MC1983A1 - Composes heterocycliques,leur preparation et medicaments qui contiennent de tels composes - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux

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composés chimiques, leur préparation, des compositions pharmaceutiques qui en contiennent, et leur application en médecine, en particulier pour le traitement de la mig raine.

de l'hydroxy-5 tryptamine (5-HT) ont été identifiés, chez des mammifères, à la fois dans la périphérie et dans le cerveau. D'après la classification et la nomenclature proposées dans un art-icle récent (Bradley et al. Neuropharmac., 25, 563 (1986)) ces récepteurs peuvent être divisés en trois types principaux, à savoir les "analogues à 5-HT^", 5-HTg et 5-HT^. On a déjà proposé différentes catégories de composés comme agonis-tes ou antagonistes de la 5-HT destinés à être utilisés en thérapeutique, mais ces composés ne sont pas toujours spécifiques d'un type particulier de récepteur de 5-HT. Or les présents inventeurs ont trouvé une nouvelle catégorie d'agonistes de la 5-HT qui sont spécifiques d'un type particulier de récepteurs "analoguesà la 5-HT^" et qui sont des agents térapeutiques efficaces pour le traitement d'états cliniques dans lesquels un agoniste sélectif pour ce type de récepteur est indiqué. Par exemple le récepteur en question joue un rôle dans la ré'gion vascu-laire de la carotide et, de ce fait, modifie le flux sanguin dans cette région,' les composés de la présente invention seront donc intéressants pour le traitement curatif ou préventif d'états pour lesquels une vasoconstriction dans cette région est indiquée, par exemple de la migraine, état qui est associé à une dilatation excessive du système vasculaire carotidien. Toutefois, dans la présente invention, le tissu cible peut être n'importe quel tissu dans lequel une action se produit par l'intermédiaire de récepteurs "analoguesà la 5-HT^" du type indiqué ci-dessus.

Des récepteurs intervenant dans les actions

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30

La présente invention a tout d'abord pour objet des composés répondant à la formule (I)

(I)

x (W)

X(CH2)^ (CH2)m dans laquelle 1 2

10 R, R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

3 4

R et R représentent chacun, indépendamment l'un de

15 l'autre, l'hydrogène, un alkyle en C^-Cg

(y compris un cycloalkyle) ou un aryle (le radical alkyle ou le radical aryle, ce dernier comprenant également le radical benzyle, pouvant porter un ou plusieurs substituants 20 choisis, indépendamment les uns des autres,

dans l'ensemble constitué par les halogènes, ■

les alkyles en C..-C. et les aryles), avec la 3

condition que R ne soit ni un radical benzyle ni un radical benzyle substitué dans

4

25 le cas où R désigne H,

m désigne un entier de 0 à 2,

n désigne un entier de 0 à 3,

(W) représente un radical répondant à l'une des formules (i), (ii), (iii) et (iv) :

Il y Y Z' Z-— Y Y Z'

/ \ I \ / \ / \

■ . _• ■■ -N-v _n N-

XZ^ \z^ Z xz^

(i) (ii) (iii) (iv)

l*

dans lesquelles Y représente l'oxygène, un

5

méthylène ou un radical ^ N-R dont le g symbole R représente l'hydrogène, un alkyle en ou un benzyle, Z et Z' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical 3rC = 0, "^C = S ou méthylène et le centre de chiralité *, dans les formules (i) et (ii), est sous sa forme (S) ou (R) ou est un mélange de ces deux formes en une proportion quelconque, représente un radical aryle (y compris hétéro-aryle), xanthényle ou dibenzofurannyle, lequel radical X' porte éventuellement un atome ou un radical pris dans l'ensemble constitué par : les alkyles en C^-Cg (y compris les cyclo-alkyles),

les aryles (y compris les hétéro-aryles) , les alcoxy en C^-C^,

les aryloxy,

les alkyl-sulfonyles,

les aryl-sulfonyles,

les halogènes,

le cyano,

le carbamoyle,

les alkyl-carbamoyles, les dialkyl-carbamoyles,

les aryl-carbamoyles,

les diary1-carbamoyles,

le carbamoyl-méthyle, les N-alkyl-carbamoyl-méthyles, les N,N-dialkyl-carbamoyl-méthyles, les N-aryl-carbamoyl-méthyles, les N,N-diaryl-carbamoyl-méthyles, les alcanoylamino,

les aroylamino,

les alcanoylamino-méthyles, les aroylamino-méthyles, les alkylsulfonylamino,

les arylsulfonylamino,

les alkylsulfonylamino-méthyles,

les arylsulfonylamirio-méthyles ,

le sulfamoyle,

les alkylsulfamoyles,

les dialkylsufamoyles,

les arylsulfamoyles et les diarylsulfamoyles,

le ou les radicaux aryles des substituants qui en contiennent pouvant porter un halogène ou un alcoxy en C^-C^,

et des sels et produits de"solvatation, acceptables du point de vue physiologique, de ces composés.

Parmi les composés de formule I qui ont des propriétés, pharmacologiques particulièrement intéressantes pour le traitement curatif ou préventif de la magraine on citera notamment :

- ceux dans lesquels (W) est un

5

radical (i) dans lequel Y représente 0, CH^ ou NR , Z représente C0 ou CHg, et Z' représente C0,

- ceux dans lesquels (W) représente

5

un radical (ii) dans lequel Y représente ou NR , et

Z et Z' représentent chacun C0,

- ceux dans lesquels (W) représente

5

un radical (iii) dans lequel Y représente CH^ ou NR , Z représente C0, et Z' représente C0 ou CH^,

et

- ceux dans lesquels (W) représente un radical (iv) dans lequel Y représente CH^, Z représente C0 et Z' représente C0 ou CHg,

le symbole X représentant, pour chacun de ces composés, un noyau phényleporteur d'un radical alkyl-carbamoyle, alcanoylamino ou alkylsulfonylamino.

Comme composés de formule I particulièrement appréciés on citera par exemple :

ti

6

r —

la 2- (3-méthylamino-carbonylbenzyl)-2,5

dioxo-imidazolidine-4-yl-méthyl7 - lH^-indole-3-y lj éthylamine,

la N , N-diméthyl-2-/_5-£ l-/_2-(4-acétylamino-phényl) éthyiy -2,5-dioxo-imidazolidine-4-yl-méthylJ -1H_-5 indole-3-y^L/éthylamine ,

la N-méthyl-2- 5-J_l- (3-méthylaminocarbonyl-benzyl)-2, 5-dioxo-imidazolidine-4-yl-méthyl/-lH-indole-3-

la 2- £ 5-/_l-(3-acétylaminobenzyl )-2 , 5-dioxo-

10 imidazolidine-4-yl-méthy_l/-llH-indole-3-yiyéthylamine et ticulièrement recommandé d'utiliser des sels physiologi-quement acceptables des composés conformes à l'invention parce que les sels se dissolvent mieux dans l'eau que les composés dont ils proviennent, c'est-à-dire les composés 20 basiques. De tels sels doivent évidemment avoir un anion acceptable du point de vue physiologique. Les sels acceptables du point de vue physiologique qui conviennent sont notamment ceux qui dérivent de l'acide acétique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'a-25 cide phosphorique, de l'acide malique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide citrique, de l'acide sul-furique, de l'acide lactique ou de l'acide tartrique. Les maléates et les chlorures sont particulièrement appréciés pour des applications médicales. Les sels dont l'anion 30 n'est pas acceptable du point de vue physiologique entre dans le cadre de la présente invention en tant qu'intermédiaires intéressants pour la préparation de sels physio-logiquement acceptables et/ou pour des emplois non thérapeutiques, par exemple pour des opérations in vitro.

la 2-£5-/_l- (3-méthylsulfonylamino-benzyl)-

2 , 5-dioxo-imidazolidine-r4-yl-méthy 1/ -lH-indole-3-ylJ-éthylamine,

en particulier les sels de ces composés.

15

Pour les applications médicales il est par-

La présente invention a en outre pour objet un composé de formule I, ou un sel ou produit de solva-tation dé celui-ci acceptable du point de vue physiologique, destiné à être utilisé comme agoniste sélectif d'un récepteur "analogue à la 5-HT^", par exemple comme vasoconstricteur, dans une méthode de traitement du corps humain ou du corps animal, par exemple dans le traitement préventif ou puratif de la migraine. Toutefois, ainsi que cela a été indiqué plus haut, les présents composés peuvent avoir, conformément à l'invention, des organes cibles autres que le système vasculaire carotidien.

La quantité du composé de formule I, ou du sel ou solvat de celui-ci, qui est nécessaire pour produire l'effet biologique souhaité dépend d'un certains nombres de facteurs, tels que le composé particulier utilisé, le but que l'on souhaite atteindre, le mode d'administration et l'état du receveur. On peut par exemple admettre que la dose journalière pour le traitement de la migraine sera compris entre 0,05 et 30 mg par kg de poids corporel. Une unité de prise pourra contenir de 1 à 500 mg d'un composé de formule I.: c'est ainsi que dans une ampoule injectable il pourra y avoir de 1 à 50 mg de ladite substance active, et, dans une unité de prise pour la voie orale, telle qu'un comprimé ou une capsule, il pourra y avoir de 1 à 500 mg de cette substance. De telles unités de prises pourront être administrées une ou plusieurs fois par jour,séparément ou en multiples. Une dose pour la voie intraveineuse pourra aller de 0,05 à 50 mg/kg et sera administrée par exemple sous la forme d'une perfusion à un débit de 0,0005 à 0,2 mg par kg et par minute. Les solutions par perfusées qui conviennent pour cette application peuvent contenir de 0,01 à 10 mg/ml.

Lorsque le composé actif est un sel ou un solvat"'- d'un composé de formule (I) la dose est relative au cation (pour les sels) ou au composé non solvaté.

L'expression "composés de formule (I)"dont il est fait usage dans le présent mémoire comprend aussi les sels et solvats physiologiquement acceptables que forment

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ces composés.

La présente invention a donc aussi pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent,

comme substance active, au moins un composé de formule (I) 5 et/ou l'un de ses sels ou solvats acceptables du point de vue physiologique, associé à au moins un véhicule ou excipient pharmaceutique. Ces compositions pharmaceutiques.peuvent être utilisées dans le traitement préventif ou curatif d'états cliniques pour lesquels il est indiqué 10 d'utiliser un agoniste sélectif d'un récepteur "analogue à la 5-HT^" du présent type, par exemple de la migraine. Le véhicule doit être pharmaceutiquement acceptable pour le receveur et il'doit être compatible avec les autres ingrédients de la composition, c'est-à-dire qu'il ne 15 doit pas avoir un effet destructeur sur ces ingrédients. Le véhicule peut être un solide ou un liquide et il est de préférence associé dans la composition avec au moins un composé de formule (I) sous la forme d'une unité de prise, par exemple d'un comprimé, lequel peut contenir de 0,05 20 à 95 % en poids de la substance active. Si on le désire, d'autres ingrédients doués d'une activité pharmacologique peuvent également être incorporés dans la composition pharmaceutique de l'invention.

Les compositions ou formulations possibles 25 sont notamment celles qui conviennent pour l'administration par les voies orale, rectale, locale (entre autres buccale,, par exemple sub-linguale ) ou parentérale (entre autres sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse). La meilleure voie d'administration pour un patient donné 30 dépend de la nature et de la gravité de l'état à traiter et de la nature du composé actif mais, lorsque cela est possible, on préfère la voie orale.

Les formulations qui conviennent pour l'administration par la voie orale peuvent être présentées 35 sous la forme d'unités discrètes, telles que des comprimés, des capsules, des cachets ou des tablettes fJ

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contenant chacune une quantité déterminée du composé actif ; sous la forme de poudres ou de granulés ; sous la forme de solutions ou de suspensions dans un liquide aqueux ou non aqueux ; ou sous la forme d'une émulsion 5 LH ("huile-dans-l'eau") ou d'une émulsion HL ("eau-dans-l'huile") .

Les formulations qui conviennent pour l'administration par la voie buccale sont notamment des tablettes qui renferment le composé actif et, par exemple, 10 une base aromatisée, telle que du sucre et de la gomme arabique ou de l'adragante, et des pastilles qui contiennent la substance active dans une base inerte, constituées par exemple de gélatine et de glycérol, ou de saccharose et de gomme arabique.

15 Les formulations qui conviennent pour la voie parentérale sont par exemple des solutions aqueuses stériles qui contiennent le composés actifs en une concentration déterminée ; il est bon que la solution soit isotonique par rapport au sang du receveur prévu. Bien que de 20 telles solutions sont administrées de préférence par la voie intraveineuse elles peuvent également être administrées par injection sous-cutanée ou intramusculaire.

Les formulations qui conviennent pour la voie rectale sont de préférence fournies sous la forme 25 de suppositoires à dose unitaire qui contiennent l'ingrédient actif et un ou plusieurs véhicules solides formant la base du suppositoire, par exemple du beurre de cacao.

Les formulations qui conviennent pour l'application locale sont notamment des pommades, des 30 crèmes, des lotions, des pâtes, des gels, des produits à pulvériser (sprays), des aérosols et des huiles.. Les véhicules qui conviennent pour de telles formulations sont notamment la vaseline (pétrolatum ), la lanoline, des polyéthylène-glycols, des alcools et des associations 35 de ces matières.Dans de telles formulations la substance active se trouve de préférence à une concentration comprise entre 0,1 et 15 % en poids.

