MC2280A1

MC2280A1 - Derives de galactomannanes utilisables pour le revetement ou l'enrobage de substances actives de medicaments

Info

Publication number: MC2280A1
Application number: MC912214A
Authority: MC
Inventors: Kurt Heinz Bauer Mm; Wohlschlegel Christian; Sarlikiotis Antonis
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-09-24
Publication date: 1993-06-23
Also published as: JP3020684B2; DE4131292A1; ATE146191T1; IL99760A0; HUT58263A; AU8595791A; AU636800B2; PT99254A; NO914077L; IE913649A1; EP0481240A2; FI914909L; FI914909A7; DE59108407D1; KR920008060A; HU913245D0; EP0481240B1; ZA918292B; BR9104502A; ES2095894T3

Description

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On sait préparer des polymères hydrophiles, par exemple de 1 'hydroxypropyl-méthyl-cellulose ou encore des carboxyméthyl-galactomannanes, en vue de préparer des compositions non médicinales qui contiennent des substances 5 antimicrobiennes (demande de brevet européen 285 209).

Des éthers hydroxyalky1iques de poly-galactomannanes sont en outre connus en tant que stabilisants de mélanges charbon-eau (demande de brevet européen 209 122) ainsi que pour la clarification de l'eau 10 (brevet US 3 830 736) . Le brevet US 3 740 388 concerne un procédé de préparation d'éthers carboxyalkyliques de poly-galactomannanes, les produits réactionnels fournis par ce procédé pouvant être utilisés, sous la forme de complexes avec le calcium, en tant d'épaississants. 15 On trouve en outre, dans la littérature, la description de différents esters de galactomannanes ainsi que d'éthers de galactomannanes. Ces éthers de galactomannanes sont toutefois obtenus par des procédés très coûteux. En outre le degré de substitution moyen de ces 20 produits connus est compris entre 0,1 et 1,6, c'est-à-dire qu'il est bien inférieur au degré de substitution du composé conforme à l'invention (voir Bartl, H., Falbe, J., Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, tome E 20/3, Thieme, Stuttgart, 1987 ; Carson, J.F., Maclay, W.D., J. Am. Chem. 25 Soc., 70, 1984, 293 ; Heyne, E., Whistler, R.L., J. Am. Chem. Soc., 70, 1948, 2249). Dans J. Am. Chem. Soc., 70, 1948, 2249 ainsi que dans Swanson, J.W., J. Am. Chem. Soc., 71, 1949, 1511, il est certes fait mention de méthyl-galactomannanes à plus haut degré de substitution mais les 30 mannanes ainsi préparés ont une masse moléculaire plus faible que celle des' mannanes conformes à l'invention ; en d'autres termes, s'il s'agit bien là de méthyl-galactomannanes ceux-ci ont toutefois une masse moléculaire beaucoup plus faible que celle des dérivés de 35 galactomannanes conformes à l'invention.

La présente invention a donc pour objet de nouveaux galactomannanes dont les radicaux hydroxy sont, en

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totalité ou en partie, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80%, de préférence de 30 à 80% ou de 30 à 70%, plus spécialement de 5 40 à 60% ou même de 45 à 55%, des unités mannose présentes dans la chaîne galactomannane forment des séquences continues de mannose comportant de 2 à 20 unités mannose, de préférence de 5 à 20, et dépourvues de radicaux de galactose, pour des revêtements et/ou des enrobages de 10 substances actives solides et/ou liquides qui ne libèrent ces substances actives que dans le côlon ou en présence d'enzymes glycolytiques.

Il s'agit de préférence de galactomannanes dont les radicaux d'éthers sont constitués de radicaux alcoxy en 15 C3.-C6 (plus particulièrement en C2-C4), de radicaux phényl-alcoxy à alcoxy en C1-C4 ou de radicaux phénoxy, et dans lesquels les radicaux d'esters sont constitués de radicaux alcanoyloxy en C3-C22r de préférence en C3-C16.

La masse moléculaire des galactomannanes conformes 20 à l'invention est comprise entre 10^ et 10®, plus particulièrement entre 10^ et 10^ g.

Le rapport entre le mannose et le galactose dans le chaîne galactomannane de base est statistiquement compris par exemple entre 2:1 et 20:1, de préférence entre 4:1 et 25 10:1. En moyenne les radicaux hydroxy libres du galactomannane de base sont éthérifiés et/ou estérifiés en une proportion de 80 à 100%.

La chaîne linéaire de base des galactomannanes conformes à l'invention est constituée d'unités 30 mannopyrannose unies par le type de liaison (1 -> 4) . Les molécules de galactose sont unies à cette chaîne comme dans un oside (glycoside), par les radicaux -CH2OH des maillons mannose.

Les nouveaux dérivés de galactomannanes qui font 35 l'objet de l'invention peuvent être utilisés par exemple pour le revêtement ou l'enrobage de substances actives médicamenteuses ou encore pour la fabrication de feuilles.

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Les dérivés de galactomannanes conformes à

l'invention sont nouveaux. On peut considérer comme étonnant que ces dérivés de galactomannanes conformes à l'invention ne libèrent les substances actives qu'ils enrobent ou qu'ils 5 recouvrent que dans le côlon, ou qu'en présence d'enzymes glycolytiques, mais qu'ils ne les libèrent pas par exemple dans le milieu du suc gastrique ou dans le milieu de l'intestin grêle.

10 l'invention conviennent donc tout particulièrement pour la fabrication de compositions médicamenteuses dont il est obligatoire ou il est bon de protéger les substances actives contre les effets du suc gastrique et du suc de l'intestin grêle et dont les substances actives ne doivent être 15 libérées que dans le gros intestin. Jusqu'à présent il fallait généralement, dans de tels cas, appliquer les substances actives par la voie parentérale.

la libération de substances actives dans le côlon, dont les 20 substances médicamenteuses ou les noyaux de substances médicamenteuses sont revêtus ou enrobés de polymères, n'atteignent pas ce but ou ne l'atteignent qu'imparfaitement. Les revêtements pelliculaires ou les matières d'enrobage utilisés à cette fin sont constitués de 25 feuillogènes usuels modifiés par réticulation avec des radicaux azo (Saffran et al., brevet U.S. 4 663 308), ou de mélanges de ceux-ci (Rubinstein et al., J. Pharm. .311, 95 bis 99 (1986) ) .

30 méthacrylates avec différents monomères, tels que le styrène, et avec une composante azoxque polymérisable, telle que le divinyl-azobenzène. Il doit ainsi se former des polymères réticulés transversalement. Il n'a pas été possible de déceler, même en 8 jours, une dégradation de ce 35 polymère dans le côlon. Pourtant, pour l'application prévue, il faut qu'il se produise une dégradation en quelques minutes ou en un petit nombre d'heures. En outre il risque

Les dérivés de galactomannanes conformes à

Les formes médicamenteuses connues à ce jour pour

Le groupe de travail de Saffran polymérise des

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de se former, comme produits de dégradation, des aminés aromatiques primaires, composés qui ne sont pas sans danger du point de vue toxicologique.

Le groupe de travail de Rubinstein utilise des 5 mélanges de différents polyméthacrylates ; les revêtements pelliculaires qui en résultent ont une perméabilité ou une solubilité qui varient en fonction du pH. Des substances actives recouvertes de ces revêtements ou enrobées dans ces polymères ne peuvent être libérées qu'avec contrôle de la 10 diffusion. Une libération avec contrôle de la diffusion est toutefois trop lente car, dans le côlon, le temps de libération et de résorbtion dont on dispose est limité. En outre le début de la libération dépend, ce qui est défavorable, d'une montée du pH du contenu de l'intestin. 15 Dans le segment d'intestin envisagé le pH est toutefois déjà presque constant. Ainsi le moment du début de la libération est fonction de la vitesse de transport du contenu de l'intestin. De tels revêtements pelliculaires commencent donc à gonfler déjà dans l'iléon proximal ou dans l'iléon 20 distal, pour libérer ensuite la substance active dans le colon ascendant, le revêtement pelliculaire étant alors gonflé au maximum. Une telle forme médicamenteuse conduit, dans le cas le plus favorable, à une biodisponibilité faible et non reproductible.

