MD3288940T2

MD3288940T2 - Azabenzimidazoli și utilizarea lor ca modulatori ai receptorilor AMPA

Info

Publication number: MD3288940T2
Application number: MDE20180234T
Authority: MD
Inventors: Cynthia G B Berry; Gang Chen; Fabrice Loic Jourdan; Terry Patrick Lebold; David Wei Lin; Pinon Miguel Angel Pena; Suchitra Ravula; Bradley M Savall; Devin M Swanson; Dongpei Wu; Wei Zhang; Michael K Ameriks
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-04-29
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2021-08-31
Also published as: EP3288940B1; BR122023023802A2; US20180118740A1; AU2016255434A1; US20210284641A1; CN107835814A; RS61688B1; UA120304C2; KR20240017991A; CY1124059T1; NZ736057A; MX2017013886A; US12145934B2; CN107835814B; HK1252249A1; SG11201708190UA; EP4144736A1; NZ774642A; AR104447A1; EP3901153A1

Abstract

Sunt furnizaţi aici compuşi cu Formula (I), şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai acestora,Sunt de asemenea furnizate aici compoziţii farmaceutice care cuprind compuşii cu Formula (I) şi metode de utilizare a compuşilor cu Formula (I).

Description

Domeniul invenţiei

Prezenta invenţie se referă la compuşi care au proprietăţi de modulare a receptorului AMPA, compoziţii farmaceutice care cuprind aceşti compuşi, procedee chimice pentru prepararea acestor compuşi şi utilizarea lor în tratamentul bolilor asociate cu activitatea receptorului AMPA la animale, în special oameni.

Bazele invenţiei

Glutamatul este neurotransmiţătorul excitator primar în creierul mamiferelor. Semnalizarea glutamatergică participă la o gamă largă de funcţii neuronale, incluzând învăţarea şi memoria, potenţarea pe termen lung şi plasticitatea sinaptică.

Receptorii glutamatului pot fi împărţiţi în două familii. Receptorii de glutamat ionotropi formează canale ionice care activează asupra agonistului de legare, deschizând un por prin membrana plasmatică prin care pot curge cationii. Receptorii de glutamat metabotropici sunt receptori cuplaţi cu proteina G, care activează cascade de transducţie a semnalului intracelular. Receptorii de glutamat ionotropi pot fi subdivizaţi în continuare în patru sub-familii, pe baza omologiei secvenţei şi selectivităţii pentru agonişti exogeni. Aceste sub-familii sunt receptori ai AMPA (acid α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-izoxazol-propionic), NMDA (N-metil-D-aspartat), kainat, şi delta.

Subtipul AMPA al receptorilor de glutamat sunt canale ionice înconjurate de glutamat, exprimate în primul rând pe membranele postsinaptice ale sinapselor excitatorii din sistemul nervos central. Receptorii AMPA se asamblează ca tetrameri de subunităţi. Mamiferele exprimă patru subunităţi de receptor AMPA, denumite GluA1-GluA4. Fiecare subunitate GluA poate fi exprimată în mai multe variante de îmbinare; cele mai proeminente două variante de îmbinare se numesc flop şi flip. Subunităţile GluA formează liber homo- şi hetero-tetrameri funcţionali. Majoritatea ARN-urilor care codifică subunităţile GluA2 sunt editate post-transcripţional, modificând o glutamină codificată genetic la arginină. Această editare a ARN face ca receptorii AMPA să se formeze preferenţial cu două unităţi GluA2 şi, de asemenea, împiedică pătrunderea calciului prin receptorul activat.

În mediul lor nativ, tetramerii GluA care formează pori se asociază direct sau indirect cu numeroase proteine auxiliare care modifică traficul, localizarea, caracteristicile de împrejmuire şi farmacologia receptorului AMPA (AMPAR). Aceste subunităţi auxiliare includ proteine citoscheletale şi de ancorare, alte proteine de semnalizare şi mai multe proteine intracelulare şi transmembranare cu funcţie necunoscută. Larga varietate a proteinelor care pot participa în complecşii receptorului AMPA creşte foarte mult capacitatea unui neuron de a regla caracteristicile de răspuns ale sinapselor sale.

Proteinele de reglare a receptorilor AMPA transmembranari (TARP) sunt o familie de proteine destul de recent descoperită, care s-a dovedit a se asocia cu modularea activităţii receptorilor AMPA transmembranari. (Gill şi Bredt, Neuropsychofarmacology 36(1): 362-363 (2011). Câteva TARP prezintă exprimare regiospecifică în creier, conducând la diferenţierea fiziologică a activităţii receptorului AMPA. De exemplu, receptorii TARP γ2-dependenţi sunt în primul rând localizaţi în cerebel şi cortexul cerebral în timp ce receptorii TARP γ8-dependenţi sunt localizaţi în primul rând în hipocamp.

Receptorii AMPA mediază cea mai mare parte a neurotransmisiei rapide între golurile sinaptice. Astfel, inhibarea sau modularea negativă a receptorilor AMPA este o strategie atractivă pentru intervenţie terapeutică în tulburările SNC caracterizate prin activitate neuronală excesivă. Cu toate acestea, deoarece activitatea receptorilor AMPA este atât de omniprezentă în SNC, antagonismul general afectează majoritatea zonelor SNC, rezultând efecte nedorite, cum ar fi ataxie, sedare şi/sau ameţeli, care sunt împărtăşite de toţi antagoniştii cunoscuţi ai receptorilor AMPA generali.

Epilepsia afectează peste 50 milioane de oameni la nivel mondial, 30-40% dintre pacienţii trataţi fiind rezistenţi la farmacoterapiile actuale şi doar aproximativ 8% dintre pacienţii trataţi fiind menţinuţi fără convulsii. Epilepsia este adesea definită atunci când o persoană are două sau mai multe crize epileptice neprovocate. Liga Internaţională Împotriva Epilepsiei (ILAE) defineşte o criză epileptică ca „o apariţie tranzitorie de semne şi/sau simptome datorate activităţii neuronale excesive anormale sau sincrone în creier«. Convulsiile se crede că au o serie de cauzalităţi care stau la bază, care se adaugă la dificultăţile în tratarea epilepsiei. Convulsiile au fost împărţite în funcţie de prezentarea lor clinică, incluzând convulsii generalizate (absenţă, atonice, tonic-clonice (grand mal), şi mioclonice), convulsii cu debut parţial simple şi complexe, convulsii gelastice, convulsii dacristice, şi status epileptic. Terapiile curente ţintesc o varietate de mecanisme incluzând agonism al receptorului GABA (acid γ - aminobutiric), blocanţi ai canalelor de calciu de tip T, modulatori ai canalului de sodiu, modularea proteinei veziculei sinaptice SV2A, şi inhibarea transaminazei GABA. Mai recent, antagoniştii receptorului AMPA au fost investigaţi de asemenea pentru tratamentul convulsiilor.

Antagoniştii receptorilor AMPA sunt agenţi anticonvulsivanţi cunoscuţi. De obicei, antagoniştii receptorilor AMPA au ferestre de dozare terapeutică foarte înguste; dozele necesare pentru obţinerea activităţii anticonvulsivante sunt apropiate sau se suprapun cu doze la care se observă efecte nedorite. (Michael A. Rogawski "Revisiting AMPA Receptors as an AntiEpileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011).) Totuşi, anumiţi agenţi anticonvulsivanţi cum ar fi Talampanel ((8R)-7-Acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5--h][2,3]benzodiazepină), selurampanel (BGG492) (N-[7-izopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-qui-nazolin-3-il]metansulfonamidă), şi perampanel (5'-(2-cianofenil)-1'-fenil-2,3'-bipiridinil-6'(1'H)-onă) sunt antagonişti ai receptorului AMPA generali (nedependenţi TARP/neselectivi). Totuşi, un astfel de antagonism general afectează majoritatea zonelor SNC, conducând la efecte nadorite.

Se ştie că glutamatul ca neurotransmiţător al excitaţiei induce neurotoxicitatea prin, de exemplu, excitaţia anormală a nervilor centrali. Neurotoxicitatea este o schimbare structurală sau funcţională adversă a sistemului nervos şi poate lua forma unor modificări biochimice subtile sau grosiere, degenerare axonală, tăiere sau ramificare dendritică, pierdere sau rearanjare a sinapselor sau moarte celulară. Numeroase boli nervoase implică o componentă neurotoxică, care include şi nu se limitează la ischemie cerebrală, leziune la cap, leziune a măduvei spinării, boală Alzheimer, boală Parkinson, scleroză laterală amiotrofică (ALS), coree Huntington, tulburare nervoasă în SIDA, epilepsie, tulburare mentală, tulburare de mobilitate, durere, spasticitate, tulburări nervoase cauzate de toxine din alimente, diferite boli neurodegenerative, diferite boli mentale, dureri cronice, migrenă, dureri în cancer şi neuropatie diabetică.

Substanţele care prezintă o acţiune antagonistă asupra receptorilor neurotransmiţătorilor excitatori sunt potenţial utile pentru tratamentul afecţiunilor menţionate mai sus. De exemplu, WO2000001376 sugerează că inhibitorii interacţiunii glutamatului cu complexul receptorului AMPA şi/sau kainat ar putea fi utili în tratarea tulburărilor de demielinizare cum ar fi encefalită, encefalomielită diseminată acută, polineuropatie demielinizantă acută (sindrom Guillain Barre), polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, scleroză multiplă, boală Marchifava-Bignami, mielinoliză pontină centrală, sindrom Devic, boala Balo, mielopatie HIV sau HTLV, leucoencefalopatie multifocală progresivă, o tulburare demielinizantă secundară; de exemplu, lupus eritematos al SNC, poliarterită nodoasă, sindrom Sjogren, sarcoidoză, şi vasculită cerebrală izolată.

Hipocampul leagă sistemul limbic de cortexul frontal, legând astfel emoţia de cogniţie (Small et al, Nat. Rev. Neurosci. 12:585-601,2011). O meta-analiză a studiilor de neuropatologie post-mortem sugerează că volumul hipocampului este redus la pacienţii cu tulburări de dispoziţie (Harrison, Brain 125:1428-1449, 2002). Neuronii hipocampici sunt deosebit de sensibili la atrofia legată de stres. Stările patologice caracterizate de activitate excesivă în cadrul hipocampului pot fi îmbunătăţite printr-o intervenţie terapeutică care reduce selectiv excitabilitatea hipocampului. Modularea excitabilităţii neuronale în hipocamp poate oferi un beneficiu terapeutic în tulburări de dispoziţie.

Activitatea excesivă în hipocamp a fost observată ca răspuns la stimuli încărcaţi emoţional la pacienţii bipolari, în comparaţie cu controalele (revizuit de Chen et al., Bipolar Disord., 13:1-15, 2011). Tratamentul cronic cu stabilizatori de dispoziţie cum ar fi litiu sau valproat a redus expresia la suprafaţă a receptorului AMPA în hipocamp (Du et al., J Neurosci 28: 68-79, 2008). Antidepresivele triciclice pot viza mania la pacienţii bipolari (Nolen şi Bloemkolk, Neuropsychobiology, 42 Suppl 1: 11-7, 2000); aceste tratamente pot creşte expresia la suprafaţă a receptorului AMPA în hipocamp (Du et al., J Neurosci 24: 6578-6589, 2004.)

În Teoria neuropsihologică a anxietăţii a lui Gray (2003), septul şi hipocampul formează un sistem de 'inhibare comportamentală' activat în timpul situaţiilor conflictuale care provoacă anxietate. Un corolar al acestei teorii este că medicamentele anxiolitice acţionează prin suprimarea acestui 'sistem de inhibare comportamentală'. Într-adevăr, micro-perfuzia intrahipocampală a agoniştilor GABAA este suficientă pentru a reproduce efectele lor anxiolitice (Engin şi Treit, Behav Pharmacol 18:365-374, 2007). Anxioliticele tradiţionale cu o varietate de mecanisme de acţiune, incluzând antagonişti ai receptorului GABAA, antagonişti ai receptorului 5-HT1A, şi SSRI, suprimă ritmul theta stimulat de trunchiul cerebral în hipocampus (McNaughton et al., Behav Pharmacol 18: 329-346, 2007). Injectarea directă a inhibitorilor excitabilităţii neuronale în hipocampul de rozător s-a dovedit că reduce ritmul theta hipocampal, şi produce un fenotip anxiolitic. Administrarea intrahipocampală a ZD7288, un inhibitor al canalului HCN, a încetinit ritmul theta stimulat de trunchiul cerebral în şobolani anesteziaţi şi de asemenea a crescut durata de timp pe care şobolanii au petrecut-o în braţele deschide ale unui labirint plus ridicat (Yeung et al., Hippocampus 23:278-286, 2013). Administrarea intrahipocampală a fenitoinei, un inhibitor al canalului de sodiu cu înconjurat de tensiune şi un anticonvulsiv, a prezentat efecte similare asupra frecvenţei ritmului theta stimulat în trunchiul cerebral la şobolanul anesteziat şi a fost anxiolitică la şobolanul conştient (Yeung et al., Neurofarmacology 62: 155-160, 2012).

Hiperactivitatea hipocampului a fost observată la pacienţii care suferă de schizofrenie (Heckers şi Konradi, Curr Top Behav Neurosci. 4:529-553, 2010). Gradul de hiperactivitate a fost corelat pozitiv cu severitatea simptomelor (Tregellas et al., Am J Psychiatry 171: 549-556, 2014). Hipermetabolismul în hipocamp (în special regiunea CA1) se corelează cu progresia bolii la persoanele cu risc şi cu severitatea bolii la pacienţii diagnosticaţi cu schizofrenie (Schobel et al., Arch Gen Psych, 66:938-946, 2009). Această supraactivitate, combinată cu sensibilitatea neuronilor hipocampici la afectarea excitotoxică, poate duce la scăderea observată a volumului hipocampului la pacienţii cu schizofrenie. Neuroprotecţia în stadiile precoce şi prodromale poate preveni deteriorarea progresivă (Kaur şi Cadenhead, Curr Top Behav Neurosci, 2010).

Având în vedere importanţa clinică a receptorilor AMPA, identificarea compuşilor care modulează funcţia receptorului AMPA reprezintă o cale atractivă în dezvoltarea de noi agenţi terapeutici. Astfel de compuşi sunt furnizaţi în acest document.

WO 2011/156245 se referă la derivaţi 5-substituiţi de 1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b] piridin-2-onă care sunt modulatori alosterici pozitivi ai receptorului mGluR2, şi care sunt menţionaţi ca fiind utili în tratamentul sau prevenirea tulburărilor neurologice şi psihiatrice asociate cu disfuncţia glutamatului şi în boli în care este implicat receptorul mGluR2.

WO 2007/135529 se referă la compuşi ai unei formule definite în acesta, şi la săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor menţionaţi.

WO 2010/005528 se referă la compuşi şi săruri acceptabile farmaceutic ale unei formule definite în acesta, care sunt menţionaţi ca fiind utili în prevenirea şi/sau tratamentul tulburării neurologice şi psihiatrice.

Macor J E et al., "The discovery of a novel and potent benzodiazepine receptor pharmacophore", Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 5, nr. 20, 19 Octombrie 1995, pag. 2397-2402 se referă la 1-(Indol-5-il)pirido[2,3-b]imidazoli şi 1-(indol-5-il)benzimidazoli despre care se spune că s-au dovedit a fi tipare noi, unice, pentru afinitatea puternică a receptorilor benzodiazepinici.

Rezumatul invenţiei

În acest document sunt furnizaţi compuşi care sunt modulatori ai receptoruului AMPA. Într-un alt aspect, în acest document sunt furnizaţi compuşi care modulează anumiţi receptori AMPA dependenţi de TARP. Compuşii descrişi în acest document sunt adecvaţi pentru tratamentul afecţiunilor care implică activitatea receptorului AMPA, şi pentru tratamentul afecţiunilor care implică modularea selectivă a activităţii receptorului AMPA dependent de TARP, permiţând astfel tratamentul unor afecţiuni cum ar fi, printre altele, neurotransmisia anormală între golurile sinaptice, activitatea neuronală excesivă, activitatea neuronală excesivă sau sincronă anormală în creier, neurotoxicitatea (de exemplu, modificări structurale sau funcţionale adverse ale sistemului nervos, modificări biochimice subtile sau grosiere, degenerare axonală, tăiere sau ramificare dendritică, pierdere sau rearanjare a sinapselor sau moarte celulară), excitabilitatea neuronală în hipocamp, excitotoxicitatea neuronală şi hiperactivitatea hipocampală.

Invenţia este direcţionată spre realizările generale şi cele preferate definite, de către revendicările independente şi respectiv dependente, anexate în prezentul document. Un aspect al acestei invenţii se referă la compuşi cu Formula (I):

în care

X este N sau CR6;

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alchilC1-5,-N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, -C(=O)N(alchilC1-5)2, -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, şi piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5;

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: 3H, halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil;

R3 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -alchilC1-5, -S-alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalchilC3-8, piperidinil, piperazinil, morfolinil, şi piridil;

fiecare R3a şi R3b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchilC1-5;

R4 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -CH3, şi -CF3;

R5 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -alchilC1-5, alcoxiC1-5, -haloalchilC1-5, haloalcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5;

R6 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -CHF2, şi -Br; şi

R7 \tabeste H sau -alchilC1-5;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (I).

În anumite realizări, compuşii cu Formula (I) sunt compuşi selectaţi dintre acele specii descrise sau exemplificate în descrierea detaliată de mai jos.

Într-un alt aspect, invenţia se referă la enantiomeri şi diastereomeri ai compuşilor cu Formula (I), precum şi la sărurile lor acceptabile farmaceutic.

Într-un alt aspect, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice, cuprinzând o cantitate eficientă de cel puţin un compus selectat dintre compuşi cu Formula (I), săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (I).

Compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot cuprinde suplimentar unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.

Într-un alt aspect, realizările chimice din prezenta invenţie sunt utile ca modulatori ai receptorului AMPA. Astfel, divulgarea este direcţionată spre o metodă pentru modularea activităţii receptorului AMPA, inclusiv atunci când un astfel de receptor se află într-un subiect, cuprinzând expunerea receptorului AMPA la o cantitate eficientă de cel puţin un compus selectat dintre compuşi cu Formula (I), săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (I).

Într-un alt aspect, invenţia este direcţionată spre compuşi cu Formula (I) pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat cu o boală, tulburare, sau afecţiune medicală mediată de activitatea receptorului AMPA, cuprinzând administrarea către un subiect care are nevoie de astfel de tratament a unei cantităţi eficiente din cel puţin un compus selectat dintre compuşi cu Formula (I), săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (I).

Un obiectiv aldin prezentei invenţii este de a învinge sau de a ameliora cel puţin unul dintre dezavantajele metodologiilor convenţionale şi/sau din stadiul anterior al tehnicii, sau de a furniza o alternativă utilă la acestea.

Realizări, caracteristici, şi avantaje suplimentare ale invenţiei vor fi evidente din următoarea descriere detaliată şi prin practicarea invenţiei.

Descriere detaliată

Într-un aspect, în acest document sunt furnizaţi compuşi cu Formula (I), şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai acestora,

în care

X este N sau CR6;

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alchilC1-5,-N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, -C(=O)N(alchilC1-5)2, -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil,-C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, sau piridinil, în care inelele de -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5;

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: 3H, halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, - (CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil;

R3 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -alchilC1-5, -S-alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalchilC3-8, piperidinil, piperazinil, morfolinil, şi piridil; fiecare R3a şi R3b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchilC1-5;

R4 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -CH3, şi -CF3;

R5 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -alchilC1-5, alcoxiC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b este selectat în mod independent din grupul constând din: -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5; şi

R6 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -CHF2, şi -Br; şi

R7 \tabeste H sau -alchilC1-5.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care X este N.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care X este CR6.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R6 este H.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3hOCH3, -(CH2)1-2-O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alchilC1-5, -N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, sau -C(=O)N(alchilC1-5)2.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-alchilC1-5, -C(CH3)2OCH3, sau - CH(CH3)OCH3.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8 NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, sau piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, şi piridinil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 1-fluorociclopropil, 3-fluorociclobutil, ciclopropanol, 2-furil, 3-metiloxetan-3-il, 2-tetrahidrofiuan-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-tienil, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, - C(=O)-azetidinil -C(=O)-pirolidinil, sau NH-ciclohexil.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este -cicloalchilC3-8, fenil, -CH2-fenil, sau piridil, în care fiecare fenil, -CH2-fenil sau piridil este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, şi -OH.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este fenil, 2-clorofenil, 4-fluorofenil, 4-(difluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometoxi)fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, p-tolil, m-tolil, piridil, 2-cloro-4-piridil, 2-bromo-4-piridil, 2-fluoro-4-piridil, 2-[19F]fluoro-4-piridil, 2-[18F]fluoro-4-piridil,5-fluoro-2-piridil, 6-fluoro-3-piridil, sau piridin-2-ol.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R1 este -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, sau -cicloalchilC3-8, în care -cicloalchilC3-8 este substituit opţional cu halo.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R2 este

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil.

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil; şi R7 este H sau - CH3.

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil; şi R7 este H sau -CH3.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R2 este 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-carbonitril, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-il, 4-metil-1H-indazol-6-il, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilat, terţ-butil 1H-indazol-1-carboxilat, 1H-indol-5-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, sau 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R2 este indolin-2-onă, 7-metil-indolin-2-onă, 7-fluoro-indolin-2-onă, 7-cloro-indolin-2-onă, indolin-2,3-dionă, 1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă, 3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 4-metil-3H-1,3 -benzotiazol-2-onă, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă, sau 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R2 este 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-carbonitril, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilat, 1H-indazol-1-carboxilat de terţ-butil, indolin-2-onă, 7-metil-indolin-2-onă, 7-fluoro-indolin-2-onă, 7-cloro-indolin-2-onă, 3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă, sau 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R3 este H, halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, sau -OH.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R4 este H, fluoro sau -CH3.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R5 este H, - OH, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, sau -haloalcoxiC1-5.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R5 este H.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R7 este H.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R3 este H, -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5; R4 este H, -CH3, sau F; şi R5 este H.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R4 este H; R3 este H, halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, cicloalchilC3-6, sau -alcoxiC1-5; şi R5 este H, -CH3, - CHF2, -CH(CH3)2, -OH, -N(CH3)CH2CH2F, -N(CH3)2, -O-CH2CH2F, -OCH3, morfolinil, sau azetidinil.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care R5 este H; R4 este H; şi R3 este H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CF3, -CF2H, sau - CF2CH3.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care X este N;

R1 este H, alchilC1-5, haloalchilC1-5, alcoxiC1-5, fenil, sau cicloalchilC3-8, în care cicloalchil şi fenil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi halo; R2 este

şi R3 este H, alchilC1-5, sau haloalchilC1-5.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) în care X este CR6, unde R6 este H;

R1 este H, alchilC1-5, haloalchilC1-5, alcoxiC1-5, fenil, sau cicloalchilC3-8, în care the cicloalchil şi fenil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi halo; R2 este

fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu halo, şi -alchilC1-5;

R3 este H, alchilC1-5, sau haloalchilC1-5; şi

R4 este H.

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) având Formula (IA):

în care

R1 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, alcoxiC1-5, fenil, sau cicloalchilC3-8, în care cicloalchilC3-8 şi fenil sunt în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi halo; R2 este

şi R3 este H, alchilC1-5, sau haloalchilC1-5;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (IA).

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus cu Formula (I) având Formula (IE):

în care

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din:

H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, sau -C(=O)H, -cicloalchilC3-8, fenil, şi tetrahidrofuranil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, şi tetrahidrofuranil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 subsitutenţi halo;

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, şi alchilC1-5;

R3 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, şi -alcoxiC1-5;

R5 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, alcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b sunt în mod independent -alchilC1-5; şi

R7 \tabeste H;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (IE).

în care:

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din: alcoxiC1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alchilC1-5,-N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, sau -C(=O)N(alchilC1-5)2, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, sau piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5; şi

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: 3H, halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH şi C(=O)OalchilC1-5.

O realizare suplimentară a invenţiei de faţă este un compus aşa cum se arată mai jos în Tabelul 1.

Tabelul 1.

Ex. # Denumire Compus 1 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 2 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 3 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 4 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 5 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 6 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 8 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 10 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 11 5-Cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 12 5-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1-carboxilat de terţ-butil; 13 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 14 6-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 15 6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 16 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluoromeffiyl)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 17 6-(5- Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 18 6-(5-Metoxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 19 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 20 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 21 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 22 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 23 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 24 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 25 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 26 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 27 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 28 6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-],3-benzotiazol-2-onă; 29 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 30 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-],3-benzotiazol-2-onă; 31 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 32 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 33 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 34 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 35 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 36 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 37 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 38 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 39 6-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 40 6-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 41 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 42 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 43 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 44 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 45 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 46 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-onă; 47 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 48 5-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 49 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 50 5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 51 5-[2-Izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 52 (racemic)-5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 53 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 54 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 55 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 56 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 57 5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 58 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 59 2-terţ-Butil-3-(1lH-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 60 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 61 5-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 62 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 63 5-[2-(4-Fluorofenil)-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 64 6-[2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 65 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 66 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 67 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 68 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 69 6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 70 6-(7-Izopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 71 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 72 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 73 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 74 5-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 75 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 76 5-[2-(3-Metiloxetan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 77 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 78 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 79 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 80 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 81 Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanonă; 82 6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 83 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 84 5-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 85 3-(1H-Indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 86 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 87 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 88 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 89 3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 90 2-(Difluoromethy1)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 91 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 92 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 93 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 94 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 95 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 96 (racemic)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 97 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 98 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 99 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 100 (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 101 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 102 (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 103 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 104 2-Ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 105 2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 106 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 107 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 108 2-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 109 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 110 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 111 6-(5-Hidroxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 112 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 113 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 114 2-Etoxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 115 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciclopropanol; 116 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 117 (R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 118 5-terţ-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 119 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 120 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 121 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 122 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 123 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 124 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 125 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 126 3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 127 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 128 N-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 129 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 130 N-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; 131 N-Ciclohexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; 132 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 133 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 134 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 135 6-(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 136 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 137 5-Cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 138 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 139 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 140 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 141 5-[5-(Difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 142 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-onă; 143 6-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 144 6-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 145 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 146 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 147 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 148 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 149 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 150 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 151 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 152 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 153 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 154 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-B]piridin-3-il]indolin-2-onă; 155 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridină; 156 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol; 157 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 158 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 159 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 160 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 161 (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 162 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 163 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 164 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 165 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 166 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 167 (R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 168 (S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 169 2-(5-Fluoro-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 170 3-(1H-Indazol-5-il)-5-izopropil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 171 5-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 172 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 173 [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-pirolidin-1-il-metanonă; 174 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 175 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 176 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 177 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 178 5-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 179 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidin-1 -carboxilat de terţ-butil; 180 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 181 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 182 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo[4,5-b]piridină; 183 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; 184 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 185 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 186 3-(7-3H-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 187 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 188 3-(7-Fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 189 2,5-Bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-blpiridină; 190 6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 191 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 192 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 193 5-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 194 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 195 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 196 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 197 2-Ciclopropil-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 198 2-Izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 199 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 200 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 201 3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 202 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 203 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 204 3-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 205 3-(7-Oxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ium-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 206 6-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 207 3-(7-Cloro-1H-mdazol-5-il)-2,5-bis(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 208 5-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 209 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2,3-dionă; 210 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 211 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 212 2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 213 2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 214 N-(2-Fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amină; 215 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2,3-dionă; 216 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; 217 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 218 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi )-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină; 219 (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 220 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)propan-1-ol; 221 3-(7-Propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 222 (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol; 223 3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)propan-1-ol; 224 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 225 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridin-2-ol; 226 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 227 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 228 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 229 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridină; 230 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 231 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 232 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 233 6-[2-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1 ,3-benzotiazol- 2-onă; 234 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 235 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 236 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 237 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 238 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 239 6-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 240 6-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1 ,3-benzotiazol-2-onă; 241 2-Metoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 242 2-Etoxi-3-(7 -metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 243 5-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 244 5-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 245 3-(1H-indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 246 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 247 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 248 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 249 3-(7-Cloro-lH-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 250 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 251 2-(1-Metoxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 252 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 253 2-(1-Fluoro-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 254 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 255 2-Ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 256 (*R)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 257 (*S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 258 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociclopropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 259 2-(l-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 260 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 261 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 262 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 263 5-(Difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridină; 264 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)imidazo[4,5-b]piridină; 265 3-(4-Cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 266 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 267 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 268 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 269 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 270 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 271 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2-onă; 272 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 273 5-(Difluorometil)-2-izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 274 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 275 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 276 5-[2-(1,1 Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 277 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 278 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 279 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 280 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 281 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 282 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 283 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 284 5-[2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridm-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 285 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 286 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 287 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 288 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 289 3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 290 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 291 3-(1H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 292 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 293 3-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 294 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 295 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-carbonitril; 296 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-ol; 297 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 298 3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 299 7-Cloro-5-[2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 300 3-(7-Cloro-lH-indazol-5-il)-6-fluoro-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 301 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 302 2-Izopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 303 2-Izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 304 3-(7-Alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 305 3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 306 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 307 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 308 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 309 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 310 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 311 2-Izopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 312 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 313 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 314 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 315 2-Etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 316 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 317 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 318 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 319 2-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 320 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 321 2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 322 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 323 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 324 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 325 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 326 5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 327 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 328 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 329 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 330 (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol; 331 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 332 5-(2-Izopropil-1H-pirolo[2,3--il)-7-metil-1H-indazol; 333 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 334 5-[6-(Difluorometil)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 335 1-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 336 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 337 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 338 7-Cloro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 339 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-ol; 340 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 341 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 342 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 343 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridină; 344 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină; 345 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 346 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 347 5-[2-(4-Fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 348 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 349 5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 350 5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 351 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 352 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 353 7-Metil-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 354 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1H-indazol; 355 6-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 356 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridină; 357 7-Cloro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 358 5-(2-Izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 359 5-(2-Ciclopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 360 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 361 7-Fluoro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 362 7-Fluoro-5-(2-izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 363 7-Fluoro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 364 7-Fluoro-5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 365 (RS)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 366 7-Fluoro-5-[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 367 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 368 (RS)-5-[2-(1-Metoxietil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 369 7-Fluoro-5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 370 2-Izopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 371 2-(3-Fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 372 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 373 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 374 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 375 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 376 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridină; 377 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 378 7-Metil-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 379 7-Fluoro-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 380 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 381 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 382 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 383 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 384 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 385 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 386 6-terţ-butoxi-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 387 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b ]piridină; 388 1-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 389 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 390 6-Metil-2-fenil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 391 2-Izopropil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 392 2-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 393 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 394 5-[3-Bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 395 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 396 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 397 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 398 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 399 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 400 5-(6-Metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 401 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 402 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 403 5-(2-Etilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 404 (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 405 (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 406 (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 407 (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 408 (*R)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 409 (*S)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 410 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 411 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 412 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 413 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 414 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 415 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 416 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridină; 417 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 418 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 419 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 420 5-(5-Fluoro-2-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 421 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 422 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă; 442 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 443 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 445 2-(2-[19F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; şi 446 2-(2-[18F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

O realizare suplimentară a invenţiei de faţă este un compus aşa cum se arată mai jos în Tabelul 2.

Tabelul 2.

Ex # Denumire Compus 423 3-(7-Etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 424 3-(7-Izopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 425 5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carbonitril; 426 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 427 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 428 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 429 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 430 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-7-metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 431 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 432 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 433 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 434 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 435 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metoxietil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 436 6-Cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 437 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 438 5-(4-(Dimetilamino)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 439 5-(4-(Azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 440 5-(4-Metoxi-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 441 5-(2,4-Dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai acestora.

O realizare suplimentară a invenţiei este o compoziţie farmaceutică cuprinzând:

(A) o cantitate eficientă de cel puţin un compus cu Formula (I):

în care

X este N sau CR6;

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alchilC1-5, -N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, -C(=O)N(alchilC1-5)2, -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil,-C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, şi piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5;

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

R4 este selectat din grupul constând din: H, halo, -CH3, şi -CF3;

R5 este selectat din grupul constând din: H, -OH, -alchilC1-5, -alcoxiC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5;

R6 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -CHF2, şi -Br; şi

R7 \tabeste H sau -alchilC1-5;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (I);

şi (B) cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic

O realizare suplimentară a invenţiei este o compoziţie farmaceutică cuprinzând şi cantitate eficientă de cel puţin un compus cu Formula (IA), precum şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (IA), promedicamente acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (IA), şi metaboliţi activi farmaceutic cu Formula (IA); şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

O realizare suplimentară a invenţiei este o compoziţie farmaceutică cuprinzând şi o cantitate eficientă din cel puţin un compus cu Formula (IE), precum şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor cu Formula (IE), promedicamente acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (IE), şi metaboliţi activi farmaceutic cu Formula (IE); şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

O realizare suplimentară a invenţiei este o compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă de cel puţin un compus în Tabelul 1, precum şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor din Tabelul 1, promedicamente acceptabile farmaceutic ale compuşilor din Tabelul 1, şi metaboliţi activi farmaceutic din Tabelul 1; şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic

O realizare suplimentară a invenţiei este o compoziţie farmaceutică care cuprinde şi o cantitate eficientă din cel puţin un compus din Tabelul 2, precum şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai compuşilor din Tabelul 2, promedicamente acceptabile farmaceutic ale compuşilor din Tabelul 2, şi metaboliţi farmaceutic activi din Tabelul 2; şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

De asemenea în domeniul invenţiei sunt enantiomeri şi diastereomeri ai compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)). De asemenea sunt în domeniul invenţiei sărurile acceptabile farmaceutic, N-oxizii sau solvaţii compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)). De asemenea sunt în domeniul invenţiei promedicamentele acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), şi metaboliţii activi farmaceutic ai compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)).

De asemenea sunt în domeniul invenţiei variaţiile izotopice ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), cum ar fi, de exemplu, compuşii deuteraţi cu Formula (I). De asemenea sunt în domeniul invenţiei sărurile acceptabile farmaceutic, N-oxizii sau solvaţii variaţiilor izotopice ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)). De asemenea sunt în domeniul invenţiei promedicamentele acceptabile farmaceutic ale variaţiilor izotopice ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), şi metaboliţii activi farmaceutic ai variaţiilor izotopice ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)).

O realizare suplimentară a invenţiei este un compus pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat cu o boală, tulburare, sau afecţiune medicală mediată de activitatea receptorului AMPA, respectiva metodă cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente de compus menţionat, şi în care compusul menţionat este selectat dintre compuşi cu Formula (I):

în care

X este N sau CR6;

R1 \tabeste un membru selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5, -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-alchilC1-5, -N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, -C(=O)N(alchilC1-5)2, -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, şi piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5;

R2 \tabeste selectat din grupul constând din:

R4 \tabeste selectat din grupul constând din: H, halo, -CH3, şi -CF3;

R5 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -alchilC1-5, -alcoxiC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5;

R6 \tabeste selectat din grupul constând din: H, -OH, -CHF2, şi -Br; şi

R7 \tabeste H sau -alchilC1-5;

şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai acestora, la un subiect care are nevoie de aceasta.

Subtipul AMPA de receptori glutamat sunt canale ionice înconjurate de glutamat exprimate în primul rând pe membranele postsinaptice ale sinapselor excitatorii în sistemul nervos central. Receptorii AMPA se asamblează ca tetrameri de subunităţi. Mamiferele exprimă patru subunităţi de receptor AMPA, denumite GluAl-GluA4. În mediul lor nativ, tetramerii GluA care formează pori se asociază direct sau indirect cu numeroase proteine auxiliare. Marea varietate de proteine care pot participa la complecşii receptorilor AMPA măreşte foarte mult capacitatea unui neuron de a regla caracteristicile de răspuns ale sinapselor sale.

Receptorii AMPA mediază majoritatea neurotransmisiei rapide între golurile sinaptice. Totuşi, deoarece activitatea receptorilor AMPA este atât de omniprezentă în SNC, antagonismul general afectează majoritatea zonelor din SNC, conducând la efecte nedorite, cum ar fi ataxie, sedare şi/sau ameţeală, care sunt împărtăşite de toţi antagoniştii cunoscuţi ai receptorilor AMPA.

Pentru a ocoli problemele cu efectele secundare menţionate mai sus, se propune prin prezenta că modularea selectivă a complecşilor de receptor AMPA asociat cu TARP γ8 oferă agenţi terapeutici eficienţi care de asemenea evită sau reduc efectele secundare asociate cu administrarea modulatorilor neselectivi ai receptorului AMPA. TARP γ8 este în primul rând exprimată în hipocamp şi cortex, în timp ce TARP γ2 este în primul rând exprimată în cerebel. Într-un aspect, modularea selectivă TARP γ8 evită potenţial modularea complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ2, care sunt mai prevalenţi în cerebel, reducând prin urmare efectele secundare asociate cu antagonismul AMPA general (nedependent TARP/neselectiv).

De exemplu, modularea selectivă a complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8 este considerată ca un efect terapeutic anti-convulsivant/anti-epileptic eficient, cu efecte secundare reduse (de exemplu sedare, ataxie, şi/sau ameţeală) asociate antagoniştilor AMPA generali (nedependenţi de TARP /neselectivi). În mod similar, reducerea supra-excitabilităţii hipocampului, utilizând modularea selectivă a complecşilor receptori AMPA asociaţi cu TARP γ8 poate duce la normalizarea simptomelor schizofreniei, şi poate proteja împotriva scăderii ulterioare a volumului hipocampului. Într-un alt caz, atenuarea selectivă a excitabilităţii hipocampului, prin modularea selectivă a complecşilor receptor AMPA asociat TARP γ8, ar putea oferi beneficii terapeutice pacienţilor cu tulburare bipolară. De asemenea, modularea selectivă a complecşilor de receptori AMPA asociaţi cu TARP γ8 în cadrul hipocampului poate fi un anxiolitic eficient.

Corespunzător, în acest document sunt furnizaţi compuşi care sunt modulatori selectivi ai complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8. Compuşii care sunt modulatori selectivi ai complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8 ameliorează şi/sau elimină efectele secundare (de exemplu sedare, ataxie, şi/sau ameţeală) ale modulatorilor receptorului AMPA generali (nedependenţi de TARP/neselectivi).

În unele realizări, în acest document sunt furnizaţi compuşi care modulează selectiv activitatea complecşilor cuprinzând receptorii GluA1 asociaţi cu proteina TARP γ8.

Într-o realizare, modularea selectivă a complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8 se referă la antagonismul selectiv al complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8. Într-o altă realizare, modularea selectivă a complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8 se referă la inhibarea parţial selectivă a complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8. Într-o realizare suplimentară, antagonismul selectiv al complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8 se referă la modularea alosterică negativă a complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8. Invenţia se referă la metode de utilizare a compuşilor descrişi în acest document pentru a trata subiecţi diagnosticaţi cu, sau care suferă de, o boală, tulburare, sau afecţiune mediată de activitatea receptorului AMPA. Aceste metode sunt realizate prin administrarea către subiect a unui compus al invenţiei. În unele realizări, compuşii descrişi în acest document sunt selectivi pentru modularea complecşilor receptor AMPA asociat cu TARP γ8.

O boală, tulburare sau afecţiune mediată de receptorul AMPA include, şi nu este limitată la, ischemie cerebrală, leziune la cap, leziune la măduva spinării, boală Alzheimer, boală Parkinson, scleroză laterală amiotrofică (ALS), coree Huntington, tulburări nervoase în SIDA, epilepsie, tulburare mentală, tulburare de mobilitate, durere, spasticitate, tulburare nervoasă de la toxine din alimente, diferite boli neurodegenerative, diferite boli mentale, durere cronică, migrenă, durere în cancer, neuropatie diabetică, encefalită, encefalomielită diseminată acută, polineuropatie demielinizantă acută (sindrom Guillain Barre), polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, scleroză multiplă, durere cronică, migrenă, dureri de cancer, neuropatie diabetică, encefalită, encefalomielită acută diseminată, polineuropatie demielinizantă acută scleroză multiplă, durere cronică, migrenă, durere în cancer, neuropatie diabetică, encefalită, encefalomielită diseminată acută, polineuropatie demielinizantă acută (sindrom Guillain Barre), polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, scleroză multiplă, boală Marchifava-Bignami, mielinoliză pontină centrală, sindrom Devic, boală Balo, mielopatie HIV sau HTLV, leucoencefalopatie multifocală progresivă, o tulburare demielinizantă secundară (de exemplu, lupus eritematos al SNC, poliarterită nodoasă, sindrom Sjogren, sarcoidoză şi vasculită cerebrală izolată), schizofrenie, depresie şi tulburare bipolară. În unele variante, boala, tulburarea sau starea mediată de AMPA este depresie, tulburări de anxietate, depresie anxioasă, tulburare de stres post traumatic, epilepsie, schizofrenie, schizofrenie prodromală sau o tulburare cognitivă.

Într-un grup de realizări, o boală, tulburare sau afecţiune mediată de receptorul AMPA este o afecţiune legată de hiperexcitabilitatea hipocampului. Într-o realizare prezentată în acest document sunt furnizate metode pentru a diminua selectiv activitatea hipocampului în creier, care cuprind administrarea compuşilor descrişi în acest document la un subiect care are nevoie de aceasta. Într-o realizare, în acest document sunt furnizaţi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni mediate de receptorul AMPA, care este depresie, metodele menţionate cuprinzând administrarea compuşilor la un subiect care are nevoie de aceasta. Aşa cum s-a utilizat în acest document, depresia include şi nu este limitată la, depresie majoră, depresie psihotică, tulburare depresivă persistentă, depresie post-partum, tulburare afectivă sezonieră, depresie care este rezistentă la alte anti-depresive, depresie maniacă asociată cu tulburare bipolară, şi tulburare de stres post traumatic. Într-o altă realizare, în acest document sunt furnizaţi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni mediate de receptorul AMPA, care este tulburare de stres post traumatic (PTSD), metodele menţionate cuprinzând administrarea compuşilor la un subiect care are nevoie de aceasta. Într-o altă realizare, în acest document sunt furnizaţi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni mediate de receptorul AMPA, care este epilepsie, schizofrenie, sau schizofrenie prodromală, metodele menţionate cuprinzând administrarea compuşilor la un subiect care are nevoie de aceasta. În încă o altă realizare, în acest document sunt furnizaţi compuşi pentru utilizare în metode pentru tratamentul unei boli, tulburări sau afecţiuni mediate de receptorul AMPA, care este o tulburare cognitivă, metodele menţionate cuprinzând administrarea compuşilor la un subiect care are nevoie de aceasta. Aşa cum s-a utilizat în acest document, tulburare cognitivă include şi nu este limitată la, depreciere cognitivă uşoară, amnezie, demenţă, delir, tulburări cognitive asociate cu tulburări de anxietate, tulburări de dispoziţie şi tulburări psihotice.

În unele realizări, administrarea unui compus al invenţiei, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, este eficientă în prevenirea bolii; de exemplu, prevenirea unei boli, afecţiuni sau tulburări la un individ care poate fi predispus la o boală, afecţiune sau tulburare dar încă nu experimentează sau afişează patologia sau simptomatologia bolii.

Invenţia poate fi apreciată mai complet prin referire la următoarea descriere, incluzând următorul glosar de termeni şi exemplele concluzive.

Definiţii

Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenii „incluzând«, „conţinând« şi „cuprinzând« sunt utilizaţi în acest document în sensurile lor deschise, nelimitative.

Termenul „alchil« se referă la o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată având de la 1 până la 12 atomi de carbon în catenă. În unele realizări, o grupare alchil este o grupare alchilC1-C6. În unele realizări, o grupare alchil este o grupare alchilC1-C4. Exemplele de grupări alchil includ metil (Me) etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terţ-butil (tBu), pentil, izopentil, terţ-pentil, hexil, izohexil, şi grupări care în lumina unei calificări obişnuite şi a cunoştinţelor furnizate în acest document, ar fi considerate echivalente cu oricare dintre exemplele de mai sus.

Termenul „haloalchil« se referă la o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată având de la 1 până la 12 atomi de carbon în catenă şi având cel puţin unul dintre hidrogeni înlocuit cu un halogen. În unele realizări, o grupare haloalchil este o grupare haloalchilC1-C6. În unele realizări, o grupare haloalchil este o grupare haloalchilC1-C4. Un substitutent exemplar este fluoro. Grupările alchil substituite preferate conform invenţiei includ grupări alchil trihalogenate cum ar fi grupări trifluorometil. Haloalchil include şi nu este limitat la -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, şi -CH2-CF3.

Termenul „cicloalchil« se referă la grupări de hidrocarburi monociclice, nearomatice având de la 3 până la 8 atomi de carbon. Exemplele de grupări cicloalchil includ, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, şi ciclohexil.

Termenul „alcoxi« include o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată cu un oxigen terminal care leagă gruparea alchil la restul moleculei. În unele realizări, o grupare alcoxi este o grupare alcoxiC1-C6. În unele realizări, o grupare alcoxi este o grupare alcoxi C1-C4. Alcoxi include metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, t-butoxi, şi pentoxi.

Termenul „haloalcoxi« include o grupare alchil cu catenă liniară sau ramificată cu un oxigen terminal care leagă gruparea alchil la restul moleculei şi care are cel puţin unul dintre hidrogeni înlocuit cu un halogen. În unele realizări, o grupare haloalcoxi este o grupare haloalcoxiC1-C6. În unele realizări, o grupare haloalcoxi este o grupare haloalcoxiC1-C4. Haloalcoxi include şi nu este limitat la -OCF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2Cl, şi -O-CH2-CF3.

Termenul „tiofenil« şi „tienil« se utilizează interschimbabil.

Termenul „halogen« reprezintă clor, fluor, brom, sau iod. Termenul „halo« reprezintă cloro, fluoro, bromo, sau iodo.

Termenul „benzil« şi -CH2-fenil se utilizează interschimbabil

Termenul „substituit« înseamnă că gruparea sau radicalul specificat poartă unul sau mai mulţi substituenţi. Termenul „nesubstituit« înseamnă că gruparea specificată nu poartă substituenţi. Termenul „substituit opţional« înseamnă că gruparea specificată este nesubstituită sau substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi. Acolo unde termenul „substituit« este utilizat pentru a descrie un sistem structural, substituţia se înţelege că apare la orice valenţă liberă pe sistem. În cazurile în care un radical sau o grupare specificată nu este în mod special notat ca fiind substituit opţional sau substituit cu orice substituent specificat, se înţelege că un astfel de radical sau grupare se intenţionează să fie nesubstituit.

Termenii „para«, „meta«, şi „orto« au sensurile înţelese în domeniu. Astfel, de exemplu, o grupare fenil substituită complet are substituenţi la ambele poziţii „orto«(o) adiacente la punctul de ataşare al inelului fenil, ambele poziţii „meta« (m), şi singura poziţie „para« (p) opusă punctului de ataşare Pentru a clarifica în plus poziţia substituenţilor pe inelul fenil, cele 2 poziţii orto diferite vor fi denumite ca orto şi orto' şi cele 2 poziţii meta diferite ca meta şi meta' aşa cum s-a ilustrat mai jos.

Când se face referire la substituenţii pe o grupare piridil, termenii „para«, „meta«, şi „orto« se referă la plasarea unui substituent faţă de punctul de ataşare al inelulului piridil. De exemplu structura de mai jos este descrisă ca 3-piridil cu substituentul X1 în poziţia orto, substituentul X2 în poziţia meta, şi substituentul X3 în poziţia para:

Pentru a furniza o mai mare concizie descrierii, unele dintre expresiile cantitative date în acest document nu sunt calificate cu termenul „aproximativ«. Se înţelege că, indiferent dacă termenul „aproximativ« este utilizat explicit sau nu, fiecare cantitate dată în acest document se înţelege că se referă la valoarea reală dată, şi este de asemenea menită să se refere la aproximarea pentru o astfel de valoare dată care ar fi rezonabil să interfere pe baza calificării în domeniu, incluzând echivalenţi şi aproximări din cauze experimentale şi/sau din cauza condiţilor de măsurare pentru o astfel de valoare dată. Atunci când un randament este dat ca procent, un astfel de randament se referă la masa unei entităţi pentru care este dat randamentul raportată la cantitatea maximă din acea entitate care ar putea fi obţinută sub condiţiile stoechiometrice particulare. Concentraţiile care sunt date ca procente se referă la rapoarte de masă, în afară de cazul când s-a indicat diferit.

Termenii soluţie „tamponată« sau soluţie „tampon« sunt utilizaţii în acest document interschimbabil în conformitate cu înţelesul lor standard. Soluţiile tamponate sunt utilizate pentru a controla pH-ul unui mediu, şi alegerea, utilizarea, şi funcţionarea lor este cunoscută de cei care au calificare obişnuită în domeniu. Vezi, de exemplu, G.D. Considine, ed., Van Nostrand's Encyclopedia of Chemistry, pg. 261, Ed. a 5-a (2005), care descrie, printre altele, soluţii tampon şi felul în care concentraţiile constituenţilor tamponulului sunt legate de pH-ul tamponului. De exemplu, o soluţie tamponată este obţinută prin adăugare de MgSO4 şi NaHCO3 în raport de 10:1 g/g la o soluţie, pentru a menţine pH-ul soluţiei la aproximativ 7,5.

