Après avoir été déplacé et raccourci à 5 étapes lors de son édition 2020, le Critérium du Dauphiné 2021 retrouve son format habituel de 8 étapes mais est couru en respectant les normes en vigueur dans le contexte de la pandémie de Covid-19. Le départ et l'arrivée de la première étape se situent à Issoire dans le Puy-de-Dôme Les trois premières étapes dites auvergnates, bien qu'assez accidentées, ne présentent pas de grosses difficultés si ce n'est l'ascension du col de Peyra Taillade en début de deuxième étape et devraient faire le jeu des sprinteurs ou des attaquants. La quatrième étape qui se court contre-la-montre sur une distance de 16,4 kilomètres doit permettre aux rouleurs de se montrer. Les cinquième et sixième étapes sont des étapes de transition avec l'ascension du col de Porte et une arrivée en côte au Sappey-en-Chartreuse dans le massif de la Chartreuse pour la sixième étape. La course prend de l'altitude et devient intéressante pour les grimpeurs lors des deux dernières étapes dites alpestres avec une arrivée au sommet à La Plagne lors de la septième étape et une ascension du col de Joux Plane en dernière partie de la huitième et dernière étape dont l'arrivée se situe aux Gets.
En l'absence des deux premiers au classement UCIPrimož Roglič (Jumbo-Visma) et Tadej Pogačar (UAE Team Emirates) ainsi que du Colombien Daniel Martínez, vainqueur de la dernière édition, les favoris à la victoire finale sont nombreux.
La 3e étape part de Langeac, passe par Fix-Saint-Georges, Allègre, Craponne-sur-Arzon, Viverols, le col des Limites, Montbrison, Boën-sur-Lignon, Saint-Germain-Laval et se termine à Saint-Haon-le-Vieux.
Omer Goldstein (Israel Start-Up Nation) et Loïc Vliegen (Intermarché-Wanty Gobert) sont repris à environ vingt-cinq kilomètres de l'arrivée. Dans les derniers cinq cent mètres Aranburu accélère mais Sonny Colbrelli arrive à le dépasser avant la ligne.
Cette étape courue contre-la-montre voit deux coureurs de la formation Astana se placer aux deux premières places : la victoire revient au Kazakh Alexey Lutsenko devant l'Espagnol Ion Izagirre. Le leader du classement général Lukas Pöstlberger arrivé neuvième à 23 secondes du vainqueur conserve son maillot jaune pour une petite seconde.
Dès le début de l'étape, une échappée de huit hommes prend de l'avance sur le peloton. Parmi les échappés, se trouve le champion du Danemark Kasper Asgreen (Deceuninck-Quick Step), classé troisième du classement général à 9 secondes du maillot jaune. Le peloton emmené par les équipes Bora-Hansgrohe du maillot jaune et Bahrain du maillot vert mène la chasse et reprend les fuyards. Le dernier à être repris est le Tchèque Josef Černý, à 48 kilomètres de l'arrivée. Le Norvégien Sven Erik Bystrøm (UAE) sort du peloton à 37 kilomètres du terme et reste seul en tête jusqu'au km 14 avant l'arrivée. Le peloton se dirige alors vers une arrivée au sprint quand, juste après le passage sous la flamme rouge, le Britannique Geraint Thomas (Ineos Grenadiers), place une solide accélération à la sortie d'un virage serré et distance de quelques dizaines de mètres l'avant du peloton. Sur la ligne d'arrivée, Thomas parvient à conserver une roue d'avance sur le maillot vert Sonny Colbrelli (Bahrain) revenu à toute vitesse.
Après 43 kilomètres, un groupe de 9 coureurs rapidement rejoints par 5 autres prend ses distances avec le peloton et compte jusqu'à 3 minutes d'avance. Ce groupe de 14 fuyards explose dans l'ascension du col de Porte (sommet à 25 kilomètres de l'arrivée) et l'Américain Lawson Craddock (EducationFirst) s'isole en tête pour franchir le sommet. Il est toutefois repris par le peloton des favoris à 3 kilomètres de l'arrivée dans les premiers lacets de la montée finale vers Le Sappey-en-Chartreuse (col de 3ème catégorie). Le Sud-Africain Louis Meintjes (Intermarché-Wanty Gobert) puis le Français David Gaudu (Groupama-FDJ) réussissent à creuser un petit écart avec le peloton mais ils sont repris. Aux 300 mètres, le Britannique Tao Geoghegan Hart (Ineos Grenadiers) place une attaque mais il est rattrapé et dépassé quelques mètres avant la ligne par l'Espagnol Alejandro Valverde (Movistar). Le Kazakh Alexey Lutsenko (Astana), arrivé septième dans le même temps que le vainqueur, s'empare du maillot jaune.
Plusieurs groupes d'attaque se font et se défont pendant une grande partie de l'étape. Les Français Kenny Elissonde (Trek-Segafredo) et Pierre Rolland (B&B Hôtels) sont les deux derniers échappés à être repris par le peloton maillot jaune à 10,7 kilomètres de l'arrivée, dans l'ascension finale vers La Plagne. La première attaque dans ce peloton est l'œuvre de l'Australien Richie Porte (Ineos-Grenadiers) à 8,4 kilomètres du sommet. Il est assez rapidement rejoint par l'Espagnol Enric Mas (Movistar), l'Américain Sepp Kuss (Jumbo-Visma) et l'Ukrainien Mark Padun (Bahrain). Ce quatuor de tête est éphémère car, quelques hectomètres plus loin, Padun et Kuss lâchent leurs compagnons et augmentent leur avance. À 4,8 kilomètres du terme, Padun attaque Kuss et s'isole en tête. Derrière Padun, Kuss est rattrapé un peu après le passage sous la flamme rouge puis dépassé par le Colombien Miguel Ángel López (Movistar) et Richie Porte. Alors que Mark Padun franchit la ligne d'arrivée en vainqueur, Richie Porte lâche López dans les dernières pentes, termine deuxième et s'empare du maillot jaune.
Un groupe d'une vingtaine de coureurs prend de l'avance sur le peloton. Ce groupe éclate dès les premières pentes de l'ascension du col de Joux Plane dont le sommet est situé à 17 kilomètres de l'arrivée. L'Ukrainien Mark Padun (Bahrain) s'isole en tête poursuivi par le Danois Jonas Vingegaard (Jumbo-Visma) et l'Autrichien Patrick Konrad (Bora-Hansgrohe). Ces trois hommes sont les seuls qui ne seront pas repris par le groupe maillot jaune. Dans ce groupe maillot jaune, Richie Porte est attaqué dans la montée du col de Joux Plane par ses poursuivants au classement général comme le Néerlandais Steven Kruijswijk (Jumbo-Visma), le Colombien Miguel Ángel López (Movistar) ou l'Australien Jack Haig (Bahrain) mais chaque fois en vain. Dans la descente, c'est au tour des coéquipiers d'Astana Alexey Lutsenko et Ion Izagirre d'essayer de distancer Porte d'autant plus que son équipier Geraint Thomas a chuté. Mais Porte ne se laisse pas distancer. Dans la dernière montée vers Les Gets, Mark Padun maintient un écart suffisant sur ses poursuivants Vingegaard et Konrad et franchit la ligne d'arrivée en vainqueur comme la veille. Dans le groupe maillot jaune, l'Australien Ben O'Connor (AG2R Citroën) parvient à distancer les autres coureurs mais sans créer un écart important sur Richie Porte qui remporte le classement général.
Les courses mentionnées par une étoile *, bien qu'initialement programmées au calendrier UCI, ont été annulées par la pandémie de Covid-19 et ses diverses conséquences sanitaires.