25 II est en outre extrêmement surprenant qu'on ait pu synthétiser conformément à l'invention, en une seule étape, des galactomannanes très substitués feuillogènes qui peuvent, d'une part, résister sans dommage au tractus gastro-intestinal et, d'autre part, être dégradés rapidement 30 dans le gros intestin. Une autre raison pour laquelle on ne pouvait pas s'attendre à un tel résultat est que le groupe de travail d'Isogai avait montré que des polysaccharides éthérifiés porteurs de substituants aliphatiques saturés ne pouvaient être obtenus que jusqu'à un degré de substitution 35 moyen de 2,5 (Isogai, A., J. Appl. Polym. Sci. 23., 3873 -3882 (1984)). D'une part les revêtements pelliculaires constitués des éthy1-galactomannanes très substitués

conformes à l'invention peuvent supporter sans être endommagés le passage dans le tractus gastro-intestinal, d'autre part ils sont dégradés rapidement dans l'intestin grêle. Cela est surprenant parce que d'autres groupes de 5 travail, par exemple celui de Wrick M.G., J. Polym. SCI. A-l, Sl, 1965 (1968), ont rejeté la possibilité que des dérivés de polysaccharides puissent subir une dégradation enzymatique.

Les galactomannanes à faible substitution que l'on 10 connaissait jusqu'à présent n'ont pas les propriétés que présentent les galactomannanes de l'invention en ce qui concerne la solubilité, l'aptitude à gonfler et la dégradabilité, en particulier dans le gros intestin.

Si l'on utilise par contre les galactomannanes 15 conformes à l'invention pour revêtir ou enrober des substances actives médicamenteuses celle-ci atteignent le côlon sans perte d'activité et ne sont libérées qu'en cet endroit.

L'invention a en outre pour objet un procédé de 20 préparation des nouveaux dérivés de galactomannanes selon les revendications.

Pour préparer les éthers de galactomannanes conformes à l'invention on fait réagir des galactomannanes naturels connus ou des galactomannanes de synthèse qui ont 25 des masses moléculaires comprises entre 10^ et 10® g, dans un solvant inerte, tel que le diméthylacétamide, le diméthy1formamide ou le diméthylsulfoxyde, avec des halogénures d'alkyles en Ci-C6> par exemple en C1-C4, des halogénures de phényl-alkyles à alkyles en C1-C4 ou des 30 halogénures de phényles, à des températures comprises entre 20 et 35°C, éventuellement en présence d'un alcali. Comme halogénures on utilisera de préférence les bromures, bien qu'on puisse aussi utiliser les chlorures et les iodures. L'alcali est de préférence un hydroxyde de métal alcalin, 35 plus particulièrement NaOH.

La quantité d'alcali à ajouter dépend de l'importance de la masse réactionnelle. Par exemple pour une

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quantité de 2,8 à 3,2 g de galactomannane la quantité d'alcali (par exemple de NaOH) est de 110 à 130 g.

Avec des masses réactionnelles plus importantes la quantité d'alcali nécessaire est inférieure (par exemple 5 inférieure de 15%), tandis qu'avec des masses réactionnelles moins importante la quantité d'alcali doit être supérieure (par exemple supérieure de 5 à 10%).

Le procédé indiqué ci-dessus permet également d'obtenir des éthers mixtes, c'est-à-dire des éthers qui 10 contiennent, dans la même molécule, à la fois des radicaux alkyles et des radicaux phénylalkyles ou phényles ; pour cela on utilise comme composante réactionnelle un mélange des halogénures de départ correspondants.

Dans la préparation des esters conformes à 15 l'invention on est obligé d'opérer en milieu anhydre. Comme solvant on pourra alors envisager le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou le diméthylsulfoxyde. L'estérification peut également être effectuée sans solvant, à l'état fondu. Dans ce cas c'est l'agent d'acylation ou le partenaire 20 réactionnel, par exemple l'halogénure d'alcanoyle ou l'anhydride d'acide, qui joue le rôle de solvant pour le polymère.

L'estérification est exécutée par exemple à des températures comprises entre 70 et 160°C, ou au point 25 d'ébullition du solvant, par réaction des galactomannanes correspondants de masse moléculaire comprises entre 10^ et 10® g avec des halogénures d'alcanoyles en C3~C22r de préférence en C3~Ci6^ ou des anhydrides d'acides en C3~C22f de préférence en C3~Ci6-30 II est bon d'effectuer cette acylation en présence de composés basiques, par exemple de pyridine.

Les composés basiques doivent être mis en jeu en excès par rapport au dérivé d'acide alcanoïque de départ, par exemple en un excès de 0,1 à 0,2 par mole du dérivé 35 d'acide alcanoïque de départ.

Comme galactomannanes de départ on utilisera par exemple des galactomannanes naturels, tels que des

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galactomannanes provenant de la farine de guar, de la farine de tara ou de la farine de caroube.

Le rapport entre le mannose et le galactose varie, suivant la plante d'origine, entre 1:1 et environ 7:1. Il 5 est généralement compris par exemple entre 2:1 et 4:1, ou encore entre 2:1 et 3:1. Il est toutefois possible de régler à une valeur plus élevée le rapport mannose/galactose de ces galactomannanes de départ, et pour cela on traite le polysaccharide par une a-galactosidase d'une manière connue

10 pour cela (voir par exemple Me Cleary, B.V., Carbohyd. Res., 22, 269, (1981)).

Pour caractériser les galactomannanes de départ on a recours non seulement au rapport entre le mannose et le galactose mais encore à la viscosité d'une solution aqueuse 15 du polysaccharide. La viscosité dépend de la masse moléculaire et, par conséquent, également du degré de broyage (degré de raffinage) des graines contenant le galactomannane. La masse moléculaire des galactomannanes peut varier, suivant leur origine et la méthode de mesure, 20 entre 10^ et 10® g. Par broyage on peut réduire la masse moléculaire des polysaccharides (polyosides) et l'amener dans l'intervalle souhaité.

L'intervalle de masse moléculaire souhaité va de préférence de 10^ à 10^.

25 Les farines renfermant des galactomannanes que l'on trouve dans le commerce contiennent, en plus du polysaccharide, environ 5% de sucres à bas poids moléculaire, 1% de composantes huileuses, 3% de cellulose et 5% de protéines. Par conséquent il faut séparer le 30 galactomannane de ces composés d'accompagnement. Il s'agit donc de la purification réglementaire visant à éliminer les composés d'accompagnement, tels que protéines et lipides, suivie de la précipitation des galactomannanes avec gonflement ultérieur du polymère, ainsi que cela est décrit 35 à l'exemple 1. La purification décrite à l'exemple 1 est d'une application générale : il faut simplement adapter la force centrifuge lors de la centrifugation. Lorsqu'on est en

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présence par exemple de galactomannanes à haut poids moléculaire ou assez riches en mannose il convient de centrifuger à une vitesse plus faible pour que les molécules plus riches en mannose soient elles aussi maintenues en 5 solution. On détermine la teneur en azote des galactomannanes purifiés. Dans un polyoside dépourvu de protéines on ne doit plus pouvoir déceler d'azote après la purification.

