Benzodiazepine

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Benzodiazepine sind polycyclische organische Verbindungen auf Basis eines bicyclischen Grundkörpers, in dem ein Benzol- mit einem Diazepinring verbunden ist. Benzodiazepine wirken anxiolytisch (angstlösend), sedierend (beruhigend), muskelrelaxierend (muskelentspannend) und hypnotisch (schlaffördernd bis schlaferzwingend).[1] Manche Benzodiazepine weisen zudem antikonvulsive (krampflösende) Eigenschaften auf und werden daher als Antiepileptika verwendet. Aufgrund ihrer zentralnervösen Wirkungen zählt diese Substanzgruppe zu den psychoaktiven Substanzen; einige ihrer Vertreter werden in der Medizin daher als Psychopharmaka eingesetzt. Die Benzodiazepine Diazepam, Lorazepam und Midazolam sind in der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgeführt.[2][3] Im Vergleich zu den Barbituraten, die ein ähnliches Anwendungsprofil haben, bestreichen Benzodiazepine eine erheblich größere therapeutische Breite, sind kaum als Suizidmittel geeignet und beeinträchtigen nicht den Schlafzyklus, weswegen sie die Barbiturate weitestgehend aus der medizinischen Praxis verdrängt haben.

Alle Benzodiazepine binden an GABA-Rezeptoren, die wichtigsten inhibitorischen Rezeptoren im Zentralnervensystem. Benzodiazepine haben wegen ihrer hohen Effektivität, eines günstigen Nebenwirkungsprofils[4][5] und des für gewöhnlich schnellen Wirkungseintritts (je nach Applikationsform) sowie nicht zuletzt auch aufgrund ihrer Einwirkung auf den GABA-Haushalt (ähnlich Ethanol und Barbituraten) ein hohes Abhängigkeitspotential. Auch schnelle Toleranzentwicklung wurde häufig berichtet, weswegen eine Langzeittherapie im Normalfall eher vermieden wird.

Geschichte

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Bereits vor den Benzodiazepinen gab es wirksame Schlaf- und Beruhigungsmittel wie etwa Bromide, Sulfonal und Barbiturate; sie waren jedoch mit stärkeren Nebenwirkungen und Risiken verbunden.[6] Aus der Gruppe der Benzodiazepine war Chlordiazepoxid die erste auf den Markt gebrachte Verbindung.[1] Es wurde von Leo Sternbach für das Pharmaunternehmen Hoffmann-La Roche entwickelt und 1960 unter dem Handelsnamen Librium vertrieben. Ihrer pharmakodynamischen Wirkung nach wurden Benzodiazepine in den 1960er Jahren als starke Antikonvulsiva eingestuft.[7]

Im weiteren Verlauf der Forschung sind vor allem Verbindungen mit Lactamstruktur eingeführt worden (R2 = O). So auch das ebenfalls von Leo Sternbach entwickelte Diazepam. Es wurde 1963 unter dem Handelsnamen Valium durch Hoffmann-La Roche auf den Markt gebracht. Bereits 1977 wurde Diazepam in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen. In Deutschland war Diazepam noch 2005 das am häufigsten verordnete Benzodiazepin.[8]

Chemie und Struktur

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Vom 1,4-Benzodiazepin abgeleitete Derivate
R1 R2 R7 R2’ Name
H O NO2 Cl Clonazepam
H O Cl Cl Delorazepam
CH3 O Cl H Diazepam
CH3 O NO2 F Flunitrazepam
H O Br Cl Phenazepam
C2H4N(C2H5)2 O Cl F Flurazepam
CH3 H Cl H Medazepam
H O NO2 H Nitrazepam
C4H7 O Cl H Prazepam
CH3 O Cl Cl Diclazepam
H O Cl H Nordazepam

Alle Benzodiazepine enthalten namensgebend ein System aus zwei miteinander verbundenen ringförmigen Strukturen: Benzol- und Diazepinring sind hier zu einem bicyclischen Ringsystem kondensiert. Dessen größerer siebengliedriger ungesättigter Ring enthält zwei Stickstoffatome und gehört somit zu den heterocyclischen Verbindungen. Gemäß der Hantzsch-Widman-Nomenklatur für heterocyclische Systeme wird solch ein Ring als Diazepin bezeichnet.[9] Im Falle der Benzodiazepine ist an den Diazepinring ein Benzolring anelliert.

Als Arzneistoffe kommen überwiegend Benzo-1,4-diazepine zum Einsatz, die außerdem in 5-Position einen weiteren sechsgliedrigen Ring wie Benzol (siehe obenstehende Strukturformel, in der 2’-Position der Phenylgruppe eventuell ein Halogen als Substituent), Cyclohexen oder Pyridin tragen.[10] Dieser dritte Ring ist bei Clobazam, dem einzig verwendeten Vertreter der Benzo-1,5-diazepine, gebunden an dessen N-Atom in 5-Position.[1]

Den Benzodiazepinen ähnlich aufgebaut sind die Thienodiazepine als Heterocyclen, die einen Diazepin-Ring enthalten,[11] an den jedoch statt eines Benzolrings ein Thiophen-Ring anelliert ist.[12]

Benzodiazepine sind ferner abzugrenzen von den Benzothiazepinen, die zur Gruppe der Calciumantagonisten gehören und strukturell gesehen einen Thiazepin-Heterozyklus (mit einem Stickstoff- und einem Schwefelatom) statt dem Diazepin-Heterozyklus enthalten.[13]

