MC2105A1

MC2105A1 - Derives de tetrahydronaphtalene

Info

Publication number: MC2105A1
Application number: MC902118A
Authority: MC
Inventors: Hengartner Urs; Ramuz Henri
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1989-03-20
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-03-11
Also published as: US5120759A; HUT58042A; EP0388739A1; PT93504A; JPH02279660A; NO901266D0; IL93750A0; AU5140390A; NO901266L; FI901363A0; KR900014306A; CA2011461A1; FI901363A7; YU53490A; ZA901926B; PH26903A; HU901556D0

Description

derives de tetrahydronaphtalene

La présente invention concerne des dérivés de tétrahydronaphtalène. En particulier, elle concerne des dérivés de tétrahydronaphtalène de formule générale où R"'" représente un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio-alcoyle înfé-rieur ou un furyle, R représente un alcoyle inférieur, phényle-alcoyle inférieur ou un cyclohexyle-alcoyle

O £

inférieur, R et R représentent chacun un hydrogène 4 5

ou un fluor, R et R représentent un hydrogène ou un alcoxy inférieur, ou représentent ensemble un méthylèn-dioxy, éthylènedioxy ou éthylènoxy et n représente le nombre 1, 2 ou 3,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes.

L'objet de l'invention est représenté par les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en tant que tels et aux fins d'application comme substances actives thérapeutiques, un procédé de préparation de ces composés, ou encore les médicaments qui les contiennent et la préparation de ces médicaments, ainsi que la préparation de composés de formule générale I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir les maladies et pour améliorer la santé, en particulier pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou améliorer les fonctions cognitives, l'application des composés de formule générale I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ou pour diminuer la résistance multiple contre les agents cytostatiques dans le traitement des tumeurs ou la résistance à la chloroquine dans le traitement de la malaria et l'utilisation des composés de formule générale I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables pour préparer des médicaments afin de combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives.

Les composés [1S,2S J correspondant à la formule I, c'est-à-dire ceux qui ne se différencient que par la configuration relative en position 1 et 2 parmi les composés selon l'invention sont par exemple connus d'après le brevet américain n° 4 680 310. Ceux-ci

possèdent une action antagoniste du calcium prononcée et conviennent pour le traitement de l'angine de poitrine, de l'ischémie, des arythmies et de l'hypertension artérielle.

L'expression "alcoyle inférieur" employée dans la description qui précède, seule ou en combinaison désigne les radicaux hydrocarbonés à chaîne droite et ramifiée en c'est-à-dire méthyle, éthyle,

n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, et tert.-butyle. L'expression "alcoxy inférieur" désigne les groupes alcoyle inférieur éther, où l'expression "alcoyle inférieur" a la signification donnée ci-dessus. L'expression "groupe sortant" désigne des groupes connus comme halogène, de préférence chlore ou brome, arylsulfonyloxy, comme par exemple tosyloxy, bromobenzènesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, ou mésitylènesulfonyloxy, ou alcoylsulfonyloxy, comme p. ex. mésyloxy ou trifluorométhylesulfonyloxy.

On préfère les composés de formule I où R"'" représente un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou un furyle, en particulier de préférence un méthoxyméthyle ou un 2-furyle. n représente de préférence le nombre 1. En outre, on préfère les composés de formule 2

I où R représente un alcoyle inférieur, en particulier de préférence un méthyle. On préfère également les compo-

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sés de formule I où R et R représentent chacun un hydrogène et R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoxy inférieur, de préférence un méthoxy, ou représentent ensemble un méthylènedioxy.

D'après ce qui précède, il suit que l'on préfère tout particulièrement les composés de formule I où R"*" représente un méthoxyméthyle ou un 2-furyle, R^ un méthyle, R^ et R^ chacun un hydrogène, R^ et ;10 ;15 ;20 ;25 ;chacun un hydrogène, un méthoxy ou ensemble un méthylène-dioxy et n représente le nombre 1. ;Comme composés tout particulièrement préférés de formule I, on peut citer : ;[1R,2RI -(-)(6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy)phénéthyl] ;araino ] éthyl I -2-naphtylméthoxy.acétate . ;[1R,2R] — ( — 2—[2—t (3,4-diméthoxyphénéthyl) méthylamino]-éthylI-6-fluoro-1,2,3,4 -tétrahydro-1-îso-propyl-2-naphtylméthoxyacétate. ;[1R,2RJ-(-)-6-fluoro-1,2,3,4 -tétrahydro-2 -[2-(p-méthoxyphénéthyl)méthylaminoIéthylI-1-isopropy1-2-naphtylméthoxyacétate. ;I1R,2R|-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-1-isopropyl-2-| 2-[méthyl| 3 , 4-( éthylènedioxy ) phénéthy 1 la.mino-éthyl | -2-naphtylméthoxyacétctte. ;[1R,2RJ—(—)—|2—|I3-(3,4-diméthoxyphényl)propvll-méthylaminoIéthyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopro-pyl-2-naphtylméthoxyacétate et ;[1R,2R| — ( — )—2—[2—| 14 —(3,4-diméthoxyphény1)butyl| méthylamino|éthyll-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-iuspropyl-2-naphtylméthoxyacétate. ;On prépare les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en faisant réagir un composé de formule générale ;R6 ;(CH2)n ;II ;5 ;10 ;15 ;20 ;25 ;où R^, r\ r\ R^, R® et n ont la signification donnée ci-dessus, ;avec un acylant donnant un groupe alcoyle inférieur carbonyle, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio-alcoyle inférieur carbonyle ou furyle carbonyle et, si on le désire, en transformant un composé obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. ;L'acylation d'un composé de formule II s'effectue selon des procédés connus. Les agents acylants sont en particulier les dérivés d'acide activé, comme les halogénures d'acides et les anhydrides d'acide ou les anhydrides d'acide mixte. La réaction est conduite dans un solvant ou mélange de solvants inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux. Comme solvants il faut mentionner en particulier les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers, comme le diéthyl-éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, etc. ;Les composés de formule II sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut les préparer en faisant réagir un composé de formule générale ;30 ;''''"'r / Vs>X ;III ;"n ;où X représente un groupe sortant, avec une aminé de formule générale hn k2 ;(CH2)n iv où , R"^, R^, R~*, R^ et n ont la signification donnée ci-dessus.

