MC1691A1 - Procede de synthese de derives de 4-amino-2-phenylquinolines et intermediaires de synthese - Google Patents
Procede de synthese de derives de 4-amino-2-phenylquinolines et intermediaires de syntheseInfo
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Description
10
RAN 4008/335
La présente invention concerne les 4-amino-2-phé-nylquinolines de formule générale
<j:onr1r2
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• •
I I
"V
b4 ? 1
R vv\
I II I
'V\A/\
i H •. •
R-3 1 2
dans laquelle R et R représentent individuellement l'hy-- - 3 4
drogene ou un alkyle inférieur et R et R représentent individuellement l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, à condition que R^ et R^ ne représentent pas si-15 multanément l'hydrogène.
Le terme "alkyle inférieur", tel qu'on l'utilise dans la présente invention, désigne à la fois des groupes . hydrocarbures a chaîne linéaire et à chaîne ramifiée comportant 1 à 8, de préférence 1 à 4, atomes de carbone com-20 me, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, tertiobutyle et analogues. Le terme "alcoxy inférieur", tel qu'on l'utilise dans la présente invention, désigne des groupes éther d'alkyle dans lesquels le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus. Le terme "halogène", 25 tel qu'on l'utilise dans la présente invention, désigne les atomes d'halogène fluor, chlore, brome et iode.
Dans le contexte de la présente invention, les groupes alkyle inférieur particulièrement préférés sont le méthyle et 1.' éthyle.
3
30 R représente de préférence le chlore, le brome,
le méthyle ou l1éthyle.
Les composés de formule I particulièrement préférés sont : le l-[2-(4-chorophényl)-4-quinolinyl]-N-éthyl-4-pi-péridinecarboxamide, le l-[2-(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-35 quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide, le l-[2-(4-chorophényl)-
C^,
2
4-quinolinyl]-N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide et le 1 — [2 — (4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide.
Les 4-amino-2-phénylquinolines de formule I peuvent être fabriquées par un procédé qui comprend : 5 (a) la réaction d'une 4-halogéno-2-phénylquinoline de formule générale
R4 . ^
S.**
I II I xj
10
I II • . •
^ / \3 • RJ
3 4
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-15 dessus et X représente un atome d'halogène, avec un isoni-pécotamide de formule générale
Ç0NR1R2 /*\
î * III
20 *\ /
N H
1 2
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou
25 (t>) la réaction d'un composé de formule générale
ΰY
■■ •
/ \
• •
I I •' •
on 4 T IV
30 R4\ /%
• • •
I II I
x/vyx
35 dans laquelle R^ et R4 ont les significations indiquées ci-
3
dessus et Y représente un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, avec une aminé de formule générale
NHR1R2 V
5
12
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
La réaction d'une 4-halogéno-2-phénylquinoline de formule II avec un isonipécotamide de formule III, qui est 10 soit un composé connu ou qui peut être facilement préparé au moyen de procédés connus, selon la variante (a) du procédé, peut être réalisée d'une manière connue, en présence ou en l'absence d'un solvant. Lorsqu'on utilise un solvant, les solvants appropriés seront des alcanols inférieurs, des 15 phénols ou autres solvants connus pour être utiles dans les réactions d'échange nucléophile comme le diméthylformamide , le diméthylsulfoxyde et 1'hexaméthylphosphoramide. La réaction peut être réalisée à une température comprise entre environ 70°C et 200°C, de préférence à environ 150°C. Les 20 solvants particulièrement préférés sont le phénol et l'é-thanol. Dans le cas contraire où l'on n'utilise aucun solvant, on- peut faire réagir la quinoline de formule II avec un excès d ' isonipécotamide. Cette réaction a lieu à une température comprise entre environ 100°C et 180°C. 25 La réaction d'un halogénure d'acide de formule IV,
à savoir d'un composé de formule IV dans lequel Y représente un halogène, avec une aminé de formule V, qui est soit un composé connu ou qui peut être facilement préparé au moyen de procédés connus, selon la variante (b) du procédé, 30 peut être réalisée dans des solvants inertes comme des hydrocarbures chlorés, des éthers ou des hydrocarbures, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou le toluène, à une température comprise entre environ 0°C et 100°C, de préférence à environ 20°C.
35 Les procédés courants de transformation d'esters ou
0-
4
d'acides en amides peuvent être employés pour transformer les-composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, en composés de formule I. Par exemple, le traitement d'un mélange d'un acide de 5 formule IV et d'une aminé de formule V comme l'éthylamine dans un solvant inerte avec un agent de déshydratation comme le dicyclohexylcarbodiimide produit un amide de formule I.
Les 4-halogéno-2-phénylquinolines de formule II, 10 dont beaucoup sont nouvelles, peuvent être préparées selon plusieurs procédés.
Ainsi, par exemple, les composés de formule II,
dans laquelle X est le chlore, peuvent être préparés comme l'illustre le schéma réactionnel 1 ci-dessous, dans lequel 3 4
15 R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
Schéma réactionnel 1
R
20
I II
V/'\.
NHL
EtC^C^ ^CC>2Et
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/
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• • •
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25
VI
VII
30
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OH
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I II I
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R \ ^*\ /% /
V
CO->Et
35
IX
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VIII
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5
Là condensation de l'aniline substituée de formule VI,_ qui est soit un composé connu ou qui peut être facilement préparée au moyen de procédés connus, avec l'éthoxy-méthylène-malonate d'éthyle, est réalisée d'une manière 5 connue en chauffant un mélange des constituants, soit tels quels ou dans un solvant tel que l'éther de diphényle ou le toluène, à une température d'environ 120"C. Le composé de formule VII obtenu est ensuite cyclisé d'une manière classique, par exemple en chauffant à une température d'environ 10 200°C à 250°C, en présence d'un solvant organique inerte comme l'éther de diphényle.
La quinoline de formule VIII obtenue est ensuite décarboxylée d'une manière classique en hydrolysant d'abord l'ester avec une base, comme une solution d'hydroxyde de 15 sodium, à une température de, par exemple, 100°C puis en chauffant l'acide obtenu à une température d'environ 250°C, soit dans un solvant organique inerte, comme l'éther de diphényle, ou sans solvant.
La 4-hydroxyquinoline de formule IX obtenue est en-20 suite traitée d'une manière connue avec un agent de chlora-tion, comme 11oxychlorure de phosphore, pour donner une 4-chloroquinoline de formule X.
Enfin, on fait réagir la 4-chloroquinoline de formule X d'une manière connue avec un composé de phényl-25 lithium de formule XI pour produire la 4-chloro-2-phényl-quinoline de formule II recherchée. Cette réaction peut être réalisée, par exemple, dans un solvant inerte comme l'éther de diéthyle ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre environ -80°C et 20°C et sous une at-30 mosphère inerte.
Le schéma réactionnel 2, présenté ci-dessous, illustre un autre cheminement permettant d'obtenir les matériaux de départ de formule II recherchés. Une fois encore, 3 4
R et R , tels qu'on les utilise dans ce schéma réaction-35 nel, ont les significations indiquées ci-dessus.
6
Schéma réactionnel 2
10
15
COCHoCOOEt I ^
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y • • V
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^ Xr3
XIV
20
II
L'ester éthylique de l'acide benzoylacétique de 25 formule XII et l'aniline substituée de formule XIII sont tous deux des composés connus ou peuvent être facilement préparés au moyen de procédés connus.
La réaction des composés de formules XII et XIII est réalisée d'une manière connue qui comprend d'abord la 30 condensation des deux composés en présence d'un solvant organique inerte comme le toluène et d'un acide faible comme l'acide p-toluène-sulfonique au reflux. Le produit est concentré sous vide "puis cyclisé en chauffant à une température comprise entre environ 200°C et 260°C dans un solvant 35 organique inerte comme l'éther de diphényle, pour produire
Of
7
la 4-hydroxy-2-phénylquinoline de formule XIV.
La réaction de la quinoline de formule XIV avec un agent d1halogénation, comme 1'oxychlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, à la température du reflux, 5 éventuellement dans un solvant organique inerte comme 11é-ther de diphényle, produit le matériau de départ de formule II recherché.
Le schéma réactionnel 3 ci-dessous, dans lequel R
4 - 5
et R ont les significations indiquées ci-dessus et R re-
10 présente un groupe alkyle inférieur, présente encore un autre procédé de production des matériaux de départ de formule II.
15
20
R\ /C°2r-
w \
NH-
XV
Schéma réactionnel 3
CH-
R-
I 11
• v •
0
XVI
25
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OH
V
» » • y » , »
v
XR3
XIV
30
II
L'ester de l'acide anthranilique de formule XV et 1'acétophénone substituée de formule XVI sont tous deux des composés connus ou peuvent être facilement préparés au 35 moyen de procédés connus.