  • 1,4-Benzodiazepin-Gerüst
    1,4-Benzodiazepin-Gerüst
  • 1,5-Benzodiazepin-Gerüst
    1,5-Benzodiazepin-Gerüst
  • 2,3-Benzodiazepin-Gerüst
    2,3-Benzodiazepin-Gerüst
  • Thienodiazepin-Gerüst
    Thienodiazepin-Gerüst
  • 1,4-Thiazepin-Gerüst
    1,4-Thiazepin-Gerüst

Z-Drugs weisen gewisse strukturelle Ähnlichkeiten auf, haben jedoch keinen Benzodiazepin-Grundkörper. Sie zeigen jedoch ein den Benzodiazepinen ähnliches pharmakologisches Wirkprofil, da sie an die gleichen Rezeptoren binden.

Pharmakologie

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Wirkungsmechanismus

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Schematische Darstellung des GABAA-Rezeptors in Draufsicht. Die fünf Untereinheiten – im hiesigen Beispiel aus α1β2γ2 bestehend – sind um eine Achse herum gleichmäßig angeordnet und weisen in ihrer Mitte eine Pore, das Kanallumen, auf. Die Bindungsstelle für Benzodiazepine befindet sich zwischen der alpha- und gamma-Untereinheit.[14]

Benzodiazepine wirken als allosterische Modulatoren am GABAA-Rezeptor, sie komplexieren mit der Benzodiazepin-(BzD)-Bindungsstelle dieses ionotropen Rezeptors. Diese Anbindung ändert die Rezeptorgestalt und führt so zu einer Modulation der Aktivierung des Rezeptors. Die durch klassische Benzodiazepine hervorgerufene positive Modulation erhöht die Affinität des inhibitorisch wirkenden Neurotransmitters GABA an seiner orthosterischen Bindungsstelle. Dadurch nimmt die Öffnungswahrscheinlichkeit des Chlorid-Kanals zu und der Einstrom der Chlorid-Ionen in die Nervenzelle wird verstärkt, was wiederum zu einer geringeren Erregbarkeit der Neuronenmembran führt (durch Hyperpolarisation und Kurzschluss von EPSPs).[1]

Klassische Benzodiazepine binden an GABAA-Rezeptoren mit den alpha-Untereinheiten α1, α2, α3 und α5, keine Affinität haben sie an α4 und α6.

Benzodiazepine unterscheiden sich in ihrer Wirkung von Barbituraten.[15] Dafür sind folgende Mechanismen verantwortlich:

  • Benzodiazepine wirken nur zusammen mit GABA und sind allein nicht in der Lage, den GABAA-Rezeptor zu öffnen. Sie werden korrekt als positive, negative oder in seltenen Fällen als stille/neutrale allosterische Modulatoren bezeichnet. Die Ausdrücke Agonist, Antagonist und Invers-Agonist tauchen zwar in der Literatur als Bezeichnung dieser Wirkstoffe auf, sind aber missverständlich und bei reinen Modulatoren zu vermeiden.[10]
  • Benzodiazepine wirken an Synapsen, die wenig GABA enthalten, stärker als an solchen, die viel GABA enthalten.
  • Schwache Transmitter-Antworten werden mehr verstärkt als starke Transmitter-Antworten. Man spricht von einer aktivitätsabhängigen Wirkung (engl.: use dependence). Dieser Effekt könnte auch verantwortlich sein für eine relativ spezifische Wirkung der Benzodiazepine (anxiolytisch, antikonvulsiv, zentral muskelrelaxierend, sedativ/hypnotisch, amnestisch s. u.), trotz der ubiquitären Verteilung der GABA-Rezeptoren im Gehirn und Rückenmark.

Auch hohe Dosen von Benzodiazepinen verstärken die Maximalwirkung (die theoretisch auch durch GABA allein erreicht werden könnte) nicht. Sie setzen lediglich die GABA-Dosis herab, die zu einer Maximalwirkung führt. Pharmakologisch ausgedrückt führen sie zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve.

Wirkungen

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Benzodiazepine wirken

Das Benzodiazepin Diazepam wirkt im Tierversuch bei Injektion ins Rückenmark analgetisch (schmerzstillend), insbesondere bei neuropathischen Schmerzen.[17] Es wird vermutet, dass die Wirkungen am GABA-Rezeptor für diesen Effekt verantwortlich sind.

Benzodiazepine finden in der Psychiatrie Anwendung bei der Behandlung von Angst- und Unruhezuständen, als Notfallmedikation bei epileptischen Krampfanfällen und als Ein- und Durchschlafmittel. Ferner werden sie als Prämedikation vor Operationen und medizinischen Untersuchungen (wie Endoskopien) verordnet, damit der Patient möglichst entspannt und angstfrei ist.[18] Auch werden Benzodiazepine, unter anderem aufgrund ihrer relativ geringen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System, bei der Narkoseeinleitung und zur Ergänzung während von mit anderen Narkotika durchgeführten Operationen eingesetzt.[19]

Während im Tierversuch bereits nach einer Woche kontinuierlicher Gabe der Höchstdosis ein Entzugssyndrom ausgelöst werden kann, ist dies beim Menschen in therapeutischen Dosierungen wohl erst nach mindestens 8 Wochen Expositionsdauer möglich.[20] In der Regel wird empfohlen, eine Einnahmedauer von 4 Wochen[21] nicht zu überschreiten, um die Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung zu minimieren. Zusammenfassend muss die Indikation zur Verordnung von Benzodiazepinen somit kritisch gestellt werden und die Anwendung so kurz wie möglich und die Dosis so gering wie möglich gehalten werden. Bei einer Dauerbehandlung sind die Gefahren gegen den therapeutischen Nutzen sorgfältig abzuwägen. Die meisten Benzodiazepine sind grundsätzlich nicht zur Dauerbehandlung zugelassen. Ausnahmen bilden die antiepileptisch wirksamen Benzodiazepine, die bei entsprechender Indikationsstellung nicht selten lebenslang eingenommen werden müssen.