Orice formulă dată în acest document este destinată să reprezinte compuşi având structuri reprezentate prin formula structurală precum şi anumite varietăţi sau forme. În special, compuşii oricăror formule date în acest document pot avea centri asimetrici şi prin urmare există în diferite forme enantiomere. Toţi izomerii optici ai compuşilor cu Formula generală, şi amestecurile acestora, sunt consideraţi în a fi domeniul ei. Astfel, orice formulă dată în acest document este destinată să reprezinte un racemat, una sau mai multe forme enantiomere, una sau mai multe forme diastereomere, una sau mai multe forme atropizomere, şi amestecuri ale acestora. Mai mult, anumite structuri pot exista ca izomeri geometrici (adică, izomeri cis şi trans), ca tautomeri, sau ca atropizomeri.

Trebuie de asemenea înţeles faptul că, compuşii care au aceeaşi formulă moleculară dar diferă prin natura sau secvenţa de legare a atomilor lor sau prin aranjarea atomilor lor în spaţiu sunt denumiţi „izomeri«. Izomerii care diferă prin aranjarea atomilor lor în spaţiu sunt denumiţi «.«

Stereoizomerii care nu sunt imagini în oglindă unul faţă de celălalt sunt denumiţi „diastereomeri« şi cei care sunt nesuperpozabili cu imaginile în oglindă unul cu celălalt sunt denumiţi „enantiomeri«. Când un compus are un centru asimetric, de exemplu, este legat la patru grupări diferite, este posibilă o pereche de enantiomeri. Un enantiomer poate fi caracterizat prin configuraţia absolută a centrului său asimetric şi este descris prin regulile de secvenţiere R şi S ale lui Cahn şi Prelog, sau prin maniera în care molecula roteşte planul luminii polarizate şi este denumit ca dextrorotatoriu sau levorotatoriu (adică, izomeri (+), sau respectiv (-)). Un compus chiral poate exista fie ca un enantiomer individual fie ca amestec al acestora. Un amestec conţinând proporţii egale de enantiomeri este denumit un „amestec racemic«.

„Tautomeri« se referă la compuşi care sunt forme interschimbabile ale unei structuri de compus particular, şi care variază prin deplasarea atomilor de hidrogen şi a electronilor. Astfel, două structuri pot fi în echilibru prin mişcarea electronilor π şi a unui atom (uzual H). De exemplu, enolii şi cetonele sunt tautomeri deoarece ei sunt interconvertiţi rapid prin tratare fie cu acid fie cu bază. Un alt exemplu de tautomerism îl reprezintă formele aci- şi nitro- ale fenil nitrometanului, care sunt în mod asemănător formate prin tratare cu acid sau bază.

Formele tautomere pot fi relevante pentru realizarea reactivităţii chimice optime şi a activităţii biologice a unui compus de interes.

Compuşii acestei invenţii pot să aibă unul sau mai mulţi centri asimetrici; astfel de compuşi pot fi prin urmare produşi ca (R)- sau (S)-stereoizomeri individuali sau ca amestecuri ale acestora.

În afară de cazul când s-a indicat altfel, descrierea sau denumirea unui anumit compus în descriere şi revendicări se intenţionează să includă ambii enantiomeri individuali cât şi amestecuri ale acestora, racemice sau altfel. Metodele pentru determinarea stereochimiei şi pentru separarea stereoizomerilor sunt bine cunoscute în domeniu

Anumite exemple conţin structuri chimice care sunt reprezentate ca un enantiomer absolut dar sunt destinate să indice material enatiopur care are o configuraţie necunoscută. În aceste cazuri (R*) sau (S*) este utilizat în denumire pentru a indica faptul că stereochimia absolută a stereocentrului corespunzător este necunoscută. Astfel, un compus desemnat ca (R *) se referă la un compus enantiopur cu o configuraţie absolută fie (R), fie (S). În cazurile în care stereochimia absolută a fost confirmată, structurile sunt denumite utilizând (R) şi (S).

Compuşii invenţiei pot exista de asemenea ca „rotameri«, adică, izomeri conformaţionali care apar când rotaţia care conduce la diferite conformaţii este împiedicată, rezultând o barieră energetică de rotaţie care trebuie depăşită pentru a se converti de la un izomer conformaţional la altul.

Simbolurile

şi sunt utilizate ca însemnând acelaşi aranjament spaţial în structurile chimice prezentate în acest document. În mod analog, simbolurile

şi sunt utilizate ca însemnând acelaşi aranjament spaţial în structurile chimice prezentate în acest document.

O linie ondulată « « indică punctul de ataşare la restul moleculei.

Suplimentar, orice formulă dată în acest document este destinată să se refere de asemenea la hidraţi, solvaţi, şi polimorfe ale unor asemenea compuşi, şi la amestecuri ale acestora, chiar dacă astfel de forme nu sunt enumerate în mod explicit.

Anumiţi compuşi cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), sau sărurile acceptabile farmaceutic ale Formulei (I) (precum şi ale Formulelor (IA) şi (IE)) se pot obţine ca solvaţi. Solvaţii includ pe cei formaţi din interacţiunea sau complexarea compuşilor invenţiei cu unul sau mai mulţi solvenţi, fie în soluţie fie ca solid sau formă cristalină. În unele realizări, solventul este apă şi solvaţii sunt hidraţi. În plus, anumite forme cristaline ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) sau săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) pot fi obţinute ca şi co-cristale. În anumite realizări ale invenţiei, compuşii cu Formula (I) au fost obţinuţi într-o formă cristalină. În alte realizări, formele cristaline ale compuşilor cu Formula (I) în natură au fost cubice. În alte realizări, sărurile acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) au fost obţinute într-o formă cristalină. În încă alte realizări, compuşii cu Formula (I) au fost obţinuţi în una din cele câteva forme polimorfe, ca un amestec de forme cristaline, ca forme polimorfe, sau ca o formă amorfă. În alte realizări, compuşii cu Formula (I) se convertesc în soluţie între una sau mai multe forme cristaline şi/sau forme polimorfe.

Referirea la un compus în acest document reprezintă o referire la oricare dintre: (a) forma citată de fapt a unui astfel de compus şi (b) oricare dintre formele unui astfel de compus în mediul în care compusul este considerat atunci când este denumit. De exemplu, referirea în acest document la un compus cum ar fi R-COOH, cuprinde referirea la oricare dintre, de exemplu, R-COOH(s), R-COOH(sol), şi R-COO- (sol). În acest exemplu, R-COOH(s) se referă la compusul solid, aşa cum el ar putea fi de exemplu într-o tabletă sau într-o altă compoziţie sau preparat farmaceutic solid; R-COOH(sol) se referă la forma nedisociată a compusului într-un solvent; şi R-COO- (sol) se referă la forma dizociată a compusului într-un solvent, cum ar fi forma dizociată a compusului într-un mediu apos, dacă o astfel de formă disociată derivă de la R-COOH, de la o sare a acestuia, sau de la orice altă entitate care dă R-COO- după disociere în mediul considerat. Într-un alt exemplu, o expresie precum „expunerea unei entităţi la compusul cu formula R-COOH» se referă la expunerea unei astfel de entităţi la forma sau formele compusului R-COOH care există, în mediul în care o astfel de expunere are loc. În încă un alt exemplu, o expresie cum ar fi „reacţia unei entităţi cu un compus cu formula R-COOH« se referă la reacţia unei (a) astfel de entităţi în forma, sau formele relevante chimic, ale unei astfel de entităţi, care există în mediul în care are loc o astfel de reacţie, cu (b) forma, sau formele relevante chimic, ale compusului R-COOH, care există în mediul în care are loc o astfel de reacţie. În acest sens, dacă o astfel de entitate este de exemplu într-un mediu apos, se înţelege că compusul R-COOH este într-un astfel de mediu identic, şi prin urmare entitatea este expusă la specii cum ar fi R-COOH(aq) şi/sau R-COO- (aq), unde subscriptul «(aq)« se referă la „apos« în conformitate cu înţelesul lui convenţional din chimie şi biochimie. O grupare funcţională de acid carboxilic a fost aleasă în aceste exemple de nomenclatură; această alegere nu se intenţionează, totuşi, să fie o limitare ci este numai o ilustrare. Se înţelege că exemple analoage pot fi furnizate în termeni de alte grupări funcţionale, incluzând dar nu limitat la hidroxil, membri azot bazic, cum ar fi cei din amine, şi orice altă grupare care interacţionează sau se transformă în conformitate cu modalităţile cunoscute, în mediul care conţine compusul. Astfel de interacţiuni şi transformări includ, dar nu sunt limitate la, disociere, asociere, tautomerism, solvoliză, incluzând hidroliză, solvatare, incluzând hidratare, protonare, şi deprotonare. În acest document nu sunt furnizate alte exemple în această privinţă deoarece aceste interacţiuni şi transformări într-un mediu dat sunt cunoscute de oricine are calificare obişnuită în domeniu.

Într-un alt exemplu, un compus amfionic este cuprins în acest document prin referire la un compus despre care se ştie că formează un amfion, chiar dacă nu este denumit în mod explicit în forma lui amfionică. Termeni cum ar fi amfion, amfioni, şi sinonimele lor compus(compuşi) amfionic(i)) sunt denumiri standard aprobate de IUPAC, care sunt bine cunoscute şi fac parte din seturi standard de denumiri ştiinţifice definite. În acest sens, denumirii amfion i se atribuie numele de identificare CHEBI: 27369 de către dicţionarul de entităţi moleculare Entităţi Chimice de Interes Biologic (ChEBI). După cum este bine cunoscut în general, un amfion sau un compus amfionic este un compus neutru care are sarcini unitare formale de semn opus. Uneori la aceşti compuşi se face referire prin termenul „săruri interne«. Alte surse se referă la aceşti compuşi ca „ioni dipolari«, deşi ultimul termen este considerat de alte surse ca o denumire greşită. Ca exemplu specific, acidul aminoetanoic (aminoacidul glicină) are formula H2NCH2COOH, şi există în unele medii (în acest caz în medii neutre) în forma de amfion +H3NCH2COO-. Amfionii, compuşii amfionici, sărurile interne şi ionii dipolari în semnificaţiile cunoscute şi bine stabilite ale acestor termeni sunt în domeniul acestei invenţii, aşa cum ar fi apreciat în orice caz, de cei având calificare obişnuită în domeniu. Deoarece nu există necesitatea de a denumi fiecare şi oricare realizare care ar fi recunoscută de cei având calificare obişnuită în domeniu, aşa nici structurile compuşilor amfionici care sunt asociate cu compuşii acestei invenţii nu sunt date explicit în acest document. Ele sunt, totuşi, o parte a realizărilor acestei invenţii. În acest document nu sunt furnizate alte exemple în acest sens, deoarece interacţiunile şi transformările într-un mediu dat care duc la diferitele forme ale unui compus dat sunt cunoscute de către oricare dintre specialiştii în domeniu.

Orice formulă dată în acest document este de asemenea destinată să reprezintă forme nemarcate precum şi forme marcate izotopic ale compuşilor. Compuşii marcaţi izotopic au structuri reprezentate prin formulele date în acest document cu excepţia faptului că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă selectat. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii invenţiei includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, sulf, fluor, clor, şi iod cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13c, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 16Cl, respectiv 125I. Astfel de compuşi marcaţi izotopic sunt utili în studii metabolice (preferabil cu 14C), studii de cinetici ale reacţiei (cu, de exemplu 2H sau 3H), tehnici de detecţie sau imagistice [cum ar fi tomografie cu emisie de pozitron (PET) sau tomografie computerizată cu emisia unui singur foton (SPECT)] incluzând teste de distribuţie a medicamentului în substrat sau ţesut, sau în tratamentul radioactiv al pacienţilor. În special, un compus marcat cu 18F sau 11C poate fi preferat în mod special pentru studii PET sau SPECT. În plus, substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriu sau tritiu (adică, 2H, 3H) poate oferi anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare, de exemplu perioadă de înjumătăţire crescută in vivo sau cerinţe de doză redusă. Compuşii marcaţi izotopic ai acestei invenţii şi promedicamentele acestora pot fi preparaţi în general prin efectuarea procedeelor divulgate în schemele sau în exemplele şi preparările descrise mai jos prin înlocuirea unui reactiv nemarcat izotopic cu un reactiv marcat izotopic uşor disponibil.

Când se face referire la orice formulă dată în acest document, selecţia unui anume radical dintr-o listă de specii posibile pentru o variabilă specificată, nu este menită să definească aceeaşi alegere a speciei pentru variabila care apare în altă parte. Cu alte cuvinte, acolo unde o variabilă apare mai mult de o dată, alegerea speciilor dintr-o listă specificată este independentă de alegerea speciilor pentru aceeaşi variabilă în altă parte în formulă, în afară de cazul când s-a afirmat altfel.

În conformitate cu consideraţiile de interpretare de mai sus cu privire la atribuiri şi nomenclatură, se înţelege că referirea explicită în acest document la un set implică, acolo unde este semnificativ din punct de vedere chimic şi în afară de cazul când s-a indicat altfel, referirea independentă la realizările dintr-un astfel de set, şi referirea explicită la fiecare şi la oricare una dintre posibilele realizări de subseturi ale setului menţionat.

Cu titlu de prim exemplu de terminologie a substituentului, dacă substituentul S1 exemplu este unul dintre S1 şi S2, şi substituentul S2 exemplu este unul dintre S3 şi S4, atunci aceste atribuiri se referă la realizări ale acestei invenţii date în conformitate cu alegerile S1 exemplu este S1 şi S2 exemplu este S3; S1 exemplu este S1 şi S2 exemplu este S4; S1 exemplu este S2 şi S2 exemplu este S3; S1 exemplu este S2 şi S2 exemple este S4; şi echivalenţii fiecăreia dintre astfel de alegeri. Terminologia mai scurtă „S1 exemplu este unul dintre S1 şi S2, şi S2 exemple este unul dintre S3 şi S4« este utilizată în consecinţă în acest document pentru concizie, şi nu ca modalitate de limitare. Primul exemplu de mai sus cu privire la terminologia substituentului, care este stabilit în termeni generici, este menit să ilustreze diferitele atribuiri ale substituentului descrise în acest document. Convenţia de mai sus dată în acest document pentru substituenţi se extinde, atunci când este cazul, la membri cum ar fi R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1,Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL, şi HAL3, şi orice alt simbol de substituent generic utilizat în acest document.

Mai mult, atunci când este dată mai mult de o atribuire pentru orice membru sau substituent, realizările acestei invenţii cuprind diferitele grupări care pot fi făcute din atribuirile enumerate, luate în mod independent, şi echivalenţi ai acestora. Prin intermediul unui al doilea exemplu privind terminologia substituentului, dacă în acest document este descris că substituentul Sexemplu este unul dintre S1, S2 şi S3, această enumerare se referă, la realizări ale acestei invenţii pentru care Sexemplu este S1; Sexemplu este S2; Sexemplu este S3; Sexemplu este unul dintre S1 şi S2; Sexemplu este unul dintre S1 şi S3; Sexemplu este unul dintre S2 şi S3; Sexemplu este unul dintre S1, S2 şi S3; şi Sexemplu este orice echivalent al fiecăruia dintre aceste alegeri. Terminologia mai scurtă „Sexemplu este unul dintre S1, S2, şi S3« este în consecinţă în acest document pentru concizie, şi nu ca modalitate de limitare. Al doilea exemplu de mai sus cu privire la terminologia substituentului, care este stabilit în termeni generici, este menit să ilustreze diferitele atribuiri ale substituentului descrise în acest document. Convenţia de mai sus dată în acest document pentru substituenţi se extinde, atunci când este cazul, la membri cum ar fi R1, R2, R2a, R3, R3a, R3b, R3c, R4, R5, R5a, R5b, R6, R6a, R7, X, X1, Y, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, HAL, şi HAL3, şi orice alt simbol de substituent generic utilizat în acest document.

Nomenclatura „Ci-j« cu j > i, când s-a aplicat în acest document la o clasă de substituenţi, se înţelege că se referă la realizările acestei invenţii pentru care toţi şi fiecare din numărul de carbon membri, de la i la j incluzând i şi j, este realizat în mod independent. Cu titlu de exemplu, termenul C1-3 se referă în mod independent la realizări care au un carbon membru (C1), realizări care au doi carboni membri (C2), şi realizări care au trei carboni membri (C3).

Termenul alchilCn-m se referă la o catenă alifatică, liniară sau ramificată, cu un număr total N de carbon membri în catena care satisface n ≤ N ≤ m, cu m > n. Orice disubstituent la care se face referire în acest document este menit să cuprindă diferitele posibilităţi de ataşare atunci când sunt permise mai multe astfel de posibilităţi. De exemplu, referirea la disubstituentul -A-B-, unde A ≠ B, se referă în acest document la un astfel de disubstituent cu A ataşat la un prim membru substituit şi B ataşat la un al doilea membru substituit, şi se referă de asemenea la un astfel de disubstituent cu A ataşat la al doilea membru substituit şi B ataşat la primul membru substituit.

Invenţia include de asemenea săruri acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), preferabil ale acelora descrişi mai sus şi ale compuşilor specifici exemplificaţi în acest document, şi metode de tratament care utilizează astfel de săruri.

Termenul „acceptabil farmaceutic« înseamnă aprobat sau aprobabil de o agenţie de reglementare a guvernului federal sau a unui stat sau o agenţie corespunzătoare din alte ţări decât Statele Unite sau care este listată în Farmacopeea SUA sau în altă farmacopee general recunoscută pentru utilizare la animale şi, mai ales, la oameni.

O „sare acceptabilă farmaceutic« se referă la o sare a unui acid sau a unei baze libere cu compuşi reprezentaţi de Formula (I) (precum şi de Formulele (IA) şi (IE)) care este netoxică, tolerată biologic sau altfel adecvată biologic pentru administrare la un subiect. Ea ar trebui să aibă activitatea farmacologică dorită a compusului părinte. Vezi, în general, G. S. Paulekuhn et al., „Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database«, J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M Berge, et al., „Pharmaceutical Salts«, J Pharm Sci., 1977, 66:1-19, şi Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Ed., Wiley-VCH şi VHCA, Zurich, 2002. Exemple de săruri acceptabile farmaceutic sunt cele care sunt eficiente farmacologic şi adecvate pentru contact cu ţesuturile pacienţilor fără toxicitate, iritare, sau răspuns alergic nepotrivit. Un compus cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) poate poseda o grupare suficient de acidă, o grupare suficient de bazică, sau ambele tipuri de grupări funcţionale, şi în consecinţă reacţionează cu numeroase baze anorganice sau organice, şi cu acizi anorganici şi organici, pentru a forma o sare acceptabilă farmaceutic

Exemplele de săruri acceptabile farmaceutic includ sulfaţi, pirosulfaţi, bisulfaţi, sulfiţi, bisulfiţi, fosfaţi, fosfaţi monoacizi, fosfaţi diacizi, metafosfaţi, pirofosfaţi, cloruri, bromuri, ioduri, acetaţi, propionaţi, decanoaţi, caprilaţi, acrilaţi, formiaţi, izobutiraţi, caproaţi, heptanoaţi, propiolaţi, oxalaţi, malonaţi, succinaţi, suberaţi, sebacaţi, fumaraţi, maleaţi, butin-1,4-dioaţi, hexin-1,6-dioaţi, benzoaţi, clorobenzoaţi, metilbenzoaţi, dinitrobenzoaţi, hidroxibenzoaţi, metoxibenzoaţi, ftalaţi, sulfonaţi, xileniulfonaţi, fenilacetaţi, fenilpropionaţi, fenilbutiraţi, citraţi, lactaţi, γ-hidroxibutiraţi, glicolaţi, tartraţi, metansulfonaţi, propansulfonaţi, naftalin-1-sulfonaţi, naftalin-2-sulfonaţi, şi mandelaţi.

Când compuşii cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) conţin un azot bazic, sarea acceptabilă farmaceutic dorită poate fi preparată prin orice metodă adecvată disponibilă în domeniu. De exemplu, tratarea bazei libere cu un acid anorganic, cum ar fi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric, acid sulfamic, acid azotic, acid boric, şi acid fosforic, sau cu un acid organic, cum ar fi acid acetic, acid fenilacetic, acid propionic, acid stearic, acid lactic, acid ascorbic, acid maleic, acid hidroximaleic, acid isetionic, acid succinic, acid valeric, acid fumaric, acid malonic, acid piruvic, acid oxalic, acid glicolic, acid salicilic, acid oleic, acid palmitic, acid lauric, un piranozidil acid, cum ar fi acid glucuronic sau acid galacturonic, un alfa-hidroxi acid, cum ar fi acid mandelic, acid citric, sau acid tartric, un aminoacid, cum ar fi acid aspartic, acid glutaric sau acid glutamic, un acid aromatic, cum ar fi acid benzoic, acid 2-acetoxibenzoic, acid naftoic, sau acid cinamic, un acid sulfonic, cum ar fi acid laurilsulfonic, acid p-toluensulfonic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, orice amestec de acizi compatibili cum ar fi cei daţi ca exemple în acest document, şi orice alt acid şi amestec al acestora care sunt consideraţi echivalenţi sau înlocuitori acceptabili în lumina nivelului obişnuit de competenţă în această tehnologie.

Atunci când compusul cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) este un acid, cum ar fi un acid carboxilic sau un acid sulfonic, sarea acceptabilă farmaceutic dorită poate fi preparată prin orice metodă adecvată, de exemplu, tratarea acidului liber cu o bază anorganică sau organică, cum ar fi o amină (primară, secundară sau terţiară), un hidroxid de metal alcalin, hidroxid de metal alcalino pământos, orice amestec de baze compatibile cum ar fi cele date ca exemple în acest document, şi orice altă bază şi amestec al acestora care sunt considerate echivalente sau înlocuitori acceptabili în lumina nivelului obişnuit de competenţă în această tehnologie. Exemplele ilustrative de săruri adecvate includ săruri organice derivate din aminoacizi, cum ar fi N-metil-D-glucamină, lizină, colină, glicină şi arginină, amoniac, carbonaţi, bicarbonaţi, amine primare, secundare, şi terţiare, şi amine ciclice, cum ar fi trometamină, benzilamine, pirolidine, piperidină, morfolină, şi piperazină, şi săruri anorganice derivate de sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu, şi litiu.

Divulgarea se referă de asemenea la promedicamente acceptabile farmaceutic cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)), şi la metode de tratament care utilizează astfel de promedicamente acceptabile farmaceutic. Termenul „promedicament« înseamnă un precursor al unui compus denumit care, după administrare la un subiect, dă compusul in vivo printr-un proces chimic sau fiziologic cum ar fi solvoliză sau clivare enzimatică, sau în condiţii fiziologice (de exemplu, un promedicament care este adus la pH fiziologic, este convertit la compusul cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE). Un „promedicament acceptabil farmaceutic« este un promedicament care este netoxic, tolerabil biologic, şi altfel adecvat biologic pentru administrare către subiect. Procedee ilustrative pentru selecţia şi prepararea derivaţilor promedicament adecvaţi sunt descrise, de exemplu, în „Design of Prodrugs«, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Promedicamentele exemplare includ compuşi având un rest de aminoacid, sau un lanţ de polipeptidă de două sau mai multe (de exemplu, două, trei sau patru) resturi de aminoacid, legate covalent printr-o legătură de amidă sau ester un o grupare de amino, hidroxil, sau acid carboxilic liberă dintr-un compus cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)). Exemplele de resturi de aminoacid includ cei douăzeci de aminoacizi care apar natural, denumiţi în mod obişnuit prin simboluri din trei litere, precum şi 4-hidroxiprolină, hidroxilizină, demozină, izodemozină, 3-metilhistidină, norvalină, beta-alanină, acid gama-aminobutiric, citrulină, homocisteină, homoserină, ornitină şi metionin sulfonă.

Tipuri suplimentare de promedicamente pot fi produse, de exemplu, prin derivatizarea grupărilor carboxil libere ale structurilor cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) ca amide sau alchil esteri. Exemplele de amide include pe cele derivate din amoniac, alchilC1-6 amine primare şi di(alchilC1-6) amine secundare. Aminele secundare includ radicali cu inele heterocicloalchil sau heteroaril de 5 sau cu 6 membri. Exemplele de amide includ pe cele care sunt derivate de la amoniac, amine alchilC1-3 primare, şi di(alchilC1-2)amine. Exemplele de esteri din divulgare includ alchilC1-7, cicloalchilC5-7, fenil, şi fenil(alchilC1-6) esteri. Esterii preferaţi includ esteri metilici. Promedicamentele pot fi de asemenea preparate prin derivatizarea grupărilor hidroxil libere utilizând grupări incluzând hemisuccinaţi, fosfat esteri, dimetilaminoacetaţi, şi fosforiloximetiloxicarbonili, urmând procedee cum ar fi cele prezentate în Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Derivaţii carbamat ai grupărilor hidroxi şi amino pot da de asemenea promedicamente. Derivaţii carbonat, sulfonat esterii, şi sulfat esterii grupărilor hidroxil pot furniza de asemenea promedicamente. Derivatizarea grupărilor hidroxil ca (aciloxi)metil şi (aciloxi)etil eteri, în care gruparea acil poate fi un alchil ester, substituit opţional cu una sau mai multe funcţiuni eter, amină, sau acid carboxilic, sau unde gruparea acil este un aminoacid ester aşa cum s-a descris mai sus, este de asemenea utilă pentru a da promedicamente. Promedicamentele de acest tip pot fi preparate aşa cum s-a descris în Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. Aminele libere pot fi de asemenea derivatizate ca amide, sulfonamide sau fosfonamide. Toţi aceşti radicali promedicament pot încorpora grupări incluzând funcţiuni de eter, amină, şi acid carboxilic.

Prezenta divulgare se referă de asemenea la metaboliţi activi farmaceutic ai compuşilor cu Formula (I) (precum şi cu Formule (IA) şi (IE)), care pot fi de asemenea utilizaţi în metodele din divulgare. Un „metabolit activ farmaceutic« înseamnă un produs al metabolismului corpului, activ farmacologic, dintr-un compus cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE) dacă este cazul) sau o sare a acestuia. Promedicamentele şi metaboliţii activi ai unui compus pot fi determinaţi utilizând tehnici de rutină cunoscute sau disponibile în domeniu. Vezi, de exemplu, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); şi Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., ed., Harwood Academic Publishers, 1991).

Compuşii cu Formula (I) (precum şi cu Formulele (IA) şi (IE)) şi sărurile lor acceptabile farmaceutic, promedicamentele acceptabile farmaceutic, şi metaboliţii activi farmaceutic din prezenta divulgare sunt utili ca modulatori ai receptorului AMPA în metodele din divulgare. Ca astfel de modulatori, compuşii pot acţiona ca antagonişti, agonişti, sau agonişti inverşi. Termenul „modulatori« include atât inhibitori cât şi activatori, unde „inhibitori« se referă la compuşi care scad, previn, inactivează, desensibilizează, sau reglează negativ expresia sau activitatea receptorului AMPA, şi „activatori« sunt compuşi care cresc, activează, facilitează, sensibilizează, sau reglează pozitiv expresia sau activitatea receptorului AMPA.

Termenul „vehicul acceptabil farmaceutic« se referă la un diluant, adjuvant, excipient sau purtător cu care un compus al invenţiei este administrat. Un „excipient acceptabil farmaceutic« se referă la o substanţă care este netoxică, tolerabilă biologic, şi altfel adecvată biologic pentru administrare la un subiect, cum ar fi o substanţă inertă, adăugată la o compoziţie farmacologică sau altfel utilizată ca vehicul, purtător, sau diluant pentru a facilita administrarea unui agent şi care este compatibil cu acesta. Exemplele de excipienţi includ carbonat de calciu, fosfat de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale, şi polietilen glicoli.

Termenul „subiect« include oameni. Termenii „om«, „pacient«, şi „subiect« sunt utilizaţi interschimbabil în acest document.

Termenul „tratare« sau „tratament« al oricărei boli sau tulburări se referă, într-o realizare, la ameliorarea bolii sau tulburării (adică, oprirea sau reducerea dezvoltării bolii sau cel puţin a unuia dintre simptomele clinice ale acesteia). Într-o altă realizare „tratare« sau „tratament« se referă la ameliorarea cel puţin a unui parametru fizic, care nu se pot discerne de către subiect. În încă o altă realizare, „tratare« sau „tratament« se referă la modularea bolii sau tulburării, fie fizic, (de exemplu, stabilizarea unui simptom discernibil), fiziologic, (de exemplu, stabilizarea unui parametru fizic), sau ambele. În încă o altă realizare, „tratare« sau „tratament« se referă la întârzierea debutului bolii sau tulburării.

În metodele de tratament în conformitate cu divulgarea, o cantitate eficientă terapeutic dintr-un agent farmaceutic conform invenţiei este administrată la un subiect care suferă de, sau este diagnosticat ca având o astfel de boală, tulburare, sau afecţiune. O „cantitate eficientă terapeutic« înseamnă o cantitate sau doză suficientă pentru a aduce în general beneficiul terapeutic sau profilactic dorit la pacienţii care au nevoie de un astfel de tratament pentru boala, tulburarea sau afecţiunea desemnată. Cantităţile sau dozele eficiente de compuşi conform prezentei invenţii pot fi stabilite prin metode de rutină, cum ar fi modelarea, studii de creştere a dozei sau studii clinice şi luând în considerare factorii de rutină, de exemplu, modul sau calea de administrare sau de livrare a medicamentului, farmacocineticile compusului, severitatea şi cursul bolii, tulburării, sau afecţiunii, terapia anterioară sau în curs de desfăşurare a subiectului, starea de sănătate a subiectului şi răspunsul la medicamente, şi aprecierea medicului curant. Un exemplu de doză este în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 200 mg de compus pe kg de greutate corporală a subiectului pe zi, preferabil aproximativ 0,05 până la 100 mg/kg/zi, sau aproximativ 1 până la 35 mg/kg/zi, în unităţi de dozare unice sau divizate (de exemplu, BID, TID, QID). Pentru un om de 70 kg, un interval ilustrativ pentru o doză adecvată este de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 7 g/zi, sau aproximativ 10 mg până la aproximativ 2,5 g/zi.

„Compuşii prezentei invenţii«, şi expresiile echivalente, se intenţionează să cuprindă compuşii cu Formula (I) aşa cum s-a descris în acest document, expresie care include sărurile şi solvaţii acceptabili farmaceutic, de exemplu, hidraţii, acolo unde contextul permite acest lucru. În mod similar, referirea la intermediari, indiferent dacă sunt sau nu revendicaţi, este menită să cuprindă sărurile şi solvaţii lor, acolo unde contextul permite acest lucru.

Odată ce s-a produs ameliorarea bolii, tulburării sau stării pacientului, doza poate fi ajustată pentru tratament preventiv sau de întreţinere. De exemplu, doza sau frecvenţa administrării, sau ambele, poate fi redusă în funcţie de simptome, la un nivel la care se menţine efectul terapeutic sau profilactic dorit. Desigur, dacă simptomele au fost ameliorate la un nivel adecvat, tratamentul poate înceta. Cu toate acestea, pacienţii pot necesita tratament intermitent pe termen lung la orice reapariţie a simptomelor.

În plus, compuşii invenţiei pot fi utilizaţi în combinaţie cu ingredienţi activi suplimentari în tratamentul afecţiunilor de mai sus. Ingredientul activ suplimentar poate fi co-administrat separat cu un compus al invenţiei sau inclus cu un astfel de agent într-o compoziţie farmaceutică conform invenţiei. Într-o realizare exemplară, ingredientul activ suplimentar este dintre cei cunoscuţi sau descoperiţi ca fiind eficienţi în tratamentul afecţiunilor, tulburărilor, sau bolilor mediate de activitatea orexinului, cum ar fi un alt modulator al orexinei sau un compus activ împotriva unei alte ţinte asociate cu afecţiunea, tulburarea sau boala particulară. Combinaţia poate servi la creşterea eficacităţii (de exemplu, incluzând în combinaţie un compus care potenţează activitatea sau eficacitatea unui agent activ conform invenţiei), scăderea unuia sau mai multor efecte secundare, sau scăderea dozei necesare de agent activ conform invenţiei.

Compuşii invenţiei sunt utilizaţi, singuri sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi ingredienţi activi suplimentari, pentru a formula compoziţii farmaceutice conform invenţiei. O compoziţie farmaceutică conform invenţiei cuprinde: (a) o cantitate eficientă de cel puţin un compus conform invenţiei; şi (b) un excipient acceptabil farmaceutic.

Formele de livrare ale compoziţiilor farmaceutice care conţin una sau mai multe unităţi de dozare ale agenţilor activi pot fi preparate utilizând excipienţi farmaceutici adecvaţi şi tehnici de compunere cunoscute sau care devin disponibile celor calificaţi în domeniu. Compoziţiile pot fi administrate în metodele din divulgare printr-o cale de livrare adecvată, de exemplu, pe cale orală, parenterală, rectală, topică sau oculară, sau prin inhalare.

Prepararea poate fi în formă de tablete, capsule, pliculeţe, drajee, pulberi, granule, pastile, pulberi pentru reconstituire, preparări lichide, sau supozitoare. Preferabil, compoziţiile sunt formulate pentru perfuzie intravenoasă, administrare topică, sau administrare orală.

Pentru administrare orală, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi în formă de tablete sau capsule, sau ca soluţie, emulsie, sau suspensie. Pentru a prepara compoziţiile orale, compuşii pot fi formulaţi pentru a da o doză de, de exemplu, de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 100 mg/kg zilnic, sau de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 35 mg/kg zilnic, sau de la aproximativ 0,1 până la aproximativ 10 mg/kg zilnic. De exemplu, o doză totală zilnică de aproximativ 5 mg până la 5 g zilnic poate fi realizată prin dozare o dată, de două ori, trei, sau de patru ori pe zi.

Tabletele orale pot include un compus conform invenţiei amestecat cu excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi diluanţi inerţi, agenţi de dezintegrare, agenţi de legare, agenţi de lubrifiere, agenţi de îndulcire, agenţi de aromatizare, agenţi de colorare şi agenţi de conservare. Umpluturile inerte adecvate includ carbonat de sodiu şi calciu, fosfat de sodiu şi calciu, lactoză, amidon, zahar, glucoză, metil celuloză, stearat de magneziu, manitol, şi sorbitol. Excipienţii orali lichizi exemplari includ etanol, glicerol, şi apă. Amidonul, polivinil-pirolidona (PVP), amidon glicolatul de sodiu, celuloza microcristalină, şi acidul alginic sunt agenţi de dezintegrare adecvaţi. Agenţii de legare pot include amidon şi gelatină. Agentul de lubrifiere, dacă este prezent, poate fi stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Dacă se doreşte, tabletele pot fi acoperite cu un material cum ar fi monostearat de gliceril sau distearat de gliceril pentru a întârzia absorbţie în tractul gastrointestinal, sau pot fi acoperite cu o acoperire enterică.

Capsulele pentru administrare orală includ capsule de gelatină tari şi moi. Pentru a prepara capsule de gelatină tari, compuşii invenţiei pot fi amestecaţi cu un diluant solid, semi-solid, sau lichid. Capsulele moi de gelatină pot fi preparate prin amestecarea compusului invenţiei cu apă, un ulei cum ar fi ulei de arahide sau ulei de măsline, parafină lichidă, un amestec de mono şi di-gliceride de acizi graşi cu catenă scurtă, polietilen glicol 400, sau propilen glicol.

Lichidele pentru administrare orală pot fi în formă de suspensii, soluţii, emulsii sau siropuri sau pot fi liofilizate sau prezentate ca produs uscat pentru reconstituire înainte de utilizare, cu apă sau alt vehicul adecvat. Astfel de compoziţii lichide pot conţine opţional: excipienţi acceptabili farmaceutic cum ar fi agenţi de punere în suspensie (de exemplu, sorbitol, metil celuloză, alginat de sodiu, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, şi gel de stearat de aluminiu); vehicule neapoase, de exemplu, ulei (de exemplu, ulei de migdale sau ulei de cocos fracţionat), propilen glicol, alcool etilic, sau apă; conservanţi (de exemplu, p-hidroxibenzoat de metil sau de propil sau acid sorbic); agenţi de umectare cum ar fi lecitină; şi, dacă se doreşte, agenţi de aromatizare sau de colorare.

Agenţii activi ai acestei invenţii pot fi de asemenea administraţi pe căi neorale. De exemplu, compoziţiile pot fi formulate pentru administrare rectală ca supozitoare. Pentru utilizare parenterală, incluzând căi intravenoase, intramusculare, intraperitoneale, sau subcutanate, compuşii invenţiei pot fi furnizaţi în soluţii sau suspensii apoase sterile, tamponate la un pH şi izotonicitate adecvate sau în ulei acceptabil parenteral. Vehiculele apoase adecvate includ soluţie Ringer şi clorură de sodiu izotonică. Astfel de forme vor fi prezentate în formă de doză unică cum ar fi fiole sau dispozitive de injecţie de unică folosinţă, în forme multi-doză cum ar fi fiole din care doza adecvată poate fi sustrasă, sau într-o formă solidă sau pre-concentrată care poate fi utilizată pentru a prepara o formulare injectabilă. Dozele ilustrative de perfuzie pot varia de la aproximativ 1 la 1000 .mu./kg/minut de compus, amestecat cu un purtător farmaceutic pe o perioadă cuprinsă între câteva minute şi câteva zile.

Pentru administrare topică, compuşii pot fi amestecaţi cu un purtător farmaceutic la o concentraţie de aproximativ 0,1% până la aproximativ 10% medicament raportat la vehicul. Un alt mod de administrare a compuşilor invenţiei poate utiliza o formulare plasture pentru a afecta livrarea transdermică. Compuşii invenţiei pot fi administraţi alternativ în metode din această divulgare prin inhalare, pe căi nazale sau orale, de exemplu, într-o formulare spray conţinând de asemenea un purtător adecvat.

Compuşii exemplari utili în metodele din divulgare vor fi descrişi acum prin referire la schemele de sinteză ilustrative pentru prepararea lor generală de mai jos şi la exemplele specifice care urmează. Artizanii vor recunoaşte că, pentru a obţine diferiţii compuşi din acest document, materiile prime pot fi selectate în mod adecvat, astfel încât substituenţii doriţi în final să fie purtaţi prin schema de reacţie cu sau fără protejare, ca adecvaţi pentru a da produsul dorit. Alternativ, poate fi necesar sau dezirabil să se utilizeze, în locul substituentului dorit în final, o grupare adecvată care poate fi purtată prin schema de reacţie şi înlocuită cu substituentul dorit, ca adecvat. În afară de cazul când s-a specificat altfel, variabilele sunt aşa cum s-au definit mai sus referitor la Formula (I), precum şi la Formulele (IA)-(IE). Reacţiile pot fi efectuate între punctul de topire şi temperatura de reflux a solventului, şi preferabil între 0 °C şi temperatura de reflux a solventului. Reacţiile pot fi încălzite utilizând încălzirea convenţională sau încălzirea cu microunde. Reacţiile pot fi efectuate de asemenea peste temperatura normală de reflux a solventului, în vase de presiune etanşate.

Abrevieri

Tabelul 3. Abrevierile şi acronimele utilizate în acest document includ următoarele.

Tabelul 3.

Termen Acronim/Abreviere 2-Metiltetrahidrofuran 2-Me-THF Anhidridă acetică Ac2O Acetonitril ACN, MeCN Acid acetic AcOH Azobisizobutironitirile AIBN 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil BINAP 5-(Di-terţ-butilfosfino)-13',5'-trifenil-1'H-[1,4']bipirazol BippyPhos terţ-butilcarbamoil BOC Hexafluorofosfat de benzotriazol-1-iloxitri(dimetilamino)-fosfoniu BOP [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladiu(II) metansulfonat de [2-(di-1-adamantilfosfino)-2',4',6'-triizopropil-3,6-dimetoxibifenil] pre-catalizator BrettPhos Pd de generaţia a treia 1 ,1'-Carbonildiimidazol CDI Pământ de diatomee Celite 545, Celite® Acetat de cupru(II) Cu(OAc)2 Trifluorură de (dietilamino)sulf DAST 2-Diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenil DavePhos Di-terţ-butil azodicarboxilat DBAD N,N-Diciclohexilcarbodiimidă DCC Dicloretan DCE Clorură de metilen, diclorometan DCM Trifluorură de bis(2-metoxietil)aminosulf Deoxo-Fluor® 1,1,1-Triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-onă Dess-Martin periodinan Hidrură de diizobutilaluminiu DIBAL, DIBAL-H N,N-Diizopropiletilamină DIPEA, DIEA, bază Hunig N,N-Dimetilformamidă DMF Dimetil sulfoxid DMSO Deutero-dimetil sulfoxid DMSO-d6 Difenilfosfino ferocen dppf Di-terţ-butilfosfino ferocen dtbpf 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă EDCI, EDC, EDAC Ionizare Electrospray ESI Bromură de etil magneziu EtMgBr Acetat de etil EtOAc, sau EA, sau AcOEt Etanol EtOH Flash Cromatografie pe coloană FCC 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridincarboxilat de dietil Hantzsch Ester Hexafluorofosfat de 2-(1H-9-azobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminiu HATU Acid acetic HOAc 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HOAT, HOAt 1-Hidroxi-benzotriazol HOBt Cromatografie de lichide de înaltă performanţă HPLC Alcool izopropilic IPA Bromură de izopropil magneziu i-PrMgBr Acetat de potasiu KOAc Hidrură de litiu aluminiu LAH Litiu hexametildisililazidă LHMDS Acid meta-cloroperoxibenzoic mCPBA sau MCPBA Bromură de metil magneziu MeMgBr Deterometanol MeOD-d4 Metanol MeOH Clorură de mesil, Clorură de metansulfonil MsCl Ditionit de sodiu Na2S2O4 terţ-Butoxid de sodiu NaOtBu N-Bromosuccinimidă NBS N-Metilmorfolină NMM Tetrakis(trifenilfosfin)paladiu(0) Pd(PPh3)4 Tris(dibenzilidenaceton(dipaladiu (0) Pd2(dba)3 [1,1'-Bis(di-terţ-butilfosfino)ferocen]dicloropaladiu(III) PdCl2(dtbpf) Diclorură de bis(trifenilfosfin)paladiu(II) Paladiu(II)bis(trifenilfosfin)diclorură, PdCl2(PPh3)2 Oxiclorură de fosfor POCl3 Trifenilfosfină PPh3 Precipitat ppt Acid p-toluensulfonic p-TsOH, PTSA Tribromură de piridiniu Py+Br3 - bis(Tetrafluoroborat) de N-clorometil-N-fluorotrietilendiamoniu Selectfluor® Clorură de 2-(trimetilsilil)-etoximetil SEM-Cl [2-(Trimetilsilil)etoxi]metil acetal SEM Cromatografie în fluid supercritic SFC Clorură de tionil SOCh Fluorură de tetrabutilamoniu TBAF Trietil amină TEA Acid trifluoroacetic TFA Anhidridă trifluoroacetică TFAA Tetrahidrofuran THF Tetrahidropiran THP 4,5-bis(Difenilfosfino)-9,9-dimetilxanten XantPhos 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil XPhos

EXEMPLE PREPARATIVE

Compuşii exemplari utili în metodele de divulgare vor fi acum descrişi prin referire la schemele de sinteză de mai jos, ilustrative pentru prepararea lor generală şi la exemplele specifice de urmat.

În conformitate cu SCHEMA 1, 2-piridonele substituite cu Formula (IV) sau halopiridinele substituite cu Formula (V) sunt disponibile comercial sau accesibile prin sinteză. Adăugarea de 2-nitroacetamidă la un substrat carbonil α,β-nesaturat adecvat cu Formula (III) furnizează un compus 2-piridonă cu Formula (IV). 2-Nitroacetatul de etil reacţionează cu hidroxid de amoniu la temperatura camerei pentru o perioadă de 3-4 zile pentru a furniza 2-nitroacetamidă. O enamino cetonă cu Formula (III), unde R3 este -cicloalchilC3-8, sau alchilC1-5, este preparată prin reacţia 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanaminei cu o cetonă substituită adecvat disponibilă comercial sau accesibilă prin sinteză, cu Formula (II), acid p-toluensulfonic (p-TsOH), la temperaturi care variază de la 80-100 °C, pentru o perioadă de 12-24 h. Într-o metodă preferată 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamin cetona reacţionează cu 1-ciclopropiletanonă, acid p-toluensulfonic la 100 °C timp de 16 h. Un compus 2-piridonă cu Formula (IV) este preparat prin reacţia 2-nitroacetamidei cu o enamino cetonă cu Formula (III), unde R3 este -cicloalchilC3-8, în prezenţă de acetat de piperidiniu, într-un solvent adecvat cum ar fi apă, la temperatura camerei pentru o perioadă de 12-20 h. Halogenarea unui compus 2-piridonă cu Formula (IV) este obţinută sub condiţii de clorurare cunoscute unei persoane calificate în domeniu, furnizând o cloropiridină substituită cu Formula (V). De exemplu, prin reacţia unui compus cu Formula (IV) cu un agent de clorurare cum ar fi POCl3, SOCl2, PCl5, cu sau fără un solvent adecvat cum ar fi DMF, la temperaturi care variază de la 60- 100 °C, pentru o perioadă de 12 - 20 h. Într-o metodă preferată, agentul de clorurare este POCl3.

În conformitate cu SCHEMA 2, halopiridinele substituite sunt modificate pentru a furniza un compus cu Formula (V). Într-un exemplu specific, 2,4-difluoro-3-nitropiridină reacţionează cu un nucleofil adecvat cum ar fi o alchilamină sau heterocicloalchilamină, într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, THF, o temperatură care variază de la 60-100 °C, pentru o perioadă de 12 - 20 h, pentru a furniza un compus cu Formula (V) unde R5 este (-N(alchilC1-5)2) sau heterocicloalchilamină (morfolină) şi R3 este H. Într-o metodă preferată, nucleofilul este morfolină şi solventul este DMF. Într-un alt exemplu, 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina reacţionează cu un nucleofil adecvat cum ar fi o alchilamină (-N(alchilC1-5)2) sau alcoolamină (-N(CH3)(CH2CH2OH)), într-un solvent adecvat cum ar fi EtOH, la temperaturi care variază de la 0 °C la rt, pentru a furniza un compus cu Formula (V) unde R5 este - N(alchilC1-5)2 sau -N(CH3)(CH2CH2OH), şi R3 este -alchilC1-5, -haloalchilC1-5 sau H. Într-o metodă preferată, nucleofilul este 2-(metilamino)etan-1-ol şi solventul este EtOH. 2-Cloro-6-metil-3-nitropiridină este oxidat cu un agent de oxidare adecvat cum ar fi dicromat de sodiu dehidrat într-un solvent cum ar fi H2SO4, la temperaturi care variază de la temperatura camerei până la 50 °C, pentru o perioadă de 12-16 h, furnizează un compus cu Formula (V), unde R3 este -CO2H, şi o persoană calificată în domeniu recunoaşte că acidul poate fi în continuare transformat într-o grupare de amidă, ester sau alchil. 2-Cloro-6-metoxi-3-nitropiridina este demetilată, utilizând condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, pentru a furniza un compus cu Formula (V), unde R3 este -OH.

În conformitate cu SCHEMA 3, un compus cu Formula (VII), unde Ra este NO2, este esterificată în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, pentru a furniza un compus cu Formula (VIII). De exemplu, reacţia acidului 6-cloro-5-nitropicolinic cu un acid cum ar fi acid p-toluensulfonic, într-un solvent cum ar fi EtOH, la temperaturi care variază de la 60- 85 °C, pentru o perioadă de 12- 24 h furnizează 6-cloro-5-nitropicolinat de etil. Un compus cu Formula (VIII), unde Ra este NO2, este redus cu un agent reducător cum ar fi DIBAL, NaBH4, într-un solvent adecvat cum ar fi THF la temperaturi care variază de la 0- 30 °C, pentru o perioadă de 1-3 h, pentru a furniza un compus cu Formula (IX). Într-o metodă preferată, agentul reducător este DIBAL. Un compus cu Formula (IX), unde Ra este -NO2 sau -Br, este oxidat cu un agent de oxidare cum ar fi Dess-Martin periodinan, într-un solvent cum ar fi DCM, la temperatura camerei, pentru o perioadă de 1-3 h, pentru a furniza un compus cu Formula (X). Un compus cu Formula (X), unde Ra este -NO2 sau -Br, este fluorurat cu un agent de fluorurare cum ar fi DAST, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, la temperaturi care variază de la -50- 35 °C, pentru o perioadă de 30-90 minute pentru a furniza un compus cu Formula (XI).

În conformitate cu SCHEMA 4, un compus cu Formula (XII), unde Rb este halo sau alchilC1-5 şi X este C, N, O sau S, este nitrat în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu. De exemplu, reacţia unui compus cu Formula (XII), cu un agent de nitrare cum ar fi HNO3 fumans, într-un solvent cum ar fi H2SO4, la temperaturi care variază de la -50 °C la temperatura camerei, pentru o perioadă de 30 minute, furnizează un compus nitro cu Formula (XIII). Reducerea unui compus nitro cu Formula (XIII) este obţinută cu un agent reducător cum ar fi zinc praf într-o soluţie aq. de NH4CL, Pd/C sub o atmosferă de H2 (balon); într-un solvent adecvat cum ar fi EtOH, MeOH, la temperaturi care variază de la 20 - 70 °C, pentru o perioadă de 2-4 h pentru a furniza un compus amino cu Formula (XIV), unde Rb este halo sau -alchilC1-5 şi X este C, N, O sau S. În unele cazuri, o grupare de protecţie este instalată pe un compus cu Formula (XIII) înainte de reducerea grupării nitro.