8
Ce- procédé de synthèse met en oeuvre initialement la .condensation des composés de formules XV et XVI en présence d'un acide de Lewis, comme le chlorure d'aluminium, dans un solvant à point d'ébullition élevé comme l'éther de diphényle, à la température de reflux, pour produire un composé de formule XIV. Les réactions supplémentaires permettant de produire le composé de formule II recherché sont effectuées en traitant le composé de formule XIV d'une manière décrite en relation avec le schéma réactionnel 2.
Un dernier procédé de production des composés de formule II est illustré par le schéma réactionnel 4, présenté ci-dessous, dans lequel , R4 et X ont les significations indiquées ci-dessus.
9
Schéma réactionnel 4 r4 .
\ ^ \ / V ,0
• • \ V
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XXI *\#/ \r3 i t
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10
L'isatine substituée de formule XVII et 1 ' acéto-phénone substituée de formule XIX sont toutes deux des composés connus ou peuvent être facilement produites au moyen des procédés connus.
5 La transformation d'une isatine de formule XVII en un composé de formule XVIII se déroule de manière classique et met en oeuvre le traitement de 1'isatine substituée avec une base telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol.
10 La condensation du composé de formule XVIII avec
1 ' acétophénone de formule XIX est aussi une réaction classique qui peut être réalisée en chauffant les deux réactifs au reflux dans un solvant tel que l'éthanol, en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium. 15 La transformation de l'acide de formule XX en halo-
génure d'acide de formule XXI est classique et s'effectue par traitement de l'acide avec un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore, au reflux dans un solvant organique inerte comme le 20 toluène.
Enfin, l'halogénure d'acide de formule XXI est transformé à son tour en 4-halogéno-2-phénylquinoline de formule II recherchée par décarbonylation au moyen d'un agent classique comme, par exemple, un catalyseur au rho-25 dium, à température élevée.
Les matériaux de départ de formule IV sont nouveaux et font partie de la présente invention. Ils peuvent être préparés en faisant d'abord réagir un composé de formule II ci-dessus avec un dérivé de 1'acide isonipécotinique de 30 formule générale
(JOOR / \
* î XXII
35
V
H
11
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, pour produire un composé de formule IV dans laquelle Y représente un groupe alcoxy inférieur, à savoir un composé de formule générale
COOR
I •
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• •
I I • •
\]/
r4 . ] IVa
10 \ ^ \ / ^
I
» v • y • , •
v x.
i ii
3 4
15 dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
Si on le désire, on peut ensuite hydrolyser l'ester obtenu pour produire un composé correspondant de formule IV dans laquelle Y représente un groupe hydroxy , à savoir un 20 composé de formule générale
CpOH
/ \
• •
I I
25 "4\ A lvb
• • ^ «
I II I
I II
•v •
^ / \D3
• RJ
30
3 4 ,
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
Si on le désire, on peut ensuite faire réagir l'acide carboxylique avec un agent d'halogénation pour produi-35 re un composé de formule IV dans laquelle Y représente un
12
halogène,, à savoir un composé de formule générale cpox
/ \
• •
I I • •
Y
A IVc
• • •
i m i
• K • , * s •
^ vx.
Y/ \
R3
3 4
dans laquelle R , R et X ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés de formule I se sont avérés être utiles en tant qu'agents anxiolytiques. En mettant en oeuvre les modes opératoires indiqués ci-dessous, on a pratiqué des essais sur les composés de formule I pour déterminer leur activité antimétrazole et leur activité de liaison du 3
H-diazépam. On a aussi déterminé d'une manière classique la toxicité aiguë en 24 heures exprimée en mg/kg)
de chacun de ces composés. Les résultats de ces essais sont présentés sur le tableau 1.
Essai antipentétrazole par intraveineuse (Ptz.)
On utilise, dans cet essai, des souris mâles CF-1, âgées de 45-54 jours, logées dans le même enclos pendant une semaine et privées de nourriture pendant environ 24 heures. Le composé étudié, dispersé dans de la gomme arabique à 5%, est administré oralement, au départ, à trois souris en dose de 1/10 de la dose léthale (DL^q) , telle que déterminée avant l'essai. Une heure plus tard, le pentétra-zole est administré par voie intraveineuse (70 mg/kg ; dose convulsante 100 mg7kg) et on observe, chez les animaux, pendant 30 secondes, la protection contre les convulsions. Si le composé est actif par voie orale, on utilise 8 animaux par dose. La dose (en mg/kg) à laquelle 50% des ani-
13
maux sont protégés des attaques de convulsion est exprimée comme étant la DE,.,.. Calculs : les valeurs DE-» et les
50 50
limites fiducielles à 95% sont calculées au moyen d'un programme de calcul basé sur la méthode de D.J. Finney 5 ("Probit Analysis". Cambridge University Press, Cambridge, England, 19 71).
En utilisant cette méthode, les activités des médicaments standard sont les suivantes :
10 Médicament
DECA (limites fiducielles 95%) b u mg/kg
3,9 (2,3 - 5,9) 1,0 (0,69 - 1,6) 19 (9,7 - 29)
Chlordiazepoxyde Diazépam 15 Sodium Phénobarbital
3 3
Essai de liaison avec H-Diazépam ( H-Dz)
On prépare des fragments corticaux de cerveau de 20 rat et on'met en oeuvre les modes opératoires de liaison tels que décrits par Mohler et Okada (Life Sciences, 20, 2101, 1977), sauf que l'on replace le tampon Krebs par le tampon Tris. Les médicaments sont testées en trois exemplaires. La radioactivité est mesurée par comptage de scin-25 tillations liquides. Les résultats sont exprimés sous forme de CI,-Q qui est la concentration du médicament (en na-
nomoles/litre) nécessaire pour inhiber de 50% la liaison
3 ,
avec H-Diazépam. En utilisant cette méthode, les activités des médicaments standard sont les suivantes :
3 0
Médicament ^SO
35
Diazépam
Flunitrazépam
Flurazépam
5,0 nm/1 1,8 nm/1 15,6 nm/1
14
TABLEAU 1
, ' -3
Compose dé formule I Ptz. H-Dz DLr„
5 0
DE50 CI5o (mg/kg)
(mg/kg) (nm/1)
5 1-[2-(4-Chlorophényl)- 26 9;0 >1000
4-quino 1inyl]-N-éthyl-4-pipér idinecarboxamide
1-[2-(4-Chlorophênyl-4- Aucune 500
10 quinolinyl]-N,N-diéthyl- donnée 4-piper idinecarboxamide
1- [ 2- ( 4-Ch. 1.0 r ophény 1 ) - 6- 15 36 ,0 >1000
fluoro-4-quinolinyl]-4-15 pipéridinecarboxamide
1-[2-(4-Chlorophényl)-4- 9 19,5 >1000
quinolinyl]-N-méthyl-4-pipër idinecarboxamide
20 .
1-[2-(4-Chlorophényl)-4- 24 29,0 >1000
quinolinylJ-4-pipéridinecarboxamide
25 1-[2-(4-Fluorophenyl)-4- >100 1,1 >1000
quinolinyl]-4-pipér idinecarboxamide
1-[6-Fluoro-2-phényl-4- 120 • 3^6 >1000
30 quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
Aucune donnée
N-Ethyl-1-[6-fluoro-2- 58 2,8 >1000
phényl-4-quinolinyl]-4-35 pipéridinecarboxamide
1-[6-Fluoro-2-phényl-4-
>100
13,0
>1000
15
quinolinyl]-N-pcopyl-4-piper idinecarboxamide
1-[ 6-Fluor o-2-( 4-f luoro- 5 1..0 >1000
5 phenyl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide l-[6-Fluoro-2-(4-fluoro- 13 1,8 >1000
phenyl)-4-quinolinyl)-N-10 méthyl-4-piperidinecarboxamide
N-Ethyl-1-[6-fluoro-2-(4- 22 3,0 >1000
• f luoro phenyl ') -4-qui no 1 inyl ] -15 4-piperidinecarboxamide
1-[2-(4-MethyIphëny1)-4- 37 1,7 >1000
quinolinyl]-4-pipér id ine-car boxamide
20 ;
1-[2-(4-BrOmophenyl)-4- 41 35,0 >1000
quinolinyl]-4-piperidinecarboxamide
25 1-[6-Fluoro-2-(4-méthyl- 88 5,4 >1000
phenyl)-4-quino 1inylJ-4-pipéridinecarboxamide
1-[ 6-Chloro-2-(4-methyl- >100 60,0 >1000
30 phenyl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
1-[2-(4-Chlorophényl)-6- >300 70^0 >1000
fluoro-4-quino1inyl-N-3 5 méthy1-4-piperidinecarboxamide
16
l-[6-Chloro-2-(4-£luoro- 29 28,0 >1000
phenyl)-4-quinolinyl]-4-pipér idinecarboxamide
5 l-[6-Chloro-2-(4-fluoro- 37 10,5 >1000
phenyl)-4-quino 1inyl]-N-méthyl-4-pipér idinecarboxamide
10 1-[6-Chloro-2-(4-chloro phényl-4-quino1inyl]-4-pipéridinecarboxamide
1-[6-Chloro-2-phényl-4- 50 96,0 >1000
15 quinolinyl]—4-pipéridine-carboxamide
1-[6-Méthyl-2-phényl-4- 90 28,0 >1000
quinolinyl]-4-piperidine-20 carboxamide l-[2-(4-Fluorophenyl)-6- >100 34^,0 >1000
méthyl-4-quino1inyl]-4-piper idinecar boxamide
2 5 . . .
