MC1693A1 - Nouveaux composes,compositions les contenant et intermediaires pour leur preparation - Google Patents
Nouveaux composes,compositions les contenant et intermediaires pour leur preparationInfo
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Description
%
La présente invention concerne une classe de composés qui sont utiles dans le traitement de certaines infections d'origines microbienne et fongique, des compositions contenant ces composés et des intermédiaires pour la prépa-5 ration de ces composés.
Le brevet britannique N° 1 181 959 fait savoir que des composés de formule (I) :
dans laquelle Ra et R*3 représentent l'hydrogène ou le chlore et RC représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, sont effi-10 caces dans la prophylaxie de la thrombose.
Le brevet des E.U.A. N° 3 823 148 décrit entre autres des composés de formule (II) :
cl 6 s \
dans laquelle R et R représentent l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou benzyle ou bien forment ensemble un pont
15 méthylène, et R^, R^ et Rh représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, comme étant doués d'activité
hypotensive et d'activité sur le système nerveux central.
Le composé de formule (II) dans laquelle R0* à r'1 sont cha-
3
10
On a maintenant découvert qu'une- classe de- vinyl-isoquinoléines, comprenant entre autres les composés de formule (I) et (II), présentent une activité à l'encontre des protozoaires, en particulier ceux du genre Trichomonas, par exemple Trichomonas vaginalis qui est un microorganisme responsable d'une irritation de la muqueuse vaginale et consécutivement de pertes vaginales anormales.
En conséquence, la présente invention fournit un composé destiné à être utilisé en tant qu'agent anti-protozoaire, ce composé étant un composé de formule (III) :
(R 'm (HO
R R
15
20
25
30
dans laquelle la ligne interrompue représente une liaison soit simple soit double ;
m est égal à 0 lorsque la ligne interrompue représente une liaison double, ou m est égal à 1 lorsque la ligne interrompue représente une liaison simple ; ,0
.10
R" represente 1'hydrogéné ou un groupe CH„R"
1
R représente l'hydrogène ou un substituant choisi parmi le fluor, le chlore et les groupes méthoxy, méthyle, tri-
fluorométhyle et méthylthio ;
2 3 4
R , R et R sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe substituant de formule R^^-A- dans laquelle R"^ représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle en éventuellement substitué par. un ou des groupes halogéno, fluorosulfonyle, cyano, hydroxy, thio, nitro, alcoxy en ou alkylthio en C^-C^, lesdits groupes alcoxy et alkylthio étant éventuellement encore
4
substitués par un ou dos groupes h;iloqéno, hydroxy, Ihio,
alcoxy en ou al^ylthio en C^-C^, cl: A représente l'oxygène, le soufre ou un groupe méthylène ; ou bien deux lx 4
substituants adjacents quelconques R a R forment ensemble 5 un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy •
R représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle en ^1-("12' e** rePr®sente l'hydrogène, ou bien R^a et R"**3
forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un cycle spirocycloalkylique en C0-C0 ;
6a 6b
10 R 3 et R sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle en OU
bien forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un cycle spirocycloalkylique en C^-Cg ; ou encore R~*a et R^a forment ensemble avec les atomes do car-15 bone auxquels ils sont reliés un cycle penta- ou hexagonal comportant éventuellement jusqu'à deux liaisons doubles ;
7
R représente l'hydrogène ou le fluor ;
3
R représente l'hydrogène ou un groupe halogéno, cyano, nitro ou alkyle en éventuellement substitué par un
20 ou plusieurs atomes d'halogène ;
R représente un groupe -(CH=CH) R où n est égal à 0 à 2
11 - x n et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cj_-Cg ,
alcényle en C„-CQ, alcynyle en C„-CQ ou un système mono-, Z o Z o bi-, tri- ou tétracyclique contenant entre tois et seize 25 termes cycliques, éventuellement substitué par un ou des groupes hydroxy, thio, halogéno, fluorosulfonyle, nitro, cyano, hydrocarbyle en C]_-C12' hydrocarbyloxy en Ci-Cl2' hydrocarbylthio en C]_-Cj_2' lesdits groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy et hydrocarbylthio étant chacun éventuelle-30 ment substitués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio, alkylthio en C,-C„ ou alcoxy en C,-C„ ; les groupes
89, ,
R et R étant éventuellement reliés par un pont alkylène en C1-C4 ;
ou un sel ou dérivé acyliquc d'un tel compose. 35 Lorsque m = 1 , R^ est convenablement d<- l'hydrogène,
un groupe alkyle en ou benzyle éventuellement substitué
et, de préférence, est de l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou benzyle.
R"*" est convenablement de l'hydrogène, du fluor ou un groupe méthoxy et, de préférence, il s'agit d'hydrogène ou d'un groupe méthoxy.
2 3 4 . .
R , R et R sont de pce f. ec once choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle en C-^-C-^q ,alcoxy en C-j-C-^q, benzyloxy, phényloxy, cycloalkyloxy en cycloalkyl-
alkyloxy en C^-C-^q et alcényloxy en j chacun étant éven-
10 tuellement substitué comme défini ci-dessus.
5 a
R est convenablement de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^ j phényle ou benzyle et est de préférence de l'hydrogène ou un groupe méthyle. R^'3 est: de préférence de l'hydrogène ou un groupe méthyle.
15 R^a et R^ sont convenablement de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C,.
7 8
R est de préférence de l'hydrogène et R est de préférence de l'hydrogène, du fluor, du chlore, du brome ou un groupe méthyle.
20 Lorsgue R"^ est un système mono-, bi-, tri- ou tétracycligue, il est soit saturé, soit partiellement saturé, soit insaturé. Le système cycligue est soit carbocy-clique soit hétérocyclique et, lorsqu'il est hétérocyclique, il peut comporter jusqu'à trois hétéroatomes cycliques, qui 25 sont convenablement choisis parmi .l'oxygène, le soufre et l'azote. De préférence, lorsqu'il existe plus d'un hétéro-atome cyclique, un seul d'entre eux est l'azote. Des systèmes cycliques préférés sont les groupes napbtyle, phényle, an-thryle, phénanthryle, cycloalkyle en C^-Cg? cycloalcényle en 30 C^-Cg ,thiényle, furanyle, indolyle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle ou leurs dérivés de réduction totale ou partielle.
De préférence Rest un système mono-, bi-, tri-ou tétracyclique et n est égal à 0 ou 1. 35 Les autres protozoaires contre lesquels agissent les composés de la présente invention comprennent Coccidia,
6
Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, dos flagellés ini os finaux tels que Giardia lamblia, des amibes telles que Entamoeba histolytica et l'organisme protozoaire responsable de la maladie du bétail, Babesia.
5 II a été constaté gue nombre des composés de la présente invention possèdent également une activité antifongique à large spectre. Les champignons contre lesquels ils agissent comprennent ceux qui sont pathogènes chez l'homme, les animaux et les plantes, par exemple : Candida 10 albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans,
Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton equinum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum et Exophiala werneckii, ceux de 15 l'espèce Fusarium tel Fusarium solani, Sporothrix schonçkii, ceux de l'espèce Pénicillium tel P. rubrum, ceux de- l'espèce Altermaria, Ceratocystis pilifera, Chrysosporium pruinosum, ceux de l'espèce Helminthsporium et Paocilomyccs variotti.
Par conséguent, la présente invention fournit éga-20 lement un composé destiné à être utilisé pour combattre les infections fongiques, ce composé étant un composé de formule (IIIA) :
7 9 CH = CR R
(HIA)
17 9
dans laquelle R à R et R sont tels que définis ci-dessus,
11 13 v 13
sauf que R est un groupe R , où R représente l'hydro-
25 gène, un groupe alkyle en alcényle en C^-Cg, alcynyle en
<-*2_<"8 ou un système mono- ou bicyclique contenant de trois
à dix termes cycligues, éventuellement substitué par un ou des groupes hydroxy, thio, halogéno, fluorosulfonyle , nitro,
cyano, hydrocarbyle en 5 hydrocarbyloxy en tf
f hydrocarbylthio en. C^-C^2 / lcsdils groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy et hydrocarbylthio étant encore chacun éventuellement substitués par un halogène, un groupe hydroxy, thio, alkylthio en ou alcoxY Gn Ci-C2'
ou un sel ou dérivé acylé d'un tel composé.
] 7 9
Des substituants préférés pour r " à r ol r sont ceux définis ci-dessus à propos du composé (III).
Les composés susmentionnés se sont montrés particulièrement utiles dans le traitement d'infections provoquées par le champignon analogue à la levure Candida albicans et les organismes étroitement apparentés. Ces infections sont désignées de façon générique par Candidiasis ou Moniliasis et comprennent, par exemple, la candidiase vaginale.
Selon un autre aspect, la présente invention fournit un composé de formule (IIIA), ou un sel ou dérivé acy-lique d'un tel composé, à utiliser contre des infections dues à Candida chez les mammifères. Elle fournit en particulier un composé de formule (IIIA) à utiliser contre des infections dues à Candida chez les êtres humains.
L'invention fournit encore un composé de formule (IIIA) à utiliser dans le traitement ou la prévention d'infections fongiques des végétaux ou de produits végétaux, par exemple du bois de construction.
De nombreux composés de la présente invention sont nouveau et ainsi, selon un autre aspect, la présente invention fournit une classe de nouveaux composés, ces nouveaux composés ayant la formule (III) telle que définie ci-dessus,
mais à condition que :
2 3
i) lorsque R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ; ou 2 3
lorsque R et R forment ensemble un groupe methylene-
2
dioxy ou ethylènedioxy ; ou lorsque R est un groupe benzyloxy et R^ un groupe méthoxy, R-*- soit un groupe R"^ , 12
R désignant le fluor, le chlore, un groupe methyle,
4
trifluoromethyle ou methylthio, et/ou R soit un substituant tel que défini ci-dessus, ou
f ii) lorsque R"^ et R^ représentent chacun un groupe méthoxy
9
et R un groupe phényle portant un substituant 2-chloro et un substituant 5-nitro, le groupe phényle soit encore substitué par un substituant tel que défini ci-dessus 5 et/ou au moins l'un de R"*", R^ et R~*a à R^ soit un substi tuant tel que défini ci-dessus, ou
1 4 9
iii) lorsque R à R représentent chacun de 1' hydrogène et R
représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle
5 a 5b non substitué, R et/ou R soient des substituants
10 tels que définis ci-dessus, ou
1x4' 9
iv) lorsque R à R représentent chacun de 1' hydrogène et R
représente un groupe phényle portant des substituants bromo, chloro, hydroxy, méthyle ou nitro, le noyau phé-
nylique soit trisubstitué par des susbstituants tels
15 que définis ci-dessus, ou
9
v) lorsque R représente un groupe phenyle substitue aux positions 3, 4 et 5 par des groupes hydroxy ou alcoxy
2 3
en et c3ue R et R représentent chacun un groupe hydroxy, alcoxy en C,-C. ou benzyloxy, l'un au moins 14 7 8
20 de R , R , R et R soit un substituant tel que défini ci-dessus.
Les termes "substitué" et "substituant" employés ci-dessus et dans la suite sont employés dans leur sens classique, c'est-à-dire pour désigner la liaison à un atome 25 ou molécule particulier d'un atome ou groupe autre gue 1'hydrogène.
Les composés nouveaux préférés de la présente
3
invention comprennent ceux dans lesquels R est un groupe
14 12 4x9
R -A-, et R , R , R a R sont tels que définis ci-dessus,
30 R^-A- étant un groupe hydrocarbyle en C^-C^g éventuellement substitué comme défini ci-dessus à propos de R^. Les nouveaux composés de la présente invention qui sont encore préférés sont ceux dans lesquels R^t et R^ à R^ sont les
14
substituants préférés tels que définis ci-dessus et R -A-35 est un groupe alcoxy en C'^-Cg, benzyloxy, phényloxy, cyclo-alkyloxy en C^-C^, cycloalkylalkyloxy en C^-Cg ou alcényloxy
(i
3
en C^-Cg, chacun éventuellement substitué comme défini ci-
dessus. Des composés particulièrement préférés sont ceux 14
dans lesquels R -A- est choisi parmi les substituants préférés décrits ci-dessus et et R^ représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alcoxy en C^-C^ ou alkyle en Une classe encore préférée de composés est celle dans laquelle R^ et R^ représentent de l'hydrogène.
Une classe préférée des nouveaux composés de la présente invention est celle des composés de formule (IV) :
8
R°x .
.1
crV
(H
(IV)
R R5aR~
10 dans laquelle la ligne interrompue représente une liaison
0 1 2 4 9 14
simple ou double et m, R , R , R , R , R et R -A- sont tels que définis ci-dessus, excepté que, lorsque le groupe 8 7 9
C(R )=CR R est un groupe 3,4,5-trihydroxystyryle ou un
2
mono-, di- ou tri-éther de ce groupe, R est autre chose
15 qu'un groupe hydroxy, alcoxy en C,-C. ou benzyloxy et/ou
14
l'un des symboles R et R ou les deux représentent des substituants tels que définis ci-dessus,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Une classe encore préférée des nouveaux composés 20 de la présente invention est celle des composés de formule (V)
7 9 CR'FT
f\/\
\o
0 1 5 9
dans laquelle m, R , R et-R à R sont lo'l.s que dcfmis ci-
dessus ; R"*"0 représente l'hydrogène ou un groupe R^-A où
18
A est tel gue défini ci-dessus et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C3-C5, cycloalkyle en C^-C^, cycloalkyl-alkyle en C^-Cg ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, hydroxy, thio, alcoxy en C-, -C„ ou alkylthio
16 19
en C,-C„ ; R est un groupe R -A- où A est tel que défini
19
ci-dessus et R represente 1'hydrogéné, un groupe alkyle
17.
en éthényle ou éthynyle ; R représente l'hydrogène ou un groupe R^-A- tel que défini ci-dessus,
et des sels et dérivés acyligues de ces composés.
1 5x9
Des substituants R et R à R préférés sont ceux définis à propos de la formule (III). Des groupes préférés
18 19 14
de formules R -A-, R -A- et R -A- sont ceux dans lesquels
A est de l'oxygène ou un groupe méthylène. Un groupe particulièrement préféré de formule R^-A- est celui dans lequel A est de l'oxygène.
Une autre classe préférée des nouveaux composés fournis par la présente invention est celle des composés de formule (VI) :
dans laquelle m, R^, R"*", R"^ et R"* à R^ sont tels que dé-
20 21
finis ci-dessus et R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe R"^-A- tel gue défini ci-dessus ,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Une classe encore préférée des nouveaux composés est celle des composés de formule (VII) :
u
(VII)
R5a R5b
22
dans laquelle R"" représenté un groupe melhoxy ou un groupe
12 2 3 ^ 10 „ . 0 10 _ 12 4
R ; R est un groupe R -A- ; et m, R , R -A-, R et
5 8
R à R sont tels que définis ci-dessus,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Une classe préférée des composés de formule (IV) est celle des composés de formule (VTIT) :
y \ r,25
(VIII)
24
dans laquelle R represente un groupe alkyle en C3-Cxo'
benzyle, phényle, cycloalkyle en C^-C^, cycloalkylalkyle en C,-C„ ou alcényle en C,-C,n, chacun étant éventuellement 4 8 J 3 10'
10 substitué par un ou des groupes halogéno, cyano, hydroxy,
thio, nitro, alcoxy en Cj_-C3 ou alkylthio en C^_C3/ lesdits groupes alcoxy et alkylthio étant éventuellement encore substitués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio,
25
alcoxy en cj_~c2 ou alkylthio en '• et R représente
15 l'hydrogène ou jusqu'à cinq substituants choisis parmi les groupes hydroxy, hydrocarbyloxy en thio, hydrocar bylthio en Cj_-C2.2' halogéno, nitro, cyano et hydrocarbyle en les^its groupes hydrocarbyle, hydrocarbylthio et hydrocarbyloxy étant chacun éventuellement encore subs-
20 titués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio, alkyl-
2 5
thio en C^-C^ ou alcoxy en C1-C0, R représentant de préférence
'1 2
(4
\%
encore un groupe phényle ou jusqu'à deux subst ituants choisis parmi les halogènes, les groupes nitro, cyano, hydroxy,
alcoxy en cj.~C2 et en C1~C4'
et des sels et dérivés acyligues de ces composés.
Une autre classe préférée des composés de formule (IV) est celle des composés de formule (IX) :
(IX)
>24
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Une autre classe préférée encore des composés de formule (VI) est celle des composés de formule (X) :
(X)
dans laquelle E représente un cycle pentagonal ou hexagonal contenant un hétéroatome cycligue choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le cycle étant facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy en ^2_~(~'2' halogéno, alkyle en C2_~C2' nitro ou cyano, les hétérocycles préférés étant ceux de pyridyle, thiényle et furyle,
et des sels et dérivés acyligues de ces composés.
Une classe préférée supplémentaire des composés de formule (IV) est celle des composés de formule (XI) :
CH =r CH G (XI)
M
dans laquelle G représente un groupe bicycliquo ou Iri-cyclique éven l uel lomen t subs l LI ué ici. que dcl ini c; i-dessus, les groupes bicycliques préférés étant les groupes naphtyle, anthryle, phénanthryle, indolyle, quinolyle et isoquinolyle ou leurs dérivés de réduction totale ou partielle,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Une autre classe préférée encore des composés de formule (IV) est celle des composés de formule (XII) :
R26v. ^ CHCR9 C
(XII)
? fi dans laquelle R est choisi parmi le fluor, le chlore, le 10 brome et le groupe méthyle,
et des sels et dérivés acyliques de ces composés.
