MC1439A1 - Derives de cycloheptene - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des dérivés de cycloheptène. En particulier elle concerne la 1 -/éi- [4 , 5 , 1U , 1 1. tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-ylJéthyl/pyrrolidine de formule

et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables.

Ces composés n'ont pas été décrits jusqu'ici; ils possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes et peuvent être utilisés dans la lutte ou dans la prévention des maladies.

L'invention a pour objet le composé de formule I et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables en tant que tels et sous forme de substances pharmaceutiquement active, un procédé et les produits intermédiaires pour leur préparation, ainsi que les médicaments contenant le composé de formule I ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un procédé pour préparer ces médicaments.

L'expression "groupe sortant" comprend les atomes d'halogène, comme le chlore, le brome et l'iode, les radicaux acide sulfonique, comme méthanesulfonyloxy, p-toluène-sulfonyloxy, p-bromobenzènesulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, etc, et d'autres groupes sortants équivalents.

L'expression "sel^ d'addition acide pharmaceutiquement; acceptable" comprend les sels pharmaceutiquement;

acceptables des composés de formule I tant avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri-que, l'acide phosphoriq'ue, l'acide sulfurique, etc, qu'avec des acides organiques, comme l'acide maléique, l'acide 5 citrique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide mBli-que, l'acide tartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide mandélique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc. La préparation des sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables s'effectue 10 selon des procédés connus et habituels pour tous les spécialistes .

Le composé de formule 1 possède un atome de carbone asymétrique; l'invention concerne aussi bien les formes optiquement homogènes que leurs mélanges [en particulier le 15 racémate]. Le dédoublement du racémate peut s'effectuer par des procédés connus, par exemple par cristallisation fractionnée d'un sel d'addition acide du composé de formule I avec un acide optiquement actif CP- e><- avec l'acide tartrique, l'acide camphosulfonique, l'acide mandélique, etc], ^ Cependant, on peut également obtenir des formes optiquement homogènes en utilisant dans la variante c] du procédé décrite ci-desscBjs un produit de départ uniformément optiquement actif.

Le maléate de 1-/2-[4,5,1D,11-tétrahydro-1H-dibenzo-25 Ca>d3cycloheptén-5-yl3éthyl/pyrrolidine est un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I particulièrement apprécié.

On peut préparer le composé de formule I, c'est-à-dire la 1 —/2 — [4,5,10,11 —tétrahydro-1H-dibenzo[a,d}cyclo-heptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables a] en réduisant de façon correspondante la 1-/2~[10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]-éthy1/pyrrolidine, ou b] en faisant réagir le 1,4,1C,11-tétrahydro-aH-dibenzo-[a,d]cycloheptène en présence d'une base forte avec un

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composé de Formule générale

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X—CH2—CH2—N

ou X représente un groupe sortant, ou c] en faisant réagir un composé de formule générale

lll où X possède la signification donnée ci-dessus,

avec de la pyrrolidine, et d] en isolant la 1 ~/'d - [4 , S, 1 0, 1 1 -té trahydro-1 H-dibenzo Ca, d] -cycloheptén-5-ylDéthyl/pyrrolidine sous la forme d'une base libre du sous la forme d'un sel d'.addition acide pharmaceutiquement acceptable.

peut préparer le composé de formule I en réduisant en 1,4 l'un des deux noyaux aromatiques dans la 1-/2-C10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine. Comme réducteur on peut utiliser par exemple un métal alcalin, comme le lithium, le sodium ou le potassium, et l'on utilise comme solvant l'ammoniaque ou une aminé appropriée à de telles réductions, comme la méthylamine, 1'éthylamine, la diméthyl-amine, etc. En pratique on travaille en présence d'un donneur de protons et d'un tiers solvant. Comme donneurs de protons il faut mentionner en premier lieu les alcools, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, le butanol,

Selon la variante a} du procédé de l'invention, on

le t-butanol, le 1,1-diméthylpropanol, le monométhyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, etc. Les tiers solvants appropriés sont p. ex. les éthers, comme le diéthyléther, le t-butylméthyléther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthyléther d'éthylèneglycol, le diglyme, etc. La température réactionnelle se situe selon, le solvant utilisé dans un intervalle allant d'environ -5Q°C à la température d'ébullition du mélange réactionnel.

On peut effectuer la réduction en 1,4 par exemple de manière à préparer une solution de 1-/2-C10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d3cycloheptén-5-yl3éthyl/pyrrolidine dans un mélange du solvant, de préférence de 1 'ïammoniaque à ébullrtion, du tiers solvant , de préférence du tétrahydrofuranne sec, et du donneur de proton, de préférence du t-butanol sec ou de l'éthanol, et à faire réagir cette solution avec le métal alcalin, de préférence du lithium ou du sodium.

Cependant on peut également procéder inversement sans autre précision, c'est-à-dire qu'on peut préparer une solution du métal alcalin dans le solvant, et mélanger celle-ci avec une solution de 1-/2-£10,11-dihydro-SH-dibenzoCa,d3-cyclophetén-5-yl3éthyl/-pyrrolidine dans un mélange de tiers solvant et de donneur de protons.

Une autre variante consiste à n'ajsuter tLe donneue de protons au mélange réactionnel qu'à la fin de la réduction en 1,4. Dans ce cas, on peut également utiliser comme donneurs de protons des sels d'ammonium, comme le chlorure d'ammonium, etc.

