MC598A1

MC598A1 - Nouveaux composés chimiques et procédé pour leur préparation

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Publication number: MC598A1
Application number: MC608A
Authority: MC
Original assignee: Mauvernay Roland Yves
Priority date: 1966-02-16
Filing date: 1966-02-16
Publication date: 1967-03-21
Also published as: GB1110360A; ES336777A1; NL6702283A; FR6671M; CH478141A; DE1695392A1

Description

JRB/ M-MC-44

3 y. ^ 67o 598

3S6*"F£V 13 h 33

O /? / Cj / l _

BREVET D*INVENTION

Nouveaux; composés chimiques et procédé pour leur préparation

Roland-Yves MAUVERNAY

La présente invention a pour objet une nouvelle classe de composés chimiques, utiles notamment comme médicaments anti-inflammatoires, et analgésiques, ainsi qu' un procédé pour leur préparation.

Ces composés sont des dérivés de la pipérazine, pouvant être définis par la formule générale suivante :

"N\- (CH0)

2 n

-0

N

R-,

2 ■

%

10

—/-- 2

dans laquelle :

R^ représente un groupe phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes (tels que F ou Cl) ou un ou plusieurs groupes alkoxy (tels que méthoxy, méthylènedioxy ou allyloxy), pouvant être identiques ou différents ;

Rg représente un groupe phényle substitué en position ortho ou para par un halogène (tel que P ou Cl)., ou par un groupe alkoxy-éthyle, de formule :

- CH - CHg -

t

OR

dans laquelle R est un L,rou. e alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou iso-arnyle,

et n est un nombre entier choisi de 1 à

L'invention vise également les sels de ces com-15 posés avec des acides pharmaceutiqueraent acceptables.

On prépare, selon l'invention, ces cci .osés par réaction d'une pipérazine substituée, cnoi..-ie entre le phényl-pipérazine, les lialogénophényl-pipérvi. ine, de formule :

H .N.

20

t h2

dans laquelle Rg a la signification précédente,

et les l-(2-alkoxy-2-phényl)-éthyl-pipérazines, avec un

1,2,4-oxadiazole, de formule :

Cl - (CH2)n"l 0

R1

25 dans laquelle R-^' et n ont les mêmes significations que précédemment. £

10

15

20

Ces produits intermédiaires peuventeux-mêmes etre préparés par le procédé décrit par G. Palazzo, Col. (J. Med. Pharm. Chem. Vol. 4, n° 2, 19ol).

Il convient de noter ici que dans le cas où n = 2 il est préférable d'utiliser une variante du procédé selon l'invention, selon laquelle on part, non pas du 1,2,4-oxadiazole, mais de 1 '"acryloyl-benza-nidoxime correspondante, de formule :

CH„ = CH - C - 0

d n t

0 N

NHg

Rn que l'on fait réagir avec la pipérazine choisie, dans le toluène à ébullition.

On donne ci-après un certain nombre d'exemples de mise en oeuvre de ce procédé :

EXEMPLE 1

Oh Préparation du dichlorhydrate de l-(2-phényl-2-éthoxy)-éthyle-

)

4-/~5-3-(3,4,5)-triméthoxyphényl-l,2,4-oxadiazole 7-

m éthylpi pérazine

- CH,

0

?H2

CH - OC^H,-d 0

N

NX

CH-jO-

OCH-

OCH-Ï

On chauffe pendant 2 heures sous reflux 2^,4 ~ (0,1 mole) de 1-(2-phényl-2-éthoxy)-éthylpipérazine avec ;-.c,55 g c\ ^ /tri

(0,1 mole) de ;;-(>,4,5)^éthoxy-phényl-5-crilorc--.éthyl-1,2,4-oxadiazole (point ae fusion. : 91-92°C) en .aême temps que 8,5 g de CO HNa et 150 ml de n-butanol. Après

10

15

20

refroidissement, on filtre le CINa formé et on chasse le butanol sous vide. On reprend par l'éthanol absolu, on filtre, et on acidifie par de l'éthanol absolu saturé d'HCl. Le dichlorhydrate cristallise. Après ùeux recristallisations, on obtient le produit :,ou~ forme de cristaux blancs. Point de fusion : 176°C.