Les nouveaux composés préférés de la présente invention comprennent les suivants :
1. (E)-6-butyloxy-l-(2-cyclohexylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine 15 2. 6-benzyloxy-1-[2-cyclohexylvinyl]-3,4-dihydroisoquinoléinc
3. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine
4. l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine
5. (E)-l-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)-isoquinoléine
6. (E)-l-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine 20 7. (E_)-l-(cyclohexylvinyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
8. (E_)-6-(4-chlorobenzyloxy)-l-(2-cyclohexyIvinyl)-3,4-dihydro-isoquinoléine
9. (E)-6-benzyloxy-l-[2-(cyclohex-3-ény] )vi.ny 1 ]-3 ,4-dihydroisoquinoléine
10. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-diméthoxystyryl)isoquinoléine
11. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-triméthoxystyryl)isoquinoléine 25 12. 6-butyloxy-l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
13. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-cyanos tyryl)isoquinolé ine
14. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthoxystyry1)isoquinoléine 15 . 6-butyloxy-1-(4-t-butylstyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
6
10
15
20
25
16. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-isopropy]styry])isoquinoléine
17. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-méthylstyryl)isoquinoléine
18. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4-diméthoxystyryl)isoquinoléine
19. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryl)isoquinoléine
20. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthylstyryl)isoquinoléine
21. 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
22. 6-butyloxy-1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
23 . (E_)-6-buty loxy-1-(2-pentaf luorophényl )viny1-3,4-dihydroisoquinoléine
24. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-phénylstyryl)isoquinoléine
25. 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-7-méthy1-isoquinoléine
26. 3,4-dihydro-l-(4-méthylstyry1)-6-propyloxy isoquinoléine
27. l-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine
28. 3,4-dihydro-6-propyloxy-1-s tyry1isoquinoléine
29. 3 ,4-dihydro - 3. — ( 2 ,5-diméthoxys tyry 1 ) -6-propy 1 oxy isoqu i nol éine
30. 1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine
31. 1-(2,4-dichloros tyry1)-3,4-d ihydro-6-propy1oxy isoqu i nu IéLne
32. 3,4-dihydro-l-(4-phényls tyry1)-6-propy1oxy isoqu ino1éine
33. 1—(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-diméthylbutyloxy)-isoquinoléine
34. 1-( 2-ch loros tyry l)-3,4-dihydro- 6-(3,3 - diméthy lbuty loxy ) isoquinoléine
35. 1- ( 4-ch 1 or os tyr y 1 )—3,4-dihydro- 6—(3,3 - diméthy lbuty loxy ) isoquinoléine
36. 6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydro-1-styry1isoquinoléine
37. l-(4-cyanostyryl)-6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
38. l-(4-chlorostyry1)-5-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquino1éine
39. l-(2-chlorostyryl)-6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
40. 1—(2,4-dichloros tyryl)-6-cyclohexy1méthoxy-3,4-d ihyd ro i soquine; 1éine
41. (E)-6-cyclohexylméthoxy-1-(2-(pentafluorophényl)viny1)-3,4-dihydroisoquinoléine
42. l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)-3-méthy1-isoquinoléine
43. l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6-(2-méthylpropyloxy)-isoquinoléine
44. l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthyl-6-(2-méthylpropyloxy)-isoquinoléine
45. 6-(but-3-ényloxy)-l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
46. 6-(but-3-ényloxy)-l-(2,4-dichloros tyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
47. 1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine
48. l-(2,4-dichlorostyry1)—3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine
49. l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3-métliylbutyloxy)-isoquinoléine
50. l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3-méthylbutyloxy)isoquinoléine
51. 1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine
52. 6-benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
53. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine
54. 6-benzyloxy-l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
55. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-diméthoxystyry1)isoquinoléine
56. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthoxystyryl)isoquinoléine
57. 6-benzyloxy-l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
58. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-méthy1 s tyry1)isoquinoléine
59. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-isopropy]styry])isoquinoléine
60. 6-benzyloxy-l-(4-butylstyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
61. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1—(2,4-diméthylstyryl)isoquinoléine
62. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryl)isoquino]éine
63. 6-benzyloxy-l-(2,4-dichlorostyry])-3,4-dihydroisoquino]éine
64. (jî)-6-benzy loxy-1- ( 2-(pentafluorophény 1 ) viny ] ) - 3 ,4-d ihydro-isoquinoléine
65. 1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-phénoxyisoquinoléine
66. l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-phénoxyisoquinoléine
67. 6-(4-chlorophénoxy)-l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
68. 6-(4-chlorophénoxy)-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyry1)isoquinoléine
69. 6-(4-ch lorophénoxy)-l-(2,4-d ich loros tyry 1 )-3,4 -dihydroisoqu inoléine
70. 6-(4-chlorophénoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine
71. 6-(4-t-butylphénoxy)-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-isoquinoléine
72. 6-(4-t-butylphénoxy)-1-(4-chlorostyry 1)-3,4-dihydroisoquinoléine
73. 6-(4-t-butylphénoxy)-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine
74. 6-hexyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine
75. l-(4-cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
76. l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisoquinoléine
77. 1-(4-chlorostyry1)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
78. l-(2,4-dichlorostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
79. 6-(4-t-butylbenzyloxy)-l-(4-cyanoxtyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
80. 6-(4-t-butyIbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-s tyry1isoqu ino1éine
81. 6-(4-t-butyIbenzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-isoquinoléine
82. 6-benzyloxy-1-(4-phénylstyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
U
83. 6-(4-chlorobenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine
84. 6-(4-ch1orobenzyloxy)-1-(4-ch1orostyryl)-3,4-dihydroisoquino1éine
85. 6-(4-chlorobenzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydro-isoquinoléine
86. 6-(2-chlorobenzy loxy ) -1-(4-cyano s tyry 1. )-3,4-d i hydro isoqu ino léine
87. 6-(2-chlorobenzyloxy)-l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
5 88. 6-(2-chlorobenzyloxy )-l.-(2 ,4-dichloros tyry l ) -3 ,4-dihydro-
isoquinoléine
89. 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-l-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
90. l-(4-ch lor o s tyr y l)-6-(2,4-dichlorobenzy loxy )-3,4 -di hydr ois oquino léine
91. 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-3,4-dihydro-1-s tyrylisoquinoléine
92. 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-1 -(2,4-dichloros tyry1)-3,4-dihydro-isoquinoléine
10 93. 6-benzylxoy-3,4-dihydro-l-(2,4,5-triméthoxys tyry1)isoquinoléine
94. 3,4-dihydro-3-méthy1-6-iso-propyloxy-1-styry1isoquinoléine
95. 3,4-dihydro-6-éthoxy-3-propy1-1-styry1isoquinoléine
96. 3,4-dihydro-3-éthy1-6-propyloxy-1-styry1isoqu ino!éine
97. l-(2-chlorostyryl)-6-(2-trifluorométhyIbenzyloxy)-3,4-dihydroisoquinoléine
15 98. 1-(4-cyanos tyryl)-6-(3-tr ifluorométhyIbcnzyIoxy)-3,4-d i hydro-
isoquinoléine
99. 3,4-dihydro-1-styry1-6-(3-trifluorométhyIbenzyloxy)isoquinoléine
100. 6-butyloxy-l-(2-fluorostyryl)-3,4-dihydroisoquino1éine
101. 6-benzyloxy-1-(2-fluorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
102. (JE)-6-butyloxy-3 ,4-dihydro -1-[2-(4-bromo-2-thiény 1 ) viny 1 ]-isoquinoléine
20 103. (E_) - 6-buty loxy-3,4-dihydro - 1-L 2- (5-bromo-2- thiény OvinylJ-isoquinoléine
104. (_E)-6-benzyloxy-3 ,4-dihydro-1-[ 2 - ( 2 -thiény 1 ) viny I ]isoquinoléine
105. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(2-thiényl)viny1]isoquinoléine
106. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thiényl)viny1isoquinoléine
107. CE)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thiényl)viny1isoquinoléine
25 108. (lî)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromo-2-thiény1)viny1]-isoquinoléine
109. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-bromo-2-thiényl)vinyl]-isoquinoléine
110. (E_)-6-buty l.oxy-1-[2-(2-f ury 1 ) vi ny 1 ]- 3 ,4-d i hydroi soqu ino 1 éine
111. (E)-6-benzyloxy-l-[2-(2-fury1)viny1]-3,4-dihydroisoquinoléine
112. (E)-6-(4-chlorobenzyloxy)-1-[2-(2-fury1)viny 1 ]-3,4-dihydroisoquinoléine
tf
113. (E)-3,4-dihydro-6-propyloxy-l-l2-(5-nitro-2-1 ury 1).] viny I-isoquinol éi.ne
114. (_E) -6-buty loxy-3 ,4-d ihydro- l-[2-(5-nitro-2-fury])Jviny]~ isoquinoléine
115. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-furyl)Jvinyl-isoquinoléine
116. (_E) -6-buty loxy-3 ,4-d ihydro-1- [ 2- ( 3-mé thy L - 2- thiény 1J v iny I ] -isoquinoléine
117. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(3-méthy1-2-thiényl)viny1]-6-propyloxy-isoquinoléine
118. (E_)-6-benzy loxy-3 ,4-dihydro -1- [ 2- ( 3-mé thy 1-2 - thiény 1 ) viny 1 ]~ isoquinoléine
119. (jO-3,4-dihydro-l-[2-(5-méthyl-2-fury1)viny1]-6-propyloxy-isoquinoléine
120. (E)-6-butyloxy-3 ,4-dihydro -1-L 2- ( 5-mé thy 1 - 2-f ury 1 ) viny 1 ]-isoquinoléine
121. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-méthy1-2-fury1)viny1]-isoquinoléine
122. (E_)-3 ,4-d ihydr o-l-[ 2- (5-nitro-2- thiény 1 )vinyl]-6-propyloxy-isoquinoléine
123 . (_E) -6-butyloxy-3 ,4-dihydro - 1-L 2- ( 5-ni tro-2- thiény 1 ) viny 1 ]-isoquinoléine
124. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2-(4-pyridy1)viny1]isoquinoléine
125. Ce)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridy1)vinyl]isoquinoléine
126. (Jm|0-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phénylbuta-1,4-diényl)-isoquinoléine
127. (E,E)-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-diényl)-6-propyloxyisoquinoléine
128. (E_,E_)-6-buty loxy-3 ,4-d ihydro-l-(penta-l,3-diényl) isoquinoléine
129. (E_,E^)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-l-(pcnta-l , 3-d i ény I ) i soqu i nu I c i ne
130. (E,E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-diényl)isoquinoléine
131. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(2-naphtyl)viny]]-6-propyloxyisoquinoléine
132. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(2-naphtyl)viny1]isoquinoléine
133. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphtyl)viny1]isoquinoléine
134. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(1-naphtyl)viny1]-6-propyloxyisoquinoléine
135. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(1-naphtyl)viny1]isoquinoléine
136. (E_) -6-benzyloxy-3 ,4-dihydro-l -[2-( 1-naphtyl )vinyl] isoquinoléine
137. 3,4-dihydro-1-prop-l-ény1-6-propyloxyisoquinoléine
138. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-prop-1-ény1isoquinoléine
139. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-diényl)isoquinoléine
140. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-phény1buta-1,3-diényl)isoquinoléine
141. 1- ( 2- ( 9-an thry 1 ) v iny 1 ) - 6-benzy 1 oxy - 3 ,4 — ci L h y cl r» i .soqu i no 1v i ni:
142. l-(2-(9-anthryl)vinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine
143. 3,4-dihydro-l-(2-(9-phénanthry1)viny1)-6-propy1oxyisoquinoléine
144. 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-méthyl-2-thiényl)viny1)-isoquinoléine
145. 3,4-dihydro-l-(2-(5-méthy1-2-thiény1)viny1)-6-propyloxy-isoquinoléine
146. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-mé thy1-2-thiényl)viny1)-isoquinoléine
147. (_Z)-6-butyloxy-1-(l-bromo-2-phénylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine
148. (Z)-6-benzyloxy-1-(l-bromo-2-phénylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine
149. (Z)-6-butyloxy-1-(1-fluoro-2-phénylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine
150. (Z_)-6-butyloxy-1-(l-chloro-2-phénylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine
151. (Z)-6-benzyloxy-l-(l-chloro-2-phénylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine
152. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2-phényl-l-méthylvinyl)isoquinoléine
153. (JE)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2-phény1-1-méthy1viny1)isoquinoléine
154. (Z)-6-benzyloxy-1-(1-fluoro-2-phényIv iny1)-3,4-dihydroisoquinoléine
155. 1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
156. l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6,7-dipropyloxyisoquinoléine 15 7. 6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
158. l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6,7-dipropyloxy-isoquinoléine
159. 6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorostyryl)-3-méthy1isoquinoléine
160. 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyry1)-7-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
161. 7-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyryl)-6-éthoxy-3,4-d ihydroisoquinoléine
162. 7-buty loxy -1- (4-ch loros tyry#l )-6-éthoxy-3,4-dihydroisoqu ino ié ine
163. 6-butyloxy-l-(4-chlorostyryl)-7-cLhoxy-3,4-dihydroisoquinoléine
164. 1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxyisoquinoléine
165. l-(4-chlorostyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
166. 3,4-dihydro-l-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
167. 3,4-dihydro-l-(4-trifluorométhylstyryl)-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
168. l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
169. 6,7-bis(benzyloxy)-l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
170. 6,7-bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroixoquinoléine
171. 5,6-bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine
172. 5,6-bis(benzyloxy)-l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine
173. 5,6-bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichloros tyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine
174. 5-benzyloxy-3,4-dihydro-8-méthoxy-1-styrylisoquinoléine
*5
175. 5-benzyloxy-1-(4-cyanostyry1)-3,4-dihydro-8-méthoxyisoquinoléine
176. 6-benzyloxy-l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propyl-isoquinoléine
177. 6-benzyloxy-1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propyl-isoquinoléine
178. 6-hydroxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propy1-1-s tyrylisoqu inoléine
5 179. l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-méthoxy-5-propy1-isoquinoléine
180. 1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-méthoxy-5-propy1-isoquinoléine
181. l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-méthoxyisoqu inoléine
182. 6-butyloxy-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydro-7-méthylisoquinoléine
183. l-(4-acétostyry1)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisoquino léine
10 184. 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorostyry1)isoquinoléine
185. l-(4-chlorostyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
186. 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-6-propyloxy-1-styrylisoquinoléine
187. 3,4-dihydro-3,3,4,4-tétraméthy1-6-propyloxy-1-styry1isoquinoléine
188. 6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-diméthy1-1-s tyry1isoquinoléine 15 189. 3,4-dihydro-3,3-diméthy16-heptyloxy-1-styrylisoquinoléine
190. 3,4-dihydro-4,4-dimé thyl-6-propyloxy-l-slyryLisoquinoléine
191. 4-butyloxystyryl-3,4-dihydroisoquinoléine
192. 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3,4-dihydro-5,6,7-triméthoxynaphLy1)]-isoquinoléine
193. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-dihydro-5,6,7-triméthoxy-2-naphty1)-isoquinoléine
20 et les sels et dérivés acyliques de ces composés.
Le composé de la présente invention que l'on préfère au mieux est la (E_)-1-( 2-cyclohexylvinyl )-3 , 4-dihydro-6-propyloxyisoquinoline et ses sels, les sels que l'on préfère particulièrement étant ceux formés avec l'acide phos-25 phorique.
Les composés de formules (III) à (XII) existent sous un certain nombre de formes isomères. La présente invention fournit des mélanges de formes isomères de même que les isomères isolés.
30 Ainsi, les composés de la présente invention peu vent exister sous les formes isomères soit .E, soit J2 pour ce qui concerne la liaison double vinylique. On préfère en
(iT
10
général les isomères E_ ; exception étant faite pour les composés dans lesquels la liaison double vinylique est tn-substituée et le troisième substituant est un groupe nitro, trifluorométhyle ou halogéno, auxquels cas on préfère les isomères Z.
Lorsque le composé répond à l'une des formules (III) à (VII) et est substitué aux positions 3 et/ou 4, il peut exister sous formes d'isomères optiques en ce qui concerne ces posi lions, et Lorsque le compose'' es l un' téir.i-hydroisoquinoléine, il peut également exister sous formes d'isomères optiques en ce qui concerne la position 1 du noyau d'isoquinoléine.
Les substituants définis ci-dessus peuvent également comporter des centres asymétriques en conférant ainsi une activité optique au composé. Toutes les formes optiques entrent dans le cadre de la présente invention.
Les composés de formules (III) à (XII) se présentent convenablement sous forme de la base libre ou d'un de ses sels d'addition d'acides. Des sels d'addition d'acides appropriés des composés de formules (III) à (XII) comprennent ceux formés avec des acides tant organiques rue minérauvv. Les sol-vates et en particulier les hydrates rentrent également dans Le cadre de la présente invention.
Ainsi, les .sels appropriés comprennent ceux formés à partir des acides chlorhydrique, bromhydrloue, nitrique, perch lor i ~uo, su.1 furique citrique, 'tarir ique, phosphorique, lactique, bon/oïqu", r; ■ >; l-rn: qui-, oxalique, aspartique, pyruvique, acétique, suceinique, fumarique, méléiquë,
oxaloacétique, iséthioniaue, stéarique, méthanesulPo^ique, p-toluéne sulfonique, benzène-suifonique, lactobionique et glucuronique.
Le plus avantageusement, les sels d'addition d'acides seront pharmaceutiguement acceptables.
Lorsgue les composés de formules (III) à (XII)
sont substitués par des groupes hydroxy, on peut former des sels de métaux alcalins de ces composés et ces sels font également partie de la présente invention. Des sels de métaux alcalins particulièrement appropriés sont ceux formés avec le sodium et le potassium.