În conformitate cu SCHEMA 5, un compus cu Formula (XVII), unde Z este C-Rc sau N, şi Rc este H, halo sau alchilC1-5, este accesibil dintr-un compus cu Formula (XV). Protejarea unui compus cu Formula (XV) cu o grupare de protecţie (PG) adecvată este obţinută cu Boc2O, într-un solvent cum ar fi THF, DMF, la temperaturi care variază de la 0-20° C, pentru o perioadă de 1 -3 h. Reducerea ulterioară a grupării nitro cu un agent reducător cum ar fi, Pd/C sub o atmosferă de H2 (balon); într-un solvent adecvat cum ar fi THF, EtOH, MeOH, la temperatura camerei, pentru o perioadă de 12-24 h, furnizează un compus amino cu Formula (XVI). Accesul la compusul indolină cu Formula (XVII), unde Z este C-Rc, şi Rc este H, halo sau alchilC1-5, este obţinut printr-o reducere în continuare, cu un agent reducător cum ar fi Pd/C sub o atmosferă de H2 (balon); într-un solvent adecvat cum ar fi EtOH, MeOH, la temperatura camerei, pentru o perioadă de 12-24 h.

În conformitate cu SCHEMA 6, un compus cu Formula (XXIII), unde X1 este C- Rc sau N, Rc este H, -Cl, -CH3, este accesibil în două etape de la un compus cu Formula (XX). Într-o primă etapă, protecţia unui compus cu Formula (XX) cu o grupare de protecţie adecvată cum ar fi SEM, furnizează un compus cu Formula (XXI). De exemplu, reacţia 5-nitro-1H-indazolului cu o bază cum ar fi NaH, şi o grupare de protecţie (PG) cum ar fi SEM-Cl, într-un solvent cum ar fi DMF, la temperaturi care variază de la 0 °C la temperatura camerei, pentru o perioadă de 1-3 h furnizează 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol şi 5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol. Într-o a doua etapă, reducerea unui compus nitro cu Formula (XXI) cu un agent reducător adecvat cum ar fi Pd/C, într-un solvent cum ar fi EtOH, la temperatura camerei, pentru o perioadă de 12-24 h furnizează un compus cu Formula (XXIII). În etapa de protecţie, gruparea de protecţie SEM poate merge fie pe azot în inelul de 5-membri.

În conformitate cu SCHEMA 7, un compus cu Formula (XVIII), unde Rc este H, halo sau alchilC1-5, este disponibil comercial sau accesibil prin sinteză. Un compus cu Formula (XXIII), unde Rc este alchilC1-5, este accesibil de la un compus cu Formula (XVIII), unde Rc este H. Bromurarea unui compus cu Formula (XVIII) cu un agent de bromurare cum ar fi brom, sub condiţii acide, cum ar fi acid acetic, la temperaturi care variază de la 0 °C la temperatura camerei, pentru o perioadă de 30 minute până la 1 h furnizează un compus anilină cu Formula (XIX), unde Rc este Br. Un compus disponibil comercial sau accesibil prin sinteză cu Formula (XIX), unde Rc este H, halo sau alchilC1-5, suferă nitrozare urmată de ciclizare, sub condiţii acide, cum ar fi acid acetic şi nitrit de sodiu, într-un solvent cum ar fi apă, la temperaturi care variază de la 0-20 °C, pentru o perioadă de 30 min până la 1 h pentru a furniza un compus cu Formula (XX). Protejarea, urmată de reducerea unui compus cu Formula (XX), aşa cum s-a descris anterior, când Rc este H, halo sau alchilC1-4 dau un compus cu Formula (XXIII).

Într-un alt exemplu, o etapă de cuplare încrucişată a unui compus cu Formula (XX), unde Rc este halo, permite introducerea unui nou substituent. De exemplu, reacţia 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazolului sub o reacţie de cuplare încrucişată mediată de un metal cu o anhidridă alchil boronică, cum ar fi trimetilboroximă, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi Pd(PPh3)4, o bază cum ar fi Cs2CO3, K2CO3, într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, DMF, la temperaturi care variază de la temperatura camerei până la 105 °C, pentru o perioadă de 16 h furnizează 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimthylsilil)etoxi)metil)-1H-indazol, un compus cu Formula (XXII), unde Rc este -CH3.

În conformitate cu SCHEMA 8, un compus disponibil comercial sau accesibil prin sinteză cu Formula (XXIV) unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, Rg este -Br sau I, şi HAL3 este -Br sau -Cl, reacţionează într-o reacţie de cuplare încrucişată mediată de metal cu o alchină terminală cu Formula (XXV), unde Re este alchilC1-5, haloalchilC1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalchilC3-8, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, sau fenil, 4-fluorofenil, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi PdCl2(Ph3)2. Pd(PPh3)4, o amină bazică cum ar fi Et3N, într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, DMF, la temperaturi care variază de la 50 până la 100 °C, pentru o perioadă de 16 până la 40 h, pentru a furniza un compus cu Formula (XXVI), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, Re este alchilC1-5, haloalchilC1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalchilC3-8, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil, sau 4-fluorofenil, şi HAL3 este -Br sau -Cl.

Un compus cu Formula (XXIV), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, HAL3 este -Br sau -Cl, şi Rg este H sau -OH, unde Rg este transformat într-un halogen sau triflat (OTf), prin metode cunoscute de o persoană calificată în domeniu, la un compus cu Formula (XXIV). Un compus cu Formula (XXIV), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, HAL3 este -Br sau -Cl, şi Rg este -Br, -I, -OTf, reacţionează sub condiţii de cuplare încrucişată mediată de metal cu o alchină terminală cu Formula (XXV) aşa cum s-a descris mai sus pentru a da un compus cu Formula (XXVI).

Alternativ, un compus cu Formula (XXIV), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, HAL3 este -Br sau -Cl, şi Rg este -I, poate suferi o reacţie Stille pentru a da un compus cu Formula (XXVI). De exemplu, 2-cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridină, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi Pd(PPh3)4 unui co-catalizator cum ar fi CuI şi unui alchinil stanan, cum ar fi tributil(1-propinil)staniu, într-un solvent adecvat cum ar fi toluen, DMF la temperaturi care variază de la 50 până la 100 °C, pentru o perioadă de 16 h, pentru a furniza 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină.

În conformitate cu SCHEMA 9, un compus cu Formula (XX), unde Rc este H, este fluorurat, cu un agent de fluorurare electrofil cum ar fi Selectfluor®, într-un solvent cum ar fi acid acetic, cu un co-solvent cum ar fi ACN, cu încălzire la microunde până la 150 °C, pentru o perioadă de 30 min, pentru a furniza un compus cu Formula (XXVII). Un compus nitro cu Formula (XXVII) este redus în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, şi descrise anterior, pentru a furniza un compus cu Formula (XXVIII), unde Rc este H.

În conformitate cu SCHEMA 10, o halopiridină substituită cu Formula (V), disponibilă comercial sau accesibilă prin sinteză, reacţionează cu o amină disponibilă comercial sau accesibilă prin sinteză cu Formula (XXIX) în prezenţa unei baze cum ar fi DIEA, TEA, într-un solvent cum ar fi EtOH, DMF, THF, la temperaturi care variază de la 70 până la 110 °C, utilizând încălzirea convenţională sau cu microunde, pentru a furniza un compus cu Formula (XXX). Aşa cum s-a descris în schemele de mai sus, aminele cu Formula (XXIX) accesibile prin sinteză cuprind amine cu Formula (XIV), (XVI), (XVII), şi (XXVIII); toate acestea pot fi sau nu protejate cu o grupare de protecţie cum ar fi BOC sau SEM. Reducerea grupării nitro dintr-un compus cu Formula (XXX), utilizând metode descrise anterior, furnizează un compus cu Formula (XXXI). Într-o metodă alternativă, o halopiridină substituită cu Formula (V) reacţionează cu o amină disponibilă comercial sau accesibilă prin sinteză cu Formula (XXIX) într-un solvent cum ar fi DMF, la o temperatură de aproximativ 110 °C, pentru o perioadă de 3 h, urmată de adăugare de ditionit de sodiu, cu încălzire suplimentară la o temperatură de aproximativ 110 °C, pentru o perioadă de 5 h, pentru a furniza un compus cu Formula (XXXI).

În conformitate cu SCHEMA 11, un compus cu Formula (XXXI), R3 este H, halo, alchilC1-5, haloalchilC1-5, sau alcoxiC1-5, R4 este H sau alchilC1-5, şi R5 este H, reacţionează cu o aldehidă cu Formula (XXXII), unde R1 este -CH2CH2CO2CH3, alchilC1-5, fenil, benzil, 4-fluorofenil, 2-clorofenil, cicloalchilC3-8, -(CH2)cicloalchilC3-8, 6-fluoro-3-piridil, 2-fluoro-4-piridil, tetrahidropiran, tetrahidrofuran, pirazin-2-ilmetil, tienil, 2-furil, în prezenţă de ditionit de sodiu, într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, la temperaturi care variază de la 80-120 °C, pentru o perioadă de 12-18 h pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N. În cazuri în care gruparea NH2-R2 utilizează o grupare de protecţie, o etapă de deprotejare se adaugă la sfârşit pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N.

Într-o metodă similară, un compus cu Formula (XXXI), reacţionează cu o aldehidă cu Formula (XXXII) în prezenţa unui catalizator cum ar fi Cu(OAc)2, într-un solvent cum ar fi AcOH, la o temperatură de aproximativ 40 °C, pentru o perioadă de aproximativ 2-5 h, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N.

În conformitate cu SCHEMA 12, un compus cu Formula (XXXI), unde R3 este haloalchilC1-5, şi R4 şi R5 sunt H, reacţionează cu 2,2,2-tricloroacetimidat de metil, într-un solvent cum ar fi AcOH, pentru o perioadă de 12-18 h, la o temperatură de aproximativ rt până la 70 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde R1 este -CCl3, R3 este haloalchilC1-5, şi R5 este H.

Într-o metodă similară, un compus cu Formula (XXXI), unde R3 este haloalchilC1-5, şi R4 şi R5 sunt H, reacţionează cu acid trifluoroacetic (TFA), acid 2,2-difluoropropanoic, acid 2,2-difluoroacetic, acid 3,3,3-trifluoropropanoic, cu solventul nostru sau fără un solvent cum ar fi acid trifluorometansulfonic, la o temperatură de aproximativ 70 -120 °C, pentru o perioadă de 12-72 h, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, şi R1 este -haloalchilC1-5.

Într-o metodă similară, un compus cu Formula (XXXI), unde R3 este haloalchilC1-5, şi R4 şi R5 sunt H, reacţionează cu tetraetilortocarbonat pentru o perioadă de 12-18 h, la o temperatură de aproximativ rt până la 70 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, şi R1 este -OCH2CH3.

Într-o metodă similară, un compus cu Formula (XXXI), unde R3 este haloalchilC1-5, R4 şi R5 sunt H, reacţionează cu un compus izocianat cu Formula Rf-N=C=S, unde Rf este alchilC1-5 sau cicloalchilC3-8, un agent de cuplare cum ar fi diciclohexil carbodiimidă, pentru o perioadă de 12-18 h, la o temperatură de aproximativ rt până la 70 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, şi R1 este -NH(alchilC1-5) sau -NH(cicloalchilC3-8).

În conformitate cu SCHEMA 13, un compus aminopiridină substituită cu Formula (XXXI), unde R3 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, cicloalchilC3-8, R4 este H, şi R5 este H, sau alchilC1-5, este acilat cu un acid activat substituit cu Formula R1(C=O)Y, unde R1 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, cicloalchilC3-8, fenil, sau heteroaril, şi Y este -OH sau -Cl. De exemplu, un compus cu Formula (XXXI) reacţionează cu un acid cu Formula R1(C=O)Y în prezenţa unui agent de deshidratare cum ar fi HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, anhidridă propilfosfonică (T3P), o bază selectată adecvat cum ar fi DIPEA, TEA, într-un solvent cum ar fi toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, sau un amestec al acestora, pentru a da un compus cu Formula (XXXII). Într-o realizare preferată în mod special un compus cu Formula (XXXII) este obţinut utilizând agentul de deshidratare HATU, baza TEA, şi solventul DMF. Într-o altă realizare, un compus cu Formula (XXXI) reacţionează cu un acid cu Formula R1(C=O)Y în prezenţă de NaH în DMF la 60 °C. Alternativ, un compus cu Formula (XXXI) reacţionează cu o clorură acidă cu Formula R1(C=O)Y în prezenţă de bază cum ar fi DIPEA, TEA, într-un solvent organic cum ar fi toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM, pentru a da un compus cu Formula (XXXII). Un compus cu Formula (XXXII) este ciclizat la un compus cu Formula (I), unde X este N, în prezenţa unui acid, cum ar fi acid acetic, la 80 °C timp de 16 h.

În conformitate cu SCHEMA 14, un compus cu Formula (IA), unde R3 este alchilC1-5, şi R5 este H, este oxidat în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, pentru a da un compus cu Formula (I) unde R5 este -OH. De exemplu, reacţia unui compus cu Formula (IA), unde R1 este 4-fluorofenil, R2 este benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, R3 este -CH3, R5 este H, este oxidat cu un agent de oxidare cum ar fi mCPBA, într-un solvent adecvat cum ar fi AcOH, la temperaturi care variază de la 100-130 °C, utilizând încălzirea convenţională sau cu microunde, furnizează un compus cu Formula (I), unde X este N,şi R5 este -OH.

Un compus cu Formula (IA), unde R1 este haloalchilC1-5, R3 este halo, R5 este H, reacţionează într-o reacţie de cuplare încrucişată catalizată de fier, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde R3 este alchilC1-5. De exemplu, un compus cu Formula (IA), unde R3 este -Cl, reacţionează cu un catalizator de fier adecvat cum ar fi fier (III) acetilacetonat (Fe(acac)3), un reactiv alchilmagneziu, un aditiv cum ar fi NMP, într-un solvent adecvat cum ar fi THF, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R3 este alchilC1-5. Într-o metodă preferată, catalizatorul de fier este Fe(acac)3.

Un compus cu Formula (IA), unde R3 este halo, reacţionează cu o amină adecvată într-o reacţie de deplasare nucleofilă în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu. De exemplu, un compus cu Formula (IA), unde R3 este -F, reacţionează cu un nucleofil cum ar fi piperidină, morfolină, -N(CH3)2, o bază cum ar fi DIEA, într-un solvent adecvat cum ar fi DMSO, la temperaturi care variază de la 90-120 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R3 este piperidină.

Un compus cu Formula (IA), unde R3 şi R5 sunt H, şi R1 este fenil, este difluorometilată pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R3 este -CHF2, R5 este H, şi R1 este fenil; sau unde R3 este H, R5 este -CHF2 şi R1 este fenil; sau unde R3 şi R5 sunt H şi R1 este 4-difluorometilfenil. De exemplu, reacţia unui compus cu Formula (IA), unde R3 şi R5 sunt H, şi R1 este fenil, cu difluorometansulfinat de zinc, hidroperoxid de terţ-butil, într-un solvent adecvat cum ar fi DCE, DMSO, H2O, sau un amestec al acestora, la o temperatură de aproximativ 50-100 °C, pentru o perioadă de 24-73 h. Într-o metodă similară, un compus cu Formula (IA) unde R3 şi R5 sunt H, şi R1 este fenil, este alchilat utilizând bis((izopropilsulfinil)oxi)zinc în loc de difluorometansulfinat de zinc, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R3 este H, R5 este - CH(CH3)2 şi R1 este fenil.

Un compus cu Formula (I) unde X este N, R3 este -CH2OH, şi R5 este H, este preparat dintr-un compus cu Formula (IA), unde R3 este -CO2H, şi R5 este H în două etape. Formula (IA), unde R3 este -CO2H, şi R5 este H mai întâi se esterificată, utilizând condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu. De exemplu, prin reacţie cu un acid adecvat, cum ar fi p-TsOH, H2SO4, într-un solvent alcoolic adecvat cum ar fi MeOH, EtOH la temperaturi care variază de la 50-80 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (IA), unde R3 este -CO2alchilC1-5, şi R5 este H. Într-o a doua etapă, reducerea unui compus ester cu Formula (IA), unde R3 este -CO2alchilC1-5, şi R5 este H cu un agent reducător adecvat cum ar fi LAH, într-un solvent adecvat cum ar fi THF, furnizează un compus cu Formula (I) unde X este N, R3 este -CH2OH, şi R5 este H.

Un compus cu Formula (I) unde X este N, R1 este -CH2CH2CH2OH, R3 este -haloalchilC1-5, şi R5 este H, este preparat dintr-un compus cu Formula (IA), unde R1 este -CH2CH2CO2CH3, R3 este -haloalchilC1-5, şi R5 este H, utilizând condiţii de reducere descrise anterior. Într-o metodă preferată, agentul reducător este LAH şi solventul este THF.

Un compus cu Formula (I) unde R1 este -C(=O)NH(alchilC1-5), -C(=O)N(alchilC1-5)2, -C(=O)azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, sau -C(=O)NH-fenil, R3 este -haloalchilC1-5, şi R5 este H este preparat dintr-un compus cu Formula (1A), unde R1 este haloalchilC1-5, R3 este -haloalchilC1-5, şi R5 este H. De exemplu, un compus cu Formula (1A), unde R1 este -CCl3, reacţionează cu o amină cum ar fi azetidină, anilină, -NH(alchilC1-5)2, o bază cum ar fi K2CO3, NaHCO3, într-un solvent cum ar fi ACN, THF, DMF, H2O, sau un amestec al acestora, la temperaturi care variază de la 65-90 °C, pentru o perioadă de 12-24 h, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este -C(=O)NH(alchilC1-5), -C(=O)N(alchilC1-5)2, -C(=O)azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, sau -C(=O)NH-fenil. Într-o metodă similară, amina a fost ciclopropil amină, baza este TEA, şi se adaugă un reactiv de cuplare cum ar fi HOBt.

Un compus cu Formula (1A) unde R2 este substituit cu -Br, reacţionează într-o reacţie de cuplare încrucişată mediată de metal pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde R2 este substituit cu -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CH=CH-CH2OH, şi fenil. De exemplu, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina reacţionează cu un acid fenil boronic, boronat ester, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi PdCl2(dtbpf), Pd(PPh3)4, o bază cum ar fi K3PO4, Na2CO3 aq., într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, DMF, sub încălzire cu microunde la 100 °C, pentru o perioadă de 30 min pentru a furniza un compus cu Formula (I), specific 3-(7-fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. Acolo unde boronat esterul are o grupare de protecţie cum ar fi o THP instalată, o etapă de deprotejare după etapa de cuplare este necesară pentru a da un compus cu Formula (I). Într-un alt exemplu, 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina poate suferi o reacţie Stille, cu tributilvinilstaniu, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi Pd(PPh3)4, într-un solvent adecvat cum ar fi toluen, sub încălzire cu microunde la 140 °C, pentru o perioadă de 45 min pentru a furniza un compus cu Formula (I), specific 2,5-bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Un compus cu Formula (IA), unde R1 şi R3 sunt haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, este oxidat în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, pentru a furniza N-oxidul compusului cu Formula (I), unde X este N, R1 şi R3 sunt haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este 1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oxid. De exemplu, 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina reacţionează cu H2O2 şi TFAA, într-un solvent cum ar fi DCM, la temperaturi care variază de la 0 °C la temperatura camerei, pentru a furniza 5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-b]piridin 7-oxid.

Un compus cu Formula (IA), unde R1 este cicloalchilC3-8, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este benzo[d]tiazol-2(3H)-onă este alchilată cu un agent de alchilare cum ar fi MeI, o bază cum ar fi NaH, într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este cicloalchilC3-8, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Un compus cu Formula (IA), unde R1 este alchilC1-5, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 1H-indazol-5-il substituit cu -Br, este tritiat, prin reacţie cu Pd/C, 3H gaz, într-un solvent adecvat cum ar fi EtOH, pentru o perioadă de 8-12 h, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este alchilC1-5, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 1H-indazol-5-il substituit cu 3H.

Un compus cu Formula (IA), unde R1 este haloalchilC1-5, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este substituit cu -CH=CH-CH2OH, este redus, sub condiţii de hidrogenare cunoscute unei persoane calificate în domeniu, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este haloalchilC1-5, R3 este haloalchilC1-5, R5 este H, şi R2 este substituit cu -CH2CH2CH2OH sau -CH2CH2CH3. Într-o metodă preferată, reacţia este efectuată într-un reactor H-Cube, sub 60 bar de H2, într-un solvent adecvat cum ar fi MeOH sau EtOH, şi Pd/C drept catalizator. Într-o metodă similară, un compus cu Formula (1A), unde R1 este haloalchilC1-5, R3 este -CH=CH-CH2OH, şi R5 este H este redus la un compus cu Formula (I) unde X este N, R1 este haloalchilC1-5, R3 este -CH2CH2CH2OH sau -CH2CH2CH3, şi R5 este H.

În conformitate cu SCHEMA 15, un compus cu Formula (IB), unde R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, unde fiecare R2a este substituit opţional cu halo, sau alchilC1-5, este deprotejat cu acid cum ar fi TFA, HCl, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N şi R2 este 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, unde fiecare R2 este substituit opţional cu halo, sau alchilC1-5.

Un compus cu Formula (IB), unde R1 este cicloalchilC3-8, R3c este -OH, R5 este H, şi R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinil, unde fiecare R2a este substituit opţional cu halo, sau alchilC1-5, este alchilat în condiţii cunoscute unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, o reacţie cu un agent de alchilare cum ar fi MeI, o bază cum ar fi NaH, LiH într-un solvent adecvat cum ar fi DMF, la temperaturi care variază de la 0 °C la temperatura camerei, pentru a furniza un compus cu Formula (IB) unde R3c este -alcoxiC1-5. Deprotejarea ulterioară a trimetilsililului dintr-un compus cu Formula (IB), utilizând condiţii descrise anterior, furnizează un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este cicloalchilC3-8, R3 este -alcoxiC1-5, R5 este H, şi R2 este 1H-indazol, benzo[d]tiazol-2(3H)-onă, sau 1H-pirazolo[3,4-b]piridină fiecare substituit opţional cu halo, sau alchilC1-5.

Un compus cu Formula (IB), unde R1 este haloalchilC1-5, R3c este halo, R5 este H, şi R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, reacţionează într-o reacţie de cuplare încrucişată mediată de metal cu o halogenură de alchilzinc pentru a furniza un compus cu Formula (IB), unde R3c este cicloalchilC3-8. De exemplu, reacţia unui compus cu Formula (IB), unde R1 este haloalchilC1-5, R3c este halo, R5 este H, şi R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil cu un catalizator de paladiu cum ar fi Pd(OAc)2, un ligand cum ar fi Ru-Phos, într-un solvent adecvat cum ar fi THF, furnizează un compus cu Formula (IB), unde R1 este haloalchilC1-5, R3c este cicloalchilC3-8, R5 este H, şi R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil. Deprotejarea grupării de protecţie trimetilsilil utilizând condiţii descrise anterior furnizează un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este haloalchilC1-5, R3 este cicloalchilC3-8, R5 este H, şi R2 este 1H-indazol.

Un compus cu Formula (IB), unde R1 este alchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, R3c este -C(=O)N(CH3)OCH3, şi R5 este H, reacţionează cu bromură de metilmagneziu, într-un solvent cum ar fi THF, la temperaturi care variază de la -45 până la 0 °C, pentru a furniza un compus cu Formula (IB), unde R1 este alchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, R3c este -C(=O)CH3, şi R5 este H. Un compus cu Formula (IB), unde R1 este alchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, R3c este -C(=O)CH3, şi R5 este H, este fluorurat în condiţii descrise anterior pentru a furniza un compus cu Formula (IB), unde R1 este alchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, R3c este -CF2CH3, şi R5 este H. Într-o metodă preferată, agentul de fluorurare este DAST. Un compus cu Formula (IB), unde R1 este alchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil, R3c este -CF2CH3, şi R5 este H este deprotejat utilizând condiţii descrise anterior pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este N, R1 este alchilC1-5, R2 este 1H-indazol, R3 este -CF2CH3, şi R5 este H.

În conformitate cu SCHEMA 16, un compus cu Formula (XXVI), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, haloalchilC1-5, sau alcoxiC1-5, şi HAL3 este -Br sau -Cl, reacţionează într-un singur vas cu un compus amină,cu Formula (XXIX) prin SNAr mediată de metal, şi ciclizarea intermediarului amino alchinil piridină. Un compus cu Formula (XXVI) în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi BrettPhos Pd, precatalizator de generaţia a treia, Pd2(dba)3, cu sau fără un ligand cum ar fi XantPhos, XPhos, DavePhos, o bază cum ar fi Cs2CO3, K2CO3 într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, toluen, la temperaturi care variază de la 100 - 110 °C, pentru o perioadă de 3 până la 18 h, furnizează un compus cu Formula (I), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, haloalchilC1-5, sau alcoxiC1-5, şi R1 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalchilC3-8, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil, sau 4-fluorofenil.

Alternativ, într-un procedeu în două etape, pornind de la un compus cu Formula (XXVI) dă un compus cu Formula (I) prin intermediul unui compus alchinil piridină cu Formula (XXXIII). Un compus cu Formula (XXXIII), este accesibil dintr-un compus cu Formula (XXIV) şi un compus NH2-R2 cu Formula (XXIX), în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi precatalizator de generaţia a treia BrettPhos Pd, o bază cum ar fi Cs2CO3, K2CO3, într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, toluen, la temperaturi care variază de la 100 - 120 °C, pentru o perioadă de 12 până la 96 h, pentru a furniza un compus cu Formula (XXXIII). Un compus cu Formula (XXXIII) suferă o inchidere de inel sub condiţiile mediate de Pd de mai sus sau în prezenţa unui catalizator de aur cum ar fi AuCl3, într-un solvent cum ar fi EtOH, MeOH, la 80 °C, pentru o perioadă de 30 min, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este CH. Închiderea inelului poate fi de asemenea realizată prin utilizarea unui reactiv cum ar fi TBAF.

În conformitate cu SCHEMA 17, un compus cu Formula (1D) este accesibil printr-o reacţie de cuplare încrucişată mediată de metal dintr-un compus cu Formula (XXXVI), unde R3 este alchilC1-5 sau haloalchilC1-5, cu, 5-bromo-7-metil-1-((2-(trimthylsflyl)etoxi)metil)-1H-indazol sau 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol, în prezenţa unui catalizator de paladiu cum ar fi [Pd(II)(π-Cinamil)Cl]2, un ligand cum ar fi BippyPhos, o bază cum ar fi NaOtBu, într-un solvent adecvat cum ar fi 1,4-dioxan, cu încălzire la microunde la 150 -180 °C, pentru o perioadă de 30 min.

În conformitate cu SCHEMA 18, un hidroximetil compus cu Formula (IC), unde R1 este CH2OH, este mesilat, apoi redusă pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este CH, R1 este alchilC1-5, şi R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5. Într-o metodă de mesilare preferată, agentul de mesilare este clorură de metansulfonil, baza este DIEA, şi solventul este DCM. Într-o metodă de reducere preferată, condiţiile reducătoare sunt Pd/C, sub o atmosferă de H2, într-un solvent cum ar fi MeOH.

Un compus hidroximetil cu Formula (IC) unde R1 este CH2OH, este oxidat la o aldehidă cu Formula (IC) unde R1 este CHO, utilizând condiţii de oxidare cunoscute unei persoane calificate în domeniu, de exemplu, DMP (Dess-Martin periodinan), SO3-piridină, condiţii Swern [(COCl)2, DMSO, Et3N], PCC, într-un solvent cum ar fi EtOAc, DMSO, DCM, la temperaturi care variază de la aproximativ -78 °C la temperatura camerei. Într-o metodă preferată, un compus cu Formula (IC) este oxidat cu Dess-Martin periodinan, în DCM, la 20 °C timp de 1 oră. Un compus carbonil cu Formula (IC) unde R1 este CHO, este fluorurat cu un agent de fluorurare cum ar fi, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, la temperaturi care variază de la -78 °C până la 50 °C, pentru o perioadă de 2-16 h. Într-o metodă preferată, o Formulă (IC) unde R1 este CHO, reacţionează cu un agent de fluorurare cum ar fi DAST, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, la 0 până la 30 °C, timp de 5 ore, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este CH, şi R1 este CHF2.

În conformitate cu SCHEMA 19. un compus cu Formula (1D), unde R3 este haloalchilC1-5, R1 şi R6a sunt H, şi R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil substituit opţional cu halo, sau alchilC1-5, reacţionează sub condiţii de formilare Vilsmeier-Haack (POCl3, DMF), pentru a furniza un compus cu Formula (1D) unde R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil substituit opţional cu halo sau alchilC1-5, şi R6a este C(=O)H. Un produs suplimentar al reacţiei Vilsmeier-Haack este un compus cu Formula (I), unde X este CR6, R6 este H, R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, şi R2 este 1H-indazol substituit opţional cu alchilC1-5. Deprotejarea grupării de protecţie trimetilsilil dintr-un compus cu Formula (1D) utilizând condiţiile descrise anterior furnizează un compus cu Formula (1D) unde R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este 1H-indazol substituit opţional cu halo sau alchilC1-5, şi R6a este C(=O)H. Reacţia Baeyer-Villiger a unui compus cu Formula (1D) unde R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este 1H-indazol substituit opţional cu alchilC1-5, cu mCPBA şi îndepărtarea grupării acetat rezultate dau un compus cu Formula (I), unde X este CR6, R6 este -OH, R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, şi R2 este 1H-indazol substituit opţional cu alchilC1-5.

Un compus cu Formula (1D) unde R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil substituit opţional cu halo sau alchilC1-5, şi R6a este C(=O)H. Alternativ, funcţiunea aldehidă dintr-un compus cu Formula (XIII), este fluorurată cu un agent de fluorurare cum ar fi, DAST, XtalFluor®, Deoxo-Fluor®, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, la temperaturi care variază de la -78 °C până la 50 °C, pentru o perioadă de 2-16 h. Într-o metodă preferată, un compus cu Formula (1D) unde R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil substituit opţional cu alchilC1-5, reacţionează cu un agent de fluorurare cum ar fi DAST, într-un solvent adecvat cum ar fi DCM, la 0 până la 50 °C, timp de 16 h, pentru a furniza un compus cu Formula (ID) unde X este CR6, R6 este -haloalchilC1-5, R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, R2a este un 1H-indazol protejat cu trimetilsilil substituit opţional cu alchilC1-5. Deprotejarea grupării de protecţie trimetilsilil dintr-un compus cu Formula (1D) utilizând condiţii descrise anterior furnizează un compus cu Formula (1), X este CR6, R6 este -haloalchilC1-5, R1 este H, R3 este haloalchilC1-5, şi R2 este 1H-indazol substituit opţional cu halo sau alchilC1-5.

În conformitate cu SCHEMA 20, un compus cu Formula (I), unde R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, R1 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalchilC3-8, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil, sau 4-fluorofenil, este accesibil de la un compus cu Formula (XXXIV) în două etape. În prima etapă, un compus cu Formula (XXXIV) este bromurat la tribromo intermediar (XXXV), utilizând tribromură de piridiniu în tBuOH la 20 °C timp de 2-3 h. Intermediarul (XXXV) este utilizat direct în a doua etapă fără izolare. Intermediarul tribromură (XXXV) poate fi redus cu un agent reducător, cum ar fi zinc praf, într-un solvent cum ar fi acid acetic, la 20 °C, pentru o perioadă de 30 min până la 1 h. Într-o metodă preferată, un compus cu Formula (XXXV) reacţionează cu zinc praf în acid acetic la 20 °C timp de 30 min pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este C-R6, R6 este Br, R1 este alchilC1-5, haloalchilC1-5, -CH2OCH3, -CH(OCH3)(CH3), cicloalchilC3-8, tetrahidrofuran, -CH2O-tetrahidropiran, fenil, sau 4-fluorofenil, R3 este H, halo, alchilC1-5, alcoxiC1-5, sau haloalchilC1-5, şi R2 este indolin-2-onă. Într-o metodă alternativă, un compus cu Formula (XXXIV) este oxidat cu tribromură de piridiniu într-un solvent cum ar fi apă, AcOH, sau un amestec al acestora, la temperaturi care variază de la 80-90 °C, pentru o perioadă de 16-24 ore, pentru a furniza un compus cu Formula (I), unde X este C-R6 şi R6 este H.

Încorporarea de 18F sau 19F într-un compus cu Formula (I), unde R1 este piridinil substituit cu -Cl, -Br, -F, este efectuată în conformitate cu o metodă cum ar fi cea descrisă în Exemplul 444 şi 445. Într-o manieră asemănătoare, pot fi preparaţi alţi compuşi cu Formula (I) pentru utilizare în studii PET.

Compuşii cu Formula (I) pot fi convertiţi la sărurile lor corespunzătoare utilizând metode cunoscute cuiva având calificare obişnuită în domeniu. De exemplu, o amină cu Formula (I) este tratată cu acid trifluoroacetic, HCl, sau acid citric într-un solvent cum ar fi Et2O, CH2Cl2, THF, CH3OH, cloroform, sau izopropanol pentru a furniza forma corespunzătoare de sare. Alternativ, săruri cu acid trifluoroacetic sau acid formic sunt obţinute ca rezultat al condiţiilor de purificare prin HPLC cu fază inversă. Formele cristaline ale sărurilor acceptabile farmaceutic ale compuşilor cu Formula (I) pot fi obţinute în formă cristalină prin recristalizare din solvenţi polari (incluzând amestecuri de solvenţi polari şi amestecuri apoase de solvenţi polari) sau din solvenţi nepolari (incluzând amestecuri de solvenţi nepolari).

Acolo unde compuşii în conformitate cu această invenţie au cel puţin un centru chiral, ei pot exista corespunzător ca enantiomeri. Acolo unde compuşii posedă doi sau mai mulţi centri chirali, ei pot exista suplimentar ca diastereomeri. Trebuie să se înţeleagă că toţi astfel de izomeri şi amestecurile acestora sunt cuprinşi în domeniul prezentei invenţii.

Compuşii preparaţi în conformitate cu schemele descrise mai sus pot fi obţinuţi ca forme singure, cum ar fi enantiomeri singuri, prin sinteză specifică formei, sau prin rezoluţie. Compuşii preparaţi în conformitate cu schemele de mai sus pot fi obţinuţi alternativ ca amestecuri de forme diferite, cum ar fi amestecuri racemice (1:1) sau neracemice (nu 1:1). În cazul în care sunt obţinute amestecuri racemice şi neracemice de enantiomeri, enantiomerii singuri pot fi izolaţi utilizând metode de separare convenţionale, cunoscute cuiva având calificare obişnuită în domeniu, cum ar fi cromatografie chirală, recristalizare, formarea sării diastereomerice, derivatizare în aducţi diastereomerici, biotransformare, sau transformare enzimatică.). În cazul în care sunt obţinute amestecuri regioizomerice sau amestecuri de diastereomeri, ca aplicabile, izomeri individuali pot fi separaţi utilizând metode convenţionale cum ar fi cromatografie sau cristalizare.

Următoarele exemple specifice sunt furnizate pentru a ilustra în continuare invenţia şi diferite realizări preferate.

EXEMPLE

În obţinerea compuşilor descrişi în exemplele mai jos şi a datelor analitice corespunzătoare, următoarele protocoale experimentale şi analitice au fost urmate, dacă nu este indicat altfel.

Dacă nu se afirmă altfel, amestecurile de reacţie au fost agitate magnetic la rt (rt) sub o atmosferă de azot. Unde soluţii au fost „uscate«, ele au fost în general uscate pe un agent de uscare cum ar fi Na2SO4 sau MgSO4. În cazul în care amestecurile, soluţiile şi extractele au fost „concentrate«, ele au fost concentrate în mod obişnuit într-un evaporator rotativ sub presiune redusă. Reacţiile sub condiţii de iradiere cu microunde au fost efectuate într-un Biotage Initiator sau CEM (Microwave Reactor) Discover instrument.

Pentru reacţiile efectuate sub condiţii de flux continuu, „trecute printr-un mixer LTF-VS« se referă la utilizarea unei pompe Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump care este în legătură printr-un tub 1/16« din PTFE (PoliTetraFluoroEtilenă) cu un mixer LTF-VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com), dacă nu este indicat altfel.

Cromatografia pe silicagel cu fază normală (FCC) a fost efectuată pe silicagel (SiO2) utilizând cartuşe preambalate.

Cromatografie preparativă de lichide de înaltă performanţă cu fază inversă (RP HPLC) a fost efectuată fie pe:

Un aparat Agilent HPLC cu o coloană Xterra Prep RP18 (5 µM, 30 x 100 sau 50 x 150mm) sau o coloană XBridge C18 OBD (5 µM, 30 x 100 sau 50 x 150mm), şi o fază mobilă de ACN 5% în NH4OH 20mM menţinută timp de 2 min, apoi un gradient de ACN 5-99% în timp de 15 min, apoi menţinută la ACN 99% timp de 5 min, cu un debit de 40 sau 80 mL/min.

fie

Un aparat Shimadzu LC-8A Series HPLC cu o coloană Inertsil ODS-3 (3 µm, 30 x 100mm, T = 45 °C), fază mobilă de ACN 5% în H2O (ambele cu TFA 0,05%) a fost menţinută timp de 1 min, apoi un gradient de ACN 5-99% în timp de 6 min, apoi menţinută la 99% ACN timp de 3 min, cu un debit de 80 mL/min.

fie

Un aparat Shimadzu LC-8A Series HPLC cu o coloană XBridge C18 OBD (5 µm, 50 x 100mm), fază mobilă de ACN 5% în H2O (ambele cu TFA 0,05%) menţinută timp de 1 min, apoi un gradient de 5-99% ACN în timp de 14 min, apoi menţinută la 99% ACN timp de 10 min, cu un debit de 80 mL/min.

fie

Un aparat Gilson HPLC cu o coloană XBridge C18 (5µm, 100 x 50mm), fază mobilă de ACN 5-99% în NH4OH 20 mM timp de 10 min şi apoi menţinută la 99 ACN timp de 2 min, la un debit de 80 mL/min.

Testarea controlului calităţii include identitatea, puritatea chimică, şi radiochimică prin HPLC utilizând o coloană XBridge C18 (5µm, 4,6 x 250 mm) eluată cu un amestec de metanol/acetat de amoniu 5 mM, 65/35, v/v la un debit de 1 mL/min echipată cu UV serial (280 nm) şi detecţie gama.

Cromatografia preparativă de lichide de înaltă performanţă cu fluid supercritic (SFC) a fost efectuată fie pe un sistem SFC preparativă Jasco, un sistem APS 1010 de la Berger Instruments, fie o SFC-PICLAB-PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, France). Separările au fost efectuate la 100-150 bari cu un debit care variază de la 40-60 mL/min. Coloana a fost încălzită la 35-40 °C.

Spectrele de masă (MS) au fost obţinute pe un Agilent seria 1100 MSD utilizând ionizare electrospray (ESI) în mod pozitiv dacă nu s-a indicat altfel. Masa calculată (calc.) corespunde cu masa exactă.

Spectrele de rezonanţă magnetică nucleară (RMN) au fost obţinute pe spectrometre Bruker model DRX. Definiţiile pentru multiplicitate sunt după cum urmează: s = singlet, d = dublet, t= triplet, q = cvartet, m = multiplet, br = larg. Se va înţelege că pentru compuşi cuprinzând un proton schimbabil, respectivul proton poate fi sau nu vizibil pe un spectru RMN în funcţie de alegerea solventului utilizat pentru obţinerea spectrului RMN şi de concentraţia compusului în soluţie.

Denumirea chimică a fost generată utilizând ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) sau ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistry).

Compuşii denumiţi ca R* sau S* sunt compuşi enantiopuri unde configuraţia absolută nu a fost determinată.

Intermediar 1: 2-Cloro-6-ciclopropil-3-nitropiridină.

Etapa A: 2-Nitroacetamidă. Nitroacetat de etil (5,6 mL, 50,5 mmol) a fost adăugat la hidroxid de amoniu (28% în apă, 34 mL, 505 mmol) şi acesta a fost agitat timp de patru zile la rt. Masa de reacţie a fost răcită la 0 °C şi acidulată la pH = 1 cu HCl concentrat. Aceasta a fost extrasă cu EtOAc (x3) şi extractele combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid pentru a da un solid alb (3,95 g, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,28 (s, 2H).

Etapa B: (E)-1-Ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-onă. 1-Ciclopropiletanonă (5,0 mL, 50,5 mmol) şi 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamină (6,7 mL, 50,5 mmol) au fost combinate. S-a adăugat acid p-toluensulfonic (87 mg, 0,505 mmol) şi s-a răcit la 100 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost concentrată şi materialul brut a fost trecut în etapa următoare fără purificare. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 6H), 1,80 (tt, J = 7,9,4,6 Hz, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 2H), 0,75 (dt, J = 7,9, 3,4 Hz, 2H).

Etapa C: 6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2(1H)-onă. 2-Nitroacetamidă (3,95 g, 38,0 mmol) a fost preluată în apă (4,4 mL, 244 mmol) şi acetat de piperidiniu (2,2 g, 15,2 mmol). La aceasta s-a adăugat (E)-1-ciclopropil-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-onă (5,28 g, 38,0 mmol) şi masa de reacţie a fost agitată la rt timp de 16 h. Precipitatul a fost filtrat şi spălat cu apă şi hexani pentru a furniza compusul din titlu ca pulbere galben deschis (1,06 g, 15,5%). Filtratul a fost apoi extras cu DCM (x3) şi organicele combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc 0-100% în hexani) a dat compusul din titlu (1,80 g, 26%). MS (ESI): masă calc. pentru C8H8N2O3 180,1, m/z găsită 181,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,30-1,16 (m, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 2H).

Etapa D: 2-Cloro-6-ciclopropil-3-nitropiridină. 6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2(1H)-onă (0,99 g, 5,48 mmol) şi oxiclorură de fosfor (4,45 mL, 47,8 mmol) au fost agitate la 85 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost concentrată apoi diluată cu NaHCO3 aq. sat şi extrasă cu EtOAc (x3). Extractele organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate. Purificarea (FCC, SiO2, 0-30% EtOAc în hexani) a dat compusul din titlu ca solid alb (0,85 g, 78%). MS (ESI): masă calculată pentru C8H7ClN2O2 198,6, m/z găsită 199,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J = 12,7, 7,5, 5,4 Hz, 1H), 1,30 -1,05 (m, 4H).

Intermediar 2: 6-(terţ-Butil)-2-cloro-3-nitropiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C9H11ClN2O2, 214,0, m/z găsită 215,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H).

Intermediar 3: 2-Cloro-6-izopropil-3-nitropiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C8H9ClN2O2, 200,0, m/z găsită 201,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Intermediar 4: 6-Cloro-5-nitropiridin-2(1H)-onă.

O soluţie de 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridină (5,0 g, 26,5 mmol) în acid clorhidric conc (40 mL) a fost încălzită la 120 °C timp de 6 h. Masa de reacţie a fost apoi răcită la rt şi turnată pe gheaţă. Când gheaţa s-a topit, solidul maro închis a fost filtrat, spălat cu apă şi uscat la aer pe filtru timp de 2h pentru a da compusul din titlu (2,8 g, 60%). MS (ESI): masă calculată pentru C5H3ClN2O3, 174,5 m/z găsită, 175,5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Intermediar 5: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă

Etapa A: 4-Cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă. O soluţie de 4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă (1,5 g, 8,1 mmol) în H2SO4 (10 mL) a fost răcită la -50 °C într-o baie de acetonitril- gheaţă uscată. La soluţie s-a adăugat în picătură HNO3 fumans (0,4 mL, 8,9 mmol) în timp de câteva minute şi masa de reacţie a fost lăsată să se încălzească la rt. Masa de reacţie a fost turnată în gheaţă-apă şi lăsată să se agite timp de 30 min. Precipitatul rezultat a fost filtrat. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,6 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 -12,73 (s, 1H), 8,71 - 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

Etapa B: 6-Amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie de 4-cloro-6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă (0,25 g, 1,1 mmol) în EtOH (50 mL) şi NHCl4 sat. (4 mL) s-a adăugat Zinc pulbere (0,70 g, 11 mmol). Masa de reacţie a fost încălzită la 60 °C timp de 3 ore apoi filtrată printr-un strat de Celite® şi spălată cu DCM Filtratul a fost concentrat în vid şi diluat cu EtOAc şi H2O. Stratul organic a fost separat, uscat, şi concentrat pentru a da produsul dorit (0,075 g, 35%). MS (ESI): masă calc. pentru C7H5ClN2OS, 199,9 m/z găsită, 200,9 [M+H]+.

Intermediar 6: 6-Amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 5. MS (ESI): masă calc. pentru C8H8N2OS, 180,04 m/z găsită, 181,0 [M+H]+.

Intermediar 7: 6-Amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 5. MS (ESI): masă calc. pentru C7H5BrN2O2,227,95 m/z găsită, 228,9 [M+H]+.

Intermediar 8: 6-Amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 5. MS (ESI): masă calc. pentru C7H5FN2O2, 168,03 m/z găsită, 169,05 [M+H]+.

Intermediar 9: 2-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină.

Etapa A: 5-Nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. NaH (dispersie 60% în ulei mineral, 3,2 g, 79 mmol) s-a adăugat într-o porţie la o solutie răcită de 5-nitro-1H-indazol (10 g, 61 mmol) în DMF (150 mL) la 0 °C sub N2. Amestecul rezultat a fost ţinut sub agitare la 0 °C timp de 10 minute, apoi la el s-a adăugat în picătură SEM-Cl (14,3 mL, 72,8 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C timp de 1h. Amestecul a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă şi agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O şi extras cu EtOAc (100 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu şi regioizomerul lui (31 g, 100%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H19N3O3Si, 293,1, m/z găsită, 294,0 [M+H]+.

Etapa B: 2-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină. O soluţie de 5-nitro-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (18 g, 61 mmol), Pd/C 10% (1,8 g) şi EtOH (125 mL) într-un balon de 250 mL a fost plasată sub un balon de H2 şi agitată peste noapte. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) a dat compusul din titlu şi regioizomerul său (16,7 g, 92,8%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H21N3OSi, 263,1; m/z găsită, 264,1 [M+H]+.

Intermediar 10: -Amino-7-metilindolin-2-onă.

Etapa A: 7-Metil-5-nitroindolin-2-onă. Un balon cu fund rotund încărcat cu 7-metiloxindol (2 g, 13,6 mmol) a fost suspendat în acid sulfuric concentrat (27 mL) sub atmosferă ambiantă cu un tub de uscare instalat, şi amestecul de reacţie a fost răcit la -50 °C. În timpul agitării, s-a adăugat în picătură o soluţie de acid azotic fumans (reactiv de calitate 90% ACS) (0,5 mL, 12 mmol) în acid sulfuric concentrat (7 mL) în timp de 5 minute. După terminarea adăugării reactivului, baia de răcire a fost îndepărtată, şi masa de reacţie a fost încălzită la 20 °C cu agitare rapidă. Suspensia a fost stinsă prin turnare pe gheaţă (200 mL). Precipitatul maro deschis rezultat a fost colectat pe hârtie de filtru, spălat cu apă, şi uscat sub un curent slab de aer timp de 18 h pentru a furniza compusul din titlu ca solid de culoare bronz deschis (2,37 g, 91%). MS (ESI): masă calc. pentru C9H8N2O3 192,0, m/z găsită 193,1 [M+H]+. 1HRMN (500MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,02 - 8,00 (dt, J = 1,5, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).

Etapa B: 5-Amino-7-metilindolin-2-onă. Într-un balon conţinând 7-metil-5-nitro-2-oxindol (2,37 g, 12,3 mmol) s-a adăugat EtOH (123mL), EtOAc (123 mL), şi Pd/C (10%) (1,31 g). Suspensia a fost plasată sub atmosferă de azot, apoi presurizată cu hidrogen gazos dintr-un balon şi agitată viguros la 20 °C. După 2 ore la 20 °C, tot oxindolul iniţial pare a se fi dizolvat. Masa de reacţie a fost plasată sub azot gazos şi diluată cu EtOAc (100 mL) şi EtOH (100 mL). Suspensia rezultată a fost filtrată prin Celite® 545, şi organicele au fost concentrate sub presiune redusă pentru a furniza compusul din titlu (1,02 g, 51%) ca solid pulbere roz. MS (ESI): masă calc. pentru C9H10N2O 192,0, m/z găsită 193,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 6,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,56 (br. s., 2H), 3,30 (s, 2H), 2,05 (s, 3H).

Intermediar 11: 5-Amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil.

Etapa A: 5-Nitro-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil. Di-terţ-butil dicarbonat (8,07 g, 37,0 mmol) s-a adăugat încet la o soluţie agitată de 5-nitroindol (6,00 g, 37,0 mmol) şi 4-dimetilaminopiridină (226 mg, 1,85 mmol) în THF (60 mL) la 0 °C. Amestecul a fost apoi agitat timp de 3h la 20 °C. Soluţia de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul a fost dizolvat în DCM (150 mL). Stratul organic a fost spălat cu apă, saramură, uscat (MgSO4), filtrat, şi solventul evaporat în vid pentru a da compusul din titlu (9,60 g, 99%).

