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WO2021027744A1 - 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途 - Google Patents

3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途 Download PDF

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WO2021027744A1
WO2021027744A1 PCT/CN2020/107965 CN2020107965W WO2021027744A1 WO 2021027744 A1 WO2021027744 A1 WO 2021027744A1 CN 2020107965 W CN2020107965 W CN 2020107965W WO 2021027744 A1 WO2021027744 A1 WO 2021027744A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
compound
disorder
dichloromethane
depression
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2020/107965
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English (en)
French (fr)
Inventor
刘飞
吴刚
林成刚
王晓波
王小强
王汝祉
朱斌
徐孔超
孙小燕
蔡君
王琳
姜伟化
郑民强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Nanjing Noratech Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to US17/632,770 priority Critical patent/US20220289788A1/en
Priority to EP20852240.9A priority patent/EP4011898A4/en
Priority to JP2022534483A priority patent/JP7785674B2/ja
Priority to CN202080054158.0A priority patent/CN114206899B/zh
Publication of WO2021027744A1 publication Critical patent/WO2021027744A1/zh
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    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry; specifically, the present invention relates to a 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative represented by formula (I) and its preparation for preventing or treating central nervous system disorders. Use in.
  • Neuroactive steroids are active steroids in nerve tissues. Neurosteroids that play an important regulatory role in the human body mainly include progesterone, pregnenolone and allopregnanolone. Progesterone, pregnenolone and allopregnenolone are all metabolized and produced by cholesterol through different pathways.
  • Cholesterol is transferred from the outer mitochondrial membrane to the inner membrane under the mediation of the 18kDa translocation protein, and passes through the cytochrome P450 cholesterol side chain lyase Metabolism to produce pregnenolone, which is then metabolized to progesterone by 3 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase, which is then metabolized to allopregnano by a series of enzymatic reactions mediated by 5 ⁇ -reductase and 3 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase ketone.
  • Neuroactive steroids can be used as anesthetics, tranquilizers, sleeping pills, anxiolytics, antidepressants and anticonvulsants.
  • Allopregnanolone has been a research hotspot in recent years. As early as 1986, it has been pointed out that allopregnanolone is a positive regulator of GABA A receptors. However, it was not until 2006 that it was discovered that allopregnanolone may mainly bind to the ⁇ and ⁇ subunits of the GABA A receptor, increasing the opening frequency of the chloride channel on the receptor, reducing nerve excitability, and producing calming and anti-inflammatory effects. Anxiety effect.
  • allopregnanolone has low water solubility and poor oral availability.
  • the human plasma half-life is about 45 minutes, and it can be rapidly metabolized.
  • the marketed Zulresso is a water-soluble, sulfobutyl ⁇ -cyclodextrin-based allopregnenolone preparation that produces a stable physiological concentration of allopregnenolone by intravenous injection.
  • Brexanolone requires up to 60 hours of intravenous infusion, and patient compliance is poor.
  • the purpose of the present invention is to provide a derivative of 3-hydroxy-5-pregnane-20-one, which can be used to prepare drugs for preventing or treating disorders of the central nervous system.
  • the derivative has improved solubility, stable storage, convenient administration and high patient compliance during administration.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 and R 2 are each independently H, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl;
  • R 3 is H, halogen, hydroxy, amino, nitro, or mercapto; or, R 2 and R 3 are connected to form a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • a and b are each independently an integer of 0-3.
  • R 3 is amino or H.
  • the compound represented by formula I is a compound represented by formula I-1, I-2, I-3 or I-4:
  • R 1 , R 2 , R 3 , a, b are as described above.
  • R 1 and R 2 are each independently H, a substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl group; wherein the substituent of the alkyl group is selected from C 1 -C 6 alkyl group, aryl group , Hydroxy-substituted aryl, amino-substituted aryl, halogen-substituted aryl, carboxy-substituted aryl, heteroaryl, hydroxy-substituted heteroaryl, amino-substituted heteroaryl, halogen-substituted heteroaryl, Carboxy substituted heteroaryl, amino, methylamino, dimethylamino, hydroxyl, mercapto, methylthio, amido, guanidino or carboxyl.
  • R 1 and R 2 are each independently H, substituted or unsubstituted C 1 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 alkyl, substituted or unsubstituted C 3 alkyl, substituted or unsubstituted Substituted C 4 alkyl, substituted or unsubstituted C 5 alkyl, substituted or unsubstituted C 6 alkyl, substituted or unsubstituted C 7 alkyl, substituted or unsubstituted C 8 alkyl; wherein said Alkyl substituents are selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, hydroxy-substituted phenyl, indolyl, imidazolyl, amino, and hydroxyl , Sulfhydryl, methylthio, amide, guanidino, methylamino,
  • R 1 and R 2 are each independently H, substituted or unsubstituted methyl, substituted or unsubstituted ethyl, substituted or unsubstituted propyl, substituted or unsubstituted isopropyl, Substituted or unsubstituted n-butyl, substituted or unsubstituted tert-butyl, substituted or unsubstituted 2-isobutyl, substituted or unsubstituted 1-isobutyl; wherein the substituent is selected from methyl, Ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, phenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, indolyl, imidazolyl, amino , Hydroxy, mercapto, methylthio, amide, methylamino, dimethylamino, guanidino or
  • R 1 and R 2 are each independently H, substituted or unsubstituted methyl, substituted or unsubstituted ethyl, substituted or unsubstituted propyl, substituted or unsubstituted isopropyl, Substituted or unsubstituted n-butyl, substituted or unsubstituted tert-butyl, substituted or unsubstituted 2-isobutyl, substituted or unsubstituted 1-isobutyl; wherein the substituent is selected from methyl, Ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, amino, hydroxyl, mercapto, methylthio, amido, methylamino, dimethylamino, guanidino, or carboxy.