19
Des dérivés acyliques appropriés sont ceux dans lesquels un groupe hydroxy est substitué par un groupe -COM
2 5
où M est de l'hydrogène ou un groupe R tel que défini ci-dessus. Lorsque les composés de formule (III) sont des 5 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléines, ils forment des dérivés acyliques dans lesquels le groupe -COM est relié à l'atome d'azote à la position 2 du noyau d'isoquinoléine.
Selon un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour le traitement ou la prophylaxie 10 d'une infection provoquée par des protozoaires, en particulier une infection due aux Trichomonas, par l'administration d'une quantité non toxique à activité anti-protozoaire d'un composé de formule (III) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou d'une composition telle que 15 décrite ci-après.
La présente invention fournit également un procédé pour le traitement ou la prophylaxie d'infections fongiques chez l'homme ou les animaux, comprenant l'administration d'une guantité non toxigue à activité antifongique 20 d'un composé de formule (IIIA) telle que définie ci-dessus.
Bien qu'il soit possible d'administrer un composé de formule (III) seul sous forme du produit chimique brut, il est préférable de présenter le composé de formule (III) sous forme d'une préparation pharmaceutique. 25 Le procédé exact d'administration à utiliser fina lement sera du ressort du médecin traitant l'état et dépendra de la nature particulière de l'infection traitée. On a cependant constaté qu'il était très commode d'administrer topiquement les composés de formules (III) ou (IIIA). 30 Selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition topique, comprenant un composé de formule (III) ou un sel ou dérivé acylique de ce composé en mélange avec un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. La composition peut revêtir 35 la forme d'un onguent, d'une crème, d'une suspension, d'une lotion, d'une poudre, d'une solution, d'une pâte, d'un gel,
N
VL
d'un liquide à pulvériser, d'un aérosol ou d'une huile. En variante, une composition peut être- sous forme de pessaire ou de suppositoire ou de pansements tels que des bandages et plâtres adhésifs imprégnés d'ingrédients actifs et éven-5 tuellement d'un ou plusieurs excipients ou diluants. Des supports qui peuvent être utilisés comprennent, par exemple, des polyalcools tels que les polyéthylène-glycols, du pro-pylène-glycol ou du glycérol. Des excipients convenables sont ceux gui sont connus en pratigue comme étant appropriés. 10 L'ingrédient actif est généralement présent à une concentration comprise entre 0,1 et 95 % en poids de la composition et il est présent de préférence à une concentration de 0,1 à 5 %.
Des compositions particulièrement avantageuses 15 pour l'administration rectale et vaginale sont convenablement présentées sous forme de suppositoires ou pessaires à dose unitaire. On peut les préparer en mélangeant l'ingrédient actif avec un ou plusieurs supports solides classiques, par exemple du beurre de cacao, et en conformant le mélange 20 résultant. En variante, dans le cas de l'administration vaginale, la composition peut être présentée sous forme d'un tampon imprégné des ingrédients actifs et éventuellement d'un ou plusieurs excipients ou diluants. D'autres présentations convenant pour l'administration rectale et 25 vaginale sont celles de crèmes, gels, mousses, pâles et liquides à pulvériser.
La fréquence d'administration de la composition, la quantité du composé administré et la durée du traitement varieront naturellement selon la gravité de l'infection ou 30 de l'état. En fin de compte, le mode de traitement sera laissé au choix du médecin.
En général, les pessaires seront introduits dans le vagin seuls ou par deux ou trois, généralement une ou deux fois par jour. Il est souvent commode d'administrer 35 les pessaires le soir. Les crèmes, les gels, les mousses ou les onguents vaginaux seront généralement administrés
(f
H
une à- quatre fois par jour et, de même, il peul s'avérer commode d'appliquer le médicament le soir. L'application d'une crème est souvent facilitée au moyen d'un applicateur.
Une crème sera souvent administrée conjointement 5 à une autre forme du médicament, par exemple un tampon ou un pessaire. Des associations de cc type entrent dans le cadre de la présente invention.
Les tampons seront généralement administrés une fois par jour, bien que dans certains cas, il puisse être 10 nécessaire d'augmenter la fréquence d'administration.
La durée du traitement sera généralement de un à guatorze jours, bien gue des périodes plus longues puissent être nécessaires dans certains cas.
Comme mentionné ci-dessus, la quantité de composé 15 actif administré quotidiennement dépendra de la gravité de l'infection mais, en général, elle variera entre 10 mg et 1 g. Le plus commodément, la guantité de composé actif administré variera entre 20 mg et 500 mg par jour.
Bien qu'on préfère les formes topiques, les com-20 posés de la présente invention peuvent également être administrés par d'autres voies, par exemple orale ou parentérale. Ainsi, selon un autre aspect, la présente invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un nouveau composé de formule (III) en association avec un support pharmaceuti-25 quement acceptable. Par les expressions "composition pharmaceutique" et "support pharmaceutiquement acceptable", on désigne des compositions et supports convenant pour être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire. Les supports pharmaceutiquement acceptables présents dans les compositions 30 de la présente invention sont des matières recommandées en vue d'administrer le médicament. Il peut s'agir de matières liquides, solides ou gazeuses, qui sont par ailleurs inertes ou médicalement acceptables et sont compatibles avec les ingrédients actifs.
35 Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie parentérale, utilisées sous forme de
suppositoire ou de pessaire ou appliquées topiquement sous forme d'onguent, de crème ou de poudre.
Pour une administration orale, des poudres fines ou des granules contiendront des agents diluants, disper-5 sants et/ou tensio-actifs, et ils peuvent être présentés en potions, dans l'eau ou dans un sirop, en capsules, cachets ou comprimés à l'état anhydre, ou en suspension non agueuse dans l'eau ou un sirop. Lorsque cela est souhaitable ou nécessaire, on peut incorporer des agents aromatisants, 10 conservateurs, suspendants, épaississants ou émulsionnants.
Pour une administration parentérale, les composés peuvent être présentés dans des solutions aqueuses stériles pour injection qui peuvent contenir des antioxydants, des tampons et autres additifs pharmaceutiquement acceptables 15 lorsque cela est nécessaire.
D'autres ingrédients qui peuvent être inclus dans les compositions contenant les nouveaux composés de formule (III) comprennent les ingrédients inertes du point de vue médical tels que des diluants solides ou liquides, par exemple 20 le lactose, le glucose, l'amidon ou le phosphate de calcium pour des comprimés ou des capsules ; l'huile d'olive ou l'oléate d'éthyle pour des capsules molles ; et de l'eau ou une huile végétale pour des suspensions ou émulsions ; des agents lubrifiants tels gue le talc ou le stéarate de 25 magnésium ; des agents gélifiants tels gue les silices colloïdales ; des agents épaississants tels que la gomme adragante ou l'alginate de sodium ; et d'autres ingrédients auxiliaires thérapeutiquement acceptables tels que des humectants, des conservateurs, des tampons et des antioxy-30 dants, qui sont utiles comme supports dans de telles compositions .
Pour l'application aux végétaux, ou aux produits de végétaux tels que le bois, les composés de formule (IIIA) sont généralement présentés sous forme de poudres fines ou 35 de poudres, ou sous forme de solutions ou suspensions pour pulvérisation, immersion ou application sur le végétal ou fiT
25
le produit végétal, les compositions élant préparées selon des procédés bien connus dans 11 art de la protection des végétaux et des produits végétaux.
Lorsque cela est souhaitable, les compositions peuvent être présentées sous forme de- concentrés, par exemple de poudres et de concentrés liquides, destinés à être dilués à la force appropriée. Les compositions peuvent éventuellement contenir d'autres fongicides et/ou des conservateurs, insecticides, colorants, solvants et diluants. Pour le traitement du bois de construction, des procédés particulièrement appropriés d'administration des composés de formule (IIIA) comprennent l'immersion, l'enduction ou l'imprégnation sous vide du bois.
L'activité antifongique des composés de la présente invention peut être évaluée en déterminant la concentration fongistatique (inhibitrice) minimale (C.I.M.). Cet essai est généralement effectué en préparant une série de plaques ou de tubes contenant un milieu nutritif approprié, chaque plaque ou tube contenant également une concentration différente du composé d'essai, puis en inoculant le milieu avec l'espèce de champignon. Après une période d'incubation, on examine les plagues visuellement pour déterminer la présence ou l'absence de développement fongique. La C.I.M. est la concentration minimale nécessaire pour empêcher le développement fongique.
L'activité anti-protozoaire, par exemple anti-Trichomonas, des composés de la présente invention peut être déterminée par des méthodes classiques, par exemple en déterminant la concentration inhibitrice minimale (C.I.M.) ou le taux d'inhibition à 50 % (CIj-q).
Il ressort de ce qui précède qu'un grande nombre des composés de la présente invention sont actifs contre Trichomonas et les champignons et, en fait, les composés présentant cette double activité constituent une forme de réalisation préférée de la présente invention.
En outre, un grand nombre des composés sont éga
26
10
15
20
lement actifs contre d'autres organismes parasites, par exemple les vers filariens tels que Brugia pahanga et Nippostrongylus brasiliensis.
On a également constaté que les composés de formule (III) exercent une activité contre des bactéries anaérobies ou sensiblement anaérobies telles que Gardnerella vaginalis, l'espèce maintenant connue comme étant responsable de nombreuses affections classées jusqu'à présent en tant que vaginite non spécifique, B. fragilis, Cl. difficile et Fuso. nucleatum ; certains composés de formule (III) exercent en outre une activité insecticide, par exemple une activité contre les larves de moustiques, les mites des vêtements et les larves d'anthrènes.
La présente invention fournil également des procédés de préparation des nouveaux composés de formule (III), lesquels procédés comprennent r a) la cyclisation d'un composé de formule (XIII) :
.8
\ 79
c — crV
R
b)
25
(XIII)
1 s 7
dans laquelle R à R sont tels que définis précédem-
1 .11
ment, et, soit Z est de 1'hydrogéné et X -C-Y est un groupe C=0, soit X"^ est un groupe partant et Y^" et Z^
forment•ensemble une seconde liaison entre Ca et N ;
lorsgu'on désire préparer un nouveau composé de formule
7 8
(III) dans laguelle R est l'hydrogène et R est l'hydrogène, un groupe alkyle en cyano ou nitro, la condensation d'un composé de formule (XIV) :
2?
fi8?
ii
8a
1 R
(XIV)
,1 ^
dans laquelle R à R sont tels que définis précédem-8 3 8b ment et R et R sont soit tous deux de l'hydrogène soit forment ensemble un groupe = P(0 alkyle)^ ou = PPh avec un composé de formule (XV) :
3 '
0
(XV)
10
7 9 - ' '
dans laquelle R et R sont tels que définis prededem-
ment ;
c) (i) lorsqu'on désire préparer un nouveau composé de formule (III) dans laquelle R^a et SOnt des groupes alkyle en la réaction d'un composé de formule (XVI) :
,1
6b (XVI)
avec un composé de formule (XVII) :
.8
/
CR7R9
(XVII)
ff
»S
1.5 7.9
dans lesquelles R a R et R a R sont tels que définis précédemment, R^a et R^*3 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle 2
en et X est un groupe partant ;
(ii) lorsqu'on désire préparer un nouveau composé de for-
6 fc) 6 c mule (III) dans laquelle R est un groupe CH~R ' et
6c
R est de 1'hydrogéné ou un groupe alkyle en la réaction d'un composé de formule (XVIa) :
(XVIa) .
R1
avec un composé de formule (XVII) ;
1x9
dans laquelle R à R sont tels que définis précédemment ;
e) la transformation d'un nouveau composé de formule (III)
en un autre nouveau composé de formule (III) ; a) La cyclisation d'un composé de formule (XIII)
dans laquelle Z est de l'hydrogène et X-C-Y est un groupe C=0, qui est connue des spécialistes en tant que réaction de Bischler-Napieralski, est généralement effectuée en faisant réagir le composé (XIII) avec un agent déshydratan
H
en présence d'un solvant inerte, par exemple dans les conditions décrites dans Organic Reactions, 1951, Vol. VI, 74, ou le brevet britannique N° 1 181 959. En général, le solvant un un hydrocarbure tel que le benzène, le toluène, le xylène, le cymène, la décaline ou la létraline, un solvant aprotique polaire inerte tel que le nitrobenzène, ou un hydrocarbure halogène tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,2-dichloréthane, le chlorobenzène, le dichlorobenzène, le trichlorobenzène ou les alcènes bromés. De préférence, le solvant est le chloroforme ou le toluène. Lorsque l'agent déshydratant est un liquide, par exemple 1'oxychlorure de phosphore, la réaction peut au besoin être conduite dans le réactif pur. L'agent de condensation ou de déshydratation est généralement choisi parmi le pentoxyde de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore, un acide poly-phosphonique, un polyphosphate d'éthyle, le pentachlorure de phosphore, le chlorure d'aluminium, le chlorure stannique le chlorure de thionyle, le chlorure de zinc, l'oxyde d'alu minium, l'oxybromure de phosphore, l'acide trifluoracétique éventuellement en présence d'anhydride trifluoracétique, et le tétrachlorure de silicium. Il s'est avéré commode d'utiliser un réactif phosphoreux comme agent déshydratant ; de préférence, le réactif est 1'oxychlorure de phosphore ou le pentoxyde de phosphore, ou leurs mélanges.
La cyclisation a généralement lieu à des températures comprises entre 0°C et 206°C et elle est commodément effectuée entre 55°C et 120°C.
Les composés de formule (XIII) dans laguelle Z est de l'hydrogène et X-C-Y est un groupe C=0 sont préparés en faisant réagir des aminés de formule (XIX) :
(XIX)
}9
dans laquelle R"'" à R^ sont tels que définis ci-dessus, avec des acides carboxyliques de formule (XX) :
R\
\ „ 7 q
, CR R (XX)
0 — C
7 % 9
dans laquelle R à R sont tels que définis précédemment, ou leurs dérivés fonctionnels tels que les halogénures, 5 amides ou anhydrides.
L'acylation des aminés de formule (XIX) a lieu dans une large gamme de conditions bien connues de spécialistes ; voir par exemple le brevet des E.U.A. N" 3 823 148 .
Les aminés de formule (XIX) peuvent être synthé-10 tisées conformément à des procédés bien connus dos spécialistes. Il s'est avéré particulièrement commode de préparer
3
les aminés de formule (XIX), dans laquelle R représente un
24 24 - -
groupe R O et R est tel gue défini précédemment, suivant le processus décrit dans les schémas 1 et 2 ci-dessous.
51
HO.
/
15a
Schéma 1
^ R
5a i) base
' i ) R 1 1 -halogène r
(XIXa)
R1'
< S0C1?
c=0
r' (XIXc)
H2/N Î
00
(XI Xg)
(XI Xh)
tf
3V
Rn0
/
n0„
C
V
,1 •
XlXb
„2 / NH„
R1
R ^ v ....2
.1
XlXk
If
n b)
La réaction des composés de formule (XIV) dans
10
15
8 3 8k>
laquelle R et R sont de l'hydrogène, avec des composés de formule (XV) a lieu dans des conditions similaires à celles décrites dans Izv. Akad. Nauk. Arm. SSR Khim. Nauki 17(5), 562-6 (1964) (Russ) (C.A. 62, 11778d) ou C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser., C. 1978, 286(24), 675-7 (CA 89 : 163618j).
Ainsi, par exemple, les corps réactionnels peuvent être simplement agités ensemble en présence d'un agent acylant tel que l'anhydride acétique. En variante, la réaction peut être effectuée dans des conditions basiques ; par exemple le groupe 1-méthyle peut être lithié et le dérivé lithio être ensuite traité avec un aldéhyde ou une cétone.
8 3
Les composés de formule (XIV) dans laquelle R
8b et R sont de l'hydrogène peuvent être préparés par la réaction de Bischler-Napieralski d'un composé de formule (XXI) :
,8
(XXI)
R5aR5b
20
25
16 8
dans laguelle R à R et R sont tels que définis précédemment .
,8b
Les composés de formule (XIV) dans laquelle R
Clou et R constituent ensemble un groupe : ' , _ ,. , >
^ ^ =P-(O-alkyle)2
=PPh^ peuvent être préparés et amenés à réagir avec des composés carbonyligues de formule (XV) dans des conditions analogues à celles bien connues des spécialistes versés dans l'art des réactions de Wittig et apparentées ; voir par exemple E.C. Taylor et S.F. Martin, J. Amer/. Chem. Soc.,
1972, 94, 2874 ; A. Buzas et J.P. Finet, Tetrahedron Letters,
ff
3^
1976, 2433 ; et N. Whittaker, J. Chem. Soc. (C), 1969, 94. Ainsi, les réactions sont convenablement effectuées dans un solvant anhydre inerte dans les conditions réactionnelles utilisées, par exemple le toluène, le benzène, le tétrahydro-5 furanne, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, les éthers de glycol et les éthers d'alkyle en dans la plage de températures de -80°C à 160°C. La réaction est commodémment effectuée entre 0°C et 50°C et le plus commodément elle est effectuée à la température ambiante.