Il est bon que les galactomannanes conformes à 10 l'invention ne contiennent plus de radicaux hydroxy libres ou n'en contiennent qu'un petit nombre, ce qui revient à dire que le degré de substitution statistique est de préférence de 3. En moyenne de 80 à 100% des radicaux hydroxy libres présents, de préférence de 90 à 100%, sont 15 éthérifiés et/ou estérifiés.

L'invention a en particulier pour objet l'application des galactomannanes conformes à l'invention pour la réalisation de revêtements pelliculaires et d'enrobages de substances actives pharmaceutiques, plus 20 particulièrement de substances actives administrables par la voie orale, ou de compositions médicamenteuses administrables par la voie orale, avec libération des substances actives dans le côlon. On atteint ce but en revêtant les substances actives, ou les compositions 25 contenant les substances actives, telles que granulés, pilules ou comprimés, avec les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention et/ou en les enrobant dans ces dérivés de galactomannanes.

Le revêtement des substances actives, ou des 30 compositions pharmaceutiques, c'est-à-dire des compositions dans lesquelles les substances actives sont incorporées avec des adjuvants pharmaceutiques usuels ou nécessaires, est effectué selon les méthodes connues dans la technologie pharmaceutique, ou selon les procédés usuels pour le 35 revêtement de formes médicamenteuses. L'enrobage de substances actives thérapeutiques est effectué également selon des méthodes connues dans la technologie

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pharmaceutique. On utilise alors les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention au lieu des matières d'enrobage plastiques ou fusibles dont on se servait jusqu'à présent, telles que cires, huile de ricin hydrogénée ou 5 matières plastiques, comme par exemple des éthers ou des esters de la cellulose ou des esters polyacryliques ou polyméthacryliques. On peut en outre avoir recours à des adjuvants ou additifs pharmaceutiques usuels, par exemple à des plastifiants (plus particulièrement dans le cas de 10 revêtements), à des aromatisants, à des édulcorants, à des adjuvants, tels que le talc, le carbonate de calcium, le mannitol ou la poudre de cellulose, à des colorants solubles et à des pigments.

Les adjuvants, dans le mesure où il y en a dans le 15 mélange de revêtement, s'y trouve en des quantités comprises par exemple entre 10 et 100% en poids, de préférence entre 20 et 40% en poids, par rapport au poids des galactomannanes utilisés.

Les aromatisants, les édulcorants et les colorants 20 sont ajoutés en faibles quantités aux mélanges, par exemple en des quantités de 0,001 à 2%.

Des indications plus détaillées à propos des adjuvants et additifs usuels sont données dans la littérature spécialisée, par exemple dans la monographie de 25 J.H. Saunders et K.C. Frisch "High Polymers", éd. Interscience Publishers 1962 ou 1964.

Commentaires relatifs au revêtement de substances actives médicamenteuses ou de compositions 30 médicamenteuses avec les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention.

Ici on peut en outre utiliser aussi, par exemple, des plastifiants usuels, tels que le sébaçate de dibutyle, 35 des esters de l'acide citrique ou de l'acide tartrique, le glycérol, des esters du glycérol, des esters phtaliques et des substances analogues. De plus on peut ajouter des

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substances solubles dans l'eau, telles que des polyéthylène-glycols, la poly-(vinylpyrrolidone), des copolymères de poly-(vinylpyrrolidone) et de poly-(acétate de vinyle), 1'hydroxypropyl-cellulose ou 1'hydroxypropy1-méthyl-5 cellulose. L'addition de corps solides, tels que le talc et/ou le stéarate de magnésium, dans le revêtement ou dans des mélanges pour comprimés, est également possible.

Pour appliquer le revêtement on pulvérise des solutions dans des solvants organiques ou des suspensions ou 10 dispersions des substances mentionnées dans des solvants organiques ou dans l'eau, auxquelles on peut en outre ajouter d'autres adjuvants pour optimiser leur aptitude à la mise en oeuvre, par exemple des surfactifs ou des pigments. La pulvérisation est effectuée par exemple dans un chaudron 15 de dragéification ou dans des chaudrons perforés, ou encore par le procédé de suspension dans l'air ou en couche tourbillonnaire (par exemple à l'aide de l'appareil à couche tourbillonnaire Glatt WLSD5). Le revêtement peut également être appliqué par le procédé de coacervation, auquel cas on 20 forme ce que l'on appelle des micro-capsules ou des microparticules .

Le revêtement peut aussi être appliqué par coagulation de dispersions ou de suspensions aqueuses des substances mentionnées ci-dessus : pour cela on mélange la 25 substance active avec la dispersion et on élimine l'eau par séchage.

Les particules de substance active revêtues et les granulés revêtus peuvent être moulés par compression et être ainsi mis sous la forme de comprimés. Les pilules revêtues 30 peuvent être mises dans des capsules de gélatine dure.

Lorsqu'on revêt des particules de substance active ou des granulés contenant des particules de substance active on utilise habituellement davantage de matière de revêtement que dans le cas de pilules ou de comprimés car la surface 35 qu'il faut recouvrir est beaucoup plus grande que pour des pilules ou des comprimés.

Etant donné que les comprimés sont généralement

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plus gros que les pilules la surface à recouvrir dans le cas des comprimés est plus petite.

Pour 1 partie en poids de la substance active ou de la composition médicamenteuse on peut utiliser, comme 5 matière de revêtement, de 0,02 à 0,5 partie en poids du dérivé de galactomannane. On préfère que le rapport pondéral soit de 1 partie de la substance active pour de 0,04 à 0,3 partie en poids de la matière de revêtement, et plus particulièrement de 0,05 à 0,2 partie en poids de la matière 10 de revêtement pour 1 partie en poids de la substance active. L'application de la matière de revêtement en solution, en suspension ou en dispersion est effectuée à température élevée, de préférence dans un courant d'air. La température de l'air amené est par exemple de 70 à 90°C, et la 15 température de l'air effluent peut aller par exemple jusqu'à 4 0°C .

Commentaires relatifs à l'enrobage des substances actives ou à la liaison aux dérivés de 20 galactomannanes conformes à l'invention.

Pour 1 partie en poids de la substance active on utilise ici, par exemple, de 0,05 à 5,0 parties en poids du dérivé de galactomannane, de préférence de 0,08 à 3,0 25 parties en poids ou, mieux encore, de 0,1 à 2,0 parties en poids. La préparation de ces compositions est effectuée à des températures comprises entre 10 et 100°C.

Ces formes d'administration peuvent être fabriquées par exemple de la manière exposée ci-dessous. 30 a) On dissout ou disperse les substances actives ou leurs sels dans les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention ou dans des mélanges de ceux-ci, également en fondant les substances mentionnées et en refroidissant ensuite à nouveau, on broie, 35 éventuellement on ajoute d'autres substances, telles que des substances solubles dans l'eau ou gonflables dans l'eau, et on moule par compression pour fabriquer des

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comprimés. Le refroidissement de la masse fondue et le broyage peuvent également être réunis en une seule étape : pour cela on disperse la masse fondue dans de l'eau froide ou on la soumet à une solidification avec pulvérisation.