Benzodiazepinpräparate sind dosisabhängig und je nach Substanz unterschiedlich stark atemdepressiv, d. h., sie dämpfen das Atemzentrum. Lebensbedrohliche Intoxikationen sind bei alleiniger BZD-Einnahme selten, allerdings potenziert sich das Risiko bei gleichzeitigem Alkoholkonsum oder bei gleichzeitiger Gabe anderer ZNS-wirksamer Präparate, hier besonders zu erwähnen die Opioide, da diese selbst stark atemdepressiv wirken. Außerdem wird bei gleichzeitiger Einnahme von Opioiden und Benzodiazepinen deren sedierende Wirkung gegenseitig verstärkt. Zwischen Benzodiazepinen und Alkohol besteht zudem eine sogenannte Kreuztoleranz. Benzodiazepine beeinträchtigen die Reaktionszeit. Zumindest während der ersten Tage einer Einnahme von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln besteht Fahruntüchtigkeit. Im Verlaufe einer fortgesetzten Therapie entscheidet der behandelnde Arzt von Fall zu Fall, ob das Führen eines Kraftfahrzeuges oder das Bedienen gefährlicher Maschinen wieder möglich ist.[22]

Benzodiazepine gelten weltweit als die Medikamente mit der höchsten Missbrauchsrate.[23]

Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft. Im Tierversuch gab es zudem Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen, wenn den Muttertieren während der Trächtigkeit Benzodiazepine verabreicht wurden.[24]

Kontraindikationen

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Kontraindikationen bei der Anwendung von Benzodiazepinen:[25]

Gegenmittel

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Flumazenil, ein reversibler kompetitiver Antagonist, hebt nach intravenöser Gabe vorübergehend die Wirkung von Benzodiazepinen auf (HWZ etwa 45 min). Im Behandlungsverlauf einer akuten Überdosierung ist unbedingt auf die etwaige Notwendigkeit einer fortgesetzten Gabe weiterer Flumazenil-Dosen zu achten, da dessen HWZ mit etwa 45 min wesentlich kürzer ist als jene der allermeisten Benzodiazepine (HWZ etwa 60 min bis 120 h).

Einzelstoffe

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Die Namen von Benzodiazepinwirkstoffen enden, von wenigen Ausnahmen wie Clorazepat abgesehen, oft auf -azepam, bzw. -zolam. Eine Übersicht über pharmakologische Daten der Benzodiazepine und Vermarktungsangaben bietet die folgende Tabelle.

Wirkstoff Handelsname(n) Wirkungstyp Chemische Bezeichnung Plasmahalbwertszeit
(Metaboliten-HWZ) 		Äquivalenz-
dosis zu 10 mg Diazepam[Anm 1][26] 		Markt-
einführung
Adinazolam Deracyn (FR) Tranquilizer,
Anxiolytikum 		8-Chlor-1-(dimethylaminomethyl)-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 1,5–3 h[27] 1976
Alprazolam Tafil (D),
Xanax (CH, USA, GR, CZ),
Xanor (A)

diverse Generika (D, A)