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Les formulations de l'invention peuvent être préparées par une quelconque méthode appropriée : par exemple on mélangera uniformément et intimement le ou les composés actifs avec des liquides ou avec des 5 véhicules solides finement divisés, ou avec les deux,

en les proportions voulues, puis, si cela est nécessaire, on donnera au mélange obtenu la forme souhaitée. Par exemple on peut fabriquer un comprimé en comprimant un mélange intime comprenant une poudre ou des granulés 10 de la substance active et un ou plusieurs ingrédients facultatifs, tels qu'un liant, un lubrifiant, un diluant inerte ou un dispersant surfactif, ou en moulant un mélange intime de la substance active pulvérisée et d'un diluant liquide inerte.

15 Pour préparer des solutions aqueuses desti nées à être administrées par la voie parentérale on peut par exemple dissoudre le composé actif dans une quantité d'eau suffisante pour atteindre la concentration souhaitée, puis rendre stérile et isotonique la solution obtenue. 20 Ainsi la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) dans la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement préventif ou curatif d'états cliniques dans lesquels il est indiqué d'utiliser un agoniste sélectif 25 pour le type particulier de récepteur "analogue à la 5-HT^" décrit ici, par exemple de la migraine.'

Elle anenbou.tre pour objet une méthode de traitement préventif ou curatif d'états cliniques dans lesquels il est indiqué d'utiliser un agoniste sélectif 30 pour le type particulier de récepteur "analogue à la 5-HT^" décrit ici, par exemple de la migraine, méthode qui utilise un composé de formule (I) ou une - composition pharmaceutique renfermant un tel composé.

Les composés de formule (I)peuvent être 35 préparés, conformément à l'invention, par un quelconque procédé approprié. Par exemple on pourra faire réagir un composé répondant à la formule (II)

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r^V-NHNH2

x (W) K )\

X(CH2)^ (II)

dans laquelle n, m, (W) et X ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un composé de formule (III) ou avec un tel composé dont le radical carbonyle a été protégé (par exemple le diméthyl-acétal)

(III)

dans laquelle i

R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et

2

Y représente soit un radical — CH(R )L dans

2

lequel R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et L représente :

a) un radical éliminable approprié, tel que le chlore, auquel cas le produit initial est aminé,

b) une forme protégée du radical amino, par exemple un radical phtalimido,

auquel cas le produit initial est dé-protégé ,

c) un radical nitro, auquel cas le produit initial est réduit, ou d) un radical -NR^R^ dans lequel et R^ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus à l'exception de l'hydrogène,

soit un radical cyano, et alors le produit initial est réduit .

Les méthodes par lesquelles les produits initiaux peuvent être aminés, déprotégés ou réduits sont bien connues de l'homme du métier.

La réaction de composés (II) et (III) conduisant à un composé de formule (I) peut être effectuée en

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une seule étape (synthèse d'indoles selon Fisher) ou par une étape initiale sans cyclisation, effectuée à basse température, conduisant à un composé répondant à la

1

formule ^ /R

NHN:

0 X (W)

\ / \

<CH2>n <CH2>. Y

1

dans laquelle R , (W), X, Y, m et n ont les significations 10 qui leur ont été données plus haut, suivie d'une cyclisation effectuée au moyen d'un agent approprié, tel qu'un ester polyphosphorique, de manière à obtenir un composé de formule (I).

On peut avoir recours à des méthodes types 15 d'alkylation ou d'arylation à l'azote pour transfor-

3

mer des composés de formule (I) dans lesquels R, R

4

et/ou R représentent l'hydrogène en composés correspon-

3 4

dantsdans lesquels, R, R et/ou R représentent un alkyle ou un aryle tel que définis ci-dessus. 20 Les composés^de formule (I) dans lesquels

R représente un alkyle en peuvent être préparés

à partir du composé correspondant dans lequel R représente H, par traitement avec un agent d'alkylation approprié, tel que l'iodure de méthyle, en particulier 25 dans des conditions basiques, par exemple avec NaH dans le diméthyl-formamide (DMF).

Les composés de formule (I) dans lesquels

3 4

R et R représentent chacun un alkyle en - Cg ou un aryle peuvent être préparés à partir du composé corres-

3 4

30 pondant dans lequel R et R représentént chacun H,

par des méthodes d'alkylation ou d'arylation à l'azote bien connues de l'homme du métier, par exemple par traitement avec l'aldéhyde approprié en présence d'un réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium.

35 Les composés de formule (I) dans lesquels

3 4

R ou R représente un alkyle en C^-Cg ou un aryle peuvent être préparés à partir du composé correspondant

H

13

3 4

dans lequel R et R représentent chacun H, par benzylation à

l'azote à l'aide du benzaldéhyde et d'un réducteur approprié, tel que le borohydrure de sodium, puis alkylation ou arylation à l'azote à l'aide d'un agent approprié, tel que le sulfate de diméthyle, en particulier dans des conditions basiques, par exemple avec anhydre dans du DMF, et enfin débenzylation par hydrogénation catalytique.

dans lesquelles m, n, p, (W) et X ont les significations qui leurs ont été données plus haut, par diazotation, puis réduction. La diazotation est effectuée par exemple au moyen de nitrite de sodium et d'acide chlorhydrique concentré et le composé diazoïque obtenu est réduit in situ, par exemple au moyen de chlorure d'étain(II) dans de l'acide chlorhydrique concentré.

Les anilines de formule XIV) peuvent être préparées par réduction des composés nitrés correspondants de formule (IV)

dans lesquels m, n, p, (W) et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, par exemple par hydrogénation catalytique ou au moyen de chlorure d'étain(II).

Pour préparer les composés nitrés de formule (V) on peut :

(a) faire réagir un composé répondant à la

(V)

formule (VI)

(VI)

14

25

dans laquelle m a la signification indiquée ci-dessus

1

et (W ) représente un radical

Zi Y Y—Z'

/ \ / \

> HN N- ou um ,

\z/

où Y, Z et Z1 ont les significations précédemment données, avec un composé•répondant à la formule (VII)

10 X-(CH2)n-M (VII)

dans laquelle n et X ont les significations qui leur ont été données plus haut et M représente un radical éliminable approprié, tel que le chlore, le brome ou un hydroxy, en particulier dans des conditions basiques, par 15 exemple K^COg anhydre/DMF ou P-TBD/DCM (M = chloro ou bromo) ou DEAD/Ph^P/DME (M = hydroxy), ces dernière conditions convenant pour la préparation de composés de formule (V) dans lesquels (W) représente un radical

Z* Y

où * est un centre de chiralité ; ou, pour préparer un composé de formule (VI) dans lequel m a la signification

1

précédemment donnée et (W ) représente un radical Z ' Y Z ' Y /Y — Z ' '

/ i / \ / \

0 J— i 0 N— ou 0 N-

Z/

30 où Y, Z et Z1 ont les significations qui leur ont été

données plus haut, avec un composé de formule (VII) dans lequel n et X ont les significations qui leur ont été données plus haut et M représente un radical amino, en particulier dans un solvant aprotique, puis effectuer 35 un traitement avec, par exemple, du chlorure d'acétyle ;

11

15

10

20

(b) faire réagir un composé répondant à la formule (VIII)

C

D ' (VIII)

no2

<CH2>m dans laquelle m a la signification qui lui a été donnée plus haut, D représente CH ou N, et C et E ont les significations leur sont données ci-dessous, avec un composé répondant à la formule (IX)

. B

X-(CH2)n"A (IX)

dans laquelle n et X ont les significations qui leur ont été données plus haut et A et B représentent des atomes

15 ou des radicaux aptes à réagir avec, respectivement, des radicaux E et C pour former un radical hétérocyclique

- ('A-B-C-D-E')- , ou faire réagir un composé répondant à la formule (VIIIA)

f

D I W I (VIIIA)

( ^2 ^ m ^

dans laquelle m a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et C et D ont les significations qui leur sont données ci-dessous, avec un composé répondant -à la for-25 mule (IXA) :

B

X-(CH2)p-A^ (IXA)

^ E

dans laquelle n a la signification qui lui a été donnée plus haut, A représente CH ou N, et B et E représente des 30 radicaux capables de réagir avec des atomes ou des radicaux C et D pour former un radical hétérocyclique - ('A-B-C-D- E*) -, de manière à former un composé répondant à la formule (V)1

16

no2

(v)

dans laquelle m, n et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, et -A-B-C-D-E a la même significa-

f

5 tion que (W) dans les composés de formule (V). Pour la préparation, à partir de (VIII) et (IX), de composés de formule (V) dans lesquels A représente N, B représente CO, C représente 0 ou NH, et E représente CO, le radical -A-B est en particulier un radical -N=C=0, C est un radical hydroxyou 10 amino, et E est un radical carboxy ou alcoxycarbonyle ;

pour la préparation, à partir de (VIIIA) et de (IXA), de composés de formule (V) dans lesquels B représente 0 ou NH, C représente CO, D représente N et E représente CO, le radical -D-C est en particulier un radical -N=C=0, b re-15 présente un hydroxy ou un amino, et E représente un carboxy ou un alcoxycarbonyle.

(c) faire réagir un composé répondant à la formule (X)

20 r; no2

XV J I (X)

(CH2>m dans laquelle m a la. signification qui lui a été donnée 25 ci-dessus et M représente un'radical éliminable approprié, tel que le chlore, le brome ou un hydroxy, avec un composé répondant à la formule (XI)

X-CH2)p-(W2) (XI)

30 dans laquelle n et X ont les significations qui leur

2

ont été données ci-dessus, et (W ) représente un radical

Y Z' Z'— Y Y— Z'

\ / \ / \ , où Y, Z et

NH —N NH ou - N NH

35

17

Z1 ont les significations qui leur ont été données plus haut, en particulier dans des conditions basiques, par exemple anhydre/DMF ou P-TBD/DCM (M = chlore ou brome) ou DEAD/Ph^P/DME (M = hydroxy), ces dernières conditions convenant pour la préparation de composés de formu-

2

le (V) dans lesquels (W ) représente un radical

Y.

r \

ou désigne un centre de chiralité ; ou faire

10

15

20

25

réagir un composé de formule (X) dans lequel m a la signification qui lui a été donnée plus haut et M représente un radical amino, avec un composé de formule (XI) dans lequel n et X ont les significations qui leur ont été données plus 2

haut et (W ) représente un radical

Z'-

-Y.

0

-n

\

\

0

ou -

z' N

0

où Y, Z et Z' ont les significations qui leur ont été données plus haut, en particulier dans un solvant aprotique, puis effectuer un traitement avec, par exemple, du chlorure d'acétyle ; ou

(d) cycliser des formules (XII) et (XIIA)

B - C

X-(CH2)n-A

\

un composé répondant à l'une

'(XII)

(CH2>m

30

35

X-(CH2)n-A,

d -

(CH2>m dans lesquelles m, n d,

no2

(XIIA)

e et X ont les significations

A, B, C

qui leur ont été données ci-dessus, en particulier en présence d'un acide, de manière à former une composé de formule (V1) dans lequel m, n et X ont les significations qui ont été données plus haut et -'A - B - C - D - E* désigne le

I

même groupement que (W) dans les composés de formule (V)^

W

18

cette méthode convient pour la préparation de composés de formule (V) dans lesquels W représente un radical Z ' — Y

/ V

. -N. (lorsqu'on passe par le composé (XII)) ou

5 Y — Z'

\

N- (lorsqu'on passe par le composé (XIIA)), où

* désigne un centre de chiralité. Pour la préparation de composés de formule (V) dans lesquels A représente N, B représente CO, C représente NR5, où R5 a la signification qui lui a été donnée plus haut, et E représente CO, le groupement -A-B-C-dans le composé (XII) ou la groupement -B-C-D- dans le composé (XIIA) est en particulier un radical -NH-CO-NH- et E un radical carboxy ou alcoxycar-15 bonyle.

Les composés de formule (V) dans lesquels Y représente NH peuvent être transformés en composés

5 5

de formule (V) dans lesquels Y représente NR , où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus mais ne peut 20 pas représenter l'hydrogène, par traitement avec un agent d'alkylation ou d'arylation approprié, tel que l'iodure de rnéthyle, en particulier dans des conditions basiques, par exemple avec I^CO^ anhydre /DMF.

Les composés de formule (V,) dans les-25 quels Z et/ou Z' représentent CO peuvent être transformés en composés de formule (IV) dans lesquels Z et/ou Z! représentent CH^, par une réduction appropriée, par exemple, lorsque le ou les carbonyles sont adjacents à un atome de carbone, au moyen du borohydrure de sodium ou de l'hydrure de lithium 30 ou d'aluminium (LAH), de manière à former l'alcène, lequel est ensuite hydrogéné catalytiquement. La dernière étape transforme commodément le radical nitro d'un composé (V)

en un radical amino, si bien qu'il n'est pas nécessaire,

pour préparer l'aniline (IV), de passer par une étape de 35 réduction séparée.

a

19

Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XIII)

15

(XIII)

dans laquelle m, C, D et E ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé ou un anion de formule A-B dans lequel A et B ont les significa-10 tions précédemment données, de manière à former un composé répondant à la formule (VI)'

/B " C\

A D ^ 1 (VI')

^ E ^ X(CH0),

2 m dans laquelle m a la signification précédemment indiquée ' ~—^ ^ ,,,1,

et A-B-C-D-E représente le même radical que (W ) dans les

I

composés de formule (VI). Pour la préparation de composés de formule (VI) dans lesquels A représente NH, B repré-20 sente CO, C représente NH et'E représente CO, le groupement A-B est en particulier un anion cyanate, C est un amino et E est uncarboxy ou un alcoxy-carbonyle. La réaction est effectuée dans un solvant polaire et le sel formé est acidifié in situ. Cette méthode convient pour la préparation

1

25 de composés de formule (VI) dans lesquels (W ) représente

Z' Y

un radical / \ dans lequel * désigne un

HN .A*

centre de chiralité.

