MC1478A1

MC1478A1 - Nouveaux derives de l'imidazoquinazoline

Info

Publication number: MC1478A1
Application number: MC821603A
Authority: MC
Inventors: Frank Kienzle
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-08-28
Filing date: 1982-08-26
Publication date: 1983-06-17
Also published as: PH19683A; NO822918L; EP0073060A1; US4455311A; ES8306375A1; IL66618A0; NZ201659A; PT75472A; FI822785L; FI822785A0; HU185109B; DK349682A; ES515295A0; FI822785A7; AU8752482A; AR242389A1

Description

-1-

La présente invention concerne des imidazo-quinazolines de formule

1 2

dans laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe n-alkyle en C 1-C 4 ou n-alcoxy en C 1-C 4 et l'autre représente 15 -N(R,R"), R et R" représentent des groupes n-alkyles en C 1-C 4, ou bien R forme avec R" un groupe tétra-

>• *5 4- ;ou penta-methylène, et et R représentent l'hydrogène ou des groupes méthyle, ;et leurs tautomères, ainsi que les sels de ces composés 20 formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme. ;Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des activités pharmacodynamiques intéressantes. ;L'invention concerne en outre les composés en 25 question en tant que substances actives pharmaceutiques, ainsi que la préparation de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique, et la préparation de ces médicaments, ainsi que l'utilisa-30 tion des composés de formule I ou de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique dans le traitement ou la prévention de maladies. ;L'expression n-alkyle en C 1-C 4, telle qu'elle est utilisée ici, désigne les groupes méthyle, 35 éthyle et les groupes à chaîne droite propyle et butyle, ;a ;-2- ;5 ;10 ;15 ;20 ;25 ;30 ;35 ;et l'expression n-alcoxy en C 1-C 4 désigne les groupes t ;alcoxy correspondant à ces groupes alkyles. ;Parmi les composés de formule I, on préfère ceux pour lesquels le groupe -N(H,R") se trouve en position 6 ou 7, plus spécialement en position 6, ainsi que ceux pour lesquels R et R" représentent des groupes n-alkyles en C 1-C 4, plus particulièrement méthyle; ;3 4, ;et finalement ceux pour lesquels R^ et R représentent 1'hydrogène. ;Comme exemples de ces composés préférés, on peut citer : ;la 7-diméthylaniino-4,5-dihydroinidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one, ;ses tautomères et les sels de ces composés formés par addition avec des acides. ;Parmi les sels formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme, on citera des sels d'acides minéraux, en particulier les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates et les phosphates; des sels d'acides organiques sulfoniques, par exemple des alkyl- ou aryl-sulfonates ; et des sels d'acides carbo-xyliques, tels que les acétates, les fumarates, les oxalates et les citrates. ;Les composés de formule I peuvent exister sous diverses formes tautomères. L'invention n'est pas limitée aux composés de formule I ci-dessus mais comprend également les tautomères, par exemple ceux qui répondent aux formules l-A ;4 ;-'J- ;et ;5 ;10 ;15 ;20 ;l-B ;1 4 ;dans lesquelles R à R ont les significations indiquées ci-dessus. ;Les composés de formule I et leurs tauto- ;—f mères pour lesquels R"5 et/ou R sont/est différent (s) de l'hydrogène peuvent en outre exister à l'état de ra-cémates ou sous une forme énantiomère, toutes ces formes constituant un objet de l'invention. ;Les composés de formule I et leurs tautomères, ainsi que les sels de ces composés, peuvent être préparés conformément à l'invention en traitant un composé de formule ;25 ;30 ;II ;35 ;1 % 4 ;dans laquelle R à R ont les significations indiquées ci-dessus et R^ représente un groupe benzyle éventuel lement substitué dans le noyau en position ortho ou para par un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en ;C 1-C 4, ;-4- ;par un acide, en chlorant ou en bromant si on le dé- ;i sire un composé obtenu répondant à la formule I dans ;1 2 ;laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et en isolant un composé obtenu répondant à la 5 formule I ou un tautomère d'un tel composé sous cette forme ou sous forme d'un sel formé par addition avec un acide toléré par l'organisme. ;On utilise avantageusement comme acide un acide minéral comme l'acide orthophosphorique. La ré-10 action peut être effectuée à une température allant de la température ambiante jusqu'à 17C°C, de préférence de 100 à 150°C, plus spécialement en présence d'anisole. ;La chloration ou bromation facultative est avantageusement réalisée en faisant réagir un composé ;1 2 ;15 de formule 1 dans laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène, à une température allant du voisinage de 0 jusqu'à 50°C, de préférence à température ambiante, dans l'acide acétique glacial, avec le chlore ou le brome, éventuellement en présence d'un catalyseur tel que FeCl^. ;Les