Tranquilizer,
Anxiolytikum 		8-Chlor-1-methyl-6-phenyl- 4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 12–15 h 1,5 mg[28] 1984
Bromazepam Bromazanil (D),
Gityl (D),
Lexostad (D),
Lexotanil (D, A, CH),
Normoc (D),
diverse Generika (D, A) 		Tranquilizer,
Anxiolytikum 		7-Brom-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 15–28 h 6 mg[28] 1977
Camazepam Albego (CH, ES, IT) Anxiolytikum,
Hypnotikum 		7-Chlor-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl N,N-dimethylcarbamat 6–11 h[29] 10–20 mg 1978[30]
Chlordiazepoxid Librax (CH),
Librocol (CH),
Limbitrol (A, CH) 		Tranquilizer 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl- 3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid 5–30 h (48–96 h) 20 mg[28] 1960
Cinolazepam Gerodorm (BG, CZ, HU, SK, RO) Hypnotikum 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-1-propionitril 4–6 h[31] 40 mg[31] 1992[32]
Clobazam Frisium (D, A),
Urbadan (NL),
Urbanyl (CH),
Noiafren (ES),
Castilium (PT) 		Tranquilizer,
Anxiolytikum,
Antiepileptikum 		7-Chlor-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 18 h (36–80–120 h) 20 mg[28] 1977[33]
Clonazepam Rivotril (D, CH),
Antelepsin (D) 		Antiepileptikum 5-(2-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-7-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 30–40 h 2 mg[28] 1976
Clonazolam Antiepileptikum 6-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a]-1,4-benzodiazepin 16 h 0,5 mg
Clorazepat Tranxene (internationaler Handelsname),
Tranxilium (D, A, CH) 		Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-carbonsäure 2 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][34] 20 mg 1969[33]
Cloxazolam Olcadil (D, A, CH),
Akton (BE, LU),
Cloxam (PT),
Elum (BE),
Lubalix (CH),
Sepazon (HK, JP) 		Tranquilizer 10-Chlor-11b-(2-chlorphenyl)-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-on (55–75 h) 4 mg[35]
Delorazepam Dadumir (IT),
EN (IT),
diverse Generika (IT) 		Anxiolytikum,
Prämedikation 		7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2(2H)-on 80–115 h 1 mg 1977
Diazepam Diazep-CT (D),
Faustan (D),
Gewacalm (A),
Paceum (CH),
Psychopax (A, CH),
Stesolid (D, A, CH),
Valiquid (D),
Valium (D, A, CH, L),
diverse Generika (D, CH) 		Tranquilizer,
Antiepileptikum,
Anxiolytikum 		7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 24–48 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][34] 10 mg 1963
Diclazepam Tranquilizer,
Anxiolytikum,
Muskelrelaxans 		7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on 42 h[36] 1 mg
Doxefazepam Doxans (IT) Hypnotikum 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on 3–4 h[37] 1984[38]
Estazolam Domnamid (DK),
Eszo (TW),
Esilgan (IT)
Eurodin (JP),
Nuctalon (FR),
ProSom (USA),
Sedarest (PE) 		Hypnotikum 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3a][1,4]benzodiazepin 10–24 h[39] 1–2 mg[39] 1975[30]
Flualprazolam 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-chlor-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 20 h 0,25 mg
Flubromazepam Hypnotikum,
Anxiolytikum,
Tranquilizer,
Muskelrelaxans,
Antiepileptikum 		7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on 106 h[40] 4 mg
Flubromazolam 8-Brom-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 20 h[40] 0,25 mg
Fludiazepam Erispan (JP, TW) Tranquilizer,
Hypnotikum 		7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10–30 h 1 mg[41]
Flunitrazepam Rohypnol (D, A, CH) Hypnotikum 5-(2-Fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 16–35 h 0,75 mg[28] 1975
Flunitrazolam 6-(2-Fluorphenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin 0,5 mg
Flurazepam Dalmadorm (D, CH),
Staurodorm (D) 		Hypnotikum 7-Chlor-1-(2-diethylaminoethyl)-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,5 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][34] 30 mg[28] 1974
Flutazolam Coreminal (JP) Tranquilizer 10-Chloro-11b-(2-fluorophenyl)-7-(2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-one 3–4 h 30 mg[42]
Flutoprazepam Restas (JP) Tranquilizer 7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-on (60–90 h) 3–4 mg[41]
Halazepam Alapryl (ES),
Pacinone (BE, NL),
Paxipam (IT, USA) 		Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (30–100 h)[39] 20 mg[39] 1981[30]
Loprazolam Sonin (D) Tranquilizer 6-(2-Chlorphenyl)-2,4-dihydro-2-[(4-methyl-1-piperazinyl)methylen]-8-nitro- 1H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on 8–9 h 1–1,5 mg 1987
Lorazepam Ativan (USA, GB),
Merlit (A),
Tavor (D),
Temesta (CH, A, L, B),
Tolid (D),
diverse Generika 		Anxiolytikum,
Tranquilizer,
Antikonvulsivum,
Antiepileptikum 		(RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 12,9–16,2 h 2 mg[28] 1963
Lormetazepam Ergocalm (D),
Loramet (CH),
Loretam (D),
Noctamid (A, D, CH),
Sedalam (D),
diverse Generika (D) 		Hypnotikum (RS)-7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 10–14 h 1,5 mg[28] 1980
Ketazolam Unakalm,
Ansieten,
Anxon,
Loftran,
Anseren 		Tranquilizer,
Antiepileptikum,
Anxiolytikum 		11-Chlor-8,12b-dihydro-2,8-dimethyl-12b-phenyl-4H-[1,3]oxazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)-dion 50 h (36–200 h, Nordazepam)[43] 15–20 mg[44]
Meclonazepam (3S)-5-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 mg
Medazepam Rudotel (D),
Nobrium (D) 		Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin 2–5 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][45] 20 mg[28] 1968
Metaclazepam Talis (DE, A) Anxiolytikum 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-2-methoxymethyl-1-methyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin 16 h 10 mg[46] 1988
Mexazolam Melex (JP),
Sedoxil (PT) 		Anxiolytikum 10-Chlor-11b-(2-chlorphenyl)-3-methyl-2,3,7,11b-tetrahydrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-on (74 h) 10 mg
Midazolam Buccolam (D, CH),
Dormicum (D, CH),
diverse Generika (CH) 		Kurzhypnotikum 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl- 4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin 1,5–2,5 h 7,5 mg oral[28] (1 mg i. v.) 1985
Nifoxipam 5-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxy-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Nimetazepam Erimin (JP) Hypnotikum 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-1-methyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 18–30 h 5 mg
Nitrazepam Dormo-Puren (D),
Imeson (D),
Mogadan (D),
Mogadon (A, CH),
Novanox (D),
Radedorm (D) 		Hypnotikum, Antiepileptikum 2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 18–30 h 5 mg[28] 1965
Nordazepam Tranquilizer 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 50–90 h (8 h) 20 mg[28]
Oxazepam Adumbran (D, A),
Anxiolit (A, CH),
Durazepam (D),
Praxiten (D, A),
Seresta (CH),
diverse Generika (D) 		Tranquilizer (RS)-7-Chlor-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 5–15 h 30 mg[28] 1965
Oxazolam Sera (TH),
Serebon (HK),
Serenal (JP) 		Tranquilizer (2RS,11bSR)-10-Chlor-2-methyl-11b-phenyl-2,3,7,11b-tetrahydro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on 1,5 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)] 40 mg[47]
Phenazepam Phenazepam (RU),
Fenazepam (GE),
Fenazepams (LT),
Phenzepin (GE) 		Tranquilizer 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-on (60 h) 1 mg
Pinazepam Domar (IT),
Duna (ES, IT) 		Anxiolytikum 7-Chlor-5-phenyl-1-(prop-2-in-1-yl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10–15 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][48] 20 mg 1975[30]
Prazepam Demetrin (CH) Tranquilizer 7-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on 1,5 h [ca. 30–90 h für den aktiven Metaboliten Nordazepam (N-Desmethyldiazepam)][45] 20 mg[28] 1973[33]
Pyrazolam Anxiolytikum 8-Brom-1-methyl-6-(pyridin-2-yl)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 16–18 h 1 mg
Quazepam Doral (US, JP),
Quiedorm (ES) 		Hypnotikum 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-thion (25–41 h)[49] 20 mg[39] 1985[50]
Temazepam Normison (CH),
Planum (D),
Remestan (D),
diverse Generika 		Hypnotikum (RS)-7-Chlor-3-hydroxy-1-methyl-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on 5–13 h 20 mg[28] 1969
Tetrazepam ehemals Musaril (D), Myolastan (A) Myotonolytikum (Muskelrelaxans) 7-Chlor-5-(1-cyclohexenyl)-1-methyl- 1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on 18 h 50 mg[28] 1981
Triazolam Halcion (D, A, CH) Hypnotikum 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl- 4H-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin 1,4–4,6 h 0,5 mg[28] 1982
  1. ↑ Äquivalenzdosis ist als Näherungswert zu betrachten, da sie wenig erforscht ist, und es von Person zu Person Unterschiede gibt.