8 a
10 Les composés de formule (XIV) dans laquelle R
8b 0
et R forment ensemble un groupe ,, ,,, ,, . > ou = PPh_,
J ^ =P-(O-alkyle) 3
sont généralement préparés en faisant réagir un composé de
3
15 et X est le chlore, le brome ou l'iode, avec la triphényl-phosphine ou un phosphite de trialkyle, puis en traitant le sel de phosphonium résultant avec une base forte telle que le dimsyl-sodium (dimsyl représente le carbanison du diméthy1sulfaxide) ou un (alkyle en C^-C^)lithium ou aryl-lithign, tel que le butyi-lithium 20 un hydrure métallique tel que l'hydrure. de sodium ou un amidure de métal alcalin tel que l.'amidure de soo'iun, dans un solvant anhydre tel gue défini précédemment. Les composés de formule (XXII) peuvent être préparés par cyclisation de lïischler-Napicr:aIski d'un dérivé alpha-halogénoacétylique d'une phénéthylamine 25 de formule (XVI) telle que définie précédemment, par exemple dans des conditions analogues à celles décrites par
Buzas et Finet (idem) ou par R. Child et F. L. Pyman, J. Chem. Soc., 1931, 41.
c) La réaction des composés de formule (XVI), lors-
2
que X est un halogène, avec des composés de formule (XVII) est généralement effectuée dans un solvant approprié et en présence d'un halogénure métallique tel que le chlorure stannique ou le chlorure d'aluminium, par exemple dans des conditions analogues à celles décrites dans Chem. lier. , 1961, 94, 199.
2
Lorsque X est un groupe hydroxy, la reaction est habituellement effectuée en présence d'un acide fort, tel que l'acide perchlorique, phosphorique , polyphosphorique , formique ou sulfonique substitué ou de trifluorure de bore et, de préférence, l'acide est l'acide sulfurique. Il est possible au besoin de faire usage d'un co-solvant ou d'un diluant. Les co-solvants appropriés comprennent l'acide acétique cristallisable, l'anhydride acétique, l'éther de di-n-butyle, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le nitrobenzène et l'hexane. La réaction est généralement effectuée dans une plage de températures de 0°C à 100°C, et de préférence dans la plage de 20°C à 55°C. En général, les conditions utilisées dans cette réaction sont similaires à celles décrites pour des procédés analogues dans Organic Reactions, Vol. 17, 213.
, . , 2
Il a en outre ete découvert que lorsque X est un groupe hydroxy, la réaction peut être effectuée en présence d'acide trifluoracétique/anhydride trifluoracétique (TFA/ATFA) à une température de l'ordre de la température ambiante.
Les composés de formule (XVII) dans laquelle X est un groupe hydroxy peuvent être préparés par la réaction de l'ester correspondant avec deux équivalents d'un réactif alkylique de Grignard, par exemple 1'iodure de méthyl-magné-sium. L'ester peut être obtenu par des méthodes connues de hydrolyse/estérification à partir des composés de formule (XIXe) ou (XlXg).
36
10
16 8
dans laquelle R à R et R sont tels que définis précédem-2
ment et Y est le reste acyle d'un acide carboxylique, par exemple le groupe acétyle. La condensation a lieu en pré-15 sence d'une base telle qu'un amidure, alcoolate ou hydroxyde de métal alcalin, dans un solvant tel que le tétrahydro-furanne, le dioxanne ou un alcool en C^-C^ ou leurs mélanges aqueux. Les composés de formule (XXIII) sont synthétisés suivant des procédés analogues à ceux décrits dans le bre-20 vet des E.U.A. N° 3 067 203.
e) La transformation d'un nouveau composé de formule
(III) en un autre nouveau composé de formule (III) est effectuée suivant des méthodes bien connues des spécialistes. Par exemple, lorsqu'un tel composé est substitué par un 25 groupe hydroxy ou thio, celui-ci peut être acylé ou alkylé selon des méthodes connues. Lorsque le composé de formule (III) est substitué par un groupe acyloxy ou benzyloxy, celui-ci peut être transformé en un groupe hydroxy par d) La cyclisation d'un compose de formule (XVI11)
peut avoir lieu dans des conditions analogues à celles décrites dans le brevet des E.U.A. N° 3 067 203 et. dans le brevet du Royaume-Uni N° 862 052, par exemple par chauffage en présence d'un réactif acide tel qu'un acide minéral ou 11oxychlorure de phosphore, éventuellement en présence d'un solvant organique tel que le benzène, le toluène ou l'acide acétique. La préparation des composés de formule (XVIII) peut être accomplie en condensant un aldéhyde de formule (XV) telle que définie précédemment, avec un composé de formule (XXIII) :
(XXIII)
H
hydrolyse ou hydrogénolyse, respecLivemenL. Lorsqu'un substituant thio ou hydrocarbylthio est présent, celui-ci peut éventuellement être remplacé par un atome d'hydrogène par hydrogénolyse. Lorsqu'un composé de formule (III) est une tétrahydroisoquinoléine, celle-ci peut éventuellement être oxydée en 3,4-dihydroisoquinoléine suivant des méthodes connues. Il apparaîtra clairement au spécialiste que ces méthodes ne seront pas mises en oeuvre si le composé possède d'autres groupes qui doivent être maintenus dans le composé mais qui sont sensibles aux conditions susmentionnées.
Les nouveaux intermédiaires chimiques de formules (XIII), (XV), (XVI), (XVIa), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII) et (XXIII) entrent dans le cadre de la présente invention.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent 11 invention.
Exemple 1
Nitrate de (E)-6-butyloxy-l-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine
1A. 3-butyloxybenzaldéhyde
On ajoute en 40 minutes du 3-hydroxybenzaldéhyde
(61 g) à une suspension d'hydrure de sodium (13,0 g) dans
3
le diméthylformamide (700 cm ), la temperature du mélangé réactionnel étant maintenue au-dessous de 10°C à l'aide d'un bain de C02/oxitol. Après avoir agité pendant 35 minutes, on ajoute goutte à goutte en une heure du 1-bromo-butane (73 g) et on agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on chauffe à 85°C pendant encore 2,5 heures. On verse le mélange résultant
3
dans de l'eau glacée (1000 cm ) et laisse reposer durant 16 heures environ avant d'extraire avec un mélange essence 40-60°/éther (3:1) (5 x 200 cm3). On lave les phases organiques rassemblées avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M contenant du chlorure de sodium, on les déshydrate sur sulfate de sodium, les traite avec du charbon activé, les filtre, puis les concentre pour obtenir une huile mobile brun doré (79,7 g).
*8
IB. Alcool 3-butyloxybenzylique
On dissout le produit de l'Exemple 1A (79,7 g)
3
dans du methanol ( 550 cm ) et on ajoute <i 1.j solution refroidie sous agitation du borohydrure de sodium (17,45 g). Après agitation à la température ambiante pendant 150 minutes,
on filtre le mélange et l'évaporé à siccité. On partage le
3 ' 3
résidu entre de l'eau (500 cm ) et de l'éther (200 cm ) et on sépare la phase aqueuse et l'extrait; davantage avec de
3
l'éther (4 x 200 cm ). On lave à l'eau les extraits éthérés rassemblés, les sèche, les traite au charbon activé, les filtre et les concentre pour obtenir une huile dorée (78,7 g)
IC. Chlorure de 3-butyloxybenzyle
On traite le produit de l'Exemple 1B (78,7 g)
3
dans de l'éther (450 cm ) avec du chlorure de thionyle 3
(85 cm ) et de la pyridine (6 gouttes) dans de l'éther 3
anhydre (4 cm ), puis, après l'addition, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. Après avoir laissé refroidir le mélange, on le filtre et l'évaporé, et
3
on partage le résidu entre de l'eau (600 cm ) et de l'éther 3
(200 cm ). On sépare la phase aqueuse et la lave encore a
3
l'éther (4 x 200 cm ) et on lave les extraits éthérés rassemblés avec de l'eau distillée, puis avec une solution à
5 % de bicarbonate de sodium, et on sèche, filtre et concentre pour obtenir une huile mobile de couleur tan (83,7g)
ID. Cyanure de 3-butyloxybenzyle
On ajoute le produit de l'Exemple 1C (42,0 g)
3
dans le diméthylsulfoxyde (200 cm ) à une suspension de cyanure de potassium (22,4 g) dans le diméthylsulfoxyde 3
(300 cm ) et on agite le mélangé à la temperature ambiante pendant 3 jours, puis le laisse reposer pendant encore 3 jours. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et l'ex-trait à l'éther (5 x 200 cm ) ; on lave les extraits éthérés rassemblés avec de l'eau distillée, les sèche, les traite au charbon activé, les filtre et les concentre pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile mobile de couleur tan (38,6 g).
*3
IE. 2-(3-butyloxyphényl)éthylamine
On dissout le nitrile provenant de l'Exemple 1D
3
(38,64 g) dans du methanol (700 cm ) sature d'ammoniac et on hydrogène le mélange résultant à 70°C sous une pression 5 d'hydrogène de 4,5 MPa sur un catalyseur au nickel de Raney pendant 2. heures. Après refroidissement, on filtre la solution et l'évaporé pour obtenir une huile verte (42,2 g). On distille l'huile verte sous pression réduite et on recueille la fraction de produit à 104-110°C sous pression 10 de 6,66 Pa (28,2 g).
IF. N-[3-cyclohexylpropénoyl]-m-butoxyphénéthylamine
On ajoute du carbonate de potassium en poudre
(4,5 g) à une solution de 2-(3-butyloxyphényl)éthylamine
3
(4,12 g) dans 1'acétonitrile (55 cm ). On ajoute goutte a
15 goutte en quinze minutes une solution de chlorure de 3-cyclo-
3
hexylacryloyle (3,66 g) dans 1'acétonitrile (20 cm ) et on agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. Après traitement avec de l'eau
3 3
distillée (75 cm ) et SVM (3 cm ), il se forme un preci-
20 pité blanc. On sépare celui-ci par filtration et l'essore
à siccité pour obtenir le produit (3,76 g) ; P.F. 67-71°C.
IG. Nitrate de 6-butyloxy-l-[2-cyclohexyléthényl]-3,4-dihydroisoquinoléine, \ hydraté
On ajoute à une solution du produit de l'Exemple
3
1G (4,6 g) dans du chloroforme anhydre (40 cm ) exempt
3
25 d'éthanol du chlorure de phosphoryle (5 cm ). On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 5,5 heures puis on évapore le solvant pour qu'il reste une huile mobile de
3
couleur tan pâle. On traite l'huile avec de l'eau (30 cm ),
l'agite énergiquement pendant 20 minutes puis la refroidit
30 à 2°C avant de séparer la phase aqueuse par écoulement.
3
On dissout ensuite l'huile dans l'acétone (10 cm ), ajoute de l'éther et extrait deux fois la solution avec une solu-
3
tion saturée de bicarbonate de potassium (50 cm ). On extrait ensuite la phase aqueuse une fois avec de l'éther
3 , , , ,
35 (50 cm ) et on sèche les extraits ethéres rassembles sur df
ko sulfate de sodium, les filtre puis les ajoute à une solution froide sous agitation d'acide nitrique à 70 % (1,25 g) dans l'acétaLc d'éthyle (20 cm3). Le composé du l. i. L r (• se sépare en cristaux sous forme de plaques de couleur crème pâle (2,06 g) ; P.F. 160-161°C.
Analyse pour c2iH29NO*HN03.0,25H20 :
C H N
Calculé (%) : 66,58 8,06 7,39
Trouvé (%) : 66,65 8,02 7,30
Exemple 2
Nitrate de 6-benzyloxy-l-Ç2-cyclohexyléthényl]-3,4-dihydro-isoquinoléine
2A. N-[3-cyclohexylpropénoyl]-2-[3-benzyloxyphényl]-éthylamine
A une solution de 2-[ 3-benzyloxyphényl ]ét.hylamine
(2,3 g) (préparée d'une manière analogue à celle décrite à
3
l'Exemple 1E) dans 1'acétonitrile (25 cm ), on ajoute du carbonate de potassium en poudre (2,1 g) puis, ajouté en dix minutes, du chlorure de 3-cyclohexylpropénoyle (1,72 g)
3
dans 11acétonitrile (10 cm ). On agite le mélange résultant
3
pendant une heure puis on le traite avec de l'eau (40 cm )
3
et SVM (3 cm ) de manière à provoquer la précipitation d'une huile qui se solidifie en donnant un solide de couleur tan pâle au bout de quelques minutes. On sépare ce solide par filtration, le lave avec SVM à 5 % dans l'eau et l'essore
à siccité. Rendement : 3,08 g ; P.F. 98-100°C.
2B. Nitrate de 6-benzyloxy-l-[2-cyclohexyléthényl3-3,4-dihydroisoguinoléine
A une solution de 1'amide (1,0 g), obtenue à
l'Exemple 2A, dans du toluène (10 cm3) déshydraté sur sodium
3
au reflux, on ajoute du chlorure de phosphoryle (1,2 cm ) et on chauffe le mélange réactionnel résultant au reflux pendant guinze minutes avant de l'évaporer à siccité. On traite le résidu avec de l'eau distillée (10 cm ), l'agite bien puis le laisse reposer à 2°C. On sépare par décantation la phase aqueuse, on dissout le résidu dans une quantité minimale de SVM et on partage la solution résultante
entre de l'éther et une solution saturée de bicarbonate de potassium. On sépare la phase d'éther, l'extrait encore deux fois avec une so.1 ution de bicarbonate de potassium, la déshydrate sur sulfate de sodium, la filtre et l'ajoute 5 ensuite à une solution froide d'acide nitrique (0,26 g)
dans l'acétate d'éthyle (6 cm ), une gomme se séparant alors sous agitation. Le traitement de la gomme avec de l'acétate d'éthyle, de l'acétone et de l'éther provogue la cristallisation du composé du titre sous forme de prismes de couleur 10 beige (0,25 g) ; P.F. 151-152°C.
Analyse pour C24H27NO.HNO^ :
C H N
Calculé {%) : 70,59 6,86 6,86
Trouvé (%) : 70,46 6,71 6,92
Exemple 3
15 Chlorhydrate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-styrylisoquinoléine 3A. 2-[3-butyloxyphényl]-l-nitroéthane
On dissout le produit de l'Exemple lA (5,0 g)
3
dans de l'acide acétique cristallisable (.18 cm ) et on ajoute du nitrométhane (2,1 g) et de l'acétate d'ammonium 20 (0,97 g). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 10 heures, en ajoutant encore du nitrométhane (0,5 g)
après 4 heures de reflux. On traite ensuite le mélange
3
réactionnel avec un mélange méthanol/eau (1:2) (40 cm ) et on l'extrait plusieurs fois à l'éther-. On lave successive-25 ment les extraits éthérés rassemblés avec de l'eau et une solution de bicarbonate de potassium, les sèche sur sulfate de sodium, les traite au charbon activé, les filtre puis les concentre pour obtenir une huile brun foncé (5,4 g). 3B. 2-[3-butyloxyphényl]éthylamine
30 On ajoute avec précaution de l'hydrure de lithium
3
et d'aluminium (25,0 g) à du tétrahydrofuranne (THF)(250 cm )
déshydraté sur sodium à 0°C. On ajoute ensuite de l'éther
3 ■
(250 cm ) déshydraté sur sodium au moyen d'un entonnoir a robinet égalisateur de pression, puis on ajoute goutte à
35 goutte en 2 heures une solution du produit de l'Exemple 3B
or
(48,7 g) dans de l'éther (2500 cm3) déshydraté sur sodium, le mélange réactionnel étant maintenu en permanence à environ 10°C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite à cette température pendant environ 1 heure avant de le chauffer au reflux pendant encore 1,5 heure. Après refroidissement du mélange réactionnel jusgu'à 0°C, on ajoute de l'éther (250 cm3) puis on ajoute avec précaution de 1'hydroxyde de sodium 5M. Après
3
dilution du mélangé avec de l'eau (200 cm ), on séparé la phase organigue et on lave encore la phase aqueuse avec de l'éther (4 x 200 cm ). On sèche les extraits éthérés rassemblés, les traite avec du charbon activé, les filtre et les concentre pour obtenir une huile brune que l'on distille sous vide poussé pour obtenir une huile incolore (22,2 g) ; Eb. 110-112°C/2,66 Pa.
3C. N-[3-phénylpropénoyl]-3-butyloxyphéné thylaminé
A une solution de 2-(3-butyloxyphényl)éthylamine
3
(1,0 g) dans 1'acétonitrile (40 cm ), on ajoute du carbonate de potassium en poudre (0,80 g). On ajoute ensuite par portions du chlorure de cinnamoyle (1,03 g) en une période de guinze minutes et on agite ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6,5 heures
3
après quoi on ajoute de l'eau distillée (40 cm' ). On laisse le mélange reposer pendant 16 heures environ, puis on le filtre et l'extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle.
On lave successivement les extraits rassemblés d'acétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de potassium,
de l'eau, de l'acide chlorhydrigue 0,5M, puis on sèche sur sulfate de sodium et on concentre pour obtenir le produit sous forme d'une huile de couleur tan (1,60 g).
3D. Chlorhydrate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styryl-isoquinoléine
A une solution du produit de l'Exemple 3A (5,20 g)
3
dans du chloroforme anhydre (50 cm ) exempt d'éthanol, on
3
ajoute du chlorure de phosphoryle (6,5 cm ). On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant six heures, puis on
kb le concentre pour obtenir une huile brune que l'on traite avec de l'eau, réchauffe cl ;iqi te oonven.ibl enu-n l . Après avoir laissé refroidir, on sépare par- décantation la phase aqueuse et dissout le solide gommeux résiduel dans de l'acétone bouillante. Par addition d'acétone et d'éther, puis refroidissement, on obtient le composé du titre cristallisant de la solution sous forme de prismes jaune pâle (1,19 g) ; P.F. 214-217°C.
Analyse pour C21H22N0-HCl :
C H N
Calculé (%) : 73,79 7,03 4,10
Trouvé {%) : 73,71 7,17 4,2.8
3E. Hydrogéno-fumarate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styryl-isoquinoléine
On traite le produit de l'Exemple 3A avec du chlorure de phosphoryle d'une manière analogue à celle décrite à l'Exemple 3B, à la différence que l'on traite le produit brut avec de l'hydroxyde de sodium 2N et de l'acétate d'éthyle. On déshydrate ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et la concentre pour obtenir une huile limpide que l'on dissout dans l'éther, la solution étant ensuite ajoutée à une solution d'acide fumarique dans le méthanol et l'éther. On obtient le produit sous forme de cristaux vert brillant/jaune ; P.F. 179-182°C.