Etapa B: 5-Amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil. O soluţie de 5-nitro-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (9,60 g, 36,6 mmol) în THF (125 mL) şi EtOH (125 mL) a fost degazată prin barbotare de azot gazos şi s-a adăugat Pd/C 10% (1,00 g, 0,94 mmol). Suspensia rezultată a fost agitată la 20 °C sub o atmosferă de hidrogen gazos timp de 24 h. Suspensia a fost filtrată prin un strat de Celite® 545, şi filtratul a fost concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (8,45 g, 99%) ca ulei gros galben. MS (ESI): masă calc. pentru C13H16N2O2 232,1, m/z găsită 233 [M+H]+.

Intermediar 12: 5-Aminoindolin-1-carboxilat de terţ-butil.

La o soluţie de 5-nitro-1H-indolo-1-carboxilat de terţ-butil (Etapa A, Intermediar 11, 1,49 g, 5,68 mmol) în metanol (30 mL) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 5% (149 mg). Suspensia rezultată a fost agitată la 20 °C sub o atmosferă de hidrogen gaz timp de 24 ore. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, şi filtratul a fost concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (1,3 g, 98%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Intermediar 13: 5-Bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9, Etapa A utilizând 5-bromo-7-metil-1H-indazol. MS (ESI): masă calc. pentru C14H21BrN2OSi 340,1, m/z găsită 341,1 [M+H]+.

Intermediar 14: 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină

Metodă A:

Etapa A: 2-Bromo-6-metil-4-nitroanilină. La o suspensie de 2-metil-4-nitroanilină (10,0 g, 65,7 mmol) în acid acetic glacial (100 mL) la 20 °C s-a adăugat în picătură brom (3,4 mL, 66 mmol) în timp de 40 min. Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de încă 30 min. Apoi s-a adăugat apă (100 mL), şi precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare şi uscat în vid la 80 °C timp de 6 h pentru a da compusul din titlu (14,1 g, 99%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C7H7BrN2O2 230,0, m/z găsită 231 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).

Etapa B: 7-Bromo-5-nitro-1H-indazol. La o soluţie de 2-bromo-6-metil-4-nitroanilină (14,1 g, 61,0 mmol) în acid acetic glacial (162 mL) s-a adăugat în picătură o soluţie de nitrit de sodiu (6,32 g, 91,5mmol) în apă (14 mL) în timp de 10 min. În timpul acest timp, soluţia de reacţie a fost răcită într-o baie cu gheaţă pentru a menţine o temperatură internă de reacţie mai jos de 25 °C. Masa de reacţie a fost agitată la 20 °C timp de 1 oră. Soluţia de reacţie a fost concentrată în vid, şi reziduul a fost triturat cu metanol:apă 1:1. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare, şi uscat în vid la 80 °C timp de 6 ore pentru a da compusul din titlu (10,4 g, 49%) ca solid roşu MS (ESI): masă calc. pentru C7H4BrN3O2 241,0, m/z găsită 242 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMEO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).

Etapa C. 7-Bromo-5-nitro-1-((2-(trimthylsilil)etoxi)metil)-1H-indazol. La o soluţie de 7-bromo-5-nitro-1H-indazol (2,00 g, 8,26 mmol) în DMF (60 mL) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 413 mg, 10,3 mmol). Amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească la 20 °C şi agitat timp de 15 min. Apoi masa de reacţie a fost din nou răcită la 0 °C şi s-a adăugat în picătură SEM-Cl (1,6 mL, 9,1 mmol). Masa de reacţie a fost din nou lăsată să se încălzească la 20 °C şi agitată timp de 18h. Masa de reacţie a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Fracţiunile organice combinate au fost colectate şi uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc/heptan 5:95 până la 15:85 a dat compusul din titlu (1,09 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,76 - 3,45 (m, 2H), 0,98 - 0,79 (m, 2H), -0,07 (s, 9H).

Etapa D. 7-Metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil-1H-indazol. La o soluţie agitată de 7-bromo-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (1,09 g, 2,93 mmol), Pd(PPh3)4 (169 mg, 0,146 mmol) şi Cs2CO3 (1,91 g, 5,85 mmol) în 1,4-dioxan (50 mL), prin care s-a barbotat azot gazos, s-a adăugat trimetilboroximă (0,45 mL, 3,22 mmol). Masa de reacţie a fost agitată la 105 °C timp de 16h. S-a adăugat o soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu, şi amestecul a fost apoi extras cu EtOAc. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc:heptani 5:95 până la 30:70) a dat compusul din titlu (857 mg, 90%) ca solid roşu. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 0,94 - 0,78 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).

Etapa E. 7-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină. La o soluţie agitată de 7-metil-5-nitro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (857 mg, 2,79 mmol) în metanol (25 mL), care a fost anterior purjată cu azot, s-a adăugat Pd/C 10% (59 mg). Masa de reacţie a fost plasată sub o atmosferă de hidrogen gazos şi agitată la 20 °C peste noapte Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, turta de filtru rezultată a fost spălată cu MeOH, şi fazele organice combinate concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:heptani 0:100 până la 70:30) a dat compusul din titlu (620 mg, 76%) ca solid roşu. MS (ESI): masă calc. pentru C14H23N3OSi 277,1, m/z găsită 278 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,42 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 0,77 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,05 (s, 9H).

Metodă B:

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9.

Intermediar 15: 1H-Pirolo[2,3-b]piridin-5-amină.

La o soluţie agitată de 5-nitro-7-azaindol (500 mg, 3,07 mmol) în metanol (125 mL) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 10% (326 mg, 0,306 mmol). Masa de reacţie a fost plasată sub o atmosferă de hidrogen gazos şi agitată la 20 °C peste noapte. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, turta de filtru rezultată a fost spălată cu MeOH, şi fazele organice combinate concentrate în vid pentru a da compusul din titlu (408 mg, 100%). MS (ESI): masă calc. pentru C7H7N3 133,1, m/z găsită 133,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 - 6,06 (m, 1H), 4,62 (s, 2H).

Intermediar 16: 6-Amino-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Etapa A: 6-Nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie de 2-hidroxibenzotiazol (1,0 g, 6,5 mmol) în acid sulfuric concentrat (26 mL) la 0 °C s-a adăugat în picătură acid azotic fumans, reactiv de calitate 90% ACS (0,42 mL, 6,5 mmol). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 30 min, şi apoi amestecul a fost turnat în gheaţă (83 mL). O soluţie apoasă saturată de NaHCO3 s-a adăugat până la pH ∼ 7 şi amestecul a fost extras cu DCM. Stratul organic a fost separat, uscat (MgSO4), filtrat, şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (1,11 g, 87%). MS (ESI): masă calc. pentru C7H4N2O3S 196,0, m/z găsită 197,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,56 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Etapa B: 6-Nitro-3-((2-(trimetilsilil)metoxi)metil)benzo[d]tiazo-2(3H)-onă. La o soluţie agitată de 6-nitrobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă (1,11 g, 5,66 mmol) în tetrahidrofuran (13 mL) la 0 °C s-a adăugat hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 272 mg, 6,79 mmol). După 30 minute, s-a adăugat în picătură SEM-Cl (1,0 mL, 5,7 mmol). Amestecul a fost lăsat să se încălzească la 20 °C şi agitat timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu NaHCO3 apos saturat şi extras cu EtOAc. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc:heptani 0:100 până la 80:20) a dat compusul din titlu (1,02 g, 55%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0,2,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,59 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,01 (s, 9H).

Etapa C: 6-Amino-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie agitată de 6-nitro-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (1,02 g, 3,13 mmol) în EtOAc (125 mL) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol). Masa de reacţie a fost plasată sub o atmosferă de hidrogen gaz şi agitată la 20 °C peste noapte Apoi s-a adăugat o a doua şarjă de Pd/C 10% (125 mg, 0,585 mmol), şi masa de reacţie a fost agitată la 20 °C peste noapte. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, şi turta de filtru rezultată a fost spălată cu MeOH. Fazele organice combinate au fost concentrate în vid pentru a da compusul din titlu (906 mg, 98%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H20N2O2SSi 296,1, m/z găsită 297,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,53 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,84 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,01 (d, J = 6,0 Hz, 9H).

Intermediar 17: 5-Amino-7-fluoroindolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 10. MS (ESI): masă calc. pentru C8H7FN2O 166,1, m/z găsită 167,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 6,36 - 6,30 (dd, J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 6,28 - 6,20 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -133,21 - -133,30 (d, J= 12,5 Hz).

Intermediar 18: 5-Amino-7-cloroindolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 10. MS (ESI): masă calc. pentru C8H7ClN2O 182,0, m/z găsită 183,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,44 (s, 2H).

Intermediar 19: 7-Cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 14, pornind de la 2-cloro-6-metil-4-nitroanilină, şi omitting Etape A şi D. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 0,90 - 0,77 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).

Intermediar 20: 1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9. MS (ESI): masă calc. pentru C12H20N4OSi 264,1, m/z găsită 265,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,1 (s, 9H).

Intermediar 21: 1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9. MS (ESI): masă calc. pentru C13H21N3OSi 263,1, m/z găsită 264,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,62 - 3,42 (m, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).

Intermediar 22: 3-Fluoro-1H-indazol-5-amină.

Etapa A: 3-Fluoro-5-nitro-1H-indazol. La o soluţie de 5-nitro-1H-indazol (75 mg, 0,460 mmol) în acetonitril (0,31 mL) s-a adăugat Selectfluor® (162 mg, 0,460 mmol) şi acid acetic (0,31 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la microunde la 150 °C timp de 30 min. Masa de reacţie a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 20-100%) a dat compusul din titlu (25 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30-8,23 (m, 1H), 7,60-7,53 (m, 1H).

Etapa B: 3-Fluoro-1H-indazol-5-amină. O soluţie de 3-fluoro-5-nitro-1H-indazol (220 mg, 1,22 mmol) şi Pd/C 10% (130 mg, 0,122 mmol) în EtOH (12 mL) a fost agitată sub hidrogen la rt timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® cu MeOH şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Produsul a fost trecut în etapa următoare fără purificare suplimentară. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,27-7,20 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H).

Intermediar 23: 2-Cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină.

Etapa A: 2-Cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridină. Un balon sub atmosferă de azot a fost încărcat cu THF anhidru (240 mL) şi răcit la -78 °C timp de 10 min în timp ce s-a adăugat litiu diizopropilamidă în THF/heptani (60 mL, 2 M, 121 mmol). Apoi s-a adăugat încet o soluţie de 2-cloro-6-trifluorometilpiridină (20 g, 110 mmol) în THF anhidru (60 mL) în timp de 10 minute, şi masa de reacţie a fost agitată la -78 °C timp de încă 30 minute. Apoi, s-a adăugat încet o soluţie de iod (30,7 g, 121 mmol) în THF anhidru (60 mL) în timp de 10 minute, şi masa de reacţie a fost agitată la -78 °C timp de încă 35 minute. Masa de reacţie a fost stinsă prin adăugare de clorură de amoniu apoasă saturată (300 mL) la -78 °C, şi lăsată să se încălzească la 0-5 °C. Masa de reacţie a fost extrasă în EtOAc (360 mL) şi faza organică spălată de două ori cu tiosulfat de sodiu apos 10% (400 mL total) şi saramură (200 mL). Organicele au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, hexani:DCM 100:0 până la 60:40) a dat compusul din titlu ca solid alb ceros (20,3 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3 δ -68,09 (s)

Etapa B: 2-Cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină. Într-o eprubetă etanşată s-a adăugat în ordine 2-cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridină (1 g, 3,2 mmol), clorură de litiu anhidră (344 mg, 8,13 mmol), DMF (13 mL) şi TEA (1,4 mL, 9,8 mmol). Soluţia a fost degazată prin barbotare de azot gazos timp de 5 min. Apoi s-au adăugat PdCl2(PPh3)2 (228 mg, 0,325 mmol) şi tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-piran (0,68 mL,4,9 mmol). Eprubeta a fost imediat etanşată sub atmosferă de azot şi agitată energic la 50 °C timp de 16 h. După ce s-a îndepărtat din baia de încălzire şi s-a lăsat să se răcească la 20 °C, masa de reacţie a fost turnată în EtOAc (100 mL). Faza organică a fost spălată cu apă (250 mL total), saramură, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0% până la 20%) a dat compusul din titlu ca ulei galben (915 mg, 88%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H13ClF3NO2 319,1, m/z găsită 320,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,66 - 3,51 (dd, J = 11,1, 1,4 Hz, 1H), 1,95 - 1,57 (m, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -68,04 (s).

Intermediar 24: 2-Cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină.

Etapa A: Pent-4-in-1-il 4-metilbenzensulfonat. La o soluţie de pent-4-in-1-ol (15 g, 0,18 mol) şi TEA (37 mL, 0,27 mol) în DCM (114 mL) la 0-4 °C, s-a adăugat în picătură o soluţie de clorură de toluensulfonil (37,8 g, 0,21 mol) în DCM (25 mL). După adăugare, amestecul a fost lăsat să se încălzească la rt şi agitat peste noapte Un precipitat format în timpul reacţiei şi a fost îndepărtat prin filtrare. Filtratul a fost concentrat, diluat cu dietil eter (250 mL), şi spălat cu saramură (150 mL). Organicele au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-20%) a dat compusul din titlu ca ulei galben (36 g, 85%). MS (ESI): masă calc. pentru C12H14O4S, 238,1, m/z găsită 239,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-Fluoropent-1-ină. Într-un balon de 100 ml cu fund rotund s-a adăugat 4-metilbenzensulfonat de pent-4-in-1-il (20 g, 84 mmol) şi TBAF (31 mL, soluţie 75% în apă, 84 mmol), şi amestecul a fost agitat şi încălzit la 45 °C timp de o oră. A fost instalat un aparat de distilare-condensare, şi amestecul a fost purificat prin distilare. Fracţiunea care a fost volatilă la 75-90 °C a fost colectată pentru a da 5-fluoropent-1-ină ca lichid incolor (6,8 g, 94%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 4,56 (dtd, J = 47,1, 5,8, 1,0 Hz, 2H), 2,36 (tdd, J = 7,0, 2,7, 1,0 Hz, 2H), 1,99 (td, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 1,97 -1,85 (m, 2H).

Etapa C: 2-Cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină. 3-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil piridină (700 mg, 2,67 mmol), PdCl2(PPh3)2 (188 mg, 0,27 mmol), şi clorură de litiu anhidră (228 mg, 5,38 mmol) au fost etanşate într-un vas de reacţie uscat în cuptor, cu un septum de etanşare. DMF (5,4 mL) şi TEA (1,1 mL, 8,1 mmol) s-au adăugat prin seringi. Amestecul a fost degazat cu azot, şi s-a adăugat prin seringă 5-fluoropent-1-ină (300 mg, 3,50 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 110 °C timp de 3 ore. După terminare, amestecul de reacţie a fost răcit la rt, diluat cu EtOAc (100 mL), spălat cu soluţie apoasă de bicarbonat de sodiu (50 mL), şi saramură (50 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-20%) a dat compusul din titlu ca ulei incolor (450 mg, 63%). MS (ESI): masă calc. pentru G11H8GlF4N, 265,1, m/z găsită 266,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (dt, J = 47,1, 5,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,09 (dtt, J = 26,0, 6,9, 5,6 Hz, 2H).

Intermediar 25: 2-Cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridină.

Etapa A: 2-Cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridină. Într-o eprubetă etanşată s-a adăugat în ordine 2-cloro-3-iodopiridină (1,25 g, 5,22 mmol), clorură de litiu anhidră (553mg, 13,05 mmol), DMF (13 mL), tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-piran (0,8 mL, 5,7 mmol), şi PdCl2(PPh3)2 (183mg, 0,261 mmol). Soluţia a fost degazată prin barbotare de azot gazos timp de 5 min. Apoi s-a adăugat TEA (2,2 mL, 15,7 mmol), şi amestecul de reacţie a fost degazat cu azot gazos timp de 1 min. Amestecul de reacţie a fost etanşat şi agitat energic la 50 °C timp de 15 h. După terminare, amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C şi turnat în EtOAc (100 mL). Faza organică a fost spălată de cinci ori cu apă (250 mL total), o dată cu saramură, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0% până la 20%) a dat compusul din titlu ca un ulei portocaliu (1,17 g, 89%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H14ClNO2 251,1, m/z găsită 252,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 8,9, 3,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,49 (m, 4H).

Intermediar 26: 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină.

Într-o eprubetă etanşată conţinând o soluţie de 2-cloro-3-iodo-6-(trifluorometil)piridină (obţinută de la Etapa A din Intermediar 23, 2,0 g, 6,44 mmol) în toluen (19 mL) s-au adăugat în ordine Pd(PPh3)4 (506 mg, 0,438 mmol), iodură de cupru(I) (147 mg, 0,773 mmol) şi tributil(1-propinil)staniu (1,3 mL, 4,4 mmol). Soluţia a fost degazată prin barbotare cu azot timp de câteva minute şi agitată energic la 100 °C timp de 18 h. După terminare, amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C, şi masa de reacţie a fost stinsă prin adăugarea de fluorură de potasiu aq. 2M. Amestecul rezultat a fost filtrat pentru a îndepărta insolubilele. Fazele au fost separate, şi faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 15%) a dat compusul din titlu (1,14 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).

Intermediar 27: 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridină.

Într-o eprubetă etanşată s-a adăugat în ordine 2-cloro-3-iodopiridină (1,0 g, 4,2 mmol), clorură de litiu anhidră (443mg, 10,4 mmol), şi DMF (10 mL). Eprubeta a fost degazată prin barbotare cu azot timp de 10 minute. Apoi s-au adăugat în ordine TEA (1,7 mL, 12,5mmol), PdCl2(PPh3)2 (293 mg, 0,418 mmol), şi tributil(1-propinil)staniu (1,3 mL, 4,4 mmol). Eprubeta a fost etanşată sub atmosferă de azot şi agitată energic la 80 °C timp de 18 h. După terminare, amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C, şi masa de reacţie a fost turnată în metanol (25 mL) şi s-a adăugat KF (50% pe Celite®) (1,0 g). Suspensia rezultată a fost agitată energic la 20 °C timp de 1 oră, diluată cu EtOAc (150 mL) şi filtrată pentru a îndepărta insolubilele. Faza organică a fost spălată cu apă (5 x 400 mL total), saramură (1X), uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 10%) a furnizat compusul din titlu ca ulei incolor (565 mg, 89%) care s-a solidificat după şedere peste noapte în ace incolore. MS (ESI): masă calc. pentru C8H6ClN 151,0, m/z găsită 152,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,8,1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).

Intermediar 28: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină.

Etapa A: Trifluorometansulfonat de 2-bromo-6-metilpiridin-3-il. Într-un flacon din sticlă de 20 mL, la microunde, s-a adăugat 2-bromo-3-hidroxi-5-metilpiridină (840 mg, 4,47 mmol), N,N-bis(trifluorometansulfonil)anilină (1,76g, 4,91 mmol), K2CO3 (679 mg, 4,94 mmol), şi THF (9 mL), şi flaconul a fost etanşat sub o atmosferă de azot gazos. Apoi, flaconul a fost încălzit la 100 °C într-un reactor cu microunde timp de 15 min. După terminare, soluţia de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi turnată în apă. Faza organică a fost spălată o dată cu saramură, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid până la un reziduu uleios incolor. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0:100 până la 20:80) a dat compusul din titlu (1,31 g, 92%). MS (ESI): masă calc. pentru C7H5BrF3NO3S 318,9, m/z găsită 319,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ - 73,16 (s).

Etapa B: 2-Bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină. În două eprubete separate din sticlă au fost repartizaţi uniform următorii reactivi, în ordine: trifluorometansulfonat de 2-bromo-6-metilpiridin-3-il (695 mg, 2,17 mmol), clorură de litiu anhidră (304 mg, 7,17 mmol), DMF (22mL), şi TEA (0,91 mL, 6,5 mmol). Soluţiile au fost degazate prin barbotare cu azot timp de 2 min, apoi următorii reactivi au fost repartizaţi uniform între cele două eprubete şi adăugaţi la amestecul de reacţie în ordine: PdCl2(PPh3)2 (152 mg, 0,217 mmol), şi 3-metil-1-butină (0,51 mL, 4,99 mmol). Eprubetele au fost etanşate şi încălzite cu agitare energică la 50 °C timp de 40 h. După terminare, amestecurile de reacţie au fost răcite la 20 °C, şi masa de reacţie a fost turnată în EtOAc (150 mL). Faza organică a fost spălată de patru ori cu apă (400 mL total), o dată cu saramură, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0:100 până la 20:80) a dat compusul din titlu (140 mg, 27%). MS (ESI): masă calc. pentru C11H12BrN 237,0, m/z găsită 238,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,32 - 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Intermediar 29: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină.

Etapa A: 5-Bromo-6-cloropicolinaldehidă. Într-un balon cu fund rotund conţinând (5-bromo-6-cloropiridin-2-il)metanol (405 mg, 1,82 mmol) s-a adăugat 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxo1-3-(1H)-onă (Dess-Martin periodinan) (811mg, 1,91 mmol) şi DCM (18 mL, 282mmol), şi amestecul de reacţie a fost agitat rapid la 20 °C timp de 30 min. După terminare, amestecul de reacţie a fost stins cu NaHCO3 aq. sat. (10 mL) şi tiosulfat de sodiu apos 10% (10 mL). Amestecul bifazic rezultat a fost agitat energic timp de 60 min, şi cele două faze au fost separate. Faza organică a fost extrasă încă o dată cu DCM. Fazele organice combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (420mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

Etapa B. 3-Bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridină. Într-un balon cu fund rotund conţinând 5-bromo-6-cloropicolinaldehidă (420 mg, 1,91 mmol) sub atmosferă de azot s-a adăugat DCM (19 mL). Balonul a fost răcit la -20 °C şi s-a adăugat DAST (0,6 mL, 4,2 mmol). După 5 min, balonul a fost îndepărtat din baia de răcire şi lăsat să se încălzească la 20 °C. După 90 min, masa de reacţie a fost stinsă prin turnare pe gheaţă (50 mL), urmată de adăugare de NaHCO3 aq. sat. (-10 mL) până când s-a atins pH ∼7. Fazele au fost separate, şi faza apoasă a fost extrasă cu DCM Organicele au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă pentru a furniza compusul din titlu (450 mg, 97%) ca ulei portocaliu tulbure. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,0 Hz, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,85 (d, J = 55,1 Hz).

Etapa C. 2-Cloro-6-(difuorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină. Într-o eprubetă etanşată s-a adăugat în ordine 3-bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridină (150 mg, 0,62 mmol), clorură de litiu anhidră (79 mg, 1,9 mmol), şi DMF (3 mL). Soluţia a fost degazată prin barbotare cu azot timp de 3 min. Apoi s-a adăugat TEA (0,3 mL, 1,9 mmol), urmată de PdCl2(PPh3)2 (43 mg, 0,062 mmol) şi 3-metil-1-butină (0,08 mL, 0,7 mmol). Eprubeta a fost imediat etanşată sub atmosferă de azot, şi încălzită cu agitare energică la 50 °C timp de 40 h. După terminare amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C şi masa de reacţie a fost turnată în EtOAc (50 mL). Faza organică a fost spălată de patru ori cu apă (200 mL total), o dată cu saramură, şi organicele combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0:100 până la 10:90) a dat compusul din titlu (120 mg, 68%). MS (ESI): masă calc. pentru C11H10ClF2N 229,0, m/z găsită 230,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,76 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -115,88 (d, J = 55,1 Hz).

Intermediar 30: 2-Cloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-6-(trifluorometil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 23. MS (ESI): masă calc. pentru C12H9ClF3NO 275,0, m/z găsită 276,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 - 4,04 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,85 (ddd, J = 8,5, 7,5, 6,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,76 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 3,41 - 3,20 (ddd, J = 13,7, 8,4, 6,7 Hz, 1H), 2,39 - 2,26 (dddd, J = 12,3, 8,5, 7,4, 6,3 Hz, 1H), 2,20 - 2,05 (m, 1H).

Intermediar 31: 2-Cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 23, utilizând 3-metoxiprop-1-ină. MS (ESI): masă calc. pentru C10H7ClF3NO 249,0, m/z găsită 249,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,49 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -68,06 (s).

Intermediar 32: 2-Cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 23. MS (ESI): masă calc. pentru C11H9ClF3N 247,0, m/z găsită 247,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,84 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,80 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -67,93 (s).

Intermediar 33: 2-Cloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 23. MS (ESI): masă calc. pentru C14H7ClF3N 281,0, m/z găsită 281,8 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H).

Intermediar 34: 2-Cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-(trifluorometil)piridină. VILL ssanchez 1284

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 23. MS (ESI): masă calc. pentru C11H7ClF3N 245,0, m/z găsită 245,9 [M+H]+.

Intermediar 35: 2-Cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25. MS (ESI): masă calc. pentru C10H10ClN 179,1, m/z găsită 180,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Intermediar 36: 2-Cloro-3-(ciclopropiletinil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25. MS (ESI): masă calc. pentru C10H8ClN 177,0, m/z găsită 178,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 - 8,24 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 2H).

Intermediar 37: 2-Cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1-il)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25. MS (ESI): masă calc. pentru C10H10ClNO 195,0, m/z găsită 196,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 - 8,31 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Intermediar 38: 3-(But-1-in-1-il)-2-cloropiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 25. MS (ESI): masă calc. pentru C9H8ClN 165,0, m/z găsită 166,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 - 8,26 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (dd, J = 7,7,1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (dd, J = 7,6,4,8 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Intermediar 39: 2-Bromo-3-(ciclopropiletinil)-6-metilpiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28. MS (ESI): masă calc. pentru G11H10BrN 235,0, m/z găsită 236,0 [M+H]+.

Intermediar 40: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28, utilizând 1-etinil-4-fluorobenzen. MS (ESI): masă calc. pentru C14H9BrFN 289,0, m/z găsită 290 [M+H]+.

Intermediar 41: 2-Bromo-6-metil-3-(feniletinil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28. MS (ESI): masă calc. pentru C14H10BrN 271,0, m/z găsită 273,8 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H).

Intermediar 42: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28.

Intermediar 43: 2-Bromo-6-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28.

Intermediar 44: 2-Bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoxipiridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28.

Intermediar 45: 2-Bromo-6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 28.

Intermediar 46: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (18 g, 120 mmol), şi TEA (24 g, 240 mmol) în THF (250 mL) a fost refluxată la 90 °C timp de 12 h. Masa de reacţie a fost diluată cu eter (200 mL) şi agitată timp de 20 min unde s-a format precipitat. Masa de reacţie a fost filtrată şi solidul a fost uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul din titlu ca solid maro (21 g, 86%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H9F3N4O3, 338,1; m/z găsită, 339,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), şi MeOH (1L) a fost suflată cu H2 la presiune de 20 atm. Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost filtrată şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Solidul rezultat a fost suspendat cu EtOH şi uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul din titlu ca un solid alburiu (12 g, 66%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H11F3N4O, 308,1 m/z găsită, 309,0 [M+H]+.

Intermediar 47. N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină.

O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (1,0 g, 4,4 mmol) şi 1H-indazol-5-amină (0,58 g, 4,4 mmol) în DMF (22 mL) a fost încălzită la 110 °C. După 3 h, s-a adăugat ditionit de sodiu (3,0 g, 17,7 mmol) şi amestecul a fost agitat la 110 °C timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu apă (200 mL) şi agitată timp de 20 min când s-a format un precipitat. Masa de reacţie a fost filtrată şi solidul a fost spălat cu H2O şi uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul din titlu (0,78 g, 60%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H10F3N5, 293,1 m/z găsită, 294,0 [M+H]+.

Intermediar 48: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă.

Etapa A: Acid 6-cloro-5-nitropicolinic . 2-Cloro-6-metil-3-nitropiridină (11,0 g, 63,7 mmol) a fost dizolvatp în H2SO4 conc. (30 mL) şi soluţia rezultată a fost agitată timp de 10 min pentru a forma o soluţie gălbuie vâscoasă. La soluţia rezultată s-a adăugat dicromat de sodiu dihidrat (25,7 g, 86,4 mmol) în şarje încet (atenţie: procedeul a fost puternic exoterm). După agitare 2 h la rt, amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 16 h. La amestecul de reacţie s-a adăugat gheaţă (300 g) şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul a fost răcit în congelator şi precipitatul rezultat a fost filtrat, spălat cu apă rece-gheaţă şi uscat sub vid înaintat pentru a da un solid verzui drept compus din titlu (10,1 g, 54,8%, 70% pur). MS (ESI): masă calc. pentru C6H3ClN2O4, 202,0; m/z găsită, 202,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,40 (m, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 1H).

Etapa B: 6-Cloro-5-nitropicolinat de etil. La un amestec de acid 6-cloro-5-nitropicolinic (6,0 g, 17,8 mmol) în EtOH (60 mL) s-a adăugat p-TsOH (0,47 g, 2,5 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit la 85 °C peste noapte. Soluţia verzuie rezultată a fost concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu ca solid alburiu (4,47 g, 92,7%). MS (ESI): masă calc. pentru C8H7ClN2O4, 230,0; m/z găsită, 231,0 [M+H]+.

Etapa C: (6-Cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol. La o soluţie de 6-cloro-5-nitropicolinat de etil (4,5 g, 16,5 mmol) în DCM (50 mL) s-a adăugat încet DIBAL (1,0 M în THF, 33,0 mL, 33,0 mmol). După 30 min, la soluţia rezultată s-a adăugat încet încă 2 eq. de DIBAL (1,0 M în THF, 33,0 mL, 33,0 mmol) şi s-a agitat timp de 30 min. Soluţia rezultată s-a adăugat în porţii la soluţia de sare Rochelle sat. rece (100 mL) pentru a evita supraîncălzirea şi amestecul rezultat a fost diluat cu apă (100 mL) şi DCM (150 mL). Amestecul a fost agitat peste noapte Amestecul rezultat a fost extras suplimentar cu DCM (2x150 mL), uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/Hexan 0 până la 50%) a dat compusul din titlu ca ceară gălbuie (2,0 g, 40%). MS (ESI): masă calc. pentru C6H5ClN2O3, 188,0; m/z găsită, 189,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 4,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H).

Etapa D: 6-Cloro-5-nitropicolinaldehidă. La o soluţie de (6-cloro-5-nitropiridin-2-il)metanol (1,14 g, 6,05 mmol) în DCM (100 mL) s-a adăugat Dess-Martin periodinan (3,85 g, 9,07 mmol). Amestecul tulbure maro rezultat a devenit soluţie clară după 30 minute de agitare la temperatura ambiantă. După 3 h, la amestecul de reacţie s-a adăugat încet soluţie sat. de NaHCO3 (50 mL), apoi amestecul rezultat a fost diluat cu DCM (100 mL) şi apă (50 mL). Amestecul a fost extras suplimentar cu DCM (2x100 mL). Extractele combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/Hexan 0 până la 50%) a dat compusul din titlu ca ulei maro (0,83 g, 74%). MS (ESI): masă calculată pentru C6H3ClN2O3, 186,0; m/z găsită, 186,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

Etapa E: 2-Cloro-6-(difluorometil-3-nitropiridină. La o soluţie de 6-cloro-5-nitropicolinaldehidă (0,834 g, 4,47 mmol) în DCM anhidru (20 mL) la -50 °C s-a adăugat DAST (1,18 mL, 8,94 mmol). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă după 1 h. După agitare încă o oră, la soluţie s-a adăugat încet soluţie sat. de NaHCO3 (50 mL), şi amestecul rezultat a fost extras cu DCM (3x50 mL). Extractele combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/Hexan 0 până la 20%) a dat compusul din titlu ca ulei maro (0,76 g, 82%). MS (ESI): masă calc. pentru C6H3ClF2N2O2, 208,0; m/z găsită, 209,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 54,6 Hz, 1H).

Etapa F: 5-((6-Difluoromethy)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Un amestec de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (1,8 mL, 1,0 M în benzen, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (330 mg, 2,16 mmol), şi bază Hunig (0,62 mL, 3,6 mmol) în EtOH (10 mL) a fost refluxat la 90 °C timp de 3 ore. Masa de reacţie a fost răcită şi s-a format un precipitat. Amestecul a fost filtrat şi precipitatul a fost spălat cu EtOH rece. Solidul a fost uscat sub vid înaintat pentru a da compusul din titlu ca solid maro (510 mg, 88%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H10F2N4O3, 320,1; m/z găsită, 321,0 [M+H]+.

Etapa G: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Un amestec de 5-((6-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) în EtOH (13 mL) şi THF (13 mL) într-un balon de 100 mL a fost plasat sub un balon de H2 şi agitat timp de 16 h. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid pentru a da compusul dorit ca solid gri (464 mg, 100%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H12F2N4O, 290,1 m/z găsită, 291,0 [M+H]+.

Intermediar 49: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-onă.

Etapa A: 5-Nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-onă. O soluţie de 6-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-onă (Intermediar 4, 500 mg, 2,86 mmol), 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină (Intermediar 9, 755 mg, 2,86 mmol), şi Et3N (0,5 mL, 2,86 mmol) în DMF (10,0 mL) a fost refluxată la 100 °C timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), şi concentrate în vid. Reziduul rezultat a fost triturat în metanol pentru a da compusul din titlu ca solid galben (920 mg, 80%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H23N5O4Si, 401,5; m/z găsită, 402,5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H), 0,04 - 0,01 (s, 9H).

Etapa B: 5-Amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-onă. O soluţie de 5-nitro-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-onă (700 mg, 1,75 mmol), Pd/C 10% (295 mg), şi MeOH-THF (2:1) (30,0 mL) într-un balon de 250 mL a fost suflată cu H2 la presiune de 20 atm. Amestecul a fost agitat la rt timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, DCM/MeOH) a dat compusul din titlu (357 mg, 55%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H25N5O2Si, 371,5 m/z găsită, 372,51 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,83 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,00 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).

Intermediar 50: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((6-Cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 2,6-dicloro-3-nitropiridină (1,0 g, 5,18 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (768 mg, 5,18 mol), şi trietilamină (1,4 mL, 10,4 mmol) în THF (10 mL) a fost agitată 70 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid pentru a furniza compusul din titlu (1,95 g, 123%).MS (ESI): masă calc. pentru C13H9ClN4O3 304,0, m/z găsită 305,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-cloropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. La o soluţie de 5-((6-cloro-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă (1,75 g, 5,74 mmol) în etanol (35 mL) şi apă (7 mL) s-a adăugat fier (1,28 g, 23,0 mmol) şi clorură de amoniu (35 mg, 0,66 mmol). Masa de reacţie a fost agitată la rt timp de 18 ore apoi refluxată timp de 3 ore. Masa de reacţie a fost răcită şi filtrată prin Celite® şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Solidul rezultat a fost agitat în EtOAc (100 mL) şi carbonat de sodiu aq. sat. Stratul organic a fost separat, spălat cu saramură, uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat sub presiune redusă. Acesta a furnizat compusul din titlu ca solid gri închis (1,07 g, 68%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H11ClN4O, 274,1 m/z găsită, 275,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,47 (s, 2H).

Intermediar 51: 6-Ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină.

Etapa A: N-(6-Ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amină. O soluţie de 2-cloro-6-ciclopropil-3-nitropiridină (Intermediar 1, 427 mg, 2,15 mmol), 1H-indazol-5-amină (286 mg, 2,15 mmol), şi Et3N (0,60 mL, 4,30 mmol) în THF (7,0 mL) a fost refluxată la 70 °C timp de 4 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3), uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat în vid. Produsul a fost preluat presupunând randament cantitativ. MS (ESI): masă calc. pentru C15H13N5O2 295,3, m/z găsită 296,0 [M+H]+.

Etapa B: 6-Ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină. O soluţie N-(6-ciclopropil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amină (297 mg, 1,01 mmol) şi Pd/C 10% (107 mg, 0,101 mmol) în EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) a fost agitată sub hidrogen la rt timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® cu MeOH şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid pentru a furniza compusul din titlu cu randament cantitativ. MS (ESI): masă calc. pentru C15H15N5 265,3, m/z găsită 266,1 [M+H]+.

Intermediar 52: N2 -(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 52 utilizând 3-fluoro-1H-indazol-5-amină (Intermediar 22) şi 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină ca materii prime. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H).

Intermediar 53: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((6-Metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 2-cloro-6-metil-3-nitropiridină (5,0 g, 5,9 mmol), 5-aminooxindol (5,3 g, 35 mmol), şi bază Hunig (10 mL, 58 mmol) în EtOH (100 mL) a fost refluxată la 90 °C timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost filtrată şi solidul a fost spălat cu etanol şi vid uscat pentru a da compusul din titlu ca solid negru (6,2 g, 75%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H12N4O3, 284,1; m/z găsită, 285,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Un amestec de 5-((6-metil-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă (6,15 g, 21,6 mmol), SnCl2 dihidrat (14,6 g, 64,9 mmol), MeOH (50 mL) şi EtOAc (200 mL) a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 10 minute urmat de încălzirea la 85°C timp de 4 ore. Amestecul a fost răcit şi la el s-a adăugat o altă porţiune de SnCl2 dihidrat (8,3 g, 32,5 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat la 85°C timp de 5 ore. Amestecul a fost răcit şi concentrat în vid. La reziduu s-a adăugat MeOH (150 mL) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 50 °C. Amestecul de reacţie a fost filtrat prin Celite® şi precipitatul a fost spălat cu MeOH. Solidul gri a fost vid uscat pentru a da un solid gri (4,24 g, 77,3%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H14N4O, 254,1 m/z găsită, 255,1 [M+H]+.

Intermediar 54: N2-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 47. MS (ESI): masă calc. pentru C13H9BrF3N5, 371,0 m/z găsită, 372,0 [M+H]+.

Intermediar 55: N2-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 47. MS (ESI): masă calc. pentru C14H12F3N5, 307,1; m/z găsită, 308,0 [M+H]+

Intermediar 56: 6-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 48. MS (ESI): masă calc. pentru C13H10F2N4OS, 308,0; m/z găsită, 309,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,64-6,32 (m, 1H).

Intermediar 57: N2-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-(difluorometil)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 48. MS (ESI): masă calc. pentru C13H10ClF2N5, 309,1; m/z găsită, 310,1 [M+H]+.

Intermediar 58: 6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[dioxazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 51. MS (ESI): masă calc. pentru C13H9F3N4O2, 310,1; m/z găsită, 311,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 3H).

Intermediar 59: N2 -(1H-Indazol-5-il)-6-izopropiridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 51. MS (ESI): masă calc. pentru C15H17N5 267,1; m/z găsită 268,1 [M+H]+.

Intermediar 60: 6-(terţ-Butil)-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 51. MS (ESI): masă calc. pentru C16H19N5, 281,2; m/z găsită, 282,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,21 (s, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,68-6,61 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).

Intermediar 61: 6-(Difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 48, utilizând 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C14H13F2N5, 289,2 m/z găsită, [M+H]+ = 290,1.

Intermediar 62: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 6-Bromo-N2 -(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină. La o soluţie de 2,6-dibromo-3-nitropiridină (564 mg, 2 mmol) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină (280 mg, 1,9 mmol) în EtOH (10 mL) s-a adăugat TEA (0,556 mL, 4 mmol). După 12 h masa de reacţie a fost concentrată în vid şi solidul rezultat a fost dizolvat în DMF (7,6 mL). Apoi adăugat într-o porţie ditionit de sodiu (993 mg, 5,7 mmol) şi amestecul de reacţie a fost încălzit la 100 °C. După 2 h, masa de reacţie a fost diluată cu apă (2 mL) şi lăsată să se agite la rt. După 90 min, soluţia a fost diluată cu EtOAc (20 mL) şi stratul organic spălat cu apă (3x20 mL), uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (450 mg) care a fost utilizat fără purificare suplimentară.

Etapa C: 5-Bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. Într-un flacon pentru microunde, s-a adăugat 6-bromo-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină brută (636 mg) şi TFA (1 mL). Flaconul a fost închis cu capac şi amestecul de reacţie încălzit la 100 °C timp de 60 min sub iradiere cu microunde. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat în vid şi reziduul rezultat diluat cu EtOAc/bicarbonat de sodiu saturat. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-100%) a dat compusul din titlu (135 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C15H9BrF3N5, 395,0; m/z găsită, 396,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,55 (s, 3H).

Intermediar 63: 5-(2-(Hidroximetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Etapa A: 7-Metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il}oxi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Într-un flacon pentru microunde de 20-mL s-a adăugat 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 25, 250 mg, 0,993 mmol), 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10, 161 mg, 0,993 mmol), pre-catalizator BrettPhos Pd de a treia generaţie (90. mg, 0,099 mmol), Cs2CO3 (0,971 g, 2,98 mmol), şi 1,4-dioxan (5,1 mL). Suspensia rezultată a fost degazată prin barbotare de azot gazos în timp ce s-a agitat 5 min. Flaconul a fost etanşat sub atmosferă de azot şi încălzit la 110 °C într-o baie cu ulei timp de 17,5 ore. Apoi, soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc (100 mL) şi clorură de amoniu apoasă saturată (25 mL). Faza apoasă a fost extrasă încă de două ori cu EtOAc (50 mL total). Fazele organice combinate au fost spălate o dată cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 5%) a dat compusul din titlu (64 mg, 17%) ca amestec cu 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (37 mg, 8%). MS (ESI): masă calc. pentru C22H23N3O3 377,2; m/z găsită 378,1 [M+H]+.

Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. Într-o eprubetă etanşată conţinând o suspensie de 7-metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (30 mg, 0,08 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (0,8 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 0,16 mL, 0,16 mmol). Amestecul de reacţie a fost suflat scurt timp cu azot gazos, etanşat, şi agitat la 100 °C (s-a observat reflux) timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc (15 mL), şi faza organică a fost spălată de trei ori cu apă (10 mL), o dată cu saramură (2 mL), uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 10%) a dat compusul din titlu (24 mg, 80%) ca solid maro sticlos. MS (ESI): masă calc. pentru C22H23N3O3 377,2, m/z găsită 378,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 4,72 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 6,5,2,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,85 - 1,38 (m, 6H).

Etapa C: 5-(2-(Hidroximetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă. La o suspensie de 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (22 mg, 0,058 mmol) în MeOH (0,58 mL, 0,058 mmol) s-a adăugat acid clorhidric concentrat (6,95 µL, 0,0641 mmol). Masa de reacţie a fost etanşată sub atmosferă ambiantă şi agitată la 20 °C timp de 90 min. După terminare, masa de reacţie a fost partiţionată între EtOAc (20 mL) şi NaHCO3 aq. sat. (2 mL). Faza apoasă a fost extrasă încă de două ori cu EtOAc (10 mL total). Organicele au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate pentru a da compusul din titlu (16,7 mg, 98%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H15N3O2 293,1, m/z găsită 294,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Intermediar 64: 1-(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă.

Etapa A: 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. Un amestec de 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (Intermediar 13, 458 mg, 1,34 mmol), 6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridină (250 mg, 1,34 mmol), [Pd(II)(π-Cinamil)Cl]2 (43,3 mg, 0,0806 mmol), BippyPhos (84 mg, 0,16 mmol) şi terţ-butoxid de sodiu (186 mg, 1,88 mmol) în 1,4-dioxan (9 mL) a fost încălzit într-un reactor cu microunde la 150 °C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O şi extras cu EtOAc (25 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtO Ac/hexani, 0:100 până la 50:50) a dat compusul din titlu (223 mg, 37%). MS (ESI): masă calc. pentru C22H25F3N4OSi, 446,2; m/z găsită, 447,1 [M+H]+.

Etapa B: 1-(7-Metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă. Oxiclorură de fosfor (63,5 µL, 0,67 mmol) s-a adăugat în picătură la DMF (1 mL) la 0 °C şi s-a agitat timp de 10 minute. 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (215 mg, 0,48 mmol) în DMF (1mL) s-a adăugat încet la soluţia rezultată şi amestecul a fost agitat la 50°C timp de 3 ore şi apoi lăsat să se agite la temperatura ambiantă peste noapte Amestecul de reacţie s-a adăugat încet la o soluţie răcită, saturată de NaHCO3 (10 mL) la 0 °C. Amestecul bifazic a fost apoi extras cu EtOAc (5 mL x 3), şi straturile organice combinate uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 până la 50:50) a dat compusul din titlu (124 mg, 54%). MS (ESI): masă calc. pentru C23H25F3N4O2Si, 474,2; m/z găsită, 475,1 [M+H]+.

Intermediar 65: 2-Cloro-5-fluoro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 25), utilizând 3-bromo-2-cloro-5-fluoropiridină. MS (ESI): masă calc. pentru C10H9ClFN, 197,0; m/z găsită, 198,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 8,1, 3,0 Hz, 1H), 2,91 - 2,78 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -130,32 (d, J = 7,7 Hz).

Intermediar 66: 2-Cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1-il)piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 26), utilizând 3-bromo-2-cloro-6-(difluorometil)piridină (Intermediar 29, produs din Etapa B). 1H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H).

Exemplul 1: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (1,0 g, 4,4 mmol) şi 1H-indazol-5-amină (0,59 g, 4,4 mmol) în DMF (20 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 3 ore. La amestec s-a adăugat benzaldehidă (0,52 g, 4,9 mmol) şi masa de reacţie a fost agitată timp de 30 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (2,3 g, 13,2 mmol). După 12 h la 100 °C masa de reacţie a fost răcită, diluată cu EtOAc (100 mL), şi spălată cu H2O (50 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,28 g, 16%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F3N5, 379,1; m/z găsită, 380,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (br. s, 1H), 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 4H).

Exemplul 2-Exemplul 32 au fost făcute într-un mod analog cu Exemplul 1.

Exemplul 2: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H13N5, 311,1; m/z găsită, 312,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,04 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 3H).

Exemplul 3: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H15N5, 325,1; m/z găsită, 326,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H).

Exemplul 4: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14FN5, 343,1; m/z găsită, 344,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (br s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 2,48 (s, 3H).

Exemplul 5: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15FN4O, 358,1; m/z găsită, 359,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (br s, 1H), 8,01 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 2,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 3,83 (s, 3H).

Exemplul 6: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15FN4O2, 374,1; m/z găsită, 375,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H).

Exemplul 7: 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11ClFN5, 363,1; m/z găsită, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7,2,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H).

Exemplul 8: 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14ClN5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 12,25 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).

Exemplul 9: 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H15N5, 325,1; m/z găsită, 326,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,19 - 8,17 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).

Exemplul 10: 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12ClN5, 345,1; m/z găsită, 346,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 4H).

Exemplul 11: 5-Cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16ClN5, 337,1; m/z găsită, 338,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 8,09 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,10 - 1,97 (m, 2H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,88 - 1,81 (m, 2H), 1,60 -1,52 (m, 2H).

Exemplul 12: 5-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-)indazol-1-carboxilat de terţ-butil.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C25H23N5O2, 425,2; m/z găsită, 426,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,39 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,74 (s, 9H).

Exemplul 13: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calculată pentru C21H13F3N4, 378,1; m/z găsită, 379,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,46 (m, 1H).

Exemplul 14: 6-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H11F3N4OS, 412,1; m/z găsită, 413,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,34 (m, 4H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Exemplul 15: 6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11FN4OS, 362,1; m/z găsită, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 1H).

Exemplul 16: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H10F4N4OS, 430,1; m/z găsită, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,24 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,40 (dd, J= 8,5,2,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H).

Exemplul 17: 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14N4OS, 358,1; m/z găsită, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 (br s, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,31 - 7,20 (m, 3H), 2,51 (s, 3H).

Exemplul 18: 6-(5-Metoxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14N4O2S, 374,1; m/z găsită, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).

Exemplul 19: 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4OS, 392,1; m/z găsită, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,92 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).

Exemplul 20: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11FN4OS, 362,1; m/z găsită, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,92 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 3H).

Exemplul 21: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12FN5O, 345,1; m/z găsită, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,92 (br s, 1H), 10,86 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H).

Exemplul 22: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12FN5, 329,1; m/z găsită, 330,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,91 (br s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 2H).

Exemplul 23: 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13FN4O, 344,1; m/z găsită, 345,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H).

Exemplul 24: 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11FN4O2, 346,1; m/z găsită, 347,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H).

Exemplul 25: 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N4OS, 344,1; m/z găsită, 345,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Exemplul 26: 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14N4, 310,1; m/z găsită, 311,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 5,0,1,7 Hz, 2H), 8,45-8,37 (m, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,40-7,29 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H).

Exemplul 27: 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13FN4OS, 376,1; m/z găsită, 377,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,02 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 2,68 (s, 3H).

Exemplul 28: 6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H10FN5OS, 363,1; m/z găsită, 364,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 8,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,15-8,07 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H).

Exemplul 29: 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12FN5OS, 377,1; m/z găsită, 378,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD/CDCl3) δ 8,21 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).

Exemplul 30: 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H10ClFN4OS, 396,0; m/z găsită, 396,9 [M+H]+ . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,16-7,05 (m, 2H).

Exemplul 31: 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H9F4N5OS, 431,0; m/z găsită, 432,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 3H).

Exemplul 32: 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11BrN4OS, 422,0; m/z găsită, 422,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 4H), 7,23 - 7,17 (m, 2H).