Ein nicht-psychoaktives Benzodiazepin ist Netazepid, das zur Behandlung von Krebserkrankungen entwickelt wird. Das opiodartig wirksame Tifluadom wird nicht therapeutisch verwendet.

Analytik

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Aufgrund der toxikologischen Eigenschaften der Benzodiazepine besteht großes Interesse an der rechtssicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung in den unterschiedlichsten Untersuchungsgütern.[51][52][53] Als analytische Methoden werden in der Regel nach adäquater Probenvorbereitung die Kopplung zwischen der Gaschromatographie, HPLC und Massenspektrometrie eingesetzt.[54][55] Zum Nachweis natürlich vorkommender Benzodiazepine in biologischen Materialien, wie z. B. Nahrungsmitteln, Pflanzen, menschlichen Gehirngewebeproben von vor 1960 u. a., liegt eine umfangreiche Untersuchung unter Anwendung von GC/MS-Kopplung und Radiorezeptorassays vor.[56]

Verordnungspraxis in Deutschland und Kritik

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Die Verordnung von Benzodiazepinen in Deutschland ging von 228 Millionen definierten Tagestherapiedosen (DDD) im Jahr 1995 auf 68 Millionen DDD im Jahr 2004 zurück.[57]

Allerdings nahm die Zahl der Verordnungen auf Privatrezepten im Zeitraum von 1993 bis 2004 zu, wie die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) 2008 mitteilte:

„Die Verordnung von Benzodiazepinen zulasten der Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) ging von 11 Mio. (1993) auf 2,5 Mio. Packungen (2004) zurück, während laut Einkaufsstatistik die Abgabe durch Apotheken nur von 12,7 Mio. auf 5,6 Mio. Packungen zurückging. Z-Drugs (Zaleplon, Zopiclon, Zolpidem) nahmen in der GKV von 2,1 Mio.(1993) auf 3,8 Mio. Packungen (2004) zu, die Abgabe durch Apotheken laut Einkaufsstatistik aber wesentlich ausgeprägter von 2,2 Mio. auf 7,4 Mio. Packungen. Dies interpretieren die Autoren Hoffmann, Glaeske, Scharffetter[58] wohl zutreffend als vermehrte Verordnung auf Privatrezept. Die Datenbasis erlaubt nicht den Versicherungsstatus (GKV/PKV) der Patienten festzustellen. Es erscheint aber plausibel anzunehmen, dass die steigende Zahl von Verordnungen von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept auch GKV-Versicherten gilt. Letztendlich basieren die Empfehlungen der AkdÄ auf der Vermutung, dass die Verordnung von Benzodiazepinhypnotika auf Privatrezept bei Kassenpatienten auf einen Missbrauch dieser Substanzgruppe hinweise, der durch eine solche Verordnungsweise weniger transparent und nachvollziehbar gemacht werden solle.“

– Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), Stellungnahme zu den „Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von benzodiazepinhaltigen Hypnotika“ vom 11. September 2008[59]

Aufgrund des hohen Suchtpotenzials (das zu Zeiten der Markteinführung der ersten Benzodiazepine fast gänzlich unbekannt war) gingen die Verschreibungen von benzodiazepinhaltigen Arzneimitteln zu Lasten der GKV in Deutschland in den letzten Jahren bis 2019 stetig zurück.[60]