1-[6-Methyl-2-(4-méthyl- Aucune 290,0
phenyl)-4-quino 1inyl]-4- donnée pipéridinecarboxamide
30 1-[2-(4-Chlorophényl)-6- Aucune 460,0
methy1-4-quinolinyl]-4- donnée pip^ridinecarboxamide l-[2-(4-Chlorophényl)-4- 24 80,0 >1000
35 quinolinyl]-N,N-diméthyl-4-pipéridinecarboxamide
Aucune 205,0 Aucune donnée donnée
Aucune donnée
Aucune donnée
17
indique que le composé n'a pas été essayé au-dessus de la valeur indiquée.
Les composés de formule I sont utiles dans le traitement des attaques de convulsion ou de l'anxiété lors-5 qu'ils sont incorporés dans une forme d'administration convenable.
Une posologie convenable d'un composé de formule I serait d'environ 10 à 500 mg par jour, de préférence d'environ 25 à 200 mg par jour, en une ou plusieurs prises 10 échelonnées. On comprendra, cependant, que l'administration des doses variera de patient à patient et que la posologie pour un patient particulier dépendra du jugement du médecin traitant qui utilisera comme critères, pour fixer la bonne posologie, la taille et l'état du patient, ainsi que la ré-15 ponse du patient au médicament.
Les composés de formule I peuvent être administrés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutique compatible. Un tel véhicule peut être un 20 véhicule inerte organique ou minéral convenant à l'administration parentérale ou ehtérale, par exemple à l'administration orale. Des exemples de ces véhicules sont l'eau, la gélatine, le talc, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, les huiles végétales, les polyalkylène-gly-25 cols, le pétrolatum et analogues. Les préparations pharmaceutiques peuvent être préparées d'une manière classique et les formes d'administrations finies peuvent être des formes d'administration solides, par exemple des comprimés, des dragées, des suppositoires, des capsules et analogues, ou 30 des formes d'administration liquides, par exemple des solutions, des suspensions, des émulsions et analogues. Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme la stérilisation. En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent 35 contenir des adjuvants classiques comme des conservateurs,
18
des stabilisants, des émulsifiants, des agents rehaussant le goût, des agents mouillants, des tampons, des sels pour faire varier la pression osmotique et analogues.
Les exemples suivants illustreront plus en détail 5 l'invention ; toutes les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
Préparation du matériau de départ 4-(N-éthylcarba-•moyl)pipéridine ■
10 (a) Isonicotinate de méthyle
On agite une suspension de 100 g d'acide isonicoti-nique (0,812 mole) dans 250 ml de méthanol et on la refroidit jusqu'à 10°. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, 125 ml d'acide sulfurique en maintenant la 15 température inférieure à 20°. On laisse reposer le mélange pour le faire revenir à la température ambiante et on chauffe ensuite au reflux pendant 4,5 heures. Après l'avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on le verse dans 1 kg de glace et on le rend alcalin avec 235 g de carbonate de so-20 dium. Le solide est filtré, lavé avec de l'eau et de l'éther, puis éliminé. On extrait le filtrat avec 3 x 300 ml d'éther. Les extraits organiques mis en commun sont lavés avec de l'eau et avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et concentrés sous vide pour donner 80 g (65%) de 25 produit brut sous forme d'une huile claire, (b) N-Ethylisonicotinamide
On refroidit dans un bain de glace un mélange de 200 ml d'éthanol et de 20 ml d'eau et on le sature avec de 1'éthylamine pendant 0,5 heure, puis on ajoute, en refroi-30 dissant, 80 g d'isonicotinate de méthyle brut. On refait barboter 1'éthylamine dans le mélange réactionnel pendant 10 minutes, puis on le laisse reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain. On le concentre ensuite sous vide, ce qui donne 82,82 g d'une huile claire qui devient 35 semi-solide en refroidissant.
19
(c) 4-(N-Ethylcarbamoyl)pipéridine
On soumet une solution de 82,8 g (0,551 mole) de N-éthylisonicotinamide dans 600 ml d'ethanol à une hydrogénation sur 0,5 g d'oxyde de platine à 60° et sous 1,425 MPa 5 pendant 5 heures. On laisse le mélange réactionnelrefroidir jusqu'au lendemain et on élimine le catalyseur par filtra-tion. On concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 62,09 g de produit brut. Exemple 2
10 , D'une manière analogue à celle décrite dans l'exem ple 1 , on prépare les matériaux de départ suivants :
(a) 4-(N-méthylcarbamoyl)pipéridine
(b) 4-(N-propylcarbamoyl)pipéridine.
Exemple 3
15 Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-éthyl-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4-Chloro-2-(4-chlorophényl)quinoline
A une solution de 15,3 g (80 mmoles) de 4-bromo-chlorobenzène dans 100 ml d'éther refroidie à -25°, on
20 ajoute 60 ml d'une solution 1,6M de butyl-lithium dans
1'hexane en trois portions, tout en maintenant la température inférieure à -20°. On laisse ce mélange revenir à -5° pendant 15 minutes. On le refroidit ensuite à -20° et on ajoute une solution de 11,45 g (70 mmoles) de 4-chloroqui-
25 noline dans 40 ml d'éther, tout en maintenant la température à -20°. Il se forme une suspension jaune. On laisse la température remonter à 0° pendant 15 minutes puis on agite pendant 20 minutes supplémentaires à 0-10°. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 20 ml d'eau et 20 g d'iode.
30 Après 20 minutes d'agitation, on ajoute 40 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium et on poursuit l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires. On refroidit ensuite ce mélange à 10° et on recueille le solide, ce qui donne 17,65 g du produit, point de fusion 119-122°.
,35
20
(b) Ester éthylique de l'acide 1-[2-(4-chlorophényl)-4 -quinolinyl]-4-pipéridinecarboxylique
On agite un mélange de 10 g (36,4 mmoles) de 4-chloro-2-(4-chlorophényl)quinoline et de 20 ml d'isonipé-cotate d'éthyle et on chauffe à 160-170° pendant 2 heures. On le laisse ensuite refroidir et on le dilue avec 200 ml d'eau et 5 ml d'éthanol. On recueille le solide formé et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 5,5 g de l'ester, point de fusion 124-126°.
(c) Acide l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipé-ridinecarboxylique
On chauffe sur un bain de vapeur pendant 0,5 heure un mélange de 1,5 g (3,8 mmoles) d'ester éthylique de l'acide l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecar-boxylique, de 2,7 ml d'une solution aqueuse 3N d'hydroxyde de sodium et de 50 ml d'éthanol. Ensuite, on le refroidit, on l'acidifie avec de l'acide acétique et on le dilue à l'eau, ce qui donne 1,4 g du produit, point de fusion 245-247°.
(d) Chlorure de l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarbonyle
On agite un mélange de 8,0 g de l'acide préparé ci-dessus, de 24 ml de chlorure de thionyle et de 400 ml de chlorure de méthylène et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On concentre ensuite sous vide ce mélange réactionnel et on recueille le résidu dans l'éther, ce qui donne 8,0 g du chlorure d'acide sous forme d'une solide jaune.
(e) 1 — [2 — (4-Chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-éthyl-4-pipé-ridinecarboxamide
A une solution de 100 ml de chlorure de méthylène saturée à environ 10° avec de 1'éthylamine, on ajoute 2,0 g de chlorure de l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarbonyle sous agitation. On agite ce mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on le lave avec 3 x 500 ml d'eau, on sèche sur du sulfate
de sodium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther, ce qui donne 1,3 g d'aiguilles blanches, point de fusion 231-233°.