Enfin, on peut également conduire la réduction en 1,4 désirée par électrochimie. La réduction en 1,4 électrochimique peut s'effectuer dans une cellule non cloisonnée ou dans une cellule cloisonnée, et on préfère une cellule non cloisonnée. Le matériau de la cathode n'est pas critique,

et on peut donc utiliser le platine, le graphite, le mercure, le plomb, le nickel, l'aluminium, etc. Comme matériau de cathode on utilise de préférence le platine. Le matériau

préféré pour l'anode est le platine, mais on peut aussi employer du plomb, du graphite ou d'autres matériaux non corrosifs. Comme solvant il faut mentionner les aminés, comme la méthylamine, la propylamine et 1 *éthylènediamine, etc. On peut évantuellement utiliser aussi des tiers solvants,

comme le tétrahydrofuranne et le diméthyléther de diéthylène-glycol, et/ou des donneurs de protons, comme l'éthanol et le t-butanol. Les sels conducteurs appropriés pour le présent aspect du procédé sont par exemple le chlorure de lithium, le chlorure de sodium, le chlorure de tétrabutylammonium, etc. La température de la réaction n'est pas critique, et on peut donc travailler selon le solvant employé dans un intervalle de température allant d'environ -20°C à environ 1Q0°C.

□ans une variante particulièrement appréciée on utilise la méthylamine comme solvant, le chlorure de lithium comme sel conducteur et le platine comme matériau de l'anode et de la cathode et on travaille à une température d'environ -10°C.

Selon la variante b3 du procédé de l'invention, on peut préparer le composé de formule I en faisant réagir le 1 ,4 ,10,11-tétrahydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène en présence d'une base forte avec un composé de formule générale II. En pratique on transfïorme le 1 ,4 ,10,11 -tétrahydro-5H-dibenzo-[a,dDcycloheptène dans un solvant organique inerte, par exempl dans un éther, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diéthyléther, le diméthoxyéthane, le diglyme, le t-butylméthyl éther, etc, ou dans un de leurs mélanges avec des alcanes, comme p. ex. le pentane, l'hexane et l'heptane, avec une base forte, p. ex. avec un composé d'alcoyl- ou d'aryl-lithium, comme le n-butyllithium, le méthyl1ithium et le phényl-lithium, ou avec un amide de métal alcalin, comme le di-isDpropylamide de lithium et 1'amide de sodium, ou avec de l'hydrure de sodium, etc, pour donner l'anion correspondant, et on fait réagir celui—ci avec un composé de formule générale II. Selon la base utilisée on peut travailler à des

températures allant d'environ -7Q°C à environ la température ambiante.

Selon la variante c] du procédé de l'invention, on peut préparer le composé de Formule I en Faisant réagir un composé de Formule générale III avec de la pyrrolidine.

Cette réaction se déroule en pratique dans un solvant orga-

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nique inerte en présence d'un agent liant acide. Les solvants appropriés au présent aspect du procédé sont par exemple les éthers, comme le diéthyléther, le t-butylméthyléther, le tétrahydroFuranne, le diméthyléther d'éthylèneglycol, etc, les alcools, comme l'éthanol, 1'éthylèneglycol, etc, et l'excès de pyrrolidine. Comme agents liants acides, il Faut mentionner les bases inorganiques, comme le carbonate de potassium et le carbonate de sodium, etc, ou les bases organiques comme la triéthylamine, la quinuclidine, etc, ou l'excès de pyrrolidine. Dans une variante préFérée, on utilise l'excès de pyrrolidine comme solvant et simultanément comme agent liant acide. La température de la réaction'peut varier dans un intervalle d'environ D°C à la température d'ébullition du mélange réactionnel et dépend naturellement de la réactivité du groupe sortant désigné par X.

Selon l'invention, on isole le composé de Formule I sous Forme de base libre ou de sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. L'isolement de la base libre ou de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables s'eFFectue par des procédés classiques et habituels pour les spécialistes, par exemple par des techniques d'extractim ou de Filtration, par une cristallisation éventuellement Fractionnée, par des procédés chromatographiques, comme la chromatographie en phase gazeuse et la chromatographie en phase liquide à haute pression, ou par distillation, ou par une combinaison appropriée de plusieurs de ces procédés connus. ^

La 1-/2-[10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5—ylDéthyl/pyrrolidine est un corps connu.

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Cependant, plusieurs des exemples qui suivent contiennent des données détaillées concernant la préparation de ce corps.

Le 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène utilisé comme produit de départ est préparé en pratique à 5 partir du 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d)cycloheptène connu, et ceci par une réduction correspondante par analogie avec la variante a] du procédé décrite ci-dessus.

On peut préparer les composés de formule générale III utilisés comme produits de départ en réduisant de façon 1Q correspondante le 10,11 —dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-

5-éthanol par analogie avec la variante a] du procédé décrite ci-dessus et en'transformant le groupe hydroxy dans • le 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène-5-étha-nol obtenu en un groupe sortant. Cette transformaticn 1o s'effectue selon des procédés connus et habituels à tous les spécialistes; par exemple par traitement du 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène-5-éthanol avec un agent halogénant, comme le chlorure de thionyle, l'oxychlo-rure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le 20 tétrabromure de carbone/triphénylphosphine, l'iode/ phorphore rouge, etc, ou avec un dérivé réactif d'acide sulfonique,

comme le chlorure de mésyle, le chlorure de tosyle, le chlorure de brosyle, le chlorure de l'acide benzènesulfoni-que, etc, et éventuellement par échange du radical acide 25 sulfonique contre un atome d'halogène selon des procédés classiques. Le 10,11 -dihy<±*o-5H-dibenzo [a, d]cycloheptène-5-éthanol est un corps connu; cependant plusieurs des exemples suivants contiennent des indications détaillées concernant la préparation de ce corps. 30 t-es composés de formule générale III et le 1,4,10,11-

tétrahydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène font également l'objet de l'invention.