  • R 1 and R 2 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, phenyl-substituted Methyl, hydroxy-substituted methyl, carboxy-substituted methyl, mercapto-substituted methyl, imidazole-substituted methyl, indole-substituted methyl, p-hydroxyphenyl-substituted methyl, methylthio-substituted methyl Group, guanidino-substituted methyl, amino-substituted methyl, amide-substituted ethyl, hydroxy-substituted ethyl, carboxy-substituted ethyl, mercapto-substituted ethyl, imidazo
  • R 1 and R 2 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, hydroxy-substituted Methyl, carboxy-substituted methyl, mercapto-substituted methyl, methylthio-substituted methyl, guanidino-substituted methyl, amino-substituted methyl, amide-substituted ethyl, hydroxy-substituted ethyl, carboxy-substituted Ethyl, mercapto-substituted ethyl, methylthio-substituted ethyl, guanidino-substituted ethyl, amino-substituted ethyl, amide-substituted propyl, hydroxy
  • At least one of R 1 and R 2 is isopropyl.
  • R 1 and R 2 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, phenyl-substituted Methyl, hydroxy-substituted methyl, carboxy-substituted methyl, mercapto-substituted methyl, imidazole-substituted methyl, indole-substituted methyl, p-hydroxyphenyl-substituted methyl, methylthio-substituted methyl Group, guanidino-substituted methyl, amino-substituted methyl, amide-substituted ethyl, hydroxy-substituted ethyl, carboxy-substituted ethyl, mercapto-substituted ethyl, imidazo
  • R 1 is isopropyl
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, phenyl-substituted methyl, Hydroxy substituted methyl, carboxyl substituted methyl, mercapto substituted methyl, imidazole substituted methyl, indole substituted methyl, p-hydroxyphenyl substituted methyl, methylthio substituted methyl, 2- Amidoethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-carboxyethyl, mercapto-substituted ethyl, imidazole-substituted ethyl, indole-substituted ethyl, p-hydroxyphenyl-substituted ethyl , 2-methylthioethyl, guanidino-substit
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, phenyl-substituted methyl, Hydroxy substituted methyl, carboxyl substituted methyl, mercapto substituted methyl, imidazole substituted methyl, indole substituted methyl, p-hydroxyphenyl substituted methyl, methylthio substituted methyl, 2- Amidoethyl, 1-hydroxyethyl, 2-carboxyethyl, 2-methylthioethyl, 3-guanidinopropyl, 3-dimethylaminopropyl, 1-methylpropyl, 2-methyl Propyl or 4-aminobutyl.
  • R 3 is selected from H or amino.
  • R 2 and R 3 are connected to form a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring; preferably a 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing a heteroatom; more preferably a heteroatom containing 5-membered saturated heterocyclic ring; most preferably pyrrolidinyl.
  • a and b are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • a is selected from 0 and b is selected from 0 or 1.
  • R 1 is isopropyl
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, Phenyl-substituted methyl, hydroxy-substituted methyl, carboxy-substituted methyl, mercapto-substituted methyl, imidazole-substituted methyl, indole-substituted methyl, p-hydroxyphenyl-substituted methyl, methylthio Substituted methyl, 2-amidoethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-carboxyethyl, mercapto-substituted ethyl, imidazole-substituted ethyl, indole-substituted ethyl, pair Hydroxy
  • R 1 is isopropyl
  • R 2 is selected from H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, amide-substituted methyl, Phenyl-substituted methyl, hydroxy-substituted methyl, carboxy-substituted methyl, mercapto-substituted methyl, imidazole-substituted methyl, indole-substituted methyl, p-hydroxyphenyl-substituted methyl, methylthio Substituted methyl, 2-amidoethyl, 1-hydroxyethyl, 2-carboxyethyl, 2-methylthioethyl, 3-guanidinopropyl, 3-dimethylaminopropyl, 1-methyl
  • R 1 is isopropyl
  • R 2 and R 3 are connected to form a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring
  • a and b are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • R 2 and R 3 are connected to form a 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing one heteroatom; preferably a 5-membered saturated heterocyclic ring containing one heteroatom; more preferably a pyrrolidinyl group; a From 0; b is selected from 0 or 1.
  • the present invention provides a compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention provides a compound selected from the following group or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the compound described in the first to third aspects or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient Shape agent.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for preventing or treating disorders of the central nervous system.