Exemple 4
Autre mode de synthèse de l'intermédiaire 4-chloro-2-(4-chlorophénylIquinoline
(a) 2-(4-Chlorophényl)quinolinol
A un mélange agité de 16,52 g (0,1 mole) d'o-amino-benzoate d'éthyle, de 15,46 g (0,1 mole) de p-chloroacéto-phénone et de 250 ml d'éther de diphényle, on ajoute avec précaution 18,67 g de chlorure d'aluminium. On chauffe ce mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le laisse refroidir jusqu'à 60°. On recueille le solide et on le lave avec 2 x 100 ml de toluène. On triture deux fois ce solide dans un mélange de 500 ml d'acide chlorhydrique 6N et de 50 ml d'acétone. Chaque fois que l'on recueille le solide, on le lave avec 100 ml d'acide chlorhydrique 6N, 3 x 100 ml d'eau et 2 x 50 ml d'acétone. On obtient 22,34 g du produit nommé ci-dessus, point de fusion 327-330°C.
(b) 4-Chloro-2-(4-chlorophényl)quinoline
On chauffe au reflux pendant 45 minutes un mélange de 21,6 g de 2-(4-chlorophényl)-4-quinolinol et de 46 ml d ' oxychlorure de phosphore, on refroidit jusqu'à la température ambiante et on le verse avec précaution dans 750 ml d'eau glacée. On neutralise ce mélange avec 146 ml d'une solution à 50% d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 600 ml de chlorure de méthylène en trois portions. On met en commun les extraits, on les filtre à travers 15 q de "Flo-risil" et on concentre sous vide, ce qui donne 19,35 g du composé nommé ci-dessus.
Exemple 5
Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N,N-diéthyl-4-pipéridinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 3(e), mais en utilisant de la diéthylamine au lieu de 1'éthyl-
22
aminé, on prépare le composé nommé ci-dessus, point de fusion 155-157° (déc.), par recristallisation dans l'éthanol. Exemple 6
Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-quinolinyl]-5 4-pipéridinecarboxamide
( a ) 2-(4-Chlorophényl)-6-fluoro-4-hydroxyquinoline On agite un mélange de 140 g (0,617 mole) de 4-chlorobenzoylacétate d'éthyle, de 500 ml de toluène, de 59 ml (0,621 mole) de 4-fluoroaniline et de 3 g d'acide 10 p-toluène-sulfonique et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On concentre ensuite sous vide le mélange réactionnel, ce qui donne 187 g de résidu. On ajoute ce résidu, dilué dans 75 ml d'éther de diphényle, à 500 ml d'éther de diphényle sous agitation et on chauffe à 245° en une por-15 tion. On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à
40°, puis on le dilue avec de l'hexane. On recueille le solide et on le lave avec du chlorure de méthylène, ce qui donne 56 g du produit brut, point de fusion >350°.
(b) 4-Chloro-2-(4-chlorophényl)-6-fluoroquinoline
20 On agite un mélange de 25 g (91 mmoles) de 2-(4-
chlorophényl)-6-fluoro-4-hydroxyquinoline et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore et on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On le laisse ensuite refroidir, on le verse dans de la glace et on le dilue avec 500 ml de chlorure de 25 méthylène. On rend ensuite ce mélange alcalin'avec une solution 3N d1hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 x 20 0 ml de chlorure de méthylène. On met en commun les extraits organiques, on les lave à l'eau et avec de la saumure, on sèche 30 sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide. On recueille le résidu et on le lave avec de l'hexane, ce qui donne 22,2 g du produit sous forme d'un solide brunâtre, point de fusion 169-172°.
(c) 1 — [2 — (4-Chlorophényl)-6-fluoro-4-quinolinyl]-35 4-pipéridinecarboxamide
23
On agite un mélange de 4,4 g (15 mmoles) de 4-chlo-ro-2-(4-chlorophényl)-6-fluoroquinoline, de 3,9 g (30 mmoles) d1isonipécotamide et de 6 g de phénol et on le chauffe dans un bain d'huile à 165-180° pendant 2 heures. Ensuite, 5 on le refroidit et on le dilue avec 100 ml d'eau. On induit la cristallisation en grattant. On recueille le solide et on la lave avec de l'éther, ce qui donne 5,2 g du produit brut, point de fusion 258-260° (déc.). La recristallisation dans un mélange pyridine/eau donne des aiguilles blanc cas-10 sé, point de fusion 259-261°.
Exemple 7
Synthèse du 1-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide
A une solution de 100 ml de chlorure de méthylène 15 saturée à environ 10° avec de la méthylamine, on ajoute, sous agitation, 2,0 g du chlorure d'acide préparé dans l'exemple 3(d). On agite ce mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on le dilue avec 50 ml d'eau. On recueille le solide formé à l'interface et 20 on le sèche, ce qui donne 1,3 g de produit sous forme d'aiguilles blanc cassé, point de fusion 250-254°, et on concentre sous vide. La recristallisation dans l'éthanol donne des aiguilles blanches, point de fusion 252-254°.
Exemple 8
25 Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide
(a) N-Méthylisonipécotamide
On soumet un mélange de 20 g (0,147 mole) de N-mé-thylisonicotinamide, de 100 ml d'éthanol et de 1,2 g 30 d'oxyde de platine à une hydrogénation dans un agitateur de Parr à 60° et sous 0,425 MPa pendant 8 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On cristallise le résidu dans de l'éther, ce qui donne 20,5 g du produit brut, point de fusion 115-121°.
24
(b ); 1 — [ 2 — ( 4-Chlorophényl ) -4-quinolinyl] -N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide
Un mélange de 5,1 g (21 mmoles) de 4-chloro-2-(4-chlorophényl)quinoline, préparé comme dans l'exemple 3(a), 5' de 6,2 g (42 mmoles) de N-méthylisonipécotamide et de 10 g de phénol est agité et chauffé dans un bain d'huile à 160° pendant 3,5 heures. Ensuite, on le refroidit et on le dilue avec 100 ml d'eau. La cristallisation est induite en grattant, en réchauffant et en ajoutant une petite quantité 10 d'éthanol. On recueille le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 7,0 g du produit brut. La recristallisation dans 150 ml de butanol donne 4,6 g du produit, point de fusion 251-255° (déc.).
Exemple 9
15 Synthèse du 1-[2-(4-chlorophényl)-4-auinolinyl]-4-pipéri-dinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 8 , on fait réagir la 4-chloro-2-(4-chlorophényl)quinoline avec 1'isonipécotamide dans le phénol à 170°, ce qui donne le 20 composé nommé ci-dessus, point de fusion 245-247° (déc.) cristallisé dans l'éthanol.
Exemple 10
Synthèse du l-[2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide 25 (a) Acide 2-(4-fluorophényl)-4-quinolinecarboxylique A une suspension de 36,78 g (0,25 mole) d'isatine dans 500 ml d'éthanol, on ajoute 75 ml d'une solution 10N d'hydroxyde de sodium. Après quelques minutes d'agitation, un solide précipite. A ce mélange, on ajoute 35 ml (0,286 30 mole) de p-fluoroacétophénone et on agite et on chauffe au reflux pendant 1,5 heures. On laisse ensuite refroidir légèrement et on acidifie avec 250 ml d'acide chlorhydrique 3N. On recueille le précipité solide, on le lave avec de l'eau et avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 50,6 35 g du produit brut, point de fusion 205-215°C. La recristallisation dans l'éthanol donne 38,8 g de l'acide nommé ci-
25
dessus, .point de fusion .210-213° (déc.).
(b) Chlorure de 2-(4-f luorophényl )-4-quinolinecarbonyle
On agite un mélange de 16,5 g d'acide 2-(4-fluoro-
phényl)-4-quinolinecarboxylique, de 100 ml de chlorure de 5 thionyle et de 50 ml de toluène et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vidé, on traite le résidu avec une quantité supplémentaire de toluène et on concentre de nouveau le mélange sous vide. On lave le résidu avec de l'éther, ce qui 10 donne 16 g du composé nommé ci-dessus sous forme d'un solide jaune.
(c) 4-Chloro-2-(4-fluorophényl)quinoline
On chauffe dans un bain d'huile à 220-235" pendant 40 minutes un mélange de 3 g de chlorure de 2-(4-fluoro-15 phényl)-4-quinolinecarbonyle et de 0,1 g de chlorure de tris-(triphénylphosphine)rhodium(1). On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On filtre les extraits à travers 100 ml de gel de silice et on ajoute une quantité supplémentaire de chlorure de 20 méthylène pour laver la silice. On met en commun les filtrats et on les concentre sous vide, ce qui donne 0,9 g du produit brut, point de fusion 90-93°. La recristallisation dans le méthanol donne un échantillon analytique, point de fusion 91-93°.