De façon surprenante il s'est révélé que les produits selon l'invention permettent d'inhiber l'acti m de 35 l'histamine sur le récepteur . Le composé de formule I

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et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables sont ainsi d'intéressantes substances actives antagonistes des récepteurs à l'histamine et conviennent en particulier dans la thérapeutique ou la prévention des réactions allergiques, comme par exemple l'urticaire, le rhume des Foios, 1'anaphylaxie et l'hypersensibilité médicamentsuse. Ces propriétés antagonistes des récepteurs à l'histamine peuvent être déterminées chez des cobayes mâles et Femelles pesant dé 240 à 300 g [SPF, FullinsdorF] comme il est dit ci-dessous:

24 heures avant le début de l'expérience on enlève le Fourrage aux animaux expérimentaux [10 par dose], tandis que l'eau est disponible ad libitum. Une heure après administration orale d'une solution de la substance expérimentale [10 ml/kg], les animaux expérimentaux reçoivent une dose léthale de dichlorhydrate d'histamine [10 mg/kg s.c.]. Les animaux non protégés, c'est-à-dire les animaux traités uniquement avec le dichlorhydrate d'histamine, meurent dans un délai d'une heure. Après dénombrement des animaux protégés survivants on détermine la 0E_0 selon le procédé du. probit. La ^E^ est la dose qui est nécessaire pour protéger dà la mort 50*i des animaux traités avec la substance expérimentale.

Pour le maléate de 1-/2-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine on détermine une de 0,18 mg/kg p.o.' et une CL_^ de 200 mg/kg [après administration•orale pendant 5 jours de suite chez la souris].

Le composé'de Formule I et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous Forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées oralement, p. ex. sous Forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Cependant l'administration peut également s'eFfectuer par voie

rectale, p. ex. sous Forme de suppositoires, ou parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables.

Pour préparer des préparations pharmaceutiques, on peut traiter les produits selon l'invention avec des supports inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Comme supports de ce genre, on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dure par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme supports -p. ex. les huiles végétales, les cires, les polyols semi-solides et liquides, etc; selon la nature de la substance active, il n'est cependant absolument pas nécessaire d'employer .un support pour les capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme support par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Pour les solutions injectables on. peut utiliser comme support par exemple l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc. Pour les suppositoires on peut utiliser comme support p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des produits d'enduction ou des anti-oxydants.

Elles peuvent également contenir d'autres corps thérapeuti-quement intéressants.

Comme- il a été mentionné plus haut, les médicaments contenant le composé de formule I ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable font également l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation

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de -tels médicaments, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique le composé de formule I ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres corps thérapeutique-ment intéressants. Comme il a été dit plus haut, on peut utiliser les composés de formule I et leurs "sels d'addition acide pharmaceuti qu anent acfceptables en thérapeutique ou dans la prévention des maladies; en particulier on peut les utiliser dans la thérapeutique ou la prévention des réactions allergiques, comme l'urticaire, le rhume des foins, l'ana-phylaxie et l'hypersensibilité médicamenteuse. La posologie peut' varier dans un large intervalle et doit naturellement être adaptée dans chaque cas aux caractéristiques individuelles. En général il faut compter pour l'administration orale une dose quotidienne d'environ 10 mg à 150 mg.

mais ne doivent en aucun cas en limiter la portée, toutes les températures sont données en degrés Celsius.

Dans les exemples suivants, qui précisent l'invention,

Exemple 1

a] On chauffe au reflux à ébullition pendant 2 h tout en agitant un mélange de 208 g de 1 0, 1 1 —dihydro—5H-dibenzo[a,d]-cycloheptén-5-one, 2 litres d'éthanol, 200 g d'hydroxyde de sodium et 300 g de poudre de zinc. On filtre le mélange réactionnel encore chaud sur kieselgur en lavant avec environ 1 litre de méthanol. Après concentration de la solutio"h jaune à environ 1 litre on répartit la bouillie épaisse obtenue entre 2 litres de chloroforme et 1 litre d'eau. On amène la phase aqueuse alcaline à pH 3 à 4 en refroidissant à 0°C avec environ 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite avec 1 litre de chloroforrtie. On lave les extraits de chloroforme réunis jusqu'à réaction neutre avec de l'eau puis on sèche sur sulfate de magnésium en présence d'un peu de charbon actif. Après filtration et concentration de la solution claire, légèrement jaunâtre, on obtient le 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-ol sous la forme d'une masse cristalline presque blanche de P^_ 83-91°.

Par recristallisation d'un échantillon de cette matière à partir de 1'éther/éther de pétrole, on obtient un produit brut de P^_ 92-93°.

b] .Dans une solution de 201,5 g de 10,11-dihydro-5H-dibenzD-Ca, d]cycloheptén-5-ol brut dans 700 ml de benzène sec on verse goutte à goutte pendant un intervalle de 40 minutes 350 ml de chlorure de thionyle à une température de 30 à 40°. On chauffe ensuite au reflux à ébullition pendant encore

1 h li et on concentre sous vide. On dilue le résidu 2 à 3 fois avec à chaque fois 300 ml de benzène et on reconcentre à chaque fois. On obtient le 5-chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène sous la forme d'une masse cristalline beige de P^_ 99-101°, que l'on utilise dansillétape suivante sans plus de purification. Par recristallisation à partir du tétrachlorure de carbone on obtient une matière de pf 104-105°. \

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c] On chauffe à 60° sous argon pendant 30 minutes un mélange de 11,4 g de tournure de magnésium, 151,5 g de diéthylester de l'acide malonique et 300 ml d'éthanol sec. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on chauffe encore pendant 1 h à ébullition au reflux puis on concentre sous vide. On mélange deux fois le résidu avec à chaque fois