Comme gonflants on peut envisager par exemple la méthyl-cellulose, 1'hydroxypropyl-cellulose, 1'hydroxypropyl-méthyl-cellulose (Pharmacoat), le Methocel E (éther mixte de la cellulose renfermant des substituants propoxy et méthoxy) , l'acide alginique et ses sels (sel de sodium ou sel de calcium), des mélanges d'alginate de sodium et de sels calciques (par exemple CaHP04) , l'amidon, le carboxyméthyl-amidon, la carboxyméthy1-cellulose et ses sels (par exemple son sel sodique), la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme ghatti, la gélose, le carragheen, la gomme xanthane, le propylène-glycol-alginate, la pectine et l'adragante.

b) On mélange les substances actives avec les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention et, éventuellement, des gonflants ou des mélanges de ces substances, également à chaud, et par exemple on moule les mélanges par compression, éventuellement après y avoir ajouté d'autres adjuvants, de manière à obtenir des comprimés, ou on moule ces mélanges pour obtenir des pilules ou des granulés.

c) On mélange les substances actives avec des solutions des dérivés de galactomannanes conformes à l'invention dans des solvants organiques, tels que l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou 1'isopropanol, éventuellement on mélange avec des matières supports, telles que des celluloses, puis on chasse les solvants par évaporation et on mélange l'enrobage de substance active obtenu avec d'autres adjuvants, après quoi on fabrique des objets moulés, tels que comprimés, granulés ou pilules.

d) On humidifie un mélange des substances actives, des galactomannanes conformes à l'invention et éventuellement des gonflants mentionnés, avec des

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solvants organiques, tels que l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou 1'isopropanol, éventuellement en ajoutant des liants, tels que la poly-(vinylpyrrolidone) ou des copolymères de poly-(vinylpyrrolidone) et de 5 poly-(acétate de vinyle), on granule le mélange obtenu,

puis on le sèche, on y ajoute éventuellement des adjuvants supplémentaires et on moule par exemple le mélange par compression pour en faire des comprimés, e) On mélange les substances actives avec une solution des 10 dérivés de galactomannanes conformes à l'invention dans un poly-(éthylène-glycol) de masse moléculaire comprise entre 200 et 1500, éventuellement en ajoutant des adjuvants supplémentaires, tels que des stéarates ou des gonflants, et on met par exemple la matière obtenue dans 15 des capsules de gélatine molle ou dure.

D'une façon tout à fait générale la fabrication de ces compositions médicamenteuses est effectuée de manière connue, et on peut alors utiliser, en plus des dérivés de 20 galactomannanes conformes à l'invention, les adjuvants pharmaceutiques connus et usuels ainsi que d'autres excipients et diluants courants. Ces excipients et diluants pourront être notamment aussi des substances prises parmi celles qui sont recommandées ou indiquées pour la pharmacie, 25 la cosmétique et pour des dommaines connexes dans les endroits de la littérature suivants :Ullmanns Encyklopâdie der technischen Chemie, tome 4, (1953), pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), pages 918 sqq., H.V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie 30 und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., fascicule 2, 1961, pages 72 sqq ; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2ème édition, Editio Cantor, Aulendorf in Wurttemberg 1981.

Les adjuvants, excipients et diluants usuels 35 pourront être choisis par exemple parmi les substances suivantes : la gélatine, des sucres naturels, tels que le saccharose ou le lactose, la lécithine, la pectine,

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l'amidon, par exemple l'amidon de maïs, des dérivés de l'amidon, des cyclodextrines, des dérivés de cyclodextrines, la poly-(vinyl-pyrrolidone), la gomme arabique, l'acide alginique, le tylose, le talc, la silice, par exemple la 5 silice colloïdale ou la silice très dispersée, le levulose, l'adragante, le chlorure de sodium, des sels de magnésium et de calcium d'acides gras contenant de 12 à 22 atomes de carbone, plus particulièrement d'acides gras saturés de ce type, par exemple des stéarates, des poly-éthylène-glycols 10 de masses moléculaires moyennes comprises entre 200 et 20 000, de préférence entre 200 et 5 000, plus particulièrement entre 200 et 1 000, ou leurs mélanges, et/ou des polymères de la vinyl-pyrrolidone et/ou des copolymères de la vinyl-pyrrolidone et de l'acétate de 15 vinyle, des esters dérivant d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (contenant de 2 à 22 atomes C, plus particulièrement de 10 à 18) et de mono-alcools aliphatiques (contenant de 1 à 20 atomes C) ou de polyalcools, tels que des glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le 20 pentaérythritol, le sorbitol, le mannitol etc, qui peuvent éventuellement aussi être éthérifiés, le benzoate de benzyle, des dioxolannes, des formais du glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des éthers polyglycoliques d'alcools contenant de 1 à 12 atomes de carbone, le diméthylacétamide, 25 des lactamides, des lactates, des carbonates d'éthyle, des silicones, plus particulièrement des poly-(diméthyl-siloxanes) de viscosité moyenne, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le carbonate de magnésion, la gomme arabique, 30 l'acide alginique, des stéarates, des graisses et des substances agissant de manière analogue.

Les formes d'administration peuvent en outre contenir des substances surfactives. Celles-ci seront par exemple des savons de métaux alcalins, tels que des sels de 35 métaux alcalins d'acides gras supérieurs (par exemple palmitate de sodium ou stéarate de sodium) ou leurs dérivés (par exemple l'ester sulfurique du ricinoléate de sodium) ;

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des composés sulfurés ou sulfonés qui se forment par réaction d'alcools gras supérieurs avec l'acide sulfurique ou avec l'acide chlorosulfonique et qui peuvent être mis en jeu sous la forme de leurs sels sodiques (par exemple 5 sulfates de sodium et de lauryle, sulfate de sodium et de cétyle, sulfate de sodium et de stéaryle ou cétyl-sulfonate de sodium) ; des sels des acides biliaires ; des saponines ; des composés d'ammoniums quaternaires ; des esters partiels d'acides gras du sorbitan ; des esters partiels d'acides 10 gras et des esters d'acides gras de poly-oxy-éthylène-sorbitans ; des éthers dérivant du sorbitol et de poly-oxy-éthylènes ; des esters d'acides gras de poly-oxy-éthylènes ; des éthers d'alcools gras de poly-oxy-éthylènes ; des esters d'acides gras du saccharose ; des esters d'acides gras de 15 poly-glycérols ; des protéines ; des lécithines.

Les formes d'administration peuvent également contenir des celluloses, en particulier lorsqu'on a à préparer des comprimés. Ces celluloses pourront être notamment : la cellulose purifiée, par exemple celle que 20 l'on trouve dans le commerce sous le nom d'Elcema'R>, ou la cellulose microcristalline, telle que celle que l'on trouve dans le commerce par exemple sous le nom d'Avicel(R> . On peut aussi utiliser d'autres charges, telles que 1'hydrogénophosphate de calcium, le lactose, des amidons 25 (par exemple la fécule de pomme de terre ou l'amidon de maïs), le glucose, le mannitol et le saccharose, ainsi que des charges à fontion liante, telles que la cellulose microcristalline, des amidons hydrolysés ou partiellement dégradés et des produits de cristallisation mixtes 30 constitués de cellulose en poudre et de lactose.

Les formes d'administration peuvent en outre contenir des retardateurs de sédimentation, par exemple des silices prédispersées qui ont une surface de 50 à 500 m^/g, plus particulièrement de 100 à 400 m2/g (déterminée par la 35 méthode BET) . Ces silices peuvent se trouver dans le commerce, par exemple sous le nom d'Aerosil*R* .

Il peut en outre être intéressant d'avoir recours

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à des agents de démoulage dans la forme d'administration. Parmi ceux-ci on citera le talc, le talc siliconé, le stéarate de calcium, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, la paraffine, des graisses et huiles hydrogénées, 5 et des émulsions d'huiles de silicones.

Comme autres adjuvants on peut envisager aussi des substances qui provoquent la désagrégation ("agents de désagrégation"), telles que la poly-(vinylpyrrolidone) réticulée, le sel sodique du carboxyméthyl-amidon, le sel 10 sodique de la carboxyméthyl-cellulose, la formaldéhyde-gélatine, la formaldéhyde-caséine, le poly-(acide acrylique) ou 1'ultra-amylopectine.