25 (d) 1-C2-(4-Fluorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On agite un mélange de 1,44 g de 4-chloro-2-(4-fluorophényl)quinoline, de 1,3 g (10 mmoles) d'isonipécotamide et de 3 g de phénol et on le chauffe dans un bain 30 d'huile à 165-170° pendant 4,5 heures. Ensuite, on le refroidit et on le dilue avec de l'eau. On le rend alcalin avec une solution 3N d'hydroxyde de sodium et on induit la cristallisation en ajoutant de l'éther et en grattant. On recueille le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui 35 donne 1,6 g du produit brut. La recristallisation dans un
26
mélange éthanol/eau donne des aiguilles blanches (0,42 g), point de fusion 218-220° (déc.).
Exemple 11
Synthèse du l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridine 5 carboxamide
(a) 6-Fluoro-2-phényl-4-quinolinol
On agite un mélange de 100 g de p-fluoroaniline, de 160 ml de benzoylacétate d'éthyle, de 200 ml de toluène et de 4 g d'acide p—toluène-suifonique et on le chauffe au re-10 flux avec un piège à eau de Dean-Stark jusqu'à ce que l'on recueille 15 ml d'eau. On concentre ensuite sous vide le mélange réactionnel pour obtenir 275 g d'une huile foncée. On verse cette huile dans 500 ml d'éther de diphényle chauffé à 240°C. Après 40 minutes, on retire la source de 15 chaleur et on laisse le mélange réactionnel refroidir jusqu'à la température ambiante. Ensuite, on le dilue avec de l'hexane et on recueille le solide. On lave ce solide avec de l'hexane et avec du chlorure de méthylène, ce qui donne 104,3 g de 4-fluoro-2-phényl-4-quinolinol, point de fusion 20 298-302°.
(b) 4-Chloro-6-fluoro-l-phénylquinoline
On agite un mélange de 30,4 g (0,127 mole) de 6-fluoro-2-phényl-4-quinolinol et de 65 ml d'oxychlorure de phosphore et on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On 25 concentre ce mélange sous vide, on le dilue avec du chlorure de méthylène et on le verse sur de la glace. On neutralise la phase aqueuse avec une solution 3N d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On met en commun les 30 phases organiques, on les lave à l'eau et avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 34,8 g de résidu. On dissout ce résidu dans le chlorure de méthylène et on filtre la solution à travers un bouchon d'alumine. La concentration du 35 filtrat donne 23,7 g de 4-chloro-6-fluoro-2-phényquinoline , point de fusion 96-99°.
(c) 1-(2-Phényl-6-fluoro-4-quinolinyl)-4-pipéridinecarboxamide
La réaction de la 4-chloro-6-fluoro-2-phénylquino-line et de 1'isonipécotamide d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) donne le composé nommé ci-dessus sous forme de prismes blanc cassé, point de fusion 230-233°, après recristallisation dans l'éthanol.
Exemple 12
Synthèse du N-éthyl-l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) Ester éthylique de l'acide l-[6-fluoro-2-phényl-
4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxylique
On agite un mélange de 9,0 g de 4-chloro-6-fluoro-2-phénylquinoline préparée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 11(b) et de 18 ml d'isonipécotate d'éthyle et on le chauffe dans un bain d'huile à 160-165° pendant 2 heures. On le refroidit ensuite et on le dilue avec de l'eau. L'addition d'éthanol provoque la formation d'un solide que l'on recueille pour obtenir 7,2 g du produit sous forme de prismes blancs, point de fusion 120-124°.
(b) Acide l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéri-dinecarboxylique
A partir de 6,0 g d'ester éthylique de l'acide l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxylique et de 10 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium, traités d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3(c), on obtient 5,6 g du produit sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 255-260° (déc.).
(c) Chlorure de l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-.4-pipéridinecarbonyle
On agite un mélange de 4 g d'acide 1-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxylique, de 12 ml de chlorure de thionyle et de 100 ml de chlorure de méthylène et on lé chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on le concentre sous vide, ce qui
28
donne 4,2 g du produit sous forme d'un solide jaune, point de .fusion 243-245°.
(d) N-Ethyl-l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipé-ridinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 3(e), mais en utilisant du chlorure de l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarbonyle et de 1'éthylamine comme matériaux de départ, on obtient le composé nommé ci-dessus sous forme d'aiguilles de couleur crème, point de fusion 225-227° (déc.) après recristallisation dans le méthanol. Exemple 13
Synthèse du l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-N-propyl-4-pipéridinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 3(e), mais en utilisant du chlorure de l-[6-fluoro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarbonyle et de la propylamine comme matériaux de départ, on obtient le composé nommé ci-dessus sous forme d'aiguilles blanc cassé, point de fusion 196-198° (déc.) après recristallisation dans le méthanol. Exemple 14
Synthèse du l-[6-fluoro-2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 6-Fluoro-4-hydroxyquinoline
On agite un mélange de 216 ml d'éthoxyméthylène-malonate de diéthyle, de 95 ml de 4-fluoroaniline et de 800 ml d'éther de diphényle et on le chauffe lentement jusqu'à 185° en distillant l'éthanol formé. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 245° pendant 1,5 heures. La quantité totale d'éthanol recueillie est de 105 ml. On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à 60° et, à ce moment, on ajoute 250 ml d'hexane. Après l'avoir laissé reposer jusqu'au lendemain, on recueille le produit, on le lave avec de l'hexane et on le sèche, ce qui donne 223 g d'un solide, point de fusion 305-309°.
On agite un mélange du solide ci-dessus, de 600 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium et de 25 0 ml d'eau
29
et on le chauffe au reflux pendant 2 heures. On ajoute ensuite lentement au mélange chaud brun trouble 600 ml d'acide chlorhydrique 3N pour précipiter le produit, à savoir l'acide 6-fluoro-4-hydroxyquinoline-3-carboxylique. On sé-5 pare ce produit du mélange réactionnel refroidi par filtra-tion.
On chauffe lentement ce produit humide et 600 ml d'éther de diphényle à 250° tout en laissant l'eau se séparer par distillation. On maintient le mélange réactionnel à 10 cette température pendant 20 minutes, puis on le laisse refroidir jusqu'à 100°. Ensuite, on ajoute 500 ml d'hexane et on agite le mélange pendant 1 heure. On recueille le produit, à savoir la 6-fluoro-4-hydroxyquinoline, et on le lave avec de l'hexane pour en obtenir 144 g, point de fusion 15 209-212°.
(b) 4-Chloro-6-fluoroquinoline
On agite un mélange de 52 g (0,319 mole) de 6-fluo-ro-4-hydroxyquinoline et de 100 ml d'oxychlorure de phosphore et'on le chauffe au reflux pendant 3 heures. On con-20 centre le mélange réactionnel sous vide. On verse dans de l'eau glacée une suspension du résidu dans le chlorure de méthylène et on neutralise le mélange avec une solution 3N d'hydroxyde de sodium. On sépare la phase organique et on extrait deux fois la phase aqueuse avec 250 ml de chlorure 25 de méthylène. On met en commun les phases organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide. On cristallise le résidu dans l'hexane, ce qui donne 27,95 g du produit, point de fusion 71-74°.
30 (c) 4-Chloro-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)quinoline
A une solution de 4,37 g (25 mmoles) de l-bromo-4-fluorobenzène dans 35 ml d'éther refroidi à -10°, on ajoute 15 ml d'une solution 1,6M de butyl-lithium dans l'hexane par portions, tout en maintenant la température inférieure 35 à 0°. On agite ce mélange à une température inférieure à 0°
°l
30
pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 3,63 g (20 mmoles) de 4-chloro-6-fluoroquinoline dans 20 ml de tétra-hydrofuranne, tout en maintenant la température inférieure à 0°. On agite la solution foncée à la température ambiante 5 pendant 20 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute 5 ml d'eau, 5 g d'iode et 10 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 10 minutes d'agitation, on recueille le solide et on obtient 2,8 g du produit, point de fusion 130-133°.
10- (d) ' l-[6-Fluoro-2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl]-
4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4-chlo-ro-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)quinoline et 1'isonipécotami-15 de comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanc cassé, point de fusion 244-246° (déc.) par recristallisation dans l'éthanol.
Exemple 15 .