On fait réagir un composé de formule III selon des procédés connus avec une aminé de formule IV. La réaction s'effectue en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 20° et 150°C, de préférence entre environ 80°C et 120°C.

Dans cette réaction interviennent des solvants, comme le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, des alcools, comme 1'isopropanol, ou le tert.-butanol, des éthers comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des hydrocarbures aromatiques, comme le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone ou le chloro-benzène, etc. La réaction est conduite de préférence en présence d'un agent liant d'acides, comme une aminé tertiaire, tels la triméthylamine, la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine ou le 1,5-diazabicyclo[4.3.0J non-5-ène, l'excès d'aminé de formule IV pouvant également servir d'agent liant d'acide. Pour des raisons pratiques on travaille à la pression atmosphérique,

i

%

7

bien qu'on puisse également appliquer des pressions supérieures.

Les produits de départ de formule III sont également nouveaux et font l'objet de l'invention. CJn procédé de préparation est présenté dans le schéma I ci-dessous. En ce qui concerne les conditions exactes de la réaction, on se reportera à la partie exemples.

Schéma I

COORl°

VI

10

.10

OH

VII

où R" représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur.

Dans la première étape, on fait réagir de façon connue un dérivé de tétralone de formule V avec un alcoylester d'acide halogénacétique en présence de zinc, la réaction avec un tert.-butylester d'acide halogénacétique pouvant également être réalisée en présence de magnésium. La réaction est conduite dans

III

15

8

un solvant ou mélange de solvants organiques inertes comme un éther, comme le diéthyléther ou le tétrahydro-furanne, ou un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ou le toluène ou leurs mélanges à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux du solvant. La décomposition in situ du produit d'addition formé de façon intermédiaire donne un ester de formule VI, qui à son tour peut être hydrolysé de façon connue pour donner l'acide de formule VI correspondant.

On peut également réduire un ester ou un acide de formule VI selon des procédés connus pour donner l'alcool de formule VII correspondant. Les agents réducteurs appropriés sont par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de di-isobutylaluminium ou le diborane, etc. La réduction est conduite dans un solvant aprotique organique inerte dans les conditions de la réaction , comme un éther,

comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dio-xanne, un hydrocarbure, comme l'hexane ou le cyclo-hexane, ou un hydrocarbure aromatique, comme le benzène ou le toluène, etc, à une température comprise entre les environs de la température ambiante-et 100°C, de préférence entre les environs de la température ambiante et 50°C.

On peut transformer de façon connue un alcool de formule VII par réaction avec un halogénure d'aryl-ou d'alcoylsulfonyle en un composé de formule II où X représente un groupe aryl- ou alcoylsulfonyle. Cette réaction est conduite de préférence en présence d1 un agent liant d'acide, comme une aminé tertiaire, comme

la triéthylamine, 1'éthyldiisopropylamine, ou la pyridine en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction à une température comprise entre environ 0° et 8 0°C. Comme solvants, il faut mentionner les éthers, comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène, les hydrocarbures chlorés, comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, etc, leurs mélanges ou un excès d'agent liant d'acides. On obtient en pratique un composé de formule III où X représente un halogène par réaction d'un composé de formule III où X représente un aryl- ou alcoylsulfonyle, avec un halogénure de sodium dans l'acétone ou un hydrohalogénure de pyridine à une température comprise entre environ 0° et 100°C.

Les composés de formules VI et VII sont nouveaux et font également l'objet de l'invention, tandis que les dérivés de tétralone de formule V sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation des composés connus.

Les aminés de formule IV également utilisées comme produits de départ sont connus ou peuvent être obtenues par analogie avec la préparation des composés connus.

Les composés de formule générale I contiennent deux centres asymétriques et se présentent en configuration [R,R] absolue donnée par la formule I.

Comme il a été dit plus haut, les dérivés de tétrahydronaphtalène de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont des composés nouveaux ayant des propriétés

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pharmacodynamiques extrêmement intéressantes. Il s'est révélé qu'il peut s'opposer dans l'expérience chez l'ani mal décrite ci-dessous, à l'insuffisance cérébrale provo quée expérimentalement.

