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MC1356A1 - Derives de quinazoline - Google Patents

Derives de quinazoline

Info

Publication number
MC1356A1
MC1356A1 MC801478A MC1478A MC1356A1 MC 1356 A1 MC1356 A1 MC 1356A1 MC 801478 A MC801478 A MC 801478A MC 1478 A MC1478 A MC 1478A MC 1356 A1 MC1356 A1 MC 1356A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
methylthio
compound
general formula
oxo
thiazolo
Prior art date
Application number
MC801478A
Other languages
English (en)
Inventor
R Lemahieu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC1356A1 publication Critical patent/MC1356A1/fr

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

-1-
10
15
20
25
30
La présente invention se rapporte à des dérivés de la quinazoline répondant à la formule générale :
COOH
dans laquelle R représente un groupe méthyltio ou méthylsulfinyle, et à leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique.
Telle qu'on l'utilise ci-après, l'expression "alkyle inférieur" s'applique à un radical alkyle contenant de 1 à 7, de préférence de 1 à k atomes de carbone, par exemple à un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle et analogue. L'expression "halogène" telle qu'elle est utilisée ci-après, s'applique aux quatre formes fluor, chlore, brome et iode.
Conformément à l'invention, on peut préparer l'acide 7-méthylthio- ou méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-a7quinazoline-2-carboxylique et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique par un procédé qui consiste ï
a) à condenser un dérivé de l'acide an-thranilique de formule générale :
CH3'S\^\/'COOR
UL
-2-
dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un 2-halogénothiazole répondant à la formule générale
10
ou bien b) à hydrolyser un composé répondant à la formule générale :
IV
20
dans laquelle R1 représente un groupe alkyle inférieur
1
et R a la signification indiquée ci-dessus,
ou bien c) à oxyder l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-25 thiazolo/2,3-a7quinazoline-2-carboxylique, et d) si on le désire, à convertir un composé obtenu en un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.
La condensation d'un dérivé de l'acide 30 anthranllique répondant à la formule II ci-dessus avec un 2-halogénothiazole de formule III ci-dessus est effectuée de préférence à une température dans l'intervalle d'environ 100 à 180°C. La condensation peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant
15
COOR'
-3-
approprié, habituellement sans addition de solvant. Toutefois, on peut utiliser un solvant polaire à haut point d'ébullition comme le 2-méthoxyéthanol, le triglyme, le diméthylformamide ou un solvant analo-5 gue. En outre, la condensation peut être effectuée avec ou sans catalyseur. Parmi les catalyseurs qui conviennent, on citera par exemple les iodures de métaux alcalins comme l'iodure de sodium, l'iodure de lithium et l'iodure de potassium, ce dernier étant 10 préféré, ou un acide approprié comme l'acide formique ou un acide analogue.
L'hydrolyse d'un composé de formule IV ci-dessus en l'acide recherché de formule I peut être effectuée dans un excès d'hydroxyde de métal alcalin 15 comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou un hydroxyde analogue, à une température de préférence comprise entre 0 et 30°C environ. Il est recommandé d'effectuer la réaction au voisinage de 25°C. L'hydrolyse est suivie d'un reflux avec un acide orga-20 nique carboxylique comme l'acide acétique, l'acide propionique ou un acide analogue. L'acide 7-méthylthio-ou -méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique peut être isolé dans ce procédé selon des techniques classiques telles que la recristallisa-25 tion et les techniques analogues.
L'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo [2,3-b7quinazoline-2-carboxylique est converti en 1'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7 quinazoline-2-carboxylique par une oxydation réalisée 30 à l'aide d'un agent oxydant, par exemple le periodate de sodium ou un agent analogue. La température à l'oxydation ne constitue pas un facteur critique ; normalement, on peut opérer à température ambiante.
Les composés de formule I forment avec des 35 bases des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique,
Parmi les bases qui conviennent, on citera les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'oxyde de potassium et les hydroxydes analogues ; les hydroxydes alcalino-terreux tels que l'hydroxyde de calcium, 1'hydroxyde de baryum et les hydroxydes analogues ; les alcoolates de métaux alcalins comme l'é-thylate de sodium, l'éthylate de potassium et les alcoolates analogues ; les bases organiques comme la pipéridine, la diéthylamine, la N-méthylglucamine et les bases analogues .
mules II et III sont connus ou peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus. Les composants de départ de formule IV sont nouveaux et constituent un objet de l'invention. On peut les préparer par des procédés analogues à ceux décrits ci-dessus dans les varian
A