Rechtslage

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Die Rechtslage zu den einzelnen Benzodiazepinen ist vom jeweiligen Benzodiazepin und von der jeweiligen Gesetzgebung des Landes abhängig. Im Jahr 1984 wurden 33 Benzodiazepine als Schedule IV drug durch die United Nations Convention on Psychotropic Substances eingestuft. Midazolam (1990) und Brotizolam (1995) wurden später hinzugefügt. Flunitrazepam wurde 1995 in die Schedule III umgruppiert.[61] Phenazepam (auch Fenazepam) wird außerhalb der Europäischen Union verwendet und befindet sich nicht in der UN-Konvention.[61]

Deutschland

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Benzodiazepine sind betäubungsmittelrechtlich geregelt[62][63] oder durch das Neue-psychoaktive-Stoffe-Gesetz (NpSG). Jedoch sind sie in der Verwendung als Arzneimittel vielfach bis zu bestimmten Höchstmengen von den Regelungen der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung ausgenommen („ausgenommene Zubereitungen“) und können auf einem normalen Rezept verordnet werden. Der Gesetzgeber hat hierzu Höchstmengen pro abgeteilter Form (Tablette, Suppositorium, Ampulle, Volumeneinheit bei Tropfen) und/oder Höchstmengen pro Packung festgelegt. Diese Höchstmengen sind für jeden einzelnen Wirkstoff einzeln festgelegt (z. B. 10 mg pro abgeteilter Tabletten-Einheit für Diazepam) und ergeben sich aus der Anlage III zum BtMG. Mengen darüber hinaus erfordern ein BtM-Rezept.

Siehe auch: → Liste von Betäubungsmitteln nach dem Betäubungsmittelgesetz

Österreich

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In Österreich sind Benzodiazepine als „Psychotrope Stoffe“ durch das Suchtmittelgesetz geregelt, unterliegen jedoch grundsätzlich nicht den strengen und kontrollierten Verschreibungsvorschriften der Suchtgiftverordnung wie die Stoffe aus der Gruppe „Suchtgifte“.[64]

Nordamerika

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In den USA sind Benzodiazepine verschreibungspflichtig und als Schedule IV drugs nach dem Federal Controlled Substances Act eingestuft. Die am häufigsten verwendeten Benzodiazepine in den USA und Kanada sind Alprazolam und Diazepam, gefolgt von Clonazepam und Lorazepam.[65] Bei rund 1,25 Millionen Fällen, in denen Personen im Jahr 2011 in den USA aufgrund von Medikamentenmissbrauch in eine Notaufnahme kamen, waren in etwa 358.000 Fällen Benzodiazepine beteiligt, vorwiegend Alprazolam (123.750), Clonazepam (61.000), Lorazepam (43.000) und Diazepam (24.000).[66]