30 Les composés de formule (VI) peuvent égale ment être - préparés par réaction d'un composé de formule (X)

tel que défini ci-dessus avec un composé répondant à la

2 2

formule H(W ) dans laquelle (W ) a la signification qui lui a été donnée plus haut, en pérticulier en présence

35 d'une base, par exemple d'hydroxyde de sodium.

(!

20

10

Les composés de formule (XI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IXA) dans lequel n, A, B, E et X ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un composé ou un anion de formule C-D dans lequel C et D ont les significations précédemment données, de manière à obtenir un composé répondant à la formule (XI1)

/ B " C\

X - (CH2)n-A D (XI')

^ E ^

dans laquelle n et X ont les significations précédemment données et -'A-B-C-D-E' représente le même radical 2

que (W ) dans les composés de formule (XI). Pour la pré-15 paration de composés de formule (XI) dans lesquels B représente NH, C représente CO, D représente NH et E représente CO, le groupement C-D est en particulier un anion cyanate, B est un amino et E est un carboxy ou un alcoxycarbonyle. La réaction est exécutée dans un 20 solvant polaire, et le sel formé est acidifié in situ.

Les composés de formules (VI1) et (XI')

pour lesquelles, dans (W^) et (W2), B = E = CO, A=0etC=E= C0,'D = 0 respectivement, peuvent être préparés par cyclisation de l'acide dicarboxylique 25 approprié (XIV),par exemple par traitement avec le chlorure d'acétyle.

Les composés de formule (XII) peuvent être préparés par réaction d'un composé répondant à la formule (XV) :

30 B - fCT1'"' N°2

D - (CH2)m 1^-

: /

(XV)

dans laquelle m, B, C, D et E ont les significations 35 qui ont été données plus haut, avec un composé répon-dans à la formule (XVI) :

X-(CH2)n-A

u

21

dans laquelle n et X ont les significations précédemment données et A représente un radical amino, en particulier dans un solvant aprotique.

Les composés de formule (XIIA) peuvent être préparés par réaction d'un composé répondant à la formule (XVII)

^ NO,

D " " "

\

<CH2)m-^">^ (XVII)

10 dans laquelle m a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et D représente un radical amino, avec un composé répondant ,à la formule (XVIII) :

. B-C

X-(CH„) -A (XVIII)

15 * n E

dans laquelle n, A, B, C, E et X ont les significations qui leur ont été données plus haut, en particulier dans un solvant aprotique.

Les composés de formules (VII), (VIII), (VIIIA), 20 (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) et (XVIII) peuvent être obtenus dans le commerce ou peuvent être préparés à partir de matières facilement accessibles, par des méthodes qui sont bien connues de l'homme du métier ou dont on peut trouver la description dans la lité-25 rature chimique.

Les exemples suivants, qui sont donnés à titre d'illustration, feront mieux comprendre l'invention.

Les exemples de synthèse 1 à 12 concerne la préparation de composés de formule (V), qui peuvent être 30 transformés en composés de formule (I) par des étapes analogues à celles qui sont décrites dans les exemples de synthèse 13 à 16. Dans les exemples de synthèse, tous les intermédiaires qui ont un centre de chiralité sont des racémiques,à moins d'indication contraire. Toutes les 35 chromatographies rapides dont il est question dans les exemples de synthèse sont exécutées à l'aide de Kieselguhr 60 de Merck (granularité correspondant aux tamis de 0,062 mm à 0,037 mm d'ouverture de maille).

M

22

Exemple de synthèse 1 :

Préparation du N-méthyl-3-/_4-nitrobenzyl )-2 , 5-dioxo-imidazolidinylméthy^/benzamide.

(a) 4-(4-Nitrobenzyl)imidazolidine-2,5-dione. 5 On chauffe à reflux pendant 1 heure une solution de 4,2 g de p-nitrophénylalanine (Fluka) et 1,62 g de cyana-te de potassium dans 6 ml d'eau. On ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe le mélange à reflux pendant 10 minutes supplémentaires, puis on le refroidit, on le 10 dilue à l'eau et on le filtre. On lave à l'eau le produit retenu par le filtre, on le sèche etl'onobtient ainsi 3,85 g du produit cherché sous la forme d'un solide de couleur i

paille. La RMN H à 200 MHz est en accord avec la structure proposée.

15 On recristallise un échantillon dans l'éthanol et l'on obtient ainsi des aiguilles de couleur crème claire, qui fondent au-dessus de 235°C.

(b) 3-Clorométhyl-N-méthylbenzamide.

2q On ajoute goutte à goutte en 30 minutes, à

0°C, une solution de 4,7 g de chlorure de 3-chlorobenzoyle (Aldrich) dans 35 ml de DCM à un mélange agité, de 4,5 ml de méthylamine aqueuse à 30 % et de 3,6 g de triéthylarnine dans 50 ml de DCM. Lorsque l'addition est terminée on 25 laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une heure, tout en l'agitant. On aj'oute 0,5 ml supplémentaire de méthylamine et on agite le mélange pendant encore 10 minutes, puis on le lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN^avec de l'hydroxyde de 30 sodium aqueux IN et avec une saumure, on le sèche sur MgSO^ et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi le produit cherché sous la forme d'une huile incolore, qui, au repos, se solidifie en donnant un solide blanc.

(c) N-Méthyl-3-/_4 - (4-nitrobenzyl) - 2,5-dioxo-35 imidazolidinylméthy]^/ benzamide

On met 4,0 g du produit de l'étape (a), 3,3 g du produit de l'étape (b) et 2,55 g de K^CO^ anhydre dans

Q

23

25 ml de DMF et on agite à la température ambiante pendant 60 heures. On verse le mélange, tout en agitant énergique-ment, dans 175 ml d'un mélange de glace et d'eau et il se forme ainsi un précipité huileux. On ajoute de l'acétate 5 d'éthyle et on continue d'agiter pendant 1 heure pour solidifier le précipité. On sépare ce dernier par filtra-tion, on le lave à l'eau, avec de l'acétate d'éthyle et avec de l'éther, et on le sèche . On obtient ainsi 4,5 g du produit cherché, sous la forme d'un solide couleur 10 fleur de pêcher.

Exemple de synthèse 2 :

Préparation du ( - ) -4 ' - £ 2-/_4-( 4-nitrobenzy 1 ) -2, 5-dioxo-imidazolidiny_l/éthyl ^--acétanilide.

(a) (-)-4-(4-Nitrobenzyl)imidazolidine-2,5-15 dione.

On adopte la méthode de l'exemple de synthèse

1, étape (a), en utilisant la p-nitro-L-phénylalanine (Fluka) — —

l_<k /p = -88,2° (c = 0,50, dans le méthanol).

(b) Acétate de 2-(4-a.cétamidophény 1 ) éthyle .

20 A un mélange agité, de 34,3 g d'alcool p-amino-phényléthylique (Aldrich) et de 37,5 g de triéthyl-amine dans 10 ml de dioxanne, on ajoute, goutte à goutte à 0°C, une solution de 35,6'ml de chlorure d'acétyle dans 110 ml de dioxanne. Lorsqu'on a terminé l'addition on 25 agite le mélange à la température ambiante pend'ant 17 heures, puis on le verse dans de l'acide chlorhydrique aqueux binormal, on sature par NaCl et on extrait à trois reprises par de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on lave l'extrait global avec de l'eau et avec une saumure, on le 30 sèche sur MgSO^ et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 55,3 g du produit cherché, sous la forme d'un solide brun.

(c) 4'-(2-Hydroxyéthyl)acétanilide.

On agite pendant 1 heure, à la température 35 ambiante, une solution de 55,3 g du produit de l'étape (b) dans 250 ml de méthanol et 500 ml d'une solution aqueuse

U

24

IN de NaOH. On évapore le méthanol sous pression réduite, on ajuste à 4 (au moyen d'acide dhlorhydrique aqueux 2N) le pH de la solution aqueuse qui reste, on sature cette solution par NaCl et on l'extrait à trois reprises par 5 de l'acétate d'éthyle. On réunit les extrait, on lave l'extrait globale avec de l'eau et avec une saumure, on le sèche sur MgSO^ et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi une huile brune, qu'on soumet à une chromato-graphie rapide à travers une colonne de silice en utilisant 10 de l'acétate d'éthyle, puis qu'on fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle : le produit cherché est alors obtenu en une quantité de 51,7 g.

(d) (-)-4'--^2- 4-(4_-Nitrobenzyl )-2 , 5-dioxo-imidazolidinyl_/éthylj- acétanilide.

15 A un mélange, agité, de 10,5 g du produit de l'étape-(a), de 8,0 g du produit de l'étape (c) et de 11,7 g de de triphénylphosphine dans 400 ml de DME on ajoute goutté à goutte, sous azote, une solution de 7,8 g d'azo-dicarboxylate de diéthyle dans 40 ml'de DME. Lorsque 20 l'addition est terminée o.n agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, puis on l'évaporé sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther (1:4 vol./vol.). On obtient ainsi 12,7 g du produit cherché, sous la forme d'un solide — —25

25 jaune clair. /_°<_/q = -97,8° (c =0,50, dans le ' méthanol).

Exemple se synthèse 3.

Préparation de la l-benzyl-3-(4-nitro-benzyl)imidazole-2,4-dione.

30 (a) 3-(4-Nitrobenzyl)imidazolidine-2,4-dione.

On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 5,0 g d'hydantoïne (Aldrich) dans 25 ml d'une solution aqueuse binormale de NaOH, puis on ajoute une solution de 10,8 g de bromure de p-nitrobenzyle 35 (Aldrich) dans 50 ml de méthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on sépare le précipité jaune clair par filtration, on le

H

25

sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi 6,8 g du produit cherché sous la forme de cristaux jaune clair.

(b) l-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)imidazolidine-5 2,4-dione.

A une suspension agitée de 3,5 g de K^CO^ anhydre dans 15 ml de DMF on ajoute, sous azote, une solution de 5,9 g du produit de l'étape (a) dans 15 ml de DMF, puis on ajoute 4,3 g de bromure de benzyle (Aldrich). 10 Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau et on extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on lave l'extrait global avec une saumure, on le sèche sur MgSO^ 15 et on l'évaporé. On obtient ainsi une huile jaune, qu'on soummet à une chromatographie rapide à travers une colonne de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle : on recueille ainsi 7,0 g du produit cherché, sous la forme d'une huile jaune.

20 Exemple de synthèse 4.

Préparation de la 1-benzyl-3-(4-nitrobenzyl) pyrrolidine-2,5-dione.

A une suspension, agitée, de 2,4 g d'anhydride (p-nitro-benzyl)-succinique (JCS Perkin I, 1975, 830) dans 25 10 ml de DCM on ajoute goutte à goutte en 5 mirvutes une solution de 1,2 g de benzylamine (Aldrich) dans 10 ml de DCM. Après un dégagement de chaleur initial on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'évaporé sous pression réduite, opération qui conduit à une mousse 30 incolore, à laquelle on ajoute 20 ml de benzène et 5 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante, puis on le chauffe à reflux pendant 5 heures. On chasse le chlorure d'acétyle par distillation : il reste alors 10 ml de mélange réactionnel, dans 35 lequel un produit solide cristallisé se dépose au cours du refroidissement. On sépare le solide par filtration et on le lave avec du benzène : on obtient ainsi 2,1 g du produit

W

26

cherché, sous la forme d'un solide jaune très clair qui fond à 135 - 137°C.

La RMN "'"H à 200MHz est en accord avec la structure proposée.

5 Exemple de synthèse 5.

Préparation de la 3-benzyl-5-(4-nitrobenzyl)-

oxazolidine-2,4-dione.

(a) Acide 2-hydroxy-3-(4-nitrophény1)propio-' nique.

10 A un mélange, agité, de 6,3 g de p-nitro-

phényl-alanine (Fluka) dans 3,1 ml d'acide chlorhydrique concentré, 80 ml d'acide sirlfurique aqueux à 5 % et 10 ml d'eau on ajoute goutte à goutte en 20 minutes , à 0°C, une solution de 4,6 g de nitrite de sodium dans 18 ml d'eau. 15 Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 2 heures. On extrait le mélange à quatre reprises avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur MgSO^ et on avapore sous pression réduite. 20 On obtient ainsi 3,1 g du produit cherché, sous la forme d ' un solide blanc.

(b) 2-Hydroxy-3-(4-bitrophényl)propionate de méthyle.