Analyse pour ^H23N°•C4O^ :
C H N
Calculé (%) : 71,26 6,41 3,33
Trouvé (%) : 71,04 6,57 3,16
3F. Perchlorate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styryl-isoquinoléine
On dissout le produit de l'Exemple 3E dans un alcali dilué et on extrait la base libre à l'éther. On déshydrate la solution éthérée, la filtre, puis la traite à l'acide perchlorique dans de l'acétone pour obtenir des cristaux jaune grisâtre ; P.F. 228-230°C.
Analyse pour C„,H NO.HCIO :
Z1 Z 3 4
c
Calculé (%) : 62,15 Trouvé {%) : 62,44
H N
5,92 3,45
5,98 3,41
C
n
%
D'une manière s i m i. I <ri r< ■, par l r.i i i ciucn i d'unr-solution éthérée do la base libre avec un aoj de approprié, on forme les sels suivants :
nitrate : P.F. 181-183°C 5 Analyse pour C2iH23NO.HNO^ :
C H N
Calculé {%) : 68,48 6,52 7,61
Trouvé (%) : 68,20 6,58 7,56
bromhydrate : P.F. 243-246°C Analyse pour C^H^NO.HBr :
C H N
10 Calculé (%) : 65,28 6,22 3,63
Trouvé (%) : 65,55 6,27 3,62
hydrogéno-sulfate : P.F. 205-206°C Analyse pour C^H^NO. ï^SO^ :
C H N
Calculé (%) : 62,53 6,20 3,47
15 Trouvé (%) : 62,72 6,21 3,47
p-toluènesulfonate : P.F. 126-129°C
Analyse pour C„,H„oN0.C_HoS0o.0,25Ho0 :
ZI loi Z
C H N
Calculé {%) : 69,78 6,54 2,91
Trouvé {%) : 69,70 6,46 2,85
20 D-hydrogéno-tartrate : P.F. 158-160°C
Analyse pour C^H^NO. D-( CHOH . C02H ) 2 :
C H N
Calculé (%) : 65,93 6,37 3,08
Trouvé (%) : 65,77 6,42 3,11
dihydrogéno-phosphate sesguihydraté : P.F. 128-132°C
25 Analyse pour C^H^NO. H^PO^ . 1, 5H20 :
C H N
Calculé (56) : 58,60 6,74 3,26
Trouvé {%) : 58,48 6,6 2 3,22
Exemple 4
1-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine 30 4A. N-(2-chlorocinnamoyl)-3-propyloxyphénéthylamine
A une solution de 2-(3-propyloxyphényl)éthylamine préparée d'une manière analogue à celle décrite à l'Exemple
3
1E (2,69 g) dans 11acétonitrile (40 cm ), on ajoute de la
3
triéthylamine (3 cm ). On ajoute lentement une solution de chlorure de 2-chlorocinnamoyle (3,6 g) dans 1'acétonitrile (20 cm ), le mélange réactionnel étant refroidi dans un bain de glace. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes, le
3 3
traite avec de l'eau (60 cm ) et SVM (2 cm ) et l'agite convenablement. On sépare par filtration le précipité résultant, le lave et le sèche à l'air (5,49 g) ; P.F. 96-99°C.
4B. Chlorhydrate de l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyl-oxyisoquinoleine
On dissout 1'amide (5,45 g) produit à l'Exemple
3
4A dans du chloroforme anhydre (50 cm ) exempt d'ethanol,
3
on ajoute du chlorure de phosphoryle (6 cm ) et chauffe le mélange résultant au reflux pendant une période de quatre heures et demie. On concentre ensuite le mélange et triture l'huile résiduelle pour obtenir un solide jaune que l'on
3
dissout dans SVM chaud (20 cm ). On traite une partie de la solution avec de l'éther pour provoguer la cristallisation du composé du titre sous forme du chlorhydrate gue l'on sépare par filtration, lave et sèche (1,0 g) ; P.F. 199-202°C.
Analyse pour C2QH2QCINO.HCl.0,25H^0 :
C H N
Calculé (%) : 65,48 5,87 3,82
Trouvé (%) : 65,57 5,95 3,80
3
On partage la portion restante (8 cm ) entre du bicarbonate de potassium saturé et de l'éther. On sépare la phase d'éther et la lave deux fois de plus avec la base avant de la déshydrater, la filtrer, puis l'ajouter lentement à une solution d'acide p-toluènesulfonigue. On sépare par filtration le précipité résultant de cristaux jaune brillant que l'on lave et sèche (1,70 g) ; P.F. 145-147"C.
«
Analyse pour C^H^ClNO. C^HgSO^ . 0 , 32H.?0 :
C H N
2
1,19
HnO
Calculé (%) : 64,34 5,69 2,78 Trouvé (%) : 6 4,38 5,64 2,74 Perte à 100°C (%) :
1 , 22
5 Exemples 5 à 94
En suivant des procédés analogues à ceux décrits dans les Exemples 1 a 4, on prépare les composés suivants. Pour tous les composés énumérés, on obtient des analyses élémentaires satisfaisantes, c'est-à-dire gue les composi-10 tions élémentaires déterminées par voie analytique se tiennent à 0,4 % près des valeurs calculées. Pour chacun des composés énumérés, les spectres de de résonance magnétique nucléaire (RMN) concordent avec les structures décrites. Les abréviations suivantes sont utilisées : 15 Me = méthyle
Et = éthyle Pr = propyle But = butyle
kf
Sel Hydratation Point de fusion
(moles d'acide (moles d'eau) (°C)
N° du Si ^i)
Composé
5 HNO^ 0,25 159-161
6 HCLO^ - 201-203 6 tosylate 1 134-135 6 H-tartrate 2 80-80,5 6 H3P04(1,6) - 78-79
6 H-oxalate - 147-148
6 HNO-j 0,33 153,154
6 HBr 0,5 181-183
7 HBr 0,5 178-180
8 HN03 - 159-162
9 H-oxalate(2) 2 139-140
10 HC1 0,33 171-173 10 H-fumarate 0,25 144-145 10 H-tosylate 1 136-138 10 H-phtalate 0,25 90-91 10 H-succinate - 105-106 10 HBr 0,5 193-194 10 HC!Oa - 173-174 10 HN03 - 151-152
10 H2S04 0,5 214-215
11 HC1 1 179-181
12 HCi 1,5 183-185
13 HCI 0,66 218-220
14 H-fumarate (1,4) - 150-153
15 HCI 4,5 226-228
16 HCI 2,5 205-207
17 HCi 2 219-221
18 HCI 2,25 200-202
19 HCI 1 210-212
20 HCI 0,5 209-211
21 HCI 0,5 220-222
22 HCI - 234-236
23 HCI - 158-159
23 H-oxalate (1,5) - 147-148
24 HCI 1 194-196
du impo
25
26
27
27
28
28
29
29
29
30
30
31
31
32
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
H
Sel Hydratation
(moles d'acide (moles d'eau si / 1 )
HCI 2,5
HCI
HCI 0,25
H-fumarate 0,25 HCI
H-fumarate (1,5) 1
HCI 2
H-phtalate
H-fumarate 0,25
HCI H-oxalate HCI
hcio4
HCI 2
H-fumarate 0,5 HCI 1 HCI 2
HCI 0,5
HCI 0,33
HCI 0,5
HCI 0,25 HN03 HCI
tosylate 0,25
HCI 0,5
HCI 2,5
HCI 0,33
HCI 0,25 HCI
HCI 0,5 HCI
HCI 0,25
HCI 1,5 HCI
HCI 2,5
Point de fu ( °C )
180-183
230-233 242-243 154-155 234-235 133-135 180-181 118-119 149-150 239-242 156-159 229-231
231-232 206-208 138-139 218-221 174-176 228-230 233-235 228-230
232-234 146-148
224-226 180-181 194-196 142-145 149-152 218-220 223-225
197-199 231-234
225-227 214-216 243-244 i
198-199 /
52
52
52
52
52
53
54
55
56
57
57
58
59
60
61
62
63
64
64
64
65
66
67
68
69
70
*9
Sel Hydratation
(moles d'acide (moles d'eau) si 1 )
H-phtalate tosylate l mésylate 0,33
H-oxalate 0^25 H-tartrate H-fumarate HCIO^
hno3
H3POa 2
HCI l
HCI 0,66
HCI 2,5
H-fumarate 0,75
HCI H-tartrate
HCI 2,25
HCI 2,5
H-fumarate 0,25
HCI 1 HCI 1 mole MeOH HCI HBr tosylate 0,5
hno3
HCI 1,5 H-oxalate
HCI 0,25
HCI 1 H-oxalate
(D)-H-tartrate 1,5 HCI
HCI 0,75
HCI 1,25
HCI 0,5
H-fumarate 0,25
ço
N° du Sel Hydratation Point de fusion
Composé (moles d'acide (moles d'eau) (°C)
si /l)
75 HCI - 212-214
75 tosylate - 170-173
76 HCI 1,25 175-177
76 H-oxalate 1 124-127
77 HCI - 209-211
78 HCI - 212-214
79 HCI 0,25 194-196
80 H2SOa 0,25 193-195
81 HN03 0,5 147-149 32 HCI (2) 1,0 190-191
83 HCI - 219-220
84 HCI 0,33 210-212
85 HCI 1,5 206-207
86 HCI 1,3 175-178
87 HCI 1 187-189
88 HCI 0,5 212-214
89 HCI 2 192-194
90 HCI 0,5 195-197
91 HCI 0,5 187-189
92 HCI - 215-217
93 HCI 1,25 205-207
94 H-fumarate - 162-164
95 H-fumarate - 160-161
95 HBr 0,75 88-90
96 H-fumarate - 174-175
97 HCI - 205-206
98 HCI - 212-214
99 HCI 1 212-214
100 HCI - 189-191
101 HCI 0,25 187-189
(î
Si
Exemple 102
Chlorhydrate de (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromo-2-thiényl)vinyl]isoquinoléine
102A. Acide (E)-4-bromo-3-(2-thiényl)acrylique
On ajoute de l'acide malonique (16,2 g) à une solution de 4-bromothiophène-2-aldéhyde (25,1 g) dans la
3 3
pyridine (100 cm ) et la piperidine (3,2 cm ) et on chauffe le mélange résultant à 100°C pendant 6,5 heures, le laisse refroidir à la température ambiante durant 16 heures environ, puis le concentre pour obtenir un semi-solide beige. On traite le semi-solide avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium et on dilue le mélange résultant à l'eau 3
(50 cm ), l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concen-3
tré (90 cm ) puis le refroidit pour obtenir un précipité
qu'on sépare par filtration, lave avec un mélange éther/
essence 40-60, puis gu'on essore à siccité (26,1 g) ; P.F.
167-169°C (méthanol agueux).
Analyse : C H
Calculé (%) : 36,05 2,15
Trouvé {%) : 36,30 2,03
102B. N-[3-(3-bromo-2-thiényl)prop-2-énoyl]-m-butyloxy-
phénéthylamine
On dissout le produit de l'Exemple 102A dans du
3 '
benzène anhydre (5 cm ) et on chauffe au reflux en présence de chlorure de thionyle (2 cm3) pendant 4,5 heures puis on concentre pour obtenir le chlorure d'acide sous forme d'un solide cristallin de couleur fauve (1,07 g) ; P.F. 89-91°C.
On ajoute du carbonate de potassium en poudre
(1,7 g) à une solution de 2-(3-butyloxyphényl)éthylamine
(2,1 g) (préparée suivant le procédé de l'Exemple 1) dans
1'acétonitrile (30 cm ) et on ajoute goutte à goutte, en dix minutes, le chlorure d'acide (3,24 g), préparé comme
3
décrit ci-dessus, dans 11acétonitrile (30 cm ). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
3
4 heures, le traite avec de l'eau (60 cm ) et l'extrait
3
ensuite à l'éther (3 x 60 cm ). On lave successivement les extraits éthérés rassemblés avec une solution d'hydroxyde
de sodium 1M, de l'eau et de l'acide chlorhydrique 1M, puis on les sèche sur sulfate de sodium, les filtre et les évapore pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huil mobile de couleur tan pâle (4,83 g).
102C. Chlorhydrate de (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromo-2-thiényl ) vinyl ]isoquino.léine
On dissout le produit de l'Exemple 102B (4,4 g)
dans du chloroforme exempt d'éthanol et on le traite avec
3
du chlorure de phosphoryle (5 cm ) d'une manière analogue à celle décrite à l'Exemple 3. Après recrislal1isation dans un mélange d'éther, de méthanol et d'acétone, on obtient le produit sous forme d'aiguilles jaunes (2,76 g) ; P.F. 196-198 °C.
Analyse pour C^gf^gBrNOS. HCI :
C H N
Calculé {%) : 53,46 4,92 3,28
Trouvé [%) : 53,34 4,94 3,04
Exemple 103
Chlorhydrate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-bromo-2-thiényl)vinyl]isoguinoléine
10 3 A. N-[3-(2-bromo-2-thiényl)prop-2-énoyl]-m-butyloxy-phénéthylamine
On fait réagir de l'acide malonique (6,47 g) avec du 5-bromothiophène-2-aldéhyde (10 g) suivant le procédé de l'Exemple 102A pour obtenir l'acide 3-[2-(5-bromothiényl) ]-prop-2-énoïque (9,16 g) ; P.F. 207-209°C, gue l'on transforme ensuite en le chlorure d'acide (P.F. 169-171°C) suivant le procédé décrit à l'Exemple 102B.
On utilise ensuite le chlorure d'acide pour acy-ler la 2-(3-butyloxyphényl)éthylamine suivant le procédé décrit à l'Exemple 102B pour obtenir le produit sous forme d'une huile de couleur tan foncé.
10 3 B. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-bromo-2-thiényl)-vinyl]isoquinoléine
On cyclise 1'amide (4,6 g) préparé à l'Exemple
103A suivant le mode opératoire de l'Exemple 102C pour obtenir le composé du titre (2,89 g) sous forme d'aiguilles
5Î
jaune brillant que l'on recristallise dans un mélange d'acétone, de méthanol et d'éther ; P.F. 228-230°C.
Analyse pour C, nH^BrNOS . HCI. 0 , 66H„0 :
j- y z u z
C H N
Calculé (%) : 51,99 4,94 3,19
5 Trouvé {%) : 52,03 4,82 2,86
Exemples 104 à 146
On prépare les composés suivants selon des procédés analogues à ceux décrits dans les Exemples 102 et 103.
Sel
(moles d'acide
Hydratation
Point de f
N ° du si A )
(moles d'eau)
( °C)
Composé
104
HCI
0,5
195-196
104
hno3
-
170-172
105
HCI
-
211-213
106
HCI
0,75
205-206
107
HCI
-
216-219
108
HCI
-
198-200
109
HCI
1
199-201
109
HNO3
-
181-183
110
H-fumarate
0,25
150-151
110
HBr
-
224-225
111
HBr
-
212-213
112
tosylate
-
174-175
112
H-fumarate
0,5
161-162
112
H-phtalate
-
143-144
113
HCI
-
>350
114
HCI
0,75
205-207
115
HCI
0,5
213-215
116
hno3
-
161-163
117
hno3
-
195-196
118
hno3
-
179-180
119
hno3
0,25
187-189
119
H-fumarate
-
142-144
120
h2so4
-
180-182
121
H-fumarate
1
166-168
121
hno3
-
181-183
122
tosylate
-
182-184
122
h2so4
-
235-237
123
HCI
1,75
180-183
123
H2S°4
0,66
200-202
124
HCI (2)
-
220-222
124
hn03 (2)
-
165-167,5
125
HN03 (2)
-
157-158
N ° du
Sel
Hydratation
Point de fusion
Composé
(moles d'acide
(moles d'eau)
( °C)
si ^1 )
126
H-fumarate
0,25
152-153
126
HCI
1,25
182-183
127
HN03
-
152-153
127
HBr
-
194-195
128
hno3
-
139-141
129
hmo3
-
138-139
130
hno3
-
133-136
131
HCI
1
239-241
132
HCI
-
217-219
132
HBr
-
242-243
133
HCI
0,33
223-224
133
H-fumarate
1,25
183-185
134
HCI
0,33
215-217
134
tosylate
-
176-177
135
HCI
1,5
214-216
135
tosylate
0,25
174-175
136
HCI
0,25
211-212
136
H-phtalate
-
158-159
137
HN03
0,25
125-126
138
hno3
0,25
141-142
139
hno3
-
139-141
140
HN03
-
180-181
140
H-fumarate
1
165-166
141
HCI
1;5
112-114
142
hno3
-
183-184
143
HCI
1,25
209-214
144
hno3
-
199-201
145
hno3
-
210-212
146
HCI
1
198-200
146
hno3
-
188-190
202
HCI (2)
2
191-193
203
HCI (2)
1
149-151
(i
H
Exemple 147
(Z)-1-(l-bromo-2-phénylvinyl)-6-butyloxy-3, 4-dihydro-isoquinoléine
147A. 2-(3-butyloxyphényl)éthylaminc
On ajoute un catalyseur au nickel de Raney (environ 5 g) à une solution de cyanure de 3-butyloxybenzyle
(38,64 g, préparé suivant l'Exemple 1D) dans du methanol
3
ammoniacal sature (700 cm ). On chauffe le mélange résultant à 70°C en présence d'hydrogène (4,5 MPa) pendant deux heures puis on laisse refroidir à la température ambiante pendant 16 heures environ. On filtre le mélange refroidi pour séparer le catalyseur puis on le concentre pour obtenir une huile verte (42,2 g).