300 ml de benzène sec et on concentre bien à chaque fois. On dissout le résidu obtenu sous argon dans 350 ml de tétrahydrofuranne sec. On y verse goutte à goutte à la température ambiante sur un intervalle de 20 minutes une solution de 195,5 g de 5-chloro-lO,11-dihydro-5H-dibenzo-[a, d]cycloheptène dans 500 ml da tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition au reflux tout en agitant pendant la nuit puis on concentre sous vide. On répartit le résidu obtenu entre 2,0 litre de toluène et 500 ml d'eau glacée. On lave la phase organique successivement 2 fois avec' à chaque fois 500 ml diacide chlorhydrique 1 N, 2 fois avec à chaque fois 500 ml d'eau, 2 fois avec à chaque fois 250 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et plusieurs fois avec de 1,'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient le diéthylester de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo-Ca,dD-cycloheptène-5-malonique sous la forme d'une huile orange.

d] On chauffe à ébullition au reflux tout en agitant pendant

1 h ^ une solution de 305 g de diéthylester de l'acide 10,11-dihydro—5H—dibenzo—d}cycloheptène—5—malonique brut et 138 g d'hydroxyde de potassium dans 1,5 litre d'éthanol et 400 ml d'eau puis on concentre sous vide. On répartit le résidu obtenu entre 1 litre d'éther et 1 litre d'eau glacée. On agite encore la phase alcaline aqueuse avec 500 ml d'éther, on acidifie avec environ 220 ml d'acide chlorhydrique en refroidissant à 0° et on agite avec 2 litres d'éther.

On lave 3 fois la phase éthérée avec à chaque fois 500 ml d'eau; on réextrait l'eau de lavage avec 1 litre d'éther.

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□n lave encore 3 à 4 fois les extraits d'éther réunis avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à un volume d'environ 400 ml. On dilue avec 300 ml d'éther de pétrole, on refroidit la 5 solution claire obtenue dans un bain glacé et on laisse reposer pendant la nuit à 4°. On filtre la même matière séparée par cristallisation en la lavant avec de 1*éther de pétrole et on sèche dans un dessicateur sous vide à 50°. On obtient

1 * acide 10,11 —dihydro-5H—dibenzo[a,d]cycloheptène—5—maloni — 10 que de 183° Cavec décarboxylation}.

e] On chauffe à 180° pendant 30 minutes tout en agitant 200 g d'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-malonique. Après refroidissement à 120° on mélange avec environ 1 litre de benzène et on chauffe au reflux à ébulli-

15 tion tout en agitant, jusqu'à ce que toute la matière séparée par cristallisation soit à nouveau dissoute. On mélange ensuite avec 500 ml d'hexane, on refroidit en agitant et avec de la glace à environ 10°, on laisse reposer à froid pendant la nuit puis on essore la bouillie de cristallisation obtenue. 20 Après lavage avec de 1*éther de pétrole et séchage dans un dessicateur sous vide à 50° on obtient l'acide 10,11 —dihydro-5H-dibenzoCa,d3cycloheptène-5-acétique sous forme de cristaux beiges de P^. 163—1S5D.

f] On chauffe à ébullition au reflux pendant 2 h 34 un mélange 25 (je 1 5Q g d'acide 10 , 1 1 — dihydro-5H-dibenzoCa, d]cycloheptène-5-

acétique et 230 ml de chlorure de thionyle. Après concentration du mélange réactionnel sous vide on mélange le résidu

2 fois avec à chaque fois 300 ml de benzène sec et on concentre à chaque fois jusqu'à siccité. On obtient le chlo-

30 rurs de l'acide 10 , 1 1 —dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-acétique sous la forme d'une huile brun rouge.

g] On mélange goutte à goutte sous une atmosphère d'argon entre 0 et 20° pendant un intervalle d'1 h un mélange de 270 ml de pyrrolidine et de 400 ml de benzène sec avec une

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solution de 174,4 g de chlorure de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d}cycloheptène-5-acétique dans 400 mi de benzène sec. On chauffe le mélange -réactionnel à ébullition au reflux pendant encore 1 h, on laisse refroidit à environ 30° 5 et on verse sur environ 2 litres d'eau glacée. On sépare la phase aqueuse et on secoue avec 1 litre de benzène. On lave les extraits organiques réunis successivement 2 fois avec à chaque fois 500 ml de lessive de soude 2 N, 500 ml d'eau, 500 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 2 à 3 fois avec à chaque 10 fois 500 ml de solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. Après absorption du résidu.dans 500 ml d'acétone chaude on refroidit à environ 50° et on mélange avec 1,2 litre d'éther de pétrole. On laisse reposer pendant la nuit à 4° et on obtient après 15 filtration de la matière séparée par cristallisation la

1 —/C10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,dDcycloheptén-5-ylDacétyl/-pyrrolidine de P^. 130-131°. A partir de la liqueur-mère on obtient encore une deuxième fraction de 1*amide désiré avec un P de 128-130°.

20 h] On mélange goutte à goutte pendant 1 h 1/4 un mélange agité sous argon de 28,5 g d'hydrure de lithium-aluminium et 300 ml de dioxanne sec avec une solution de 230 g de 1-/C10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]-cycloheptén-5-yl]-acétyl/pyrrolidine dans 700 ml de dioxanne sec, et on chauffe 25 à ébullition au reflux. 10 minutes après la fin de l'addition on refroidit à environ 10-15° et on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium en-ajoutant avec précaution 200 ml d'acétate d'éthyle, et la température monte à environ 40°. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à environ 10° et on 30 hydrolyse en refroidissant bien en versant lentement goutte à goutte environ 250 ml d'eau. On essore en lavant avec environ 200 ml de chloroforme et on concentre sous vide. On absorbe l'huile brune restante dans 1 litre d'éther et on secoue successivement avec 300 ml et 150 ml d'acide 35 chlorhydrique 2 N et 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'eau.

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On rend basique la phase aqueuse acide, en refroidissant avec de la glece, avec environ 100 ml de lessive de soude à 28% et on secoue successivement avec 500 ml et 2 Fois avec à chaque Fois 300 ml d'hexane. On lave les extraits organiques 2 Fois avec à chaque Fois 250 ml de solution saturée de sel de cuisine et 2 Fois avec à chaque Fois 250 ml d'eau distillée, on sèche sur sulfate de magnésium en présence d'une pincée de charbon actiF et on concentre sous vide.