5 L'appareil expérimental est une boîte de

Skinner avec sol grillagé électrifiable (30 x 40 cm) et une plateforme de matière plastique grise (15 x 15 x 0,8 cm) dans le coin avant droit. On dépose isolément sur la plateforme des rats mâles sans 10 expérience (100-120 g). Dès qu'ils descendent sur le sol grillagé, ils reçoivent un choc électrique à la patte (0,8 mA). La réaction normale des rats sans expérience est de sauter à nouveau sur la plateforme. Etant donné, cependant, que les rats cherchent toujours à 15 descendre, le procédé du choc à la patte doit être répété 3 à 5 fois pour chaque animal. Après ces trois à cinq répétitions par animal, les rats ont acquis ce. qu'on appelle une "passive advoidance response", c'est-à-dire qu'ils n'essaient plus de descendre sur 20 le sol grillagé car ils savent qu'ils seront punis.

Immédiatement ensuite, on forme trois groupes de trente animaux chacun. Le premier groupe reçoit une injection (i.p.) de 0,3 mg/mg de Scopolamine ainsi que de l'eau distillée (2 ml/kg p.o.). Le second 25 groupe reçoit une injection (i.p;) de 0,3 mg/kg de

Scopolamine et une dose orale de la substance expérimen taie. Le troisième groupe reçoit exclusivement de l'eau distillée (p. o.).

Deux heures plus tard, on met chaque rat une 30 fois sur la plateforme dans la boîte de Skinner. Le critère de détermination de cette expérience visant

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à évaluer l'action de la préparation sur la mémoire

à court terme est de savoir si l'animal reste ou non

60 secondes sur la plateforme (le résultat ne peut donc s'exprimer pour chaque animal par "oui" ou "non"). La signification statistique des différences entre les résultats obtenus entre le premier et le second groupe

2

est déterminée au moyen du test de X .

70-75% des animaux traités simplement avec de l'eau distillée (p.o.) se souviennent encore deux à quatre heures après avoir appris la "passive avoidance response" qu'ils doivent rester sur la plateforme. Chez 85-92% des rats traités avec de la Scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et de l'eau distillée (p.o.) on établit pendant 3 à 4 heures un effet rétrograde sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont oublié qu'ils doivent rester sur la plateforme. Une substance qui peut s'opposer à l'insuffisance cérébrale peut éliminer le blocage de la mémoire à court terme provoqué par l'injection (i.p.) de 0,3 mg/kg de Scopolamine. Une dose de préparation est donc décrite comme active contre la Scopolamine lorsque le nombre de résultats positifs ("oui") est significativement différent de celui des animaux témoins traités avec la Scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et avec l'eau,distillée seulement (p.o.).

Le tableau ci-dessous indique à quelles doses certains composés de formule I présentent une activité significative dans l'expérience décrite ci-dessus.

30

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tableau

R1 R2 R3 R4 R5 R6 n Doses significatives efficaces mg/kg p.o.

ch3och2 ch3 h -o-ch2-o- h 1 0,001

0,003

0,01

0,03

0,1

0,3

1

ch3och2 c»3 h och3 och3 h 1 0,1

0,3 1 3

ch3och2 ch3 h h och3 h 1 0,001

0,003 0,1 0,3 1 3

,10 30

ch3och2 ch3 h -o-ch2ch2-o- h 1 0,01

0,03 0,1 0,3

ch3och2 ch3 h och3 och3 h 2 0,3

1

ch3och2 cu3 h och3 och3 h 3 0,1

0,3

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Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p. ex sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions. Cependant, l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p. ex.

sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables.

Comme il est mentionné plus loin, les médicaments contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable font également l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation de ces médicaments, qui se caractérise en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I et/ou de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement actifs avec un ou plusieurs excipients inorganiques ou organiques thérapeutiquement inertes.

Pour préparer des comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut utiliser comme excipients p. ex. le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc.

Pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser comme excipients, p. ex. les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc.

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Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, le polyol, le saccharose, le sucre inverti ou le glucose, etc.

Pour les solutions injectables, on peut uti-5 liser comme excipients, p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc.

Pour les suppositoires, on peut utiliser comme excipients p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides 10 ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, 15 des colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres corps thérapeutiquement intéressants.

Selon l'invention, on peut utiliser les composés 20 de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharma ceutiquement acceptables pour diminuer la résistance multiple contre les agents cytostatiques ou la résistance à la chloroquinone dans le traitement des tumeurs ou selon les cas la malaria et en particulier pour com-25 battre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives (comme le pouvoir de mémorisation, l'aptitude à apprendre, l'intérêt à l'environnement et les soucis de sa propre personne), par exemple en gériatrie, dans les intoxications, comme 30 l'alcoolisme et dans les désordres cérébraux vascul.ures ;

d'autres domaines d'utilisation possible sont les

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désordres vestibulaires (comme la maladie de Menière) et les désordres de la croissance (comme la dyslexie). Le dosage peut varier dans de larges limites et doit naturellement être adapté dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, on doit compter pour l'administration orale une dose quotidienne d'environ 25 à 150 mg, la limite supérieure donnée ci-dessus pouvant également être dépassée lorsque cela se révèle nécessaire.

L'invention concerne également enfin l'application de composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables à la préparation de médicaments pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives.

Les exemples suivants doivent préciser l'invention, mais ne la limitent en aucune manière. Toutes les températures sont données en degrés Celsius.