composés de formule II peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule ;20 ;25 ;111 ;: R ;R4 ;>0 avec un ester de formule ;R^-CH-COOR6 IV ;I ;X ;1x5 ;dans laquelle R à R ont les significations indiquées r ;>5 ci-dessus, R représente un groupe alkyle en C 1-C 4 et ;4 ;X représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence l'iode, ;plus spécialement dans un solvant organique comme le diméthylforinamide ou 1'acétonitrile, à une température 5 allant jusqu'à la température de reflux du mélange de réaction, de préférence en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium. ;Les composés de formule III peuvent être préparés en analogie avec le procédé décrit dans Chem. 10 Pharm. Bull. 28 (1980) 1357-1364 pour la préparation des dérivés substitués en position 3 de la 2-amino-3 ,4-dihydroquinazoline en partant de chlorures de 2- ;nitrobenzyle, selon le schéma de réaction ci-dessous 1 v 5 ;dans lequel R à R ont les significations indiquées 15 ci-dessus : ;20 ;VII ;r ;1 ;no, ;r ;1 ;R2 I ;R ;r' ;no2 ;chnhr5 r4 ;VI ;25 ;30 ;r' ;r' ;NH' ;chnhr5 ;R ;V ;III ;35 ;Dans cette réaction, à la place des chlorures de formule VII, on peut utiliser les bromures correspondants. Ces chlorures et bromures peuvent être prépa- ;■ ;r ;—o— ;rés par exemple en analogie avec la préparation décrite dans l'exemple 1 de 1'a-chloro-N,N-diméthyl-4-nitro-toluidine, par réduction des acides 2-nitrobenzoïques correspondants et chloration ou bromation des alcools 5 2-nitrobenzyliques ainsi obtenus. ;Les acides 2-nitrobenzoïques sont connus ou peuvent être préparés par exemple en analogie avec la préparation de l'acide 5-diméthylamino-2-nitrobenzoïaue décrite dans le brevet des Etats-Unis n° 4.011.323-10 Les composés de formule I, leurs tautomères et les sels de ces composés tolérés par l'organisme peuvent être utilisés comme médicaments. Ils inhibent par exemple l'agglomération des plaquettes du sang et peuvent donc être utilisés pour protéger contre les 15 thromboses. En outre, ils inhibent la sécrétion d'acidité gastrique et peuvent donc être utilisés pour le traitement des ulcères de l'estomac. En outre, ils sont actifs sur la circulation. Ainsi par exemple, ils possèdent une activité inotrope positive sans causer une 20 tachycardie importante et peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de l'insuffisance cardiaque. Une propriété commune importante des composés selon l'invention réside dans leur forte solubilité dans 1 ' e au. ;25 Les composés de formule I et leurs tautomères peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels en mélange avec un véhicule pharmaceutique, organique ou minéral, inerte, approprié 30 à l'administration entérale, percutanée ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylène-glycols, la vaseline, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être 35 à l'état solide, par exemple sous la forme de comprimés, ;4 ;de dragées, de suppositoires, de capsules; sous forme semi-solide, par exemple à l'état de pommades; ou sous forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont 5 stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique ou des tampons. ;Elles peuvent également contenir d'autres 10 substances présentant un intérêt thérapeutique. ;On préfère administrer les composés selon l'invention par voie orale ou parentérale. Pour les adultes, la posologie quotidienne orale est de 0,1 à 30 mg/kg et la posologie quotidienne parentérale est 15 de 0,01 à 10 mg/kg. Pour protéger les adultes contre les thromboses, une posologie quotidienne de 1 à 10 mg est indiquée et pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, oti recommande une posologie quotidienne de 5 à 30 mg, tenu compte dans chaque cas des conditions 2C individuelles du patient et de la forme d'administration. ;L'effet inhibiteur sur 1'aggrégation a été mis en évidence par la méthode à 1'"Aggregometer" de 3CHN [Nature 194, 927 (1962)] et ÎÎICHAL et BORN [Nature 25 231, 220 (1971)]• On a pris comme paramètre d'essai la vitesse maximale d'aggrégation et déterminé la concentration efficace (CE^q) à partir des courbes dose-activité . ;On a isolé du plasma humain riche en plaquet-3C tes à partir de sang veineux citraté par centrifugation. Les essais ont été effectués avec des suspensions des substances soumises aux essais dans NaCl à 0,9 %• A 0,18 ml de plasma citraté, on a ajouté 10 microlitres de suspension des composés soumis aux essais et on a 35 soumis à incubation de 10 minutes à 37e0, en induisant ;4- ;-b- ;1'aggrégation par addition de 10 microlitres d'une suspension de fibrilles de'collagène. ;Avec le chlorhydrate de la 7-d-iméthylamino-4,5-dihydrodiimidazo[l,2-a]quinazolien-2(1H)-one, on a 5 trouvé une valeur de CE^q de 6,5 micromoles. ;Four la détermination de l'activité d'inhibition sur les sécrétions d'acidité gastrique, on a utilisé le mode opératoire- décrit ci-dessous : on ligature le pylore de rats femelles qu'on a laissé jeûner 10 pendant 24 heures mais auxquels on a donné de l'eau à volonté, sous légère narcose à l'éther selon Shay et collaborateurs (Gastro-enterology, 5, 1945, 43). Immédiatement après, on administre la substance étudiée par voie intraduodénale aux animaux. 