Après séchage du résidu sous un vide poussé à 40° on obtient la 1-/2-C10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptén-5-yl}-éthyl/pyrrolidine sous la Forme d'une huile jaune clair, qui cristallise lentement; P^. 51-53c. Par distillation de la base brute sous argon sur une colonne de Hickmann à 163-165°/ 0,09 Torr on obtient la matière pure de P^_ 53,5-54°.

i3 Dans un mélange de 2,6 litres d'ammoniac sec et 1,6 litre de tétrahydrofuranne sec on verse à -50° sous une atmosphère d'argon 10,4 g de lithium. Au bout de 2 minutes /£ on mélange la solution réactionhelle bleu Foncé en agitant bien entre —50° et -43° pendant un intervalle de S minutes avec une solution, préalablement reFroidie à -5L°, de 150 g de 1-/£-C10,11-dihydro-5H—dibenisoCa, d3cycloheptén-5-yl 3éthyl/pyrrolidine • ■ et 351 g d.e t-butanol dans 1,8 litre de tétrahydroFuranne sec. Après la Fin de : 1 * addition on agite le mélange réactionnel bleu Foncé entre -43° et -39° jusqu'à décoloration [environ 10 minutes3. Au bout de 2 minutes supplémentaires, on mélange avec 12,0 g de benzoate de sodium puis on retire l'ammoniac. On lave ensuite le résidu 6 Fois avec à chaque Fois 500 ml de solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfvate de magnésium et on concentre sous vide. On puriFie l'huile brun jaune obtenue par chromatographie sur colonne sur 500 g d'oxyde d'aluminium Cétape d'activité II, neutre] en éluant avec du benzène, et on obtient la 1 -/£-[4,5,10,11-tétra-hydro-1H—dibenzo[a,d3cycloheptén—5-yl]éthyl/pyrrolidine brute sous la Forme d'une huile jaune clair, qui cristallise lentement lorsqu'on la laisse reposer.

j] On dissout; 660 g de 1 — /2 — C4 , 5 , 1 0, 1 1 — té trahydro-1 H-di benzD-Ca, d}cycloheptén-5-yl}éthyl/pyrrolidine brute sous une atmosphère d'argon en réchauffant légèrement Cà environ 40°] dans 3,0 litres d'acétone. On refroidit la solution obtenue à environ 10° et, tout en agitant, on mélange avec une solution, préalablement refroidie à environ 10°, de 264,0 g d'acide maléique dans 1,6 litre d'acétone et, tout en faisant passer de l'argon, on mélange avec 4,0 litres de n-hexane. Au bout de 15 h à la température ambiante et dans l'obscurité on essore la bouillie de cristallisation apparue, on la lave 2 fois avec à chaque fois 1,0 litre d'éther de pétrole et on sèche dans un dessicateur sous vide pendant 20 h à la température ambiante. On obtient le maléate de 1-/2-[4,5, 10,11—tétrahydro-1 H-dibenzo[a, d}cyclohpetén-5-yl3éthyl/ pyrrolidine de P^. 127-129°. A partir de la liqueur-mère on obtient encore par concentration à environ 1 litre une deuxième fraction de P^_ 123-125°.

k3 On agite un mélange de 8 g de maléate de 1-/2-[4,5,10,11 -té trahydro-1 H-dibenzoCa, d3cycloheptén-5—yl 3é thyl/pyr roi idine, 20 ml de lessive de soude 3 N et 50 ml d'éther jusqu'à ce que deux phases claires apparaissent. Après séparation de la phase aqueuse, on sèche la solution éthérée sur,sulfate de magnésium et on concentre. On obtient la 1-/2-C4,5,10,11 -té trahydro-1 H-dibenzoCa, d3cycloheptén-5-yl 3 -é thyl/pyr roi idine cristalline de P^_ 57-58,5°, qui après recristallisation à partir de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition à -25° fond à 61—63°.

13 Par chromatographie en phase liquide à haute pression de 10 g de la matière ci-dessus dans 2 colonnes [5,7 x 30 cm3 préalablement remplies de gel de silice, que l'on trouve dans le commerce, et disposées en série, on obtient après 9 recyclages en éluant avec du tétrahydrofuranne à 10% et de 1 *isopropylamine à 0,5% dans le n—hexane et recristallisation à partir de l'éther de pétrole Cà bas point d'ébullition3

17

10

15

20

25

à -25° la 1-/2-C4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]-cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine pure de P 63-65°.

Après recristallisation à partir de l'acétone/n-hexane, le sel de l'acide maléique préparé à partir de la

Exemple 2

a] On mélange un mélange, agité à -40°, de 1,28 litre de tétrahydrofuranne sec et de 2,1 litres d'ammoniaque sèche avec 8,6 g de fil de lithium. On agite pendant 2 minutes puis on ajoute une solution, refroidie préalablement à -40°, de 80,0 g de 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,dDcycloheptène dans 1,44 litre de tétrahydrofuranne sec et 280 g de t-butanol pendant un intervalle de 6 minutes. Après virage de la couleur du bleu à l'incolore, on mélange avec 6,0 g de benzoate de sodium et on fait évaporer l'ammoniac. On laive le mélange réactionnel 3 fois avec à chaque fois 500 ml d'eau. On extrait les eaux de lavage réunies 2 fois avec à chaque fois 1,0 litre d'éther. On rassemble les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On purifie le résidu huileux par cristallisation fractionnée à partir de l'éther de pétrole [à bas point d'ébullition] à -25°. On obtient le 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène sous forme de cristaux blancs de P^_ 42,5-43°.

b] On mélange goutte à goutte 1,0 g de 1,4,10,11-tétrahydro-SH-di benzo Ca , d]cycloheptène dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec entre —70 et —60° avec 9,0 ml d'une solution environ 0,85 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite pendant

60 minutes à -70° et pendant 30 minutes à -30°, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 g de 2—chloroéthyl-pyrrolidine dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec à -30° puis on agite encore pendant 30 minutes à —30°, pendant 3 heures entre 0 et 5° et pendant 30 minutes à la température ambiante. Après concentration du mélange réactionnel, on dissout le matière ci-dessus a un P^_ de 11:9-131°

18

résidu dans le toluène et on le déBionise par lavage à l'eau, □n Filtre la phase organique sur oxyde d'aluminium [degré d'activité II, neutre] en éluant avec du toluène.•On obtient la 1-/2-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine.