Literatur

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Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c d Benzodiazepine. In: Lexikon der Neurologie, Wissenschaft-Online-Lexika; abgerufen am 28. Mai 2009.
  2. ↑ WHO Model List (April 2013). (PDF) Archiviert vom Original (nicht mehr online verfügbar) am 11. Juni 2014; abgerufen am 5. April 2018.
  3. ↑ Schweizer Empfehlungen für die Angsttherapie. (nanopdf.com [PDF; abgerufen am 14. April 2018]).
  4. ↑ Frank G. Mathers: Dentale Sedierung: Lachgas und orale Sedativa in der Praxis ; mit 19 Tabellen. Deutscher Ärzteverlag, 2011, ISBN 978-3-7691-3473-5 (google.com [abgerufen am 20. Februar 2023]).
  5. ↑ Dietmar Hansch: Erste Hilfe für die Psyche. Springer-Verlag, 2011, ISBN 978-3-642-55696-8 (google.com [abgerufen am 20. Februar 2023]).
  6. ↑ Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4, S. 22f.
  7. ↑ Gustav Ehrhart, Heinrich Ruschig: Arzneimittel. Entwicklung, Wirkung, Darstellung. Band 1: Pharmakodynamica. Verlag Chemie, Weinheim 1968, S. 426f.
  8. ↑ ePsy.de Psychopharmaka in der Praxis 2005.
  9. ↑ D. Hellwinkel: Die systematische Nomenklatur der Organischen Chemie. 4. Auflage. Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-63221-2.
  10. ↑ a b American Psychiatric Association: Task Force on Benzodiazepine Dependency: Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse: a task force report of the American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub, 1990, ISBN 0-89042-228-1.
  11. ↑ Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 2: Cm–G. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, ISBN 3-440-04512-9, S. 930.
  12. ↑ Otto-Albrecht Neumüller (Hrsg.): Römpps Chemie-Lexikon. Band 6: T–Z. 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1988, ISBN 3-440-04516-1, S. 4234.
  13. ↑ David G. Watson: Pharmaceutical Chemistry. Elsevier Health Sciences, 2011, ISBN 978-0-7020-4850-0. S. 225.
  14. ↑ E. Sigel, B. P. Lüscher: A closer look at the high affinity benzodiazepine binding site on GABAA receptors. In: Curr Top Med Chem. Band 11, Nr. 2, 2011, S. 241–246, PMID 21189125.
  15. ↑ Hans Walter Striebel: Die Anästhesie: Grundlagen und Praxis. Schattauer Verlag, 2003, ISBN 3-7945-1985-X, S. 36–37.
  16. ↑ Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt: Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage. Schattauer Verlag, 2007, ISBN 978-3-7945-2295-8, S. 201–206.
  17. ↑ Kerri Smith: Behandlung chronischer Schmerzen ohne Nebenwirkungen In: Der Tagesspiegel, Januar 2008.
  18. ↑ Reinhard Larsen: Anästhesie. 8. Auflage. Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2006, ISBN 3-437-22501-4, S. 442.
  19. ↑ Reinhard Larsen: Anästhesie und Intensivmedizin in Herz-, Thorax- und Gefäßchirurgie. (1. Auflage 1986) 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York u. a. 1999, ISBN 3-540-65024-5, S. 24–26.
  20. ↑ AWMF online: Medikamentenabhängigkeit (Memento vom 26. März 2007 im Internet Archive)
  21. ↑ Christopher L Sola and Co-Authors: Sedative, Hypnotic, Anxiolytic Use Disorders; Medscape, 2010
  22. ↑ R. Braun, F. von Bruchhausen, Hermann Hager, Hubert Schneemann, Gisela Wurm: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Band 1: Waren und Dienste. 5. Auflage. 1995, ISBN 3-540-58958-9, S. 474–477.
  23. ↑ The Ashton Manual: Benzodiazepines: How they work and how to withdraw. abgerufen am 5. Juni 2013.
  24. ↑ Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz für Dormicum® Ampullen. Stand der Informationen: November 2009.
  25. ↑ Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie. ISBN 978-3-540-78470-8, S. 335.
  26. ↑ Frank Schneider, Sabrina Weber (Hrsg.): Klinikmanual – Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Springer, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-78466-1, S. 209.
  27. ↑ GW. Peng: Assay of adinazolam in plasma by liquid chromatography. In: Journal of Pharmaceutical Sciences. Nr. 73, August 1984, S. 1173–1175, PMID 6491930.
  28. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Frank Schneider: Klinikmanual Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie. Springer-Verlag, 2015, ISBN 978-3-642-54571-9, S. 302 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  29. ↑ J Legheand, G Cuisinaud, N Bernard, M Riotte, J Sassard: Pharmacokinetics of intravenous camazepam in dogs. Hrsg.: Arzneimittel-Forschung. 1982, PMID 6127087 (englisch).
  30. ↑ a b c d Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. 3. Auflage. Band 1-4. William Andrew Publishing, Elsevier, 2007, ISBN 978-0-8155-1526-5 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  31. ↑ a b P. Riederer, G. Laux, W. Pöldinger: Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch. 1. Auflage. 2 Tranquilizer und Hypnotika. Springer, 1995, ISBN 3-7091-7357-4, S. 384, doi:10.1007/978-3-7091-6593-5.
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  33. ↑ a b c Peter Riederer, Gerd Laux: Neuro-Psychopharmaka: Ein Therapie-Handbuch. Band 1. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-7091-6674-1, Kap. Historischer Abriß: Geschichte der Psychopharmaka, S. 63 (527 S., google.de): „Ausbietungsdaten synthetischer Psychopharmaka auf dem deutschen Markt“
  34. ↑ a b c W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 6. Auflage. BI-Wissenschaftsverlag, 1992, ISBN 3-411-15026-2, S. 292–293.
  35. ↑ P. Riederer, G. Laux, W. Pöldinger (Hrsg.): Neuro-Psychopharmaka: Ein Therapie-Handbuch. Band 1: Allgemeine Grundlagen der Pharmakopsychiatrie. Springer, Wien 1992, ISBN 3-7091-7377-9, 3.3 Pharmako-EEG, S. 97, doi:10.1007/978-3-7091-6674-l: „[…], daß die zu 5 mg Diazepam äquipotente Dosis der Testsubstanz Cloxazolam 2 mg betrug […]“
  36. ↑ Bjoern Moosmann, Philippe Bisel, Volker Auwärter: Characterization of the designer benzodiazepine diclazepam and preliminary data on its metabolism and pharmacokinetics. In: Drug Testing and Analysis. 2014, doi:10.1002/dta.1628.