On chauffe à reflux pendant 1 he,ure une 25 solution de 3,0 g du produit obtenu à l'étape a) et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 100 ml de méthanol. On évapore les solvants sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatographie rapide à travers une colonne de silice en utilisant un mélange de méthanol et 30 de chloroforme (3:100 vol/vol), ce qui donne 2,7 g du produit cherché sous la forme d'un solide jaune clair.

i

Le spectre de RMN H à 200MHz est en accord avec le structure proposée.

27

(c) 3-Benzyl-5-(4-nitrobenzyl) oxazolidine-2,4-dione.

On ajoute 1,2 g d'isocyanate de benzyle (Aldrich), à la température ambiante, à une solution, 5 agitée, de 2,03 g du produit de l'étape (b)dans 25 ml de toluène. L'addition terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant 40 heures, on évapore le toluène sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatogra-phie rapide à travers une colonne de silice en utilisant du 10 chloroforme : on obtient ainsi 2,9 g du produit cherché, sous la forme d'une huile incolore,qui cristallise au repos. Le produit est recristallisé dans de l'IPA et il est ainsi obtenu, en une quantité de 1,8 g, sous la forme de fines aiguilles blanches, qui fondent à 92 - 93°C.

A

15 La RMN XH à 200MHz est en accord avec la structure proposée.

1

28

Exemple de synthèse 6 :

Préparation de la l-benzyl-4-(4-nitrobenzyl)-imidazolidine-2,5-dione.

On ajoute goutte à goutte à 0°C, en 20 minutes, 3,2 g d'isocyanate de benzyle (Aldrich) à un mélange agité de p-nitrophénylalanine (4,2 g, 'Fluka) et 1,3 g de KOH dans 40 ml d'eau puis on agite le mélange pendant encore 2 heures à 60-70°C, ensuite on le refroidit, on filtre et on traite le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration la matière solide blanche formée, on la lave avec de l'eau glacée et on la sèche sous vide puis on la met en suspension dans 20 ml d'HCl à 50 % et on chauffe" au reflux pendant 2 heures. On refroidit ensuite la suspension, on la dilue à l'eau et on filtre et en séchant la matière restante sous vide on obtient 5,7 g du produit cherché.

Exemple de synthèse 7 :

Préparation de la 5-benzyl-3-/_2-(4-nitrophényl )-éthyl7"imidazolidine-2, 4-dicne.

(a) 5-Benzylimidazolidine-2,4-dione.

On chauffe à reflux pendant 1 heure une solution de 4,9 g -de .DL-^-phénylalanine (Aldrich) et de 2,4 g cje cyanate de potassium dans 9 ml d'eau puis on ajoute 4,5 ml d'HCl concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 10 minutes, ensuite on le refroidit, on le dilue' à l'eau, on sépare parfiltration le précipité formé, on le lave avec de l'eau glacée et on le sèche sous vide, ce qui donne 4,0 g du produit cherché sous la forme d'une substance cristallisée blanche.

(b ) 5-Benzyl-3-/_2 - (4- (nitrophényl) éthy_l/ -imidazolidine-2,4-dione.

On ajoute sous azote une solution de 4,0 g du produit de l'opération 6(a) dans 10 ml de DMF à une suspension agitée de 3,0 g de I^COg anhydre de 10 ml de DMF puis on ajoute une solution de bromure de p-nitro-phénéthyle (4,9 g Aldrich ) dans 5 ml de DMF, on agite

29

ensuite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures puis à 40°C pendant encore 48 heures, on le verse dans de l'eau glacée, on agite pendant 2 heures puis on sépare par filtration le précipité formé qu'on lave à l'eau et qu'on 5 triture avec de l'éthanol, ce qui donne le produit cherché (3,7 g) sous la forme d'une substance solide jaune pâle. Exemple de synthèse 8 :

Préparation de la 3-benzy1-1-(4-nitrobenzy1 ) -imidazolidine-2,4-dione.

10 On ajoute sous azote une solution de 3-benzyl-

imidazolidine-2,4-dione (5,7 g JACS 1965, 3414) dans 10 ml de DMF à une suspension agitée de 4,1 g de K^CO^

anhydre dans 10 ml de DMF puis on ajoute une solution de 6,5 g de bromure de p-nitrobenzyle (Aldrich) dans 10 ml 15 de DMF, on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 72 heures puis on le verse dans de l'eau glacée et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On lave deux fois à l'eau les extraits réunis puis avec une saumure, on les sèche ensuite sur MgSO^ et en évaporant 20 on obtient une matière huileuse jaune que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec du chloroforme, ce qui donne 7,9 g du produit cherché sous la forme d'une substance solide jaune pâle.

Exemple de synthèse 9 :

25 Préparation de la 4-benzyl-1-(4-nitro-

phényl)-l,2,4-triazolidine-3,5-dione.

On chauffe à reflux sous azote pendant 24 heures un mélange de 4-benzylurazole (3,8 g, JCS Perkin II, 1975, 1325), de bromure de p-nitrobenzyle 30 (4,3 g, Aldrich) et de 1, 5 , 7-triazabicyclo_/4 . 4 .0/déc-5-ène sur un support polymère (P-TBD, 6,3 g Fluka) dans 400 ml de DCM puis on sépare le P-TBD par filtration et en évaporant le filtrat on obtient une matière gommeuse que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne 35 de silice avec un mélange 19 :1 en volumes de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 3,8 g du produit cherché sous la forme d'une matière solide.

V*

30

Exemple de synthèse 10 :

Préparation de la 3-benzyl-l-(4-nitrobenzyl)-

pyrrolidine-2,5-dione.

(a) 3-Phénylpropane-1,2,2-tricarboxylate de 5 triéthyle.

On dissout 2,3 g de sodium dans 140 ml d'éthanol anhydre et on ajoute à la solution 24,8 g de 1,1,2-tricarboxylate de triéthyléthane (Aldrich) et 12,8 g de chlorure de benzyle, on agite le mélange sous 10 reflux pendant 18 heures puis on le filtre et on l'évaporé sous vide. A la matière restante on ajoute 100 ml d'eau et on extrait trois à l'éther. On lave les extraits réunis à l'eau, on les sèche sur Mg-SO^ et en les évaporant sous vide on obtient 32,6 g du produit cherché sous la forme 15 d'une matière huileuse d'un jaune clair.

(b) 3-Phénylpropane-1,2-dicarboxylate de diéthyle.

On agite au reflux pendant 46 heures une solution de 23,6 g du produit de l'opération (a) 20 ci-dessus dans 326 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on refroidit, on soumet le précipité formé à trois extractions avec du chloroforme, on réunit les extraits, on les lave deux fois avec du K0H aqueux 2M, on acidifie ensuite à pH 4,0 avec HC1 aqueux 2M et on refroidit. On 25 sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide, ce qui donne 15',7 g du

1

produit cherché dont le spectre de RMN H à 200 MHz est en accord avec la structure indiquée.

(c) Anhydride 3-benzylsuccinique.

30 On met le produit obtenu dans l'opération (b)

en suspension dans 24 ml de chlorure d'acétyle, on chauffe la suspension à reflux pendant 3 heures puis on évapore sous vide, ce qui laisse une matière solide blanche que l'on triture et lave avec de l'éther de pétrole 60-80°C 35 puis que l'on sèche sous vide, ce qui donne 9,7 g du produit cherché dont le spectre de RMN H à 200 MHz est en accord avec la structure indiquée.

/J

31

(d) 3-Benzyl-l-(4-nitrobenzyl)pyrrolidine-2,5-dione.

On ajoute goutte à goutte une suspension de chlorhydrate de p-nitrobenzylamine (8,1 g, Aldrich ) et de 4,3 g de triéthylamine dans 40 ml de DCM à une solution agitée du produit de l'opération (c) ci-dessus (7,6 g)

dans 40 ml de DCM, on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante puis on l'évaporé sous vide,

ce qui laisse une mousse à laquelle on ajoute 82 ml de benzène et 20,5 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante puis on le chauffe pendant 5 heures et on évapore sous vide. On reprend la matière restante dans 400 ml de DCM, on lave trois fois à l'eau puis on sèche sur MgSO^ et on évapore sous vide. En triturant la matière restante avec de l'éther de pétrole puis en la séchant sous vide on obtient 12,7 g du produit cherché dont le spectre de RMN H à 200 MHz est en accord avec la structure indiquée. Exemple de synthèse 11 :

Préparation de l'hydrate du maléate de (-)-2-j_ 5--( 2,5-dioxo-l-(3-phénoxybenzyl)-imidazolidin -4-y_l/méthyl_} - 1H-indol-3-y 1 éthylamine.

(a) 3-Phénoxybenzamide.

On ajoute à 0°C, sous azote, 5,6 g de triéthylamine à une solution agitée de 10,7 g diacide 3-phénoxybenzoïque (Aldrich) dans 75 ml de THF puis on ajoute 4,7 g de chloroformiate de méthyle au-dessous de 5°C et on agite le mélange à 0°C pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 30' ml d'ammoniaque de densité 0,88 et on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures puis on l'évaporé sous vide et on reprend la matière restante dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave les extraits réunis deux fois avec chaque fois 50 ml de NagCOg aqueux à 5 % en poids par volume puis avec 50 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N

32

et 100 ml d'eau, on sèche sur Na^SO^ et en évaporant sous vide on obtient le produit cherché sous la forme d'une matière solide incolore que l'on recristallise dans un mélange 1:2 en volumes d ' acétate d'éthyle et d'éther de 5 pétrole 60-80°C, ce qui donne 6,5 g de produit fondant à 125-127°C et dont le spectre de RMN ^"H à 200 MHz est en accord avec la structure indiquée.

(b) 3-Phénoxybenzylamine.

On ajoute sous azote en 15 minutes une 10 solution de 6,5 g du produit de l'opération (a) ci-dessus dans 75 ml de THF à unesuspension agitée de 2,3 g de LAH dans 100 ml de THF puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures et demie, on le refroidit ensuite à -5°C, on détruit l'excès de LAH en ajoutant avec pré-15 caution 10.0 ml d'une solution aqueuse à 15 % de NaOH en poids par volume et on reprend le mélange dans un mélange de 150 ml et d'eau et 200 ml d'éther. On sépare la phase aqueuse, on extrait à l'éther, on lave les extraits réunis deux fois avec chaque fois 100 ml de NaOH aqueux 2N et 20 deux fois avec chaque fois 200 ml d'eau puis on les sèche sur NagSO^ et en évaporant sous vide on obtient 5,9 g du produit cherché sous la forme d'une matière huileuse i

incolore dont le spectre de RMN H à 200 MHz est en accord avec la structure indiquée.

25 (c) Chlorhydrate du (+)-2-amino-3-(4-nitro-

phényl)propionate de méthyle.

On chauffe à reflux pendant 1 heure et demie une solution de 12,6 g de p-nitro-L-phénylalanine et de 7,5 g d'HCl concentré dant 150 ml de méthanol puis

30 on évapore le solvant sous vide, on triture la matière restante avec de l'éther et on recristallisant dans SVM

on obtient le produit -cherché sous la forme d'une matière

— —25

solide d'un blanc sale, ]_&_! +15,3° (c = 0,55, MeOH) .

(d) ( + )- 2-Isocyanato-3 - (4-nitrophényl)pro-35 pionate de méthyle.

On fait barboter lentement du phosgène dans une suspension au reflux du produit de l'opération (a)

U

33

ci-dessus (5,0 g) dans 75 ml de toluène, pendant 6 heures, puis on refroidit le mélange, on filtre et on lave au toluène. On réunit le filtrat et les liquides de lavage que l'on évapore sous vide, ce qui donne 2,0 g du produit 5 cherché sous la forme d'une matière solide blanche.

(e) ( + )-l-/T-Méthoxycarbonyl-2- (4-nitro-phényl) éthyl_/-3 - (3-phénoxybenzyl)urée.

On ajoute à 0°C, sous azote, une solution de 1,6 g du produit de l'opération (b) dans 1 ml de DCM à 10 une solution agitée du produit de l'opération (d) (2,0 g) dans 20 ml de DCM puis on laisse le mélange revenir à la température ordinaire en 1 heure tout en agitant, on évapore ensuite sous vide et on soumet la matière restante à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec un 15 mélange 2:100 en volumes de méthanol et de chloroforme,

ce qui donne le produit cherché sous la forme d'une substance solide d'un jaune pâle que l'on recristallise dans un mélange 1:2 en volumes de DCM et d'éther. P.F. 112-114°C; q^ + 2 ,6° (c ='0,51 MeOH) , analyse élémentaire en accord 20 avec la structure indiquée.

(f) (-)- 5-(4-Nitrobenzyl-3 - (3-phénoxybenzyl)-imidazolidine-2,4-dione.

On chauffe à 100°C pendant 1 heure et demie une suspension de 2,0 g du produit de l'opération (e) dans 25 70 ml d'HCl aqueux 5N puis on sépare par filtration le précipité blanc sale formé, on le lave à l'eau,'on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 1,3 g du produit cherché en aiguilles blanches, M_7q5 -16,0° (c = 0,51 MeOH).