Par chromatographie préparative en phase gazeuse dans une colonne de 2 mètres de long [ciiamètre: 40 mm]

remplie de Carbowax 20M [polyéthylèneglycol] à 4% Csupport: Chromosorb G NAW [terre de diatomées]] on obtient à une température de Four de 220° en utilisant de l'hélium comme gaz porteur la 1-/2-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]-cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine pure de P^. 58-60°.

Exemple 3

a] On mélange goutte à goutte à -70° 1,0 g de 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène dans 25 ml de tétrahydroFuranne sec avec 6,8 ml d'une solution environ 1,14 M de n-butyl-lithium dans l'hexane. On agite pendant 60 minutes à -70°,

puis on verse goutte à goutte à -30° 1,1 g de 2-chloroéthyl-pyrrolidine dans 2,5 ml de tétrahydroFuranne sec et on agite pendant 1 h à -30° et pendant 3 h entre 0 et 5°. Après concentration du mélange réactionnel, on dissout le résidu dans le toluène et on le lave à l'eau. On Filtre la phase organique, en éluant avec du toluène, sur 10 g d'oxyde d'aluminium [degré d'activité II, neutre]. On obtient la 1-/2-C10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/-pyrrolidine brute sous la Forme d'une huile jaune.

Après puriFication de ce produit selon les données de l'exemple 1h] on obtient à partir de cela selon les données des exemples 1 i ] à 11] la 1 -/2-[4 , 5 , 1 Ll, 1 1 -tétrahydro-1 H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine pure.

Exemple 4

a] On refroidit,dans un bain glacé,à environ 10° une solution, agitée sous argon, de 58,3 g de dibenzosubérane dans 750 ml de tétrahydrofuranne et on mélange goutte à goutte avec

19

190 ml d'une solution environ 2 M de butyllithium dans l'hexane. On chauffe à ébullition au reflux pendant 2 h la solution réaciionnelle rouge foncé. Dans la solution réac-tionnelle refroidie à environ 10° on introduit pendant 15 5 minutes de 1'éthylènoxyde, puis on agite pendant 1 h à la température ambiante et on chauffe encore à ébullition au reflux pendant 30 minutes. On verse le mélange réactionnel refroidi sur 300 ml d'acide chlorhydrique 3 N refroidi avec de la glace et on agite 2 fois avec à chaque fois 2 1 10 d'éther. On lave les extraits organiques avec 500 ml de solution 2 N de bicarbonate de potassium, on rassemble,

on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On extrait 3 fois le résidu par ébullition avec à chaque fois 50 ml de pentane. On obtient le 10,11-dihydro-5H-dibenzo-15 [a,d]cycloheptène5-éthanol sous la forme d'une huile jaunâtre très visqueuse, Rf: 0,25 Ctoluène/acétate d'éthyle 9:1].

■ b] On mélange entre -30 et -31° un mélange, agité sous argon, de 80,0 g de 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-2D éthanol, 195,7 ml d'éthanol sec, 2,0 litres de tétrahydrofuranne- sec et 3,2 1 d'ammoniac distillé sec avec 25,09 g de sodium [3 à 4 morceaux]. Lorsque la réaction exothermique s'est calmée, on agite le mélange réactionnel pendant encore environ 10 minutes puis on le mélange en plusieurs fois avec 25 au total 60 g de chlorure d'ammonium. Après avoir retiré l'ammoniac on lave 3 fois la suspension restante avec à chaque fois 800 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On agite 2 fois les extraits aqueux avec à chaque fois 1,5 1 d'éther. On lave les phases organiques avec 800 ml d'eau, on 3Q rassemble, on sèche et on concentre sous vide. On obtient le 4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d]cycloheptène-5-éthanol brut sous la forme d'une huile, que l'on utilise dans l'étape suivante sans plus de purification.

c] A une solution, agitée à la température ambiante, de

20

87,5 g de 4,5,1Q,11-tétrahydro-1 H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-éthanol brut, 103,7 g de sUlfochlorure de p-toluène et 7,2 g de chlorure de benzyltriéthylammonium dans 144U ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 664 g d'hydroxyde de 5 sodium dans 996 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On mélange le mélange réactionnel avec 2 litres d'eau glacée et on l'agite avec 3 litres de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à neutralité avec de l'eau. On réextrait ensuite 3 Fois les extraits aqueux restants avec à chaque Fois 2 litres de chlorure de méthylène. On rassemble les extraits organiques, on sèche sur sulFate de magnésium et on concentre. Après avoir recristallisé 4 Fois le résidu solide à partir du toluène on obtient le 2-[4 , 5,■ 10 ,1 1 -tétrahydro-1H-dibenzo-^ [a,d]-cycloheptén-5-yl]éthyl-p-toluènesulFonate pur de

F 150-151°.

d] On agite pendant 21 h à la température ambiante sous argon une suspension de 59,8 g de 2-C4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d3cycloheptén-5-yl]éthyl-p-toluènesulFonate dans 20 180 ml de pyrrolidine, puis on verse sur de la glace et

300 ml d'eau et on agite 2 Fois avec à chaque Fois 1,2 litre d'éther distillé. On lave 2 Fois les extraits organiques .avec à chaque Fois 400 ml d'eau et un peu de glace, on réunit, on sèche sur sulFate de magnésium et on concentre. On absorbe 25 2 Fois le résidu dans à chaque Fois 1Li0 ml de toluène sec et on concentre à chaque Fois les solutions obtenues jusqu'à siccité. On obtient la 1-/2-[4 , 5, 10 , 11 -tétrahydro-1H-dibenzo-[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine sous la Forme d'une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer; P^. 56-57°. 30 Par-recristallisation à partir du pentane on obtient un produit de P^_ 62°.