4 heures plus tard, 15 on sacrifie les animaux, on détermine le volume et l'acidité de leur suc gastrique et on compare les valeurs obtenues avec celles obtenues sur des animaux témoins traités de la même manière mais sans administration de la substance étudiée. La dose DE™ est la dose de la ;50 ;20 substance étudiée qui provoque chez les animaux traités, comparativement aux animaux témoins, une diminution de 50 % du volume (DE^q-volume) ou de l'acidité (DE^-acidité) du suc gastrique. Pour le chlorhydrate de la 7-(<iiméthylamino-4,5-dihydroimidazo[l ,2-a]-25 quinazoline-2(1H)-one, on a trouvé les vale-urs suivantes : DE^Q-volume =» 90 mg/i.d. et DE^-acidité = 65 mg/kg i.d. ;L'activité inotrope positive a été mesurée après administration orale des substances étudiées à 30 des chiens de bergers en état de veille. A cet effet, ;les animaux sont équipés d'un système implanté de télé-métrie de la pression, le dispositif de mesure de la pression étant fixé dans le ventricule gauche. La pression ventriculaire gauche est transmise par l'intermé-35 diaire du radio-émetteur implanté et reçue, démodulée ;et amplifiée par un système approprié d'antenne et de réception. Par dérivatidn de la partie croissante de la pression ventriculaire gauche (LVP), on calcule la vitesse maximale d'augmentation de la pression (dLVP/ 5 ^Hax^ cons"ki"kue le paramètre de contractilité. En même temps, on enregistre la fréquence cardiaque à l'aide d'un cardiotachographe. On indique l'inotropie par la variation % (A %) de dLVP/dt et la durée d'ac-r max tion en heures (h). On exprime la tachycardie par les 10 variations % de la fréquence cardiaque (A %) après administration de la substance soumise aux essais et par la durée d'action en heures (h). Pour le chlorhydrate de la 7-diméthylamino-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]auinazo-line-2(1H)-one, on détermine pour une dose de 10 mg/kg 15 une activité inotrope positive (A = +50 %, 6 heures) ;sans tachycardie notable (A = + 36 %, 6 heures). ;Dans les exemples qui suivent, les températures sont indiquées en degrés Celsius. ;Exemple 1 ;20 On agite pendant 24 heures à 135° une solu tion de 7 S de 7-diméthylamino-4,5-dihydro-4-(p-métho-xybenzyl)-imidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one dans 200 ml d'acide phosphorique à 85 % et 10 ml d'anisole. Après refroidissement, on règle à pH 9 par la lessive 25 de potasse et on filtre le produit. Le produit obtenu, ;la 7-d.iméthylaniino-4,5-dihydroimidazo[l ,2-a]quinazoline-2(1H)-one est ensuite recristallisée dans un mélange acide chlorhydrique aqueux/éthanol et isolée à l'état de dichlorhydrate monohydraté fondant à 268° (déc.). 30 La quinazoline de départ peut être préparée de la manière suivante : ;a) à une solution de 189 g d'acide 5-diméthyl-amino-2-nitrobenzoïque dans 1,5 litre de 1,2-diméthoxy-éthane, on ajoute 52 g de borohydrure de sodium puis 35 goutte à goutte, à 10°, une solution de 225 e! d'éthé- ;4, ;-10- ;rate du trifluorure de bore dans 500 ml de 1,2-dimétho-xyéthane. On agite ensuite pendant 1 heure à température ambiante, on coule avec précaution sur un mélange eau/glace et on filtre le produit brut. La recristalli-5 sation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne l'alcool 5-diméthylamino-2-nitrobenzylique pur fondant à 138-139°. ;b) A une suspension de 78 g d'alcool 5-dmé-thylamino-2-nitrobenzylique dans 80 ml de diméthyl- ;10 formamide et 1 litre d'éther, on ajoute goutte à goutte, à 10°, 60 ml de chlorure de thionyle. Après 4 heures à 10°, on coule dans l'eau, on neutralise avec précautions par le bicarbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après évaporation de l'acétate d'é- ;15 thyle, on met le résidu à digérer dans le méthanol froid et on filtre. Rendement en a-chloro-N,N-diméthyl-4-nitro-o-toluidine : 84 g fondant à 120° (déc.). ;c) A une solution de 79 g d'a-chloro-N,N-diméthyl-4-nitro-o-toluidine dans 1,2 litre d'éthanol, ;20 on ajoute 100 ml de 4-méthoxybenzylamine et 140 ml de triéthylamine et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite le solvant, on disperse le résidu dans une solution de carbonate de sodium à 10 % et on extrait par l'acétate d'éthyle. ;25 Après évaporation, on cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/hexane. La 3-diméthylamino-4'-méthoxy-6-nitro-dibenzylamine pure fond à 82-83°• ;d) On hydrogène en présence de nickel de Raney une solution de 77 g de 3-diméthylamino-4 * -