Exemple 1

On mélange goutte à goutte une solution de 87,4 g (0,221 Mole) de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthy1[3,4-(méthylène-dioxy)phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtalinol, 750 ml de chloroforme absolu et 35,7 ml (0,21 mole) d'éthyldiisopropylamine tout en agitant à -5° pendant une heure avec 45,6 g (38,6 ml, 0,42 mole) de chlorure de méthoxy acétyle puis on agite encore pendant 16 heures sans autre refroidissement. On mélange la solution avec de l'eau glacée, on la lave avec 350 ml de lessive de soude IN, on sèche et on concentre à pression réduite. On dissout l'huile restante (115,6 g) dans 50 ml de méthanol et on mélange avec une solution méthanolique d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. A cette solution

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on ajoute de 1'éther jusqu'à apparition d'un léger trouble. Après avoir laissé reposer pendant 64 heures au réfrigérateur, on filtre avec un entonnoir filtrant les cristaux blancs et on recristallise à partir du méthanol et de 1'éther. On obtient ainsi 84,6 g (77%) de chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy) phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate.

O f)

Pf. 203-204° ; [ ex ] D = -36,1° (c=l, méthanol).

On prépare comme suit le [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl-[3,4-(méthylènedioxy)phénéthylJ amino]éthyl]-2-naphta-linol utilisé comme produit de départ :

A une solution de 204,1 g (1,04 mole) d'acide rac. 2-(p-fluorophényl)-3-méthylbutyrique dans 12 0 0 ml d'acétonitrile on ajoute tout en agitant une solution de 63,0 g (0,52 mole) de [R]-(+)-1-phényléthylamine dans 8 00 ml d'acétonitrile. Au bout d'une heure, on sépare par filtration le précipité cristallin, on le lave avec 300 ml d'acétonitrile et on sèche pendant la nuite à pression réduite à 50°. Après avoir répété la recristallisation à partir de l'éthanol, on obtient le sel correspondant sous forme de cristaux incolores Pf. 209-210°. On met ce sel en suspension dans 1'éther et on le mélange avec de l'acide chlorhydrique 3N jusqu'à pH 1. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche et on concentre à pression réduite, et l'on obtient l'acide [R]-(-)-2-(p-fluorophényl)-3-méthyl-butyrique. Pf. 56-57° ; "48,4° (c=l, méthanol).

On mélange une solution de 32,3 g (0,165 mole) d'acide [R]-(-)-2-(p-fluorophényl)-3-méthylbutyrique dans 250 ml de chlorure de méthylène absolu avec

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27,3 ml de chlorure d'oxalyle. Après avoir agité pendant 4 heures à la température ambiante et concentré le solvant à pression réduite, on obtient le chlorure de l'acide [R]-(-)-2-(p-fluorophényl)-3-méthylbutyrique o n sous la forme d'une huile, Peb. 100°/65Pa, [aJD =-53,2° (c=l, chloroforme).

On sature à -10° avec du gaz éthylène une solution de 54, 8g (0,255 mole) de chlorure de l'acide [R]-(-)-2-(p-fluorophényl)-3-méthylbutyrique dans 950 ml de chlorure de méthylène. A -56° on ajoute ensuite 47,5 g (0,356 mole) de chlorure d'aluminium en une fois. Au bout de 15 minutes, on ajoute encore 10,0 g (0,075 mole) de chlorure d'aluminium et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement à -20°. On ajoute alors avec précaution 500 ml d'eau glacée et on sépare la phase organique et on la lave avec de l'acide chlorhydrique 3N et de l'eau. Après séchage et concentration du solvant à pression réduite, on obtient 59,6 g de [R]-(+)-6-fluoro-3,4-dihydro-l-isopropyl-2

(1H)-naphtone sous la forme d'une huile jaune clair.

o n

[ctjp = +189,5° (c=l, méthanol).

On recouvre 7,92 g (0,32 atome-gramme) de magnésium avec 125 ml de tétrahydrofuranne absolu et on ajoute 5 ml de t-butyl-bromoacétate jusqu'à ce que la réaction démarre. Ensuite, on ajoute en 30 minutes une solution de 62,2 g (0,319 mole) de t-butyl-bromoacétate et 52,6 g (0,255 mole) de [R]-(+)-6-fluoro-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(1H)-naphtone dans 375 ml de tétrahydrofuranne absolu de manière que le mélange réactionnel bouille au reflux. Après la fin de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel au reflux tout

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d'abord pendant 10 minutes, puis on refroidit à 15° et enfin on le mélange avec une solution de 40 g de chlorure d'aluminium dans 500 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre à pression réduite, et l'on obtient le [1R,2R]-(-)-t-butyl-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtylacé-tate sous la forme d'une huile jaune, que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

A une suspension refroidie de 19,4 g (0,51 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute une solution de 82,2 g (0,255 mole) de [1R,2R]-(-)-t-butyl-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtylacétate dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolue en 30 minutes, de manière que la température ne dépasse pas 30°.

Après avoir encore agité pendant 30 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 5° et on le mélange avec précaution successivement avec 30 ml d'eau glacée, 30 ml de lessive.de soude IN et 90 ml d'eau glacée. Ensuite, on agite encore le mélange pendant 60 minutes et on filtre et on concentre le filtrat à pression réduite. On dissout le résidu huileux dans un mélange 20: 1 de chloroforme et de méthanol et on chromatographie sur 900 g de gel de silice, et l'on obtient le [lR,2Rl-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthanol sous forme de cristaux blancs ; Pf. 78-80° ; (a]p^ = -83,1° (c=l, méthanol).