Exemplul 33: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (1,0 g, 4,4 mmol) 5-amino-1H-indolo-1-carboxilat de şi terţ-butil (0,59 g, 4,4 mmol) în DMF (20 mL) a fost încălzită la 100°C timp de 3 ore. La amestec s-a adăugat 4-fluorobenzaldehidă (0,60 g, 4,9 mmol) şi masa de reacţie a fost agitată timp de 30 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (2,3g, 13,2 mmol). După 12 h la 100°C masa de reacţie a fost răcită, diluată cu EtOAc (100 mL), şi spălată cu H2O (50 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (1,1 g, 50%). MS (ESI): masă calc. pentru C26H20F4N4O2, 496,1; m/z găsită, 497,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă. La o soluţie de 5-(2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (0,60 g, 1,2 mmol) în AcOH (30 mL) şi H2O (6 mL) s-a adăugat o soluţie de tribromură de piridiniu (0,35 g, 1,1 mmol) în acid acetic (5 mL) şi H2O (1 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 80 °C. După 24 h, masa de reacţie a fost concentrată în vid, diluată cu NaOH 1N (50 mL), şi extrasă cu EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,09 g, 17%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H12F4N4O, 412,1; m/z găsită 413,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H).

Exemplul 34-Exemplul 37 au fost făcute în conformitate cu Exemplul 33.

Exemplul 34: 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14N4O, 326,1; m/z găsită, 327,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,19 - 7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H).

Exemplul 35: 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C21H15FN4O, 358,1; m/z găsită, 359,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 36: 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F3N4O, 394,1; m/z găsită, 395,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H).

Exemplul 37: 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F2N4O, 362,1; m/z găsită, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 3,62 (s, 2H).

Exemplul 38: 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (18 g, 120 mmol), şi Et3N (24 g, 240 mmol) în THF (250 mL) a fost refluxată la 90°C timp de 12 h. Masa de reacţie a fost diluată cu eter (200 mL) şi agitată timp de 20 min, când s-a format un precipitat. Masa de reacţie a fost filtrată şi solidul a fost uscat în etuvă la 45°C pentru a da compusul din titlu ca solid maro (21 g, 86%). MS (ESI): masă calculată pentru C14H9F3N4O3, 338,1; m/z găsită, 339,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), şi MeOH (1L) a fost suflată cu H2 la presiune de 20 atm. Amestecul a fost agitat la 50°C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost filtrată şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Solidul rezultat a fost suspendat cu EtOH şi uscat în etuvă la 45°C pentru a da compusul din titlu ca un solid alburiu (12 g, 66%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H11F3N4O, 308,1; m/z găsită, 309,0 [M+H]+.

Etapa C. 5-(2-Izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (0,10 g, 0,32 mmol) şi Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,16 mmol) în AcOH (16 mL) s-a adăugat izobutiraldehidă (0,03 g, 0,36 mmol). Masa de reacţie a fost lăsată să se agite timp de 2 ore, concentrată în vid, diluată cu NaOH 1N, şi extrasă cu EtOAc (25 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,06 g, 48%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4O, 360,1; m/z găsită, 361,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,16 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 39: 6-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H5F3N4OS, 404,1; m/z găsită 405,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 10,17 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,19 - 3,11 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,92 -1,86 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 2H).

Exemplul 40: 6-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H17F3N4OS, 418,1; m/z găsită, 419,2 M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 1,97 -1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 5H), 1,38 - 1,18 (m, 3H).

Exemplul 41: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F3N4OS, 376,1; m/z găsită, 377,0 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,22 - 1,14 (m, 2H).

Exemplul 42: 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O2S, 420,1; m/z găsită, 421,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,89 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,44 - 3,36 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,82 - 1,75 (m, 2H).

Exemplul 43: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N5, 343,1; m/z găsită, 344,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,46 (br s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,93 -1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,20 (m, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H).

Exemplul 44: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4OS, 364,1; m/z găsită, 365,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,07 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 45: 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4OS, 378,1; m/z găsită, 379,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,11 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 46: 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9F3N4OS, 350,0; m/z găsită 351,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,08 (br s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).

Exemplul 47: 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O, 332,1; m/z găsită, 333,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,58 (s, 3H).

Exemplul 48: 5-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C21H19F3N4O, 400,2; m/z găsită, 401,2 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,72 (tt, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,95 -1,81 (m, 2H), 1,79 - 1,57 (m, 5H), 1,34 - 1,08 (m, 3H).

Exemplul 49: 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O, 372,1; m/z găsită, 373,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 3H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 2H).

Exemplul 50: 5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H17F3N4O2, 402,1; m/z găsită, 403,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,29 (dt, J = 11,3,2,1 Hz, 2H), 3,03 (tt, J = 3,8, 11,3 Hz, 1H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2H).

Exemplul 51: 5-[2-Izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4O, 374,1; m/z găsită, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (br s., 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (br s., 1H), 7,21 (br. d., J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,72 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,25 (quind, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H).

Exemplul 52: (racemic)-5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O2, 388,1; m/z găsită, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (br s., 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 - 3,85 (m, 3H), 3,75 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (quin, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37 - 2,29 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H).

Exemplul 53: 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H12F6N4O, 414,1; m/z găsită, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (br s., 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H).

Exemplul 54: 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C21H19F3N4O, 400,2; m/z găsită, 401,2 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (br. d., J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,41 (spt, J = 7,7 Hz, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 2H), 1,66 -1,50 (m, 4H), 1,23 - 1,12 (m, 2H).

Exemplul 55: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N4O, 358,1; m/z găsită, 359,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 2H), 1,20 - 1,11 (m, 2H).

Exemplul 56: 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C22H15F3N4O, 408,1; m/z găsită, 409,1 [M+H]+, 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,38 (br s., 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 3H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).

Exemplul 57: 5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13F3N6O, 410,1; m/z găsită, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (br s., 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,51 - 8,46 (m, 2H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (br s., 1H), 7,27 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,56 (s, 2H).

Exemplul 58: 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H17F3N4, 370,1; m/z găsită, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,69 (br s., 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,54 (m, 1H), 3,20 (quin, J = 8,5 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,62 - 1,51 (m, 2H).

Exemplul 59: 2-terţ-Butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4, 358,1; m/z găsită, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,55 (br s., 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (br. d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5,1,9 Hz, 1H), 6,58 (br. d., J = 2,3 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H).

Exemplul 60: 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H17F3N4O, 386,1; m/z găsită, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (br s., 1H), 7,34 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (quin, J = 8,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,82 (m, 4H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,64 - 1,49 (m, 2H).

Exemplul 61: 5-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-bl]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4O, 374,1; m/z găsită, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (br s., 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).

Exemplul 62: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină.

Etapa A: 4-(2-Fluoro-3-nitropiridin-4-il)morfolină. O soluţie de 2,4-difluoro-3-nitropiridină (0,5 g, 3,1 mmol) şi morfolină (0,25 mg, 2,8 mmol) în DMF (15 mL) a fost încălzită la 90 °C. După 2 h masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc (50 mL) şi spălată cu apă (25 mL x 3). Organicele au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,47 g, 66%). MS (ESI): masă calc. pentru C9H10FN3O3, 227,1 m/z găsită, 228,1 [M+H|+.

Etapa B: 4-[2-f4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină. O soluţie de 4-(2-fluoro-3-nitropiridin-4-il)morfolină (0,23 g, 1,0 mmol) şi 5-aminoindazol (0,13 g, 1,0 mmol) în DMF (5 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 3 ore. După răcire la rt, s-a adăugat 4-fluorobenzaldehidă (0,12 g, 1,0 mmol) şi masa de reacţie a fost lăsată să se agite. După 30 minute, s-a adăugat ditionit de sodiu (0,53 g, 3,0 mmol) şi masa de reacţie a fost din nou încălzită la 100 °C. După 12 h, masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc (50 mL) şi spălată cu H2O (3 x 25 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, Hex:EtOAc) a dat compusul din titlu (0,12 g, 29%). MS (ESI): masă calc. pentru C23H19FN6O, 414,1; m/z găsită, 415,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,84 - 7,83 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 6,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 4H), 3,87 - 3,78 (m, 4H).

Exemplul 63: 5-[2-(4-Fluorofenil)-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 62 cu the adecvat substituţii. MS (ESI): masă calc. pentru C24H20FN5O2, 429,2; m/z găsită, 430,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,05 - 7,00 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 4H), 3,56 (s, 2H).

Exemplul 64: 6-[2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Etapa A: 6-(5-Fluoro-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. O soluţie de 2,6-difluoro-3-nitropiridină (0,20 g, 1,3 mmol) şi 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă (0,20 g, 1,2 mmol) în DMF (6 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 1 oră. La amestec s-a adăugat benzaldehidă (0,15 g, 1,4 mmol) şi masa de reacţie a fost lăsată să se agite timp de 30 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (0,65g, 3,8 mmol). După 12 h la 100 °C masa de reacţie a fost răcită, diluată cu EtOAc (50 mL), şi spălată cu H2O (25 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,10 g, 22%). MS (ESI): masă calculată pentru C19H11FN4OS, 362,1; m/z găsită, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (br s, 1H), 8,39 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H).

Etapa B: 6-[2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă. O soluţie de 6-(5-fluoro-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (0,10 g, 0,28 mmol), piperidină (0,04 g, 0,41 mmol), şi DIEA (0,7 mL, 0,41 mmol) în DMSO (3 mL) a fost încălzită într-o eprubetă etanşată la 120 °C timp de 24 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc (15 mL) şi spălată cu H2O (3 x 15 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, DCM:NH3(MeOH) a dat compusul din titlu (0,04 g, 30%). MS (ESI): masă calc. pentru C24H21N5OS, 427,2; m/z găsită, 428,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,51 (br s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,42 (m, 4H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 4H).

Exemplul 65: 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 64. MS (ESI): masă calc. pentru C23H19N5O2S, 429,1; m/z găsită, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,37 (dd, J = 5,8, 4,3 Hz, 4H).

Exemplul 66: 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 64. MS (ESI): masă calc. pentru C21H17N5OS, 387,1; m/z găsită, 388,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,56 (br s, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,07 (s, 6H).

Exemplul 67: 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Etapa A: 6-(2-Fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând 6-aminobenzo[d]fhiazol-2(3H)-onă şi 2-cloro-3- nitropiridină. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N4OS, 344,1; m/z găsită, 345,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,48 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Etapa B: 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La un amestec de 6-(2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (100 mg, 0,29 mmol) şi difluorometansulfinat de zinc (190 mg, 0,58 mmol) în DCE (2 mL) şi H2O (0,8 mL) s-a adăugat în picătură soluţie de hidroperoxid de terţ-butil (161 µL, 1,16 mmol, 70%) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 100 °C timp de 2 zile. S-a adăugat o alicotă suplimentară de difluorometansulfinat de zinc (190 mg, 0,58 mmol) şi DMSO (0,4 mL) şi amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de încă 2 zile. Amestecul a fost diluat cu apă şi extras cu EtOAc, uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat sub presiune redusă. Purificarea (SiO2, EtOAc/hexan gradient 0 până la 100%) a dat compusul din titlu care a fost purificat suplimentar (HPLC Prep, Agilent 1100 Series XBridge Prep 18C OBD 5 um, condiţii bazice (hidroxid de amoniu 20 mM în apă/MeCN)) pentru a da un solid gălbui. Acest solid a fost purificat suplimentar (SFC, fază staţionară: Chiralpak IA 5um 250 x 21 mm, fază mobilă: EtOH 25%, CO2 75%) monitorizând eluarea la 290 nm pentru a da compusul din titlu (4,5 mg, 3,9 %). MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F2N4OS, 394,1; m/z găsită, 395,0 [M+H]+. 1H RMN (600MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Exemplul 68: 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 67, ca produs secundar. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F2N4OS, 394,1; m/z găsită, 395,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,66 (t, J = 56,3 Hz, 1H).

Exemplul 69: 6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 67, ca produs secundar MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F2N4OS, 394,1; m/z găsită, 395,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6 δ 12,22 (s, 1H), 8,48 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76-7,52 (m, 4H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Exemplul 70: 6-(7-Izopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 67. MS (ESI): masă calc. pentru C22H18N4OS, 386,1; m/z găsită, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Exemplul 71: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Etapa A: Acid 6-cloro-5-nitropicolinic. 2-Cloro-6-metil-3-nitropiridină (11,0 g, 63,7 mmol) a fost dizolvată în H2SO4 conc. (30 mL) şi soluţia rezultată au fost agitate timp de 10 min pentru a forma o soluţie gălbuie vâscoasă. La soluţia rezultată s-a adăugat în şarje, încet, dicromat de sodiu dihidrat (25,7 g, 86,4 mmol) (atenţie: procedeul a fost puternic exoterm). După 2 h de agitare la rt, amestecul de reacţie a fost încălzit la 50°C timp de 16 h. La amestecul de reacţie s-a adăugat gheaţă (300 g) şi s-a agitat timp de 2 ore, apoi amestecul a fost răcit în congelator. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu gheaţă-apă rece şi uscat sub vid înaintat pentru a da un solid verzui drept compus din titlu (10,1 g, 54,8%, 70% pur). MS (ESI): masă calc. pentru C6H3ClN2O4, 202,0; m/z găsită, 202,9 [M+H]+.

Etapa B: Acid 5-nitro-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolinic. O soluţie de acid 6-cloro-5-nitropicolinic (1,0 g, 2,5 mmol, 50% pur), 6-amino-2(3H)-benzotiazolonă (0,92 g, 5,6 mmol), şi DIEA (1,3 mL, 7,4 mmol) în EtOH (10 mL) a fost refluxată la 80 °C timp de 16 h. La amestecul de reacţie s-a adăugat o altă porţiune de 6-amino-2(3H)-benzotiazolonă (102 mg, 0,61 mmol) şi s-a încălzit la 80 °C timp de 16 h. Amestecul rezultat a fost răcit în congelator. Precipitatul a fost filtrat, spălat cu EtOH rece şi uscat sub vid înaintat pentru a da un solid maro închis (1,5 g, 91%, 50% pur). MS (ESI): masă calc. pentru C13H8N4O5S, 332,0; m/z găsită, 332,9 [M+H]+.

Etapa C: Acid 5-amino-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolinic. Un amestec de acid 5-nitro-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolinic (400 mg, 1,20 mmol) şi clorură de staniu (II) în EtOH (18 mL) a fost încălzit la 85 °C timp de 1,5 h. Amestecul de reacţie a fost răcit, filtrat prin Celite®, şi concentrat sub presiune redusă pentru a da ulei maro care a fost utilizat direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Etapa D: Acid 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic. La un amestec de acid 5-amino-6-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)picolinic (360 mg, 1,19 mmol) şi Cu(OAc)2 (132 mg, 0,714 mmol) în AcOH (20 mL) s-a adăugat 4-fluorobenzaldehidă (226 mg, 1,79 mmol). Masa de reacţie a fost lăsată să se agite la 50 °C timp de 30 minute apoi agitată la temperatura ambiantă în vas deschis timp de 16 h. Precipitatul a fost spălat cu EtOAc rece şi uscat sub vid înaintat pentru a da solid maro (381 mg, 63%, 80% pur). MS (ESI): masă calc. pentru C20H11FN4O3S, 406,1; m/z găsită, 407,0 [M+H]+.

Etapa E: 2-(4-Fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilat de metil. La o soluţie de acid 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilic (500 mg, 1,23 mmol) în MeOH (3,0 mL) s-a adăugat p-TsOH (58 mg, 0,31 mmol). Masa de reacţie a fost încălzită la 80 °C timp de 16 h. Amestecul de reacţie a fost răcit, şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, % EtOAc:DCM 0 până la 50) a dat compusul din titlu (120 mg, 23,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13FN4O3S, 420,1; m/z găsită, 420,9 [M+H]+.

Etapa F: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie de 2-(4-fluorofenil)-3-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxilat de metil (86 mg, 0,20 umol) în THF (2,0 mL) s-a adăugat încet LAH 1,0 M în THF (0,51 mL, 0,51 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat sare Rochelle sat (5,0 mL) şi s-a agitat timp de 2 ore. Amestecul a fost diluat cu apă apoi extras cu EtOAc (x 3), uscat (Na2SO4), filtrat, concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, 0-100% EtOAc/DCM) a dat compusul din titlu (8,3 mg, 10%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H13FN4O2S, 392,1; m/z găsită, 393,0 [M+H]. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 3H), 4,86 (s, 2H).

Exemplul 72: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Etapa A: 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1.

Etapa B: 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie de 6-(2-(4-fluorofenil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (368 mg, 0,979 mmol) în AcOH (10 mL) s-a adăugat mCPBA (676 mg, 3,92 mmol) şi soluţia rezultată s-a încălzit într-un reactor cu microunde la 130 °C timp de 10 minute. Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, NH3 2M (MeOH):DCM 0 până la 5%) a dat compus oxidat (48,1 mg, 12,5%). La compusul oxidat (37 mg, 0,094 mmol) s-a adăugat TFAA (0,5 mL, 3,6 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 50 °C timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu apă (pH = 9 ajustat prin adăugare de NaOH 1N) şi extras cu DCM/IPA (3/1). Stratul DCM/IPA a fost concentrat sub presiune redusă şi la reziduu s-a adăugat EtOAc (2 mL). Soluţia a fost răcită în congelator, filtrată, şi precipitatul a fost spălat cu EtOAc rece. Solidul rezultat a fost uscat sub vid înaintat pentru a da compusul din titlu ca un solid alburiu (4,7 mg, 13 %). MS (ESI): masă calc. pentru C20H13FN4O2S, 392,1; m/z găsită, 393,0 [M+H]. 1H RMN (600MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,24 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 2,36 (s, 3H).

Exemplul 73: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Etapa A: 3-(3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoat de metil. Un amestec de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 46,154 mg, 0,5 mmol), 4-oxobutanoat de metil (69,6 mg, 0,6 mmol), şi acetat de cupru (II) (45,4 mg, 0,25 mmol) în AcOH (4 mL) a fost agitat la 40 °C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (30 mL) şi spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (3x30 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/Hexan) a dat compusul din titlu ca ceară maro (76 mg, 38%). MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O3, 404,1 m/z găsită, 405,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă. La 3-(3-(2-oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)propanoat de metil (52 mg, 0,13 mmol) în THF (2 mL) la 0 °C s-a adăugat în picătură o soluţie de LAH (0,19 mL, 1 M în THF). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 20 min şi stins prin adăugarea de MeOH (0,5 mL). Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (20 mL) şi spălat cu apă (2x20 mL), uscat (Na2SO4), filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, DCM/MeOH) a dat compusul din titlu ca solid galben pal (21 mg, 43%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4O2, 376,1 m/z găsită, 377,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H).

Exemplul 74: 5-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H18N4O, 318,1; m/z găsită, 319,1 [M+H]+. 1H RMN (500 NHz CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,57 (td, J = 9,1, 1,0 Hz, 1H), 2,68 - 2,52 (m, 5H), 2,32 - 2,14 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H).

Exemplul 75: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H16N4O, 292,1; m/z găsită, 293,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 76: 5-[2-(3-Metiloxetan-3-il)-5-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O2, 388,1; m/z găsită, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,61 (s, 3H).

Exemplul 77: 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4O2, 376,1; m/z găsită, 377,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H).

Exemplul 78: 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38, de la 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52). MS (ESI): masă calc. pentru C20H19N5, 329,2; m/z găsită, 330,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 1H), 2,57 - 2,42 (m, 2H), 2,23 - 1,86 (m, 5H), 0,93 - 0,86 (m, 2H), 0,86 - 0,80 (m, 2H).

Exemplul 79: 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazol[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38, de la 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52). MS (ESI): masă calc. pentru C19H19N5, 317,2; m/z găsită, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H).

Exemplul 80: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N4O2, 374,1; m/z găsită, 375,0 [M+H]+.

Exemplul 81: Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanonă.

\tab

Etapa A: 3-(1H-Indazol-5-il-2-(triclorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. 2,2,2-Tricloroacetimidat de metil (106 µL, 0,853 mmol) s-a adăugat la o soluţie de N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 250 mg, 0,853 mmol) în acid acetic (2,84 mL). Amestecul de reacţie a fost agitat la rt timp de 16 h. Soluţia a fost neutralizată cu NaOH 4 N şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (5 mL x 3). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0-50%) a dat compusul din titlu ca solid alb (266 mg, 74%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H7Cl3F3N5, 419,0 m/z găsită, 421,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

Etapa B: Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanonă. La o soluţie de 3-(1H-indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (70,0 mg, 0,166 mmol) în ACN (1,28 mL) şi apă (0,427 mL) s-a adăugat azetidină (22,4 µL, 0,333 mmol) şi K2CO3 4 M (0,166 mL). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 85 °C timp de 18 h. Soluţia a fost răcită, diluată cu apă, şi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (2,10 mg, 3%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N6O, 386,1; m/z găsită, 387,0 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 4,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,42 (p, J = 7,8 Hz, 2H).

Exemplul 82: 6-[5-Amino-2-(4-fluorofeny)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12FN5OS, 377,1; m/z găsită, 378,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H).

Exemplul 83: 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]pirindin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H19F3N4O, 388,2; m/z găsită, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 1H), 1,86 -1,75 (m, 2H), 1,73 -1,60 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,4 Hz, 6H).

Exemplul 84: 5-2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H18N4O, 306,1; m/z găsită, 307,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,08 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 85: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 81. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F3N6O, 422,1; m/z găsită, 423,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,19 - 7,13 (m, 1H).

Exemplul 86: 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38, de la 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52). MS (ESI): masă calc. pentru C22H16FN5, 369,1; m/z găsită, 370,1 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,8, 1,9Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 0,98 - 0,91 (m, 4H).

Exemplul 87: 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16N4O, 304,1; m/z găsită, 305,1 [M+H]+. 1H RMN (500MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,96 -1,79 (m, 1H), 1,40 -1,24 (m, 2H), 1,05 (dd, J = 8,2, 2,7 Hz, 2H).

Exemplul 88: 5-[2,5-Bi(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((3-Nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (27 g, 120 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (18 g, 120 mmol), şi Et3N (24 g, 240 mmol) în THF (250 mL) a fost refluxată la 90 °C timp de 12 h. Masa de reacţie a fost diluată cu eter (200 mL) şi lăsată să se agite timp de 20 min când s-a format un precipitat. Masa de reacţie a fost filtrată şi filtratul a fost suspendat cu H2O şi uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul dorit ca solid maro (21 g, 86%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H9F3N4O3, 338,1; m/z găsită, 339,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. O soluţie de 5-((3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (20 g, 59 mmol), Pd/C 10% (10 g), şi MeOH (1L) într-un flacon de 2L a fost suflat cu H2 la presiune de 20 atm. Amestecul a fost agitat la 50 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost filtrată şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Solidul rezultat a fost suspendat cu EtOH şi uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul dorit ca un solid alburiu (12 g, 66%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H11F3N4O, 308,1; m/z găsită, 309,0 [M+H]+.

Etapa C. 5-[2,5-bis(Trifluorometil)imidazol[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă. O soluţie de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (0,10 g, 0,32 mmol) în TFA (0,25 mL, 3,2 mmol) a fost agitată la 70 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost concentrată în vid, diluată cu NaHCO3 1 N (20 mL), şi extrasă cu EtOAc (20 mL x 3). Straturile organice au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,09 g, 70%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H8F6N4O, 386,1; m/z găsită, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 3,67 (s, 2H).

Exemplul 89: 3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 88 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F6N5, 371,1; m/z găsită, 372,0 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).

Exemplul 90: 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 88 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C15H8F5N5, 353,1; m/z găsită, 354,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 52,0 Hz, 1H).

Exemplul 91: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H10F3N5S, 385,1; m/z găsită, 386,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 3,8, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 5,0, 3,8 Hz, 1H).

Exemplul 92: 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H10F3N5O, 369,1; m/z găsită, 370,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,6, 1,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Exemplul 93: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F5N4O, 382,1; m/z găsită, 383,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (br s, 1H), 8,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,13 (t, J = 19,4 Hz, 3H).

Exemplul 94: 5-[2-(Difluorometil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calculată pentru C16H9F5N4O, 368,1; m/z găsită, 369,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H).

Exemplul 95: 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13ClN4O, 324,1; m/z găsită, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,16 - 1,12 (m, 2H), 1,08 -1,01 (m, 2H).

Exemplul 96: (racemic)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4O, 374,1; m/z găsită, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,15 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplul 97: 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H19F3N4O, 388,2; m/z găsită, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 0,99 (s, 9H).

Exemplul 98: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5, 317,1; m/z găsită, 318,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,64 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H).

Exemplul 99: 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4O, 346,1; m/z găsită, 347,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,94 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 1H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 100: (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5O, 373,1; m/z găsită, 374,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 1H), 2,30 - 2,18 (m, 1H).

Exemplul 101: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,84 (br s, 1H), 8,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 2,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).

Exemplul 102: (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,79 (br s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,51 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 2,98 - 2,83 (m, 1H), 2,05 -1,88 (m, 1H), 1,68 (ddd, J= 13,7, 7,5, 6,3 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J= 7,4 Hz, 3H).

Exemplul 103: 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-blpiridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5, 357,1; m/z găsită, 358,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,04 (br s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,92 (m, 2H).

Exemplul 104: 2-Ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C19H16F3N5, 371,1; m/z găsită, 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,20 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 4H), 1,66 -1,51 (m, 2H).

Exemplul 105: 2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 38 din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 48). MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5, 331,1; m/z găsită, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 2,84 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J= 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 106: 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihvdrobenzimidazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N5O, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 3H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,25 - 1,17 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H).

Exemplul 107: 6-[2-Ciclopropil-5-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F3N4O2, 360,1; m/z găsită, 361,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (dd, J= 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,42 -1,36 (m, 2H), 1,22 -1,15 (m, 2H).

Exemplul 108: 2-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calculată pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,00 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H).

Exemplul 109: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Metoda A:

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,66 (br s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Metodă B:

Etapa A: N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (1,0 g, 4,4 mmol) şi 1H-indazol-5-amină (0,58 g, 4,4 mmol) în DMF (22 mL) a fost încălzită la 110 °C. După 3 h, la amestec s-a adăugat ditionit de sodiu (3,0 g, 17,7 mmol), şi masa de reacţie a fost agitată la 110 °C timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu apă (200 mL) şi agitată timp de 20 min. Precipitatul rezultat a fost filtrat şi spălat cu H2O. Solidul a fost uscat la 45 °C pentru a da compusul din titlu ca solid (0,78 g, 60%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H10F3N5, 293,1; m/z găsită, 294,0 [M+H]+.

Etapa B. 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (0,20 g, 0,68 mmol) şi Cu(OAc)2 (0,06 g, 0,34 mmol) în AcOH (15 mL) s-a adăugat izobutiraldehidă (0,06 g, 0,82 mmol). Masa de reacţie a fost agitată timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid, diluat cu NaOH 1N, şi extras cu EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (NaSO4), şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,15 g, 64%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 8,33 (dt, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 110: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C20H11F4N5, 397,1; m/z găsită, 398,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,44 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (dd, J= 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 8,7,1,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H).

Exemplul 111: 6-(5-Hidroxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H12N4O2S, 360,1; m/z găsită, 361,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (br s, 1H), 8,03 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Exemplul 112: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H11FN6, 330,1; m/z găsită, 331,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,99 (br s, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,42 (dd, J= 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H).

Exemplul 113: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 20 mg, 0,068 mmol) a fost preluat în acid trifluorometansulfonic (0,5 mL, 5,65 mmol). S-a adăugat acid 3,3,3-trifluoropropanoic (6,0 µL, 0,068 mmol) şi s-a agitat la 120 °C timp de 72 h. Masa de reacţie a fost răcită la 0 °C, neutralizată cu NaOH 4N, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (HPLC cu fază inversă, 5-95% ACN în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (9,5 mg, 36%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H9F6N5, 385,1; m/z găsită, 386,0 [M+H]+. 1H RMN. (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 3,94 (q, J= 10,2 Hz, 2H).

Exemplul 114: 2-Etoxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

La o soluţie de N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 70 mg, 0,239 mmol) în acid acetic (0,2 mL) s-a adăugat tetraetilortocarbonat (1,0 mL, 4,77 mmol). Amestecul de reacţie a fost încălzit la 70 °C timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost răcită şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (HPLC cu fază inversă, 5-95% ACN în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (15 mg, 18%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5O, 347,1; m/z găsită, 348,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,70 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Exemplul 115: 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciclopropanol.

Etapa A: N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropancarboxamidă. N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 70 mg, 0,239 mmol) a fost dizolvată în DMF (0,6 mL) într-un flacon uscat. S-a adăugat hidrură de sodiu (60% în ulei mineral, 9,5 mg, 0,24 mmol) urmată de adăugare în picătură de 1-hidroxiciclopropancarboxilat de etil (28,8 µL, 0,24 mmol). Această reacţie a fost agitată la 60 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (5-95% ACN în NH4OH 20 nM în apă, 254 nm) pentru a furniza compusul din titlu (19 mg, 21%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5O2 377,3, m/z găsită 378,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 1,38 - 1,32 (m, 2H), 1,15 - 1,09 (m, 2H).

Etapa B: 1-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciclopropanol. N-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-hidroxiciclopropancarboxamidă (21 mg, 0,056 mmol) a fost încălzită în AcOH (0,56 mL) la 80 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc, neutralizată cu NaOH 4N, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (3,3 mg, 17%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N5O, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 1,41 - 1,35 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H).

Exemplul 116: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Etapa C din Exemplul 88, din N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10F5N5, 367,1; m/z găsită, 368,0 [M+H|+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 2,22 - 2,05 (m, 3H).

Exemplul 117: (R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamidă. N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 25 mg, 0,085 mmol) şi HATU (32 mg, 0,085 mmol) s-au dizolvat în DMF (0,26 mL) într-un balon uscat sub azot. S-a adăugat acid 2-fluoropropanoic (6,6 µL, 0,085 mmol) urmat de TEA (24 µL, 0,171 mmol). Această reacţie a fost agitată la rt timp de 16 h sub azot. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost transferat la reacţia următoare fără purificare. MS (ESI): masă calc. pentru C16H13F4N5O 367,3, m/z găsită 368,0 [M+H]+.

Etapa B: (R/S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. N-(2-((1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-fluoropropanamidă (25 mg, 0,068 mmol) a fost preluată în AcOH (0,68 mL) şi încălzită la 80 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc, neutralizată cu NaOH 4N, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (13 mg, 55%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F4N5, 349,1; m/z găsită, 350,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,49 (dd, J= 8,8,1,9 Hz, 1H), 5,89 - 5,74 (m, 1H), 1,81 (dd, J= 23,9, 6,5 Hz, 3H).

Exemplul 118: 5-terţ-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 de la 6-(terţ-butil)-2-cloro-3-nitropiridină (Intermediar 2). MS (ESI): masă calc. pentru C23H20FN5, 385,2; m/z găsită, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,28 (s, 9H).

Exemplul 119: 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H21N5, 331,2; m/z găsită, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H), 2,07 - 1,88 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 6H).

Exemplul 120: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1 de la 2-cloro-6-izopropil-3-nitropiridină (Intermediar 3). MS (ESI): masă calc. pentru C22H18FN5, 371,2; m/z găsită, 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,34 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 3,08 - 2,98 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 121: 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F4N5, 411,1; m/z găsită, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 2,18 (d, J = 1,9 Hz, 3H).

Exemplul 122: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14F3N5, 393,1; m/z găsită, 394,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,45 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 3H), 2,24 (s, 3H).

Exemplul 123: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14F3N5, 393,1; m/z găsită, 394,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,44 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).

Exemplul 124: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: N-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonicotinamidă. La o soluţie de clorură de izonicotinoil (35 mg, 0,247 mmol) în DMF (1,0 mL) s-a adăugat N2-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47,69 mg, 0,235 mmol) şi DIEA (0,16 mL, 1,18 mmol). Masa de reacţie a fost agitată la rt timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost transferat la reacţia următoare fără purificare. MS (ESI): masă calc. pentru C19H13F3N6O 398,4, m/z găsită 399,0 [M+H]+.

Etapa B: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. N-(2-((1H-Indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonicotinamidă (45 mg, 0,113 mmol) a fost preluată în AcOH (3,0 mL) şi încălzită la 80 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc, neutralizată cu NaOH 4N, şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (6,5 mg, 15%). MS (ESI): masă calculată pentru C19H11F3N6, 380,1; m/z găsită, 381,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 6,83 - 6,78 (m, 2H), 6,62 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H).

Exemplul 125: 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

O soluţie de 6-ciclopropil-N2-(1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52, 58 mg, 0,22 mmol) în TFA (0,17 mL, 2,2 mmol) a fost agitată la 70 °C timp de 7 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă şi pH-ul a fost neutralizat cu NaOH 4N. Stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3) şi straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Reziduul rezultat a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a da compusul din titlu (10 mg, 13%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N5, 343,1; m/z găsită, 344,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H).

Exemplul 126: 3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 128. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N6O, 374,1; m/z găsită, 375,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,9, 2,0 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).

Exemplul 127: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 128. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N6O, 360,1; m/z găsită, 361,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 2,88 (s, 3H).

Exemplul 128: N-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă.

La o soluţie de 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(triclorometil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 81, produs din Etapa A, 50,0 mg, 0,119 mmol) în DMF (0,743 mL) s-a adăugat în picătură hidroxibenzotriazol (19,3 mg, 0,143 mmol) şi TEA (49,6 µL, 0,357 mmol). Această soluţie a fost încălzită la 60 °C timp de 45 min. S-a adăugat ciclopropilamină (25,0 µL, 0,357 mmol) şi soluţia a fost agitată la 70 °C timp de 3 ore. Soluţia a fost răcită, diluată cu apă, şi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic combinat a fost uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (8,40 mg, 18%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N6O, 386,1; m/z găsită, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,42 (dd, J= 8,5, 0,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (dt, J= 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 0,82 - 0,74 (m, 2H), 0,66 - 0,60 (m, 2H).

Exemplul 129: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5O, 333,1; m/z găsită, 334,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (s, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 3H).

Exemplul 130: N-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină.

N2-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 47, 30 mg, 0,102 mmol) în THF (1,0 mL) a fost plasată într-un balon uscat sub o atmosferă de azot. S-a adăugat izotiocianat de etil (9,0 µL, 0,102 mmol) urmat de diciclohexil carbodiimidă (42 mg, 0,205 mmol). Aceasta a fost încălzită la 65 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi apă şi stratul apos a fost extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (1,9 mg, 5%). MS (ESI): masă calculată pentru C16H13F3N6, 346,1; m/z găsită, 347,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (t, J= 7,2 Hz, 3H).

Exemplul 131: N-Ciclohexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 130. MS (ESI): masă calc. pentru C20H19F3N6, 400,2; m/z găsită, 401,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J= 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 2,07 -1,99 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 1H), 1,51 -1,37 (m, 2H), 1,37 -1,25 (m, 2H), 1,24 -1,11 (m, 1H).

Exemplul 132: 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N4OS, 390,1; m/z găsită, 391,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 1H), 2,49 - 2,40 (m, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H).

Exemplul 133: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-mopholino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 62. MS (ESI): masă calc. pentru C22H23N5O2S, 421,2; m/z găsită, 422,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,49 - 3,32 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 2H), 1,93 (dt, J = 18,0, 9,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,42 (m, 4H).

Exemplul 134: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Metoda A:

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88.

Metoda B:

Etapa A: 6-((3-Amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. O soluţie de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (2,0 g, 8,8 mmol) şi 6-aminobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă (1,5 g, 8,8 mmol) în DMF (40 mL) a fost încălzită la 110 °C. După 3 h la amestec s-a adăugat ditionit de sodiu (6,1 g, 35,3 mmol) si s-a lăsat să se agită la 110 °C timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu apă (320 mL) şi lăsată să se agite timp de 20 min când s-a format un precipitat. Masa de reacţie a fost filtrată şi solidul a fost spălat cu H2O şi uscat în etuvă la 45 °C pentru a da compusul dorit ca solid (2,6 g, 90%). MS (ESI): masă calc. pentru C13H9F3N4OS, 326,05 m/z găsită, 327,0 [M+H]+.

Etapa B: 6-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. O soluţie de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (2,5 g, 7,7 mmol) în TFA (40 mL) a fost agitată la 70 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost concentrată în vid, diluată cu NaHCO3 sat. (200 mL) şi extrasă cu EtOAc (150 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (1,7 g, 55%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H6F6N4OS, 404,0; m/z găsită, 404,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Exemplul 135: 6-(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14N4OS, 322,1; m/z găsită, 323,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,0, 0,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H).

Exemplul 136: 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 62. MS (ESI): masă calc. pentru C21H21N5O2S, 407,1; m/z găsită, 408,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,77 (s, 8H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 2H), 0,97 - 0,88 (m, 2H).

Exemplul 137: 5-Cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16ClN5, 337,1; m/z găsită, 338,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,14 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 2,0, 0,7Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,87 (m, 2H).

Exemplul 138: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13BrF3N5, 435,0; m/z găsită, 436,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,61 (m, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 2,01 -1,91 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H).

Exemplul 139: 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O, 332,1; m/z găsită, 333,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 140: 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((6-(Difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Un amestec de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E, 1,8 mL, 1,0 M în benzen, 1,8 mmol), 5-aminoindolin-2-onă (330 mg, 2,16 mmol), şi DIEA (0,62 mL, 3,6 mmol) în EtOH (10 mL) a fost refluxat la 90 °C timp de 3 ore. Masa de reacţie a fost răcită şi s-a format un precipitat. Amestecul a fost filtrat şi precipitatul a fost spălat cu EtOH rece. Solidul a fost uscat sub vid înaintat pentru a da compusul din titlu ca solid maro (510 mg, 88%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H10F2N4O3, 320,1; m/z găsită, 321,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-((3-Amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Un amestec de 5-((6-(difluorometil)-3-nitropiridin-2-il)amino)indolin-2-onă (510 mg, 1,6 mmol), Pd/C 10% (54 mg) în EtOH (13 mL) şi THF (13 mL) într-un balon de 100 mL a fost plasat sub un balon de H2 şi agitat timp de 16 h. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid pentru a da compusul dorit ca solid gri (464 mg, 100%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H12F2N4O, 290,1 m/z găsită, 291,0 [M+H]+.

Etapa C. 5-(2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 5-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (0,10 g, 0,34 mmol) şi Cu(OAc)2 (0,03 g, 0,17 mmol) în AcOH (5,8 mL) s-a adăugat ciclopropancarboxaldehidă (39 µL, 0,52 mmol). Masa de reacţie a fost agitată timp de 1 oră, apoi alcalinizată cu NaOH 15% (6 mL). Amestecul de reacţie a fost diluat cu apă (45 mL) şi extras cu EtOAc (50 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (88 mg, 75%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F2N4O, 340,1; m/z găsită, 341,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 2H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,45 -1,33 (m, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 2H).

Exemplul 141: 5-[5-(Difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 140. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F2N4O, 342,1; m/z găsită, 343,0 |M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 6,63 (t, J= 55,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 142: 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9F3N4OS, 350,0; m/z găsită, 351,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 9,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

Exemplul 143: 6-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14N4OS, 322,1; m/z găsită, 323,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,89 -1,78 (m, 1H), 1,15 -1,08 (m, 2H), 1,05 - 0,97 (m, 2H).

Exemplul 144: 6-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H16N4OS, 324,1; m/z găsită, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 145: 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16N4OS, 336,1; m/z găsită, 337,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DNE0-d6) δ 12,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 2H), 2,00 -1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H).

Exemplul 146: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F2N4O, 328,1; m/z găsită, 329,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,19 (t, J= 18,9 Hz, 3H).

Exemplul 147: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H15N5, 289,1; m/z găsită, 290,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 12,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,83 - 2,53 (m, 3H), 1,80 (s, 1H), 1,48 -1,21 (m, 2H), 1,12 - 0,89 (m, 2H).

Exemplul 148: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C17H17N5, 291,1; m/z găsită, 292,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,75 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,66 (dd, J= 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 149: 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H17N5, 303,1; m/z găsită, 304,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 12,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J= 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 - 2,52 (m, 2H), 2,15 (dddd, J = 11,9, 9,5, 6,5, 4,2 Hz, 2H), 2,03 -1,86 (m, 2H).

Exemplul 150: 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F2N4OS, 346,1; m/z găsită, 347,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,28 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (t, J = 18,9 Hz, 3H).

Exemplul 151: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5, 317,1; m/z găsită, 318,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).

Exemplul 152: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C16H13F2N5, 313,1; m/z găsită, 314,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,18 (s, 1H), 8,10 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (t, J= 18,8 Hz, 3H).

Exemplul 153: 5-[5-(Difluorometil)-2-trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

O soluţie de 5-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 48, produs din Etapa G., 0,10 g, 0,34 mmol) în TFA (0,40 mL, 5,2 mmol) a fost agitată la 80 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost concentrată în vid, diluată cu NaHCO3 aq. sat. (5 mL), şi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Straturile organice au fost combinate, uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (19 mg, 15%). MS (ESI): masă calculată pentru C16H9F5N4O, 368,1; m/z găsită, 369,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J= 55,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H).

Exemplul 154: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Exemplul 154 a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 153. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F4N4O, 364,1; m/z găsită, 365,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,63 (t, J= 55,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,21 (t, J = 19,0 Hz, 3H).

Exemplul 155: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridină.

Exemplul 155 a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calculată pentru C21H15FN4S, 374,1; m/z găsită, 375,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,41 (s, 3H) 6,51 (t, J = 2,1 Hz, 1H) 7,08 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H) 7,14 - 7,21 (m, 2H) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,8 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 2H) 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) 11,42 (brs, 1H).

Exemplul 156: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol.

O soluţie de 6-cloro-5-nitropiridin-2(1H)-onă (Intermediar 4, 150 mg, 0,86 mmol) şi 1H-indazol-5-amină (115 mg, 0,86 mmol) în DMF (2,5 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 3 ore. La amestec s-a adăugat benzaldehidă (90 mg, 0,86 mmol) şi masa de reacţie a fost lăsată să se agite timp de 30 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (150 mg, 0,86 mmol). După 12 h la 100 °C masa de reacţie a fost lăsată să se răcească, diluată cu EtOAc (100 mL), şi spălată cu H2O (50 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (25 mg, 10%). MS (ESI): masă calc. pentru C19H13N5O, 327,1; m/z găsită, 328,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 4H), 6,62 (d, J= 8,5 Hz, 1H).

Exemplul 157: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 2-Ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-onă. La o soluţie de 5-amino-6-((1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)amino)piridin-2(1H)-onă ( Intermediar 49, 350 mg, 0,94 mmol) în DMF (12,0 mL) s-a adăugat ciclopropancarbaldehidă (0,24 mL, 1,8 mmol) şi ditionit de sodiu (538 mg, 2,83 mmol). Amestecul rezultat a fost încălzit 85 °C timp de 1h. Masa de reacţie a fost lăsată să se răcească, diluată cu EtOAc şi spălată cu H2O. Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Reziduul rezultat a fost triturat în DCM pentru a da compusul din titlu (225 mg, 56%). MS (ESI): masă calc. pentru C22H27N5O2Si, 421,6; m/z găsită, 422,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J= 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 1,83 (ddd, J = 13,0, 6,8, 3,3 Hz, 1H), 1,14 (ddd, J = 6,2, 3,8, 2,1 Hz, 2H), 0,99 (ddd, J = 8,3, 6,3, 3,4 Hz, 2H), 0,96 - 0,86 (m, 2H), 0,06 - 0,01 (s, 9H).

Etapa B: 2-Ciclopropil-5-metoxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de 2-ciclopropil-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5(4H)-onă (215 mg, 0,51 mmol) în DMF (6,0 mL) s-a adăugat în porţii hidrură de litiu (10,6 mg, 1,53 mmol) la 0 °C. Amestecul a fost agitat la această temperatură timp de 30 minute. S-a adăugat iodură de metil (0,07 mL, 1,12 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la 0 °C timp de încă 10 minute, şi apoi încălzit la rt şi agitat timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost stins cu NH4Cl aq. sat. şi diluat cu EtOAc şi apă. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, Hex/EtOAc) a dat compusul din titlu (72 mg, 32%). MS (ESI): masă calc. pentru C23H29N5O2Si, 435,6 m/z găsită, 436,6 [N4+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 8,07 (dt, J= 8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 - 3,63 (m, 2H), 1,94 (tt, J= 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,24 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, J= 8,2, 6,6, 3,7 Hz, 2H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,03 - -0,04 (m, 9H).

Etapa C: 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de 2-ciclopropil-5-metoxi-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (70 mg, 0,16 mmol) în DCM (1,0 mL) s-a adăugat TFA (1,0 mL) şi amestecul a fost agitat timp de 30 minute. Solventul a fost concentrat în vid pentru a da intermediarul (5-(2-ciclopropil-5-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-1-il)metanol care a fost dizolvat în continuare în NH3 2M în metanol. După agitarea amestecului timp de încă 30 minute, soventul a fost concentrat în vid şi reziduul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă utilizând o coloană XBridge 18C (5µm, 100 x 4,6mm), fază mobilă de ACN 10-100% în NH4OH 20 mM, pentru a da compusul din titlu ca solid alb (24 mg, 48%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H15N5O, 305,1; m/z găsită, 306,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br s, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 1,00 - 0,92 (m, 2H).

Exemplul 158: 6-[2-Etil-5-ftrifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Etapa A: N-(2-((2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamidă. O soluţie de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-onă (Intermediar 58, 50 mg, 0,16 mmol) şi Et3N (0,045 mmol, 0,32 mmol) în DCM la 0 °C a fost tratată cu clorură de tetrahidro-2H-piran-4-carbonil (26 mg, 0,18 mmol) şi masa de reacţie a fost agitată la rt timp de 2 ore. Amestecul a fost spălat cu apă, şi stratul organic uscat (MgSO4). Purificarea (FCC, SiO2, cu un gradient de acetat de etil/hexani 0 până la 45%) a dat compusul din titlu (32 mg, 46%).

Etapa B: 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă. O soluţie de N-(2-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamidă (321 mg, 0,76 mmol) în acid propionic (1 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 1h. La amestecul de reacţie s-a adăugat HCl (0,0046 mL, 0,15 mmol) şi masa de reacţie a fost încălzită în continuare la 100 °C timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost stinsă cu NaHCO3 şi extrasă cu DCM Stratul organic a fost separat, uscat (MgSO4), filtrat şi solvenţii evaporaţi în vid. Purificarea (cromatografie cu fază inversă, 75% [25mM NH4HCO3] - 25% [ACN: MeOH 1:1] până la 38% [25mM NH4HCO3] - 62% [ACN: MeOH 1:1]) a dat compusul din titlu în loc de piranul dorit (3,26 mg, 1,2%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O2, 348,1; m/z găsită, 349,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (br s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 - 7,17 (m, 2H), 2,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 159: 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

O soluţie de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-onă (Intermediar 58,100 mg, 0,32 mmol), şi clorură de izobutiril (0,037 mL, 0,35 mmol) în toluen (4 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost tratată cu HCl (15 µL), şi încălzită la 120 °C timp de 2 ore, urmată de adăugare de acid p-toluensulfonic (12 mg, 0,064 mmol) şi încălzită suplimentar 2 h la 120 °C. Masa de reacţie a fost răcită la rt şi spălată cu apă. Organicele au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, cu un gradient de acetat de etil/hexani 0 până la 45%) a dat compusul din titlu (30 mg, 25%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4O2, 362,1; m/z găsită, 363,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,00 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 160: 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 159. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O3, 404,1; m/z găsită, 405,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,01 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2,1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,63 (m, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 2H), 3,21 - 2,82 (m, 1H), 2,03 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,61 (m, 2H).

Exemplul 161: (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 159. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N4O3, 390,1; m/z găsită, 391,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,01 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,66 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 1H), 2,40 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,01 (m, 1H).

Exemplul 162: 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 159. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4O3, 378,1; m/z găsită, 379,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)δ 12,00 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 (t, J= 7,0 Hz, 3H).

Exemplul 163: 6-[2-terţ-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 159. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4O2, 376,1; m/z găsită, 377,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H).

Exemplul 164: 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Un amestec de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 46, 308 mg, 1 mmol), 2-fluoroizonicotinaldehidă (150 mg, 1,2 mmol), şi acetat de cupru (II) (90,7 mg, 0,5 mmol) în 5 mL de AcOH a fost agitat la rt timp de 15 h într-un flacon cu capac liber. Capacul flaconului a fost îndepărtat şi masa de reacţie a fost agitată în vas deschis timp de 15 h. Amestecul brut a fost filtrat şi purificat (HPLC semi-Prep cu apă tamponată cu TFA (0,05%), şi ACN). Produsul purificat a fost re-dizolvat în EtOAc (20 mL), spălat cu NaHCO3 (sat 2x20 mL), apoi apă (20 mL). Organicele au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca solid maro (40 mg, 10%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H11F4N5O, 413,1; m/z găsită, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H).

Exemplul 165: 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8,1,9 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H).

Exemplul 166: 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 3-Fluorociclobutancarbonil clorură. La o soluţie de acid 3-fluorociclobutancarboxilic (118 mg, 1 mmol) în DMF (5 µL) şi DCM (1 mL) s-a adăugat în picătură diclorură de oxalil (127 mg, 1 mmol), la rt Amestecul de reacţie a fost agitat timp de 3 ore. Soluţia de clorură de 3-fluorociclobutancarbonil brută a fost utilizată direct fără purificare suplimentară în etapa următoare.

Etapa B: 3-Fluoro-N-(2-((2-oxoindolin-5-il)amino-6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutancarboxamidă. O soluţie răcită (0 °C) de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 46, 285 mg, 0,92mmol) în THF (4 mL) şi Et3N (0,51 mL, 3,7 mmol) s-a adăugat în picătură la clorura de 3-fluorociclobutancarbonil. Masa de reacţie a fost agitată la 0 °C timp de 2 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, hexan/EtOAc) a dat compusul din titlu (105 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,38 - 5,11 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,75 - 2,61 (m, 2H), 2,62 - 2,44 (m, 2H).