Synthèse du l-[6—fluoro-2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl)-
2 0 N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide
On obtient le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4-chlo-ro-6-fluoro-2-(4-fluorophényl)quinoline, préparée comme le décrit l'exemple 14(c), et le N-méthylisonipécotamide comme 25 matériaux de départ. On obtient le produit sous forme de prismes blancs, point de fusion 256-259° après recristallisation dans 1'acétonitrile.
Exemple 16
Synthèse du N-éthyl-l-[6-fluoro-2-(4-fluorophényl)-4-qui-
3 0 no1inyl]-4-pipéridinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 3, on prépare le composé nommé ci-dessus en utilisant le chlorure de l-[6-fluoro—2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarbonyle préparé comme dans l'exemple 12(c) et 1'éthylamine comme 35 matériaux de départ. On obtient le produit sous forme de
C
31
prismes blancs, point de fusion 236-239° après recristalli-sat-ion dans l'éthanol.
Exemple 17
Synthèse du l-[2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridi-5 necarboxamide
(a) 4-Chloro-2-(4-méthylphényl)quinoline
A une solution de 4,3 g (25 mmoles) de p-bromo-toluène dans 75 ml d'éther refroidi à 5°, on ajoute goutte à goutte 15 ml d'une solution 1,6M de butyl-lithium dans 10 l'hexane, tout en maintenant la température inférieure à 5°. On agite ce mélange à 5° pendant 10 minutes et à 30° pendant 10 minutes, puis on le refroidit à -20°. On ajoute une solution de 3,4 g (20 mmoles) de 4-chloroquinoline dans 15 ml d'éther^tout en maintenant la température à -20°. On 15 le laisse se réchauffer jusqu'à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 10 ml d'eau, 5 g d'iode et 60 ml d'une.solution 3N d'hy-droxyde de sodium. Après 20 minutes d'agitation, on sépare la couche organique. On extrait la phase aqueuse avec un 20 volume égale d'éther en trois portions. On met en commun les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide pour obtenir une huile. On dissout cette huile dans le chlorure de méthylène et on filtre la solution à travers un bouchon 25 d'alumine. On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne 2,6 g du produit, point de fusion 75-77°, sous forme d'aiguilles blanc cassé.
(b) l-[2-(4-Méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
30 D'une manière analogue à celle de l'exemple 3(b),
mais en utilisant la 4-chloro-2-(4-méthylphényl)quinoline et l'isonipécotamide comme matériaux de départ, on prépare le produit nommé ci-dessus, point de fusion 230-232°, après recristallisation dans 1'acétonitrile.
32
Exemple 18
Synthèse du l-[2-(4-bromophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridine-carboxamide
(a) Acide 2-(4-bromophényl)-4-quinolinecarboxylique
5 En traitant 29,4 g d'isatine, 47,8 g de p-bromo-
acétophénone et 60 ml d'une solution ION d'hydroxyde de sodium dans 400 ml d'éthanol, selon le mode opératoire de l'exemple 10(a), sans recristallisation, on obtient 62,5 q d'acide 2-(4^Dromophényl )-4-quinolinecarboxylique , point de 10 fusion 238-240° (déc.), sous forme de prismes blanc cassé.
(b) Chlorure de 2-(4-bromophényl)-4-quinolinecarbonyle A partir de 20 g d'acide 2-(4-bromophényl)-4-qui-
nolinecarboxylique traité avec du chlorure de thionyle selon le mode opératoire de l'exemple 10(b), on obtient 16 g 15 de chlorure de 2-(4-bromophényl)-4-quinolinecarbonyle,
point de fusion 139-142° (déc.) sous forme de prismes jaunes .
(c) 2-(4-Bromophényl)-4-chloroquinoline
En traitant 3 g de chlorure de 2-(4-bromophényl)-20 4-quinolinecarbonyle avec du chlorure de tris-(triphényl-phosphine)rhodium(1) selon le mode opératoire de l'exemple 10(c), on obtient 2,2 g de 2-(4-bromophényl)-4-chloroquinoline , point de fusion 115-117° (déc.), après filtration d'une solution dans le chlorure de méthylène à travers de 25 l'alumine.
(d) l-[2-(4-Bromophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 10(d) en utilisant la 2-(4-30 bromophényl)-4-chloroquinoline et 11isonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 247-249° (déc.), par recristallisation dans l'éthanol.
Exemple 19
35 Synthèse du 1-[6-(fluoro-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4-Chloro-6-fluoro-2-(4-méthylphényl)quinoline
A une solution de 4,3 g (25 mmoles) de p-bromo-toluène dans 75 ml d'éther refroidi à 5°, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution 1,6M de butyl-lithium dans l'hexane, tout en maintenant la température inférieure à 5°. On agite ce mélange à 5° pendant 10 minutes et à 30° pendant 10 minutes, puis on le refroidit à -20°. On ajoute une solution de 3,63 g (20 mmoles) de 4-chloro-6-fluoro-quinoline, produite comme le décrit l'exemple 14(b), dans 20 ml d'éther, tout en maintenant la température à -20°. On laisse ensuite revenir à la température ambiante en agitant pendant 15 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute ensuite 10 ml d'eau, 5 g d'iode et 60 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 20 minutes d'agitation, on sépare la couche organique. On extrait la phase aqueuse avec un volume égal d'éther. On met en commun les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne 5,8 g du produit brut sous forme d'une huile orange clair.
(b) l-[6-Fluoro-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4-chlo-ro-6-fluoro-2-(4-méthylphényl)quinoline et 1'isonipécotamide comme 'matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 246-249° (déc.), par recristallisation dans la pyridine.
i
Exemple 20
Synthèse du l-[6-chloro-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) Acide 6-chloro-2-(4-méthylphényl)-4-quinoline-carboxylique
A une suspension de 18,15 g de 5-chloroisatine dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml d'une solution 10N d'hy-droxyde de sodium. A ce mélange, on ajoute 16 ml (0,12 mo-
34
le) de p-méthylacétophénone et on agite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 3,2 heures. On le concentre ensuite sous vide et on dilue le résidu à 250 ml avec de l'eau. On précipite l'acide nommé ci-dessus sous forme d'un 5 solide jaune foncé en ajoutant de l'acide acétique. Par recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient 31,6 g de l'acide nommé ci-dessus sous forme d'un solide jaune foncé.
(b) Chlorure de 6-chloro-2-(4-méthylphényl)-4-quinoline-carbonyle
10 On agite un mélange de 28,4 g d'acide 6-chloro-2-
(4-méthylphényl)-4-quinolinecarboxylique, de 100 ml de chlorure de thionyle et de 200 ml de toluène et on le chauffe au reflux pendant 1,5 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide, on traite le résidu avec 15 une quantité supplémentaire de toluène et on concentre de nouveau le résidu sous vide. On recristallise le résidu dans 300 ml d'heptane, ce qui donne 17,7 g du composé nommé ci-dessus sous forme d'un solide jaune.
(c) 4 ,6-Dichloro-2-(4-méthylphényl)quinoline
20 on chauffe un mélange de 3 g de chlorure de 6-chlo-
ro-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinecarbonyle et de 0,2 g de chlorure de tris(triphénylphosphine)rhodium-1) dans un bain d'huile à 180-200° pendant 40 minutes. On refroidit le mélange réactionnel et on l'extrait avec du chlorure de mé-25 thylène. On filtre les extraits à travers 75 ml d'alumine et on utilise une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène pour laver l'alumine. On met en commun les filtrats et on les concentre sous vide, ce qui donne 0,8 g du produit brut, point de fusion 123-125°. 30 (d) 1-[6-Chloro-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On agite un mélange de 2,02 g (7 mmoles) de 4,6-di-chloro-2-(4-méthylphényl)quinoline, de 1,6 g (12 mmoles) d1 isonipécotamide, de 5 g de phénol et de petites quantités 35 d'iodure de sodium et de poudre de cuivre et on le chauffe
35
à 160° pendant 4 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel jusqu'à 50 ml avec de l'eau et on le rend alcalin en ajoutant une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. L'addition d'acétate d'éthyle et d'éther induit la cristal-5 lisation de 2,7 g d'un produit brut humide, point de fusion 260-265°. On obtient le composé nommé ci-dessus sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 265-267° (déc.) par recristallisation dans l'éthanol.
Exemple 21
10 Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-quinolinyl]-N-méthy1-4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4-chlo-ro-2-(4-chlorophényl)-6-fluoroguinoline, préparée comme le 15 décrit l'exemple 6(b), et le N-méthylisonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles incolores, point de fusion 270-282° (déc.) par re-cristallisâtion dans la pyridine.