  • the central nervous system disorders include but are not limited to tremor, sleep disorders, depression, psychiatric disorders, bipolar disorder, anxiety, stress response, post-traumatic stress disorder, compulsory sexual disorders, schizophrenia, schizoaffective mental disorders, epilepsy, epileptic seizures, memory disorders and/or cognitive disorders, dementia, movement disorders, personality disorders, autism, single-cause autism, pain, trauma Brain injury, vascular disease, substance abuse disorder and/or withdrawal syndrome or tinnitus; or
  • the central nervous system disorders include but are not limited to essential tremor, epilepsy, clinical depression, postpartum or postpartum depression, atypical depression, psychotic major depression, catatonic depression, seasonal affective disorder, dysthymia, Double depression, depressive personality disorder, recurrent transient depression, mild depressive disorder, bipolar disorder or manic depressive disorder, post-traumatic stress disorder, depression due to chronic medical conditions, treatment-resistant depression, refractory Depression, suicidal tendency, suicidal ideation, suicidal behavior, traumatic brain injury, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, attention deficit hyperactivity disorder, dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, neuropathic pain, injury-related Pain syndrome, acute pain, long-term pain, stroke, ischemia, vascular malformation, addiction to opiates, cocaine and/or alcohol, or insomnia.
  • the present invention provides the compound described in the first to third aspects or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition described in the fourth aspect is used in the preparation of a medicament for the prevention or treatment of central nervous system disorders. Use in.
  • the central nervous system disorders include but are not limited to tremor, sleep disorders, depression, psychiatric disorders, bipolar disorder, anxiety, stress response, post-traumatic stress disorder, compulsory sexual disorders, schizophrenia, schizoaffective mental disorders, epilepsy, epileptic seizures, memory disorders and/or cognitive disorders, dementia, movement disorders, personality disorders, autism, single-cause autism, pain, trauma Brain injury, vascular disease, substance abuse disorder and/or withdrawal syndrome or tinnitus; or
  • the central nervous system disorders include but are not limited to essential tremor, epilepsy, clinical depression, postpartum or postpartum depression, atypical depression, psychotic major depression, catatonic depression, seasonal affective disorder, dysthymia, Double depression, depressive personality disorder, recurrent transient depression, mild depressive disorder, bipolar disorder or manic depressive disorder, post-traumatic stress disorder, depression due to chronic medical conditions, treatment-resistant depression, refractory Depression, suicidal tendency, suicidal ideation, suicidal behavior, traumatic brain injury, generalized anxiety disorder, social anxiety disorder, attention deficit hyperactivity disorder, dementia, Huntington's disease, Parkinson's disease, neuropathic pain, injury-related Pain syndrome, acute pain, long-term pain, stroke, ischemia, vascular malformation, addiction to opiates, cocaine and/or alcohol, or insomnia.
  • the present invention provides the compound described in the first to third aspects or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition described in the second aspect, for use as a medicine for preventing or treating central nervous system disorders .
  • the present invention provides a method for preventing or treating central nervous system disorders, the method comprising adding a therapeutically effective amount of the compound described in the first to third aspects or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or The pharmaceutical composition of the fourth aspect is administered to a subject in need.
  • the subject is a mammal, preferably a human.
  • Figure 1 shows the pharmacokinetic curve after oral administration of the compound of the present invention in male rats.
  • the inventors have discovered through research that allopregnanolone compounds have poor water solubility, and need to be configured into a cyclodextrin aqueous solution clinically, and require a long time to be injected to take effect.
  • the present inventors unexpectedly found that making allopregnanolone compounds into specific derivatives can significantly improve the water solubility of these compounds and have certain storage stability in aqueous solutions. , And can be made into long-acting, sustained-release preparations with little individual difference after administration.
  • the preparation made of the derivative of the present invention can maintain the effective physiological concentration of allopregnanolone in the body for a long time and is convenient to administer, thereby having the advantages of improving patient compliance and the like.
  • the present invention has been completed on this basis.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention all include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, Nitrogen or halogen, optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C, hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, also known as Heavy hydrogen), tritium (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, and nitrogen isotopes include 14 N And 15 N, fluorine isotopes include 19 F, chlorine isotopes include 35 Cl and 37 Cl, and bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C
  • hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, also
  • alkyl as used herein has the meaning conventionally understood by those skilled in the art, and specifically refers to a linear or branched saturated group composed of carbon and hydrogen and having a specified number of carbon atoms.
  • the C 1 -C 10 alkyl group used herein refers to a straight or branched chain alkyl group having 1-10 carbon atoms; including but not limited to: n-methyl, n-ethyl, n-propyl, isopropyl , N-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic, fused, spiro or bridged ring of all carbons, and includes, without limitation, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and spiro[3.4]octane. Alkanes, bicyclo[3.1.1] hexane, etc.
  • halogen refers to F, Cl, Br, I.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to, within the scope of reliable medical judgment, suitable for contact with human and lower animal tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and with reasonable Those salts whose benefit/risk ratio is commensurate.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. described the pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • non-toxic acid addition salts are salts of amino groups with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or salts with organic acids, such as acetic acid, oxalic acid, and maleic acid. Acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid, or salts formed using methods used in the art, for example, ion exchange methods.
  • salts include: adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate , Camphorsulfonate, citrate, cypionate, digluconate, lauryl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, gluconate, glycerophosphate , Gluconate, hemisulfate, heptanoate, caproate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, apple Acid salt, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, Pectinate, persulfate,
  • Pharmaceutically acceptable salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N+(C1-4 alkyl)4 salts.
  • Representative alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • further pharmaceutically acceptable salts include non-toxic ammonium salts, quaternary ammonium salts and amine cations formed using counter ions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, and nitrate. , Lower alkyl sulfonate and aryl sulfonate.