14 7B. N-(2-bromo-3-phénylacryloyl)-2-(3-butyloxyphényl)-éthylamine
On chauffe au reflux pendant 5,5 heures un mélange d1 acide ot-bromocinnamique (6,81 g), de chloroforme anhydre
3 3
(50 cm ) et de chlorure de thionyle (5 cm ), temps pendant lequel le dégagement de HCI cesse. On évapore ensuite à
siccité la solution jaune pâle pour obtenir le chlorure d'acide sous forme d'une huile jaune pâle (7,35 g).
On dissout une partie du chlorure d'acide (3,6 g)
dans 1'acétonitrile (10 cm ) et on l'ajoute à un mélange de
2-(3-butyloxyphényl)éthylamine (2,9 g) et de carbonate de potassium en poudre ( ^ g) dans 1 ' acétonitrile (30 cm ).
On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure puis on le partage entre de l'eau et de l'éther (50 cm ). On lave la phase organique avec de l'eau,
puis avec de l'acide chlorhydrique 0,5M, on la déshydrate sur sulfate de sodium, la filtre et l'évaporé pour obtenir une huile de couleur tan pâle qui se solidifie en donnant des aiguilles cireuses de couleur crème (5,00 g) ; P.F. 38-39°C.
147C. Hydrogéno-oxalate de (Z)-1-(l-bromo-2-phénylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine
On traite le produit de l'Exemple 147R avec du
3
chlorure de phosphoryle (6 cm ) dans du chloroforme anhydre exempt d'éthanol suivant le procédé décrit à l'Exemple 1G
st pour obtenir, après élaboration et traitement à l'acide oxalique, le composé du titre sous forme d'un solide cristallin de couleur crème (2,00 g) ; P.F. 159-160°C.
Analyse pour C21H22BrNO.C2H204 :
C H N
5 Calculé {%) : 58,22 5,06 2,95
Trouvé (%) : 58,36 5,09 2,90
Chromatographie en couche mince (CCM) (gel de silice, solvant méthanol: chloroforme 1:4), une tache = 0,77.
Exemples 148 à 154 10 Suivant le procédé décrit à l'Exemple 147, on prépare les composés énumérés ci-après :
Sel Hydratation Point de fusion
N ° du
(moles d'acide
(moles d'eau)
( °c
Composé
si A )
148
H-oxalate
0,25
159-160
149
H-oxalate
1
166-168
149
h2so4
-
168-170
150
hno3
1
109-111
151
hno3
-
135-137
151
H-oxalate
-
160-162
152
HBr
0,33
186-188
152
H2S04
-
180-184
153
H-oxalate
-
175-176
154
hno3
0,25
154-155
i—1
a
E CL) X
w e 155
1-(2,4
-dichlorostyryl)-3,4
-dihydro-6,7-dipropyloxy-
isoquinoléine 155A. 3,4-dipropyloxy-benzaldéhyde
On lave sous azote une suspension à 50 % d'hy-
drure de sodium (15,9 g) dans l'huile minérale avec de
3
l'éther (2 x 50 cm ) déshydrate sur sodium, avant d'ajouter
3
du diméthylformamide (300 cm ). On refroidit le mélangé et on ajoute lentement du 3,4-dihydroxybenzaldéhyde (20,7 g). Au bout d'une période d'agitation de 15 minutes, on ajoute
H
U
goutte à goutte, en dix minutes, de 1'iodure de propyle (56,1 g) et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 4 heures avant de le laisser reposer pendant 16 heures environ. On verse ensuite le mélange dans 5 l'eau et l'extrait à l'éther (200 cm3, puis 3 x 150 cm3). On lave les extraits éthérés rassemblés avec de 1'hydroxyde de sodium 2N (2 x 100 cm3) puis de l'eau (2 x 100 cm3) et
3
on extrait encore les liqueurs de lavage à l'éther (2 x 100 cm ).
Après séchage sur carbonate de sodium, on traite la phase
10 d ' éther avec du charbon activé, puis la filtre et la concentre pour obtenir une huile brun foncé (16,7 g).
Eb./6,66 Pa : 110-115°C
V) : 1690, 1510, 1270, 1135 .
vmax ' ' '
15 5 B. 1-(3,4-di-propyloxyphényl)-2-nitroéthène 15 On fait réagir le produit de l'Exemple 155A
(4,44 g) avec du nitrométhane dans des conditions analogues à celles décrites à l'Exemple 3A pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin jaune (3,3 g) ; P.F. : 109-112 °C
20 RMN des protons : 0,8-1,2 (6H, t) ; 1,5-2,1 (4H, sextet) ; ( rnn )
3 3,8-4,1 (4H, tripleL de doublets) ;
6,7-7,2 (3H, m) ; 7,34 (1H, d(J=13Hz)) ; 7,84 (1H, d(J=13Hz)).
155C. 2-(3,4-di-propyloxyphényl)éthylamine
25 On réduit le produit de l'Exemple 155B (10,5 g)
avec de 1'hydrure de lithium et d'aluminium suivant le mode opératoire de l'Exemple 3B pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile de couleur tan (8,8 g).
Eb./6,66 Pa : 114-116°C
30 IR max (cm-1) : 3380, 1515, 1265.
155D. N-[2,4-dichlorocinnamoyl]-2-[3,4-dipropyloxyphényl]-éthylamine
On acyle le produit de l'Exemple 155C (2,4 g)
avec du chlorure de 2,4-dichlorocinnamoyle dans une solution d'acétone en présence de carbonate de potassium d'une 35 manière analogue à celle décrite à l'Exemple 1F. On obtient r-f
5J
le composé du titre sous forme d'un solide cristallin jaune clair (4,5 g) ; P.F. 132-134°c (méthanol).
155E. Chlorhydrate de 1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6 , 7-dipropyloxyisoquinoléine
On traite le produit de l'Exemple 155D (2,6 g)
5 avec du chlorure de phosphoryle (1,9 g) suivant le procédé
de l'Exemple 1G. Après traitement et recristallisaLion dans un mélange acétone/éther, on obtient le composé du titre sous forme de fines aiguilles jaunes (2,0 g).
P.F. : 171-173 °C
10 Analyse pour C23H25C12N02.HCI.2H20 :
C H N H20
Calculé (%) : 56,26 6,11 2,85 7,34
Trouvé (%) : 55,94 5,72 2,83
Perte à 105°C (%) : 7,43
CCM (gel de silice ; ^-butanol: eau :acaté te d'éthyle: acide 15 acétique (1:1:1:1)) : une tache, R^=0,74
IR max (cm_1) : I595/ 1580, 1370, 1335, 1275 monohydrate, P.F. : 179-181°C
On obtient la base libre par alcalinisation d'une solution aqueuse du chlorhydrate avec du bicarbonate de 20 potassium et extraction à l'éther. Par déshydratation de la phase d'éther, évaporation du solvant et cristallisation du résidu dans un mélange pentane/éther, on obtient des aiguilles de couleur crème pâle ; P.F. 93,5-9.4,0°C.
Analyse pour C23H25C12N02 :
C H N
25 Calculé (%) : 66,08 5,99 3,35
Trouvé {%) : 66,46 6,02 3,14
Exemple 156
1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthyl-6,7-di-propyloxy-isoquinoléine
156A. 1-(3,4-dipropyloxyphényl)-2-nitroprop-l-ène 30 On chauffe au reflux un mélange de 3,4-di-n-propyl-
benzaldéhyde (22,2 g, obtenu suivant l'Exemple 155A), de nitroéthane (9,7 g), de n-butylamine (2,5 cm3) et de toluène 3
(50 cm ) dans un appareil de Dean-Stark pendant trois jours,
ce
€0
temps pendant lequel la quantité théorique d'eau est éliminée par voie azéotrope. On concentre ensuite le mélange pour obtenir une huile brune. On traite ensuite l'huile
3
avec de l'eau (15 cm ), la refroidit jusqu'à 0-3°C, et on ajoute du methanol jusqu'à ce qu'une cristallisation ait lieu. On sépare par filtration le solide doré foncé et on l'essore à siccité (21,0 g) ; P.F. 49-52°C. 156B. 2-amino-l-(3,4-dipropyloxyphényl)propane
On réduit le produit de l'Exemple 156A avec de 1'hydrure de lithium et d'aluminium suivant le procédé de l'Exemple 155B. Par traitement et distillation sous vide poussé, on obtient une huile incolore (22,4 g).
Eb./6,66 Pa : 124-130°C.
156C. N-[4-chlorocinnamoyl] — 3 — [3,4-dipropylphényl]prop-2-ylamine
On agite ensemble à la température ambiante pendant 30 minutes le produit de l'Exemple 156B (4,0 g), de la triéthylamine (3,6 g) et du carbonate de potassium (4,8 g) dans du chloroforme anhydre (45 cm ) exempt d'éthanol, puis on ajoute par portions du chlorure de 4-chlorocinnamoyle (3,6 g), en prenant soin que la température reste entre 15 et 20°C. On agite ensuite le mélange résultant à la température ambiante pendant 6 heures avant de l'extraire succès
3 3
sivement avec de l'eau (45 cm ), HCI 2M (45 cm ), NaOH 2M
3 3
(45 cm ) et finalement de l'eau (45 cm ).
On déshydrate la phase organigue sur du carbonate anhydre de sodium, la traite avec un mélange Hyflo/charbon, la filtre et l'évaporé pour obtenir un solide jaune pâle (6,55 g) que l'on recristallise dans le méthanol pour obtenir un solide d'un blanc sale (3,1 g) ; P.F. 142-144°C.
15 6 D. 1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6,7-dipropyl-oxyisoquinoléine
On traite une solution du produit de l'Exemple 156C
(3,1 g) dans du chloroforme anhydre exempt d'éthanol avec du chlorure de phosphoryle suivant le procédé de l'Exemple 1G
Après traitement et cristallisation dans un mélange éthanol
éther: essence (1:5:4), on obtient le produit sous forme
a d'aiguilles jaunes (1,7 g) ; P.F. 117-119°C.
CCM (gel de silice, n-ButOH: :HAc:EtOAc (1:1:1:1)) : une tache, = 0,72
CCM (gel de silice, MeOH:CHCl3 (1:4)) : une tache, R^ = 0,69.
5 Dihydrate : P.F. : 109-111°C
Analyse pour C24H2gClNC>2 . HCI. 2H20 :
C H N H20
Calculé (%) : 61,27 7,02 2,98 7,66
Trouvé (%) : 61,09 6,79 2,78
Perte à 100°C (%) : 7,68
10 Exemples 157 à 183
Par des procédés analogues à ceux décrits dans les Exemples 141 et 142, on prépare les composés suivants.
0
w-
fjo ,ju Sel Hydratation Point de fusion
Composé
(moles d'acide si i4l )
(mol.es d'eau)
( °C)
157
HCI
1
108-111
158
HCI
1
182-184
159
HCI
3
111-113
160
HCI
1
130-132
161
HCI
0,75
175-176
162
HCI
0,25
209-210
163
HCI
1,75
84-86
164
HCI
1
98-101
165
HCI
2,5
108-110
166
H-oxalate
0,25
192-193
167
HCI
3
162-165
168
HCI
1
167-168
169
HCI
0,5
142-144
170
H2S04
1
179-181
171
HCI
0,3
193-195
172
HCI
0,75
209-210
173
HCI
1,25
196-198
174
H-tartrate
1
149-153
175
HCI
2,5
205-206
176
HCI
2
155-156
177
H-oxalate (1,4)
-
142-144
178
HCI
1,5
135-138
179
HCI
0,75
140-143
180
HCI
1
218-220
181
HBr
-
226-228
182
HCI
2,5
180-183
183
H-oxalate
0,5
137-139
(f
b
Exemple 184
Chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dibuLyloxy-1-(4-chlorostyryl)isoquinoléine hémihydraté
On traite le produit de l'Exemple 157 (1,0 g)
dans un mélange eaurméthanol (1:1) (80 cm ) à 0°C avec du borohydrure de sodium (0,1 g) en une période de dix minutes.
Après agitation à la température ambiante pendant 90 minutes,
3
on ajoute du benzène (50 cm ) et on extrait le mélangé re-
3
sultant à l'éther (2 x 100 cm ). On lave les phases orga-
3
niques rassemblées avec de la saumure (2 x 50 cm ), les déshydrate sur sulfate de sodium, les filtre puis les évapore à siccité pour obtenir un solide de couleur crème (0,85 g). On dissout le solide dans l'éther (25 cm ) et on précipite le composé du titre dans la solution par addition
3
de chlorure d'hydrogène éthéré (2 cm ). Rendement : 0,76 g. P.F. : 189-190°C
Analyse pour C25H32C1N02.HCI.0,5H20 :
C H N
Calculé (%) : 65,35 7,40 3,05
Trouvé (%) : 65,50 7,51 3,07
Exemple 185
Chlorhydrate de 1-(4-chlorostyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine
Par le procédé de l'Exemple 184, on réduit le produit de l'Exemple 168 avec du borohydrure de sodium pour obtenir le composé du titre sous forme d'aiguilles incolores. P.F. : 229-231°C
Analyse pour C23H2gClN02.HCI :
C H N
Calculé (%) : 65,40 6,87 3,32
Trouvé {%) : 65,11 6,94 3,22
Exemple 186
186A. (3-propyloxyphényl)acétate d'éthyle
On chauffe au reflux un mélange d'éthanol (3,9 g), d'eau (0,2 g), d'acide sulfurigue concentré (3,9 g) et de 3-propyloxyphénylacétonitrile (3,5g ; 20 mmoles) pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther (20 ml)
et de l'eau (20 ml) et on agite le mélange. On sépare les phases et on lave l'extrait éthéré avec du bicarbonate de potassium à 10 % (2 x 20 ml), le déshydrate sur Na2S04, le filtre et l'évaporé à siccité pour obtenir une huile de cou leur tan pâle. Rendement : 4,03 g (90,9 %). 186B. 2-méthyl-3-(3-propyloxyphényl)propane-2-ol
On prépare une solution d'iodure de méthyl-magné-sium dans l'éther anhydre (100 ml) à partir de magnésium (1,9 g ; 77,3 mmoles) et d1iodométhane (11,0 g ; 77,5 mmoles) en utilisant un mode opératoire classigue. On ajoute en 10 minutes à 1'iodure de méthyl-magnésium une solution de (3-propyloxyphényl)acétate d'éthyle (7,8 g ; 35 mmoles) dans l'éther (20 ml). Après agitation pendant 30 minutes à 25°C, on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, le refroidit jusqu'à -5°C, le traite avec précaution avec une solution saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) puis HCI concentré (25 ml). On sépare les phases et on lave la phase organique avec de la saumure à 10 % (2 x 20 ml), la déshydrate sur Na2S04, la filtre et l'évaporé à siccité pour obtenir une huile de couleur tan pâle. Rendement : 7,1g (97,2%)
186C. Hydrogéno-oxalate de 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-6-propyloxy-l-styrylisoguinoléine 1,25 hydraté
A une solution de 2-méthyl-3-(3-propyloxy)propane-2-ol (1,02 g ; 5,0 mmoles) dans l'acide trifluoroacétigue (8 ml) à 20°C, on ajoute de l'anhydride trifluoroacétigue (0,94 g ; 5,5 mmoles), puis du cinnamoyl-nitrile (0,72 g ; 5,0 mmoles). La température du mélange réactionnel s'élève rapidement à 40°C. On agite ensuite le mélange réactionnel à 25-28°C pendant 2 heures, le verse sur un mélange glace/ eau (75 g), 11alcalinise (pH 9-9,5) avec NaOH 10M, et on extrait à l'éther (3 x 20 ml) la matière basigue libérée. On lave les extraits rassemblés avec de la saumure à 20 % (2 x 20 ml), les sèche sur Na2S04, les filtre et on introduit le filtrat dans une solution sous agitation d'acide oxalique (0,5 g) dans l'acétone chaude (10 ml). Au repos, des prismes jaunes se déposent. Rendement : 1,85 g (90,3%).
(f
P.F. : 175-176°C (effervescence)
Analyse : C H N
Calculé {%) : 66,74 6,83 3,24
Trouvé (%) : 66,66 6,60 2,98
5 CCM (gel de silice)
(ButOHrl-^OrEtOAc (1:1:1:1)) : une tache, R^ = 0,8 0
(CHCl^-MeOH (4:1)) : une tache, 1-^ = 0,60.
Exemple 187
187A. 2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propionitriIe 10 A une suspension d1hydrure de sodium (0,5 g ;
21 mmoles) dans du diglyme anhydre (20 ml), on ajoute du 2-propyloxyphényl-acétonitrile (1,75 g ; 10 mmoles), puis de 11iodométhane (3,12 g ; 22 mmoles) que l'on ajoute goutte à goutte en 10 minutes. A la fin de l'addition, on 15 agite le mélange réactionnel à 20°C pendant 2 heures, puis on le verse sur un mélange glace/eau (100 g). On extrait à l'éther (3 x 20 ml) l'huile précipitée et on sèche les extraits rassemblés sur ^£30^, les filtre et les évapore à siccité pour obtenir une huile de couleur tan gue l'on 20 distille sous pression réduite pour obtenir une huile incolore. Rendement : 1,96 g ; Eb./10,66Pa : 116-118°C. 187B. 2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propionate d'éthyle
On prépare le composé du titre à partir de 2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propionitrile en utilisant un mode 25 opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 186A et l'obtient sous forme d'une huile très pâle en un rendement de 84,8%.
187C. 2,3-diméthyl-3-(3-propyloxyphényl)butane-2-ol
On prépare le composé du titre à partir du 2-méthyl-30 2-(3-propyloxyphényl)propionate d'éthyle en utilisant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 186B ci-dessus, et l'obtient sous forme d'une huile incolore en un rendement de 95,6 %.