Exemple 22
20 Synthèse du l-[6-chloro-2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) Ester éthylique de l'acide 6-chloro-4-hydroxy-quinoline-3-carboxylique
A partir d'un mélange de 216 g d'éthoxyméthylène-25 malonate de diéthyle, de 127,6 g de p-chloroaniline et de 800 ml d'éther de diphényle chauffé d'abord à 150-160° pendant 15 minutes, puis à 245° pendant 20 minutes, on obtient par refroidissement le composé nommé ci-dessus sous forme d'un précipité. On recueille ce précipité et on le lave à 30 l'eau et avec de l'hexane pour obtenir 245 g d'un produit brut humide que l'on utilise directement dans la réaction d'hydrolyse décrite ci-dessous.
(b) 6-Chloro-4-hydroxyquinoline
A partir de l'ester éthylique de l'acide 6-chloro-35 4-hydroxyquinoline-3-carboxylique, que l'on fait réagir
1
36
d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 14, on -obtient le composé nommé ci-dessus, point de fusion 265-268°, après recristallisation dans l'éthanol. (c) 4,6-Dichloroquinoline 5 A partir de 93,6 g de 6-chloro-4-hydroxyquinoline et de 200 ml d'oxychlorure de phosphore que l'on fait réagir d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 4(b), on obtient 63,6 g du composé nommé ci-dessus sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 101-104°. 10 (d) 4,6-Dichloro-2-(4-fluorophényl)quinoline
A une solution de 5,5 ml (50 mmoles) de 1-bromo-4-fluorobenzène dans 70 ml d'éther refroidi à -40°, on ajoute 21 ml d'une solution 2,4M de butyl-lithium dans l'hexane tout en maintenant la température inférieure à 15 -15°. On agite ce mélange à -15° pendant 15 minutes. On ajoute une solution de 7,42 g (40 mmoles) de 4,6-dichloro-quinoline dans 40 ml de tétrahydrofuranne tout en maintenant la température à -20°. On laisse la température remonter jusqu'à 0° pendant 15 minutes. Au mélange réactionnel, 20 on alors ensuite 10 ml d'eau, 10,16 g (40 mmoles) d'iode et 15 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 10 minutes d'agitation, on refroidit ensuite ce mélange à 5° et on recueille le solide. On dissout ce solide dans le chlorure de méthylène et on filtre la solution à travers un 25 bouchon d'alumine. On concentre le filtrat sous vide, ce qui donne un résidu que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 5,7 g du produit brut, point de fusion 150-156°.
(e) 1-C 6-Chloro-2-(4-fluorophényl)-4-quinolinyl]-30 4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4,6-di-chloro-2-(4-fluorophényl')quinoline et 1 ' isonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme 35 d'aiguilles blanches, point de fusion 250-252° (déc.), par recristallisation dans l'éthanol.
37
Exemple 23
Syn-thèse du 1 -C6-chloro-2-(4-fluorophényl ) -4-quinolinyl] -N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière 5 analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4,6-di-chloro-2-(4-fluorophényl)quinoline, préparée domme le décrit l'exemple 22, et le N-méthylisonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanc cassé, point de fusion 260-265° (déc.), par 10 recristallisation dans un mélange pyridine/eau.
Exemple 2 4
Synthèse du l-[6-chloro-2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4,6-Dichloro-2-(4-chlorophényl)quinoline 15 A une solution de 4,78 g (25 mmoles) de 1-bromo-
4-chlorobenzène dans 40 ml d'éther refroidi à -10°, on ajoute 15 ml d'une solution 2,4M de butyl-lithium dans l'hexane, tout en maintenant la température inférieure à 0°. On agite ce mélange à 0° pendant 15 minutes. On ajoute 20 une solution de 3,96 g (20 mmoles) de 4,6-dichloroquinoli-ne, préparée comme le décrit l'exemple 22(c), dans 20 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température à 0°. On maintient l'agitation à 0° pendant 25 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute alors 10 ml d'eau, 5 g d'iode et 25 50 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 10 minutes d'agitation, on refroidit ensuite ce mélange à 5° et on recueille le solide. On lave ce solide avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne 6,23 g du composé nommé ci-dessus, point de fusion 204-208°. 30 (b) 1-[6-Chloro-2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On agite un mélange de 3,1 g de 4 ,6-dichloro-2-(4-chlorophényl)quinoline, de 2,56 g (20 mmoles) d'isonipécotamide et de 10 g de phénol et on le chauffe dans un bain 35 d'huile à 160-170° pendant 4 heures. Ensuite, on le refroi
38
dit et on le dilue à l'eau. On le rend alcalin avec une solution 3N d'hydroxyde de sodium et on induit la cristallisation en ajoutant de l'éther et en grattant. On recueille le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 2,45 5 g du produit brut. La recristallisation dans l'éthanol donne le composé nommé ci-dessus sous forme de prismes blanc cassé, point de fusion 272-275°.
Exemple 25
Synthèse du l-[6-chloro-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridine-10 carboxamide
(a) 6-Chloro-2-phényl-4-quinolinol
A; partir de 100 g de p-chloroaniline et de 138,5 ml de benzoylacétate d'éthyle que l'on fait réagir selon l'exemple 6(a), on obtient 115,6 g de 6-chloro-2-phényl-4-15 quinolinol, point de fusion >350°.
(b) 4,6-Dichloro-2-phénylquinoline
A partir de 25,5 g de 6-chloro-2-phényl-4-quinoli-nol et de 50 ml d'oxychlorure de phosphore que l'on fait réagir selon l'exemple 6(b), on obtient 24,86 g de 4,6-di-20 chloro-2-phénylquinoline, point de fusion 114-116°.
(c) L-[6-Chloro-2-phény1-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4,6-di-25 chloro-2-phénylquinoline et 1'isonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient le produit sous forme d'aiguilles blanches, point de fusion 253-255° (déc.), par recristallisation dans 1 ' éthanol.
Exemple 26
30 Synthèse du l-[6-méthyl-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridine-carboxamide
(a) 4-Chloro-6-méthyl-2-phénylquinoline
On prépare ce composé d'une manière analogue à celle de l'exemple 6 en utilisant la p-toluidine et le ben-35 zoylacétate d'éthyle comme matériaux de départ. On obtient
39
un solide de couleur claire, point de fusion 90-93°.
(b) l-[6-Méthyl-2-phényl-4-quinolinyl]-4-pipéridine-carboxamide
On prépare le composé nommé ci-dessus d'une manière 5 analogue à celle de l'exemple 6(c) en utilisant la 4-chlo-ro—6-méthyl-2-phénylquinoline et 1'isonipécotamide comme matériaux de départ. On obtient un solide blanc, point de fusion 245-247° (déc.), par recristallisation dans la pyri-dine.
10 Exemple 2 7
Synthèse du 1 — C2 — (4-fluorophényl)-6-méthyl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4-Chloro-6-méthylquinoline
On prépare ce composé d'une manière analogue à 15 celle de la synthèse de la 4-chloro-6-fluoroquinoline décrite dans l'exemple 14. En partant de la p-toluidine et de 1'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, on obtient le composé sous forme d'un solide, point de fusion 47-51°.
(b) 4-Chloro-2-(4-fluorophényl)-6-méthylquinoline 20 on prépare ce composé d'une manière analogue à
celle de la synthèse de la 4,6-dichloro-2-(4-fluorophényl)-guinoline décrite dans l'exemple 22. A partir de 3,5 ml de l-bromo-4-fluorobenzène et de 4,3 g de 4-chloro-6-méthyl-quinoline, on obtient 2 g du composé nommé ci-dessus sous 25 forme d'un solide blanc, point de fusion 93-95°, après avoir filtré une solution du produit dans le chlorure de méthylène à travers un bouchon de gel de silice.
(c) 1 — [2 — (4-Fluorophényl)-6-méthy1-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
30 On agite un mélange de 2,0 g de 4-chloro-2-(4-fluo rophényl ) -6-méthylquinoline , de 1,88 g (10 mmoles) d'isonipécotamide et de 4 g de phénol et on le chauffe dans un bain d'huile à 165-170° pendant 2 heures. Ensuite, on le refroidit et on le dilue à l'eau. On induit la cristallisa-35 tion en ajoutant de l'éthanol et en grattant. On recueille
40
le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 1,9 g du produit brut, point de fusion 264-271° (déc.). La recristallisation dans la pyridine donne le composé du titre sous forme de prismes blanc cassé, point de fusion 275-277° 5 (déc.).