  • 3-hydroxy-5-pregnano-20 a compound of allopregnanolone, to obtain 3-hydroxy-5-pregna-20 represented by formula I Ketone derivatives:
  • R 1 and R 2 are each independently H, substituted or unsubstituted C 1 -C 10 alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl;
  • R 3 is H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, mercapto ;
  • R 2 and R 3 are connected to form a 5-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring;
  • a and b are each independently an integer of 0-3.
  • the compounds described in the present invention may include one or more asymmetric centers, and therefore may exist in multiple isomeric forms, for example, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds described in the present invention may be individual enantiomers, diastereomers or geometric isomers, or may be in the form of mixtures of stereoisomers, including racemic mixtures and enriched one A mixture of one or more stereoisomers. Isomers can be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including: chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and formation and crystallization of chiral salts; or preferred isomers can be Prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the present invention additionally includes the compounds described herein as individual isomers substantially free of other isomers, or as a mixture of multiple isomers.
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivative of the present invention has improved water solubility and can maintain a certain stability when stored in an aqueous glucose solution; especially when the formula I of the present invention is It shows that when R 1 or R 2 in the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivative is an isopropyl group, it has significantly improved water solubility.
  • the inventors found that the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivative of the present invention can have excellent pharmacokinetic properties; in particular, when the 3-hydroxy-5 -When R 1 in the pregnane-20 ketone derivative is an isopropyl group, the pharmacokinetic properties of the derivative are better than those of the prototype drug and other derivatives with similar structures.
  • ester formation is one of the commonly used modification methods in the design of prodrugs
  • the major problem faced by ester prodrugs is that it is difficult to predict the pharmacokinetic distribution of ester prodrugs, and due to substitution or The biotransformation of unsubstituted alkyl esters in human blood is relatively slow and incomplete, often making the bioavailability of these ester prodrugs lower than expected; in other words, how to form esters and whether the prodrugs obtained after ester formation Being able to have the required characteristics is unpredictable. Therefore, it is very unexpected that the 3-hydroxy-5-pregnane-20 one derivative of the present invention can have excellent pharmacokinetic properties.
  • the allopregnanolone used in the preparation of the compound of the present invention is commercially available or can be prepared according to a known method.
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivatives of the present invention can be hydrolyzed under suitable conditions, such as esterases in the body, after being administered to the recipient, thereby releasing active other Pregnanolone. Therefore, the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivative of the present invention or a composition containing the same can be used to prepare drugs for diseases caused by abnormalities of the central nervous system.
  • the diseases caused by abnormalities of the central nervous system include, but are not limited to, tremor, epilepsy, depression or anxiety disorders.
  • the central nervous system disorders include but are not limited to essential tremor, epilepsy, clinical depression, postpartum or postpartum depression, atypical depression, psychotic major depression, catatonic depression, seasonal affective disorder , Dysthymia, double depression, depressive personality disorder, recurrent transient depression, mild depressive disorder, bipolar disorder or manic depressive disorder, post-traumatic stress disorder, depression due to chronic medical conditions, treatment resistance Depression, refractory depression, suicidal tendency, suicidal ideation or suicidal behavior.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising the above-mentioned 3-hydroxy-5-pregnane-20 one derivative of the present invention and an optional pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition is intended to cover products containing specific amounts of specific ingredients, and any product produced directly or indirectly with a combination of specific ingredients in specific amounts; and a pharmaceutically acceptable carrier refers to A carrier, diluent or excipient that does not cause significant irritation and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound; that is, the carrier, diluent, or excipient must be compatible with and compatible with the other ingredients of the formulation The recipient is harmless.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by methods well known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention can be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient to prepare a corresponding pharmaceutical composition.
  • those skilled in the art can prepare the compound or pharmaceutical composition of the present invention into various suitable dosage forms, including but not limited to suitable for rectal administration, transdermal administration, intradermal administration, intrathecal administration, and subcutaneous administration. Administration, intravenous administration, intramuscular administration, articular cavity administration, oral mucosal administration, vaginal administration, intranasal administration, and the like.
  • those skilled in the art can also select corresponding pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the 3-hydroxy-5-pregnano-20 ketone derivative of the present invention can release active allopregnanolone under suitable conditions after being administered to a recipient.
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20 ketone derivatives of the present invention can be used to prevent or treat central nervous system disorders, including but not limited to the aforementioned central nervous system disorders.
  • the method for preventing or treating central nervous system disorders of the present invention includes administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or pharmaceutical composition to a subject in need.
  • the subject includes but is not limited to humans.
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative of the present invention has improved solubility
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative of the present invention has a certain storage stability in a glucose solution
  • the 3-hydroxy-5-pregnane-20-one derivative of the present invention can be made into a long-acting sustained-release preparation with little individual difference after administration;
  • the patient's compliance is high when the preparation of the present invention is administered.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the crude product was column chromatographed (petroleum ether (60-90) petroleum ether (60-90)/ethyl acetate 50:1-10:1) to obtain an off-white solid (7.9g, yield 96.2%) .
  • reaction solution was adjusted to neutrality with 1.0M hydrochloric acid, separated, the organic phase was washed with saturated NaHCO 3 , dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated to obtain a pale yellow oil (3.81 g, yield 96.38%).