187D. Hydrogéno-fumarate de 3,4-dihydro-3,3,4,4-té tramé thyl-6-propyloxy-l-styrylisoguinoléine, \ hydraté
35 On prépare le composé du titre à partir de 2,3-
diméthyl-3-(3-propyloxyphényl)butane-2-ol (7) en utilisant
U1
6*
un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'Exemple 186C. On obtient 11hydrogéno-fumarate sous forme de prismes jaune brillant par addition d'une solution éthérée de la base à une solution d'acide fumarique dans du méthanol chaud 5 et refroidissement. Rendement : 1,40 g (39,8 %) . P.F. : 218-220 °C
Analyse : C H N
Calculé (%) : 71,87 7,16 2,99
Trouvé (%) : 71,87 7,09 3,00
10 CCM (gel de silice), solvant EtOAc:MeOH (4:1) :
une tache, R^ = 0,56.
Exemples 188 et 189
On prépare les composés suivants d'une manière analogue à celle décrite dans l'Exemple 186. 15 188. Hydrogéno-fumarate de 6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-di-méthyl-l-styrylisoguinoléine ; P.F. : 189-191°C. 189. Hydrogéno-fumarate de 3,4-dihydro-3,3-diméthyl-6-
heptyloxy-l-styrylisoguinoléine ; P.F. : 136-138°C. Exemple 190
20 190A. l-amino-2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propane (3)
A une suspension de LiAlH^ (1,0 g) dans THF anhydre (25 ml) sous N2 anhydre, on ajoute une solution de 2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propionitrile (1,02 g) dans THF anhydre (10 ml) en 10 minutes. Après agitation à 25°C 25 pendant 20 minutes, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, le refroidit à 0°C, le dilue à l'éther (50 ml) et le décompose avec précaution avec de l'acétate d'éthyle (2 ml), puis NaOH 5M (5 ml). On filtre le mélange et on triture le résidu avec de l'éther (3 x 10 ml ) . 30 On extrait les filtrats rassemblés avec HCl à 20 % (4 x 10 ml) et on alcalinise les extraits rassemblés avec NaOH 10M. On extrait à l'éther (3 x 15 ml) l'huile libérée et on sèche les extraits rassemblés sur Na^SO^, les filtre et les évapore à siccité pour obtenir une huile incolore. 35 Rendement : 0,93 g (89,4 %).
(/
êr
190B. N-cinnamoyl-2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propylamine On traite une solution de l-amino-2-méthyl-2-(3-propyloxyphényl)propane (2,07 g ; 10 mmoles) dans 1'acétonitrile avec du chlorure de cinnamoyle (1,87 g ; 11 mmoles) suivant le procédé décrit dans l'Exemple 3C pour obtenir, après élaboration, le produit sous forme d'aiguilles soyeuses incolores allongées (2,72 g ; 81 %) ; P.F. 86-88°C.
Analyse : C H N
Calculé (%) : 78,34 8,01 4,15
Trouvé (%) : 78,26 7,88 4,06
190C. 1,5 hydrogéno-fumarate de 3,4-dihydro-4,4-diméthyl-6-propyloxy-l-styrylisoguinoléine
On fait réagir le produit de l'Exemple 188B avec du chlorure de phosphoryle pour obtenir le composé du titre dans des conditions analogues à celles décrites dans l'Exemple 2B. Rendement : 43,6 %.
P.F. : 156-158 °C
Analyse : C H N
Calculé (°/o) : 68,15 6,28 2,84
Trouvé (%) : 68,08 6,10 2,90
CCM (silice) (CHCl^rMeOH (4:1)) : une tache, R^=0,58
Exemple 191
4-butyloxystyryl-3,4-dihydroisoguinoléine
On chauffe au reflux pendant une période de 3 heures une solution de 1-(2-(2-acétamidoéLhyl)phényl)-3-(4-buLyl-
oxyphényl)propénone (3,06 g ; 8,38 mmoles) dans de l'acide
3
acétique cristallisable (5 cm ) et de l'acide chlorhydrique
3
concentré (30 cm ). Par refroidissement, un solide se sépare en précipitant. On sépare par filtration le chlorhydrate brut et le lave avec de l'éther. On recristallise le solide dans de l'acétone et de l'éther pour obtenir des prismes de couleur jaune brillant que l'on sépare par filtration, lave et essore à siccité. Rendement : 1,69 g (59,1 %) .
P.F. : 8 3-8 7 °C
Analyse : C H N
Calculé (%) : 72,83 7,08 4,05 -
Trouvé (%) : 72,87 7,29 4,00 fil
11
Activité biologique Exemple 192
Activité contre Trichomonas vaginalis - Détermination de CI^q
On prépare un milieu de Diamonds modifié (MDM)
selon le procédé décrit par J. Kulda et coll. dans American
Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1970, 108, 908-18,
3
et on verse à la pipette 4 cm du milieu dans chacun des tubes d'une série de tubes (en général 16 tubes). On intro-
3
duit dans chacun des tubes 0,5 cm d'une solution (généralement dans l'éthanol + MDM) ou suspension du médicament d'essai à diverses concentrations. On prépare des doubles des tubes pour chaque concentration de médicament. Finale-
3
ment, on ajoute dans chacun des tube T.vaginalis (0,5 cm ;
5—3
à une concentration de 1 x 10 cm ), pour obtenir une con-
4 -3
centration finale en Trichomonas de 1 x 10 cm dans chague tube. On fait incuber les tubes (conditions aérobies) à 37°C et on dénombre les Trichomonas résultants au bout de 24 et 48 heures au moyen d'un hématimètre. Le nombre moyen est déterminé pour chaque concentration de médicament et com-
✓ 3
paré avec des témoins non traités (ayant reçu 0,5 cm de témoin à la place du concentré de médicament), et on détermine sur la base de ces résultats les pourcentages d'inhibition pour chague concentration de médicament.
Cette information est ensuite utilisée pour déterminer la concentration pour une inhibition de- 50 % (CI,-q). Les résultats sont indigués sur le Tableau 9.
(9
Activité
Tableau 9 in vitro contre T.
vaginalis
?mposé
de icsn
(yg/cm3)
Composé de jq
(uq/cm3)
'Exemple N°
24^
48 h
11 Exemple
N 24 n
48 h
1
1/3
1,8
113
0,7
1,2
2
1,0
1,8
115
0,4
1,0
3
3,7
8,8
5
6,1
6,4
135
1,3
1,6
12
1,2
2,0
104
7,4
7,3
13
1,5
2,5
105
2,0
6,7
14
5,5
8,0
106
1,4
3,7
15
1,5
2,8
108
2,7
6,1
19
10,0
13,5
130
3,6
5,4
23
1,1
2,3
129
2,9
3,1
24
1,2
128
128
1,5
1,6
33
0,7
1,0
126
1,5
1,7
45
2,2
2,8
137
1,0
1,7
46
1,1
1,3
147
0,2
0,3
47
1,1
1,7
150
0,2
0,2
74
3,3
0,9
151
0,3
0,3
75
0,3
0,8
153
0,3
0,5
52
2,9
3,2
155
1,2
2,2
53
3,2
5,5
157
1,8
2,1
56
8,0
8,0
158
0,8
1,1
60
5,6
10,5
160
0,6
1,0
65
1,2
1,6
161
0,7
1,4
68
5,0
5,3
165
9,0
10,0
71
0,8
1,4
170
1,0
3,2
73
0,4
1,1
171
0,8
1,8
80
2,5
2,4
172
0,7
2,0
81
1,1
1,6
174
1,4
2,0
82
0,6
2,0
175
0,4
1,0
85
1,1
1,5
176
1,7
3,1
92
0,5
1,0
6
0;4
0,4
180
1,0
1,6
ff
Exemples de formulations Exemple 193 : Gel a Z %
Composé
HydroxypropyIméthylcellulose (Methocel F4M)
% en poids 2, 00 2 , 50
10
Polyox WSR - 205 Propylène-glycol Méthylparaben Propylparaben Eau purifiée
Exemple 194 : Crème à 2 %
0,25 10, 00 0 ,15 0,05
jusqu1 à 100,00
Composé
Huile de coprah fractionnée (Miglyol 812)
% en poids 2,0 11.0
15
20
25
30
Dynaston 114 Tween 60 Tween 80
Propylène-glycol Alcool phényléthylique Eau purifiée
Exemple 195 : Tampon
Composé
Inwitor 742
Graisse dure (Wite psol W35)
Exemple 196 : Gel a 1 %
Composé Poloxamer 407 Ethanol Méthylparaben Propylparaben Eau purifiée
8 , 0 2 , 3 1,2 10 , 0 1,0
jusgu'à 100,0
g
0,1 0,1
jusgu1 à 2,0
% en poids 1,00 25 , 00 20,00 0 ,15 0 , 05
jusqu1 à 100,00
(
7t
Exemple 197 : Pessaire g
10
15
20
25
30
Composé Glycérol Gélatine Eau purifiée
Exemple 198 : Mousse à 1 % Composé
Alcool polyoxyéthylène-
cétyloléylique
Alcool polyoxyéthylène-
oléylique
Alcool polyoxyéthylène-
lanolique
2-méthyl-pentane-2,4-diol
Dichlorodifluoromethane
Dichlorotétrafluoroéthane
0,10 2 ,10 0 ,42
jusqu'à 3,00
% en poids 1,00
2,10
0 , 28
0,19 2,15 2 , 00 5 , 00
Eau purifiée Exemple 199 : Onguent à 1 %
Composé
Plastibase 50W
jusgu'à 100,00
% en poids 1,00
jusgu'à 100,00
Exemple 200 : Capsule d'insertion à 1 %
g
Noyau :
Composé 0,1
Sulfate de magnésium 3,0
Enveloppe :
Vinylacétate d'éthyle avec passage vers l'extérieur et fil attaché.
Exemple 201 - Activité in vitro contre Candida albicans
On détermine les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des composés de la présente invention, contre C. albicans. Les résultats sont indigués sur le Tableau 11
lf
Il-
Milieux : Bouillon à base azotée pour levures
Difco YBN 6,7 g
D-glucose 10,0 g
L-asparagine 1,5 g
5 Eau distillée 100 cm3
On stérilise la solution par filtration à l'aide d'un filtre à membrane de 0,45 jim et on la dilue davantage avec 5 volumes d'eau distillée stérile.
Tableau 11
Concentrations inhibitrices minimales (GIM)
contre C. albicans
3
Composés de l'Exemple N° Sel MIC (pg/cm )
1 HN03 1,6
2 HBr 1,6
3 H-fumarate 6,2 5 HCl 6,2
13 HCl 6,2
22 HCl 3,1
23 HCl 6,2 31 HCl 6,2 45 HCl 6,2 50 HCl 6,2 52 HCl 6,2 57 HCl 6,2 6 HBr 25 39 HN03 1,6 107 HCl 25
128 HN03 25
144 HCl 1,6
(f
n
Claims (20)
- REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (III) :,8 .CR7Ry(ni)R R10152025dans laquelle la ligne interrompue représente une liaison soit simple soit double ; m est égal à 0 lorsque la ligne interrompue représente une liaison double et m esL égal à 1 lorsque la ligne interrompue représente une liaison simple ; R*"* représente l'hydrogène ou un groupe CF^R"^ ; R"*" représente l'hydrogène ou un substituant choisi parmi le fluor,le chlore et les groupes méthoxy, méthyle, trifluorométhyle2 3 4et méthylthio ; R , R et R sont identigues ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe substituant de formule R"^-A- dans laquelle R"^ représente l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle en éventuellement substituépar un ou des groupes halogéno, fluorosulfonyle, cyano,hydroxy, thio, nitro, alcoxy en C^-C-^ ou alkylthio en C-^-C^,lesdits groupes alcoxy et alkylthio étant éventuellement encore substitués par un ou des groupes halogéno, hydroxy,thio, alcoxy en ou alkylthio en C]_~C2' et A rePr®sen'te l'oxygène, le soufre ou un groupe méthylène ; ou bien deux1 - 4substituants adjacents guelcongues R a R forment ensemble5 a un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy ; R représente5b l'hydrogéné ou un groupe hydrocarbyle en Cj_-Cj_2' et Rreprésente l'hydrogène, ou bien R^a et R représ en ten t ou encore R~*a et R"^chacun un groupe alkyle en C^-C4 forment ensemble avec l'atome de carbone auguel ils sont6 3. 6 h)reliés un cycle spirocycloalkylique en C^-Cg ; R et R(f1fR5a et R6a sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe hydrocarbyle en C]_~ci2' ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un cycle spirocycloalkylique en C0-C0 ; ou encore-J O5 forment ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont reliés un carbocycle penta- ou hexagonal comportant éventuelle-7ment jusqu'à deux liaisons doubles ; R représente l'hydrogène ou le fluor ; R représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe cyano, nitro ou alkyle en C,-C„ éventuellement subs-910 titué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; R représente11 N - 11un groupe -(CH=CH)nR où n est égal à 0 à 2 et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle en cj_~C8' alc®nyle enC2-C8' alcYnyle en C2~C8 OU un sYstème mon°-/ bi-, tri- ou tétracyclique contenant entre trois et seize termes cycli-15 ques, éventuellement substitué par un ou dos groupes hydroxy, thio, halogéno, fluorosulfonyle, nitro, cyano, hydrocarbyle en C]_-Cj_2' hydrocarbyloxy en cjl_C12' hydrocarbylthio en ^1_<"12' ^s^ts groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy et hydrocarbylthio étant chacun éventuellement substitués par20 un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio, alkylthio en8 9Cl-C2 °U alcoxy en Ci-C2 ' ^0S grouPes R et R étant éventuellement reliés par un pont alkylène en C^-C^ ; ou un sel ou dérivé acyligue d'un tel composé.
- 2. Composé caractérisé en ce gu'il est un composé 25 de formule (IIIA) :1 7 9R CH = CR R(m a)6a dans laquelle R-*- à R7 et R^ sont tels que définis dans la11 13 v 13revendication 1, sauf que R est un groupe R , ou Rreprésente l'hydrogène, un groupe alkyle en C-^-Cg, alcényle en C2_C8' alcYnyle en C2-C8 OU un sYst®me mono- ou bicycliguecontenant de trois à dix termes cycliques, éventuellement substitué par un ou des groupes hydroxy, thio, halogéno, f luorosulf onyle, nitro, cyano, hydrocarbyle en hydrocarbyloxy en hydrocarbylthio en C]_-Cj_2' ^es~dits groupes hydrocarbyle, hydrocarbyloxy et hydrocarbylthio étant encore chacun éventuellement substitués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio, alkylthio en Cj_-Cj_2 ou alcoxy en C-^-C-^ '< ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 3. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) dans laquelle R"*" à R^ sont tels que définis2dans la revendication 1, a condition que : (i) lorsque r 3et R sont identiques ou différents et représentent chacun2un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy ; ou, lorsgue R et 3R forment ensemble un groupe méthylènedioxy ou éthylène-2 3dioxy ; ou, lorsque R est un groupe benzyloxy et r un1 1 ? 12'groupe méthoxy, R soit un groupe R *, où R' représente le fluor, le chlore, un groupe méthyle, trifluoromethyle4ou methylthio, et/ou R soit un substituant tel que défini3 4ci-dessus, ou (ii) lorsque r et r représentent cha-9cun un groupe méthoxy et R un groupe phényle portant un substituant 2-chloro et un substituant 5-nitro, le groupe phényle soit encore substitué par un substituant tel gue12 5a défini ci-dessus et/ou au moins l'un de r , r et r 8à R soit un substituant tel que défini ci-dessus, ou (iii) lorsque R"*" à R^ représentent chacun de l'hydrogène et R représente de l'hydrogène, un groupe méthyle ou phényle non substitué, R^a et/ou R"^ soient des substituants tels gue définis ci-dessus, ou (iv) lorsgue R"*" à R^ repré-sentent chacun de l'hydrogène et R représente un groupe phényle portant des substituants bromo, chloro, hydroxy, méthyle ou nitro, le noyau phénylique soit trisubstituépar des substituants tels que définis ci-dessus, ou (v) 9 y lorsque R représente un groupe phényle substitué aux positions 3, 4 et 5Par des groupes hydroxy ou alcoxy en 2 3C, -Cr et que R et R représentent chacun un groupe(Phydroxy, alcoxy en C,-C. ou benzyloxy, l'un au moins de R1,4 7 8 J- 4R , R et R soit un substituant tel que défini ci-dessus.