Exemple 28
Synthèse du l-[6 — méthyl-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4-Chloro-6-méthyl-2-(4-méthylphényl)quinoline
10 A une solution de 4,3 g (25 mmoles) de p-bromotolu-
ène dans 50 ml d'éther refroidi à 5°, on ajoute goutte à goutte 15 ml d'une solution 1, 6M. de butyl-lithium dans l'hexane, tout en maintenant la température inférieure à 5°. On agite ce mélange à 5° pendant 10 minutes et à 30° 15 pendant 10 minutes, puis on le refroidit à -20°. On ajoute une solution de 4,0 g (22 mmoles) de 4-chloro-6-méthyl-quinoline, préparée comme le décrit l'exemple 27, dans 20 ml d'éther, tout en maintenant la température à -20°. On poursuit 'ensuite l'agitation à la température ambiante pen-20 dant 15 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute ensuite 10 ml d'eau, 5 g d'iode et 60 ml d'une solution 3N d'hydroxyde de sodium. Après 20 minutes d'agitation, on sépare la couche organique. On extrait la phase aqueuse avec un volume égal d'éther. On met en commun les phases organi-25 ques, on les lave à l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les concentre sous vide, ce qui donne la 4-chloroquinoline nommée ci-dessus sous forme d'une huile jaune. On filtre une solution de cette huile dans le chlorure de méthylène à travers un bouchon d'alumine. On con-30 centre le filtrat sous vide, ce qui donne 3,22 g du produit nommé ci-dessus, point de fusion 40-50°.
(b) l-[6-Méthyl-2-(4-méthylphényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On agite un mélange de 3,2 g de 4-chloro-6-méthyl-35 2-(4-méthylphényl)quinoline, de 3,06 g (24 mmoles) d'iso-
nipécotamide et de 6 g de phénol et on le chauffe dans un bain d'huile à 160° pendant 4 heures. Ensuite, on le refroidit et on le dilue à l'eau. On induit la cristallisation en ajoutant de l'éthanol et en grattant. On recueille le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 3,18 g du produit brut. La recristallisation dans le n-butanol donne des prismes blanc cassé, point de fusion 242-244° (déc.).
Exemple 29
Synthèse du 1 —C2—(4-chlorophényl)-6-méthyl-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
(a) 4-Chloro-2-(4-chlorophényl)-6-méthylquinoline
On prépare le composé nommé ci-dessus selon le mode opératoire de l'exemple 11 en utilisant la p-toluidine et le p-chlorobenzoylacétate d'éthyle comme matériaux de départ, point de fusion 136-138°.
(b) l-[2-(4-Chlorophényl)-6-méthy1-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide
On agite un mélange de 10 g (35 mmoles) de 4-chlo-ro-2-(4-chlorophényl)-6-méthylquinoline, de 8,9 g (70 mmoles) d'isonipécotamide et de 20 g de phénol et on le chauffe dans un bain d'huile à 165-170° pendant 3,5 heures. Ensuite, on le refroidit et on le dilue à l'eau. On induit la cristallisation en ajoutant de l'éthanol et en grattant. On recueille le solide et on le lave avec de l'éther, ce qui donne 11,9 g du produit brut. La recristallisation dans la pyridine donne le composé nommé ci-dessus sous forme de prismes blanc cassé, point de fusion 261-265° (déc.). Exemple 30
Synthèse du l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N,N-di-méthy1-4-pipéridinecarboxamide
D'une manière analogue à celle de l'exemple 3(e), mais en utilisant la diméthylamine à la place de 1'éthylamine, on prépare le composé nommé ci-dessus, point de fusion 157-159° (déc.), cristallisé dans l'éthanol.
42
Exemple 31
On peut préparer les différentes formulations suivantes pour les composés de formule I faisant l'objet de l'invention dans lesquelles le composé de formule I est choisi parmi le l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-éthyl-4-pipéridinecarboxamide, le 1-C2-(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide, le l-[2-(4-chloro-phényl)-4-quinolinyl]-N-méthyl-4-pipéridinecarboxamide et le l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide .
(a) Formulation d'un comprimé à compression directe
mg/comprimé
1) Composé de formule I
1,0
5,0
10 ,0
50 ,0
2) Lactose anhydre DTG
127 ,0
142 ,5
182 ,0
206 ,0
3) Cellulose microcristalline 40,0
50 ,0
60 ,0
80 ,0
4) Amidon modifié
10 ,0
12 ,5
15 ,0
20,0
5) Amidon de maïs
20 ,0
25 ,0
30 ,0
40 ,0
6) Stéarate de magnésium
2 ,0
2 ,5
3,0
4,0
Total
200 mg
250 mg
300 mg
40 0 mg
Mode opératoire :
1) Mélanger les ingrédients 1-5 dans un malaxeur convena-
ble pendant 1 à 15 minutes
•
2) Ajouter l'ingrédient 6
et malaxer pendant 5 minutes.
Comprimer dans une presse convenable
.
(b) Formulation d'une capsule
mg/capsule
1) Composé de formule I
1,0
5,0
10 ,0
50 ,0
2) Lactose
149,0
182 ,5
215 ,0
250 ,0
3) Amidon de maïs
40 ,0
50 ,0
60 ,0
80,0
4) Stéarate-de magnésium
2,0
2,5
3,0
4,0
5) Talc 8,0 10,0 12 ,0 16 ,0
Total 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg
Mode opératoire :
1) Mélanger les'ingrédients 1-3 dans un malaxeur convena-35 ble. Broyer dans un broyeur convenable.
1
5
10
43
2) Mélanger avec les ingrédients 4 et 5 et remplir les capsules sur une machine.
(c) Formulation d'un comprimé à granulation humide
■
mg/comprimé
5 1)
Composé de formule I
1,0
5,0
10 ,0
50,0
2)
Lactose
195 ,0
230 ,0
264,0
263,0
3)
Amidon prégélatinisé
12,5
15 ,0
17,5
20 ,0
4)
Amidon de mais
25 ,0
30,0
35,0
40 ,0
5)
Amidon modifié
12 ,5
15 ,0
17,5
20,0
10 6)
Stéarate de magnésium
4,0
5,0
6,0
7,0
Total
200 mg
300 mg
350 mg
40 0 mg
Mode opératoire :
1) Mélanger les ingrédients 1-5 dans un malaxeur convenable, granuler avec de l'eau. Sécher dans une étuve jusqu'au
15 lendemain. Broyer dans un broyeur convenable.
2) Mélanger avec l'ingrédient 6 et comprimer dans une presse convenable.
44
5
30
Claims (9)
1. Procédé de fabrication des 4-amino-2-phénylquinoli-
nes de formule générale
(^0NR1R2 / \
XIjI/
10
XR3
15
1 2
dans laquelle R et R représentent individuellement l'hydrogène ou un alkyle inférieur et R"^ et R^ représentent individuellement l'hydrogène, un halogène ou un alkyle infé-
' 3 4
rieur, à condition que R et R ne représentent pas simul-
20 tanément l'hydrogène, ce procédé comprenant
(a) la réaction d'une 4-halogéno-2-phénylquinoline de formule générale
" I II I
II
^ / \d3
3 4
.dans laquelle R et R ont les significations indiguées ci-dessus et X représente un halogène, avec un isonipécotamide de formule générale
45
CpONRiR2 / \
i i m
V
H
12
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci dessus, ou
(b) la réaction d'un composé de formule générale
(pOY
/ \
• •
I I
R4 . 'Y'
R ^y \/ v i M i
I II
%y'v
3 4
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci dessus et Y représente un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, avec une aminé de formule générale
.NHRV V
12
dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, dans laquelle R1 2
et R représentent individuellement l'hydroqène, le méthyl ou 1'éthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel "3
R représente le chlore, le brome, le méthyle ou 1'éthyle.
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-éthyl-4-pipéridinecarboxamide.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on
46
prépare le 1 — Ê2 —(4-chlorophényl)-6-fluoro-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-N-méthyl-4-
5 pipéridinecarboxamide.
7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare le l-[2-(4-chlorophényl)-4-quinolinyl]-4-pipéridinecarboxamide .
8. Procédé pour la préparation d'un médicament, desti 10 né en particulier à être utilisé contre les attaques de convulsion et/ou de l'anxiété, ce procédé comprenant la mise en forme d'administration galénique d'une 4-amino-2-phénylquinoline de formule I représentée dans la revendica tion 1.
15
9. L'invention telle que décrite ci-dessus.
10. Composé de formule générale
(pOY / \
20
25
R4
N./
? IV
w n i vVV\
i n
^ XR3
dans laquelle Y représente un halogène, un groupe hydroxy
3 4,
ou alcoxy inférieur et R et R représentent individuellement l'hydrogène, un halogène ou un alkyle inférieur, à 30 condition que R"^ et R^ ne représentent pas simultanément 1 ' hydrogène.
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