On dissout 28,5 g (0,113 mole) de [lR,2Rl-(-)-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthanol dans 150 ml de pyridine et on mélange en plusieurs fois à 0° avec 31,5 g (0,165 mole) de

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chlorure de p-toluènesulfonyle pendant 30 minutes. Au bout de 90 minutes, on verse la solution réactionnelle sur de l'eau glacée et on extrait avec de 1'éther. On lave la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 3N, de l'eau et une solution saturée de carbonate de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration du solvant à pression réduite, il reste un résidu huileux que l'on recristallise à partir de 1'éther/hexane et l'on obtient 38,8 g (85%) de [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluènesulfonate sous forme de cristaux blancs, Pf 65-67° ;

[a]^° = -54,1° (c=l ; méthanol).

On agite une solution de 12,6 g (0,031 mole) [1R,2R]-(-)-2-[-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl]-p-toluènesulfonate, 6,1 g (0,031 mole) de 3,4-(méthylènedioxy)-N-méthyl-

3-phénéthylamine et 5,3 ml (0,031 mole) d'éthyldiisopropylamine dans 5 0 ml de diméthylsulfoxyde sous une atmosphère d'azote pendant 3 heures à 80° puis on concentre sous un vide poussé. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la solution obtenue avec une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait trois fois avec de l'acide chlorhydrique 3N. On rend alcalins les extraits aqueux avec une solution à 28% d'hydroxyde de sodium. On extrait trois fois la suspension huileuse avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques et on concentre à pression réduite. On chromatographie l'huile restante sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1). On obtient ainsi 9,3 g (73%) de [1R,2R)-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthy i 5,4-

20

(méthylènedioxy)penéthyl]amino]ethyl]-2-naphtalinol

2 0

sous la forme d'une huile jaunâtre [ et J = -22,1°.

De manière analogue à ce qui est décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants :

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl ] éthyl-p-toluènesulf'onate et de la N-méthylhomovératrylamine le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-2-[2-[(3,4-diméthoxyphénéthyl)méthylamino] éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol. Pf. 165-166° (à partir de l'acétate d'éthyle/éther) [a]^ = -45,1° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluènesolfonate et de la N-méthyl-B-phényléthylamine le [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-(phénéthyl)méthylamino]éthyl]-2-naphtalinol sous la forme d'une huile jaune clair que l'on utilise directement dans l'étape suivante ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropy1-2-naphtyl-p-toluène-suif onate et de la N-méthyl-3-(p-méthoxyphénéthylamine) le I1R,2R]—(—)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-(p-méthoxyphénéthy1)-méthylamino]éthyl]-2-naphtalinol sous la forme d'une huile jaune pâle que, l'on utilise directement dans l'étape suivante ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluène sulfonate et de la 3,4-(méthylènedioxy)-N-éthyl-6-phénéthylamine le [1R,2R]-(-)-2-[2-[éthyl[3,4-(méthylènedioxy ) phénéthyl] amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol sous la forme d'une huile brune, que l'on utilise directement dans l'étape suivante

21

A partir du flR,2Rj-(-) -2-|6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtylIéthyl-p-toluène-sulfonate et de la 3,4-(méthylènedioxy)-N-benzyl-B-phénéthylamine le [1R,2R]-(-)-2-[2-[benzyl[3,4-(mé-5 thylènedioxy)phénéthyl]amino]éthyl1-6-fluoro-1,2,3,4-

tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol sous la forme d'une huile haune pâle que l'on utilise directement dans l'étape suivante ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-C6-fluoro-1,2,3,4-10 tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluène sulfonate et de la 3,4-(éthylènedioxy)-N-méthyl-B~ phénéthylamine le [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthy1[3,4-(éthylènedioxy)phénéthyl] amino]éthyl]-2-naphtalinol sous forme d'une masse jaune 15 pâle que l'on utilise directement dans l'étape suivante ;

A partir du [ 1R, 2R [ 6-f luoro-1, 2 , 3 , 4-

tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluène sulfonate et de la N-méthyl-3,4-diméthoxy-y-phényl-propylamine le [1R,2R]-(-)-2-[2-[[3-(3,4-diméthoxyphényl) 20 propylIméthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

l-isopropyl-2-naphtalinol sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise directement dans l'étape suivante ; et

A partir du 1R,2R -(-)-2 -[6-fluoro-1,2,3,4-25 tétrahydro-3-hydroxy-l-iâopro.pyl-2-naphtyl ] éthyl-p-toluène sulfonate et de la N-méthyl-3,4-diméthoxy-ô-phényl-butylamine le [1R,2R]-(-)-2-[2-[[4-(3,4-diméthoxyphényl) butylIméthylamino j éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol sous forme d'une masse 30 jaune pâle que l'on utilise directement dans l'étape suivante.