21

e] Par analogie avec les données de l'exemple 1j] on obtient le maléate de 1-/2-C4,5,10,11-tétrahydro-1H~dibenzoCa,d]-cycloheptén-5-yl ]éthyl/pyrrolidine de P^_ 123-130°.

Exemple 5

5 . a] Dans une suspension, agitée à 0° sous argon, de

35,6 g d'hydrure dte lithium-aluminium dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne sec, on verse goutte à goutte pendant un intervalle de 90 minutes une solution de £37 g d'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène-5-acétique dans 1 litre ■jq de tétrahydrofuranne sec. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à ébullition au reflux pendant 90 minutes, on le refroidit puis on le mélange successivement goutte à goutte avec 35,6 ml d'eau, 35,6 ml de lessive de soude à 15% et 106,8 ml d'eau. On filtre la suspension apparue en la lavant 15 plusieurs fois avec 2 litres de tétrahydrofuranne. Après avoir retiré le solvant sous vide on absorbe 3 fois le résidu dans à chaque fois 500 ml de toluène, et on reconcentre à chaque fois les solutions obtenues. On obtient le 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène-5-éthanol pur sous la forme 20 d'une huile qui cristallise lentement.

b] On transforme la matière obtenue par analogie avec les données des exemples 4b] à 4f] en 1-/£-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrroiidine.

Exemple 6

a] Dans une solution agitée sous argon, refroidie à 10°, de 39 g de sodium dans 850 ml d'éthanol sec, on verse goutte à .goutte pendant un intervalle de 60 minutes une solution de 208,2 g de dibenzosubérorie dans 600 ml d'éthanol sec. On agite pendant 60 minutes à une température de 10° puis on 3Q mélange pendant un intervalle de 5 minutes avec 318 g de triéthylphosphonoacétate dans 400 ml d1éthanol'• Créactif de Horner], On agite encore pendant 261 h à la température ambiante, et l'on mélange à chaque fois après £4, 101, 173

■■■■

et 197 h avec à chaque Fois 85 ml de réactiF de Horner. □n concentre ensuite le mélange réactionnel, et on verse le résidu sur de la glace et 500 ml d'eau. Après avoir agité 3 Fois avec à chaque Fois 1 litre d'hexane, on lave les extraits organiques avec 500 ml d'eau, on rassemble, on sèche sur sulFate de magnésium et on concentre. On recristallise le produit brut obtenu à partir de 250 mi d'éther de pétrole [à bas point d'ébullition], et on obtient l'ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5-dibenzo[a,dDcycloheptén-5-ylidàne-acétique cristallin de P^_ 54°.

b3 On hydrogène pendant 48 h à la température ambiante et à pression normale une solution de 518,8 g d'ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5-dibenzoCa,d]-cycloheptén-5-ylidène-acétique dans 1,5 1 d'éthanol en agitant sur 51,7 g de palladium/charbon à 5%. Après Filtration et concentration du mélange réactionnel on obtient l'ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d3cycloheptène-5-acétique sous la Forme d'une huile,que l'on utilise dans l'étape suivante sans plus de puriFication.

c3 On mélange 513,2 g d'ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d3cycloheptène-5-acétique avec une solution de 130 g d'hydroxyde de potassium dans 900 ml d'éthanol et 300 ml d'eau. On chauFFe le mélange à ébullition au reFlux pendant 5 h 55, on le verse sur de la glace et 1,5 litre d'eau et on extrait une Fois avec de l'éther. On réextrsait une Fois la phase organique avec 500 ml d'eau. On rassemble les phases aqueuses, on les acidiFie avec 300 ml d'acide sulfurique à 50% et on agite deux Fois avec à chaque Fois 3 litres d'éther. On lave les extraits éthérés avec 1 litre d'eau, on rassemble, on sèche sur sulFate de magnésium et on concentre. A partir du produit brut obtenu on obtient, après recristallisation à partir du tétrahydro-Furanne/hexane, l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-

23

cycloheptène-5—acétique de P^_ 163-165°.

Par concentration de la liqueur-mère sous vide on obtient une deuxième fraction de produit de P 163-165°.

d] On mélange en plusieurs Fois avec 87,0 g de borohydrure de sodium une solution, agitée sous argon et refroidie avec de l'eau glacée, de 446,4 g d'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a, dDcycloheptène-5—acétique dans 2,2 1 de té trahydrofuranne. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on ajoute goutte à goutte pendant Un intervalle de 90 minutes à une température de 10° une solution de 290 ml d'éthérate de triFluorure de bore Fraîchement distille dans 300 ml de tétrahydroFuranne sec. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 0° et pendant 16 h à la température ambiante, on reFroidit à 0° et on mélange goutte à goutte pendant un intervalle de 30 minutes avec 400 ml de méthanol. On agite encore pendant 15 minutes

à 0° et pendant 15 minutes à la température ambiante puis on concentre la solution sous vide. On verse le résidu sur de la glace et 1 litre d'eau, on extrait 3 Fois avec à chaque Fois 21 d'éther, on lave les extraits organiques successivement avec 1 litre d'acida chlorhydrique 1,5 N , 1 litre de solution 1,5 N de bicarbonate de potassium et avec 1 litre d'eau. On'rassemble les .phases organiques, on sèche sur sulFate de magnésium et on concentre. On obtient le 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,dDcycloheptène£5-éthanol sous la Forme d'une huile qui cristallise lentement lorsqu'on la laisse reposer.

e] On transForme la.matière obtenue par analogie avec les données des exemples 4b} à 4F] en 1-/2-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d}cycloheptén-5—yl3éthyl/pyrroiidine.