Il est en outre possible d'ajouter des stabilisants, des colorants, des anti-oxydants, des 15 complexants (par exemple l'acide éthylène-diamine-tétracétique) etc, ainsi que des acides, tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique ou l'acide fumarique.

Comme anti-oxydants on peut envisager par exemple 20 le métabisulfite de sodium, la cystéine, l'acide ascorbique et ses esters (par exemple le palmitate), des flavonoïdes, des esters alkyliques d'acides biliaires, le butyl-hydroxy-anisole, l'acide nor-dihydrogaïarétique, des tocophérols ainsi que des tocophérols accompagnés d'agents de synergie 25 (corps qui fixent des métaux lourds par formation de complexes, tels que la lécithine, l'acide ascorbique, l'acide citrique ou l'acide phosphorique).

Comme conservateurs on pourra utiliser par exemple l'acide sorbique, des esters de l'acide hydroxy-4 benzoïque 30 (par exemple des esters alkyliques inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, le trichloro-isobutanol, le phénol, des crésols, le chlorure de benzéthonium et des dérivés du formaldéhyde.

Comme plastifiants pour les dérivés de 35 galactomannanes conformes à l'invention on peut utiliser par exemple des esters de l'acide citrique et de l'acide tartrique (acéty1-citrate de triéthyle, acétyl-citrate de d

n>

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tributyle, citrate de tributyle, citrate de triéthyle ; le glycérol et des esters du glycérol (diacétate du glycérol, triacétate du glycérol, monoglycérides acétylés, huile de ricin) ; esters de l'acide phtalique (phtalate de dibutyle, 5 phtalate de dipentyle, phtalate de diéthyle, phtalate de diméthyle, phtalate de dipropyle, phtalate de bis-(méthoxy-2 ou éthoxy-2 éthyle), éthylphtalyl-glycolate et butylphtalyl-glycolate d'éthyle ou de butyle) ; des alcools (propylène-glycol, poly-éthylène-glycols de différentes longueurs de 10 chaînes), adipates (adipate de diéthyle, adipate de bis-(méthoxy-2 ou éthoxy-2 éthyle)) ; la benzophénone ; le sébaçate, le succinate et le tartrate de diéthyle et de dibutyle ; le dipropionate du diéthylène-glycol ; le diacétate, le dibutyrate et le dipropionate de l'éthylène-15 glycol ; le phosphate de tributyle ; la tributyrine ; le mono-oléate de polyéthylène-glycol-sorbitan ; le mono-oléate du sorbitan.

Pour appliquer les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention on peut utiliser des solvants pris 20 dans l'ensemble comprenant des solvants aqueux, des alcools, des cétones, des esters, des éthers, des hydrocarbures aliphatiques, des solvants halogénés, des solvants cycloaliphatiques, des solvants hétérocycliques et leurs mélanges. Pour être plus précis on citera par exemple 25 l'acétone, l'alcool diacétonique, le méthanol, l'éthanol, 1'isopropanol, le butanol, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d ' isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéfhylique de l'éthyl-30 glycol, l'acétate du monoéther éthylique de l'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitro-éthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de di-35 isopropyle, le cyclohexane, le cyclo-octane, le benzène, le toluène, le solvant naphta, le dioxanne-1,4, le tétrahydro-furanne, l'éther diméthylique du diéthylène-glycol, l'eau et

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leurs mélanges, par exemple des mélanges d'acétone et d'eau, d'acétone et de méthanol, d'acétone et d'éthanol, de dichlorure de méthylène et de méthanol, et de dichlorure d'éthylène et de méthanol, ainsi que leurs mélanges. Au 5 cours de l'opération de revêtement ces solvants sont à nouveau éliminés.

Les substances actives qu'il est possible et préférable de formuler avec les dérivés de galactomannanes conformes à l'invention sont plus particulièrement des 10 substances actives médicamenteuses qui sont digérées dans l'intestin grêle et qui, par conséquent, ne peuvent pâs être administrées par la voie orale, de préférence des médicaments peptidiques. Il s'agira par exemple de peptides, de médicaments cardio-vasculaires, d'antirhumatismaux/ 15 analgésiques, de produits pour le traitement de maladies du côlon (maladie de Crohin, colite ulcéreuse), d'anti-asthmatiques, d'anti-fibrinolytiques, d'anti-hémorragiques, d'anti-tumoraux, de préparations enzymatiques, d'antibiotiques, d'anti-mycotiques et de substances agissant 20 sur le SNC, c'est-à-dire sur le système nerveux central.

Comme substances actives peptidiques on citera plus particulièrement l'ACTH (hormone adrénocroticotrope) , la corticostatine, la calcitonine, l'insuline, l'ocytocine, la somatostatine et analogues, des analogues de la LHRH, des 25 analogues de la bombésine, la cholécystoquinine et ses dérivés, 1'endothéline et analogues, des inhibiteurs de la thrombine, des facteurs de croissance peptidiques (par exemple IGF, EGF, NGF), des magaïnines (petides PGS), des analogues de la gastrine, des analogues de la bradyquinine, 30 des analogues de la parathormone, la neuroquinine et analogues, le VIP et analogues, 1'ANP (peptide natri-urétique atrial) et analogues, la néokyotrophine et analogues, des analogues de 1'angiotensine, des encéphalines, des dynorphines, des dermorphines, des 35 deltorphines, des peptides inhibiteurs de la rénine, des facteurs de croissance peptidiques de tumeurs, des analogues de la MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), des mitotoxines,

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des tyrphostines, la chromogranine A, la thymopentine, la TRH et analogues, la substance P, la tuftsine, la fibronectine, et des immunomodulateurs peptidiques, tels que la cyclosporine A, le FK 506, le neuropeptide Y et le NPK.

5 Les formes médicamenteuses qui libèrent la substance active en présence d'enzymes glycolytiques sont de préférence des compositions médicamenteuses solides revêtues par des dérivés de galactomannanes conformes à l'invention, telles que des dragées, des capsules, des comprimés 10 pelliculaires, des pastilles ou des micro-particules. Après absorption par la voie orale les substances actives médicamenteuses sont alors libérées, dans le gros intestin, par dégradation glycolytique du polymère.

Les enzymes glycolytiques pourront alors être par 15 exemple les suivantes : des mannases, des mannosidases, des galactosidases, telles que la p-D-mannanase, la p-D-mannosidase, l'a-D-mannosidase, la p-D-galactannase, la p-D-galactosidase, 1'a-D-galactosidase, la p-D-glucosidase et 1 'a-D-glucosidase , la p-D-g1ueuronidase, l'a-L-20 arabinosidase, la p-D-fucosidase, la p-D-xylanase, la p-D-xylosidase et la pectinase.

Il est éventuellement possible aussi d'ajouter séparément de telles enzymes glycolytiques aux compositions médicamenteuses conformes à l'invention, la formulation 25 étant alors choisie de telle façon que ces enzymes glycolytiques soient libérés à l'endroit où doit se manifester l'action. Cela peut être réalisé par exemple comme il est décrit en détail ci-dessous :

des formulations à deux compartiments, destinées à 30 être introduites dans la vessie ou dans d'autres cavités corporelles, contiennent la substance active, par exemple un antibiotique, dans un compartiment revêtu de galactomannanes conformes à l'invention, tandis que des enzymes glycolytiques sont introduites dans le deuxième 35 compartiment. En revêtant le deuxième compartiment par des pellicules solubles dans des milieux acides ou dans des milieux alcalins, par exemple par des pellicules à base de

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polyacrylates (tels que 1'Eudragite), on peut commander l'activation des enzymes et, partant, la libération de la substance active, en fonction du pH du milieu environnant, de telle façon que la pellicule en polyacrylate n'acquière 5 que dans un certain pH la perméabilité à l'eau nécessaire pour l'activation de l'enzyme.