Etapa C: 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă. O soluţie de 3-fluoro-N-(2-((2-oxoindolin-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)ciclobutancarboxamidă (80 mg, 0,19 mmol) în acid acetic (8 mL) a fost încălzită într-un reactor cu microunde la 120 °C timp de 20 min Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Amestecul de reacţie a fost diluat cu EtOAc (20 mL) şi spălat cu NaHCO3 (sat. 3x20 mL). Organicele au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, hexan/EtOAc 5% până la 35%) a dat compusul din titlu (35 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (s, 1H), 8,20 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,85 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,91 - 2,74 (m, 2H), 2,74 - 2,62 (m, 2H).

Exemplul 167: (R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Enantiomer resolvat din Exemplul 102. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,19 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 1,99 -1,87 (m, 1H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87 - 0,79 (m, 3H).

Exemplul 168: (S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Enantiomer resolvat din Exemplul 102. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,20 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,75 -1,63 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 3H).

Exemplul 169: 2-(5-Fluoro-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C19H10F4N6, 398,1; m/z găsită, 399,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H).

Exemplul 170: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-izopropil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 125. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,24 - 8,17 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,06 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

Exemplul 171: 5-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 125. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).

Exemplul 172: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridin-2-carboxamidă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 128. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N6O, 388,1; m/z găsită, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).

Exemplul 173: [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-pirolidin-1-il-metanonă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 128. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N6O, 400,1; m/z găsită, 401,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,44 - 8,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 3,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 1,96 -1,88 (m, 4H).

Exemplul 174: 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13FN4, 328,1; m/z găsită, 329,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,01 - 6,93 (m, 2H), 6,62 - 6,57 (m, 1H).

Exemplul 175: 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 62. MS (ESI): masă calc. pentru C24H20FN5O, 413,2; m/z găsită, 414,2 [M+H]+.

Exemplul 176: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F3N5, 379,1; m/z găsită, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,43 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H).

Exemplul 177: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F3N5O, 395,1; m/z găsită, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,68 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H).

Exemplul 178: 5-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 33. MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F3N4O, 394,1; m/z găsită, 395,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0,1,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0,4,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H).

Exemplul 179: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidin-1-carboxilat de terţ-butil.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C23H22F3N5O3, 473,2; m/z găsită, 474,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,38 (s, 9H).

Exemplul 180: 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il] indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5O, 373,1; m/z găsită, 374,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,89 - 10,62 (m, 1H), 8,92 (d, J = 50,0 Hz, 1H), 8,52 - 8,31 (m, 1H), 7,91 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 86,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 2,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,32 - 2,24 (m, 3H).

Exemplul 181: 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. MS (ESI): masă calc. pentru C16H14N4O, 278,1; m/z găsită, 279,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Exemplul 182: 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 38. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 - 1,51 (m, 2H) 1,65 -1,80 (m, 4H) 1,82 - 1,91 (m, 2H) 2,21 (br s, 1H) 2,66 - 2,72 (m, 4H) 3,08 (quin, J = 8,1 Hz, 1H) 3,19 - 3,24 (m, 4H) 6,53 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H) 6,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,06 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H) 7,49 (t, J = 2,7Hz, 1H) 7,53 - 7,56 (m, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 11,39 (br s, 1H).

Exemplul 183: 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il] propanoat de metil.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 73 Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4O3, 404,1; m/z găsită, 405,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,14 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,97 (m, 2H).

Exemplul 184: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13BrF3N5, 423,0; m/z găsită, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 185: 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

La o soluţie de 6-(2-ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (Exemplul 132, 0,03 g, 0,077 mmol) în DMF (3 mL) s-a adăugat NaH (0,003 g, 0,077 mmol). Masa de reacţie a fost agitată timp de 30 minute apoi la amestec s-a adăugat MeI (0,005 mL, 0,077 mmol). După 1 h masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc şi spălată cu apă (5 mL x 3). Organicele au fost uscate şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,02 g, 74%). MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F3N4OS, 404,1; m/z găsită, 405,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,14 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,69-2,53 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 2H).

Exemplul 186: 3-(7-3H-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

La o soluţie de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 184, 5 mg) în etanol (1 mL), s-a adăugat Pd/C (10 %, 2,5 mg), şi 3H gazos (760 mmHg). Masa de reacţie a fost agitată la temperatura camerei timp de 8 ore. Produsul brut a fost filtrat şi tritiul labil a fost îndepărtat prin rotovap. Aceasta s-a repetat încă de 2 ori. Materialul brut a fost purificat (coloană HPLC 18C, fază mobilă gradient A: TFA 0,1 %, B: CH3CN 100 %, A până la 100 % B în 60 min, U.V. 280 nm, debit 6 mL/min) pentru a da compusul din titlu.

Exemplul 187: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 7-bromo-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C15H6BrF6N5, 449,0; m/z găsită, 449,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,98 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).

Exemplul 188: 3-(7-Fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

O soluţie de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 187, 0,04 g, 0,09 mmol), acid fenil boronic (0,01 g, 0,09 mmol), PdCl2(dtbpf) (0,03 g, 0,004 mmol), şi K3PO4 (0,06 g, 0,27 mmol) în 1,4 dioxan (2 mL) şi H2O (1 mL) a fost iradiată timp de 30 minute la 100 °C. Masa de reacţie a fost concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (0,02 g, 50%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H11F6N5, 447,1; m/z găsită, 448,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,93 - 10,77 (s, 1H), 8,52 - 8,34 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 8,29 - 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,78 (m, 2H), 7,78 - 7,64 (s, 2H), 7,61 - 7,37 (m, 4H).

Exemplul 189: 2,5-Bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

O soluţie de 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 187, 0,025 g, 0,056), tributilvinilstaniu (0,2 g, 0,06 mmol), şi Pd(PPh3)4 (0,006 g, 0,006 mmol) în toluen (2 mL) a fost iradiată într-un cuptor cu microunde timp de 45 min la 140 °C. Masa de reacţie a fost concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:Hex) a dat compusul din titlu (0,005 g, 23%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H9F6N5, 397,1; m/z găsită, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ10,95 -10,65 (s, 1H), 8,55 - 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,09 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,89 (m, 1H), 6,02 - 5,81 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,76 - 5,52 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,22 - 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 6H).

Exemplul 190: 6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

O soluţie de 6-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (Exemplul 134, Metoda B, produs din Etapa A, 0,10 g, 0,31 mmol) în triortoformiat de etil (15 mL, 3,1 mmol) a fost încălzită la 145 °C timp de 18 h. Masa de reacţie a fost concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, eter de petrol/EtOAc, 1:1 până la 0:1) a dat compusul din titlu (0,06 g, 62%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H7F3N4OS, 336,0; m/z găsită, 337,0, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,08-8,98 (s, 1H), 8,52-8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10-8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93-7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80-7,66 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41-7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H).

Exemplul 191: 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

La o soluţie de N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 53, 85 mg, 0,273 mmol) în AcOH (1,1 mL) s-a adăugat acetat de cupru (II) (24,8 mg, 0,137 mmol) şi izobutiraldehidă (37,4 µL, 0,410 mmol). Aceasta a fost agitată la rt timp de 1,5 h. Masa de reacţie a fost stinsă la pH = 7 cu NaOH 4N şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-100%) apoi recristalizarea din EtOH au dat compusul din titlu (22 mg, 22%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F4N5, 363,1; m/z găsită, 364,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,97 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 192: 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 125. MS (ESI): masă calc. pentru C14H7ClF3N5, 337,0; m/z găsită, 338,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H).

Exemplul 193: 5-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Într-un balon uscat în etuvă sub azot, 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 192, 50 mg, 0,148 mmol), fier (III) acetilacetonat (2,6 mg, 0,007 mmol), şi N-metil-2-pirolidonă (92 µL, 0,962 mmol) au fost agitate în THF (0,75 mL). La această soluţie s-a adăugat în picătură bromură de etilmagneziu (0,2 mL, 3,0 M în dietil eter). Amestecul de reacţie a fost agitat la rt timp de 30 min. Masa de reacţie a fost stinsă cu saramură şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (16,7 mg, 34%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5, 331,1; m/z găsită, 332,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,24-8,18 (m, 2H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,89-2,80 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 3H).

Exemplul 194: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

N2-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 55, 50 mg, 0,163 mmol) a fost preluat în etanol (1,9 mL). La aceasta s-a adăugat trimetoximetan (0,18 mL, 1,63 mmol) şi acid clorhidric (6 N, 95 µL). Aceasta a fost încălzită la microunde la 120 °C timp de 30 min. Solventul a fost evaporat şi reziduul a fost alcalinizat cu NaHCO3 aq. sat. şi extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Acest material brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (16 mg, 31%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5, 317,1; m/z găsită, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,88 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 1H), 2,68 (s, 3H).

Exemplul 195: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 55, 80 mg, 0,260 mmol) în acid acetic (1,3 mL) s-a adăugat acetat de cupru (II) (24 mg, 0,130 mmol) şi 4-fluorobenzaldehidă (28 µL, 0,260 mmol). Această masa de reacţie a fost agitată la rt timp de 2 ore înainte de a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (43 mg, 40%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H15F4N5, 413,1; m/z găsită, 414,0 [M+H]+.

Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de 2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridină (43 mg, 0,104 mmol) în acetonitril (1,0 mL) s-a adăugat acetat de cupru (II) (19 mg, 0,104 mmol). Această masa de reacţie a fost agitată la 50 °C timp de 5 ore. Masa de reacţie a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Acest material brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (2,7 mg, 6%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F4N5, 411,1; m/z găsită, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,69-7,64 (m, 2H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 2,60 (d, J = 0,8 Hz, 3H).

Exemplul 196: 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 2,2-Dietoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52, 40 mg, 0,129 mmol) şi acid acetic (0,1 mL) în tetraetilortocarbonat (0,54 mL, 2,57 mmol) a fost încălzită la 70 °C timp de 2 ore. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (23 mg, 44%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H17F4N5O2, 411,1; m/z găsită, 412,2 [M+H]+.

Etapa B: 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de 2,2-dietoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridină (23 mg, 0,056 mmol) în etanol (0,28 mL) s-a adăugat acid p-toluensulfonic (2,0 mg, 0,011 mmol). Masa de reacţie a fost agitată la 70 °C timp de 30 min. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (15 mg, 73%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F4N5O, 365,1; m/z găsită, 366,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 1H), 4,69-4,62 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 3H).

Exemplul 197: 2-Ciclopropil-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

La o soluţie de N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 52, 55 mg, 0,177 mmol) în DMF (1,7 mL) s-a adăugat ciclopropan carboxaldehidă (26 µl, 0,363 mmol) şi metabisulfit de sodiu (100 mg, 0,530 mmol). Aceasta a fost încălzită la 85 °C timp de 16 h. S-a adăugat o alicotă suplimentară de ciclopropan carboxaldehidă şi soluţia a reacţionat la 120 °C în microunde timp de 20 min. Amestecul de reacţie a fost stins cu apă şi extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (43 mg, 67%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F4N5, 361,1; m/z găsită, 362,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).

Exemplul 198: 2-Izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

O soluţie de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 55, 80 mg, 0,260 mmol) şi anhidridă izobutirică (52 µL, 0,312 mmol) în acid izobutiric (0,65 mL) a reacţionat la 120 °C în microunde timp de 40 min. Solventul a fost evaporat şi materialul brut a fost purificat prin FCC (SiO2, 0-70-100% EtOAc în hexani). Acesta a dat compusul din titlu (56 mg, 60%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,46 (m, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 1H), 3,06 (sex, J = 6,6 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 199: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: N2-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină. O soluţie de 2-fluoro-3-nitropiridină (85 mg, 0,597 mmol) şi 7-cloro-1H-indazol-5-amină (100 mg, 0,597 mmol) în DMF (1,2 mL) a fost încălzită la 110 °C timp de 1 oră. S-a adăugat ditionit de sodiu (416 mg, 2,39 mmol) şi masa de reacţie a fost menţinută la 110 °C timp de încă 2,5 h. Masa de reacţie a fost lăsată să se răcească şi solidele au fost separate prin filtrare. Filtratul a fost concentrat şi purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (46 mg, 30%). MS (ESI): masă calc. pentru C12H10ClN5, 259,1; m/z găsită, 260,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,99 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H).

Etapa B: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. N2-(7-cloro-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină (22 mg, 0,085 mmol) a fost agitată în acid trifluoroacetic (0,2 mL, 2,54 mmol) la 70 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost neutralizată cu NaOH 4N şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (HPLC cu fază inversă, ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) a dat compusul din titlu (19 mg, 66%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H7ClF3N5, 337,0; m/z găsită, 338,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,53-8,48 (m, 1H), 8,38-8,33 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H).

Exemplul 200: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 191 din produsul din Exemplul 199, Etapa A._MS (ESI): masă calc. pentru C16H14ClN5, 311,1; m/z găsită, 312,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,25-8,20 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Exemplul 201: 3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 7-Cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amină. O soluţie de 7-cloro-1H-indazol-5-amină (100 mg, 0,597 mmol) şi 2-fluoro-4-metil-3-nitropiridină (93 mg, 0,597 mmol) în DMF (1,5 mL) a reacţionat la 150 °C în microunde timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost diluată cu apă şi EtOAc şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-70-100%) a dat compusul din titlu (38 mg, 21%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,19 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).

Etapa B: N2-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2,3-diaminăand N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2,3-diamină. O soluţie de 7-cloro-N-(4-metil-3-nitropiridin-2-il)-1H-indazol-5-amină (38 mg, 0,125 mmol) şi Pd/C 10% (13 mg, 0,013 mmol) în EtOH/THF (1:1 v/v, 0,1 M) a fost agitată sub hidrogen la rt timp de 2 ore. Masa de reacţie a fost filtrată prin Celite® cu MeOH şi soluţia rezultată a fost concentrată în vid. Acest material cu produşi amestecaţi a fost transferat la reacţia următoare fără purificare.

Etapa C: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină şi 3-(1H-Indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. N2-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2,3-diamină şi N2-(1H-indazol-5-il)-4-metilpiridin-2,3-diamină (34 mg) au fost preluate în acid trifluoroacetic (0,28 mL) şi încălzite la 70 °C timp de 16 h. Masa de reacţie a fost neutralizată cu NaOH 4 N şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 202, 15 mg, 34%) şi compusul din titlu (12 mg, 30%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5, 317,1; m/z găsită, 318,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 2,77 (s, 3H).

Exemplul 202: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost izolat ca produs din Exemplul 201. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9ClF3N5, 351,0; m/z găsită, 352,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35-8,27 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 2,77 (s, 3H).

Exemplul 203: 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 201. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5, 331,1; m/z găsită, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 3H).

Exemplul 204: 3-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C14H6F6N6, 372,1; m/z găsită, 373,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Exemplul 205: 3-(7-Oxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ium-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

3-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 204, 12 mg, 0,032 mmol) a fost preluată în DCM (0,32 mL) şi răcită la 0 °C. La aceasta s-a adăugat în picătură uree-peroxid de hidrogen (6,2 mg, 0,066 mmol) şi anhidridă trifluoroacetică (9,0 µL, 0,065 mmol). Masa de reacţie a fost lăsată să se încălzească la rt şi se agită timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost neutralizată cu NaHCO3 aq. sat. şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Acest material brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (4,1 mg, 33%). MS (ESI): masă calc. pentru C14H6F6N6O, 388,1; m/z găsită, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Exemplul 206: 6-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

La o soluţie de 6-((3-amino-6-(difluorometil)piridin-2-il)amino)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (Intermediar 56, 50 mg, 0,162 mmol) în EtOAc (0,81 mL) s-a adăugat anhidridă trifluoroacetică (34 µL, 0,243 mmol). Amestecul de reacţie a fost agitat la 50 °C timp de 45 min. Masa de reacţie a fost concentrată în vid şi purificată prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (15 mg, 24%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F5N4OS, 386,0; m/z găsită, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86-6,61 (m, 1H).

Exemplul 207: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

La o soluţie de N2-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(difluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 57, 50 mg, 0,161 mmol) în benzen (0,81 mL) s-a adăugat anhidridă difluoroacetică (28 µL, 0,242 mmol). Aceasta a fost agitată la 50 °C timp de 30 min. Masa de reacţie a fost stinsă cu apă şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Materialul brut a fost purificat prin HPLC cu fază inversă (ACN 5-95% în NH4OH 20 nM în apă) pentru a furniza compusul din titlu (35 mg, 59%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H8ClF4N5, 369,0; m/z găsită, 370,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21-6,92 (m, 1H), 6,89-6,57 (m, 1H).

Exemplul 208: 5-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 5-Cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5]-piridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 9, Etapa A, pornind de la 5-cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 192). MS (ESI): masă calc. pentru C20H21ClF3N5OSi, 467,1 m/z găsită, 468,2 [M+H]+

Etapa B: 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de 5-cloro-2-(trifluorometil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (150 mg, 0,321 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,032 mmol), şi Ru-Phos (30 mg, 0,064 mmol) în THF (3,3 mL) a fost plasată într-o seringă şi bromura de ciclobutilzinc (3,3 mL, 0,34 M) a fost plasată într-o altă seringă. Soluţiile au fost pompate printr-un reactor Sigma Aldrich cu flux continuu şi o spirală de 2 mL la rt, cu un debit de 0,5 mL/min pentru fiecare soluţie (RT = 3min). O dată colectat, solventul a fost evaporat în vid, şi amestecul brut a fost stins cu NH4Cl aq. sat. şi extras cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate. Materialul brut a fost preluat fără purificare suplimentară (138 mg, 88%). MS (ESI): masă calc. pentru C24H28F3N5OSi, 487,2; m/z găsită, 488,2 [M+H]+.

Etapa C: 5-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazol[4,5-b]piridină. 5-Ciclobutil-2-(trifluorometil)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (138 mg, 0,285 mmol) a fost preluat în acid trifluoroacetic (1,5 mL) şi agitat la rt timp de 30 min. Masa de reacţie a fost răcită la 0 °C, diluată cu THF (13 mL), şi s-a adăugat NaOH aq. sat. până la pH∼10. Amestecul de reacţie a fost agitat la rt timp de 30 min. După acest timp, masa de reacţie a fost stinsă cu clorură de amoniu aq. sat. şi extrasă cu EtOAc. Straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4), filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în heptan 0-50%) a dat compusul din titlu ca solid alb (36 mg, 35%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5, 357,1; m/z găsită, 358,1 [M+H]+. 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 10,98 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,81(s, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 2H), 3,79 (quin, J = 8,7 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 4H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H).

Exemplul 209: 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2,3-dionă.

La un amestec de 5-((3-amino-6-metilpiridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 53, 200 mg, 0,629 mmol) şi propionaldehidă (68,7 µL, 0,944 mmol) în AcOH (6 mL) s-a adăugat Cu(OAc)2 (57 mg, 0,315 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat în aer liber la temperatura ambiantă peste noapte. Amestecul a fost alcalinizat prin adăugare de NaOH 3,75 N (6 mL) apoi diluat cu apă (50 mL). Masa de reacţie a fost extrasă cu EtOAc (50 mL x 3) şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, 2M NH3MeOH:DCM) a dat compusul din titlu (96,4 mg, 50,0%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14N4O2, 306,1; m/z găsită, 307,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 0,6 Hz, 1H), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 210: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 5-(Difluorometil)-2-izopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E, 127 µL, 0,96 mmol) şi 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină (Intermediar 9, 316 mg, 1,2 mmol) în DMF (4,5 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi la amestec s-a adăugat izobutiraldehidă (131 µL, 1,4 mmol), şi masa de reacţie a fost lăsată să se agite la temperatura ambiantă timp de 45 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (626 mg, 3,6 mmol). După 16 h la 100 °C masa de reacţie a fost lăsată să se răcească, diluată cu H2O (25 mL), şi extrasă cu EtOAc (25 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (118 mg, 27%). MS (ESI): masă calc. pentru C23H29F2N5OSi, 457,2; m/z găsită, 458,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de 5-(difluorometil)-2-izopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (73 mg, 0,16 mmol) în TFA (1 mL) şi DCM (1 mL) a fost agitată timp de 1,5 h. Volatile au fost îndepărtate prin evaporare şi reziduul a fost alcalinizat cu soluţie sat. de NaHCO3 (5 mL) urmată de extracţie cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. La reziduul rezultat s-a adăugat NH3 2M în MeOH (0,5 mL) şi soluţia a fost agitată timp de 1 oră. Volatilele au fost îndepărtate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) a dat compusul din titlu (24,7 mg, 47,5%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H15F2N5, 327,1; m/z găsită, 328,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,29-2,95 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 211: 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 6-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-nitropicolinamidă. O soluţie de acid 6-cloro-5-nitropicolinic (Intermediar 48, produs din Etapa A, 3,6 g, 11 mmol), clorhidrat de N,O-dimetilhidroxilamină (1,4 g, 14 mmol), TEA (4,6 mL, 33 mmol) şi HATU (4,6 g, 12 mmol) în DCM (50 mL) a fost agitată timp de 4 ore. Masa de reacţie a fost stinsă cu NH4Cl saturată (50 mL) apoi extrasă cu DCM (50 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (2,37 g, 87,6%). MS (ESI): masă calc. pentru C8H8ClN3O4, 245,0; m/z găsită, 245,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,37 (s, 3H).

Etapa B: 2-Izopropil-N-metoxi-N-metil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxamidă. O soluţie de 6-cloro-N-metoxi-N-metil-5-nitropicolinamidă (200 mg, 0,81 mmol) şi 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină (Intermediar 9,268 mg, 1,0 mmol) în DMF (3 mL) a fost încălzită la 100 °C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit şi la amestec s-a adăugat izobutiraldehidă (111 µL, 1,2 mmol) şi masa de reacţie a fost lăsată să se agite la temperatura ambiantă timp de 45 min urmată de adăugare de ditionit de sodiu (532 mg, 3,05 mmol). După 16 h la 100 °C, masa de reacţie a fost lăsată să se răcească, a fost diluată cu H2O (25 mL), şi extrasă cu EtOAc (25 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (76 mg, 18,9%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H28N6O5Si, 494,2; m/z găsită, 495,1 [M+H]+.

Etapa C: 1-(2-Izopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-onă. La o solutie de 2-izopropil-N-metoxi-N-metil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxamidă (76 mg, 0,15 mmol) în THF anhidru (4,5 mL) răcită la -45 °C într-o baie acetonitril/gheaţă uscată s-a adăugat în picătură bromură de metilmagneziu (3M în eter, 76,8 µL, 0,23 mmol). Amestecul rezultat a fost agitat la -45 °C timp de 20 min., apoi încălzit la 0 °C. La amestecul de reacţie s-a adăugat o altă porţiune de bromură de metilmagneziu (3M în eter, 76,8 µL, 0,23 mmol) şi soluţia rezultată a fost agitată la 0 °C timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost stinsă cu NH4Cl saturată (5 mL) apoi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (65,8 mg, 95%).

Etapa D: 5-(1,1-Difluoroetil)-2-izopropil-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de 1-(2-izopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)etan-1-onă (65 mg, 0,14 mmol) în DCM anhidru (2 mL) la -50 °C s-a adăugat DAST (38 µL, 0,29 mmol) şi amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura ambiantă după 1 h. Apoi s-a adăugat o altă porţiune de DAST (76 µL 0,58 mmol) urmată de adăugare de EtOH (1,7 µL, 0,029 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit într-o eprubetă etanşată la 50 °C timp de 2 zile. Amestecul de reacţie a fost concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (10 mg, 15%). MS (ESI): masă calc. pentru C24H31F2N5OSi, 471,2; m/z găsită, 472,1 [M+H]+.

Etapa E: 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-3H-imidazo[4,5-b]piridină. O soluţie de 5-(1,1-difluoroetil)-2-izopropil-3-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (10 mg, 0,021 mmol) în TFA (0,5 mL) şi DCM (0,5 mL) a fost agitată timp de 1 oră. Volatile au fost îndepărtate prin evaporare şi reziduul a fost alcalinizat cu NH3 2M în MeOH (1 mL). Soluţia rezultată a fost agitată timp de 1 oră şi volatilele au fost îndepărtate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM) a dat compusul din titlu (1,4 mg, 19%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H17F2N5, 341,1; m/z găsită, 342,1 [N4+H]+ . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,03 (m, 1H), 1,93 (t, J = 18,5 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 212: 2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridină.

O soluţie de 6-(difluorometil)-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)piridin-2,3-diamină ( Intermediar 61, 50 mg, 0,17 mmol) şi anhidridă difluoroacetică (73 µL, 0,62 mmol) în benzen (2 mL) a fost agitată la 50 °C timp de 1 oră. Masa de reacţie a fost alcalinizată cu NaHCO3 saturat (5 mL) şi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Straturile organice au fost uscate (Na2SO4), filtrate şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani) a dat compusul din titlu (33 mg, 55%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F4N5, 349,1; m/z găsită, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,96-6,49 (m, 2H), 2,73-2,48 (m, 3H).

Exemplul 213: 2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C20H15FN6, 358,1; m/z găsită, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,33 (dt, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).

Exemplul 214: N-(2-Fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amină.

Etapa A. 2-((2-Cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)(metil)amino)etanol. La 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (261 mg, 1mmol) în EtOH (5 mL) la 0 °C s-a adăugat în picătură o soluţie de 2-(metilamino)etanol (90 mg, 1,2 mmol) în EtOH (1 mL). Amestecul a fost agitat la 0 °C timp de 20 min urmat de adăugare de TEA (0,3 mL). Amestecul de reacţie a fost concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 50%) a dat compusul din titlu ca un ulei portocaliu gros (203 mg, 68%). MS (ESI): masă calc. pentru C9H9ClF3N3O3,299,0; m/z găsită, 300,1 [M+H]+.

Etapa B. 2-Cloro-N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-amină. La 2-((2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-il)(metil)amino)etanol (236 mg, 0,79 mmol) în CH2Cl2 (4 mL) la -78 °C s-a adăugat în picătură o soluţie de DAST (0,193 mL) în CH2Cl2 (1 mL). Masa de reacţie a fost lăsată să se încălzească la rt şi agitarea a continuat timp de 15 h la rt. La amestecul de reacţie s-a adăugat o soluţie de TEA (0,45 mL) în CH2Cl2 (2 mL). Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 50%) a dat compusul din titlu ca ceară galbenă (162 mg, 68%). MS (ESI): masă calc. pentru C9H8ClF4N3O2, 301,0; m/z găsită, 302,1 PA+H]+.

Etapa C. N4-(2-Fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2,4-diamină. Un amestec de 2-cloro-N-(2-fluoroetil)-N-metil-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-4-amină (70 mg, 0,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amină (51 mg, 0,35 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0,35 mmol), şi BrettPhos Palladacycle a 3-a Generaţie (21mg, 0,023 mmol) în 1,4-dioxan într-o fiolă a fost suflat cu N2 şi etanşat. A fost încălzit la 120°C timp de 2 ore şi diluat cu EtOAc (30 mL), spălat cu apă (2x30 mL), uscat (Na2SO4) şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (CFF, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 70%) a dat compusul din titlu, un solid oranj (54 mg, 56%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H16F4N6O2, 412,1; m/z găsită, 413,2 [M+H]+.

Etapa D. N4-(2-Fluoroetil-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3,4-triamină. La o soluţie de N4-(2-Fluoroetil)-N4-metil-N2(7-metil-1H-indazol-5-il)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridin-2,4-diamină (120 mg, 0,29 mmol) în metanol s-a adăugat Pd/C 10% (34 mg, 0,03 mmol). Balonul a fost purjat cu hidrogen de trei ori. Amestecul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen timp de 1 oră (balon de hidrogen). Amestecul de reacţie a fost filtrat şi filtratul a fost colectat şi concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu ca ceară galben deschis (105 mg, 94%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H18F4N6, 382,2; m/z găsită, 383,3 [M+H]+.

Etapa E. N-(2-Fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amină. Un amestec de N4-(2-Fluoroetil)-N4-metil-N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3,4-triamină (17 mg, 0,044 mmol), anhidridă izobutirică (50 mg, 0,31 mmol), şi acid izobutiric (0,5 mL) a fost încălzit la 120°C timp de 30 min într-un reactor cu microunde. Produsul brut a fost supus la purificare prin HPLC C18 (tampon TFA 0,05%, MeCN în apă 5% până la 95%) pentru a da compusul din titlu ca solid alb (4 mg, 21%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H22F4N6, 434,2; m/z găsită, 435,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,53 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,85 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 215: 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2,3-dionă.

Un amestec de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 46, 100 mg, 0,32 mmol), 2-fluoroizonicotinaldehidă (48,7 mg, 0,39 mmol), acetat de cupru(II) (29 mg, 0,162 mmol), şi acid acetic (4 mL) a fost agitat la 40°C timp de 15 h. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu 30 mL de EtOAc. Acesta fost spălat cu NaHCO3 apos saturat (2x30 mL), uscat (Na2SO4), şi concentrat sub presiune redusă. Produsul brut a fost purificat prin cromatografie pe silice (EtOAc în hexani 0 până la 90%) pentru a da compusul din titlu ca solid maro (14 mg, 10%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H9F4N5O2, 427,1; m/z găsită, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 8,41 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 5,2,2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,53 - 7,32 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 18,9, 8,2 Hz, 1H).

Exemplul 216: 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil.

Un amestec de 5-((3-amino-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (Intermediar 46, 154 mg, 0,5 mmol), 4-oxobutanoat de metil (69,6 mg, 0,6 mmol), acetat de cupru(II) (45,4 mg, 0,25 mmol), şi acid acetic (4 mL) a fost agitat la rt timp de 24 h. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă şi reziduul a fost diluat cu 30 mL de EtOAc. El a fost spălat cu NaHCO3 apos saturat (2x30 mL) şi uscat (Na2SO4). Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0 până la 90%) a dat compusul din titlu ca solid maro (38 mg, 18%). MS (ESI): masă calc. pentru C19H13F3N4O4, 418,1; m/z găsită, 419,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,48 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,57 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 2,94 (m, 4H).

Exemplul 217: 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A: 2-Fluoro-N-(2-((7-metil-1 H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonicotinamidă. La o soluţie de N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 55, 150 mg, 0,49 mmol) într-un amestec de DCM (1,5 mL) şi THF (1,5 mL), răcită la 0 °C s-a adăugat clorură de 2-fluoroizonicotinoil (1,4 mL, 0,35 M în DCM, 0,49 mmol) pentru a produce o soluţie maro închis. După 70 minute, masa de reacţie a fost diluată cu H2O urmată de NaHCO3 sat. aq. şi stratul apos a fost extras cu DCM (x3). Straturile organice au fost combinate, uscate cu MgSO4, filtrate, şi concentrate în vid pentru a produce o spumă maro (147 mg) care a fost utilizat fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C20H14F4N6O, 430,1 m/z găsită, 431,1 [M+H]+.

Etapa B. 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1-indazol-5-il)-5-(fluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. 2-Fluoro-N-(2-((7-metil-1H-indazol-5-il)amino)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)izonicotinamidă brută (129 mg) a fost dizolvată în AcOH (3,5 mL) şi încălzită la 80°C. După 100 minute, masa de reacţie a fost concentrată în vid, şi reziduul dizolvat în DCM. Apoi s-a adăugat soluţie saturată de NaHCO3 şi stratul apos a fost extras cu DCM (x3). Straturile organice combinate au fost uscate cu MgSO4, filtrate, şi concentrate în vid pentru a produce o peliculă portocaliu deschis (111 mg). Reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie cu fază inversă (0,05% TFA în H2O/MeCN) pentru a furniza un solid incolor ca bază liberă (DCM/soluţie saturată de NaHCO3) pentru a da compusul (8,2 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F4N6, 412,1; m/z găsită, 412,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,84 (br s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -65,54 (s, 3F), -65,58 - -65,60 (m, 1F).

Exemplul 218: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi)-2,5-bis(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Etapa A. 2-Cloro-4-(2-fluoroetoxi)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină. La o soluţie de 2-fluoroetan-1-ol (22,5 µL, 0,38 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat NaH (24,5 mg, 0,61 mmol, 60% în ulei mineral). După două minute s-a adăugat într-o singură porţiune 2,4-dicloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (100 mg, 0,38 mmol) şi amestecul de reacţie a fost lăsat să se agite la temperatura ambiantă. După 80 minute, masa de reacţie a fost stinsă cu soluţie saturată de NH4Cl şi extrasă cu EtOAc (x4). Straturile organice combinate au fost uscate cu MgSO4, filtrate, şi concentrate în vid pentru a produce compusul din titlu (117 mg) care a fost utilizat fără purificare suplimentară.

Etapa B. 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină. La o soluţie de 2-cloro-4-(2-fluoroetoxi)-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină (55 mg) în DMF (2 mL) s-a adăugat 7-cloro-1H-indazol-5-amină (48 mg, 0,29 mmol) şi masa de reacţie a fost încălzită la 80°C timp de 85 min. Apoi s-a adăugat DIEA (0,05 mL) şi încălzirea a continuat încă 85 min. înainte de a se adăuga Na2O4S2 (150 mg, 0,86 mmol) şi H2O (0,5 mL). După 70 minute, masa de reacţie a fost lăsată să se răcească la temperatura ambiantă. Masa de reacţie a fost diluată cu H2O şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice au fost combinate, spălate cu soluţie de LiCl 5%, saramură, uscate cu MgSO4, filtrate, şi concentrate în vid. Reziduul rezultat a fost dizolvat în TFA (4 mL) şi încălzit la reflux peste noapte. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat în vid şi reziduul dizolvat în EtOAc. Apoi s-a adăugat soluţie saturată de NaHCO3/NaHCO3 solid şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (x3). Straturile organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate cu MgSO4, filtrate, şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-50%) a dat compusul din titlu (3,3 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C17H9ClF7N5O, 467,0; m/z găsită, 468,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 5,01 - 4,96 (m, 2H), 4,88 - 4,84 (m, 1H).

Exemplul 219: (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol.

Etapa A. (E)-3-(7-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)pro-1-en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. Într-un flacon pentru microunde, s-a adăugat 3-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 187, 358 mg, 0,80 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolan (320 mg, 1,19 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 0,080 mmol), soluţie 1M de Na2CO3 (3,2 mL), şi dioxan (4,8 mL). Flaconul a fost acoperit şi amestecul de reacţie încălzit la 105°C timp de 30 min sub iradiere cu microunde. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat în vid şi reziduul rezultat diluat cu EtOAc/apă. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat cu Na2SO4, filtrat, şi concentrat în vid pentru a produce compusul din titlu care a fost utilizat fără purificare suplimentară.

Etapa B. (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol. (E)-3-(7-(3-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină brută din Etapa A a fost dizolvată în MeOH (6 mL) şi s-a adăugat HCl 6M (0,6 mL). După 10 min, masa de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul rezultat a fost diluat cu EtOAc/soluţie saturată de NaHCO3. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat cu Na2SO4, filtrat şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-100%) a dat compusul din titlu (105 mg, 0,25 mmol, 31%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H11F6N5O,427,1; m/z găsită,428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,15 (br.s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,55 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 2H).

Exemplul 220: 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)propan-1-ol.

O soluţie de (E)-3-(5-(2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol (Exemplul 219, 18 mg, 0,04 mmol) în MeOH (1,2 mL) a fost supusă la hidrogenare H-Cube (10% Pd/C, H2 60 bar) la temperatura ambiantă şi un debit de 1mL/min. După o singură trecere solventul a fost îndepărtat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-100%) a dat compusul din titlu (9 mg, 0,02 mmol, 50%) MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F6N5O, 429,1; m/z găsită, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (br.s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 1H), 3,78 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 - 2,02 (m, 2H) şi 3-(7-propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 221, 3 mg, 0,007 mmol, 17%).

Exemplul 221: 3-(7-Propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat ca produs secundar în Exemplul 220. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F6N5, 413,1; m/z găsită, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (br s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 2,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplul 222: (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol.

Etapa A. (E)-3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină. Într-un flacon pentru microunde, s-a adăugat 5-bromo-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Intermediar 62, 65 mg, 0,16 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-1,3,2-dixoaborolan (66 mg, 0,25 mmol), Pd(PPh3)4 (19 mg, 0,016 mmol), soluţie 1M de Na2CO3 (0,7 mL), şi dioxan (1 mL). Flaconul a fost acoperit şi amestecul de reacţie încălzit la 105°C timp de 30 min sub iradiere cu microunde. Amestecul de reacţie a fost apoi concentrat în vid şi reziduul rezultat diluat cu EtOAc/H2O. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat cu Na2SO4, filtrat, şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în hexani 0-100%) a dat compusul din titlu (50 mg, 67%).

Etapa B. (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol. (E)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (50 mg) a fost dizolvată în MeOH (3,6 mL) şi s-a adăugat HCl 6M (0,4 mL). După 2 h masa de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul rezultat a fost diluat cu EtOAc/soluţie saturată de NaHCO3. Straturile au fost separate şi stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat cu Na2SO4, filtrat şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (38 mg). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5O, 373,1; m/z găsită, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,41 (br s, 1H), 8,21 - 8,15 (m, 2H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 2,62 (s, 3H).

Exemplul 223: 3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)propan-1-ol.

O soluţie de (E)-3-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol (Exemplul 222, 36 mg, 0,09 mmol) în MeOH (2,6 mL) a fost supuse la hidrogenare H-Cube (10% Pd/C, H2 60 bar) la temperatura ambiantă şi un debit de 1 mL/min. După o singură trecere solventul a fost îndepărtat în vid şi reziduul rezultat a fost purificat prin cromatografie cu fază inversă (0,05% TFA în H2O/MeCN). Fracţiunile dorite au fost concentrate în vid şi solidele rezultate au fost ca baza liberă (EtOAc/soluţie saturată de NaHCO3) pentru a da compus din titlu (16 mg, 44%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5O, 375,1; m/z găsită, 376,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H) şi 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 224,5 mg, 14%).

Exemplul 224: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-il)propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat ca produs secundar în Exemplul 223. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (br s, 1H), 2,96 - 2,85 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplul 225: 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridin-2-ol.

Compusul din titlu a fost obţinut ca produs secundar din sinteza de 2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 165). (11 mg, 6,8%).MS (ESI): masă calc. pentru C19H11F3N6O, 396,1; m/z găsită, 397,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H).

Exemplul 226: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost recuperată ca produs secundar în sinteza din Exemplul 165, când se utilizează N, N-dimetilformamidă ca solvent de reacţie. MS(ESI): masă calc. pentru C14H8F3N5, 303,1; m/z găsită, 304,1, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,67 (s, 1H), 8,40 - 8,33 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,72 (m, 3H).

Exemplul 227: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12ClF2N5, 359,1; m/z găsită, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89-6,56 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,44-1,36 (m, 2H), 1,17-1,06 (m, 2H).

Exemplul 228: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E). MS (ESI): masă calc. pentru C21H14F3N5, 393,1; m/z găsită, 394,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 8,3 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 2,73 - 2,41 (m, 3H).

Exemplul 229: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4-fluorofenil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1, utilizând 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E). MS (ESI): masă calc. pentru C20H11ClF3N5, 413,1; m/z găsită, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,43 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,10-6,97 (m, 2H), 6,65 (t, J = 55,4 Hz, 1H).

Exemplul 230: 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 62. MS (ESI): masă calculată pentru C19H13F6N5O2S, 489,1; m/z găsită, 490,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 4H), 3,85 - 3,77 (m, 4H).

Exemplul 231: 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 62. MS (ESI): masă calc. pentru C19H14F6N6O, 456,1; m/z găsită, 457,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,15 - 4,12 (m, 4H), 3,98 - 3,94 (m, 4H).

Exemplul 232: 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F5N5, 381,1; m/z găsită, 382,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 2,51-2,33 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 233: 6-[2-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C16H6F8N4OS, 454,0; m/z găsită, 454,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H).

Exemplul 234: 6-[2-(Difluorometil]-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F5N4OS, 386,0; m/z găsită, 386,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,21-6,90 (m, 1H).

Exemplul 235: 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F5N4O2, 370,0; m/z găsită, 371,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,05 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,46-7,15 (m, 3H).

Exemplul 236: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88. MS (ESI): masă calc. pentru C15H6F6N4O2, 388,0; m/z găsită, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 8,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H).

Exemplul 237: 3-(3-Fluoro-1H indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 125 din N2-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 53). MS (ESI): masă calc. pentru C15H6F7N5, 389,1; m/z găsită, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H).

Exemplul 238: 5-(Difluorometil)3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 88, utilizând 2-cloro-6-(difluorometil)-3-nitropiridină (Intermediar 48, produs din Etapa E). MS (ESI): masă calc. pentru C15H8F5N5, 353,1; m/z găsită, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,2 Hz, 1H).

Exemplul 239: 6-12-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9F3N4O2S, 366,0; m/z găsită, 367,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 4,25 (s, 3H).

Exemplul 240: 6-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzatiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O2S, 380,1; m/z găsită, 381,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73-4,64 (m, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Exemplul 241: 2-Metoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5O, 347,1; m/z găsită, 348,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).

Exemplul 242: 2-Etoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 114 din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5O, 361,1; m/z găsită, 362,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 3H).

Exemplul 243: 5-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4O2, 362,1; m/z găsită, 363,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 1,44-1,35 (m, 3H).

Exemplul 244: 5-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 114. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O2, 348,1; m/z găsită, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).

Exemplul 245: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5O2S, 395,1; m/z găsită, 396,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 3,26 (s, 3H).

Exemplul 246: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu a separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F4N5, 389,1; m/z găsită, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,33 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,03-4,76 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).

Exemplul 247: 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F4N5, 389,1; m/z găsită, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 5,55-5,32 (m, 1H), 3,70-3,58 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 2H), 2,43 (s, 3H).

Exemplul 248: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C18H12ClF4N5, 409,1; m/z găsită, 410,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,04-4,80 (m, 1H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,72-2,59 (m, 2H).

Exemplul 249: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-metil-imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15ClFN5, 355,1; m/z găsită, 356,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,67 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,52-5,30 (m, 1H), 3,66-3,55 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,44 (m, 2H).

Exemplul 250: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C18H12ClF4N5, 409,1; m/z găsită, 410,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,56-5,32 (m, 1H), 3,74-3,63 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,68-2,51 (m, 2H).

Exemplul 251: 2-(1-Metoxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C19H18F3N5O, 389,1; m/z găsită, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).

Exemplul 252: 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F5N5, 381,1; m/z găsită, 382,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 3H).

Exemplul 253: 2-(1-Fluoro-1-metil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F4N5, 377,1; m/z găsită, 378,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,80 (d, J = 21,4 Hz, 6H).

Exemplul 254: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C17Hl2ClF4N5, 397,1; m/z găsită, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,65 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 1,82 (d, J = 21,5Hz, 6H).

Exemplul 255: 2-Ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N5, 357,1; m/z găsită, 358,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,16 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 2H).

Exemplul 256: (*R)-2-(1-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imdazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, cu o separare chirală, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F4N5, 363,1; m/z găsită, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4, 47,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 6,4, 24,0 Hz, 3H).

Exemplul 257: (*S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, cu o separare chirală, din N2-(7-metil-1H-fiidazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F4N5, 363,1; m/z găsită, 364,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,35 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 5,67 (dq, J = 6,4,47,2 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,86 (dd, J = 23,8, 6,5 Hz, 3H).

Exemplul 258: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociclopropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C17H10ClF4N5, 395,1; m/z găsită, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,10 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 4H).

Exemplul 259: 2-(1-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F4N5, 375,1; m/z găsită, 376,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,15 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,49-1,38 (m, 4H).

Exemplul 260: 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 128. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N6O, 402,1; m/z găsită, 403,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,89-7,84 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 4,72-4,60 (m, 0,46H), 3,99-3,88 (m, 0,54H), 2,84 (s, 3H), 1,10-0,99 (m, 6H).

Exemplul 261: 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12ClF3N6, 428,1; m/z găsită, 429,1, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

Exemplul 262: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-mehyl-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12BrF3N6, 472,0; m/z găsită, 473,1, [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 263: 5-(Difluorometil-2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13F3N6, 394,1; m/z găsită, 395,1, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,08 (m, 2H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,42 (ddd, J = 5,3, 1,9, 1,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9, 1,0Hz, 2H), 6,74 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

Exemplul 264: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 166. MS (ESI): masă calc. pentru C19H10ClF3N6, 414,1; m/z găsită, 415,1, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (dt, J = 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 55,3 Hz, 1H).

Exemplul 265: 3-(4-Cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluormetil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H6ClF6N5, 405,0; m/z găsită, 406,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H).

Exemplul 266: 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H9F5N4OS, 400,0; m/z găsită, 401,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 3H).

Exemplul 267: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H9ClF5N5, 401,0; m/z găsită, 402,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,28-2,15 (m, 3H).

Exemplul 268: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9ClF3N5, 351,0; m/z găsită, 352,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).

Exemplul 269: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-izopropil-imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14ClF2N5, 361,1; m/z găsită, 362,1 [M+H]+. 500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77-6,53 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 270: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H6ClF6N5, 405,0; m/z găsită, 406,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,09 (s, 1H), 8,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H).

Exemplul 271: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H7ClF6N4O, 420,0; m/z găsită, 421,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H).

Exemplul 272: 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8ClF5N4O, 402,0; m/z găsită, 403,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,98-6,74 (m, 1H), 3,76 (s, 2H).

Exemplul 273: 5-(Difluorometil)-2-izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C18H17F2N5, 341,1; m/z găsită, 342,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,07-7,05 (m, 1H), 6,69 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 274: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 1. MS (ESI): masă calc. pentru C15H10ClF2N5, 333,1; m/z găsită, 334,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,74 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81-6,49 (m, 1H), 2,58 (s, 3H).

Exemplul 275: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H10F6N4O, 400,1; m/z găsită, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).

Exemplul 276: 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F5N4O, 396,1; m/z găsită, 397,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 3H).

Exemplul 277: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7ClF5N5, 387,0; m/z găsită, 388,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,05 (s, 1H), 8,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,44-8,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46-7,17 (m, 1H).

Exemplul 278: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H10ClF2N5, 333,1; m/z găsită, 334,1 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94-6,64 (m, 1H), 2,77 (s, 3H).

Exemplul 279: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C14H6ClF4N5, 355,0; m/z găsită, [M+H] = 356,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,65 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H).

Exemplul 280: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 134, utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 7-bromo-1H-indazol-5-amină, şi substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7BrF5N5, 431,0; m/z găsită, 432,0 [M+H]+. 1HRMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,94 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (t, J = 51,5 Hz, 1H).

Exemplul 281: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 6-amino-4-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C16H6N4OS, 418,0; m/z găsită, 419,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,95-9,86 (s, 1H), 8,47-8,40 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87-7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 1H), 2,10-2,00 (s, 3H).

Exemplul 282: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 6-amino-4-clorobenzo[d]tiazol-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C15115ClF6N4OS, 438,0; m/z găsită, 439,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,73-12,56 (s, 1H), 8,80-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01-7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91-7,78 (m, 1H).

Exemplul 283: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3H-1-3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 6-amino-4-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C15H5F7N4O2, 406,0; m/z găsită, 407,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,86-12,61 (s, 1H), 8,78-8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,55 (m, 2H).

Exemplul 284: 5-[2,5-bis(Trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-indazol-7-carboxilat de metil. MS (ESI): masă calc. pentru C17H9F6N5O2, 429,1; m/z găsită, 430,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,79-13,62 (s, 1H), 8,81-8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,57-8,40 (m, 2H), 8,40-8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10-7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,11-3,86 (s, 3H).

Exemplul 285: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-indazol-7-carboxilat de metil, substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H10F5N5O2, 411,1; m/z găsită, 412,1 [M+H]+. 1H RMN. (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,80-13,56 (s, 1H), 8,75-8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,52-8,36 (m, 2H), 8,36-8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07-7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,09 (m, 1H), 4,13-3,84 (s, 3H).

Exemplul 286: 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 7-metil-1H-indazol-5-amină, şi substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10F5N5, 367,1; m/z găsită, 368,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,57 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,39-7,15 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).

Exemplul 287: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă, şi substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F5N4O, 382,1; m/z găsită, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,01 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

Exemplul 288: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă, şi substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8F6N4O, 386,1; m/z găsită, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,20-6,91 (m, 1H).

Exemplul 289: 3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 4-metil-1H-indazol-6-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H9F6N5, 385,1; m/z găsită, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,70 (d, J = 0,8 Hz, 3H).

Exemplul 290: 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 6-amino-4-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru G15H15BrF6N4O2, 466,0; m/z găsită, 467,4 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 12,61-12,46 (s, 1H), 8,77-8,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,68 (dd, J = 27,7, 1,8 Hz, 2H).

Exemplul 291: 3-(1H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 1H-indazol-6-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F6N5, 371,1; m/z găsită, 372,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H).

Exemplul 292: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F6N5O, 387,1; m/z găsită, 388,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H).

Exemplul 293: 3-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7F6N5, 371,1; m/z găsită, 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H).

Exemplul 294: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H9F6N5, 385,1; m/z găsită, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ 10,98 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H).

Exemplul 295: 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-carbonitril.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-indazol-3-carbonitril. MS (ESI): masă calc. pentru C16H6F6N6, 396,1; m/z găsită, 397,0 [M+H|+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,95-14,71 (s, 1H), 8,89-8,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,47-8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 2H), 7,92-7,71 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H).