22

Exemple 2

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare les composés suivants :

à partir du [1R,2Rl-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-

5 hydro-l-isopropyl-1-[2-[méthy1[3,4-(méthylènedioxy)

phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtalinol et du chlorure d'acétyle le chlorhydrate de [1R, 2R]-(-)-6-fluoro-

1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-

(méthylènedioxy)phénéthyl1amino]éthyl]-2-naphtyle sous

2 0

10 la forme d'un corps solide jaune pâle [ ot] = -3 6,9°

(c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2RJ-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy)phénéthyl 1amino]éthyl]-2-naphtalinol et du chlorure de 15 propionyle le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-

1,2,3,4(tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy ) phénéthyl ] amino ] éthy]]-2-naphtylpropionate

20

sous la forme d'une masse brun clair [a] = (32,9°

D

(c=l ; méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3 , 4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy )phénéthyl ] amino ] éthyl ] -2-naphtalinol et du chlorure de méthylthioacétyle, le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-

fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2_[méthyl[3,4-

25 ✓ ✓ ✓

(méthylènedioxy)phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtyl(méthy1-

thio)-acétate sous la forme d'une masse brun pâle,

[a] ^ = -21,5° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R](-)-6-fluoro-1,2,3,4-

tétrahydro-1—isopropyl-2-[2-méthyl(3,4-(méthylènedioxy)

30

phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtalinol et du chlorure de 3-furoyle le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l(isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4— méthylènedioxy]phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtyl-3-furane-carboxylate sous la forme d'une masse jaune pâle [a]^ = -3 9,3° (c=l, méthanol) ;

23

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[2-[(3,4-diméthoxy-

phénéthyl)méthyl-amino]éthylJ-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

l-isopropyl-2-naphtalinol et du chlorure de méthoxy-

acétyle, le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-2-[2-[3,4-diméthoxy-

phénéthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

l-isopropyl-2-naphtylméthoxacétate, Pf. 174-175° ;

[a]2^ = -35° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R1 -(-)-2-[2-(3,4-diméthoxy-

phénéthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-

hydro-l-i propyl-2-naphtalinol et du chlorure d'acétyle,

le chlorhydrate de [1R,2RJ—(-)-2-[2-(3,4-diméthoxyphé-

néthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

l-isopropyl-2-naphtylacétate sous forme d'une

20

masse jaune pâle ; (a)D = "41°C (c=l, méthanol) ;

A partir du [lRf2r]-(-)-2-[2-[(3,4-diméthoxyphé-néthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-

1-isopropyl-2-naphtalinol et du chloru£ de n-butyle le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-2-[2-[(3,4-diméthoxy-

phénéthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-

hydro-l-iospropyl-2-naphtylvalérate sous la forme

20

d'une masse brun pâle, [a] = -31,1° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2RJ-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[(phénéthyl)méthylaminoIéthyl]-

2-naphtalinol et du chlorure de méthoxyacétyle, le chlorhydrate de [1R,2Rj-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-l-isopropyl-2-[2-(méthylphénéthylamino)éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate sous la forme de cristaux incolores ; P|Q 185-190° (à partir de l'acétate d'éthyle), [a]Q = -37,8° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-l-isopropyl-1-I2-[(p-méthoxyphénéthyl)méthylamino] éthyl]-2-naphtalinol et du chlorure de méthoxyacétyle,

le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-

hydro-2-[2-(p-méthoxyphénéthy1)méthylamino]éthyl)-1-

isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate sous la forme d'une

20

masse jaune pâle, [a]^ = -35,1° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[2-[éthyl[3,4-

(méthylènedioxy)phénéthylJ amino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-

tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol et du chlorure de méthoxyacétyle le chlorhydrate de [1r,2r]-(-)-2-

[2-[éthyl[3,4-(méthylènedioxy)phénéthylI aminoIéthyl1 -

6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtyl-

méthoxyacétate sous la forme d'une masse brun pâle,

o n

[aJD = -22,0° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[2-[benzyl[3,4-

( méthylènedioxy ) phénéthyl ] amino ] éthyl J-6—f luor-1,2,3,4-

tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol et du chlorure de méthoxyacétyle, le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-2-

[2-[(benzyl[3,4-(méthylènedioxy)phényléthyl]amino]

éthyl]-6-fluor-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtyl-

méthoxyacétate sous la forme d'une masse jaune pâle OÙ

[ oc J D =-32,4° (c=l, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-6-fluor-1,2,3,4-tétra-hydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(éthylènedioxy)phénéthyl J amino ] éthyl j -2-naphtalinol et du chlorure de méthoxyacétyle le chlorhydrate de [1R,2Rj-(-)-6(fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(éthylènedioxy)

phéacthyl ] amino J éthyl ] -2-naphtylméthoxyacétate sous

2 0

la forme d'une masse brun pâle, [ ot JD = -30,7° (c = i, méthanol) ;

A partir du [1R,2R]-(-)-2-[2-[[3-(3,4-diméthoxy-phényl)propyl]-méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol et du chlorur-de méthoxyacétyle le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-^-

25

[2-[[3-(3,4-diméthoxyphényl)propyl)méthylamino]éthylI -6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtyl-méthoxyacétate sous forme d'une masse jaune pâle, [a]^ = -30,5° (c=l, méthanol) et

A partir du [1R,2RJ—(—)—2—[2—[[4—(3,4— diméthoxyphényl)butyl]-méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2-3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtalinol et du chlorure de méthoxy acétyle, le chlorhydrate de [1R,2R]-( — ) —2—[2—[[4 —(3,4-diméthoxyphényl)butyl]méthylamino] éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxy-acétate sous forme d'une mousse brun pâle [c]q^ = -21,5° (c=l, méthanol).