tes a) et c), ceux pour lesquels R représente le group méthylthio par condensation d'un dérivé de l'acide anthranilique de formule II avec un ester alkyliaue inférieur d'un 2-halogénothiazole de formule III, ces esters alkyliques inférieurs étant eux-mêmes connus ou pouvant être préparés par un mode opératoire analogue à celui utilisé pour la préparation des composés connus, et ceux pour lesquels R représente un groupe méthylsulfinyle par oxydation des composés correspondants à groupe méthylthio obtenus comme décrit ci-dessus .
c'est-à-dire l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo ^2,3-b7c3u^nazoline~2-carboxylique et l'acide 7-raéthyl-sulfinyl-5-ox o-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carbo-xylique, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, inhibent 1■anaphylaxie cutanée chez les
Les composants de départ répondant aux for-
Les composés répondant à la formule I,
-5-
rats et peuvent donc être utilisés dans la prévention des réactions allergiques ; ainsi, par exemple, on peut les utiliser dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique.L'activité anti-anaphylactique peut être mise en évidence dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (PCA Test) sur le rat. Dans ce test, on provoque une sensibilisation locale des rats par injection intradermique d'anti-sérums. Après une période de latence de 24 heures, on administre par voie intrapéritonéale le composé soumis à l'essai, dans ce cas l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/5»3-"b7
quinazoline-2-carboxylique ou l'acide 7-méthylsul-finyl-5-oxo-5H-thiazolo/^2,3-b7quinazoline-2-carboxy-liaue, et 5 ti après on injecte par voie intraveineuse du reagin et du colorant bleu d'Evans. Les phénomènes associés à la réaction localisée antigène-anticorps conduisent à la formation de papules de la peau, dont on mesure les dimensions. L'aptitude du composé soumis à l'essai à diminuer la dimension des papules, comparativement aux témoins, est prise comme mesure de son activité.
Lorsqu'on utilise dans cet essai, à une dose de 16 mg/kg par voie intrapéritonéale, l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique dont la DL^q par voie intrapéritonéale est de 430 mg/kg, on observe une diminution de 80 % de la dimension des papules.
Lorsqu'on utilise dans cet essai, à une dose de 16 mg/kg par voie intrapéritonéale, l'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique, on observe une diminution de 50 % de la dimension des papules. .
Lorsqu'on utilise dans cet essai, à une dose de 32 mg/kg par voie orale, l'acide 7-méthylthio-
-6-
10
5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylicue dont la DL^q par voie orale est supérieure à 1.000 mg/ kg, on observe une diminution de 87 % de la dimension des papules. Le composé présente une DI^q de 0,12 mg/kg par voie orale.
Lorsqu'on utilise dans l'essai, à une dose de 32 mg/kg par voie orale, l'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique, on observe une diminution de 67 % de la dimension des papules. Le composé a une Dï^q de 1,82 mg/kg par voic orale.
L'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo [2.,3-b7quinazoline-2-carboxylique, l'acide 7-méthvl-sulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-t>7quinazoline-2-car-15 boxylique ou leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être administrés par voie orale ou parentérale en tant qu'agents anti-allergiques, par exemple dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique, en réglant les dosages selon les circons-20 tances individuelles. On peut les administrer sous des formes thérapeutiques, par exemple par voie orale ou parentérale, en incorporant une dose thérapeutique dans une forme de dosage classique telle qu'un comprimé, une capsule, un élixir, une suspension, une solution, 25 un aérosol ou une autre forme analogue. On peut les administrer en mélange avec des véhicules ou excipients pharmaceutiques classiques, par exemple l'amidon de mais, le stéarate de calcium, le carbonate de magnésium, le silicate de calcium, le phosphate dicalcique, 30 le talc, le lactose et les produits analogues. En outre, on peut les administrer en présence de tampons ou d'agents servant à ajuster 1'isotonicité et si on le désire, les formes de dosage pharmaceutiques peuvent être soumises à des traitements pharmaceutiques
classiques, par exemple la stérilisation. Comme on l'a dit plus haut, le dosage peut être ajusté en fonction des circonstances individuelles. Les formes de dosage peuvent également contenir d'autres substances présentant un intérêt thérapeutique.
La quantité de médicament actif présente dans l'une quelconque des formes de dosage mentionnées ci-dessus peut varier. Toutefois, on préfère les capsules ou comprimés contenant d'environ 10 à 20 mg d'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique ou d'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-"b7-quinazoline-2-carboxylique ou une quantité équivalente d'un sel de l'un ou l'autre de ces acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