Exemple 1

Ether méthylique du galactomannane (degré de substitution protéines, qu'on a isolé à partir d'une farine de caroube (locust bean gum) ayant un degré de raffinage de 175.

15 70 g de méthanol 50 g de farine de caroube (Vidogum L 175, Unipectin AG, Eschenz/Suisse) dans le but de préparer, avec de l'eau, une solution sans grumeaux. Avec de l'eau distillée bouillie on étend à 5 litres et on agite pendant la nuit.

20 On centrifuge ensuite la suspension à 6500 g pendant environ 20 minutes. On décante la solution surnageante pour en éliminer les protéines. A chaque fois on ajoute à 2,5 litres de cette solution son volume de méthanol et on secoue. On sépare par filtration le galactomannane 25 d'un blanc pur qui a précipité et on le lave plusieurs fois avec du méthanol.

Le polymère purifié, mis en suspension dans du méthanol, est conservé dans un récipient fermé placé dans le réfrigérateur. On sépare le polymère du méthanol par 30 filtration et on en introduit 100 g, par pesée, dans une fiole poire d'1 litre.

On sèche un autre échantillon, de 5 g, dans l'étuve à 120°C et on le pèse pour déterminer la masse sèche de galactomannane mise en jeu dans la synthèse. Celle-ci 35 doit être comprise entre 2,8 et 3,2 g.

Après avoir ajouté 215 ml de diméthylsulfoxyde on traite la suspension par de l'azote à 1'évaporateur rotatif

10 3,0)

On utilise un galactomannane purifié, dépourvu de

Dans un erlenmeyer de 5 litres on humidifie avec

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et on chasse le méthanol par évaporation à 45°C sous le vide de la trompe à eau. La bouillie de polymère ainsi obtenue est transvasée, sous azote, dans un ballon à trois tubulures en verre brun, d'une capacité de 2 litres, qui est équipé 5 d'un agitateur KPG (agitateur mu par un moteur électrique et introduit par une fermeture rodée dans le récipient où doit avoir lieu l'agitation) et d'un réfrigérant énergique (température : 5°C) .

Au bout de 15 minutes on ajoute 120 g d'hydroxyde 10 de sodium, tout en agitant. Aussitôt après on ajoute les 200 ml restants de diméthyl-sulfoxyde et on agite le tout pendant une heure. Après cela on ajoute à la bouillie de polymère 626 ml d'iodométhane. On ne fait rien pour éliminer la petite quantité de chaleur (30°C) qui se dégage 15 passagèrement. Pendant le reste du temps de la réaction la température réactionnelle reste comprise entre 20 et 25°C.

Au bout de 48 heures on laisse reposer le mélange réactionnel pour qu'une sédimentation s'y produise et on décante le surnageant dans une fiole poire en verre brun 20 d'une capacité de 1 litre.

On traite par un courant d'azote le contenu de cette fiole dans 1 'évaporateur rotatif et on l'évaporé, à 65°C, sous le vide de la trompe à eau, jusqu'à ce qu'il ne s'échappe plus de solvant. On élimine ensuite le reste du 25 diméthyl-sulfoxyde, à 65°C sous le vide d'une pompe rotative à palettes et à huile, par un piège refroidi (azote liquide).

On recueille le résidu qui a été traité à 1'évaporateur rotatif et on y ajoute de 1 à 2 litres d'oxyde 30 de diéthyle dépourvu de peroxydes. On introduit la suspension dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures et on l'agite à reflux pendant la nuit à la température ambiante.

On essore ensuite l'extrait éthéré et on lave plusieurs fois par de l'oxyde de diéthyle le produit retenu 35 par le filtre. Les filtrats réunis sont évaporés à 1'évaporateur rotatif, à 40°C, sous le vide de la trompe à eau, jusqu'à ce qu'il se produise une séparation de phases

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et que le polymère précipite à l'état presque pur. La phase de diméthyl-sulfoxyde qui reste, de couleur jaune, est séparée du polymère par décantation.

On presse le polymère sur du papier filtre et on 5 le dissout dans du méthanol. La solution méthanolique concentrée (environ 100 ml), très visqueuse, est introduite, sous agitation, dans 5 litres d'eau chaude (60°C). Le polymère qui a précipité est chauffé à 60°C sur une boîte de Pétri, dans une étuve, jusqu'à ce qu'il ait perdu son eau. 10 On presse ensuite le polymère sur un papier filtre et on le sèche à 120°C dans une étuve. Après l'avoir pesé on dissout le polymère dans du chloroforme et on verse la solution dans des boîtes de Pétri. On laisse sécher celles-ci à la température ambiante, à l'abri de la poussière, 15 jusqu'à ce qu'une pellicule se soit formée. On obtient des pellicules élastiques, ayant une très bonne résistance à la traction, qui sont limpides et incolores.

Si l'on effectue la synthèse sur une plus grande échelle (par exemple en utilisant plus de 12 g de 20 galactomannane) l'élimination de la chaleur réactionnelle au départ de la réaction prend de plus en plus d'importance. Il serait gênant que le mélange réactionnel s'échauffe à une température supérieure à 35°C car alors il se formerait des produits secondaires jaunes. Ces produits secondaires 25 coloreraient fortement le méthyl-galactomannane et seraient très difficiles à éliminer. C'est pourquoi, lorsqu'on opère sur d'assez grandes quantités, il convient de refroidir à 20°C le mélange réactionnel au moyen d'un bain d'eau et de l'agiter fortement.

30 Pour atteindre un rendement supérieur à 80% on est obligé de brasser continuellement l'ensemble du mélange réactionnel. Dans le cas de synthèses effectuées sur d'assez petites quantités il suffit d'un agitateur KPG tournant à des vitesses moyennes. Mais lorsqu'on opère sur de plus 35 grandes quantités on court le risque que les corps de départ ne soient pas suffisamment bien mélangés ou que les fils de galactomannanes en suspension s'enroulent autour de la barre

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de l'agitateur et ne réagissent pas. C'est pourquoi il est nécessaire d'avoir recours à des agitateurs plus coûteux. Si l'on ne se sert que d'un agitateur à grandes pales il en résulte, à l'extérieur sur la pale agitatrice, une grande 5 vitesse circonférentielle et une force de cisaillement trop forte.

Exemple 2

Ether éthylique du galactomannane (degré de substitution : 10 3,0)

On utilise un galactomannane purifié, dépourvu de protéines, qu'on a isolé à partir d'une farine de caroube (locust bean gum) ayant un degré de raffinage de 175.

Dans un erlenmeyer de 5 litres on humidifie avec 15 70 g de méthanol 50 g de farine de caroube (Vidogum L 175, Unipectin AG, Eschenz/Suisse) dans le but de préparer, avec de l'eau, une solution sans grumeaux. Avec de l'eau distillée bouillie on étend à 5 litres et on agite pendant la nuit.

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et on chasse le méthanol par évaporation à 45°C sous le vide de la trompe à eau. La bouillie de polymère ainsi obtenue est transvasée, sous azote, dans un récipient qui est équipé d'un agitateur KPG (agitateur mu par un moteur électrique et 5 introduit par une fermeture rodée dans le récipient où doit avoir lieu l'agitation) et d'un réfrigérant énergique (température : 5°C) .

Au bout de 15 minutes on ajoute 120 g d'hydroxyde de sodium, tout en agitant. Aussitôt après on ajoute les 10 200 ml restants de diméthyl-sulf oxyde et on agite le tout pendant une heure. On ajoute ensuite à la bouillie de polymère 745 ml de brométhane. On ne fait rien pour éliminer la petite quantité de chaleur (30°C) qui se dégage passagèrement. Pendant le reste du temps de la réaction la 15 température réactionnelle reste comprise entre 20 et 25°C.