30 Exemple de synthèse 12 :

On peut transformer les composés de formule

V dans lesquels Y est un groupe ~NH en composés dans

5 5

lesquels Y est un groupe ~^.UR , R ayant la signification précédemment donnée à l'exception de l'hydrogène. 35 A titre d'exemple, on peut méthyler sur l'azote du cycle d'hydantoine le composé de formule V qui a été obtenu dans l'exemple de synthèse 6 précédent, par la méthode suivante.

U

34

Préparation de la l-benzyl-3-méthyl-4-(4-nitrobenzyl)imidazolidine-2,5-dione.

On ajoute goutte à goutte sous azote

3,5 g d'iodure de méthyle à un mélange agité du composé de 5 formule V de l'exemple de synthèse 6 et de 1,9 g de ^CO^ anhydre dans 20 ml de DMF puis on agite le mélange pendant 24 heures à la température ordinaire, on lui ajoute ensuite encore 0,8 ml d'iodure de méthyle et on agite pendant encore 24 heures puis on verse le mélange dans de l'eau 10 et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis deux fois à l'eau puis avec une saumure, on les sèche sur MgSO^ et en évaporant on obtient une matière huileuse jaune que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice avec du 15 chloroforme. On obtient ainsi 3,0 g du produit cherché sous la forme d'une substance cristallisée blanche.

Exemple de synthèse 13 :

On peut transformer les composés de formule V dans lesquels Z et/ou Z' est un groupe ~C = 0 en composés 20 de formule IV dans lesquels Z et/ou Z' est un groupe

A titre d'exemple, on peut transformer les composés de formule V obtenus dans les exemples 3 et 12, d ' imidazolidine-2 , 4-dio.nes en inidazolines-2-ones , par les méthodes suivantes.

Préparation du chlorhydrate de la l-(4-amino-

25 benzyl)-3-benzylimidazolidine-2-one.

de 370 mg de LAH dans 35 ml de THF à une solution agitée 30 du composé de formule V obtenu à l'exemple 8 (3,2 g) dans 35 Ml de THF puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 17 heures, on lui ajoute ensuite 6 ml d'HCl aqueux 2N puis 2 ml d'HCl concentré, on sépare la phase organique qu'on lave avec une saumure puis que 35 l'on sèche sur MgSO^ et que l'on évapore sous vide, ce qui donne 3,0 g du produit cherché sous la forme d'une matière huileuse jaune.

(a) l-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-4-imidazoline-2-one.

On ajoute sous azote en 1 heure une suspension

35

(b) Chlorhydrate de la 1-(4-aminobenzyl ) -

3-benzylimidazolidine-2-one.

On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique, pendant 24 heures, un mélange 5 de 3,0 g du produit de l'opération (a) ci-dessus, 750 mg de charbon palladié à 10 % de palladium et 4,7 ml d'HCl aqueux 2N dans 55 ml d'un mélange 3:2 en volumes d'éthanol et d'eau, la consommation d'hydrogène étant de 1100 ml. On filtre ensuite le mélange sur de la célite, on lave 10 à l'eau chaude et en évaporant le filtrat sous vide on obtient 2,9 g du produit cherché sous la forme d'une

1

matière huileuse jaune dont le spectre de RMN H à 200 MHz et le spectre dé masse sont en accord avec la structre indiquée.

15 Préparation du chlorhydrate de la 4-(4-amino-

benzyl)-l-benzyl-3-méthylimidazolidone-3-one (a) l-Benzyl-3-méthyl-4-(4-nitrobenzyl) -

imidazoline-2-one.

On ajoute goutte à goutte en 25 minutes une 20 solution de 2,0 ml d'acide acétique cristallisable dans 8,3 ml d'IPA à une suspension agitée du composé de formule V obtenu à l'exemple 12 (2,3 g) et de 1,3 g de boro-hydrure de sodium dans 22 ml d'IPA puis on agite le mélange pendant 20 heures à la température ambiante, on 25 lui ajoute encore 30 ml d'IPA et on chauffe à reflux pendant 4 heures puis on refroidit et on ajoute encore 1,3 g de borohydrure de sodium. Au mélange agité on ajoute encore goutte à goutte'une solution de 2,0 ml d'acide acétique cristallisable dans 8,3 ml d'IPA, on 30 chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures puis on le verse dans de l'acide chlorhydrique aqueux 2N et on extrait trois fois à l'éther. On lave les extraits réunis avec une saumure puis on les sèche sur MgSO^ et en évaporant sous vide on obtient 2,2 g du produit cherché 35 sous la forme d'une matière huileuse jaune.

W

36

(b) Chlorhydrate de la 4-(4-aminobenzyl)-

l-benzyl-méthylimidazolidine-2-one. On soumet à une hydrogénation à la température ambiante et la pression atmosphérique, pendant 5 24 heures, un mélange de 2,2 g du produit de l'opération (a), 400 mg de charbon palladié à 10 % de palladium et 4,3 ml d'HCl aq.ueux 2N dans 27,8 ml d'un mélange 3:5 en volumes d'éthanol et d'eau, la consommation d'hydrogène étant d'environ 200 ml. On filtre ensuite 10 le mélange sur de la célite, on lave à l'eau chaude et en évaporant le filtrat sous vide on obtient 2,1 g du produit cherché sous la forme d'une matière solide blanche. Exemple de synthèse 14 :

On peut transformer les composés de formule V 15 qui ont été obtenus aux exemples de synthèse 1 à 12 en composés de formule I par (1) réduction de l'aniline correspondante, (2) transformation de l'aniline en hydrazine correspondante et (3) cyclisation de l'hydrazine en un composéde formule I par la synthèse d'indoles de Fisher. 20 les composés de formule IV obtenus dans l'exemple 13 ne nécessitant que les opérations (2) et (3).

A titre d'exemple, on peut transformer les composés de formule V des exemples 1 et 4 en composés de formule I par les méthodes suivantes. 25 Préparation de la ( +)-2-5-/_ l7(3-méthyl-

aminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-

4-ylméthyl7~lH-indol-3 -yl'} éthylamine .

(a) Chlorhydrate de 3-j_ 4-(4-aminobenzy 1 )-

2, 5-dioxoimidazolidinylméthy]1/-N-méthyl-30 benzamide.

On soumet à une hydrogénation à la température ambiante et à la pression stmosphérique, pendant 5 heures, un mélange de 4,5 g du produit de l'opération (c) de l'exemple de synthèse 1, 250 mg de charbon palladié à 35 10 % de palladium et 5,7 ml d'HCl aqueux 2N dans 75 ml d'un mélange 3:2 en volumes d'éthanol et d'eau, la

37

10

15

20

consommation d'hydrogène étant de 1200 ml. On filtre ensuite le mélange sur Hyflo, on lave à l'eau et en évaporant le filtrat sous vide on obtient 4,6 g du produit cherché sous la forme d'une matière solide ayant une pâle couleur de moutarde.

nutes, une solution de 0,80 g de nitrite de sodium dans 8 ml d'eau à une suspension agitée de 4,5 g du produit de l'opération (d) dans un mélange de 28 ml d'HCl concentré et 16 ml d'eau puis on agite le mélange pendant 15 minutes à 0°C et on lui ajoute ensuite goutte à goutte à -10°C, en 15 minutes, une solution agitée de chlorure stanneux dihydraté dans 23 ml d'HCl concentré. On laisse alors le mélange revenir à la température ambiante en 1 heure puis on sépare par filtration à 0°C le précipité formé qu'on lave avec de l'éther froid et que l'on sèche sous vide, ce qui donne 4,6 g du produit cherché sous la forme d'une matière solide blanche.

mélange de 1,21 g du produit de l'opération (e,) et de 456 mg d'acétal diméth-ylique du 4-chlorobutanal (JACS 1951, 1365) dans 60 ml d'un mélange 5:1 en volumes d'éthanol et d'eau puis on évapore sous vide et on soumet la matière restante à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec un mélange 20:8:1 en volumes de DCM/éthanol/ ammoniaque. On obtient ainsi 275 mg du produit cherché sous la forme d'une matière huileuse de couleur crème pâle.

(b) chlorhydrate du 3-/_ 4-(4-hydrazinobenzyl ) -2,5-dioxoimidazolidinylméthy^/-N-méthyl-benzamide.

On ajoute goutte à goutte à -10°C, en 15 mi-

(c) ( + )-2-£5-/_ 1-(3-Méthylaminocarbonylbenzyl )-2, 5-dioxoimidazolidin -4 - y lmét hy 1_/ - 1H-indol-3-yly éthylamine On chauffe è reflux pendant 2 heures un

38

Préparation de 1a. ( + )-2-/_ 5-( l-benzyl-2,5-

dioxopyrrolidin -3-ylméthyl) -lH-indol-3-yl7-

éthylamine.

(a)' chlorhydrate de la 3-(4-aminobenzyl)-1-benzylpyrrolidine-2,5-dione.

On chauffe à reflux sous azote pendant 3 heures et demie un mélange de 5,0 g du produit de l'opération (a) de l'exemple 4, 17,4 g de chlorure stanneux dihydraté et 3 ml d'HCl concentré dans 100 ml d'éthanol puis on le verse dans 400 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOg, on le sature de NaCl, on alcalinise à pH 8 en ajoutant une quantité supplémentaire de la solution aqueuse saturée de NaHCO^ êt on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On iave deux fois à l'eau les extraits réunis puis deux fois avec une saumure, on les sèche sur MgSO^ et on les évapore sous vide. En faisant cristalliser la matière restante dans un mélange 1:2 en volumes d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80°C puis en la séchant à l'air on obtient 2,9 g du produit cherché.

(b)' Chlorhydrate de la l-benzyl-3-(4-hydrazinobenzyl )pyrrolidine-2, 5-dione.

On opère comme en (b).

(c)' ( + )-2-_/5-( 1-Benzy 1 - 2 , 5-dioxopyrrolidin -3-ylméthyl) - lH-indol- 3- yl_/ ét h y 1 a min e .

On opère comme en (c).

Exemple de synthèse 15 :

On peut transformer les composés de formule I

3 4

dans lesquels R = R = H en composés correspondants de

3 4

formule I dans lesquels R et/ou R ont les significations précédemment indiquées à l'exception de l'hydrogène.

A titre d'exemple on peut, par les méthodes suivantes,alkyler .sur l'azote le composé de formule I de l'exemple 14 (c), et alkyler les deux azotes du composé de formule I provenant du composé de formule V obtenu à l'exemple 2.

39

Préparatiôn de la (_+)-N-méthyl-2-£ 5-/1-(3-méthylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin -4 - ylméthy 1_/-lH-indol-3-yl} éthylamine.

(a) N-Benzyl-2-{,5-/_ 1-(3-méthylcarbamoyl-benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin -4-yl méthyl/-lH-indol-3-yl} éthylamine.

On agite pendant 30 heures à la température ambiante un mélange de 860 m.g du composé de formule I obtenu à l'exemple 14 (c) et de 224 mg de benzaldéhyde dans 9 ml d'éthanol puis on ajoute en plusieurs fois en 10 minutes 80 mg de borohydrure de sodium et on poursuit l'agitation pendant 1 heure_à la température ambiante. On évapore ensuite le solvant sous vide, on reprend la matière restante dans HC1 aqueux 2N, on alcalinise avec NaHCO^ et on sature de K^CO^ puis on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur MgSO^ et on les évapore sous vide, ce qui laisse une mousse jaune pâle que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec un mélange 50:8:1 en volumes de DCM/éthanol/ammoniaque. On obtient ainsi 623 mg du produit cherché sous la forme d'une matière huileuse incolore.

(b) N-Benzyl-N-méthyl-2-{ 5-/_l-(3-méthyl-carbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin -4-ylméthyl_/-lH-indol-3-yl} éthylamine.

On ajoute goutte è goutte, sous azote, 168 mg de sulfate de diméthyle à un mélange agité de 646 mg du produit de l'opération (a) et de 424 mg de KgCO^ anhydre dans 25 ml de DMF puis on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on le verse ensuite dans de l'eau et on extrait sept fois à l'acétate d'éthyle. On lave les estraits réunis à l'eau et avec une saumure, on les sèche sur MgSO^ et en évaporant sous vide on obtient une matière huileuse jaune que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec un mélange 50:8:1 en volumes de DCM/éthanol/ammoniaque, obtenant ainsi 333 mg du produit cherché.

40

(c) (+_)-N-Méthyl-2-£ 5-/_ 1-(3-méthylamino-carbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl_/-lH-indol-3-yl} éthylamine. On soumet à une hydrogénation à la tempé-5 rature ambiante et à la pression atmopshérique, pendant

6 heures, un mélange de 257 mg du produit de l'opération (b) et de 110 mg de charbon à 10 % de palladium dans 16 ml déthanol, la consommation d'hydrogène étant de 12 ml. On filtre ensuite le mélange sur de la célite, on lave à 10 l'éthanol et on évapore le filtrat sous vide, ce qui laisse une matière huileuse incolore que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de silice avec un mélange 50:8:1 en volurnes de DCM/éthanol/ammoniaque. On obtient ainsi 87 mg du produit cherché sous la forme 15 d'une huile incolore.

Préparation de la (-)-N,N-diméthyl-2-£ 5-J_ l-(2-(4-acétylaminobenzyl)éthyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylméthy_l/ - lH-indol-3-yl}-éthylamine.