Exemplul 296: 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-ol.

Compusul din titlu a fost preparat analog cu Exemplul 134 utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-indazol-3-ol, şi substituind acid 2,2-difluoroacetic în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H8F5N5O, 369,1; m/z găsită, 370,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,92-10,71 (s, 1H), 8,67-8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00-7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,83 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 12,16-11,94 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 1H).

Exemplul 297: 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 6-aminoindolin-2-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F3N4O, 358,1; m/z găsită, 359,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,62 (s, J = 5,4 Hz, 2H), 2,08-1,84 (m, 1H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,16-1,07 (m, 2H).

Exemplul 298: 3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B utilizând 3-bromo-1H-indazol-5-amină şi 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13BrF3N5, 423,0; m/z găsită, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,82 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 3,12 - 3,02 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 299: 7-Cloro-5-[2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C18H14ClF3N4O, 394,1; m/z găsită, 395,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,14 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,21-3,09 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 300: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-izopropil-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H13ClFN5, 329,1; m/z găsită, 330,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (dd, J = 2,6,1,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-2,90 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 301: 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B utilizând 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2(3H)-onă. MS (ESI): masă calc. pentru C17Hl4F3N5O, 361,1; m/z găsită, 362,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,26-8,19 (m, 2H), 7,79-7,73 (m, 2H), 3,25-3,16 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Exemplul 302: 2-Izopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H13F3N6, 346,1; m/z găsită, 347,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,24-3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Exemplul 303: 2-Izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,23-3,15 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).

Exemplul 304: 3-(7-Alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 189. MS (ESI): masă calc. pentru C18H11F6N5, 411,1; m/z găsită, 412,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 - 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 6,17 - 6,00 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,44 - 7,36 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,18 - 5,02 (dt, J = 5,9, 1,5 Hz, 2H).

Exemplul 305: 3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 189. MS (ESI): masă calc. pentru C18H11F6N5, 411,1; m/z găsită, 412,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (s, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 2H), 2,34 - 2,20 (s, 3H).

Exemplul 306: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 194. MS (ESI): masă calc. pentru C14H7ClF3N5, 337,0; m/z găsită, 338,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,94 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

Exemplul 307: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 197. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11ClF3N5, 377,1; m/z găsită, 378,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,13-1,04 (m, 2H).

Exemplul 308: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 197. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13ClF3N5, 391,1; m/z găsită, 392,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H).

Exemplul 309: 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4O, 346,1; m/z găsită, 347,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Exemplul 310: 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4O, 374,1; m/z găsită, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,20-8,16 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,23-3,15 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).

Exemplul 311: 2-Izopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C18H16F3N5, 359,1; m/z găsită, 360,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,99 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).

Exemplul 312: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9ClF3N5, 351,0; m/z găsită, 352,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).

Exemplul 313: 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10ClF3N4O, 366,0; m/z găsită, 367,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).

Exemplul 314: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11ClF3N5, 365,1; m/z găsită, 366,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 3H).

Exemplul 315: 2-Etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198 din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,51 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,39-1,33 (m, 3H).

Exemplul 316: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13ClF3N5, 379,1; m/z găsită, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 317: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 199. MS (ESI): masă calc. pentru C15H10F3N5, 317,1; m/z găsită, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,52-8,46 (m, 1H), 8,38-8,32 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 2,66 (s, 3H).

Exemplul 318: 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 199. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O, 332,1; m/z găsită, 333,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8,51-8,47 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H).

Exemplul 319: 2-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost făcut într-un mod analog cu Exemplul 198. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12F3N5, 331,1; m/z găsită, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,22-8,16 (m, 2H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).

Exemplul 320: 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 208, utilizând bromură de piridin-2-ilzinc(II) în Etapa B. MS (ESI): masă calc. pentru C19H11F3N6, 380,1; m/z găsită, 380,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H).

Exemplul 321: 2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 210. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F2N5, 325,1; m/z găsită, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,24-8,13 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 2,00-1,76 (m, 1H), 1,39 (dd, J = 4,5, 2,6 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H).

Exemplul 322: 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 210. MS (ESI): masă calc. pentru C20H12F3N5, 379,1; m/z găsită, 380,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,56 (dt, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,9, 8,4 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Exemplul 323: 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 210. MS (ESI): masă calc. pentru C20H13F2N5, 361,1; m/z găsită, 362,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H).

Exemplul 324: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 212. MS (ESI): masă calc. pentru C15H7ClF5N5, 387,0; m/z găsită, 388,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,85 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,1 Hz, 1H).

Exemplul 325: 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 212. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8F6N4O, 386,1; m/z găsită, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 1,0 Hz, 2H).

Exemplul 326: 5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 212. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10F5N5, 367,1; m/z găsită, 368,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,63 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,52 (m, 3H).

Exemplul 327: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 213. Compusul din titlu a fost obţinut ca un solid alburiu (9 mg, 4,7%). MS (ESI): masă calc. pentru C19H12ClFN6, 378,1; m/z găsită, 379,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,22 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 328: 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 217 utilizând N2-(7-bromo-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 54) în Etapa A. MS (ESI): masă calc. pentru C19H9BrF4N6, 476,0; m/z găsită, 477,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 11,77 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H).

Exemplul 329: 5-(2-Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Etapa A. 7-Metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă. Într-un flacon pentru microunde din sticlă de 20-mL s-a adăugat 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 23, 250 mg, 0,78 mmol), amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10, 127 mg, 0,782 mmol), pre-catalizator BrettPhos Pd de generaţia a treia (70,9 mg, 0,0782 mmol), Cs2CO3 (764 mg, 2,35 mmol), şi 1,4-dioxan (4 mL). Suspensia rezultată a fost degazată prin barbotare cu azot gazos în timp ce s-a agitat 5 min. Flaconul a fost etanşat sub atmosferă de azot şi încălzit la 110 °C timp de 4,5 ore. Amestecul de reacţie a fost îndepărtat din baia de încălzire şi răcit la 20 °C, şi apoi masa de reacţie a fost partiţionată între EtOAc şi clorură de amoniu apoasă saturată. Organicele au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 5%) a dat compusul din titlu (155 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,92 (ddd, J = 11,7, 8,7, 3,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,90 - 1,49 (m, 6H).

Etapa B: 7-Metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. Într-o eprubetă de sticlă etanşată conţinând o suspensie de 7-metil-5-((3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)indolin-2-onă (150 mg, 0,337 mmol) în THF anhidru (3,5 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 0,67 mL, 0,67 mmol). Eprubeta a fost suflată scurt timp cu azot gazos şi etanşată sub atmosferă de azot. Eprubeta a fost agitată la 100 °C (s-a observat reflux) timp de 15 min. Soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc (50 mL) şi apă. Faza organică a fost spălată încă de două ori cu apă, apoi o dată cu saramură, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 5%) a dat compusul din titlu (45 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 0,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,74 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,55 (ddd, J = 11,1, 9,3, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dt, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,83 - 1,36 (m, 6H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -67,23 (s).

Etapa C. 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă. La o suspensie de 7-metil-5-(2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (45 mg, 0,10 mmol) în MeOH (0,5 mL) s-a adăugat acid clorhidric concentrat (12 µL, 0,11 mmol). Masa de reacţie a fost etanşată sub atmosferă ambiantă şi agitată la 20 °C timp de 90 min. Amestecul de reacţie a fost partiţionat între EtOAc (20 mL) şi NaHCO3 aq. sat. (5 mL), şi stratul apos a fost extras cu EtOAc (5 mL total). Organicele combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (39 mg, 100%) ca un pulbere solidă albicioasă. MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N3O2, 361,1; m/z găsită, 362,1 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ - 67,28 (s). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1,1,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Exemplul 330: (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol.

Etapa A: N-(3-(3-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină. La o soluţie de 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 23, 1,66 g, 2,59 mmol) în toluen anhidru (55 mL) s-a adăugat Pd2(dba)3 (474 mg, 0,518 mmol), XantPhos (600 mg, 1,04 mmol) şi Cs2CO3 (4,73 g, 14,5 mmol) sub N2. După 10 min s-a adăugat 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină (Intermediar 9,1,37 g, 5,19 mmol) şi amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Apoi, amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de 3 ore. S-au adăugat EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată şi uscată (MgSO4), filtrată şi concentrată. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptan 0:100 până la 5:95) a dat compusul din titlu (942 mg, 33%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H33F3N4O3Si 546,2; m/z găsită 547,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H), 8,10 (s,1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,63 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 1,79 -1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,42 (m, 4H), 0,81 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,11 (s, 9H).

Etapa B. (1-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 329, Etapele B şi C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,3 Hz, 2H).

Exemplul 331: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Etapa A: 5-(2-(Clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă. Într-un flacon de sticlă s-a adăugat 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă (Exemplul 329, 52 mg, 0,14 mmol), DCM (1,4 mL), N,N-diizopropiletilamină (50 µL, 0,29 mmol), şi clorură de metansulfonil (33 mg, 0,29 mmol). Masa de reacţie a fost etanşată sub atmosferă ambiantă şi agitată la 20 °C. După 60 min s-a adăugat suplimentar clorură de metansulfonil (16 mg, 0,14 mmol). După agitare la 20 °C timp de încă 60 min, masa de reacţie a fost diluată cu DCM (25 mL). Faza organică a fost spălată o dată cu NaHCO3 aq. sat. (1 mL). Faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată şi concentrată pentru a furniza compusul din titlu (85 mg) ca solid pulbere maro. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13ClF3N3O, 379,1; m/z găsită, 380,1 [M+H]+.

Etapa B: 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluoromethl)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. Într-un balon cu fund rotund conţinând 5-(2-(clorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă (85 mg, 0,22 mmol) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 10% (24 mg, 0,022 mmol), apoi MeOH (4,5 mL). Balonul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen la 20 °C timp de 16 h. După terminare, vasul de reacţie a fost purjat cu azot, şi suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545 pentru a îndepărta insolubilele, şi spălată cu metanol (50 mL total). Filtratele rezultate a fost concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0 până la 5%) a dat compusul din titlu (36 mg, 47%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F3N3O, 345,1; m/z găsită, 346,2 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -67,11 (s). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 6,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Exemplul 332: 5-(2-Izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H-indazol

Etapa A. 7-Metil-N-(3-3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-1H-indazol-5-amină. Într-o eprubetă de sticlă etanşată s-a adăugat 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 35, 220 mg, 1,23 mmol), 7-metil-1H-indazol-5-amină (180 mg, 1,23 mmol), pre-catalizator BrettPhos Pd de generaţia a treia (111 mg, 0,122 mmol), Cs2CO3 (1,20 g, 3,67 mmol), şi 1,4-dioxan (6 mL). Suspensia rezultată a fost degazată prin barbotare cu azot gazos în timp ce s-a agitat 6 min. Eprubeta a fost etanşată sub atmosferă de azot şi încălzită la 120 °C într-o baie cu ulei timp de 48 h. Eprubeta a fost răcită la 20 °C, şi s-a adăugat suplimentar pre-catalizator BrettPhos Pd de generaţia a treia (111 mg, 0,122 mmol). Suspensia rezultată a fost din nou degazată prin barbotare cu azot gazos în timp ce s-a agitat 6 min înainte de a resigila şi încălzi la 120 °C timp de încă 48 h. Amestecul de reacţie a fost apoi răcit la 20 °C şi partiţionat între EtOAc (150 mL) şi clorură de amoniu apoasă (50 mL). Amestecul rezultat a fost extras cu EtOAc (50 mL). Organicele combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 5%) a dat compusul din titlu (132 mg, 37%). MS (ESI): masă calc. pentru G18H18N4, 290,2; m/z găsită, 291,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-(2-Izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H-indazol. Într-un flacon s-a adăugat în ordine 7-metil-N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)-1H-indazol-5-amină (235 mg, 0,809 mmol), clorură de aur(III) (24 mg, 0,081 mmol), şi EtOH (16 mL). Flaconul a fost etanşat sub atmosferă ambiantă şi agitat la 80 °C timp de 30 min. Amestecul de reacţie a fost filtrat printr-o membrană de Teflon de 0,45 µm şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0 până la 10%) a dat compusul din titlu, care a fost purificat suplimentar prin HPLC preparativă cu fază inversă (95:5 până la 5:95 apă:acetonitril cu modificator hidroxid de amoniu apos 20 mM) pentru a furniza compusul din titlu (21 mg, 8%) ca un solid alburiu. MS (ESI): masă calc. pentru C19H18N4, 290,2; m/z găsită, 291,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 333: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il-2-methel-pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A. 7-Cloro-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol. Compusul din titlu a fost preparat în mod analog cu Exemplul 332, urmând Etapele A şi B. În Etapa A, utilizând 7-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină (Intermediar 19) şi 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 27). MS (ESI): masă calc. pentru C21H25ClN4OSi, 412,1; m/z găsită, 413,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,99 - 0,94 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).

Etapa B. 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridină. Într-o eprubetă etanşată conţinând o suspensie de 7-cloro-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (70 mg, 0,17 mmol) în THF anhidru (1,4 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în 1HF, 0,34 mL, 0,34 mmol). Eprubeta a fost suflată scurt timp cu azot gazos, etanşată şi agitată la 100 °C (s-a observat reflux) timp de 16 h. Soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc (50 mL) şi NaHCO3 aq. sat. Faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Reziduul a fost triturat cu dietil eter pentru a da compusul din titlu (7,1 mg, 15%). MS (ESI): masă calc. pentru C15H11ClN4, 282,1; m/z găsită, 283,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 12,36 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).

Exemplul 334: 5-[6-(Difluorometil)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Etapa A: 5-((6-(Difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)-7-metilindolin-2-onă. Într-o eprubetă etanşată s-a adăugat în ordine 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 29,91 mg, 0,396 mmol), 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10, 64 mg, 0,396 mmol), pre-catalizator BrettPhos Pd din generaţia a treia (36 mg, 0,0396 mmol), Cs2CO3 (387 mg, 1,19 mmol), 1,4-dioxan (4,1 mL). Suspensia rezultată a fost degazată prin barbotare cu azot gazos în timp ce s-a agitat 4 min Eprubeta a fost etanşată sub atmosferă de azot şi încălzită la 110 °C într-o baie cu ulei timp de 12 h. Amestecul de reacţie a fost răcit la 20 °C, şi partiţionat între EtOAc (20 mL) şi clorură de amoniu apoasă (20 mL). Faza apoasă a fost extrasă cu EtOAc (4 X 80 mL). Organicele combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 5%) a dat compusul din titlu (40 mg, 28%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H19F2N3O, 355,2; m/z găsită, 356,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-[6-(Difluorometil)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă. Într-o eprubetă de sticlă etanşată conţinând o suspensie de 5-((6-(difluorometil)-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridin-2-il)amino)-7-metilindolin-2-onă (50 mg, 0,14 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (2,5 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 0,28 mL, 0,28 mmol). Eprubeta a fost suflată scurt timp cu azot gazos, etanşată şi agitată la 100 °C (s-a observat reflux) timp de 30 min. Soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc (40 mL) şi clorură de amoniu apoasă saturată (10 mL). Faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, metanol în DCM 0% până la 10%) a dat compusul din titlu (15,5 mg, 29%). MS (ESI): masă calc. pentru C20H19F2N3O, 355,1; m/z găsită, 356,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,57 (t, J = 55,7 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,07 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -112,87 (d, J = 55,7 Hz).

Exemplul 335: 1-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b] piridină.

Etapa A: N-(3-(3-Metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină. Tris(dibenzilidenaceton)dipaladiu(0) (214 mg, 0,234 mmol), XantPhos (270 mg, 0,468 mmol) şi Cs2CO3 (2,13 g, 6,546 mmol) s-au adăugat la o soluţie de 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32, 597 mg, 1,205 mmol) în toluen anhidru (25 mL), în timpul barbotării cu azot. După 10 min s-a adăugat 2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-amină (Intermediar 9,615 mg, 2,338 mmol) şi amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Apoi, amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de 3 ore. S-au adăugat EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată şi concentrată sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc/heptan 0:100 până la 5:95) a dat compusul din titlu (597 mg, 52%). MS (ESI): masă calc. pentru C24H29F3N4OSi, 474,2; m/z găsită, 474,9 [M+H]+.

Etapa B: 1-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină. Într-o eprubetă etanşată, din sticlă, conţinând o suspensie de N-(3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-5-amină (597 mg, 0,629 mmol) în tetrahidrofuran anhidru (10,3 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 2,5 mL, 2,5 mmol). Eprubeta a fost etanşată sub atmosferă de azot şi agitată la 110 °C peste noapte. Soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc şi NaHCO3 aq. sat. Faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0% până la 35%) a dat compusul din titlu (79 mg, 36%). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4, 344,1; m/z găsită, 345,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,97 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 336: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Etapa A: 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă. Într-un balon cu fund rotund conţinând 5-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă (Exemplul 329, 310 mg, 0,858 mmol) s-a adăugat Dess-Martin periodinan (728 mg, 1,72 mmol) urmată de DCM (6 mL). Balonul a fost etanşat sub atmosferă ambiantă şi agitat rapid la 20 °C timp de 60 min. Masa de reacţie a fost stinsă prin adăugare NaHCO3 aq. sat. (25 mL) şi tiosulfat de sodiu apos 10% (25 mL). Amestecul bifazic a fost agitat energic timp de 2 ore, fazele separate, şi faza apoasă extrasă încă o dată cu DCM. Fazele organice combinate au fost spălate o dată cu NaHCO3 aq. sat, uscat (MgSO4), filtrate, şi concentrate pentru a da compusul din titlu (295 mg, 96%), ca solid maro deschis, care a fost preluat în continuare pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C18H12F3N3O2, 359,1; m/z găsită, 360,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,88 (s).

Etapa B: 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă. Într-un balon conţinând 1-(7-metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă (60 mg, 0,17 mmol) sub atmosferă de azot s-a adăugat DCM anhidru (3 mL), şi amestecul de reacţie a fost degazat. Balonul a fost răcit la 0 °C şi s-a adăugat încet în picătură DAST (0,11 mL, 0,84 mmol) în peste 30 secunde. După 1 min, balonul a fost îndepărtat din baia de răcire şi lăsat să se încălzească la 20 °C sub atmosferă de azot. După 2 ore, balonul a fost încălzit la 30 °C într-o baie de apă timp de încă 3 ore. Masa de reacţie a fost stinsă prin turnare pe gheaţă (20 mL) şi extrasă în DCM (10 mL total). Organicele combinate au fost uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate. Purificarea (FCC, SiO2, 0 până la 5% MeOH în DCM), a dat compusul din titlu care a fost purificat suplimentar (TLC preparativă pe silicagel, două plăci 20 cm x 20 cm, grosime 0,5 mm, DCM/MeOH 95:5) pentru a da compusul din titlu (11 mg, 17%) ca solid de culoarea bronzului deschis MS (ESI): masă calc. pentru C18H12F5N3O, 381,1; m/z găsită, 382,0 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -67,66 (s), -114,82 (d, J = 52,7 Hz). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 6,87 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).

Exemplul 337: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

Etapa A: 6-((3-(3-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3-((2-trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. La o soluţie de 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 23, 595 mg, 1,75 mmol) în toluen anhidru (19 mL) s-a adăugat Pd(dba)3 (160 mg, 0,175 mmol), XantPhos (203 mg, 0,350 mmol) şi Cs2CO3 (1,60 g, 4,90 mmol) sub azot. După 10 min, 6-amino-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (Intermediar 16, 519 mg, 1,75 mmol) s-a adăugat şi amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Apoi, amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de 3h. După terminare, la amestecul de reacţie au fost adăugate EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc/heptan 0:100 până la 5:95) a dat compusul din titlu (971 mg, 71%). MS (ESI): masă calc. pentru C27H32F3N3O4SSi 579,2, m/z găsită 580,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,68 - 3,56 (m, 4H), 1,88 -1,75 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 4H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).

Etapa B: 6-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Intermediarul 63, Etape B şi C. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10F3N3O2S 365,0, m/z găsită 365,9 [M+H]+.

Etapa C: 1-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6-(trifluorometil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 336, Etapa A MS (ESI): masă calc. pentru C16H8F3N3O2S, 363,0; m/z găsită, 363,7 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,97 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H).

Etapa D: 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă. La o soluţie de 1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]tiazol-6-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă (65 mg, 0,14 mmol) în DCM anhidru (1,4 mL) la 0 °C s-a adăugat Deoxo-Fluor® (soluţie 50% în toluen, 0,16 mL, 0,35 mmol). După 1 min, baia rece a fost îndepărtată şi amestecul de reacţie a fost agitat la 40 °C timp de 2 ore. Temperatura reacţiei a fost apoi ridicată până la 40 °C, şi Deoxo-Fluor® suplimentar (soluţie 50% în toluen, 0,16 mL, 0,35 mmol) s-a adăugat în şarje la fiecare 12 până la 16 ore până când toată materia primă a fost consumată. Amestecul a fost diluat cu NaHCO3 aq. sat. şi extras cu DCM. Stratul organic a fost spălat cu apă, uscat (MgSO4), filtrat, şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0:100 până la 70:30,) a dat compusul din titlu (16 mg, 28%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H8F5N3OS, 385,0; m/z găsită, 385,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (t, J = 53,6 Hz, 1H).

Exemplul 338: 7-Cloro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, Etapa A, utilizând 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 27) şi 5-amino-7-cloroindolin-2-onă (Intermediar 18). MS (ESI): masă calc. pentru C16H12ClN3O, 297,1; m/z găsită, 298,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (dd, J = 3,9,2,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,32 (s, 3H).

Exemplul 339: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-ol.

Etapa A: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(triflurometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă. 1-(7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă (Intermediar 64, 124 mg, 0,261 mmol) a fost dizolvată în DCM (2 mL) şi TFA (1 mL), şi soluţia rezultată a fost agitată la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Volatilele au fost îndepărtate sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:Hex 0:100 până la 100:0) a dat compusul din titlu ca un solid alburiu (61 mg, 68%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F3N4O, 344,1; m/z găsită, 345,1 [M+H]+.

Etapa B: Formiat de 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il. La o soluţie de 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă (68 mg, 0,20 mmol) în DCM (4 mL) s-a adăugat într-o porţie mCPBA (85 mg, 0,49 mmol), şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura ambiantă peste noapte. S-a adăugat o porţie suplimentară de mCPBA (85 mg, 0,49 mmol) şi amestecul de reacţie a fost agitat timp de 4 ore. Apoi masa de reacţie a fost diluată cu Na2SO3 10% (5 mL) şi extrasă cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid pentru a da compusul din titlu (49 mg, 68%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F3N4O2, 360,1; m/z găsită, 361,1 [M+H]+.

Etapa C: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluoromethy)pirolo[2,3-b]piridin-3-ol. La o soluţie de formiat de 1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-il (40 mg, 0,11 mmol) în MeOH (1 mL) s-a adăugat Na2CO3 (12 mg, 0,11 mmol) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 minute. Amestecul a fost stins cu acid citric 2% (5 mL) şi extras cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM 0:100 până la 50:50) a dat compusul din titlu (18,5 mg, 28%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O, 332,1; m/z găsită, 333,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13-7,95 (m, 1,5H), 7,95-7,75 (m, 1,5H), 7,61 (t, J = 1,6 Hz, 0,5H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 2,64 (s, 3H).

Exemplul 340: 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A: 5-(3-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. La o soluţie de 1-(7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehidă (Intermediar 64, 50 mg, 0,10 mmol) în DCM anhidru (20 mL) s-a adăugat DAST (105 µL, 0,78 mmol) şi amestecul rezultat a fost încălzit la 50 °C timp de 2 ore urmat de agitare la temperatura ambiantă timp de 16 h. Amestecul a fost răcit la 0 °C şi stins încet cu NaHCO3 aq. sat. (5 mL). Amestecul rezultat a fost extras cu DCM (3 x 5 mL), uscat (Na2SO4), filtrat, şi concentrat sub presiune redusă. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:Hex 0:100 până la 25:75,) a dat compusul din titlu (31 mg, 59%). MS (ESI): masă calc. pentru C23H25F5N4OSi, 496,2; m/z găsită, 497,1 [M+H]+.

Etapa B: 3-(Difluorometil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină. O soluţie de 5-(3-(difluorometil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (31mg, 0,062 mmol) în TBAF (1,0 M în THF, 0,25 mL) a fost agitată la 65 °C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu saramură (5 mL) şi extras cu EtOAc (3 x 5 mL). Straturile organice au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/hexani 0:100 până la 50:50,) a dat compusul din titlu (7,5 mg, 33%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F5N4, 366,1; m/z găsită, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (dt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 56,6, 55,4 Hz, 1H), 2,87 - 2,37 (m, 3H).

Exemplul 341: 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A: 7-Metil-5-(6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol. Un amestec de 5-bromo-7-metil-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (Intermediar 13, 0,25 mL, 0,76 mmol), 6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină (100 mg, 0,76 mmol), [Pd(II)(π-cinamil)Cl]2 (24 mg, 0,045 mmol), BippyPhos (47 mg, 0,091 mmol), şi terţ-butoxid de sodiu (105 mg, 1,06 mmol) în 1,4-dioxan (5 mL) a fost încălzit într-un reactor cu microunde la 180 °C timp de 20 minute. Amestecul de reacţie a fost diluat cu H2O şi extras cu EtOAc (5 mL x 3). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:Hex 0:100 până la 20:80) a dat compusul din titlu (251 mg, 85%). MS (ESI): masă calc. pentru C22H28N4OSi, 392,2; m/z găsită, 393,2 [M+H]+.

Etapa B: 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină. O soluţie de 7-metil-5-(6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (250 mg, 0,637 mmol) în TFA (1 mL) şi DCM (2 mL) a fost agitată timp de 3 ore. Volatilele au fost îndepărtate prin evaporare şi reziduul a fost alcalinizat de către NH3 2M în MeOH (2 mL). Soluţia rezultată a fost agitată timp de 1 oră şi volatile au fost îndepărtate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:Hex 0:100 până la 100:0) a dat compusul din titlu (39,5 mg, 24%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H14N4, 262,1; m/z găsită, 263,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (t, J = 0,8 Hz, 3H).

Exemplul 342: 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Etapa A: 1-(1H-Indol-5-in-2-izopropil-6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină. La o soluţie de 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 28, 630 mg, 2,65 mmol), 5-amino-1H-indolo-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11, 799 mg, 3,44 mmol), [Pd(II)(π - cinamil)Cl]2 (27 mg, 0,053 mmol), şi terţ-butoxid de potasiu (890 mg, 7,94 mmol) în toluen anhidru (31 mL) s-a adăugat DavePhos (26 mg, 0,066 mmol). Soluţia a fost refluxată la 110 °C timp de 18 ore, apoi lăsată să se răcească la 20 °C. Masa de reacţie a fost diluată cu EtOAc, filtrată printr-un strat de Celite® 545, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0% până la 60%) a dat compusul din titlu (170 mg, 22%) ca ulei galben.

Etapa B: 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 1-(1H-indol-5-il)-2-izopropil-6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină (170 mg, 0,59 mmol) în apă deionizată (0,5 mL) şi acid acetic glacial (5 mL) s-a adăugat tribromură de piridiniu (188 mg, 0,587 mmol). Soluţia a fost agitată la 80 °C timp de 24 h, apoi lăsată să se răcească la 20 °C. Soluţia a fost turnată în NaHCO3 aq. sat. (50 mL) şi extrasă cu EtOAc. Stratul organic a fost spălat cu apă, saramură, uscat (MgSO4), filtrat şi concentrat în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0 până la 80%) a dat compusul din titlu care a fost re-purificat (HPLC preparativă cu fază inversă, gradient de la 57% soluţie NH4CO3H 10mM pH 9 în apă, CH3CN 43% până la 40% soluţie NH4CO3H 10mM pH 9 în apă, CH3CN 60%) pentru a da compusul din titlu (16 mg, 9%) ca pulbere solidă albă MS (ESI): masă calc. pentru C19H19N3O, 305,2; m/z găsită, 306,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (br. s, 1H), 7,79 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,09, 2,02 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,80 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,89 (hept, J=6,9 Hz, 1H), 2,34-2,45 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,94 Hz, 6 H).

Exemplul 343: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridină.

La o soluţie de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metoxipiridină (Intermediar 44, 531 mg, 0,867 mmol) în toluen anhidru (9 mL) s-a adăugat XPhos (83 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (79 mg, 0,088 mmol), şi terţ-butoxid de potasiu (292 mg, 2,60 mmol). După 10 min. s-a adăugat 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11, 201 mg, 0,867 mmol). Soluţia rezultată a fost refluxată la 100 °C timp de 3h, apoi lăsată să se răcească la 20 °C. Masa de reacţie a fost partiţionată între EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid, deprotejarea nefiind necesară. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0% până la 30%) a dat compusul din titlu (60 mg, 19%) ca solid galben. MS (ESI): masă calc. pentru C22H16FN3O, 357,1; m/z găsită, 358 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,90 (s, 3H).

Exemplul 344: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A: 5-(2-(4-Fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-1-carboxilat de terţ-butil. La o soluţie de 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină (Intermediar 42, 340 mg, 1,23 mmol) în toluen anhidru (15 mL) s-a adăugat Pd2(dba)3 (113 mg, 0,123 mmol), XPhos (117 mg, 0,246 mmol) şi terţ-butoxid de potasiu (414 mg, 3,69 mmol) sub N2. După 10 min s-a adăugat 5-aminoindolin-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 12, 519 mg, 1,75 mmol) şi amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Apoi, amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de 3h. S-au adăugat EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată şi uscată (MgSO4), filtrată şi concentrată. Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc/heptan 0:100 până la 30:70) a dat compusul din titlu (330 mg, 62%).

Etapa B: 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină. La un balon încărcat cu 5-(2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-1-carboxilat de terţ-butil (330 mg, 0,77 mmol) s-a adăugat HCl (soluţie 4 M în 1,4-dioxan, 2 mL, 8 mmol). Amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 15 min. Masa de reacţie a fost concentrată în vid, azeotropizând cu toluen de câteva ori. Reziduul a fost tratat cu o soluţie apoasă de NaHCO3 până la pH > 7, apoi extras cu DCM. Fazele organice au fost combinate, uscate (MgSO4), filtrate şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0% până la 10%) a dat compusul din titlu (157 mg, 63%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C21H16FN3, 329,1; m/z găsită, 330 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 2H), 7,10 (dd, J = 7,8,4,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H).

Exemplul 345: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină.

La o soluţie de 2-(4-fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 344, 150 mg, 0,46 mmol) în toluen (10 mL) s-a adăugat dioxid de mangan (79 mg, 0,91 mmol). Suspensia a fost agitată la 80 °C timp de 3 ore, apoi lăsată să se răcească la 20 °C. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545 şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc în DCM 0 până la 20%), a dat compusul din titlu care a fost triturat cu diizopropil eter pentru a da compusul din titlu (57 mg, 36%) ca solid maro MS (ESI): masă calc. pentru C21H14FN3, 327,1; m/z găsită, 328 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (s, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 4H), 7,21-7,05 (m, 3H), 6,91 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,46 (s, 1H).

Exemplul 346: 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 345, 157 mg, 0,480 mmol) în t-BuOH (14 mL) s-a adăugat în porţii tribromură de piridiniu (512 mg, 1,44 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 2,5 ore. Masa de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Faza apoasă a fost din nou extrasă cu EtOAc, şi fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate în vid pentru a da compusul din titlu (278 mg, 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Etapa B. 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă. La o soluţie de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (278 mg, 0,48 mmol) în acid acetic glacial (5 mL) sub o atmosferă de azot s-a adăugat zinc pulbere (314 mg, 4,8 mmol). Suspensia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 30 min, apoi filtrată printr-un strat de Celite® 545 şi concentrată în vid. Reziduul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu NaHCO3 aq. sat. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0 până la 50%) a dat compusul din titlu (88 mg, 43%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13BrFN3O, 421,0; m/z găsită, 422 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 7,9,4,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H).

Exemplul 347: 5-[2-(4-Fluorohenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

la o soluţie de 5-[3-bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă (Exemplul 346, 81 mg, 0,19 mmol) în MeOH (5 mL) şi TEA (27 µL, 0,19 mmol) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 10% (10 mg). Balonul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen la 20 °C. După 16 ore, masa de reacţie a fost purjată cu azot gazos. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, şi filtatele rezultate a fost concentrate. Reziduul a fost tratat cu NaHCO3 aq. sat. şi extras cu DCM. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Reziduul a fost recristalizat în acetonitril pentru a da compusul din titlu (26 mg, 39%) ca solid maro. MS (ESI): masă calc. pentru C21H14FN3O, 343,1; m/z găsită, 344 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 3,53 (s, 2H).

Exemplul 348: 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A: N-(6-Fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amină. La o soluţie de 2-bromo-6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină (Intermediar 45, 484 mg, 1,23 mmol) în toluen anhidru (51 mL) s-a adăugat Pd2(dba)3 (2,80 g, 4,76 mmol), XPhos (454 mg, 0,952 mmol) şi Cs2CO3 (4,65 g, 14,3 mmol) sub azot gazos. După 10 min, s-a adăugat 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11, 1,11 g, 4,76 mmol) şi amestecul a fost agitat la 20 °C timp de 10 min. Apoi, amestecul a fost încălzit la 100 °C timp de 3h. După terminare, amestecul de reacţie a fost răcit la temperatura camerei şi s-au adăugat EtOAc şi apă. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată, Purificarea (FCC, SiO2; EtOAc/heptan 0:100 până la 10:90) a dat compusul din titlu (1,60 g, 75%).

Etapa B: 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină. Într-o eprubetă etanşată conţinând o suspensie de N-(6-fluoro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridin-2-il)-1H-indol-5-amină (1,60 g, 3,59 mmol) în THF anhidru (29 mL) s-a adăugat TBAF (1 M în THF, 7,2 mL, 7,2 mmol). Eprubeta a fost suflată scurt timp cu azot gazos şi etanşată sub atmosferă de azot. Eprubeta a fost agitată la 110 °C timp de 90 min. Soluţia de reacţie a fost partiţionată între EtOAc şi NaHCO3 aq. sat. Faza organică a fost uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0% până la 20%) a dat compusul din titlu (344 mg, 28%). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F2N3, 345,1; m/z găsită, 346 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 3H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H).

Exemplul 349: 5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 348, 100 mg, 0,290 mmol) în terţ-butanol (2,8 mL) s-a adăugat în porţii tribromură de piridiniu (309 mg, 0,869 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 15 ore. Masa de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Faza apoasă a fost extrasă din nou cu EtOAc, şi fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate în vid pentru a da compusul din titlu (173 mg, 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Etapa B: 5-(3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (173 mg, 0,48 mmol) în acid acetic glacial (3 mL) sub o atmosferă de azot s-a adăugat zinc pulbere (190 mg, 2,90 mmol). Suspensia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 60 min, apoi filtrată printr-un strat de Celite® 545 şi concentrată în vid. Reziduul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu NaHCO3 aq. sat. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0 până la 50%) a dat compusul din titlu (53 mg, 42%) ca solid alb. MS (ESI): masă calc. pentru C21H12BrF2N3O, 439,0; m/z găsită, 440,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H).

Exemplul 350: 5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]pidin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347, utilizând 5-(3-bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (Exemplul 349). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13F2N3O, 361,1; m/z găsită, 362 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 (s, 1H), 8,22 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,11 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H).

Exemplul 351: 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Etapa A: (1-(1H-Indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 337, Etapele A-B, pornind de la 2-cloro-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 23) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N3O 331,1; m/z găsită 331,9 M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,39 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 8,5,1,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,4 Hz, 2H).

Etapa B: 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 331, Etapele A-B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N3, 315,1; m/z găsită, 316,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 4H), 7,06 (dd, J = 8,5,1,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).

Exemplul 352: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 3,3-Dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 1-(1H-indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 351, 120 mg, 0,320 mmol) în t-butanol (10 mL) s-a adăugat în porţii tribromură de piridiniu (341 mg, 0,959 mmol). Soluţia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 2,5 ore. Masa de reacţie a fost concentrată în vid şi reziduul diluat cu EtOAc şi spălat cu apă. Faza apoasă a fost extrasă din nou cu EtOAc, şi fazele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate (MgSO4), filtrate, şi concentrate în vid pentru a da compusul din titlu (182 mg, 100%), care a fost utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară.

Etapa B: 5-(3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. La o soluţie de 3,3-dibromo-5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (181 mg, 0,319 mmol) în acid acetic glacial (3,3 mL) sub o atmosferă de azot s-a adăugat zinc pulbere (208 mg, 3,19 mmol). Suspensia rezultată a fost agitată la 20 °C timp de 30 min, apoi filtrată printr-un strat de Celite® 545 şi concentrată în vid. Reziduul a fost diluat cu EtOAc şi spălat cu sat aq. NaHCO3. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0 până la 40%) a dat compusul din titlu (27 mg, 21%) ca solid alb

Etapa C: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă. Într-un balon cu fund rotund conţinând o soluţie de 5-(3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă (27 mg, 0,066 mmol) în metanol (1,7 mL) şi TEA (9,2 µL, 0,066 mmol) sub atmosferă de azot s-a adăugat Pd/C 10% (3,5 mg). Balonul a fost agitat sub atmosferă de hidrogen la 20 °C. După 16 ore, masa de reacţie a fost purjată cu azot gazos. Suspensia a fost filtrată printr-un strat de Celite® 545, şi filtatele rezultate a fost concentrate. Reziduul a fost tratat cu NaHCO3 aq. sat. şi extras cu DCM. Faza organică a fost separată, uscată (MgSO4), filtrată, şi concentrată în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc/heptani 0 până la 70%) a dat compusul din titlu (11,5 mg, 52%). MS (ESI): masă calc. pentru C17H12F3N3O, 331,1; m/z găsită, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,31 (s, 3H).

Exemplul 353: 7-Metil-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 331, pornind de la 5-(2-(hidroximetil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 63). MS (ESI): masă calc. pentru C17H15N3O, 277,1; m/z găsită, 278,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).

Exemplul 354: 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1H-indazol.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 331, utilizând (1-(1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol (Exemplul 330). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).

Exemplul 355: 6-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il) benzo[d]tiazol-2(3H)-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 331, utilizând 6-(2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă (Exemplul 337, produs din Etapa B). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).

Exemplul 356: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332. În Etapa A, utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 35) şi 7-cloro-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C17H15ClN4, 310,1; m/z găsită, 311,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,06-2,96 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 357: 7-Cloro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 35) şi 5-amino-7-cloroindolin-2-onă (Intermediar 18). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16ClN3O, 325,1; m/z găsită, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8,04 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,04 - 2,94 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 358: 5-(2-Izoprolpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 35) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C19H19N3O, 305,2; m/z găsită, 306,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,01 (dd, J = 4,9,1,5 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,06 - 2,93 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 359: 5-(2-Ciclopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)piridină (Intermediar 36) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C19H17N3O, 303,1; m/z găsită, 304,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD)δ 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,91 - 7,85 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,04 (dd, J = 7,8,4,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,76 -1,68 (m, 1H), 0,93 - 0,87 (ddd, J = 8,3, 6,5, 4,1 Hz, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 2H).

Exemplul 360: 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 28) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C20H21N3O, 319,2; m/z găsită, 320,3 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,99 - 2,85 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 361: 7-Fluoro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17) şi 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 35). MS (ESI): masă calc. pentru C18H16FN3O, 309,1; m/z găsită, 310,2 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD)δ -134,17 (d, J = 10,6 Hz). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,04 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,45 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 362: 7-Fluoro-5-(2-izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A, utilizând 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17) şi 2-bromo-6-metil-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 28). MS (ESI): masă calc. pentru C19H18FN3O, 323,1; m/z găsită, 324,1 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD)δ -134,38 (d, J = 10,7 Hz). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,03 - 2,90 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 363: 7-Fluoro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17) şi 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 27). MS (ESI): masă calc. pentru C16H12FN3O, 281,1; m/z găsită, 282,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 3,9, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7,1,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 3H), 6,35 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Exemplul 364: 7-Fluoro-5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 26) şi 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17). MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F4N3O, 349,1; m/z găsită, 350,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).

Exemplul 365: (RS)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-((tetrahidrofuran-3-il)etinil)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 30) şi 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17). MS (ESI): masă calc. pentru C20H15F4N3O2, 405,1; m/z găsită, 406,0 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -65,69 (s), -131,48 (d, J = 10,0 Hz). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,1, 0,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 6,53 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (td, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,92 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (dt, J = 8,6, 7,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,74 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 3,65 - 3,64 (m, 1H), 3,52 - 3,38 (dt, J = 14,9, 7,7 Hz, 1H), 2,33 -2,19 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (dq, J = 12,4, 7,5 Hz, 1H).

Exemplul 366: 7-Fluoro-5-[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17) şi 2-cloro-3-(3-metoxiprop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 31). MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F4N3O2, 379,1; m/z găsită, 380,1 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -67,43 (s), -134,62 (d, J = 10,7 Hz). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,18 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,67 (br. s., 1H), 3,31 (s, 3H).

Exemplul 367: 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C20H18F3N3O, 373,1; m/z găsită, 374,3 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -63,84 (s). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,22 - 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 368: (RS)-5-[2-(1-Metoxietil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metoxibut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 37) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C19H19N3O2, 321,1; m/z găsită, 322,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD)δ 8,12 - 8,07 (dd, J = 4,8,1,6 Hz, 1H), 8,05 - 8,01 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,64 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,40 (qd, J = 6,5, 0,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Exemplul 369: 7-Fluoro-5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 5-amino-7-fluoroindolin-2-onă (Intermediar 17). MS (ESI): masă calc. pentru C19H15F4N3O, 377,1; m/z găsită, 378,1 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD)δ -67,17(s), -134,25 (d, J = 10,6 Hz). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 - 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,59 - 6,50 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,13 - 2,99 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,31 - 1,22 (d, 6H).

Exemplul 370: 2-Izopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C19H17F3N4, 358,1; m/z găsită, 359,3 [M+H]+. 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -67,11 (s). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,16 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 - 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,13 - 2,96 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,27 -1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 371: 2-(3-Fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 24) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C19H16F4N4, 376,1; m/z găsită, 377,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dq, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 47,1, 5,9 Hz, 2H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,06 - 1,88 (m, 2H).

Exemplul 372: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(5-fluoropent-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 24) şi 7-cloro-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13ClF4N4, 396,1; m/z găsită, 397,1 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 4,21 (td, J = 47,1, 6,5 Hz, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H).

Exemplul 373: 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 26) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13F3N4, 330,1; m/z găsită, 331,0 M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,34 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Exemplul 374: 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 26) şi 7-cloro-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10ClF3N4, 350,1; m/z găsită, 351 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,04 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H).

Exemplul 375: 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 334, în Etapa A utilizând 2-Cloro-3-(prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 27) şi 7-metil-1H-indazol-5-amină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H14N4, 262,1; m/z găsită, 263,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,27 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7,4,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

Exemplul 376: 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 335, în Etapa A utilizând 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amină (Intermediar 20). MS (ESI): masă calc. pentru C17H14F3N5, 345,1; m/z găsită, 346,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,03 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,03 -2,88 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8Hz, 6H).

Exemplul 377: 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Oxiclorură de fosfor (103 µL, 1,10 mmol) s-a adăugat în picătură la DMF (2 mL) la 0 °C şi s-a agitat în timp de 10 minute. 7-Metil-5-(6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-indazol (Intermediar 64, produs din Etapa A, 350 mg, 0,784 mmol) în DMF (1 mL) s-a adăugat încet la soluţia rezultată. Amestecul a fost agitat la temperatura ambiantă timp de 1 oră, apoi la 50 °C timp de 15 min, apoi s-a lăsat să stea la 0 °C peste noapte. Amestecul a fost apoi agitat din nou la 50 °C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a adăugat în apă; amestecul rezultat a fost tratat cu o soluţie saturată de NaHCO3 (2 mL) până la pH = 9. Amestecul bifazic a fost apoi extras cu EtOAc (5 mL x 3), şi straturile organice combinate au fost uscate (Na2SO4) şi concentrate în vid. Purificarea (FCC, SiO2, EtOAc:DCM, 0:100 până la 25:75) a dat compusul din titlu (85 mg, 39%). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4, 316,1; m/z găsită, 317,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,38 (s, 1H), 8,16-8,08 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 0,8 Hz, 3H).

Exemplul 378: 7-Metil-5-(6-metil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 341, Etapa A utilizând 5-bromo-7-metilindolin-2-onă şi 6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină. MS (ESI): masă calc. pentru C17H15N3O, 277,1; m/z găsită, 278,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Exemplul 379: 7-Fluoro-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 341, Etapa A utilizând 5-bromo-7-fluoroindolin-2-onă şi 6-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12FN3O, 281,1; m/z găsită, 282,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) d 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 1,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 380: 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 342, pornind de la 2-bromo-3-(ciclopropiletinil)-6-metilpiridină (Intermediar 39) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C19H17N3O, 303,1; m/z găsită, 304,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,56 (br s, 1H), 7,74 (br d, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 2H), 7,11 - 6,84 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,65 (br s, 1H), 0,98 - 0,61 (m, 4H).

Exemplul 381: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 342, omiţând Etapa B, şi pornind de la 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridină (Intermediar 40) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C22H16FN3, 341,1; m/z găsită, 342,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,81 (br s, 1H), 7,86 (d, J=7,86 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,85 Hz, 1H), 7,22 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,12 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 6,83 - 6,91 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (ddd, J=3,12, 2,08, 0,81 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H).

Exemplul 382: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 342, pornind de la 2-bromo-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-metilpiridină (Intermediar 40) şi 5-amino-indolin-2-onă. MS (ESI): masă calculată pentru C22H16FN3O, 357,1; m/z găsită, 358,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,06 (dd, J=8,38, 2,02 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,94 - 7,00 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,38 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).

Exemplul 383: 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 342, Etapa B utilizând 6-cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 385). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13ClFN3O, 377,1; m/z găsită, 378,0 M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,80 (m, 2H), 3,53 (s, 2H).

Exemplul 384: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 342, Etapa B utilizând 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 343). MS (ESI): masă calc. pentru C22H16FN3O2, 373,1; m/z găsită, 374 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,23 - 7,12 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).

Exemplul 385: 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 343, pornind de la 2-bromo-6-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)piridină (Intermediar 43) şi 5-amino-1H-indolo-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C21H13ClFN3, 361,1; m/z găsită, 362 M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6,48 (s, 1H).

Exemplul 386: 6-terţ-Butoxi-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b] piridină.

Compusul din titlu a fost un produs secundar din Exemplul 385. MS (ESI): masă calc. pentru C25H22FN3O, 399,2; m/z găsită, 400 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 6,72(s, 1H), 6,49 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).

Exemplul 387: 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b] piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, pornind de la 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 34) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C22H13F4N3, 395,1; m/z găsită, 396,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H).

Exemplul 388: 1-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, pornind de la 2-cloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 33) şi 5-amino-1H-indolo-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru N3, 377,1; m/z găsită, 378,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (br s, 1H).

Exemplul 389: 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il] indolin-2-onă.

Etapa A: 2-Ciclopropil-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, utilizând 2-cloro-3-(ciclopropiletinil)-6-(trifluorometil)piridină şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C24H22F3N3O2, 441,2; m/z găsită, 442,0 [M+H]+.

Etapa B: 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 349. MS (ESI): masă calc. pentru C19H13BrF3N3O, 435,0; m/z găsită, 437,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,94 -1,79 (m, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 4H).

Exemplul 390: 6-Metil-2-fenil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, pornind de la 2-bromo-6-metil-3-(feniletinil)piridină (Intermediar 41) şi 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină (Intermediar 15). MS (ESI): masă calc. pentru C21H16N4, 324,1; m/z găsită, 325,2 [M+H]+.

Exemplul 391: 2-Izopropil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil) pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, pornind de la 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină (Intermediar 15). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4, 344,1; m/z găsită, 344,9 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 5,2Hz, 2H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,61 - 6,51 (m, 1H), 3,01 -2,85 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 392: 2-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348, pornind de la 2-cloro-3-(prop-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 26) şi 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină (Intermediar 21). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4, 316,1; m/z găsită, 317,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 6,60 (dd, J = 3,2, 1,9 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 2,37 (s, 3H).

Exemplul 393: 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 349, pornind de la 6-metil-2-fenil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 390). MS (ESI): masă calc. pentru C21H15BrN4O, 418,0; m/z găsită, 421,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,39 (s, 5H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).

Exemplul 394: 5-[3-Bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 349, pornind de la 2-izopropil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 391). MS (ESI): masă calc. pentru C18H14BrF3N4O, 438,0; m/z găsită, 440,8 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,34 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 3,02 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

Exemplul 395: 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 349, pornind de la 2-metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină (Exemplul 392). MS (ESI): masă calc. pentru C16H10BrF3N4O, 410,0; m/z găsită, 411,0 [M+H]+. 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,41 (s, 3H).

Exemplul 396: 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Etapa A: 1-(1H-Indol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridină. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 348 pornind de la 2-cloro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 32) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C19H16F3N3, 343,1; m/z găsită, 344,1 [M+H]+.

Etapa B: 5-(3-Bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 349. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15BrF3N3O, 437,0; m/z găsită, 438,7 [M+H]+.

Etapa C. 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă. Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347. MS (ESI): masă calc. pentru C19H16F3N3O, 359,1; m/z găsită, 360,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,09-2,78 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Exemplul 397: 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 396, pornind de la 2-cloro-3-(feniletinil)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 33) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calc. pentru C22H14F3N3O, 393,1; m/z găsită, 394,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,32 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 5H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H).

