) 2017-06-08
KR20200141533A (ko) 2020-12-18
MX2021013965A (es) 2022-01-04
CA2969656A1 (en) 2016-06-09
MX2017007203A (es) 2017-08-28
HUE069689T2 (hu) 2025-04-28
MA41107B1 (fr) 2025-01-31
AR102926A1 (es) 2017-04-05
KR102348320B1 (ko) 2022-01-10
NZ731963A (en) 2024-03-22
US20230233529A1 (en) 2023-07-27
EA201791222A1 (ru) 2017-09-29
US20240293374A1 (en) 2024-09-05
BR112017011788A2 (pt) 2017-12-26
SMT202400518T1 (it) 2025-01-14
JP6937692B2 (ja) 2021-09-22
AU2021201979B2 (en) 2023-02-02
IL279833B (en) 2022-03-01
TWI754258B (zh) 2022-02-01
EP3226841A1 (en) 2017-10-11
AU2023202710A1 (en) 2023-05-18
JP7174006B2 (ja) 2022-11-17
HRP20241719T1 (hr) 2025-02-14
MX387933B (es) 2025-03-19
AU2015358490B2 (en) 2021-04-08
CN106999431A (zh) 2017-08-01
KR20170086656A (ko) 2017-07-26
PH12017500964A1 (en) 2017-10-18
US12303493B2 (en) 2025-05-20
UA120950C2 (uk) 2020-03-10
WO2016090098A1 (en) 2016-06-09
SG11201704267VA (en) 2017-06-29
EP4494636A3 (en) 2025-04-30
EP4494636A2 (en) 2025-01-22
JP2020143069A (ja) 2020-09-10
TW202031248A (zh) 2020-09-01
TW201630592A (zh) 2016-09-01
US20170360754A1 (en) 2017-12-21
EP3226841B1 (en) 2024-10-09
PL3226841T3 (pl) 2025-03-03
IL252323B (en) 2021-04-29
IL279833A (en) 2021-01-31
MA41107A (fr) 2017-10-10
EP3226841C0 (en) 2024-10-09
NZ770528A (en) 2024-03-22
JP2017536398A (ja) 2017-12-07
CN114886852A (zh) 2022-08-12
CR20170216A (es) 2017-08-30
AU2021201979A1 (en) 2021-04-29
CO2017005572A2 (es) 2017-09-20
CN106999431B (zh) 2022-03-04
ES2996833T3 (en) 2025-02-13
RS66323B1 (sr) 2025-01-31
TWI702966B (zh) 2020-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12303493B2 (en) Anticancer compositions
US20240293321A1 (en) Anticancer compositions
HK40078336A (en) Anticancer compositions
HK1241764B (en) Anticancer compositions
HK1241764A1 (en) Anticancer compositions
EA043321B1 (ru) Противораковая композиция
HK1241758A1 (en) Anticancer compositions