EXEMPLE 2

Préparation du dichlorhydrate de 1-(4-fluoro ) - >hényl-4-

/~5,3-(3, 5" )- diméthoxyphényl-l,2,4-oxadiazole_7-

méthylpipérazine

.Ne— CH,

-N"

F

CH-, 0

CH, 0

On chauffe pendant 3 heures sous reflux 18 ;; (C,l mole) de 1-(4-fluoro)-phénylpipérazine avec 15*52 c:; (o,05 mole) de 3-/~(3>5)-diméthoxy-4-allyloxy_7-phényl-5-c-iioromé-thyl-l,2,4-oxadiazole (point de fusion : 72°C), en même temps que 100 ml de toluène et 8,5 g de CO HNa» On filtre le chlorhydrate de 1-(4-fluoro)-phénylpipérazine, et on chasse le toluène vous vide. Le résidu cristallise au refroidissement. On recristallise deux fois dans le rné-thanol, pour obtenir le produit sous forme d'une poudre blanche cristalline. Point de fusion : 87°C.

EXEMPLE 3

Préparation de la l-phényl-4-2-^~5-3-(^-fluoro)-phényl-

l,2,4-oxadiazole_7-éthylpipérazine

— ^

N

V

F

a) Première étape : préparation, de 1 ' aer;, loyl--;.-fluoro-phényl-benzamidoxime :

Dans un ballon à 3 cols équipé d'un agitateur .écanique, d'un thermomètre, d'un tube à CaCl0 et d'une soûle à

ci brome, on introduit 110 g de 4-fluorophénylbem.amidoxiitie, 360 ml d'acétone et 60 g de CQ-^Kg anhydre. On lace au bain-'de glace et on introduit en agitant une solution de 70 g de chlorure de l'acide acrylique dan^ 80 .1 d'acétone, en maintenant la température entre 5 et 10°C. Quand l'addition est terminée, on enlève le bain de lace et on poursuit l'agitation pendant 3-4 heures à température ambiante. Dans ces conditions, le produit précipite en partie, et on le lave à l'eau froide. On récupère le reste en évaporant l'acétone. On réunit les deux portions et on les lave par une solution aqueuse froide de CO^Nag à 5 %> puis à l'eau. La cristallisation dans l' acétone donne le produit intermédiaire recherche (point de fusion : 99-100°C).

b) seconde étape : préparation du produit final.

On chauffe sous reflux 10,4 g (0,05 moles) d'acryloyl-4-fluorophényl-benzamidoxime et 8,1 g de 1-phénylpipéra-zine avec 80 ml de toluène dans un ballon surmonté d'un décanteur Dean-Starck et d'un réfrigérant ascendant.

6

Une fois la réaction achevée, ce qu'on évalue par la quantité d'eau recueillie, ce qui prend 5-6 heures, on évapore le toluène, ce qui laisse un résidu qui cristallise. Après deux recristallisations dant l'étha-

s.

nol, on obtient des aiguilles blanches (point ce fusion : 101"C.)

EXEMPLE 4

Préparation de la 1-(4-fluoro)-phényl-4-;-/~5-(3-phényl )-1,2,4-oxadiazole 7-P^opylpi pérazine

10

15

20

25

- CHU-CriL -CH„

\ c. CL d

"N'

-0

N N

F

On chauffe pendant 10 heure.:, uous reflux en ; tant 22,25 Ë (0,1 mole) de 7-phényl-5-(è'-chloro )-; ro;.>yl-1,2,4-oxadiazole et 18 e; (0,1 mole) de 1-(4-fli-oro)-phénylpipérazine avec 8,5 'de bicarbonate de . odium et 151 ml de n-butanol.

On filtre le CINa formé, puis après avoir cha;-. é le solvant sous vide, on obtient une huile épaisse qui cristallise lentement. Après deux recristalli^ations dans le méthanol, on obtient des cristaux blancs de point de fusion : 67°C.

Dans tous les cas, on obtient les dichlorhydra-tes par addition de la quantité nécessaire d'éthanol saturé d'HCl.