Exemple 3

De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on obtient à partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluènesulfonate et de la N-méthy1-(2,5-difulorohomovératrylamine) le naphtalinol correspondant sous la forme d'une huile visqueuse, que l'on fait réagir directement avec du chlorure de méthoxyacétyle pour donner le chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-[2-[2-(2,5-difluoro-3,4-diméthoxyphénéthyl)méthylamino]éthyl] -6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxy-acétate sous la forme d'une mousse brun pâle,

[a]^= -31,3° (c=l, méthanol).

Exemple 4

De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1, on obtient à partir du [1R,2R]-(-)-2-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-l-isopropyl-2-naphtyl]éthyl-p-toluènesulfonate et de la N-méthyl-(2-fluorohomovératrylamine) le naphtalinol correspondant sous la forme d'une huile visqueuse que l'on

26

fait réagir directement avec du chlorure de méthoxyacétyle pour donner le chlorhydrate de [lR,2R]-(-)~ 2-[(2-fluoro-3,4-diméthoxyphénéthyl)méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxy-

5 acétate sous la forme d'une masse brun pâle,

9 n

[et] = -31,8° (c=l, méthanol).

Exemple A Comprimés

Composition 10 1) chlorhydrate de [lR,2R]-(-)-

6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-Cméthyl[3,4—

(méthylènedioxy)phénéthyl]

amino]éthyl]-2-naphtyl-

15 méthoxyacétate 75 mg

2) lactose pulv. 135 mg

3) amidon de maïs blanc 55 mg

4) Povidone K 30 15 mg

5) amidon de maïs blanc 15 mg 20 6) talc 3 mg

7) stéarate de magnésium 2 mg poids d'un comprimé 300 mg Procédé de préparation :

25 On mélange intensément 1-3. On humidifie en suite le mélange avec une solution aqueuse de 4 et on pétrit, puis on granule la masse résultante, on sèche et on tamise. On mélange le granulé avec 5-7 et on comprime pour donner les comprimés de taille appropriée. 30 Exemple B

Comprimés

Composition :

1) chlorhydrate de [lR,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy)phénéthyl]amino]

éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate

75

mg

60

mg

2)

lactose pulv.

100

mg

100

mg

3)

amidon de mais

60

mg

60

mg

4)

Povidone K 30

5

mg

5

mg

5)

amidon de mais

15

mg

15

mg

6)

carboxyméthylamidon sodique

5

mg

5

mg

7)

talc

3

mg

3

mg

8)

stéarate de magnésium

2

mg

2

mg poids d'un comprimé 2 65 mg 250 mg

Procédé de préparation :

On mélange intensément 1-3. Ensuite on humidifie le mélange avec une solution aqueuse de 4 et on pétrit. Puis on granule la masse résultante, on granule et on sèche. On mélange le granulé avec 5-7 et on comprime pour donner des comprimés de taille appropriée.

Exemple C Comprimés

Composition :

1) chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-

fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl-[3,4— (méthylènedioxy)phénéthyl]amino]

éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate

75

mg

90

mg

2)

lactose pulv.

46

mg

46

mg

3)

cellulose microcristalline

60

mg

60

mg

4)

Povidone K 30

10

mg

10

mg

5)

carboxyméthylamidon sodique

4

mg

4

mg

28

6) talc 3 mg 3 mg

7) stéarate de magnésium 2 mg 2 mg poids d'un comprimé 200 mg 215 mg

Procédé de préparation :

On mélange intensivement 1-3. On humidifie en suite le mélange avec une solution aqueuse de 4 et on pétrit, et on granule la masse résultante, on sèche et on tamise. On mélange le granulé avec 5-7 et on comprime pour donner des comprimés de taille appropriée

Exemple D Capsules

Composition ;

1) chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy)phénéthyl]amino] éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate

2) lactose pulv-..cris t. ...

3). amidon'de mais blanc

4) talc

5) stéarate de magnésium poids d'une capsule pleine Procédé de préparation :

On mélange intensivement la matière active avec le lactose. On mélange ensuite à ce mélange l'amidon de mais, létale et le stéarate de magnésium, et on verse le mélange dans des capsules de taille appropriée .

Exemple E Capsules

75 mg

100 mg

2 0 mg

9 mg

1 mg

205 mg ,

29

Composition :

1) chlorhydrate de [lR,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy)phéné-thyl]amino]éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate 75 mg

2) cellulose microcristalline 100 mg

3) carboxyméthylamidon sodique 5 mg

4) talc 9 mg

5) stéarate de magnésium 1 mg poids d'une capsule pleine 190 mg Procédé de préparation :

On mélange intensivement la matière active avec la cellulose. A ce mélange, on mélange ensuite le carboxyméthylamidon sodique, le talc et le stéarate de magnésium, et on verse ensemble dans des capsules de taille appropriée.