20 On ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 24 mg de formaldéhyde dans 3,6 ml de méthanol à un mélange agité de 171 mg de composé de formule I provenant du composé de formule V obtenu à l'exemple 2, 30 mg de cyanoborohydrure de sodium et 120 mg d'acide acétique 25 cristallisable dans 3,6 ml de méthanol puis on agite le mélange pendant 2 heures et demie, on lui ajoute' ensuite une solution aqueuse saturée de KgCO^ et on extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une saumure, on les sèche sur MgSO^ et on évapore, 30 ce qui laisse une mousse blanche que l'on soumet à une chromatographie rapide sur une colonne de silice .avec un mélange 30:8:1 en volumes de DCM/éthanol/ammoniaque. On obtient ainsi 155 mg du produit cherché sous la forme d'une huile incolore.

35 Exemple de synthèse 16 :

On peut transformer les composés de formule I en sels correspondants en les traitant avec les acides voulus

I*

41

• A titre d'exemple on peut préparer par la méthode suivante le maléate du composé de formule I provenant du composé de fprume V obtenu à l'exemple de synthèse 4.

Préparation du maléate dihydraté de la 5 ( + ) -2-/1d- (l-benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3

ylméthyl)-lH-indol-3-y1/éthylamine.

On garde pendant 2 heures et demie une solution de 19 mg d'acide maléique et de 58,5 mg du composé de formule I provenant du composé de formule V obtenu à l'exem-10 pie 4, puis on évapore sous vide et on lyophilise la matière solide restante à partir d'eau, ce qui donne 44 mg du produit cherché.

Exemples de synthèse 17 à 28 :

.Les opérations analogues à celles des exem-15 pies 13 à 16 on a transformé les composés de formule V

obtenus dans les exemples 1 à 12 en composés suivants de

1

formule I, composés pour lesquels le spectre de RMN H à 200 MHz, le spectre de masse et l'analyse élémentaire sont en accord avec les structures indiquées. 20 17) (jO-2-£5-/~l-(3-Méthylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylméthy]17-lH-indol-3-yl 3 éthylamine. 1,5 maléate. 0,5 éthyl acétate. P.F. 89-94°C;

18) ( - ) - N , N-Diméthyl-2-/_5-£ 1-J2- (4-acétylaminophényl) éthyiy-2, 5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl3-lH-indol-3-y_l/éthylamine, maléate hydraté, P.F. 71°C (ramollissement 56°C), /7q5-18,3° (c = 0,51, MeOH);

25

19) (+_) -2-/_5 - ( 1-Benzyl-2, 5-dioxopyrrolidin-3-ylméthyl) - 1H-indol-3-yl7 éthylamine, maléate dihydraté ;

30 20) (_+ )-2-{5-_/73-Benzyl-2 , 4-dioxooxazolidin-5-yl ) méthy1J - 1H-indol-3-yl3éthylamine, maléate hydraté ;

21) (+_)-2-j_ 5-(l-Benzyl-3-méthyl-2-oxoimidazolidin-4-ylméthyl ) 1_H - indol-3 - y 1J éthylamine. 1,2 maléate, 0,7 hydrate;

22) (+_) -5 — 5-Benzyl-2 , 4-dioxoimidazolidin-3-ylméthy_l/- 1H-35 indol-3-ylméthylamine, maléate hydraté, P.F. 88-90°C;

n

42

23) 2-j_ 5-(3-Benzyl-2, 4-dioxoimidazolidin-l-ylméthyl ) - 1JH-indol-3-yl/ éthylamine, maléate hydraté. 0,5 éthanolate ;

24) 2-J_ 5-(4-Benzyl-3 , 5-dioxo- 1, 2 , 4-triazol-2-ylméthyl ) - 1_H-indol-3-y]^ éthylamine, maléate hydraté ;

5 25) (+_) — 2 — 5-(3-Benzyl-2 , 5-dioxopyrrolidinylméthyl ) - 1H-indol-3-yl_/-éthylamine. 1,1 maléate, 1,3 hydrate ;

26) (- ) — 2-5-(/_2 , 5-Dioxo-l-(3-phénoxybenzyl ) imidazolidin-4-yl/méthyl} 1H- indol-3- y 1/ éthylamine , maléate hydraté, r±j\* -11,4° (c = 0,52, MeOH);

27) (_+) -N-Méthyl-2-[5-_/—1- (3-méthylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl7-lH-indol-3-yl} éthylamine, maléate hydraté ;

28 ) ( - ) ( N , N-Diméthyl-2-{5-_/—2 , (-dioxo-l-(3-phénoxybenzyl)-imidazolidin-4-ylméthyl_/-lH-indol-3-yl)-éthylamine ,

— —? "S

15 maléate. 1,5 hydrate, /_cL_/ g -7,2° (c =0,56, MeOH) ;

Exemples de synthèse 29 à 91 :

Par des séparations analogues à celles des exemples 1 à 16 on a préparé les composés suivants de formule I

1

dont le spectre de RMN H à 200 MHz, le spectre de masse 20 et l'analyse élémentaire sont en accord avec les structures indiquées.

29) { + 5-(l-Benzyl-2 , 5-dioxoimidazolidin-4-yl )-1H-

indol-3-yl_7sthylamine, chlorhydrate, P.F. 233-240°C (déc. 173-174°C) ;

25 30) (+_)-2-£5-_/2 , 4-Dioxo-3-( 2-phény lét hyl ) imida zolidin - 5-y 1 -méthy.l/-lH-indol-3-yl} éthylamine, maléate. 0,5 hydrate, P.F. 98-100°C ;

31) ( + )-2-{,5-/_ 1- (4-Biphénylylméthyl )-2 , 5-dioxoimidazolidin-4-

ylméthyl/-lH-indol-3-yl}-éthylamine maléate. 1,5 hydrate, 30 — _

P.F. 132-134°C (ramollissement 115°C) ;

(32) (+_) - 2-/_5 - (4-Benzyl-2, 5-dioxoimidazolidin-l-yl) -llH-indol-3-y_l/éthylamine, maléate hydraté, P.F. 130-135°C;

43

34)

35)

36)

37)

38)

39)

40)

41)

42)

(±)-N,N-Diméthyl-2-[5-(l-phényléthyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-

ylméthyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine,maléate. 1,5 hydrate, R.F.65-70°C;

(±)-2-[5-(3-Thényl- 2,4-dioxoimidazolidin-5-ylméthyl)-1H-indol-3-yl]-éthylamine,maléate;

(±)-3-[3-(2-Aminoéthyl)-1H-indol-5-ylméthyl]-5-benzylimidazolidin-2,4-dione, maléate. 1,3 hydrate,P.F.111-113°C (ramollt 88°C);

(±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phénoxybenzyl)imidazolidin-4-yl]méthyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine,maleate dihydraté, rsmollt 75°C;

(±)-2-(5-[(1,3-Dibenzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)méthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine. 1,5 maléate. 1,5 hydrate;

(±)-2-[5-(3-Benzyl-l-méthyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine, maléate. 0^5 hydrate;

(±)-2-(5-[2,5-Dioxo-1-(3-phénylpropyl)imidazolidin-4-ylméthyl]-lg-indol-3-yl}éthylamine, maléate. 0,8 hydrate;

(±)-2-{5-[2-(l-Benzyl-2,5-dioxoimidazolldin-4-yl)éthyl]-lg-indol-3-yl}éthylamine maléate. 0,8 hydrate,.P. F.139°C;

(±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[2,5-dioxo-1-(3-phénoxybenzyl)imida,zolidin-4-ylméthyl]-lg-indol-3-yléthylamine,maléate hydraté ;

(±)-2-[5-(1-Benzyl-3-méthyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine, maléate hydrate ;

(±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(4-phénylsulfonybenzyl)imidazolidin-4-yl]-méthyl)-lH-indol-3-yl]éthylamine, maléate. 1,3 hydraté, ranollt. 80°C (déc. 153-155°C);

44

45)

46)

47)

48)

49)

50)

51)

52)

(±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-l-(3-phënylsulf onybenzyl)imidazolidin-4-yl]-méthyl)-lfl-indol-3-yl]éthylamine, maléate. 1,3 hydrate, P.F.137-139°C (ramollt. 118°C);

(±)-2-[5-{2,5-Dioxo-l-[3-(9-oxafluorene)méthyl]imidazolidin-4-yl}-méthyl-1H-indol-3-yl]éthylamine; maléate. 1,3 hydrate, déc. 124°C;

(±)-N-(4-[5-(3-(2-Aminoéthyl)-lg-indol-5-yl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]méthyl}phénylacétamide; maléate hydraté, déc. 163-165°C;

(±)-2-[5-{[l-(3-Benzamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]méthyl}-1H -indol-3-yl]éthylamine^ maléate "dihydraté, ramollt. 142°C (déc. 175-177°C);

(±) -2-[5-{[1-(4-Anilinocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-méthyl}-1H-indol-3-yl]éthylamine, maléate. 1,8 hydraté, ramollt. 122-124°C (déc. 168-172°C);

(±)-2-[5-{2-[2,5-Dioxo-l-(thién-2-ylméthyl)imidazolidin-4-yl]éthyl}-lg-indol-3-yl]éthylamine. 1,2 maléate hydraté, P.F.145-146°C (ramollt. 140°C);

(±)-2-{5-[1-(4-Méthoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol-3-yl)éthylamine; maléate. 1,3 hydrate,P.F. 149-151°C (ramollt. 100°C);

(±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[2-(2,5-Dioxo-l-thiénylméthylimidazolidin-4-yl)-éthyl]-lfl-indol-3-yl}éthylamine, maléate hydraté;

(±)-N,N-Di-2-propyl-2-{5-[2-(2,5-Dioxo-l-thiènylméthylimidazolidin-4-yl)éthyl]-12-indol-3-yl}éthylamine, maléate hydraté, ramollt. 60°C (dec. 81-83°C);

(±)-2-{5-[1-(4-Chlorobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine.maléate hydraté, ramollt. 104°C (dec. 130°C);

45

54) (±)-2-{4-[3-(2-Aminoéthyl)-12-indol-5-ylméthyl]-2,5-dioxoimidazolidin -1-ylméthyl)-N-méthylbenzamide, maléate dihydraté;

55) (±)-3-[3-(2-Aminoéthyl)-12-indol-5-ylméthyl]-5-thénylimidazolidin-2,4 -dione maléate, déc. 194-196°C;

56) (±)-N-{3-[4-{[3-(2-Diméthylaminoéthyl)-12-indol-5-yl]méthyl}-2,5-dioxoimidazolidin-l-ylméthyl]phényl)benzamide, maléate . éthanolate hydraté, déc. 116-122°G;

57) (±)-N,N-Diméthyl-2-[5-([2,5-dioxo-l-(thién-2-ylméthyl)imidazolidin-4-yl]méthyl}-12-indol-3-yl]éthylamine, maléate, P.F. 114-116°C (ramollt. 80°C);

58) (±)-2- [5-{[2,5-Dioxo-l-(3-phénylaminocarboxybenzyl)imidazolidin-4-yl]-méthyl}-1H-indol-3-yléthylamine. Ij3 maléate. 1^3 hydrate, ramollt. 102°C (déc. 162°C);

59) (±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[2-(l-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)éthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine, maléate. 0,5 hydraté, P-. F. 79-82°C;

60) (±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[1-(3-méthylcarbonylaminophénylméthyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol-3-ylméthyl}éthylamine; maléate. 1,5 hydrate,P.F. 128-130°C;

61) (±)-2-{5-[1-(3-Acétylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4cylméthyl]-12-indol-3-yl}éthylamine. 1,5 maléate hydraté,ramollt. 96°C (déc. 135°C);

62) (±)-2-{5-[1-(2-Acétylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine. 1,5 maléate hydrate,ramollt- 75°C;

63) (±) -2-{5-[1-(3-Isopropylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolin-4-ylméthyl]-lH-indol-3-ylJéthylamine, maléate hydrate, P. F.120-125°C (déc. 146-150°C);

46

64) (±)-2-{5-[3-Méthyl-2,5-dioxo-4-(2-thényl)imidazolidin-1-ylméthylJ-lg-indol-, 3-ylméthyl]-lg-indol-S-ylJéthylamine^ maléate. 0) 8 hydrate,

ramollt: 90-95°C (déc. 180-182°C);

65) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-l-(xanthén-3-yl)imidazolidin-4-yl]méthyl}-1H-

66) (±)-N,N-DIméthyl-2-{5-[1-(3-méthylaminocarboxybenzyl)-2,5-dioxoimidaz-olidin-4-ylméthyl] -lH-indol-3-yl)éthylamine, maléate hydraté;

67) (±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[3-(3-anilinocarbonylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin -5 -ylméthyl] -1H-indol-3-yl)éthylamine, maléate dihydraté, P.F.-120-125°C;

68) (±)-2-[5-(1-[3-(4-Chlorophénylcarbamoyl)benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin -4-ylméthyl}-1H-indol-3-yl]éthylamine, maléate dihydraté,P. F. 144°C;

69) (±)-2-{5-[1-(3-Méthylsulphonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-lH-indol-3-yl}éthylamine, maléate. 0^8 hydrate, P. F. 122°C (ramollt.104°C);

70) (±) -2-{5-[2,5-Dioxo-l-(2-thién-2-yléthyl)imidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine, maléate. 1,5 hydrate, déc. 62°C;