Au bout de 48 heures on laisse reposer le mélange réactionnel pour qu'une sédimentation s'y produise et on décante le surnageant dans une fiole poire en verre brun d'une capacité de 1 litre.

20 On traite par un courant d'azote le contenu de cette fiole dans 1'évaporateur rotatif et on l'évaporé, à 65°C, sous le vide de la trompe à eau, jusqu'à ce qu'il ne s'échappe plus de solvant. On élimine ensuite le reste du diméthyl-sulfoxyde, à 65°C sous le vide d'une pompe rotative 25 à palettes et à huile, par un piège refroidi (azote liquide).

On recueille le résidu qui a été traité à 1'évaporateur rotatif et on y ajoute de 1 à 2 litres d'oxyde de diéthyle dépourvu de peroxydes. On introduit la 30 suspension dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures et on l'agite à reflux pendant la nuit à la température ambiante.

On essore ensuite l'extrait éthéré et on lave plusieurs fois par de l'oxyde de diéthyle le produit retenu par le filtre. Les filtrats réunis sont évaporés à 35 1 ' évaporateur rotatif, à 40°C, sous le vide de la trompe à eau, jusqu'à ce qu'il se produise une séparation de phases et que le polymère précipite à l'état presque pur. La phase

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de diméthyl-sulfoxyde qui reste, de couleur jaune, est séparée du polymère par décantation.

On presse le polymère sur du papier filtre et on le dissout dans du méthanol. La solution méthanolique 5 concentrée (environ 100 ml), très visqueuse, est introduite, sous agitation, dans 5 litres d'eau chaude (60°C) . Le polymère qui a précipité est chauffé à 60°C sur une boîte de Pétri, dans une étuve, jusqu'à ce qu'il ait perdu son eau.

On presse ensuite le polymère sur un papier filtre 10 et on le sèche à 120°C dans une étuve. Après l'avoir pesé on dissout le polymère dans du chloroforme et on verse la solution dans des boîtes de Pétri. On laisse sécher celles-ci à la température ambiante, à l'abri de la poussière, jusqu'à ce qu'une pellicule se soit formée. On obtient des 15 pellicules élastiques, ayant une très bonne résistance à la traction, qui sont limpides et incolores.

Si l'on effectue la synthèse sur une plus grande échelle (par exemple en utilisant plus de 12 g de galactomannane) l'élimination de la chaleur réactionnelle au 20 départ de la réaction prend de plus en plus d'importance. Il serait gênant que le mélange réactionnel s'échauffe à une température supérieure à 35°C car alors il se formerait des produits secondaires jaunes. Ces produits secondaires coloreraient fortement 1'éthy1-galactomannane et seraient 25 très difficiles à éliminer. C'est pourquoi, lorsqu'on opère sur d'assez grandes quantités, il convient de refroidir à 20°C le mélange réactionnel au moyen d'un bain d'eau et de 1'agiter fortement.

Pour atteindre un rendement supérieur à 80% on est 30 obligé de brasser continuellement l'ensemble du mélange réactionnel. Dans le cas de synthèses effectuées sur d'assez petites quantités il suffit d'un agitateur KPG tournant à des vitesses moyennes. Mais lorsqu'on opère sur de plus grandes quantités on court le risque que les corps de départ 35 ne soient pas suffisamment bien mélangés ou que les fils de galactomannanes en suspension s'enroulent autour de la barre de l'agitateur et ne réagissent pas. C'est pourquoi il est

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nécessaire d'avoir recours à des agitateurs plus coûteux. Si l'on ne se sert que d'un agitateur à grandes pales il en résulte, à l'extérieur sur la pale agitatrice, une grande vitesse circonférentielle et une force de cisaillement trop 5 forte.

Exemple 3

Ether éthylique de 1 ' acétyl-galactomannane (substitution mixte)

10 On utilise un galactomannane purifié, dépourvu de protéines, qu'on a isolé à partir d'une farine de caroube (locust bean gum) ayant un degré de raffinage de 175.

Dans un erlenmeyer de 5 litres on humidifie avec 70 g de méthanol 50 g de farine de caroube (Vidogum L 175, 15 Unipectin AG, Eschenz/Suisse) dans le but de préparer, avec de l'eau, une solution sans grumeaux. Avec de l'eau distillée bouillie on étend à 5 litres et on agite pendant la nuit.

On centrifuge ensuite la suspension à 6500 g 20 pendant environ 20 minutes. On décante la solution surnageante pour en éliminer les protéines. A chaque fois on ajoute à 2,5 litres de cette solution son volume de méthanol et on secoue. On sépare par filtration le galactomannane d'un blanc pur qui a précipité et on le lave plusieurs fois 2 5 avec du méthanol.

Le polymère purifié, mis en suspension dans du méthanol, est conservé dans un récipient fermé placé dans le réfrigérateur. On sépare le polymère du méthanol par filtration et on en introduit 100 g, par pesée, dans une 30 fiole poire d'I litre.

On sèche un autre échantillon, de 5 g, dans l'étuve à 120°C et on le pèse pour déterminer la masse sèche de galactomannane mise en jeu dans la synthèse. Celle-ci doit être comprise entre 2,8 et 3,2 g.

35 Après avoir ajouté 215 ml de diméthylsulfoxyde on traite la suspension par de l'azote à 1'évaporateur rotatif et on chasse le méthanol par évaporation à 45°C sous le vide

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de la trompe à eau. La bouillie de polymère ainsi obtenue est transvasée, sous azote, dans un récipient qui est équipé d'un agitateur KPG (agitateur mu par un moteur électrique et introduit par une fermeture rodée dans le récipient où doit 5 avoir lieu l'agitation) et d'un réfrigérant énergique (température : 5°C).

Au bout de 15 minutes on ajoute 120 g d'hydroxyde de sodium, tout en agitant. Aussitôt après on ajoute les 200 ml restants de diméthyl-sulf oxyde et on agite le tout 10 pendant une heure. Après cela on ajoute à la bouillie de polymère 7 45 ml de brométhane. On ne fait rien pour éliminer la petite quantité de chaleur (30°C) qui se dégage passagèrement. Pendant le reste du temps de la réaction la température réactionnelle reste comprise entre 20 et 25°C. 15 Au bout de 2 heures on laisse reposer le mélange réactionnel pour qu'une sédimentation s'y produise et on décante le surnageant dans une fiole poire en verre brun d'une capacité de 1 litre.

On traite par un courant d'azote le contenu de 20 cette fiole dans 1'évaporateur rotatif et on l'évaporé, à 65°C, sous le vide de la trompe à eau, jusqu'à ce qu'il ne s'échappe plus de solvant. On élimine ensuite le reste du diméthyl-sulfoxyde, à 65°C, sous le vide d'une pompe rotative à palettes et à huile, par un piège refroidi (azote 25 liquide).

On recueille le résidu qui a été traité à 1'évaporateur rotatif et on y ajoute de 1 à 2 litres d'oxyde de diéthyle dépourvu de peroxydes . On introduit la suspension dans un ballon de 2 litres à 3 tubulures et on 30 l'agite à reflux pendant la nuit à la température ambiante.

On essore ensuite l'extrait éthéré et on lave plusieurs fois par de l'oxyde de diéthyle le produit retenu par le filtre. Les filtrats réunis sont évaporés à 1 ' évaporateur rotatif, à 40°C, sous le vide de la trompe à 35 eau, jusqu'à ce qu'il se- produise une séparation de phases et que le polymère précipite à l'état presque pur. La phase de diméthyl-sulfoxyde qui reste, de couleur jaune, est

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séparée du polymère par décantation.