30 méthoxy-6-nitro-dibenzylamine dans 1100 ml d'éthanol et 70 ml de triéthylamine. Après filtration et évaporation, on isole le produit, la 3-diméthylamino-4'-méthoxy-6-aninodibenzylamine à l'état d'huile.

e) A une solution de 63 g de 3-diméthylamino-

35 4'-méthoxy-6-amino-dibenzylamine dans 900 ml de dio-

-11-

xanne, on ajoute 23,5 S de bromocyanogène et on agite pendant 20 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 150 ml d'éther éthylique. On chauffe la solution à l'ébullition au reflux pendant 4 heures. Après 5 refroidissement, on décante le produit solide brut et on le recristallise dans le méthanol. Rendement : 32 g de 2-amino-6-diméthylamino-3 ,4-dihydro-3-(p-méthoxy-benzyl)-auinazoline fondant à 175-180° (à l'état de bromhydrate).

10 f) A une solution de 19,5 g de 2-amino-6-

diméthylamino-3,4-dihydro-3-(p-méthoxybenzyl)-quinazo-line dans 300 ml de diméthylformainide, on ajoute 90 g de carbonate de potassium et 12,9 g d'iodacétate d'éthyle et on agite pendant 20 heures à température am-15 biante puis pendant 5 heures à 85°. On refroidit, on coule sur un mélange eau/glace et on filtre le produit brut. On obtient la 7-diméthylamino-4,5-dihydro-4-(p-méthoxybenzyl)-imidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one pure fondant à 196-200° par recristallisation dans le 20 méthanol.