  • reaction solution was adjusted to neutrality with 1.0M hydrochloric acid, separated, washed with saturated aqueous NaHCO 3 solution, and dried with anhydrous sodium sulfate. Filter, concentrate under reduced pressure and evaporate the solvent to obtain a white solid (4.17 g, yield 91.85%).
  • Reference substance solution Weigh 5 mg of reference substance, accurately weigh it, place it in a 10 mL measuring flask, dissolve it with methanol and dilute to the mark, mix well, and get it.
  • Sample solution Pipette an appropriate amount of sample solution, dilute it with methanol to about 0.5 mg/mL (with the concentration of each sample determined), mix well, and get it.
  • Example 25 Stability of the compound of the present invention in glucose solution
  • the purpose of this experiment is to study the single oral administration of each compound solution of the present invention, allopregnanolone solution, to detect the active components of pregnanolone in plasma, and evaluate its pharmacokinetics in SD rats (PK) Features.
  • the solution is that each compound is dissolved in an aqueous solution containing 5% Tween 20.
  • the male SD rats used in this example weighing 180-220 g, were purchased from Shanghai Slack Experimental Animal Co., Ltd. All animals were fasted overnight. Feed until 4 hours after administration.
  • a randomized block design was used to divide the experimental SD rats into groups, each with 5 rats, divided into allopregnanolone group, compound 1 hydrochloride group, compound 2 hydrochloride group, and compound 14 hydrochloride Group, compound 15 hydrochloride group.
  • Each group was administered by gavage (i.g.), and the dosage was set to 20 mg/kg (calculated as allopregnanolone).
  • ND means unable to calculate

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Abstract

本发明提供式I所示的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物或其药学上可接受的盐，及包含所述衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物。本发明的衍生物或其药学上可接受的盐或包含上述衍生物或盐的药物组合物可以制备用于治疗中枢神经系统异常引起的疾病的药物。

Description

3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及式(I)所示的3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物及其在制备用于预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的用途。
背景技术
神经活性类固醇是神经组织中具有活性的类固醇，在人体中起重要调节作用的神经类固醇主要包括孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮等。孕酮，孕烯醇酮和别孕烷醇酮都是胆固醇经过不同途径代谢生成，胆固醇在18kDa转位蛋白的介导下从线粒体外膜转至内膜，经过细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶代谢生成孕烯醇酮，再经3β-羟基类固醇脱氢酶代谢成孕酮，继续被5α-还原酶和3α-羟基类固醇脱氢酶所介导的一系列酶促反应代谢生成别孕烷醇酮。神经活性类固醇可用作麻醉剂，镇静剂，安眠药，抗焦虑药，抗抑郁药和抗惊厥药。
别孕烷醇酮是近年来研究的热点，早在1986年就已经有人指出别孕烷醇酮是GABA A受体的正向调节剂。但直至2006年人们才发现，别孕烷醇酮可能主要与GABA A受体的α和β亚单位结合，增加该受体上氯离子信道的开放频率，降低神经兴奋性，从而产生镇定、抗焦虑作用。
有文献报道，在月经周期的不同阶段，体内孕酮及其代谢物的水平不同。月经开始之前，孕酮及其代谢产物的水平降低，可以引起经前综合症(PMS)，即月经周期开始前身体会重复出现一些症状但在经期后消失，例如应激，焦虑和偏头痛。产后抑郁症也与异常的孕酮及其代谢产物水平有关，随着妊娠的发展，健康孕妇血浆中别孕烷醇酮浓度升高，分娩后，别孕烷醇酮的浓度会急剧下降。
研究表明，别孕烷醇酮的含量下降被认为与焦虑，抑郁和震颤等众多精神障碍性疾病的发生和发展密切相关，且外源性给予别孕烷醇酮可以显著改善上述精神症状。
然而，别孕烷醇酮的水溶性低，口服利用度差，人体血浆半衰期大约为45分钟，可被快速代谢。已上市的Zulresso是一种水溶性、以磺丁基β环糊精为基础的别孕烷醇酮制剂，通过静脉注射产生稳定的生理浓度别孕烯烷醇酮。但Brexanolone需要长达60个小时的静脉输液，患者依从性差。
因此，临床上需要一种能提高溶解能力，减少给药时间，又能长时间维持体内稳定生理浓度别孕烷醇酮的解决方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-羟基-5-孕烷-20-酮的衍生物，从而能够用于制备预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物。这种衍生物溶解能力改善、储存稳定、给药方便并且给药时患者的依从度高。
在第一方面，本发明提供式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020107965-appb-000001
式中，
R 1和R 2各自独立为H、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的环烷基；R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基；或者，R 2和R 3连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；
a、b各自独立为0-3的整数。
在具体的实施方式中，R 3为氨基或H。
在具体的实施方式中，式I所示化合物为式I-1、I-2、I-3或I-4所示化合物：
Figure PCTCN2020107965-appb-000002