Les composés ainsi définis et préparé; possèdent'. une activité anti-inflammatoire et analgét-ique très intéressante, qui a été évaluée par des essais clas-

Q

siaues. à savoir ï

a - Toxicité aiguë : méthode de Behrens et Karber (Arch. Exp. Path. Pharm., 177, 379, 1935) -DL 50 (mg/kg)

b - Activité anti-phlogistique : méthode de Wilhelmi et Domenjoz (Arz. Frosch., 1, 151, 1951) - DA 50 (mg/kg)

c - Activité anti-inflammatoire : méthode de Bush et

Alexander (Act. Endocrin., ^5, 268, i960) - % d - Activité analgésique : (mg/kg)

1 - Stimulus calorique : méthodes d'Eddy et Leimoaeh

(J. Pharm. Exp. Ther., 107, 385, 1953) et de Chen (Science, 113, 631, 1951)

2 - Stimulus chimique : méthodes de Koster (Fed.

Proe., l8y 412, 1959) et de Witkin (J. Pharm. Exp. Ther., 133, 400, 1961).

En outre, on a évalué le pouvoir ulcérigène de certains de ces produits, par la dose, en mg/kg, provoquant des ulcérations gastriques chez un certain pourcentage des animaux traités, car cet effet est généralement considéré comme déterminant l'authenticité d'une action anti-inflammatoire.

Les résultats, exprimés comparativement, sont réunit au Tableau I ci-dessous :

TABLEAU I

Produit Produit Produit Produit Produit propriété 12345

a

> 3000

1500

2005

2O05

180

b

125

50

250

200

75

c

V25

*25

Vi 13

VilO

* 22

d 1

125

50

75

150

200

d 2

125

40

75

100

150

e

DA40=250

DA50=150

DA10=150

-

75

L'identité des produits du Tableau I s'établit comme suit, en se référant à la formule générale précédente

Claims

~/~ 8

10

15

20

25

Produit n°

1

2

3

4

R1

phényle phényle phényle

R2

-chlorophényle -fluorophényle phényle n F

3 (dichl.) 172

3 67

3 (dichl.) 148

1 (dichl.) 176

3,4,5-trimé- 2—phényl-2-thoxyphényle éthoxyéthyle

3,4,5-phény1-butazone

D'une manière générale, il résulte de cette expérimentation que, tous les produits selon l'invention ne possédant pas au même degré les propriétés pharmacologi-ques précédentes, il se dégage certaines règles permettant d'évaluer leur intérêt. Ainsi, par ordre d'activité, les corps les plus intéressants sont ceux dans lesquels n - 3, ceux qui sont halogénés en position 4, ceux dans lesquels l'halogène est le fluor. Ainsi, le plus intéressant des composés énumérés ci-dessus est celui dont la préparation est décrite à l'exemple 4, et désigné par Produit 2 dans le tableau I.

Le dessin annexé est un tableau groupant 1'identification et la propriété d'un certain nombre d'autres composés selon l'invention.

RESUME

I - Nouveaux composés chimiques utilisables notamment comme médicaments anti-inflammatoires et analgésiques, caractérisés par la formule ï

<ch2i„

-N" *;R„;N N R,;dans laquelle :;R^ représente un groupe phényle pouvant être substitué;—/~ il;par un ou plusieurs atomes d'halogènes (tels que F ou Cl) ou un ou plusieurs groupes alkoxy (tels que méthoxy, mé-thylènedioxy ou allyloxy), pouvant être identiques ou différents.;représente un groupe phényle substitué en position ortho ou para par un halogène (tel que F ou Cl), ou par un groupe alkoxyéthyle, de formule :;- CH - CH2 -;I;OR;dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou iso-amyle.;et n est un nombre entier choisi de 1 à 3.;2 - Procédé pour la préparation des composés selon 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une pipérazine substituée, choisie entre le phénylpipérazine, les halogénophénylpipérazines, de formule :;H;dans laquelle R_ a la signification précédente,;z et les 1- (2-alkoxy-2-phényl)-éthyl-pipérazines, avec un 1,2,4-oxadiazole, de formule :;Cl - (CH ) - [j 0;|;N N;V;Ri -;dans laquelle R^. et n ont les significations précédentes.;.3 - Procédé selon 1, caractérisé par le fait que dans le cas où n = 2, il est préférable d'utiliser une;~/~ 10;variante du procédé selon l'invention, selon laquelle on part, non pas du 1,2,4-oxadiazole, mais de l'acryloyl-benzamidoxime correspondante, de formule :;CH2 - CH - C - 0;H I;O N NH;2;Ri que l*on fait réagir avec la pipérazine choisie, dans le toluène à ébullition.

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