Exemple 2

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on prépare à partir de la 7-diméthylamino-4,5-dihydro-4-(p-méthoxybenzyl)-6-méthylimidazo[1,2-a]quinazoline-25 2(1H)-one fondant à 245-248° (déc.) la 7-difeiéthylamino-4,5-dihydro-6-méthylimidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one dont le dichlorhydrate fond à 275-276° (déc.) après cristallisation dans l'éthanol.

La quinazoline de départ a été préparée par 30 un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 à partir de l'alcool 5-diméthylamino-6-méthyl-2-nitro-benzylique. Ce dernier peut être préparé de la manière suivante :

On agite 1 mole de 2,6-dichloro-3-C-itro-35 toluène dans 1 litre de DMSO avec 1 mole de cyanure

0,-

-12-

cuivreux pendant 5 heures à 150°. On refroidit ensuite le mélange, on coule daris l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice.

5 On obtient le 2-méthyl-3-chloro-6-nitrobenzonitrile (rendement : 60 %) fondant à 97-96°.

On agite 142 g de ce nitrile dans 1,4 litre d'acide sulfurique à 80 % pendant 4 heures à 100°, on refroidit et on coule dans l'eau; on sépare l'amide 10 brut (fondant à 155-157°) par filtration. On le dissout dans 600 ml d'acide sulfurique à 60 % et on ajoute goutte à goutte, à 90°, line solution de 81 g de nitrite de potassium dans 500 ml d'eau. On refroidit, on dilue par l'eau et on sépare l'acide 3-chloro-2-méthyl-6-15 nitrobenzoïque qui a précipité par filtration; il fond à 130-133°.

On agite pendant 20 heures à l'autoclave à 100° une solution de 171 g de cet acide dans un litre de diméthylamine méthanolique à 30 %. On refroidit 20 ensuite le mélange, on coule dans l'eau, on acidifie par l'acide acétique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On évapore la phase organique. On redissout l'acide 2-nitro-5-diméthylamino-6-néthylbenzoxque brut, en partie solide (14$ g) dans 1,5 ml de monoglyme et 25 on ajoute 33,4 g de borohydrure de sodium. On ajoute goutte à goutte au mélange 143 ml d'éthérate du tri-fluorure de bore et on agite pendant 20 heures. On évapore ensuite, on dilue par l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on 30 l'évaporé et on chromatographie sur une colonne de gel de silice.

On obtient 46 g d'alcool 2-nitro-5-diméthyl-amino-6-méthylbenzylique pur fondant à 42-43° par recristallisation dans le mélange éther/hexane.

-13-

Exemple 3

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 6-diméthylamino-4- (p-méthoxybenzyl)-4,5-dihydroimidazof1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare 5 la 6-diméthylamino-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one.

Exemple 4

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 6-diméthylamino-1-méthyl-4-(p-méthoxy-10 benzyl)-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare la 6-diméthylamino~1-méthyl-4,5-dihydro-imidazo[ 1 ,2-a]quinazol'ine-2(1H)-one.

Exemple 5

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à 13 partir de la 6-diméthylamino-7-méthyl-4-(p-méthoxy-

benzyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare la 6-diméthylamino-7-méthyl-4,5-dihydro-imidazo[ 1 ,2-a]quiiiazoline-2(1H)-one.

Exemple 6

20 En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à

partir de la 7-chloro-6-diméthylamino-4-(p-méthoxy-benzyl)-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]quinazoline-2(lH)-one, on prépare la 7-chloro-6-diméthylamino-4,5-dihydro-imiaazo[1,2-a]auinazoline-2(1H)-one-23 Exemple 7

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 6-diméthylamino-7-méthoxy-4-(p-méthoxy-benzyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare la 6-diméthylamino-7-méthoxy-4,5-dihydro-30 imidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one.

Exemple 8

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 6-chloro-7-diméthylamino-4-(p-méthoxy-bensyl}-4,5-dihydro imidazo[ 1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, 35 on prépare la 6-chloro-7-diméthylamino-4,5-dihydro-

-14-

imidazo[l ,2-a]quinazoline-2(1H)-one.

Exemple 9

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 7-diméthylamïno-1-méthyl-4-(p-méthoxy-5 benzyl)-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare la 7-diméthylamino-1-méthyl-4,5-dihydrq-imidazo[1,2-a.]quinazoline-2(1H)-one.