La fréquence d'administration de l'une quelconque de ces formes de dosage à un mammifère à sang chaud varie selon la quantité de médicament actif présente et les besoins du mammifère à sang chaud.
Dans des circonstances normales cependant, on peut administrer chaque jour, en plusieurs doses, jusqu'à environ 20 mg/kg d'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique ou d'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique. On notera cependant que les dosages indiqués sont purement donnés à titre d'exemples et qu'ils ne sauraient en aucun cas limiter le cadre ou la pratique de l'invention.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention . Toutes les indications de température sont données en degrés centigrades.
Exemple 1
Préparation du 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazoIo/2t3-b7Quinazoline-2-carboxyIate de méthyle
On agite un mélange intime de 4,45 g de
-8-
5-méthylthio-anthranilate de méthyle, 4,00 g de 2-chlorothiazole-5-carboxylate de méthyle et 0,23 g d'iodure de potassium et on chauffe au bain d'huile à 160°C pendant 40 mn. On traite la substance solide 5 obtenue par 50 ml d'une solution saturée de bicarbo nate de sodium et on extrait par le chloroforme. L'extrait séché (sur sulfate de magnésium) est concentré sous vide ; on obtient un solide qu'on triture avec 100 ml d'éther ; on filtre ; on obtient 5,1 g 10 de 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylate de méthyle fondant à 195-197°C.
Exemple 2
Préparation de l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazoloZ2.3-b7auinazoline-2-carboxyliaue 15 On hydrolyse 5,1 g de 7-méthylthio-5-oxo-
5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylate de méthyle par agitation à température ambiante avec 160 ml d'une solution N d'hydroxyde de sodium et 200 ml de méthanol pendant 16 heures. Après acidification par l'acide acé-20 tique, on élimine la plus grande partie du solvant sous vide. On ajoute de l'eau, on sépare la substance solide par filtration et on la porte au reflux dans l'acide acétique pendant 1 heure. On laisse alors refroidir la solution et on filtre la substance solide cristalline ; 25 on obtient 3,57 g d'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thia-zolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique pur, fondant a 253_255°C.
Exemple 3
Préparation de l'acide 7-méthylsulfinvl-5-30 oxo-5H-thlazoloZ2.3-b7ouinazoline-2-carboxvliaue
A 1,022 g d'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-h7quinazoline-2-carboxvlique en suspension dans 25 ml d'eau et refroidi au bain de glace, on ajoute 3,5 ml d'une solution 1,0 N d'hydroxyde de sodium.
S
_o_
10
Quelques minutes plus tard, on ajoute 0,824 g de perio-date de sodium. On agite la solution au bain de glace pendant 2 heures puis à température ambiante pendant 4 heures. Apres addition de 3,8 ml d'acide chlorhydri-que 1,0 N, on sépare la substance solide par filtration et on la recristallise dans l'acide acétique, rendement: 0,829 g d'acide 7-méthylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo /2,3-b7quinazoline-2-carboxylique pur fondant à 243-244°C.
Exemple A
Formulation de capsules
15
20
25
mg pour une capsule
10 mg
20 mg
Acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-' thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique
10,0
20,0
Lactose
215,0
205,0
Amidon de maïs
60,0
60,0
Stéarate de magnésium
3,0
3,0
Talc
12,0
12,0
TOTAL
300 mg
300 mg
Mode opératoire
Mélanger l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique, le lactose et l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. Broyer dans un broyeur approprié. Mélanger avec le stéarate de magnésium et le talc et introduire sur la machine à encapsuler.
-10-
Exemnle B
Formulation de comprimés
mg pour un comprimé
10 mg
20 mg
Acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique
10,0
20,0
Lactose
182,0
172,0
Cellulose microcristalline
60,0
60,0
Amidon modifié
15,0
15,0
Amidon de maïs
30,0
30,0
Stéarate de magnésium
3,0
3,0
TOTAL
300 mg
300 mg
Mode opératoire
Mélanger l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/^, 3-t>7quinazoline-2-carboxylique, le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon modifié et 20 l'amidon de maïs dans un mélangeur approprié. Ajouter ensuite le stéarate de magnésium et mélanger pendant 5 minutes. Mettre en comprimés sur une presse appropriée.
-11-
Exemple C
Formulation de comprimés par granulation par voie humide
5
mg pour un comprimé
10 mg
20 mg
Acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique
10,0
20,0
10
Lactose
264,0
254,0
Amidon pré-gélatinisé
17,5
17,5
Amidon de maïs
35,0
35,0
Amidon modifié
17,5
17,5
Stéarate de magnésium
6,0
6,0
15
TOTAL
350 mg
350 mg
Mode opératoire
Mélanger l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-
thiazolo/2,3-bi7quïnazoline-2-carboxylique, le lactose, l'amidon pré-gélatinisé et l'amidon de maïs dans un 20 mélangeur approprié et mettre en granulés à l'aide d'eau. Broyer dans un broyeur approprié. Mélanger avec l'amidon modifié et le stéarate de magnésium et mettre en comprimés sur une pressé appropriée.
-12-