71) (±) -2-[5-{1-[2-(4-Méthoxyphenyl)éthyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl}-lfi-indol-3-yl]éthylamine, maléate;

72) (±)-2-[5-{1-[3-(4-Méthoxyphénylaminocarbonyl)benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4 -ylméthyl) -lfl-indol-3-yl]éthylamine. maléate. 15 hydrate, ramollt.iii°c (déc. 135-136°C);

73) (±)-2-[5-{2-[2-(4-Acétylaminophényl)éthyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl} - 1H-indol -3-yl]éthylamine^ maléate hydraté,P. F'. 126- 127°C ;

74) (±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[2-(5-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)éthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine^ maléate. 0,3 hydrate,P-F.70-71°C;

indol-3-yl]éthylaminejmaléate hydraté, déc. 147°C;

47

76)

77)

78)

79)

80)

81)

82)

83)

84)

(±) -2-{5-[1-(2-N,N-Diméthylcarbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-12-indol-3-yl)éthylamine, maléate. 1^3 hydrate,P.F.119-121°C (ramollt. 93°C) ;

(±)-2-[5-{2-[l-(3-Acétamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]éthyl-1H indol-3-yl]éthylamine. 1,4 maléate. 0,8 hydrate;

(±)-N,N-Diméthyl-2-[5-{2-[1-(3-acétamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin -4-yl]éthyl)éthylamine. 1,6 maléate. 1,8 hydrate;

(±) -2-{5-[(3-(N-Ethylcarbamoyl)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4^ ylméthyl]-1H-indol-3-yl}éthylamine. 1,5 maléate hydraté, P/P. 55°C (ramollt.35°C);

(±)-N-Benzyl-N-méthyl-2-{5-[1-(3-méthylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylméthyl]-12-indol-3-yl}éthylamine,maléate dihydraté;

(±)-2-[5-(2-[1-(4-Acétamidobenzyl)-2,5-dioxomidazolidin-4-yl)éthyl} -H-indol-3-yl]éthylamine. 1,4 maléate. 1,3 hydrate;

(±)-2-{5-[1-(4-Cyanobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylméthyl]-1H-indol -3-yl)éthylamine, maléate hydraté;

(±)-N,N-Diméthyl-2-{5-[1-(4-Cyanobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-12-indol-3-yl}éthylamine, maléate. 1^5 hydrate;-

(±)-N,N-Diéthyl-2-[5-{1-[2-(4-Acétamidophényl)éthyl]-2,5-dioxoimida-zolidin-4-ylméthyl}-12-indol-3-yl]éthylamine, maléate hydrate;

(±)-N-Benzyl-N-méthyl-2-[5-{1-[2-acétamidophényl)éthyl]-2,5-dioxoimid-azolidin-4-ylméthyl}-12-indol-3-yl]éthylamine^ maléate hydrate ;

(±)-N-Méthyl-2-[5-{1-[2-(4-acétamidophényl)éthyl]-2,5-dioxoimidazo lidin-4-ylméthyl}-1H-indol- 3-yl]éthylamine; maléate hydrate ;

48

86) (±)-2-(5-[4 - (3-Méthoxybenzyl) -2 , 5-dioxoimidazolidinylméthyl] - lij-indol-3-yl)éthylamine, maléate hydraté;

87) (±)-2-{5-[4-(4-Méthoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylméthyl]-1H-indol-3-yl)éthylamine, maléate hydraté ;

88) 2-[5-(3-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidinylméthyl)-lg-indol-3-yl)éthylamine maléate. 0j5 hydrate, ramollt.91°C (déc. 149-151°C);

89) 2-[5-(3-Benzyl-2-oxoimidazolidinylmêthyl)-1H-indol-3-yl]éthylamine maléate.

Exemples de formules pharmaceutiques :

10 Dans les exemples qui suivent le composé actif peut être tout composé, de formule I et/ou un sel eu solvat de celui-ci acceptable du point de vue physiologique.

(1) Formules de comprimés :

On peut préparer les formules suivantes A et B 15 par granulation à l'état humide des ingrédients (a) à (c)

avec une solution de la povidone, puis addition du stéarate de magnésium et compression.

Formule A mg/comprimé mg/comprimé

(a) Ingrédient actif 250 250

20 (b) Lactose B.P.(pharmacopée britannique) 210 26

(c)Glycolate d'amidon sodique 20 12

(d) Povidone B.P. 15 9 5E° Stéarate de magnésium 5 3

500 500

25 Formule B mg/comprimé mg/comprimé

(a) Ingrédient actif 250 250

(b) Lactose 150 150

(c) Avicel PH 101 60 26

(d)Glycolate d'amidon sodique 20 12 30 (e) Povidone B.P. 15 9

(f) Stéarate de magnésium 5 5

U

500 500

49

Formule C mg/comprimé

Ingrédient actif 100

Lactose 200

Amidon 50

5 Povidone 5

Stéarate de magnésium 4

359

On peut préparer les formules D et E qui suivent par compression directe du mélange des ingrédients, le lactose de la formule E étant du genre à compression directe.

Formule D mg/comprimé

Ingrédient actif 250

Stéarate de magnésium 4

15 Amidon prégélatinisé NF15 146

400

Formule E mg/comprimé

Ingrédient actif 250

Stéarate de magnésium 5

20 Lactose 145

Avicel 100

500

Formule F (à libération réglée)

25 mg/comprimé

(a) Ingrédient actif 500

(b) Hydroxypropylméthylcellulose 112 (Methocel K4M Premium)

(c) Lactose B.P. 53 30 (d) Povidone B.P.C. 28

(e) Stéarate de magnésium 7

700

On peut préparer cette formule en granulant à l'état humide les ingrédients (a) à (c) avec une solution 35 de la povidone puis en ajoutant le stéarate de magnésium et en comprimant le tout.

H

50

(2) Formules de capsules :

Formule A

On peut préparer des capsules en mélangeant les ingrédients de la formule D ci-dessus et en mettant le 5 mélange dans des capsules en deux parties en gélatine dure. On peut préparer d'une manière semblable la formule B ci-dessous.

Formule B

mg/capsule

10 (a) Ingrédient actif 250

(b) Lactose B.P. 143

(c) Glycolate d'amidon sodique 25

(d) Stéarate de magnésium 2

420

15 Formule C

mg/capsule

(a) Ingrédient actif 250

(b) Macrogol 4000 BP 350

600

20 On prépare la formule C en fondant le Macrogol

4000 BP dans lequel on disperse l'ingrédient actif puis on en garnit des-capsules en gélatine dure en deux parties.

Formule D

mg/capsule

25 Ingrédient actif 250

Lécith-ine 100

Huile d'arachide 100

450

On prépare la formule D en dispersant l'ingrédient 30 actif dans la lécithine et l'huile d'arachide et en garnissant de la dispersion des capsules en gélatine molle élastique.

u

51

Formule E (de capsules à libération réglée)

mg/capsule

5 (c) Lactose BP

(d) Ethyl-cellulose

(a) Ingrédient actif

(b) Cellulose microcristalline

250 125 125 13

513

On prépare cette formule en extrudant le mélange des ingrédients (a) à (c) que l'on met ensuite sous forme 10 de petits grains que l'on sèche et que l'on recouvre d'une membrane pour régler la libération, puis dont on garnit des capsules en deux parties en gélatine dure (3) Formule pour injections intraveineuses

Ingrédient actif 0,200 g

15 Tampon de phosphate stérile apyrogène (pH 9,0) pour 10 ml partie du tampon à 35-40°C puis on complète au volume et on filtre sur un filtre stérile à micropores en recueillant le filtrat dans des fioles stériles en verre de 10 ml (Type 1) 20 que l'on ferme avec des bouchons stériles surmontés d'un scellement.

(4) Formule pour injections intramusculaires Ingrédient actif 0,20 g

Alcool benzylique 0,10 g

25 Glycofurol 75 1,45 g

Eau pour injection q.s. pour 3,00 ml puis on ajoute l'alcool benzylique que l'on dissout et on ajoute 3 ml d'eau. On filtre ensuite le mélange- sur un 30 filtre stérile à micropores et on le met dans des ampoules stériles de 3 ml en verre que l'on scelle.

(5) Sirop

Ingrédient actif 0,2500 g

Solution de sorbitol 1,5000 g

On dissout l'ingrédient actif dans la majeure

On dissout l'ingrédient actif dans le glycofurol

35 Glycérol

Benzoate de sodium Parfum

Eau distillée q.s. pour

1,000 g 0,0050 g 0,0125 ml 5,0 ml

52

On dissout le benzoate de sodium dans une partie de l'eau, on ajoute la solution de sorbitol puis on ajoute l'ingrédient actif qu'on dissout, on mélange la solution avec le glycérol et on complète au volume avec l'eau.

5 (6) Formule de suppositoires mg/suppositoire

Ingrédient actif (63 jUm)* 250

Graisse dure, BP (Witepsol H15 -

Dynamit NoBel) 1770

10 2020

* l'ingrédient actif est employé en une poudre dont au moins 90 % des grains ont un diamètre de 63 /jm ou moins.

On fond le cinquième du Witepsol H15 sur un plateau à chemise de vapeur en nè" dépassant pas 45°C. On tamise par 15 ailleurs l'ingrédient actif sur un tamis à mailles de 200 jum et on l'ajoute à la base fondue tout en mélangeant jusqu'à ce que l'on obtienne une dispersion homogène. Tout en maintenant le mélange à 45°C on lui ajoute le reste du Witepol H15 et on agite pour assurer un mélange homogène. 20 On fait ensuite passer la suspension sur un tamis en acier spécial à mailles de 250 yum et tout en agitant continuellement on laisse refroidir à 40°C. A une température de 38-40°C on met des quantités de 2,02 g du mélange dans des moules en plastique pour suppositoires et on laisse refroidir 25 les suppositoires à la température ambiante.

(7) Formule de pessaires mg/pessaire

Ingrédient actif (63 /jm) 250

Dextrose anhydre 380

30 Fécule de pomme de terre 363

Stéarate de magnésium 7

1000

On mélange directement ces ingrédients et on forme les pessaires en comprimant le mélange.

35 Examen biologique

On a examiné parla méthode suivante les composés de formule I des exemples 1 à 16 pour déterminer leur activité comme agonistes pour le récepteur "5-HT^" qui intervient dans

W

53

la contraction des muscles lisses.

On opère sur les veines saphènes latérales droite et gauche de lapins blancs mâles de Nouvelle Zélande de 2,4 à 2,7 kg qui ont été sacrifiés par une injection 5 intraveineuse de 60 mg/kg de pentabarbitone sodique. De chaque vaisseau on prépare des segments de 3 à 5 mm que l'on suspend entre deux crochets en fil métallique et que l'on plonge dans des bains d'organes de 20 ml contenant une solution de Krebs à pH 7,4 de composition suivante 10 (en triM) : NaCl 118,41, NaHC03 25,00, KC1 4,75, KH2P04 1,19, MgSO^ 1,19, glucose 11,10, et CaClg 2,50. La solution de Kreb contient 30 /jm de cocaine pendant tout l'essai pour empêcher la fixation d'aminés par les neurones sympathiques et on maintient cette solution à 37°C tout en 15 y faisant passer continuellement un mélange gazeux de 95 %

d'oxygène et 5 % de dioxyde de carbone. On mesure l'élévation de la force isométrique des tissus au moyen de transducteurs de déplacement de force Grass FT03C, que l'on enregistre sur un enregistreur à stylet Gould BD-212. 20 On applique une force de 1,0 g à chaque pré

paration et on la ré-établit deux fois au cours d'une période suivante de 30 minutes durant laquelle les tissus sont exposés à 500 /jM de pargyline afin d'inhiber d'une manière irréversible la monoamine oxydase, ainsi qu'à 25 0,1 /jM de phénoxybenzamine pour inactiver les adréno-récepteurs ^ ■ Au bout des 30 minutes on élimine les inhibiteurs en changeant plusieurs fois la solution de Kreb des bains d'organes.

On détermine l'action agoniste des additions 30 cumulées du composé examiné dont la concentration est élevée par incréments unitaires de 0,5 jusqu'à

ce que d'autres additions ne modifient plus la force du tissu, et dans chacun des essais on compare l'activité du composé examiné à celle de la 5-HT. On exprime cette 35 activité par la pJ_ Agg_/ (~log^g_/ M / , M étant la concentration molaire de l'agoniste qui est nécessaire pour produire la moitié de l'effet maximal). Les résultats obtenus sont groupés dans le tableau 1 ci-après.