Exemple 10

En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à 10 partir de la 6-chloro-7-diméthylamino-1-méthyl-4-(p-méthoxyhenzyl)—4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one, on prépare la 6-chloro-7-diméthylamino-1-méthyl-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one.

Exemple 11

15 On prépare de la manière habituelle des com primés à la composition suivante :

chlorhydrate de la 7-diméthylamino-4,5-dihydroimidazo[1,2-a]quinazoline-2(1H)-one '185,0 mg lactose 15,0 mg

20 amidon de maïs 37,5 mg polyvinylpyrrolidone hydrosoluble 10,0 mg stéarate de magnésium 2,5 mg poids total par comprimé 250,0 mg

Exemple 12

25 On prépare de la manière habituelle des gé

lules de gélatine à la composition suivante : chlorhydrate de la 7-diméthylamino-4,5-dihydroimidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one 200,0 mg polyvinylpyrrolidone hydrosoluble 2,0 mg

30 amidon de maïs 43,0 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg poids total par capsule 250,0 mg

-15-

Exem.ple 1$

i

On prépare de la manière habituelle une solution pour injection à la composition suivante : chlorhydrate de la 7-diméthylamino-4,5-5 dihydroimidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one 115,0 mg formai du glycérol 2,4- ml

Eau 4,0 ml

Claims

-16-

- IŒVSI-n?ICATIOKS -

1 - Procédé de préparation d'imidazoquinazo-lines de formule

5

10

15

20

25

$0

dans laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène, le chlore, le brome, un groupe n-alkyle en C 1-C 4 ou n-alcoxy en C 1-C 4 et l'autre le groupe -N(R,R"), R et R" représentant des groupes n-alkyles en C 1-C 4 ou bien R formant avec R" tan groupe tétra-ou penta-méthylène, et R^ et R^ représentent l'hydrogène ou des groupes méthyle,

et de leurs tautomères ainsi que des sels de ces composés formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

,3 O

II

>5

1 4

dans laquelle R à R ont les significations indiquées

à propos de la formule I et R^ représente un groupe benzyle éventuellement substitué dans le noyau, en po-

4

-17-

sition ortho ou para, par un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4,

avec un acide et, si on le désire, on chlore ou on brome un composé obtenu répondant à la formule I dans

1 2

5 laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène et on isole un composé obtenu répondant à la formule I ou un tautomère d'un tel composé sous cette forme ou sous forme d'un sel formé par addition avec un acide toléré par l'organisme. 10 2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des imidazoquinazolines de formule I dans

1 2

laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydrogène, le chlore, le brome et l'autre le groupe -N(R,R"), 3 4

R, R", Pl et R ayant les significations indiquées dans 15 la revendication 1, et de leurs tautomères, ainsi que des sels de ces composés formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme.

3 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des imidazoquinazolines répondant à la 20 formule I dans laquelle le reste -N(R,R") se trouve en position 6 ou 75 plus spécialement en position 6, et de leurs tautomères, ainsi que des sels de ces composés formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme .

25 4 - Procédé selon la revendication. 1 ou 2

pour la préparation des imidazoquinazolines répondant

à la formule I dans laquelle R et R" représentent des groupes n-alkyles en C 1-C 4, plus spécialement méthyle,

et de leurs tautomères, ainsi que des sels de ces com-

30 posés formés par addition avec des acides tolérés par

11 organisme.

5 - Procédé selon l'une des revendications

1 à 3 pour la préparation des imidazoquinazolines ré-

3 4

pondant à la formule I dans laquelle R et R repré-35 sentent l'hydrogène, et de leurs tautomères, ainsi que

-1b-

des sels de ces composés formés par addition avec i

des acides tolérés par l'organisme.

6 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la 7-diméthylamino-4,5-dihydro-

5 imidazo[l,2-a]quinazoline-2(1H)-one et de ses tautomères, ainsi que des sels de ces composés formés par addition avec des acides tolérés par l'organisme.

7 - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier de compositions inhi-

10 "bant l'agglomération des plaquettes du sang ou les sécrétions d'acidité gastrique ou agissant sur la circulation.

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-onseil en Propriété Industrielle 26 bi», Boul. Princesse Charlotte

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