Claims (1)

  1. REVENDICATION S
    1. Procédé de préparation de dérivés de la quinazoline répondant à la formule générale :
    COOH
    10
    15
    20
    . A
    dans laquelle R représente un groupe méthylthio ou méthylsulfinyle, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, qui consiste :
    a) à condenser un dérivé de l'acide anthra-nilique de formule générale :
    c H3's\v^\/C O O R
    II
    25
    dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, avec un 2-halogénothiazole de formule générale :
    30
    ou bien
    III
    S
    -13-
    b) à hydrolyser un composé de formule générale :
    COOR'
    IV
    10
    15
    20
    25
    30
    dans laquelle R* represente un groupe alkyle inférieur et R a la signification indiquée ci-dessus,
    ou bien c) à oxyder l'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo/2,3-b7quinazoline-2-carboxylique,
    et d) si on le désire, à convertir un composé obtenu en un sel de ce composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel, dans la variante opératoire a), on utilise comme composé de départ un composé de formule II dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle^ et dans la variante opératoire b), on utilise comme composé de départ un composé de formule IV dans la-quelle R représente un groupe méthylthio.
    3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, dans lequel on procède selon les variantes a) ou b) et dans lequel, dans la variante opératoire b), on utilise comme composé de
    ' 1
    départ un composé de formule IV dans laquelle R représente un groupe méthylthio.
    A. Procédé de préparation d'un médicament destiné plus particulièrement à être utilisé en tant qu'agent anti-allergique, ce procédé consistant à
    ■h
    -14-
    10
    15
    20
    25
    30
    mettre un dérivé de la quinazoline de formule générale I selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique sous une forme de dosage galénique .
    5. Un médicament contenant un dérivé de quinazoline de formule générale I selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    6. Un agent anti-allergique contenant un dérivé de la quinazoline de formule générale I selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique.
    7. Dérivés de la quinazoline répondant à la formule générale :
    COOH
    A
    dans laquelle R représente un groupe méthylthio ou méthylsulfinyle, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, préparés par le procédé selon la revendication 1 ou 2 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.
    8. L'acide 7-méthylthio-5-oxo-5H-thiazolo /2,3-b7quinazoline-2-carboxylique, préparé par le procédé selon la revendication 3 ou par un équivalent chimique évident de ce procédé.
    9. L'invention telle que décrite ci-dessus.
    10. Composés répondant à la formule générale :
    -15-
    O
    dans laquelle R* représente un groupe alkyle inférieur 1 *
    10 et R représente un groupe méthylthio ou raéthylsulfi-
    nyle.
MC801478A 1979-10-12 1980-10-09 Derives de quinazoline MC1356A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/084,471 US4282360A (en) 1979-10-12 1979-10-12 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MC1356A1 true MC1356A1 (fr) 1981-08-10

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MC801478A MC1356A1 (fr) 1979-10-12 1980-10-09 Derives de quinazoline

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US (1) US4282360A (fr)
EP (1) EP0027268A3 (fr)
JP (1) JPS5677288A (fr)
KR (1) KR830004320A (fr)
AU (1) AU6319080A (fr)
CA (1) CA1122216A (fr)
DK (1) DK426980A (fr)
ES (1) ES495865A0 (fr)
FI (1) FI803214A7 (fr)
GR (1) GR70307B (fr)
HU (1) HU179391B (fr)
IL (1) IL61240A0 (fr)
MC (1) MC1356A1 (fr)
NO (1) NO803058L (fr)
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