式中，R 1，R 2，R 3，a，b如上文所述。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H，取代或未取代的C 1-C 8烷基；其中所述烷基的取代基选自C 1-C 6烷基、芳基、羟基取代的芳基、氨基取代的芳基、卤素取代的芳基、羧基取代的芳基、杂芳基、羟基取代的杂芳基、氨基取代的杂芳基、卤素取代的杂芳基、羧基取代的杂芳基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、巯基、甲硫基、酰胺基、胍基或羧基。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H、取代或未取代的C 1烷基、取代或未取代的C 2烷基、取代或未取代的C 3烷基、取代或未取代的C 4烷基、取代或未取代的C 5烷基、取代或未取代的C 6烷基、取代或未取代的C 7烷基、取代或未取代的C 8烷基；其中所述烷基的取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、羟基取代的苯基、吲哚基、咪唑基、氨基、羟基、巯基、甲硫基、酰胺基、胍基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H，取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的2-异丁基、取代或未取代的1-异丁基；其中所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、吲哚基、咪唑基、氨基、羟基、巯基、甲硫基、酰胺基、甲基氨基、二甲基氨基、胍基或羧基。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的2-异丁基、取代或未取代的1-异丁基；其中所述取代基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、氨基、羟基、巯基、甲硫基、酰胺基、甲基氨基、二甲基氨基、胍基或羧基。
在优选的实施方式中、R 1和R 2各自独立为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、胍基取代的甲基、氨基取代的甲基、酰胺取代的乙基、羟基取代的乙基、羧基取代的乙基、巯基取代的乙基、咪唑取代的乙基、吲哚取代的乙基、对羟基苯基取代的乙基、甲硫基取代的乙基、胍基取代的乙基、氨基取代的乙基、酰胺取代的丙基、羟基取代的丙基、羧基取代的丙基、巯基取代的丙基、咪唑取代的丙基、吲哚取代的丙基、对羟基苯基取代的丙基、甲硫基取代的丙基、胍基取代的丙基、氨基取代的丙基、二甲氨基取代的丙基、甲基取代的丙基、酰胺取代的丁基、羟基取代的丁基、羧基取代的丁基、巯基取代的丁基、咪唑取代的丁基、吲哚取代的丁基、对羟基苯基取代的丁基、甲硫基取代的丁基、胍基取代的丁基、或氨基取代的丁基。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、胍基取代的甲基、氨基取代的甲基、酰胺取代的乙基、羟基取代的乙基、羧基取代的乙基、巯基取代的乙基、甲硫基取代的乙基、胍基取代的乙基、氨基取代的乙基、酰胺取代的丙基、羟基取代的丙基、羧基取代的丙基、巯基取代的丙基、甲硫基取代的丙基、胍基取代的丙基、氨基取代的丙基、二甲氨基取代的丙基、甲基取代的丙基、酰胺取代的丁基、羟基取代的丁基、羧基取代的丁基、巯基取代的丁基、甲硫基取代的丁基、胍基取代的丁基、或氨基取代的丁基。
在具体的实施方式中，R 1和R 2中至少一个为异丙基。
在优选的实施方式中，R 1和R 2各自独立为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、胍基取代的甲基、氨基取代的甲基、酰胺取代的乙基、羟基取代的乙基、羧基取代的乙基、巯基取代的乙基、咪唑取代的乙基、吲哚取代的乙基、对羟基苯基取代的乙基、甲硫基取代的乙基、胍基取代的乙基、氨基取代的乙基、酰胺取代的丙基、羟基取代的丙基、羧基取代的丙基、巯基取代的丙基、咪唑取代的丙基、吲哚取代的丙基、对羟基苯基取代的丙基、甲硫基取代的丙基、胍基取代的丙基、氨基取代的丙基、二甲氨基取代的丙基、甲基取代的丙基、酰胺取代的丁基、羟基取代的丁基、羧基取代的丁基、巯基取代的丁基、咪唑取代的丁基、吲哚取代的丁基、对羟基苯基取代的丁基、甲硫基取代的丁基、胍基取代的丁基、或氨基取代的丁基；且R 1、R 2中至少有一个为异丙基；R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、 巯基；a、b各自独立的选自0、1、2、或3。
在具体的实施方式中，R 1为异丙基。
在优选的实施方式中，R 2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、2-酰胺基乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羧基乙基、巯基取代的乙基、咪唑取代的乙基、吲哚取代的乙基、对羟基苯基取代的乙基、2-甲硫基乙基、胍基取代的乙基、2-氨基乙基、酰胺取代的丙基、羟基取代的丙基、羧基取代的丙基、巯基取代的丙基、咪唑取代的丙基、吲哚取代的丙基、对羟基苯基取代的丙基、甲硫基取代的丙基、1-胍基丙基、2-胍基丙基、3-胍基丙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-二甲氨基丙基、2-二甲氨基丙基、3-二甲氨基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、酰胺取代的丁基、羟基取代的丁基、羧基取代的丁基、巯基取代的丁基、咪唑取代的丁基、吲哚取代的丁基、对羟基苯基取代的丁基、甲硫基取代的丁基、胍基取代的丁基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基或4-氨基丁基。
在优选的实施方式中，R 2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、2-酰胺基乙基、1-羟基乙基、2-羧基乙基、2-甲硫基乙基、3-胍基丙基、3-二甲氨基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或4-氨基丁基。
在优选的实施方式中，R 3选自H或氨基。
在优选的实施方式中，R 2和R 3连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；优选为含有一个杂原子的5元饱和或不饱和杂环；更优选为含有一个杂原子的5元饱和杂环；最优选为吡咯烷基。
在优选的实施方式中，a，b各自独立选自0、1、2或3。
在优选的实施方式中，a选自0，b选自0或1。
在优选的实施方式中，R 1为异丙基；R 2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、2-酰胺基乙基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羧基乙基、巯基取代的乙基、咪唑取代的乙基、吲哚取代的乙基、对羟基苯基取代的乙基、2-甲硫基乙基、胍基取代的乙基、2-氨基乙基、酰胺取代的丙基、羟基取代的丙基、羧基取代的丙基、巯基取代的丙基、咪唑取代的丙基、吲哚取代的丙基、对羟基苯基取代的丙基、甲硫基取代的丙基、1-胍基丙基、2-胍基丙基、3-胍基丙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-二甲氨基丙基、2-二甲氨基丙基、3-二甲氨基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、酰胺取代的丁基、羟基取代的丁基、羧基取代的丁基、巯基取代的丁基、咪唑取代的丁基、吲哚取代的丁基、对羟基苯基取代的丁基、甲硫基取代的丁基、胍基取代的丁基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、或4-氨基丁基；R 3选自H、或氨基；a、b各自独立选自0、1、2或3。
在优选的实施方式中、R 1为异丙基；R 2选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、酰胺取代的甲基、苯基取代的甲基、羟基取代的甲基、羧基取代的甲基、巯基取代的甲基、咪唑取代的甲基、吲哚取代的甲基、对羟基苯基取代的甲基、甲硫基取代的甲基、2-酰胺基乙基、1-羟基乙基、2-羧基乙基、2-甲硫基乙基、3-胍基丙基、3-二甲氨基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或4-氨基丁基；R 3选自H或氨基；a选自0；b选自0或1。