54

TABLEAU 1

Exemple Activité

P/ A50-/

17 6,31

18 6,22

19 6,55

20 5,96

21 7,53

22 - 7,29

23 5,81

24 4,39

25 5,39

26 7,44

27 6,31

28 ' 6,65

29 6,14

30 6,67

31 6,70

32 4,59

33 6,02

34 6,41

35 5,92

36 7,44

37 5,20

38 6,06

39 6.56

W

55

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

6,62 6,65 6,01 6,64 6,89 6,39 5,81 7,26 5,91 6,56

6.46 6,50 5,31 7,00

5.47 5,58 6,28 5,20

6.62 6,26

5.71 6,26

5.63 6,81 4,84

6.72 6,04 6,33 6,74 6,65 6,57 6,90 6,43 69,5 6 ,83 6,51

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

,45

,50

,31

,81

,93

.63

,19

,50

30

24

55

03

28

56

57

30

Claims (3)

REVENDICATIONS

1.- Procédé pour préparer un composé répondant à la formule I

W N--'" " '• •"

dans laquelle

R, R"'" et R2 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, uo atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

3 4

R et R représentent chacun, indépendamment l'un de 15 l'autre, l'hydrogène, un alkyle en C^-Cg

(y compris un cycloalkyle) ou un aryle (le radical alkyle ou le radical aryle, ce dernier comprenant également le radical benzyle, pouvant porter un ou plusieurs substituants 20 choisis, indépendamment les uns des autres,

dans l'ensemble constitué par les halogènes, •

les alkyles en C.-C. et les aryles), avec la

3

condition que R ne soit ni un radical benzyle ni un radical benzyle substitué dans 4

25 le cas où R désigne H,

m désigne un entier de 0 à 2,

n désigne un entier de 0 à 3,

(W) représente un radical répondant à l'une des formules (i), (ii), (iii) et (iv) :

Z-!—Y Y Z'

/ \ / \

-Nv JÙ- -Nv N-

Z XZ^

(i) , (ii) (iii) (iv)

58

dans lesquelles Y représente l'oxygène, un

5

méthylène ou un radical ^ N-R dont le 5

symbole R représente l'hydrogène, un alkyle en ou un benzyle, Z et Z' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical ^C = 0, "^C = S ou méthylène et le centre de chiralité *, dans les formules (i) et (ii), est sous sa forme (S) ou (R) ou est un mélange de ces deux formes en une proportion quelconque, représente un radical aryle (y compris hétéro-aryle), xanthényle ou dibenzofurannyle, lequel radical X porte éventuellement un atome ou un radical pris dans l'ensemble constitué par : les alkyles en C^-Cg (y compris les cyclo-alkyles),

les aryles (y compris les hétéro-aryles), les alcoxy en C^-C^,,

les aryloxy,

les slkyl-sulfonyles,

les aryl-sulfonyles ,

les halogènes,

le cyano,

le carbamoyle,

les alkyl-carbsmoyles, les dialkyl-carbamoyles,

les aryl-carbamoyles,

les diaryl-carbamoyles,

le carbamoyl-méthyle, les N-alkyl-carbamoyl-méthyles, les N,N-dialkyl-carbamoyl-méthyles, les N-aryl-carbamoyl-méthyles, les N,N-diaryl-carbamoyl-méthyles,. les alcanoylamino,

les aroylamino,

les alcan.oylamino-méthyles , les aroylamino-méthyles,

les alkylsu lfô.n y 1 a m in o r les arylsulfonylamino,

59

les alkylsulfonylamino-méthyles,

les arylsulfonylamino-méthyles,

le sulfamoyle,

les alkylsulfamoyles,

les dialkylsufamoyles,

les arylsulfamoyles et les diarylsulfamoyles,

le ou les radicaux aryles des substituants qui en contiennent pouvant porter un halogène ou un alcoxy en C^,

et des sels et produits de~-solvatation, acceptables du point de vue physiologique, de ces composés,

procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule II

•NHNHn

X<CH2)^ ^CCH2)m'

X (W) iv m

/ \pH i /^y (II>

dans laquelle n, m, (W) et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, avec un composé répondant à la formule (III) ou avec un dérivé de celui-ci protéger par un radical carbonyle

(III)

dans laquelle FL a lasignification qui lui a été donnée

2

ci-dessus et ou bien Y représente un radical -CH(R )L

2

dans lequel R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus et L représente (a)" un radical éliminable approprié, auquel cas on aminé le produit final,

(b) une forme protégée du radical amino, auquel cas on déprotège le produit initial, (c) un radical nitro,

auquel cas on réduit le produit initial,(d) un radical 34 3 4

-NR R dans lequel R et R ont les significations qui

60

leur ont été données plus haut à l'exception de l'hydrogène, ou bien Y représente un radical cyano, auquel cas on réduit le produit initial.

2.- Procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare le composé de formule (II) en diazotant un composé répondant à la formule (IV) .

\ / , (IV)

<CH2>n

10 dans laquelle m, n, p, (W) et X ont les significations qui leurs ont été données ci-dessus, puis on réduit le composé diazoïq-ué.

3.-Procédé selon la revendication 2 dans lequel on prépare le composé de formule (IV) en réduisant un 15 composé répondant à la formule (V) :

NO

X (W)

"w2

Vh2;/ Vh2I <V)

dans laquelle m, n, p, (W) et X ont les significations 20 qui leur ont été données plus haut.

4.- Procédé selon la revendication 3 dans lequel, pour préparer le composé de formule (V) ;

(a) 'on fait réagir un composé rédponant à la formule (VI)

(Ôr"°!

\

<CH2>n,

dans laquelle m a la signification précédemment donnée

1

et (W ) représente l'un des radicaux

M

61

Z1 Y / z '

/ \ , / \

HN N_ BX HN^ Ji-

dans lesquels Y, Z et Z' ont les significations précédemment données, avec un composé répondant à la formule (VII)

X-(CH2)n-M (VII)

dans laquelle n et X ont les significations précédemment données et M représente un radical éliminable approprié ; c on fait réagir un composéde formule (VI) dans lequel m a la signification l'un des radicaux

1

la signification précédemment donnée et (W ) représente

/■—y y—\ /~\

0 J- ' 0 -N- et z/w"

dans lesquels Y, Z et Z' ont les significations précédemment données, avec un composé de formule (VII) dans lequel n et X ont les significations précédemment données et M représente un radical amino ;

(b) on fait réagir un composé répondant à la formule (VIII) :

C

I

D

E (CH2>m^

dans laquelle m a la signification précédemment donnée, D représente CH ou N, et C et E ont les significations données ci-dessous, avec un composé répondant à la formule (IX) g

X_(CH2)n"A/ (IX)

dans laquelle n et X ont les significations précédemment données, et A et B représentent des atomes ou des radicaux capables de réagir respectivement avec ces radicaux E et C

2

(VIII)

62

pour former un radical hétérocyclique - ('A - B - C - D - E") - , ou on fait réagir un composé répondant à la formule (VIIIA) :

Ç

D J.Oj (VIIIA,

c m dans laquelle m a la signification qui lui a été donnée plus haut et C et D ont les singifications qui leur sont données ci-dessous, avec un composé répondant à la formule (IXA) :

B

X"(CH2)n-A~C (IXA)

^ E

dans laquelle m a la signification précédemment donnée, A représente CH ou N, et B et E sont des radicaux capables de réagir avec des atomes ou des radicaux C et D pour former un radical hétérocyclique - ('A-B-C-D-E*)- ;

(c) on fait réagir un composé répondant à la formule (X) :

no2

M (X)

X<CtV„

dans laquelle m a la signification précédemment donnée et M représente un radical éliminable approprié, avec un composé répondant à la formule (XI) :

X-(CH2)n-(W2) (XI)

dans laquelle n et X ont les significations qui leur ont été donm radicaux

2

été données plus haut et (W ) représente l'un des y z' j ' yx xnh nh et

■Z""'

63

10

15

dans lesquels Y, Z et Z1 ont les significations qui leur ont été données plus haut ; ou on fait réagir un composé de formule (X) dans lequel m a la signification qui lui a été attribuée plus haut et M représente un radical amino, avec un composé de formule (XI) dans lequel m et X ont les significations

2

qui leur ont été données ci-dessus et (W ) représente l'un des radicaux :

0

/

N

• Y,

\

et dans lesquels Y, Z et Z' ont les significations qui leur ont été données plus haut ; ou

(d)'. on cyclise un composé répondant à l'une des formule (XII) et (XIIA) :

:-(CH2)n-A'

B - C E

B - C

D - (CH2)

NO,

(XII)

X-(CH2)n-A

D - (CH2)

NO,

(XIIA)

20 dans lesquels m, n, A, B, C, D, E et X ont les significations qui leur ont été données plus haut.

5.- Procédé selon la revendication 4(a) dans lequel on prépare le composé de formule (VI) en faisant réagir un composé répondant à la formule (XIII) :

25

(XIII)

dans laquelle m, C, D et E ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un composé ou un anion de formule A-B où A et B ont les significations précédemment

64

données, pour former un composé de formule (VI).

6.- Procédé selon la revendication 4(a) dans lequel on prépare le composé de formule (VI) en faisant réagir un composé répondant à la formule (X)

no2

m iv y i (X)

X<CH2>„

dans laquelle m et M ont les significations qui leur ont

2

été données plus haut, a.vec un composé de formule H(W )

2

dans lequel (W ) a la signification précédemment donnée.

7.- Procédé selon la revendication 4 ( c ) dans lequel on prépare le composé (XI) en faisant réagir un composé de formule (IXA) dans lequel n, A, B, E et X ont les significations qui leur ont été données plus haut, avec un composé ou un anion de formule C-D, où C et D ont les significations précédemment données, pour former un composé de formule (XI).

8.- Procédé selon la revendication 4 ( d) dans lequel on prépare le composé de formule (XII) en faisant réagir un composé de formule (XV) :

b - cx kît N°2

d - (ch2)m (xv)

E'

dans laquelle m, B, C, D et E ont les significations précédemment données, avec un composé répondant à la formule XVI) :

X-(CH2)n-A (XVI)

dans laquelle m et X ont les significations précédemment données et A représente un radical amino.

9.- Procédé selon la revendication 4(d) dans lequel on prépare le composé de formule (XIIA) en faisant réagir un composé répondant à la formule XVII) :

65

\

<CH2>„

(XVII)

dans laquelle m a la signification précédemment donnée et D représente un radical amino, avec un composé répondant à la formule (XVIII) :

x-(CH2)n-A'

B-C E

(XVIII)

dans laquelle n, A, B, C,.E et X ont les significations 10 qui leur ont été données plus haut.

10.- Procédé selon la revendication 4 ( b) dans lequel le radical -A-B, dans le composé (IX), est un radical isocyanate.

11.- Procédé selon la revendication 5 ou 7 dans lequel A-B ou C-D, respectivement/représente un

15 anion cyanate.

u

Cas : PA0811

Composés hétérocycliques, leur préparation et médicaments qui contiennent de tels composés.

ABREGE DESCRIPTIF

La présente invention concerne des composés de formule (I) :

Xv / \ v 1 (D

<CK2>n (CH2>m ""

dans laquelle 1 2

R, R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone,

3 4

R et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un alkyle en C^-Cg (y compris un cycloalkyle) ou un aryle (le radical alkyle ou le radical aryle, ce dernier comprenant également le radical benzyle, pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis, indépendamment les uns âes autres, dans l'ensemble constitué par les halogènes, •

les alkyles en C.-C. et les aryles), avec la 3

condition que R ne soit ni un radical benzyle ni un radical benzyle substitué dans le cas où R désigne H,

m désigne un entier de 0 à 2,

n désigne un entier de 0 à 3,

(W) représente un radical répondant à l'une des formules (i), (ii), (iii) et (iv) :

rv

Y Z '

\

N-

(ii)

Z-— Y

/ \ "N\

z

(iii)

Y Z '

/ \

- N

(iv)

N-

dans lesquelles Y représente 1 oxygéné, un

5

méthylène ou un radical N-R dont le

5

symbole R représente l'hydrogène, un alkyle en ou un benzyle, Z et Z' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical ^rC=0 , "^C=S ou méthylène et le centre de chiralité *, dans les formules (i) et (ii), est sous sa forme (S) ou (R) ou est un mélange de ces deux formes en une proportion quelconque, représente un radical aryle (y compris hétéro-aryle), xanthényle ou dibenzofurannyle, lequel radical X porte éventuellement un atome ou un radical pris dans l'ensemble constitué par : les alkyles en C^-Cg (y compris les cyclo-alkyles),

les aryles (y compris les hétéro-aryles), les alcoxy en C^-C^,

les aryloxy,

les alkyl-sulfonyles,

les aryl-sulfonyles,

les halogènes,

le cyano,

le carbamoyle,

les alkyl-carbamoyles, les.dialkyl-carbamoyles,

les aryl-carbamoyles ,

les diaryl-carbamoyles,

le carbamoyl-méthyle, les N-alkyl-carbamoyl-méthyles , les N,N-dialkyl-carbamoyl-méthyles, les N-aryl-carbamoyl-méthyles, les N,N-diaryl-carbamoyl-méthyles,

(,%

les alcanoylamino,

les aroylamino,

les alcanoylamino-méthyles,

les aroylamino-méthyles,

les alkylsulfonylamino,

les arylsulfonylamino,

les alkylsulfonylamino-méthyles,

les arylsulfonylamino-méthyles ,

le sulfamoyle,

les alkylsulfamoyles,

les dialkylsufamoyles,

les arylsulfamoyles et les diarylsulfamoyles,

le ou les radicaux aryles des substituants qui en contiennent pouvant porter un halogène ou un alcoxy en C^ — C^*

ainsi que leurs sels et solvats, la préparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques qui en contiennent et leur application en médecine, en particulier pour le traitement de la migraine.

Pas de dessin.-

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Florence

Conseil en Propriété Inarrr""- .2 27, bouio'-"~~"

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