  37. ↑ Doxefazepam. 4.1 Absorption, distribution, metabolism and excretion. (PDF) In: monographs.iarc.fr. IARC Monographs, 2018, abgerufen am 26. März 2019 (englisch).
  38. ↑ János Fischer, C. Robin Ganellin: Analogue-based Drug Discovery. 1. Auflage. John Wiley & Sons, 2006, ISBN 3-527-31257-9, S. 539.
  39. ↑ a b c d e Jan Dreher: Benzodiazepin Umrechnungstabelle. In: psychiatrietogo.de. 29. Januar 2012, abgerufen am 30. März 2019.
  40. ↑ a b Bjoern Moosmann, Volker Auwärter: Designer benzodiazepines – Metabolism and detection (Memento vom 24. April 2016 im Internet Archive; PDF)
  41. ↑ a b Psychotropic dose equivalence in Japan. Table 6 Dose equivalence of anxiolytics, sedatives and hypnotics. In: The Japanese Society of Psychiatric Rating Scales. Abgerufen am 11. März 2019 (englisch).
  42. ↑ Toshiya Inada, Ataru Inagaki: Psychotropic dose equivalence in Japan. In: Psychiatry and Clinical Neurosciences. Band 69, Nr. 8, 2015, S. 445, doi:10.1111/pcn.12275, PMID 25601291 (englisch).
  43. ↑ K. Rickels, I. Csanalosi, P. Greisman, M. J. Mirman, R. J. Morris, C. C. Weise, G. Weiss: Ketazolam and diazepam in anxiety: a controlled study. In: Journal of clinical pharmacology, Band 20, Nummer 10, Oktober 1980, S. 581–589, PMID 6108335.
  44. ↑ Ketazolam May Be An Advance Over Diazepam For Anxiety. In: InPharma. 247, 1980, S. 12, doi:10.1007/BF03290485.
  45. ↑ a b W. Forth, D. Henschler, W. Rummel (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 5. Auflage. Bibliographisches Institut & F. A. Brockhaus, 1987, ISBN 3-411-03150-6, S. 558.
  46. ↑ Martin Banger: Evidenzbasierte Suchtmedizin. Behandlungsleitlinie substanzbezogene Störungen; mit 23 Tabellen. Hrsg.: Lutz G. Schmidt. 1. Auflage. Deutscher Ärzteverlag, Köln 2006, ISBN 3-7691-0520-6, S. 287 (314 S., google.de).
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  48. ↑ Teofarma S.r.l., Agenzia Italiana del Farmaco (Hrsg.): Riassunto delle caratteristiche del prodotto: DOMAR®. 2010 (italienisch, gov.it [PDF]).
  49. ↑ R. Jochemsen, D.D. Breimer: Pharmacokinetics of benzodiazepines: metabolic pathways and plasma level profiles. In: Current Medical Research and Opinion. Band 8, Nr. 4, 1984, S. 60–79, doi:10.1185/03007998409109545, PMID 6144464 (englisch).
  50. ↑ Jnos Fischer, C. Robin Ganellin: Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons, 2006, ISBN 3-527-60749-8, S. 538.
  51. ↑ G. Famiglini, F. Capriotti, P. Palma, V. Termopoli, A. Cappiello: The Rapid Measurement of Benzodiazepines in a Milk-Based Alcoholic Beverage Using QuEChERS Extraction and GC-MS Analysis. In: J Anal Toxicol., 39(4), Mai 2015, S. 306–312. PMID 25712439
  52. ↑ S. Karampela, I. Vardakou, I. Papoutsis, A. Dona, C. Spiliopoulou, S. Athanaselis, C. Pistos: Direct urine analysis for the identification and quantification of selected benzodiazepines for toxicology screening. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 902, 1. Aug 2012, S. 42–46. PMID 22790390
  53. ↑ E. N. Sauve, M. Langødegård, D. Ekeberg, A. M. Øiestad: Determination of benzodiazepines in ante-mortem and post-mortem whole blood by solid-supported liquid-liquid extraction and UPLC-MS/MS. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 883–884, 1. Feb 2012, S. 177–188. PMID 22119506
  54. ↑ I. I. Papoutsis, S. A. Athanaselis, P. D. Nikolaou, C. M. Pistos, C. A. Spiliopoulou, C. P. Maravelias: Development and validation of an EI-GC-MS method for the determination of benzodiazepine drugs and their metabolites in blood: applications in clinical and forensic toxicology. In: J Pharm Biomed Anal., 52(4), 1. Aug 2010, S. 609–614. PMID 20172681
  55. ↑ E. L. Oiestad, U. Johansen, A. M. Oiestad, A. S. Christophersen: Drug screening of whole blood by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. In: J Anal Toxicol., 35(5), Jun 2011, S. 280–293. PMID 21619723
  56. ↑ Elisabeth Unseld: Nachweis natürlich vorkommender Benzodiazepine in biologischem Material. Dissertation. Universität Tübingen, 1989, DNB 900345713.
  57. ↑ M. J. Lohse, B. Müller-Oerlinghausen: Hypnotika und Sedativa. In:U. Schwabe, D. Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2005. Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer, 2006. S. 650–662.
  58. ↑ F. Hoffmann, G. Glaeske, W. Scharffetter: Zunehmender Hypnotikaverbrauch auf Privatrezepten in Deutschland. In: Sucht. 52. Jahrgang 2006, Heft Nr. 6, S. 360–366.
  59. ↑ Stellungnahme zu den „Empfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft zur Verordnung von benzodiazepinhaltigen Hypnotika“. (Memento vom 4. März 2016 im Internet Archive; PDF) Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN), 11. September 2008; abgerufen am 17. Januar 2012.
  60. ↑ Martin J. Lohse und Bruno Müller-Oerlinghausen: Hypnotika und Sedativa. Martin J. Lohse: Psychopharmaka. In: Ulrich Schwabe, Dieter Paffrath, Wolf-Dieter Ludwig, Jürgen Klauber(Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2020, S. 571 ff., S. 781 ff.
  61. ↑ a b Benzodiazepines. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA)
  62. ↑ M. Hahn: Vom Wundermittel zur Risikomedikation, Pharmazeutische Zeitung, 7. November 2019.
  63. ↑ Auflistung betäubungsmittelrechtlich geregelte Stoffe siehe: Anlage II, Anlage III (verkehrsfähige Betäubungsmittel) zum BtMG.
  64. ↑ Leitlinie zum Umgang mit dem schädlichen Gebrauch und der Abhängigkeit von Benzodiazepinen bei Patientinnen und Patienten in Erhaltungstherapie mit Opioiden, Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz (Wien), Stand 14. Oktober 2019.
  65. ↑ Most Common Benzodiazepine Prescriptions. 2010, abgerufen am 2. April 2015.
  66. ↑ Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits, S. 49. (PDF; 911 kB) United States Government, U.S. Department of Health and Human Services, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 5. Juni 2014, abgerufen am 2. April 2015.
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