在优选的实施方式中，R 1为异丙基；R 2和R 3连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；a、b各自独立选自0、1、2或3。
在优选的实施方式中，R 2和R 3连接形成含有一个杂原子的5元饱和或不饱和杂环；优选为含有一个杂原子的5元饱和杂环；更优选为吡咯烷基；a选自0；b选自0或1。
在第二方面，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020107965-appb-000003
Figure PCTCN2020107965-appb-000004
Figure PCTCN2020107965-appb-000005
Figure PCTCN2020107965-appb-000006
Figure PCTCN2020107965-appb-000007
Figure PCTCN2020107965-appb-000008
在第三方面，本发明提供选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020107965-appb-000009
在第四方面，本发明提供一种药物组合物，包含有治疗有效剂量的第一到第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在优选的实施方式中，所述药物组合物是预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物组合物。
在优选的实施方式中，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于震颤、睡眠障碍、抑郁症、精神抑郁病症、双相性精神障碍、焦虑症、应激反应、创伤后精神紧张性障碍、强制性障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、癫痫、癫痫发作、记忆障碍和/或认知障碍、痴呆、运动障碍、人格障碍、自闭症、单病因的自闭症、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣；或者
所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于特发性震颤、癫痫、临床抑郁、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念、自杀行为、外伤性脑损伤、广泛性焦虑症、社会焦虑症、注意缺陷多动障碍、痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症、神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、长期疼痛、中风、缺血、血管畸形、对阿片剂、可卡因和/或酒精成瘾或失眠。
在第五方面，本发明提供第一到第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或第四方面所述的药物组合物在制备用于预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的用途。
在具体的实施方式中，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于震颤、睡眠障碍、抑郁症、精神抑郁病症、双相性精神障碍、焦虑症、应激反应、创伤后精神紧张性障碍、强制性障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、癫痫、癫痫发作、记忆障碍和/或认知障碍、痴呆、运动障碍、人格障碍、自闭症、单病因的自闭症、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣；或者
所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于特发性震颤、癫痫、临床抑郁、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念、自杀行为、外伤性脑损伤、广泛性焦虑症、社会焦虑症、注意缺陷多动障碍、痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症、神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、长期疼痛、中风、缺血、血管畸形、对阿片剂、可卡因和/或酒精成瘾或失眠。
在第六方面，本发明提供第一到第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或第二方面所述的药物组合物，用作预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的药物。
在第七方面，本发明提供一种预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的第一到第三方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或第四方面所述的药物组合物给予有此需要的对象。
在优选的实施方式中，所述对象是哺乳动物，优选人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了雄性大鼠口服给予本发明的化合物后的药代动力学曲线。
具体实施方式
本发明人研究发现，别孕烷醇酮类化合物的水溶性差，临床需要配置成环糊精水溶液，且需要长时间注射起效。在经过广泛而深入的研究之后，本发明人出乎意料地发现将别孕烷醇酮类化合物制成特定的衍生物能够显著改善该类化合物的水溶性，在水溶液中具有一定的储存稳定性，并且可以制成长效、缓释且给药后个体差异小的制剂。本发明的衍生物制成的制剂可以较长时间维持体内有效生理浓度的别孕烷醇酮并且给药方便，从而能够具备提高患者的依从度等优点。在此基础上完成了本发明。
定义
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素，任选地进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
本文所用的术语“烷基”具有本领域技术人员常规理解的含义，具体是指碳和氢构成的、具有指定碳原子数的直链或支链的饱和基团。例如，本文所用的C 1-C 10烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基；包括但不限于：正甲基、正乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
本文所用的术语“环烷基”是指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，非限制性地包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、螺[3.4]辛烷、二环[3.1.1]己烷等。
本文所用的术语“5-6元的饱和或不饱和杂环”是指是指取代的或未取代的饱和或不饱和的至少含有1或2个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2原子或基团的非芳香环系统，非芳香环系统包含5或6个环原子；非限制性实施例包括氮杂环戊基、氮杂环己基、1,3二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、硫代吗啉基、二氢吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基或2,5-二氢噻吩基等。
本文所用的术语“卤素”是指F、Cl、Br、I。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。可药用盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的可药用盐。本发明化合物的可药用盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。可药用无毒酸加成盐的例子是氨基与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸，或使用本领域使用的方法形成的盐，例如，离子交换方法。其它可药用盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的可药用盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。如果合适的话，进一步的可药用盐包括使用反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物及其制备方法