On presse le polymère sur du papier filtre et on le dissout dans du méthanol. La solution méthanolique concentrée (environ 100 ml), très visqueuse, est introduite, 5 sous agitation, dans 5 litres d'eau chaude (60°C). Le polymère qui a précipité est chauffé à 60°C sur une boîte de Pétri, dans une étuve, jusqu'à ce qu'il ait perdu son eau.

On presse ensuite le polymère sur un papier filtre et on le sèche à 120°C dans une étuve. 10 On dissout le polymère dans 250 ml d'anhydride acétique et on transvase la solution dans un ballon à fond rond, d'une capacité de 1 litre, équipé d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur magnétique. Après ajouté de 300 à 350 ml de pyridine on chauffe pendant 5 heures jusqu'à 15 l'ébullition tout en agitant.

Après cela on introduit la solution réactionnelle chaude dans 8 à 10 litres d'eau et on lave dans du méthanol le polymère qui a précipité. Cela fait, on presse le polymère, on le dissout dans un peu de chloroforme et on le 20 fait à nouveau précipiter dans 5 litres de méthanol.

On sèche ensuite le polymère à 1'étuve à 80°C. Après l'avoir pesé on dissout le polymère dans du chloroforme et on coule la solution dans des boîtes de Pétri. On laisse sécher celles-ci à la température ambiante, 25 à l'abri de la poussière, jusqu'à ce qu'il se soit formé une pellicule. On obtient des pellicules élastiques, très résistantes à la traction, qui sont limpides et incolores.

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Claims

REVENDICATIONS

1. Galactomannanes dont les radicaux hydroxy sont, totalement ou partiellement, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou 5 aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80% des unités mannose présentes dans la chaîne galactomannane forment des séquences continues de mannose comportant de 2 à 20 unités mannose et dépourvues de radicaux de galactose.

10

2. Galactomannanes dont les radicaux hydroxy sont,

totalement ou partiellement, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80% des unités mannose présentes dans la chaîne

15 galactomannane forment des séquences continues de mannose comportant de 2 à 20 unités mannose et dépourvues de radicaux de galactose, pour des revêtements et/ou des enrobages de substances actives solides et/ou liquides qui ne libèrent ces substances actives que dans le côlon ou en

20 présence d'enzymes glycolytiques.

3. Galactomannanes selon la revendication 1 caractérisés en ce que les radicaux d'éthers sont constitués de radicaux alcoxy en Ci-Cq, de radicaux phényl-alcoxy à alcoxy en C1-C4 ou de radicaux phénoxy, et les radicaux

25 d'esters sont constitués de radicaux alcanoyloxy en C3-C22•

4. Dérivés de galactomannanes selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisés en ce que la masse moléculaire des galactomannanes conformes à l'invention est comprise entre 10^ et 10®, plus

30 particulièrement entre 10^ et 10^.

5. Dérivés de galactomannanes selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisés en ce que le rapport entre le mannose et le galactose dans la chaîne galactomannane de base est compris entre 2:1 et 20:1,

35 et est de préférence égal à 4:1.

6. Dérivés de galactomannanes selon une ou plusieurs des revendications précédentes, caractérisés en ce

M

31

que de 80 à 100% en moyenne des radicaux hydroxy libres présents dans le galactomannane de base sont éthérifiés et/ou estérifiés.

5 les radicaux hydroxy sont, en totalité ou en partie, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80% des unités mannose présentes dans la chaîne galactomannane forment des séquences continues de 10 mannose comportant de 2 à 20 unités mannose et dépourvues de radicaux de galactose, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir des galactomannanes naturels commus ou des galactomannanes préparés par synthèse qui ont des masses moléculaires comprises entre 10^ et 10® g, avec des 15 halogénures d'alkyles en Ci~C6, des halogénures de phényl-alkyles à alkyles en C1-C4 ou des halogénures de phényles dans un solvant inerte, à des températures comprises entre 20 et 35°C, éventuellement en présence d'un alcali, ou avec des halogénures d'alcanoyles en C3-C22 sans solvant ou dans 20 un solvant inerte anhydre, à des températures comprises entre 70° et la température d'ébullition du solvant, éventuellement en présence de composés basiques.

8. Composition médicamenteuse caractérisée en ce que des substances actives médicamenteuses, ou des sels 25 physiologiquement acceptables de celles-ci,

a) sont revêtus d'un ou de plusieurs des dérivés de galactomannanes conformes à l'invention ou b) sont enrobés dans un ou plusieurs des dérivés de galactomannanes conformes à l'invention selon la

30 revendication 1 ou sont liés à ceux-ci,

éventuellement avec addition d'autres adjuvants et additifs usuels.

revendication 8 caractérisée en ce que les formes 35 d'administration pour la voie orale contiennent de 0,001 à 500 mg de la substance active.

10. Procédé pour fabriquer des compositions

7 . Procédé pour préparer des galactomannanes dont

9. Composition médicamenteuse selon la

I

32

médicamenteuses, procédé caractérisé en ce qu'on travaille 1 partie en poids d'une substance active médicamenteuse, laquelle peut également se trouver sous la forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique, avec de 10^ à 10~2 5 parties en poids de galactomannanes dont les radicaux hydroxy sont, en totalité ou en partie, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80% des unités mannose présentes dans la chaîne 10 galactomannane forment des séquences continues de mannose comportant de 2 à 20 unités mannose et dépourvues de radicaux de galactose, et éventuellement d'autres adjuvants et additifs pharmaceutiques usuels.

11. Procédé pour préparer des compositions 15 médicamenteuses caractérisé en ce que :

a) on revêt, de manière connue, 1 partie en poids d'une substance active médicamenteuse, laquelle peut aussi se trouver sous la forme d'un sel acceptable du point de vue physiologique, avec de 10^ à 10~2 parties en

20 poids de galactomannanes dont les radicaux hydroxy sont,

en totalité ou en partie, sous la forme de radicaux d'éthers ou d'esters aliphatiques, araliphatiques et/ou aromatiques à bas poids moléculaire et dans lesquels de 20 à 80% des unités mannose présentes dans la chaîne 25 galactomannane forment des séquences continues de mannose qui comportent de 2 à 20 unités mannose et qui ne portent pas de radicaux de galactose comme substituants,

ou b) on enrobe 1 partie en poids d'une telle 30 substance active, de manière connue, dans de tels galactomannanes ou on la fixe à de tels galactomannanes, cela en utilisant, le cas échéant, d'autres adjuvants et additifs pharmaceutiques usuels, et on moule éventuellement les produits ainsi obtenus pour les mettre sous la forme de 35 comprimés ou on les introduit dans des capsules.

12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que le revêtement des substances actives est effectué

If

33

par pulvérisation ou coagulation à l'aide de solutions, de suspensions ou de dispersions des galactomannanes conformes à l'invention dans des milieux organiques ou dans de l'eau.

13. Procédé selon la revendication 11 caractérisé 5 en ce que l'enrobage des substances actives est effectué :

a) par dissolution ou mise en dispersion des substances actives dans les galactomannanes conformes à 1'invention,

b) par mélangeage des substances actives avec les 10 galactomannanes conformes à l'invention,

c) par mélangeage des substances actives avec des solutions des galactomannanes conformes à l'invention dans des milieux organiques,

d) par humidification d'un mélange des substances 15 actives et des galactomannanes conformes à l'invention,

éventuellement en présence de gonflants, dans des solvants organiques, puis granulation,

e) par mélangeage des substances actives avec une solution des galactomannanes conformes à l'invention dans

20 des poly-éthylène-glycols, puis, éventuellement, introduction du produit obtenu dans des capsules.

14. Application des galactomannanes conformes à l'invention à la fabrication de feuilles.