Exemple F Solution injectable [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(méthylènedioxy) phénéthyl] amino]éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate , 8 mg chlorure de sodium crist. pur 8,5 mg eau injectable q.s.p. 1 ml

Exemple G

Lorsqu'on travaille selon les procédés décrits dans les exemples A-F, on peut préparer à partir dos composés suivants, également préférés et de leurs s>>ls pharmaceutiquement acceptables, des comprimés, des <ip-sules et des préparations injectables :

chlorhydrate de [ 1R, 2R] - ( - )-2-[ 2-[ ( 3 , 4 - : : thoxyphénéthyl)méthylamino]-éthyl]-6-fluoro-1,2,J,4 -tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate,

30

chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-[2-(p-méthoxy-phénéthyl)méthylamino]éthylJ-l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate,

chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-5 tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(éthylènedioxy)

phénéthyl]amino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate,

chlorhydrate de [1R,2R]-(-)-2-[2-[[3-(3,4-diméthoxyphényl)propylJ méthyl-amino]éthyl1-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtyl-méthoxyacétate 10 et chlorhydrate de [1R,2RJ-(-)-2-[[4-(3,4-diméthoxy-phényl)butylIméthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétra-hydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.

fj

31

DV 4083/14

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de dérivés de tétrahydronaphtalène de formule générale

(CH2)n

10

15

où R représente un alcoyle inférieur, alcoxy mférieur-alcoyle inférieur, alcoyle inférieur thio-alcoyle înfé-

2

rieur ou un furyle, R représente un alcoyle inférieur,

phényle-alcoyle inférieur ou un cyclohexyle-alcoyle 3 6

inférieur, R et R représentent chacun un hydrogène

4 5

ou un fluor, R et R représentent un hydrogène ou un alcoxy inférieur, ou représentent ensemble un métnylèn-dioxy, éthylènedioxy ou éthylènoxy et n représente lt nombre 1, 2 ou 3,

ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale

R6

(CH2)n

R3

II

32

2 3 4 5 6 où R , R , fi , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus,

avec un agent acylant donnant un groupe alcoyle inférieur carbonyle, alcoxy inférieur-alcoyle inférieur carbonyle, alcoyle inférieur thio-alcoyle carbonyle ou phényle carbonyle, et, si on le désire, on peut transformer le composé obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2. Procédé selon la revendication 1, où R représente un alcoxy inférieur-alcoyle inférieur ou un furyle, de préférence un méthoxyméthyle ou un 2-furyle.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, où n représente le nombre 1.

4. Procédé selon l'une des revendications

2

1-3, où R représente un alcoyle inférieur, de préférence un méthyle.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendi-

3 6 ✓ >.

cations 1-4, où R et R représentent un hydrogène.

6. Procédé selon l'une quelconque des reven-

4 5

dications 1-5, où R et R représentent chacun un hydrogène ou un alcoxy inférieur, de préférence un méthoxy, ou ensemble un méthylènedioxy.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-6, où R"'" représente un méthoxyméthyle ou

2 3 6

un 2-furyle, R un méthyle, R et R un hydrogène,

4 5

R et R chacun un hydrogène, un méthoxy ou ensemble un méthylènedioxy et n représente le nombre 1.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl-[3,4—

(méthylènedioxy)phénéthylamino]éthyl]-2-naphtyl-méthoxyacétate .

33

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [lRf2R]-(-)-[2-[(3,4-diméthoxy-phénéthyl)méthylamino]éthylJ-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1R,2Rl-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-2-[2-[(p-méthoxyphénéthy1)méthylamino]éthyl] l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1R,2R]-(-)-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-[2-[méthyl[3,4-(éthylènedioxy) phénéthyl]méthylamino]éthyl]-2-naphtylméthoxyacétate.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1R,2R]—(—)—2—[2—[[3—(3,4— diméthoxyphényl)propyl]-méthylamino]éthyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtyl-méthoxyacétate.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le [1R,2R]—(—)—2—[2—[[4—

(3,4-diméthoxyphényl)butyl]-méthylamino]éthylJ-6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-l-isopropyl-2-naphtylméthoxyacétate.

14. Procédé de préparation de médicaments, en particulier aux fins d'application pour combattre ou prévenir l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer les fonctions cognitives ainsi que pour diminuer la résistance multiple contre les agents cytostatiques dans le traitement des tumeurs ou la résistance à la chloroquine dans le traitement de la malarie, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un dérivé de tétrahydronaphtalène de formule I donné dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

34

10

15. Application d'un dérivé de tétrahydronaphtalène de formule I donné dans la revendication 1, ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables à la préparation d'agents combattant l'insuffisance cérébrale ou améliorant les fonctions cognitives ainsi que d'agents pour diminuer la résistance multiple aux agents cytostatiques dans le traitement des tumeurs ou la résistance à la chloroquine dans le traitement de la malaria.

16. Composés de formule générale

(CH 2 ) n

II

2

où R représente un alcoyle inférieur, phényl-alcoyle

3 6

inférieur ou cyclohexyl-alcoyle inférieur, R et R re-

4

présentent chacun un hydrogène ou un fluor, R et 5

R représentent chacun un hydrogène ou un alcoxy 15 inférieur ou ensemble un méthylènedioxy, éthylène dioxy ou éthylènoxy et n représente le nombre 1, 2 ou 3.

17. Composés de formule générale

1

I

35

où Z représente un hydroxy ou un groupe sortant,

18. Composés de formule générale

COORlO

VI

où R

10

représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, o R| G I N A -en «—

, contenant

Renvois i . i ■m » - -

moi ajouté rnot rayé nu»

José CURAU

Conseît^ên~f3ropnété-4ad.u strie! le 26bl1, Qpul. Princesse Ch^otte

MONTE-^AFÈLO

Par de

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