Exemple 7

a] Dans une solution, reFroidie dans l'eau glacée et agitée sous argon, de 160,36 g d*ester éthylique de l'acide 10,11-dihydro-5H-dibenzoCa,d]cycloheptène-5-acétique dans 1 litre de toluène sec on verse goutte à goutte pendant un intervalle

24

d' 1 h et en refroidissant 1120 ml d'une solution à 20% [v/v3 d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène. On agite ensuite la solution réactionnelle pendant 16 h K à la température ambiante, on mélange avec précaution en refroidissant avec 20 ml de méthanol sec, on agite pendant encore 30 minutes puis on acidifie avec précaution et en refroidissant bien avec 1,5 litre d'acide chlorhydrique 3 N. On sépare la phase organique et on la lave avec 1 litre d'eau; on réextrait encore 2 fois la phase aqueuse acide avec à chaque fois 2 1 d'éther. Après lavage des extraits éthérés avec 1 litre d'eau on rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On absorbe encore 2 fois le résidu dans à chaque fois 200 ml de toluène sec, et on concentre "à nouveau à chaque fois les solutions obtenues jusqu'à siccité. On obtient le 1J, 1 1 —dihydro—5H—dibenzo-[a,d3cycloheptène-5—éthanol sous la forme d'une huile,

qui ne cristallise que lentement lorsqu'on la laisse reposer.

b3 On transforme la matière obtenue par analogie avec les données des exemples 4b3 à 4f3 en 1-/2-[4,5,10,11-tétra-hydro-1H-dibenzoCa,d3cycloheptén-5-yl3éthyl/pyrrolidine.

Exemple S

Dans un récipient en verre de 100 ml ayant un couvercle amovible avec ees ouvertures à joints rodés , muni d'un réfrigérant à glace carbonique, ci'un thermomètre, d'une anode et d'une cathode en lame de platine [faisant chacune 2,5 x 2,5 cm, intervalle 2 cm3 on dispose 2,0 g de 1-/2-[l0,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d3-cycloheptén-5-yl3éthyl/pyrrolidine et 2,5 g de chlorure de lithium. On introduit ensuite de l'azote pendant 20 minutes à travers 1fappareillage, on dispose le récipient dans un bain de glace carbonique et d'alcool, on remplit de glace carbonique le réfrigérant à glace carbonique et on distille en agitant avec un agitateur magnétique 70 mg de méthylamine du récipient résistant

25

à la pression directement dans l'appareillage. On applique ensuite un courant de deux ampères, et il s'établit une tension de 44 V et la cathode se colore immédiatement en bleu Foncé. On maintient la température à -10°. Après avoir 5 Fait passer une quantité de courant de 3000 As [correspondant à 23Q5i de la quantité de courant théoriquement nécessaire pour que la réaction soit complète], on coupe le courant et on concentre la solution réactionnelle à 50° et sous un léger vide. On digère le résidu dans l'hexane pendant 10 quelques minutes dans un bain soumis aux ultrasons. Après Filtration et concentration on obtient la 1-/2-[4,5,10,11-té trahydro-1H-di benzo[a,d]cycloheptén-5-y1]-éthyl/pyrroiidine brute, que l'on puriFie par analogie avec les données des exemples 1j]à1l].

15 Exemple A

On peut utiliser le maléate de 1-/2-[4, 5, 10 , 11 -tétrahydro-1H-dibenzo[a,d]cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrroiidine comme suit comme substance active pour préparer des préparations pharmaceutiques:

20 Capsules mg/capsule

Substance active 6,98

Amidon de mais 20,0D

Lactose pulv. 40,00

Lactose crist. 68,02

25 Talc 4,50

Stéarate de magnésium 0,50

Poids de la capsule pleine 140,00

On mélange la substance active avec les additifs et on tamise. Après avoir mélangé à nouveau on répartit la 30 masse de remplissage des capsules obtenue, dans une machine d'encapsulage entièrement automatique, dans des gélules de gélatine de taille appropriée. .

5

10

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de 1-/2-C4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCajd]cycloheptén-5-ylDéthyl/pyrrolidine de Formule et de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a3 on réduit de Façon correspondante la 1-/2-Cl0,11-dihydro-5H-dibenzo Ca,d]cycloheptén-5-y13-éthyl/—pyrrolidine,

ou b3 on Fait réagir le 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzoCa,d3-cycloheptène en présence d'une base Forte avec un composé de Formule générale l

(CH2^2

11

où X représente un groupe sortant,•ou c] on Fait réagir un composé de Formule générale

27

III

dû X a la signification, donnée ci-dessus, avec de la pyrrolidine, et d] on isole la 1-/2—C4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d}-cycloheptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine obtenue sous la forme d'une base libre ou d'un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le maléate de 1-/2-C4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa, d]cyclohèptén-5-yl]éthyl/pyrrolidine.

3. Procédé de préparation de médicaments, en particulier aux fins d'application comme antihistaminiques, caractérisé en ce qu 'ion met sous une forme d'administration galénique la 1-/2-[4,5,10,11-tétrahydro-1H-dibenzoCa,d}cycloheptén-5-yl}-éthyl/pyrrolidine ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement une ou plusieurs autres substances thérapeutiquement utiles.

4. 1,4,10,11-tétrahydro-5H-dibenzoCa,dDcycloheptène.

cLB

5. Composés de Formule générale

III

où X représente un groupe sortant.

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