- 4. Composé caractérisé en ce qu'il est un composéde formule (IV) :(R°)m(IV)5 dans laquelle la ligne interrompue représente une liaison0 12 4.9 simple ou double ; A, m, R , R , R etR aR sont tels que définis dans la revendication 1 et R~^ est un groupe hydrocarbyle en C_-C,r éventuellement substitué comme dé-. 10fini dans la revendication 1 a propos de R ; excepté gue,8 7 910 lorsque le groupe C(R ) =CR R est un groupe 3,4,5-trihydroxy-?styryle ou un mono-, di- ou tri-éther de ce groupe, R- est autre chose qu'un groupe hydroxy, alcoxy en C^-C^ ou benzyloxy et/ou l'un des symbole R"*" et R^ ou les deux représentent des substituants tels que définis dans la revendi-15 cation 1 ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 5. Composé caractérisé en ce qu'il est. un composé de formule (V) :(V)dans laquelle la ligne interrompue, R^, R"*", R^a et m sont(fir tels que définis dans l'une quelconque des revendications 15précédentes ; R représente l'hydrogène ou un groupe18 % 18 ✓R -A- où R représente l'hydrogène, un groupe alkyle enC^-Cg, cycloalkyle en C^-C^, cycloalkylalkyle en C^-Cg ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes cyano, nitro, hydrox]thio, alcoxy en C,-C„ ou alkylthio en C,-C» ; R~^ est un19 19 / .groupe R -A- et R représente l'hydrogène, un groupe17alkyle en C-^-C2, éthényle ou éthynyle ; R représente l'hydrogène ou un groupe R^-A- où R"1"4 est tel que défini dans la revendication 4 ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 6. Composé caractérisé en ce qu'il est un compos de formule (VI) :CR7R9(VI)20 21dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe R^-A- ; et m, R^, R"*", R"^, 5 19 10R à R et R -A- sont tels gue définis dans les revendications précédentes ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 7. Composé caractérisé en ce qu'il est un compos de formule (VII) :(vn)f1122dans laquelle R représente un groupe méthoxy ou un groupe R12 ; R23 est un groupe R10-A- ; et m, R°, R10-A- R12 et R^ àgR sont tels gue définis dans les revendications précédentes ; ou un sel ou dérivé acyligue d'un tel composé.5
- 8. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (VIII) :H\c^CH(VIII)dans laquelle R représente un groupe alkyle en c3-cjq/benzyle, phényle, cycloalkyle en C^-C^, cycloalkylalkyle en C^-Cg ou alcényle en C^-C-^q, chacun étant éventuellement10 substitué par un ou des groupes halogéno, cyano, hydroxy,thio, nitro, alcoxy en C^-C^ ou alkylthio en C^-C^, lesdits groupes alcoxy et alkylthio étant éventuellement encore substitués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio,25alcoxy en cj__C2 OU alkylthio en ' et R représente15 l'hydrogène ou jusqu'à cinq substituants choisis parmi les groupes hydroxy, hydrocarbyloxy en C2-Cj_2' thio, hydrocarbylthio en halogéno, nitro, cyano et hydrocarbyle en ci~ci2' lesdits groupes hydrocarbyle, hydrocarbylthio et hydrocarbyloxy étant chacun éventuellement encore subs-20 titués par un ou des groupes halogéno, hydroxy, thio, alkylthio en c-j_-C2 ou alcoxy en Ci-C2 * ou un se^ ou dérivé acyligue d'un tel composé.
- 9. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (IX) :(IX)fj24dans laquelle R est tel que défini dans les revendications précédentes ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 10. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (X) :5 dans laquelle E représente un cycle pcntagonal ou hexagonal contenant un hétéroatome cyclique choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le cycle étant facultativement substitué par un ou deux groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy en C^-C2, halogéno, alkyle en nitro 10 ou cyano ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 11. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (XI) :dans laquelle G représente un groupe bicyclique ou tricy-clique éventuellement substitué tel que défini dans la re-15 vendication 1 ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé,
- 12. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est un composé de formule (XII) :,26CHCR"Klk0(XII)(f2 6dans laquelle R est choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et le groupe méthyle ; ou un sel ou dérivé acylique d'un tel composé.
- 13. Composé caractérisé en ce qu'il est choisi 5 parmi les composés suivants :(jO-6-butyloxy-l-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-benzyloxy-l-[2-cyclohexylvinyl]-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-styry1isoquinolé ine ; l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ; 10 (jï)-l-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine; (E_) -l-(2-cyc lohexy lvinyl )-3,4-d ihydro-6-propy loxy isoquinoléine ;(E_)~ 1- ( cyc lohexy 1 viny 1 ) -6-hexy loxy-3 ,4-d ihydro isoqu ino lé ine ; (E)-6-(4-chlorobenzyloxy)-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine; (E)-6-benzyloxy-l-[2-(cyclohex-3-ényl)viny1]-3,4-dihydroisoquinoléine ; 15 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-diméthoxys tyry1)isoquinoléine ;6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-triméthoxystyryl)isoqu inoléine ; 6-butyloxy-1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-cyanostyryl)isoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthoxys tyry1)isoquinoléine ; 20 6-butyloxy-l-(4-t-butylstyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ;6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(/i-isopropy lstyry1)isoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-méthy1s tyryl)isoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4-diméthoxystyryl)isoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyry1)isoquinoléine ; 25 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthylstyry1)isoquinoléine ; 6-butyloxy-l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-butyloxy-1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; (EO-6-butyloxy-l-(2-pentafluorophényl)viny1-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phényls tyry1)isoquinoléine ; 30 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-7-méthyl-isoquinoléine ; 3 ,4-dihydro-l-(4-méthy1styry1)-6-propyloxyisoquinoléine ; l-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ; 3,4-dihydro-6-propyloxy-1-styrylisoquinoléine ; 3 ,4-dihydro-1-(2,5-diméthoxys tyry1)-6-propyloxyisoquinoléine ; 35 1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ;1-(2,4-dichloros tyry1)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ;3,4-dihydro-1-(4-phényls tyry1)-6-propyloxy isoquinol éine ; l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dLméthylbutyloxy):isoquinolc l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-diméthylbutyloxy)isoquinoléine l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-diméthylbutyloxy)isoquinoléine 6-cyclohexylméthy1-3,4-dihydro-1-styry1isoquinoléine ; l-(4-cyanostyryl)-6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(2-chlorostyryl)-6-cyclohexylméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; 1-(2,4-dichlorostyry1)-6-cyclohexyIméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; (E_) -6-cyclohexy Imé thoxy-1- (2- (pentaf luorophényl) vinyl) -3 ,4-dihydroisoquinoléine ;l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)-3-méthy1-isoquinoléine ;l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6-(2-méthylpropyloxy)-iso quinoléine ;l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6-(2-méthylpropyloxy)-isoqui-noléine ;6-(but-3-ényloxy)-l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(but-3-ényloxy)-l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine ; 1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine 1-(2,4-dichloros tyry1)-3,4-dihydro-6-(3-méthylbutyloxy)isoquinoléine l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(3-méthylbutyloxy)isoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-(2-méthylpropyloxy)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-l-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine ; 6-benzyloxy-l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-diméthoxystyryl)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthoxystyryl)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-méthy1styryl)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropyls tyry1)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-1-(4-t-butylstyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-diméthylstyryl)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyry1)isoquinoléine ; 6-benzyloxy-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ;(E)-6-benzyloxy-1-(2-(pentafluorophényl)viny1)-3,4-dihydroisoquinoléine l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-6-phénoxyisoquinoléine ; 1—(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydro-6-phénoxyisoquinoléine ; 6-(4-chlorophénoxy)-1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoqu inoléine ; 6-(4-chlorophénoxy)-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryl)isoquinoléine ; 6-(4-chlorophénoxy)-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(4-chlorophénoxy)-3,4-dihydro-1-styry1isoquinoléine ; 6-(4-t-butylphénoxy)—1—(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(4-t-butylphénoxy)-1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(4-t-butylphénoxy)-3,4-dihydro-1-styry1isoquinoléine ; 6-hexyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine ; l-(4-cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléi ne ; 1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(2,4-dichlorostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(4-t-butylbenzyloxy)-l-(4-cyanoxtyry 1 )-3 ,4-dihydroi.soqu inol éine ; 6-(4-t-butyIbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine ; 6-(4-t-butylbenzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-b en zy 1 ox y -1 -(4- phénylstyryl. )-3,4-dihydro isoqu inoléine ; 6-(4-chlorobenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisoquinoléine ; 6-(4-chlorobenzyloxy)-1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(4-chlorobenzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(2-chlorobenzyloxy)-l-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(2-chlorobenzyloxy)-l-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(2-chlorobenzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-1-(4-cyanostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine ; 6-(2,4-dichlorobenzyloxy)-1-(2,4-dichloros tyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ;6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-tr iméthoxys tyryl)isoquinoléine ; 3,4-dihydro-3-méthy1-6-iso-propyloxy-1-styrylisoquinoléine ; 3,4-dihydro-6-éthoxy-3-propy1-1-s tyry1isoquinoléine ; 3,4-dihydro-3-éthy1-6-propyloxy-1-styrylisoquinoléine ; l-(2-chlorostyryl)-6-(3-trifluorométhyIbenzyloxy)-3,4-dihydroisoquinoléine ;1015202530l-(4-cyanostyryl)-6-(3-trifluoromethyIbenzyloxy)-3,4-dihydroisoquinoléine ;3,4-dihydro-l-styry1-6-(3-trifluorornéthyIbenzyloxy)isoquinoléine ;6-butyloxy-l-(2-fluorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ;6-benzyloxy-1-(2 — fluorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ;(E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromo-2-thiény1)viny1]isoquinoléine ;(E_)-6-buty loxy-3 ,4-dihydro-1-[ 2-(5-bromo-2-thiényl )vinyl]isoqui no léine ;(|0 -6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thiény1)viny1]isoquinoléine ;(E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(2-thiény1)viny1]isoquinoléine ;(E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thiényl)vinylisoquinoléine ;(E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thiényl)vinylisoquinoléine ;(l£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro— 1 — [2 —(4-bromo-2-thiény1)vinyl]isoquinoléine;(E_) - 6-benzyloxy-3,4-d ihydro-1-[2-(5-bromo-2-thiény1)vinyl]isoquinoléine;(E_)-6-buty loxy-1-[2-(2-fur yl )vinyl]-3 ,4-dihydroisoqu ino le ine ;(E)-6-benzyloxy-l-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisoquinoléine ;(E)-6-(4-chlorobenzyloxy)-l-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dLhydroisoquinuléine;(E_)-3,4-dihydro-6-propyloxy-1-[2-(5-nitro-2-fury1)]viny1isoquinoléine ;(E)-6-buty1oxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisoqu inoléine ;(.E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinyl isoquinoléine ;(jî)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(3-méthy1-2-thiény1)viny1]isoquinoléine;(_E)-3,4-dihydro-l-[2-(3-méthy1-2-thiényl)vinyl]-6-propyloxyisoquinoléine;(E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(3-méthy1-2-thiény1)viny1]isoquinoléine;(E)-3,4-dihydro-l-[2-(5-méthyl-2-fury1)viny1]-6-propyloxyisoquinoléine ;(E_)- 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-méthy1-2-fury1)vinyl]isoquinoléine ;(_E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-méthy1-2-fury1)vinyl]isoquinoléine ;(E)-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-thiény1)vinyl]-6-propyloxyisoquinoléine ;(jï)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-thiény1)viny1]isoquinoléine ;(E_)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridy 1)vinyl]isoquinoléine ;(E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridy1)vinyl]isoquinoléine ;(E^, E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phénylbuta-1,3-diényl)isoquinoléine ;(E,E)-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-diényl)-6-propyloxyisoquinoléine ;(E,E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-diényl)isoquinoléine ;(E,E)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-diényl)isoquinoléine ;(E,E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-diényl)isoquinoléine ;(jO -3,4-dihydro-1-[2-(2-naphtyl)viny1]-6-propyloxyisoquinoléine ;(E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(2-naphtyl)vinyl]isoquinoléine ;(E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(2-naphtyl)viny1]isoquinoléine ; (E)-3,4-dihydro-l-[2-(1-naphty1)viny1]-6-propyloxyisoquinoléine ; (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(1-naphty1)viny1]isoquinoléine ; (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphty1)viny1]isoquinoléine ; 3,4-dihydro-1-prop-1-ény1-2-propyloxyisoquinoléine ; 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-prop-1-ény1isoquinoléine ; (]E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-diényl)isoquinoleine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-phénylbuta-1,3-diényl)isoquinoléine ; l-(2-(9-anthryl)vinyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; l-(2-(9-anthryl)vinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ; 3,4-dihydro-l-(2-(9-phénanthryl)vinyl)-6-propyloxyisoquinoléine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2-(5-méthy1-2-thiény1)viny1)isoqu inoléine 3,4-dihydro-l-(2-(5-méthyl-2-thiény1)viny1)-6-propyloxyisoquinoléine 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2-(5-méthy1-2-thiény1)vinyl)isoquinoléine (Z)-6-butyloxy-l-( l.-bromo-2-phény lviny 1 )-3 ,4-dihydroi soquinol éine ; (Z)-6-benzyloxy-1-(1-bromo-2-phénylvinyl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; (Z)-6-butyloxy-l-(1-fluoro-2-phénylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; (Z)-6-butyloxy-1-(1-chloro-2-phénylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; (Z)-6-benzyloxy-1-(1-chloro-2-phénylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine (E_) -6-benzy loxy-3 , 4-dihydro-1- ( 2-phény 1) -1-méthyl viny 1 ) isoquinoléine (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2-phény1-1-méthylviny1)isoquinoléine ; (Z)-6-benzyloxy-1-(1-fluoro-2-phénylviny1)-3,4-dihydroisoquinoléine l-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6,7-dipropyloxyisoquinoléine 6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-3-méthy1-6,7-dipropyloxyisoquinoléine ;6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorostyry1)-3-méthy1isoquinoléine ;6-butyloxy-l-(2,4-dichlorostyryl)-7-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine7-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyry1)-6-éthoxy-3,4-d ihydroisoquinoléine 7-butyloxy-1-(4-chlorostyryl)-6-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6-butyloxy-1-(4-chlorostyry1)-7-éthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine ; 1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxyisoquinoléine ; l-(4-chlorostyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisoquinoléine ;3,4-dihydro-l-(4-hydroxystyry1)-6,7-dipropyloxyisoquinoléine ; 3,4-dihydro-1-(4-trifluorométhy1styry1)-6,7-dipropyloxyisoquinoléine1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydr0-6,7-dipropyloxyisoquinoléine ; 6,7-bis(benzyloxy)-l-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 6, 7-bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine 5 ,6-bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisoquinoléine ; 5,6-bis(benzyloxy)-l-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydroisoquinoléine ; 5,6-bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichlorostyry1)-3,4-dihydroisoquinoléine 5-benzyloxy-3,4-dihydro-8-raéthoxy-1-styry1isoquinoléine ;5-benzyloxy-l-(4-cyanostyry1)-3,4-dihydr0-8-méthoxyisoquinoléine ;6-benzyloxy-1-(4-chlorostyryl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propy1isoqui noléine ;6-benzyloxy-1-(2-chlorostyryl)-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propylisoqui noléine ;6-hydroxy-3,4-dihydro-7-méthoxy-5-propyl-1-styry1isoquinoléine ; 1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-méthoxy-5-propylisoquinoléine ;1-(2-chlorostyry1)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-méthoxy-5-propylisoquino léine ;1-(4-chlorostyry1)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-méthoxyisoquinoléine ; 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorostyryl)-3,4-dihydro-7-méthylisoquinoléine l-(4-acétoxystyryl)-3,4-dihydr0-6,7-dipropyloxyisoquinoléine ; 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorostyryl)isoquinoléine ; 1-(4-chlorostyryl)-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-dipropyloxyisoquinoléine 3,4-dihydro-3,3-diméthy1-6-propyloxy-1-styrylisoquinoléine ; 3 ,4-dihydro-3,3,4,4-tétraméthy1-6-propyloxy-1-s tyry1isoquinol.éine ; 6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-diméthy1-1-styry1isoquinoléine ; 3,4-dihydro-3,3-diméthy1-6-heptyloxy-1-styry1isoquinoléine ; 3,4-dihydro-4,4-diméthy1-6-propyloxy-1-styrylisoquinoléine ; 4-butyloxystyry1-3,4-dihydroisoquinoléine ;ou les sels ou dérivés acyliques de ces composés.
- 14. La ( E_) - 1-( 2-cyclohexylvinyl )-3 , 4-dihydro-6-propyloxyisoquinoléine ou un sel de celle-ci.
- 15. Un sel d'acide phosphorique du composé selo la revendication 14.
- 16. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 3 à 15 en association avec16un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
- 17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration topique en vue d'une utilisation comme agent anti-protozoaire ou contre les infections fongiques.
- 18. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend :a) la cyclisation d'un composé de formule (XIII) :(XIII)10 dans laquelle R à R sont tels que définis précédemment,et, soit Z^~ est de l'hydrogène et X^-C-Y"*" est un groupe C=0, soit X"*" est un groupe partant et Y"^ et Z"*" forment ensemble une seconde liaison entre C et N ;b) lorsqu'on désire préparer un composé de formule (III)7 815 dans laquelle r est l'hydrogène et r est l'hydrogène, un groupe alkyle en Cj_-C2' cyano ou nitro, la condensation d'un composé de formule (XIV) :(XIV)1 6dans laquelle r à r sont tels que définis précédemment 8 H 8b et r et r sont soit tous deux de l'hydrogène, soit(ftr forment ensemble un groupe =P(0 alkyle )9 ou =PPh.3, avec un composé de formule (XV) :(XV)7 9dans laquelle R et R sont tels gue définis précédemment ; c) (i) lorsqu'on désire préparer un composé de formule (III) dans laquelle R^a et R^ sont des groupes alkyle en C^-C^, la réaction d'un composé de formule (XVI) :,1(XVI)avec un composé de formule (XVII) :CR?R9(XVII)10151 > 5 7 n 9dans lesquelles R à R et R à R sont tels que définis6 a 6 îo précédemment, R et R sont identiques ou différents et^ Oreprésentent chacun un groupe alkyle en et X est un groupe partant ;(ii) lorsqu'on désire préparer un composé de formule (III) dans laquelle R^*3 est un groupe Cf-^R^0 et R^c est de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1~C3( réaction d'un composé de formule (XVIa) :(fR1 „5a »5b(XVIa)avec un composé de formule (XVII) ;d) la cyclisation d'un composé de formule (XVIII) :,8(XVIII)1.9dans laquelle R à R sont tels que définis précédemment ; e) la transformation d'un composé de formule (III) en un autre composé de formule (III).
- 19. Nouveaux intermédiaires chimiques de formules (XIII), (XIV), (XVI), (XVIa) et (XVIII).
- ti
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