Exemplul 398: 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 396, pornind de la 2-cloro-3-((4-fluorofenil)etinil)-6-(trifluorometil)piridină (Intermediar 34) şi 5-amino-1H-indol-1-carboxilat de terţ-butil (Intermediar 11). MS (ESI): masă calculată pentru C22H13F4N3O, 411,1; m/z găsită, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H).

Exemplul 399: 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347, pornind de la 5-[3-bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă (Exemplul 389). MS (ESI): masă calc. pentru C19H14F3N3O, 357,1; m/z găsită, 358,0 M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,80 -1,60 (m, 1H), 1,00- 0,89 (m, 2H), 0,90 - 0,81 (m, 2H).

Exemplul 400: 5-(6-Metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347 pornind de la 5-(3-bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă (Exemplul 393). MS (ESI): masă calc. pentru C21H16N4O, 340,1; m/z găsită, 340,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,15 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).

Exemplul 401: 5-[2-Izopropil-6-trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347, pornind de la 5-[3-bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă (Exemplul 394). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F3N4O, 360,1; m/z găsită, 361,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,30 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H).

Exemplul 402: 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 347, pornind de la 5-[3-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă (Exemplul 395). MS (ESI): masă calc. pentru C16H11F3N4O, 332,1; m/z găsită, 333,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).

Exemplul 403: 5-(2-Etilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 332, Etapa A, pornind de la 3-(but-1-in-1-il)-2-cloropiridină (Intermediar 38) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C18H17N3O, 291,1; m/z găsită, 292,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,03 - 7,99 (dd, J = 4,8,1,5 Hz, 1H), 7,95 - 7,91 (dd, J = 7,8,1,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplul 404: (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15ClF3N5, 393,1; m/z găsită, 394,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,87-0,80 (m, 3H).

Exemplul 405: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15ClF3N5, 393,1; m/z găsită, 394,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,23 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplul 406: (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il]-5-(trifluorometil)-3H imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C19H18F3N5, 373,1; m/z găsită, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27-8,22 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46-7,43 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H).

Exemplul 407: (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 109, Metoda B, cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C19H18F3N5, 373,1; m/z găsită, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 3H).

Exemplul 408: (*R)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il-2-(1-fluoroetil)-5-trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10ClF4N5, 383,1; m/z găsită, 384,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,34 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,73-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H).

Exemplul 409: (*-S)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117 cu o separare chirală. MS (ESI): masă calc. pentru C16H10ClF4N5, 383,1; m/z găsită, 384,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,72-5,51 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H).

Exemplul 410: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H12ClF2N5, 347,1; m/z găsită, 348,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60(d, J = 1,6Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,24-2,12 (m, 3H).

Exemplul 411: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13ClF3N5, 391,1; m/z găsită, 392,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,64 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,6Hz, 1H), 2,72 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16-1,05 (m, 1H), 0,60-0,52 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H).

Exemplul 412: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13ClF3N5, 379,1; m/z găsită, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,32 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,01-0,93 (m, 3H).

Exemplul 413: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C16H11ClF3N5O, 381,1; m/z găsită, 382,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,38 (s, 3H).

Exemplul 414: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 197. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15ClF3N5, 393,1; m/z găsită, 394,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 11,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33-2,20 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H).

Exemplul 415: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9ClF3N5O, 367,0; m/z găsită, 368,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,91-6,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H).

Exemplul 416: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8ClF6N5, 419,0; m/z găsită, 420,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H).

Exemplul 417: 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C18H14F5N5, 395,1; m/z găsită, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 2,55-2,37 (m, 5H), 1,15-1,06 (m, 3H).

Exemplul 418: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 117, din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F6N5, 413,1; m/z găsită, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,68 (s, 3H).

Exemplul 419: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H6ClF6N5, 405,0; m/z găsită, 406,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H).

Exemplul 420: 5-(5-Fluoro-2-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-o manieră analoagă cu_Exemplul 334, utilizând 2-cloro-5-fluoro-3-(3-metilbut-1-in-1-il)piridină (Intermediar 66) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C19H18FN3O, 323,1; m/z găsită, 324,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,93 - 7,90 (dd, J = 2,8, 1,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -141,40 (d, J = 8,9 Hz).

Exemplul 421: 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu a fost preparat într-o manieră analoagă cu_Exemplul 334, utilizând 2-cloro-6-(difluorometil)-3-(prop-1-in-1-il)piridină (Intermediar 66) şi 5-amino-7-metilindolin-2-onă (Intermediar 10). MS (ESI): masă calc. pentru C18H15F2N3O, 327,1; m/z găsită, 328,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,59 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, MeOD) δ -112,93 (d, J = 55,3 Hz).

Exemplul 422: 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă.

Compusul din titlu este produsul din Exemplul 336, Etapa A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,26 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -64,88 (s).

Exemplele 423-Exemplul 441 sunt exemple predictive.

Exemplul 423: 3-(7-Etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F6N5; 399,3.

Exemplul 424: 3-(7-Izopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b]piridină.

MS (ESI): masă calc. pentru C18H13F6N5; 413,3.

Exemplul 425: 5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carbonitril.

MS (ESI): masă calc. pentru C16H6F6N6; 396,3.

Exemplul 426: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13ClF3N5, 379,1.

Exemplul 427: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo [4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C15H9ClF3N5, 351,1.

Exemplul 428: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8ClF6N5, 419,0.

Exemplul 429: 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H11F6N5, 399,1.

Exemplul 430: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-7-metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C18H15GlF3N5, 393,1.

Exemplul 431: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C16H8ClF6N5O, 435,0.

Exemplul 432: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C19H15ClF3N5, 405,1.

Exemplul 433: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C18H13ClF3N5, 391,1.

Exemplul 434: 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 117 din N2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2,3-diamină (Intermediar 56). MS (ESI): masă calc. pentru C19H16F3N5, 371,1.

Exemplul 435: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metoxietil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 117. MS (ESI): masă calc. pentru C17H13ClF3N5O, 395,1.

Exemplul 436: 6-Cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 134, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C14H6Cl2F3N5, 371,0.

Exemplul 437: 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu poate fi făcut în mod analog cu Exemplul 109, Metoda B. MS (ESI): masă calc. pentru C17H10ClF6N5, 433,0.

Exemplul 438: 5-(4-(Dimetilamino)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu poate fi preparat într-un mod analog cu Exemplul 333. MS (ESI): masă calc. pentru C19H20N4O; 320,2.

Exemplul 439: 5-(4-(Azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu poate fi preparat într-un mod analog cu Exemplul 333. MS (ESI): masă calc. pentru C20H20N4O; 332,2.

Exemplul 440: 5-(4-Metoxi-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu poate fi preparat într-un mod analog cu Exemplul 333. MS (ESI): masă calc. pentru C18H17N3O2; 307,1.

Exemplul 441: 5-(2,4-Dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă.

Compusul din titlu poate fi preparat într-un mod analog cu Exemplul 333. MS (ESI): masă calc. pentru C18H17N3O; 291,1.

Exemplul 442: 2-(2-Cloro-4-piridil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 217. MS-ESI: masă calc. pentru C20H12ClF3N6, 428,1; m/z găsită, [M+H]+ 429,1. 1H RMN (500 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 5,2, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 1,9, 1,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).

Exemplul 443: 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil) imidazo[4,5-b]piridină.

Compusul din titlu a fost preparat într-un mod analog cu Exemplul 217. MS-ESI: masă calc. pentru C20H12BrF3N6, 472,0; m/z găsită, [M+H]+473,1. 1H RMN (500 MHz, Acetonitril-d3) δ 8,42 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 5,2, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 5,2, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

Exemplul 444: 2-(2-[19F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

La un flacon uscat la etuvă de 4 mL prevăzut cu o mini-bară de agitare, s-a adăugat soluţie de fluorură de potasiu (2 µL, 0,1M aq, 5 mol%). S-a adăugat acetonitril (1 mL x 3) şi s-a co-evaporat la încălzire şi vid, pentru a îndepărta apa. S-au adăugat 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 443, 2 mg, 0,004 mmol), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]-hexacosan (Kryptofix-222) (5 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (1,7 mg, 0,012 mmol) şi dimetil sulfonă (0,2 mL, anhidră, ambalată în fiole). Flaconul a fost etanşat, şi amestecul a fost plasat într-o baie de ulei pre-încălzit (160 °C) cu agitare energică timp de 15 min. Amestecul a fost analizat prin HPLC-MS imediat după îndepărtare din baia de ulei. Conform analizei ESI-MS şi a absorbţiei UV la 254 nm, reacţia de marcare a furnizat o conversie de 28% la compusul analog [F-19] al trasorului PET. Metoda HPLC Analitică: Fenomenex Kinetex-18C 150x4,6 mm 5um; fază mobilă: MeCN/Apă (adăugând TFA 0,05%); 0,75 mL/min; gradient metodă 0-1 min 5% MeCN, 1-15 min 5-95% MeCN, 15-17 min 95% MeCN, 17-18 min 95-5% MeCN, 18-20 min 5% MeCN. Identităţile produsului au fost confirmate cu detectorul MSD ataşat. Timpul de retenţie al fluorurii Standard de referinţă este 11,695 min; timpul de retenţie al precursorului de marcare este 12,231 min. Metoda HPLC preparativă pentru purificare imediată a trasorului PET: Fenomenex Gemini-18C 150x4,6 mm 5um; fază mobilă: MeCN/Apă (HCl 0,08% în apă 45:55); 1 mL/min; timp de retenţie referinţă al fluorurii a fost eluat la 9,27min, şi precursorul de marcare a fost eluat la 11,72 min.

Exemplul 445: 2-(2-[18F]fluoro-4-piridil)3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină.

[18F]Fuorura dintr-o fiolă de transport (obţinută din instalaţia ciclotron) este transferată şi prinsă într-un cartuş cu schimbători de ioni apoi eluată în vasul de reacţie (RV1) din modulul TRACERlab® (platforma pentru producţie [18F]tracer) cu o soluţie de K2CO3 (1,24 mg) şi Kryptofix 222 (10 mg) în acetonitril/apă (1 mL, 8/2, v/v). Soluţia este la început evaporată prin încălzire sub vid la 95 °C şi un curent de heliu, timp de 4 min. La VR1 se adaugă acetonitril (1 mL) şi evaporarea este continuată sub aceleaşi condiţii timp de 2 min. După o a doua adăugare de acetonitril (1 mL), evaporarea finală este efectuată la 95 °C timp de 2 min sub vid şi un curent de heliu. Reactorul este apoi răcit la 70 °C. La vasul de reacţie se adaugă o soluţie din 2-(2-bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină (Exemplul 443, 2 mg, 0,004 mmol) în DMSO anhidru (0,8 mL). Amestecul de reacţie este încălzit la 140 °C timp de 10 min. Reactorul este răcit la 40 °C şi diluat cu faza mobilă a HPLC semi-preparativă (2 mL) şi conţinutul este transferat în vasul de reacţie 2 flacon cu încărcare în buclă (RV2). Reactorul este clătit cu acid clorhidric 0,1 M şi clătirea este transferată în VR2. Conţinutul VR2 este transferat în bucla injectorului HPLC pentru purificare. Purificarea (HPLC utilizând coloană semi-preparativă Fenomenex Luna 18C (2) (10 µm, 10 × 250 mm). Coloană eluată cu un amestec de acetonitril/apă/acid clorhidric (1M), 50/50/0,03, v/v/v, la 4 mL/min) a dat compusul din titlu care este colectat în Flaconul 1, conţinând 20 mL de acid ascorbic diluat în apă pentru injecţie (WFI) (10 mg/mL). Produsul radiomarcat diluat este trecut printr-un cartuş de extracţie tC18-fază solidă şi cartuşul este clătit cu 10 mL de acid ascorbic diluat în WFI. Produsul radiomarcat este eluat din cartuşul de extracţie în fază solidă (SPE) cu 1,0 mL de etanol de puritate certificată USP 200 în balonul de formulare, pre-încărcat cu 10 mL cu bază de formulare. Cartuşul este clătit cu 4 mL cu bază de formulare şi clătirea este amestecată cu conţinuturile balonului de formulare. Soluţia rezultată este trecută printr-un filtru de sterilizare cu membrană de 0,2 µm într-un flacon cu aerisire cu filtru, steril (flacon cu produs final, FPV).

Teste biologice

Testul fluxului de calciu

Acest test a fost utilizat pentru a testa compuşii pentru capacitatea lor de a inhiba activitatea receptorului AMPA dependent de TARP γ8. Receptorul AMPA este un canal cationic neselectiv activat de glutamat. Receptorii de glutamat ionotropici în mod normal se desensibilizează prea rapid pentru a permite influxul detectabil de calciu într-un test FLIPR (Strange et al. (2006). "Functional characterisation of homomeric ionotropic glutamate receptors GluR1 -GluR6 in a fluorescence-based high throughput screening assay." Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158). Comb Chem High Throughput Screen 9(2): 147-158). Dar, această desensibilizare este incompletă, şi rămâne un curent substanţial constant în prezenţa susţinută a glutamatului (Cho et al. (2007). "Two families of TARP isoforms that have distinct effects on the kinetic properties of AMPA receptors and synaptic currents." Neuron 55(6): 890-904).

Un test in vitro a fost utilizat pentru a determina potenţa compuşilor testaţi ca inhibitori ai răspunsului la glutamat al canalului format de GluA1o-γ8. Pentru a asigura o stoichiometrie 1:1 a subunităţilor GluA1o şi γ8 în canalul exprimat, a fost utilizată o fuziune a ADNc-urilor pentru GRIA1o şi CACNG8. După Shi et al (2009) "The stoichiometry of AMPA receptors and TARPs varies by neuronal cell type." Neuron 62(5): 633-640). Neuron 62(5): 633-640), C-terminal al ADNc pentru GRIA1o a fost fuzionat la N-terminal al ADNc pentru γ8. Secvenţa linker a fost QQQQQQQQQQEFAT. Canale exprimate cu acest construct par să aibă proprietăţi similare canalelor formate prin co-exprimarea GRIA1o cu un exces de CACNG8 (Shi et al. 2009). O linie celulară clonală în celule HEK293 care exprimă stabil acest construct, cu un marker de selecţie genetică, a fost generată pentru utilizare în acest test.

Celulele care exprimă constructul de fuziune GRIA1o-CACNG8 au fost crescute într-un monostrat în plăci de microtitrare cu 96 sau 384 de godeuri. Ele au fost spălate cu tampon de testare (NaCl 135 mM, KCl 4 mM, CaCl2 3 mM, MgCl2 1 mM, glucoză 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, mOs 300) utilizând un spălător de placă Biotek EL405. Celulele au fost apoi încărcate cu un colorant sensibil la calciu (Calciu-5 sau Calciu-6, Molecular Devices) şi compuşii testaţi la un interval de concentraţii. Fluxul de calciu după adăugare de glutamat 15µM a fost monitorizat utilizând un Molecular Devices FLIPR Tetra.

Fluorescenţa în fiecare godeu a fost normalizată la fluorescenţa godeurilor de control negativ şi pozitiv. Godeurile de control negativ nu au avut compuşi adăugaţi, iar godeurile de control pozitiv au fost incubate cu CP465022 10µM (un antagonist AMPA al Receptorului neselectiv la subtip) (Lazzaro et al. (2002). "Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist" Neuropharmacology 42(2): 143-153). Răspunsurile la glutamat ca funcţii de concentraţiile compusului testat au fost fitate la o funcţie logistică cu patru parametri. Parametrul fitat corespunzător punctului de mijloc a fost considerat a fi potenţa de inhibare a compusului. Datele din Tabelul 4 de mai jos ilustrează potenţa observată pentru compuşii descrişi în acest document. pIC50 se referă la negativul log din IC50 în concentraţii molare.

Utilizând un protocol similar, compuşii au fost testaţi de asemenea pentru capacitatea lor pentru a inhiba activitatea receptorului AMPA dependent de TARP γ2. Compuşii care au fost testaţi pentru activitatea receptorului AMPA dependent de TARP γ2 au avut valori pIC50 mai mici de 6.

Tabelul 4.

Ex. # Denumire Compus pIC50 1 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,4 2 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 7,3 3 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,1 4 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,0 5 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 7,4 6 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,4 7 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 8 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 7,2 9 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 7,6 10 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,0 11 5-Cloro-2-ciclopentil-3-(1H-mdazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 8,0 12 5-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1-carboxilat de terţ-butil; 7,7 13 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 14 6-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,8 15 6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,5 16 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,2 17 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,3 18 6-(5-Metoxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,4 19 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,9 20 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzatiazol-2-onă; 8,3 21 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 8,0 22 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 7,5 23 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,6 24 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6,5 25 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,0 26 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 6,3 27 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,1 28 6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6,6 29 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,6 30 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,7 31 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,6 32 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,3 33 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,2 34 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 7,9 35 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,5 36 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,4 37 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,2 38 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,0 39 6-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,7 40 6-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,8 41 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,4 42 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,4 43 2-Ciclopropil-3-(1H-mdazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 44 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,4 45 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,4 46 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,2 47 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,2 48 5-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,2 49 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,5 50 5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,2 51 5-[2-Izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,0 52 (racemic)-5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,7 53 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,1 54 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,2 55 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,1 56 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 57 5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 4,8 58 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 59 2-terţ-Butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,6 60 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,7 61 5-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,9 62 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 8,2 63 5-[2-(4-Fluorofenil)-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,5 64 6-[2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,3 65 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6,5 66 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,9 67 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 10,0 68 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,6 69 6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,9 70 6-(7-Izopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,2 71 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 7,4 72 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 7,6 73 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5,9 74 5-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 7,8 75 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 6,6 76 5-[2-(3-Metiloxetan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6,3 77 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6,6 78 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 79 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 80 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 8,7 81 Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanonă; 6,3 82 6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,2 83 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,2 84 5-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 7,2 85 3-(1H-Indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 7,1 86 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,1 87 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 7,1 88 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,8 89 3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,9 90 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,5 91 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,4 92 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,3 93 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,1 94 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,3 95 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 7,4 96 (racemic)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,2 97 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6,6 98 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,2 99 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,9 100 (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,6 101 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,6 102 (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,0 103 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,8 104 2-Ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,3 105 2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,1 106 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 8,6 107 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 7,8 108 2-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,7 109 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,6 110 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,5 111 6-(5-Hidroxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,8 112 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 6,4 113 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,6 114 2-Etoxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 115 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciclopropanol; 6,7 116 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 117 (R/S)-2-(1-fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,3 118 5-terţ-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(IH-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 119 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 120 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 121 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,3 122 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,5 123 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,4 124 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 125 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,1 126 3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 6,1 127 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 6,1 128 N-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 6,3 129 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,8 130 N-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; 7,0 131 N-Ciclohexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; 6,8 132 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,2 133 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,0 134 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,1 135 6-(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7,1 136 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,3 137 5-Cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,3 138 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,7 139 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,4 140 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,6 141 5-[5-(Difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,9 142 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,8 143 6-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,0 144 6-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,8 145 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,6 146 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,4 147 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,0 148 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,1 149 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,1 150 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,8 151 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 152 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 7,4 153 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,6 154 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,3 155 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridină; 7,4 156 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol; 7,6 157 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-mefhoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 158 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 7,5 159 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 7,8 160 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6,0 161 (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6,5 162 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6,2 163 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6,8 164 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,9 165 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 8,8 166 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 8,0 167 (R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 168 (S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,2 169 2-(5-Fluoro-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 8,5 170 3-(1H-Indazol-5-il)-5-izopropil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,2 171 5-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,5 172 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 5,4 173 [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-pirolidin-1-il-metanonă; 5,0 174 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 175 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 176 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 5,0 177 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 4,9 178 5-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5,5 179 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidin-1-carboxilat de terţ-butil; 5,5 180 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5,7 181 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5,6 182 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo[4,5-b]piridină; 183 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; 5,7 184 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 11,0 185 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 7,0 186 3-(7-3H-IH-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 187 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 11,0 188 3-(7-Fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 6,5 189 2,5-Bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,4 190 6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 6,5 191 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,4 192 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,6 193 5-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,8 194 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,7 195 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,9 196 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,6 197 2-Ciclopropil-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,2 198 2-Izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 199 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,7 200 3-(7-Cloro-H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,2 201 3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,0 202 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,2 203 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,3 204 3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,9 205 3-(7-Oxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-iu-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,4 206 6-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,5 207 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 208 5-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 209 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2,3-dionă; 210 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,2 211 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,3 212 2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 10,1 213 2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,3 214 N-(2-Fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amină; 9,8 215 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2,3-dionă; 5,8 216 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; NT 217 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 218 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 219 (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 7,8 220 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)- 1H-indazol-7-il)propan-1-ol; 6,8 221 3-(7-Propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,9 222 (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridm-5-il)prop-2-en-1-ol; 7,5 223 3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)propan-1-ol; 7,0 224 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 225 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridin-2-ol; 6,6 226 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,4 227 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 228 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 10,8 229 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridină; 11,2 230 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,0 231 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 8,4 232 2-(1,1-DiHuoropropil)-3-(1H-mdazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,8 233 6-[2-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,5 234 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,1 235 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 7,2 236 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 8,2 237 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,6 238 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,4 239 6-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 8,7 240 6-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,0 241 2-Metoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,4 242 2-Etoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,4 243 5-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,8 244 5-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,4 245 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,5 246 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,9 247 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 248 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 249 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,3 250 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 251 2-(1-Metoxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,6 252 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 253 2-(1-Fluoro-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,7 254 3-(7-Cloro-1H-mdazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 255 2-Ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 256 (*R)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,1 257 (*S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 258 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociclopropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 259 2-(1-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,1 260 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; NT 261 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; NT 262 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; NT 263 5-(Difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-mdazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 264 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,0 265 3-(4-Cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,9 266 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,0 267 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4, 5-b]piridină; 10,8 268 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 269 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 270 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,7 271 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2-onă; 9,7 272 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,7 273 5-(Difluorometil)-2-izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 274 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,5 275 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 9,9 276 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 9,7 277 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 278 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,5 279 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,9 280 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,8 281 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,2 282 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 10,5 283 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 8,6 284 5-[2,5-bis(Trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 6,9 285 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 6,6 286 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 287 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 9,8 288 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 8,2 289 3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,4 290 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 9,7 291 3-(1H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,2 292 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 8,1 293 3-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,4 294 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,7 295 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-carbonitril; 7,4 296 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-ol; 6,8 297 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6,0 298 3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,1 299 7-Cloro-5-[2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,7 300 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 8,6 301 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 7,5 302 2-Izopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,4 303 2-Izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,5 304 3-(7-Alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 7,2 305 3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,7 306 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,6 307 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 11,3 308 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 11,3 309 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,2 310 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 9,8 311 2-Izopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7,8 312 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,6 313 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 9,0 314 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,5 315 2-Etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,0 316 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,7 317 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 8,0 318 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 7,5 319 2-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 9,2 320 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6,7 321 2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 9,0 322 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 323 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 324 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 325 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 9,5 326 5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 10,4 327 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 9,6 328 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; NT 329 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 9,0 330 (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol; 7,6 331 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 11,0 332 5-(2-Izopropil-1H-pirolo[2,3-b] piridin-1 -il)-7-metil-1H-indazol; 10,4 333 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 8,2 334 5-[6-(Difluorometil)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 10,4 335 1-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 10,8 336 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin- 2-onă; 11,0 337 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 9,9 338 7-Cloro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 8,1 339 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-ol; 7,1 340 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 7,9 341 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 7,8 342 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 9,6 343 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-mdol-5-il)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridină; 6,2 344 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină; 6,3 345 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 7,1 346 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 8,4 347 5-[2-(4-Fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 8,6 348 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 7,0 349 5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 8,4 350 5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 9,1 351 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 7,6 352 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 9,3 353 7-Metil-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7,9 354 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1H-indazol; 9,3 355 6-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 10,7 356 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridină; 10,7 357 7-Cloro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 10,5 358 5-(2-Izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 9,7 359 5-(2-Ciclopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 8,0 360 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 10,2 361 7-Fluoro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 8,1 362 7-Fluoro-5-(2-izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 10,4 363 7-Fluoro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 6,7 364 7-Fluoro-5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5,5 365 (R/S)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 9,7 366 7-Fluoro-5-[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 9,2 367 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 10,6 368 (R/S)-5-[2-(1-Metoxietil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 7,5 369 7-Fluoro-5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 11,1 370 2-Izopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 11,1 371 2-(3-Fluoropropil)-1-(7-metil-1H-mdazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 10,4 372 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 10,5 373 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 10,3 374 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 10,9 375 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 8,0 376 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridină; 10,3 377 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 8,7 378 7-Metil-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7,0 379 7-Fluoro-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7,0 380 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 9,0 381 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 8,3 382 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 9,4 383 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,0 384 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 8,3 385 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 7,8 386 6-terţ--Butoxi-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 5,8 387 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 8,2 388 1-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 8,1 389 5-[3 -Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,2 390 6-Metil-2-fenil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 8,9 391 2-Izopropil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 9,2 392 2-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; NT 393 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 8,5 394 5-[3-Bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 7,5 395 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 7,6 396 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,9 397 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,4 398 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,2 399 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 10,6 400 5-(6-Metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 9,6 401 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1 ,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 10,5 402 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 8,0 403 5-(2-Etilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 8,9 404 (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,0 405 (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,2 406 (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,9 407 (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,0 408 (*R)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,0 409 (*S)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,1 410 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 8,9 411 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,8 412 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,9 413 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,4 414 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,9 415 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 10,3 416 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,3 417 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 8,5 418 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 8,4 419 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 9,2 420 5-(5-Fluoro-2-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 9,9 421 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; şi 10,1 422 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă. 9,5

Test electrofiziologic

Efectele compuşilor selectaţi asupra curenţilor receptorilor AMPA care conţin gama8 endogen sunt evaluate utilizând electrofiziologia cu celule întregi asupra neuronilor hipocampici de şoarece disociaţi acut. Hipocampul a fost ales pentru acest test, deoarece CACNG8 (proteina codificată de această genă este o proteină de reglare a receptorului AMPA transmembranar de tip I, adică TARP) este îmbogăţită preferenţial în această regiune a creierului (Tomita et al. (2003). "Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins." J Cell Biol 161(4): 805-816.2003). Hipocampii sunt disecaţi de la şoareci C57black6 la 4-12 săptămâni postnatal, urmând protocolul descris de Brewer (Brewer, G. J. (1997). "Isolation and culture of adult rat hippocampal neurons." Journal of Neuroscience Methods 71(2): 143-155). Ceea ce urmează este un scurt rezumat al procedurii.

Şoarecii sunt asfixiaţi cu CO2 şi apoi decapitaţi. Creierul este îndepărtat rapid, apoi plasat într-un mediu HABG răcit cu gheaţă. Reţeta pentru mediu HABG este: HibernateA suplimentat cu B27 2% şi Glutamax 0,5 mM (toţi reactivii sunt de la Life Technologies). Hipocampii sunt micro-disecaţi din creier, apoi spălaţi cu HABG fără calciu (Hibernat A minus Calciu, BrainBits; B27 2%, Life Technologies; glutamax 0,5 mM, Life Technologies).

Hipocampii sunt apoi transferaţi la HABG fără calciu, suplimentaţi cu papaină 2mg/mL (Worthington Biochemical). Ei sunt incubaţi la 30°C pe o rolă timp de 40 min, apoi trituraţi uşor cu o pipetă de sticlă lustruită la foc. Supernatantul care conţine neuroni disociaţi este colectat, apoi centrifugat timp de 2 min la 200g. Peletul celular este colectat, şi apoi resuspendat în 8mL de HABG. Celulele vii sunt numărate, apoi placate pe lamele de sticlă de 12 mm în 2 ml de HABG în plăci cu 24 de godeuri la o densitate de 50-100 de celule pe lamelă. Aceste celule sunt menţinute la rt până la utilizare. Electrofiziologia celulei întregi este efectuată utilizând tuburi capilare din sticlă cu diametru 1,5mm (World Precision Instruments TW150-4), trase la un vârf fin cu un tragător de micropipete Sutter P-97. Tamponul intracelular a fost KF 90 mM, KCl 30 mM, HEPES 10 mM, şi EGTA 5mM, pH 7,4, mOs 290. Tamponul extracelular a fost NaCl 135 mM, KCl 4 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 1 mM, glucoză 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4, mOs 300. Rezistenţele cu vârf deschis ale micropipetelor care utilizează aceste soluţii sunt de 2-4 MΩ. Înregistrările cu celule întregi ale corpurilor de celule neuronice sunt efectuate în modul tensiune-clamp folosind un amplificator Axon Axopatch 200B. Curentul celulei întregi este măsurat menţinând interiorul celulei la -60 mV, folosind un filtru low-pass de 5 kHz. Celulele sunt perfuzate continuu prin butoaie de sticlă de 7 mm pătraţi folosind un dispozitiv de comutare a soluţiei controlat de solenoid (Warner Instruments, PF-77B). Curentul de vârf ca răspuns la o expunere de 500 ms la glutamat 10 mM este măsurat la fiecare 5 secunde, înainte şi după expunerea la compusul testat.

Pentru analiză, curentul de vârf mediu a 5 urme în prezenţa compusului de testat este împărţit la curentul de vârf mediu a 5 urme înainte de adăugarea compusului de testat. Compuşii sunt testaţi la concentraţii cel puţin de zece ori mai ridicate decât potenţa lor estimată în testul fluxului calciu, pentru a asigura ocuparea aproape saturată a receptorului.

Orice combinaţie a grupărilor descrise mai sus pentru diferitele variabile este avută în vedere în acest document. În descriere, grupările şi substituenţii acestora se aleg de persoane cu calificare în domeniu pentru a furniza radicali şi compuşi stabili.

Deşi descrierea de mai sus arată principiile prezentei invenţii, şi exemplele de realizare specifice ale invenţiei au fost descrise în scopul ilustrării, exemplele au fost furnizate în scop de ilustrare.

Claims

1. Un compus cu Formula (I):

în care X este N sau CR6; R1 este un membru selectat din grupul constând din: H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)1-3OH, -(CH2)1-2O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -C(CH3)2OCH3, -CH2SO2CH3, -C(=O)H, -NH-C1-salchil, -N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, -C(=O)N(alchilC1-5)2, -cicloalchilC3-8,-(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, -NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, şi piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piridinil, pirazinil, furanil şi tienil sunt fiecare în mod independent substituite opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5; R2 este selectat din grupul constând din:

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: 3H, halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)O-alchilC1-5, şi fenil; R3 este selectat din grupul constând din: H, halo, -alchilC1-5, -S-alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5, -NR3aR3b, -OH, -(CH2)1-3OH, -CH=CHCH2OH, -cicloalchilC3-8, piperidinil, piperazinil, morfolinil, şi piridil; fiecare R3a şi R3b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din H şi alchilC1-5; R4 este selectat din grupul constând din: H, halo, -CH3, şi -CF3; R5 este selectat din grupul constând din: H, -OH, -alchilC1-5, -alcoxiC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, -NR5aR5b, azetidinil, şi morfolinil; fiecare R5a şi R5b sunt selectaţi în mod independent din grupul constând din: -alchilC1-5, şi -haloalchilC1-5; R6 este selectat din grupul constând din: H, -OH, -CHF2, şi -Br; şi R7 este H sau -alchilC1-5; şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi, sau solvaţi ai acestora.

2. Compusul conform revendicării 1, în care R6 este H.

3. Compusul conform revendicării 1, în care a) R1 este H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)2C(=O)OCH3, -(CH2)3-OH, -C(CH3)2OCH3, -(CH2)1-2-O-alchilC1-5, -CH(CH3)OCH3, -CH2SO2CH3, -NH-alchilC1-5, -N(alchilC1-5)2, -C(=O)N(H)alchilC1-5, sau -C(=O)N(alchilC1-5)2; sau: b) R1 este H, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -alcoxiC1-5 -(CH2)3-OH, -(CH2)1-2-O-alchilC1-5, - C(CH3)2OCH3, sau -CH(CH3)OCH3; sau: c) R1 este -cicloalchilC3-8, -(CH2)-cicloalchilC3-8, -CH(CH3)-cicloalchilC3-8, NH-cicloalchilC3-8, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, azetidinil, fenil, benzil, oxetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, -CH2-pirazinil, furanil, tienil, sau piridinil, în care inelele -cicloalchilC3-8, fenil, oxetanil, azetidinil, şi piridinil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -C1-shaloalcoxi, -OH, şi -C(=O)OalchilC1-5; sau: d) R1 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 1-fluorociclopropil, 3-fluorociclobutil, ciclopropanol, 2-furil, 3-metiloxetan-3-il, 2-tetrahidrofuran-3-il, tetrahidropiran-4-il, 2-tienil, ciclopentilmetil, pirazin-2-ilmetil, -C(=O)NH-ciclopropil, -C(=O)-NH-fenil, -C(=O)-azetidinil, -C(=O)-pirolidinil, sau NH-ciclohexil; sau: e) R1 este -cicloalchilC3-8, fenil, -CH2-fenil, sau piridil, în care fiecare fenil, -CH2-fenil, sau piridil este substituit opţional cu 1-3 substituenţi selectaţi în mod independent din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -haloalcoxiC1-5, şi -OH; sau: f) R1 este fenil, 2-clorofenil, 4-fluorofenil, 4-(difluorometil)fenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-(trifluorometoxi)fenil, 4-fluoro-3-metil-fenil, p-tolil, m-tolil, piridil, 2-cloro-4-piridil, 2-bromo-4-piridil, 2-fluoro-4-piridil, 2-[19F]fluoro-4-piridil, 2-[18F]fluoro-4-piridil, 5-fluoro-2-piridil, 6-fluoro-3-piridil, sau piridin-2-ol; sau: g) R1 este -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, sau -cicloalchilC3-8, în care -cicloalchilC3-8 este substituit opţional cu halo.

4. Compusul conform revendicării 1, în care: a) R2 este

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)alchilC1-5, şi fenil; sau: b) R2 este

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil; şi R7 este H sau -CH3; sau: c) R2 este

în care fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu un membru selectat din grupul constând din: halo, -alchilC1-5, -alchenilC1-5, -CN, -OH, CH=CHCH2OH, -(CH2)3COH, C(=O)OalchilC1-5, şi fenil; şi R7 este H sau -CH3; sau: d) R2 este 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 1H-indazol-6-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-carbonitril, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 4-cloro-1H-indazol-6-il, 4-metil-1H-indazol-6-il, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilat, 1H-indazol-1-carboxilat de terţ-butil, 1H-indol-5-il, 1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il, sau 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il; sau: e) R2 este indolin-2-onă, 7-metil-indolin-2-onă, 7-fluoro-indolin-2-onă, 7-cloro-indolin-2-onă, indolin-2,3-dionă, 1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă, 3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 4-bromo-3H-1,3-benzoxazol-2-onă, 3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă, sau 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; sau:. f) R2 este 1H-indazol-3-ol, 1H-indazol-5-il, 3-bomo-1H-indazol-5-il, 3-fluoro-1H-indazol-5-il, 1H-indazol-3-carbonitril, (E)-3-(1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol, (1H-indazol-7-il)propan-1-ol, 7-bromo-1H-indazol-5-il, 7-fenil-1H-indazol-5-il, 7-propil-1H-indazol-5-il, 5-metil 1H-indazol-7-carboxilat, 1H-indazol-1-carboxilat de terţ-butil, indolin-2-onă, 7-metil-indolin-2-onă, 7-fluoro-indolin-2-onă, 7-cloro-indolin-2-onă, 3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă, 3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă, sau 4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă.

5. Compusul conform revendicării 1, în care R3 este H, halo, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, -OCH3, -NH2, - N(CH3)2, sau -OH.

6. Compusul conform revendicării 1, în care R4 este H, fluoro sau -CH3.

7. Compusul conform revendicării 1, în care R5 este H, -OH, -alchilC1-5, -haloalchilC1-5, sau -haloalcoxiC1-5; preferabil în care R5 este H.

8. Compusul conform revendicării 1, în care R6 este H.

9. Compusul conform revendicării 1, în care R7 este H.

10. Compusul conform revendicării 1, în care: a) X este N; R1 este H, alchilC1-5, haloalchilC1-5, alcoxiC1-5, fenil, sau cicloalchilC3-8, în care cicloalchilC3-8 şi fenil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi halo; R2 este

şi R3 este H, alchilC1-5, sau haloalchilC1-5; sau: b) X este CR6, unde R6 este H; R1 este H, alchilC1-5, haloalchilC1-5, alcoxiC1-5, fenil, sau cicloalchilC3-8, în care cicloalchilC3-8 şi fenil sunt fiecare în mod independent substituiţi opţional cu 1-3 substituenţi halo; R2 este

fiecare R2 este în mod independent substituit opţional cu halo, şi -alchilC1-5; R3 este H, alchilC1-5, sau haloalchilC1-5; şi R4 este H.

11. Un compus selectat dintre a) grupul constând din: 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-Cloro-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-Clorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-6-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-Cloro-2-ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(5-metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indazol-1-carboxilat de terţ-butil; 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-Fluoro-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-Metil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-Metoxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6-[2-(4-Fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 3-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(6-Fluoro-3-piridil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[5-Cloro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-Bromo-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-(2-Fenilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[5-Fluoro-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-[2-Metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Ciclohexil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; (racemic)-5-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[5-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(Ciclopentilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Benzil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(Pirazin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-terţ-Butil-3-(1H-indol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-Ciclopentil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 5-[2-(4-Fluorofenil)-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6-[2-Fenil-5-(1-piperidil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-Morfolino-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[5-(Dimetilamino)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(5-(Difluorometil)-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 6-[2-[4-(Difluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[7-(Difluorometil)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(7-Izopropil-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-(4-Fluorofenil)-5-(hidroximetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 6-(2-(4-Fluorofenil)-7-hidroxi-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 5-(2-(3-Hidroxipropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5-[2-(3-Metiloxetan-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(2-Metoxietil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-Ciclobutil-5-ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; Azetidin-1-il-[3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metanonă; 6-[5-Amino-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-[2-(1-Etilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 3-(1H-Indazol-5-il)-N-fenil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 5-Ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2-tienil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-Furil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-(5-Cloro-2-ciclopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; (racemic)-5-[2-sec-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(2,2-Dimetilpropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă;

(racemic)-3-(1H-Iindazol-5-il)-2-tetrahidrofuran-3-il-5-( trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (racemic)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclopentil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidrobenzimidazol-2-onă; 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 2-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-(5-Hidroxi-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Etoxi-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 1-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]ciclopropanol; 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (R/S)-2-(1-fluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-terţ-Butil-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(m-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(p-tolil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-N,N-dimetil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 3-(1H-Indazol-5-il)-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; N-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; N-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; N-Ciclohexil-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-amină; 6-[2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Ciclobutil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Ciclopropil-7-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Ciclopropil-5-metil-7-morfolino-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-Cloro-2-ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-7-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[5-(Difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 6-[5-Metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Ciclopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-(2-Ciclobutil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 3-(1H-Indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)-5-metilsulfanil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridin-5-ol; 2-Ciclopropil-3-(1H-indazol-5-il)-5-metoxi-imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-Etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-[2-Tetrahidropiran-4-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; (R/S)-6-[2-Tetrahidrofuran-3-il-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-[2-(Etoximetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-[2-terţ-Butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-(3-Fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; (R)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (S)-3-(1H-Indazol-5-il)-2-sec-butil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(5-Fluoro-2-piridil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-5-izopropil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-terţ-Butil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; [3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-pirolidin-1-il-metanonă; 2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 4-[2-(4-Fluorofenil)-3-(1H-indol-5-il)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-[4-(Trifluorometil)fenil]imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]azetidin-1-carboxilat de terţ-butil; 5-[2-(Azetidin-3-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-(2,5-Dimetilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2-onă; 2-Ciclopentil-3-(1H-indol-5-il)-5-piperazin-1-il-imidazo[4,5-b]piridină; 3-[3-(2-Oxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-(2-Ciclobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-metilbenzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 3-(7-3H-1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Fenil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 2,5-Bis(trifluorometil)-3-(7-vinil-1H-indazol-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 6-(5-(Trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-Cloro-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-Etil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Etoxi-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclopropil-3-(3-fluoro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Oxido-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-7-ium-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-Ciclobutil-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(2-Etil-5-metil-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)indolin-2,3-dionă; 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-(1,1-Difluoroetil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 2,5-Bis(difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; N-(2-Fluoroetil)-2-izopropil-N-metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-amină; 5-[2-(2-Fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2,3-dionă; 3-[3-(2,3-Dioxoindolin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]propanoat de metil; 2-(2-Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-(2-fluoroetoxi)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (E)-3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]pyiidin-3-il)-1H-indazol-7-il)prop-2-en-1-ol; 3-(5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-il)propan-1-ol; 3-(7-Propil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (E)-3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)prop-2-en-1-ol; 3-(3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)propan-1-ol; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-propil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-il]piridin-2-ol; 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(difluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(4-fluorofenil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[7-Morfolino-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 4-[3-(1H-Indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-7-il]morfolină; 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 3-(3-Fluoro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 2-Metoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Etoxi-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-Etoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Metoxi-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(1H-Indazol-5-il)-2-(metilsulfonilmetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(3-Fluorociclobutil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluorociclobutil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1-Metoxi-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1,1-Difluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1-Fluoro-1-metil-etil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoro-1-metil-etil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (*R)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; (*S)-2-(1-Fluoroetil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluorociclopropil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1-Fluorociclopropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-N-izopropil-N-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxamidă; 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(Difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-lH-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(2-fluoro-4-piridil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(4-Cloro-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metil-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-cloro-indolin-2-onă; 7-Cloro-5-[2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-(Difluorometil)-2-izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 5-[2-(1,1-Difluoroetil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-metil-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-cloro-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-fluoro-3H-1,3-benzoxazol-2-onă; 5-[2,5-bis(Trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-7-carboxilat de metil; 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 3-(4-Metil-1H-indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-4-bromo-3H-1,3-benzoxazo1-2-onă; 3-(1H-Indazol-6-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 3-(1H-Pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-carbonitril; 5-[2-(Difluorometil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1H-indazol-3-ol; 6-[2-Ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(3-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7-Cloro-5-[2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-fluoro-2-izopropil-imidazo[4,5-b]piridină; 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 2-Izopropil-3-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Izopropil-3-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Alil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-(Prop-1-en-2-il)-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-ciclobutil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7-Metil-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 5-[2-Izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-metil-indolin-2-onă; 2-Izopropil-3-(4-metil-1H-indazol-6-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7-Cloro-5-[2-metil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-etil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Etil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 7-Metil-5-[2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă; 2-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(1H-Indazol-5-il)-5-(2-piridil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-Ciclopropil-5-(difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(Difluorometil)-2-(4-fluorofenil)-3-(1H-indazol-5-il)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-fenil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-[5-(Difluorometil)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-7-fluoro-indolin-2-onă; 5-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-metil-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Bromo-1H-indazol-5-il)-2-(2-fluoro-4-piridil)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 5-(2-(Hidroximetil)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; (1-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-il)metanol; 7-Metil-5-(2-metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 5-(2-Izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-1H-indazol; 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 5-[6-(Difluorometil)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 1-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 6-[2-(Difluorometil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă; 7-Cloro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-3-ol; 3-(Difluorometil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 6-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-1-indolin-5-il-pirolo[2,3-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[3-Bromo-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[3-Bromo-6-fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[6-Fluoro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 1-(1H-Indol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 7-Metil-5-(2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 5-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1H-indazol; 6-(2-Metil-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)benzo[d]tiazol-2(3H)-onă; 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-pirolo[2,3-b]piridină; 7-Cloro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 5-(2-Izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 5-(2-Ciclopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 5-(2-Izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-(2-izopropilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-(2-izopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-(2-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-[2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; (R,S)-7-Fluoro-5-[2-tetrahidrofuran-3-il-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-[2-(metoximetil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; (R,S)-5-[2-(1-Metoxietil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 2-Izopropil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 2-(3-Fluoropropil)-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(3-fluoropropil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 1-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 2-Metil-1-(7-metil-1H-indazol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1H-pirazolo[3,4-b]piridină; 1-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 7-Metil-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 7-Fluoro-5-(6-metilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 5-(2-Ciclopropil-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)indolin-2-onă; 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridină; 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[6-Cloro-2-(4-fluorofenil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-metoxi-pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 6-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 6-terţ-Butoxi-2-(4-fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 2-(4-Fluorofenil)-1-(1H-indol-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 1-(1H-Indol-5-il)-2-fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 5-[3-Bromo-2-ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 6-Metil-2-fenil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)pirolo[2,3-b]piridină; 2-Izopropil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 2-Metil-1-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridină; 5-(3-Bromo-6-metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-[3-Bromo-2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-[3-Bromo-2-metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-Fenil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-(4-Fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-[2-Ciclopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; 5-(6-Metil-2-fenil-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-[2-Metil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-1,3-dihidropirolo[2,3-b]piridin-2-onă; 5-(2-Etilpirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metil-indolin-2-onă; (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (*R)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (*S)-2-(sec-Butil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (*R)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; (*S)-3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-fluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1,1-difluoroetil)-5-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-propil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izobutil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-metoxi-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-lH-indazol-5-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 2-(1,1-Difluoropropil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2,6-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 5-(5-Fluoro-2-izopropil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 5-(6-(Difluorometil)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 1-(7-Metil-2-oxoindolin-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-pirolo[2,3-b]piridin-2-carbaldehidă; 2-(2-Cloro-4-piridil)-3-(7-metil-lH-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-Bromo-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-19Fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; 2-(2-[18F]fluoro-4-piridil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestuia; sau: b) grupul constând din: 3-(7-Etil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Izopropil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 5-(2,5-Bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-1H-indazol-7-carbonitril; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-metil-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metil-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 7-Metil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-izopropil-7-metil-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-7-metoxi-2,5-bis(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-ciclopropiletil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(1-metilciclopropil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-2-(1-metoxietil)-5-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 6-Cloro-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 3-(7-Cloro-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridină; 5-(4-(Dimetilamino)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 5-(4-(Azetidin-1-il)-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; 5-(4-Metoxi-2-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; şi 5-(2,4-Dimetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-1-il)-7-metilindolin-2-onă; şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora.

12. Un compus conform revendicării 11, în care compusul este: a) 5-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]indolin-2-onă, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: b) 2-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: c) 3-(1H-Indazol-5-il)-2-izopropil-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: d) 6-[2,5-Bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-3H-1,3-benzotiazol-2-onă, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora sau: e) 2-Izopropil-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: f) 2-(Difluorometil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-5-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: g) 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2,5-bis(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină, şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: h) 7-Fluoro-5-[2-izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]indolin-2-onă; şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: i) 5-(Difluorometil)-3-(1H-indazol-5-il)-2-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piridină; şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora; sau: j) 5-[2-Izopropil-6-(trifluorometil)pirolo[2,3-b]piridin-1-il]-7-metil-indolin-2-onă; şi săruri acceptabile farmaceutic, N-oxizi sau solvaţi ai acestora.

13. O compoziţie farmaceutică cuprinzând: (A) o cantitate eficientă de cel puţin un compus în conformitate cu revendicarea 1; sau o sare acceptabilă farmaceutic, N-oxizi sau solvat a acestuia; şi (B) cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

14. O compoziţie farmaceutică cuprinzând o cantitate eficientă de cel puţin un compus din revendicările 12 i) sau 12 j) şi cel puţin un excipient acceptabil farmaceutic.

15. Un compus în conformitate cu revendicarea 1; sau o sare acceptabilă farmaceutic, N-oxid sau solvat al acestora din compuşii cu Formula (I), pentru utilizare în tratarea unui subiect care suferă de, sau este diagnosticat cu o boală, tulburare, sau afecţiune medicală mediată de activitatea receptorului AMPA, tratamentul menţionat cuprinzând administrarea la un subiect care are nevoie de un astfel de tratament a unei cantităţi eficiente din compusul cu Formula (I) menţionat; în care: a) boala, tulburarea, sau afecţiunea medicală mediată de receptorul AMPA este selectată dintre ischemie cerebrală, leziune a capului, leziune a măduvei spinării, boală Alzheimer, boală Parkinson, scleroză laterală amiotrofică (ALS), coree Huntington, tulburare nervoasă în SIDA, epilepsie, tulburare mentală, tulburare de mobilitate, durere, spasticitate, tulburare nervoasă de la toxine din alimente, diferite boli neurodegenerative, diferite boli mentale, durere cronică, migrenă, durere în cancer, neuropatie diabetică, encefalită, encefalomielită diseminată acută, polineuropatie demielinizantă acută (sindrom Guillain Barre), polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică, scleroză multiplă, boală Marchifava-Bignami, mielinoliză pontină centrală, sindrom Devic, boală Balo, mielopatie HIV sau HTLV, leucoencefalopatie multifocală progresivă, o tulburare demielinizantă secundară (de exemplu, lupus eritematos al SNC, poliarterită nodoasă, sindrom Sjogren, sarcoidoză, şi vasculită cerebrală izolată), schizofrenie, schizofrenie prodromală, tulburare cognitivă, depresie, tulburări de anxietate, depresie anxioasă, şi tulburare bipolară; sau: b) boala, tulburarea, sau afecţiunea mediată de receptorul AMPA este depresie, tulburare de stres post traumatic, epilepsie, schizofrenie, schizofrenie prodromală, sau o tulburare cognitivă.