为实现本发明的目的，本发明人对别孕烷醇酮类化合物，3-羟基-5-孕烷-20酮进行衍生化，从而得到式I所示3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物：
Figure PCTCN2020107965-appb-000010
式中，R 1和R 2各自独立为H、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的环烷基； R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基；或者R 2和R 3连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；a、b各自独立为0-3的整数。
基于本发明的教导和本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以知晓上述式I所示化合物可以进一步拆分为式I-1或I-2或I-3或I-4所示化合物：
Figure PCTCN2020107965-appb-000011
本发明描述的化合物可包括一个或多个不对称中心，因此可以存在多种异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明描述的化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体、或者作为多种异构体的混合物的本文描述的化合物。
本发明人意外的发现，本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物具有改善的水溶性，在葡萄糖水溶液中储存能够保持一定的稳定性；特别是当本发明的式I所示3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物中R 1或R 2是异丙基时，具有显著改善的水溶性。经过进一步的研究，本发明人发现本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物能够具备优异的药代动力学特性；特别是，当本发明式I所示3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物中R 1是异丙基时，该衍生物的药代动力学性质优于原型药物及其他类似结构的衍生物。
本领域技术人员知晓，成酯虽然是前药设计中常用的修饰手段之一，然而，酯类前药面临的重大问题是很难预测酯类前药的药代动力学分布，并且由于取代或未取代的烷基酯在人体血液中的生物转化相对较慢且不完全，常使得这些酯类前药的生物利用度比预期的低；换言之，如何成酯以及成酯后获得的前药是否能够具备所需特性是无法预知的。因此，本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物能够具备优异的药代动力学特性是非常出乎意料的。
基于本发明的教导以及化学合成领域的公知常识，本领域技术人员知晓如何获得本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物。例如将下式所示别孕烷醇酮化合物与相应的有机酸反应制成所述3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物，
Figure PCTCN2020107965-appb-000012
用于制备本发明化合物的别孕烷醇酮可以商品化购得，或者可以根据已知的方法制备。
本发明的药物组合物
本发明人发现，本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物在给予接受者后，能够在合适的条件下，例如体内的酯酶作用下水解，进而释放出具备活性的别孕烷醇酮。因此，本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物或包含其的组合物能够用于制备由中枢神经系统异常引起的疾病的药物。所述中枢神经系统异常引起的疾病包括但不限于震颤、癫痫、抑郁症或焦虑障碍。更详细地、所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于特发性震颤、癫痫、临床抑郁、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。
有鉴于此，本发明还提供了一种药用组合物，包括本发明的上述3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物和任选的药学上可接受的载体。在本文中，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地以特定量的特定成分的组合产生的任何产品；而药学上可接受的载体是指对有机体不引起明显的刺激性并且不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体、稀释剂或赋形剂；即，所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
可以采用本领域技术人员公知的方法制备本发明的药物组合物。例如，可以将本发明的化合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合来制备相应的药物组合物。进一步地，本领域技术人员可以将本发明的化合物或药物组合物制成各种合适的剂型，包括但不限于适合直肠给药、透皮给药、皮内给药、鞘内给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、关节腔给药、口腔粘膜给药、阴道给药和鼻内给药等等的形式。根据所需的剂型，本领域技术人员也可以选择相应的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
疾病的预防和治疗方法
如上所述，鉴于本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物在给予接受者后，能够在合适的条件下释放出具备活性的别孕烷醇酮。本领域技术人员能够理解，本发明的3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物可以用于预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病，包括但不限于上述中枢神经系统紊乱疾病。
本发明的预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病的方法包括将治疗有效量的上述化合物、药物组合物给予有此需要的对象。所述对象包括但不限于人。
本发明的优点：
1.本发明的3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物具有改善的溶解能力；
2.本发明的3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物在葡萄糖溶液中具有一定的储存稳定性；
3.本发明的3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物可以制成长效缓释的制剂，且给药后个体差异小；
4.本发明的制剂给药方便；和
5.本发明的制剂给药时患者依从度高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1.化合物1盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000013
中间体1.2的制备：
向1000mL三口圆底反应瓶中加入化合物1.1(50.0g，157.0mmol，1.0eq)，Boc-L-Val-OH(40.9g，188.2mmol)，DMAP(1.9g，15.5mmol)和二氯甲烷500mL，磁力搅拌，氮气保护下降反应体系冷却至-5至10℃，滴加DCC(38.9g，188.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液，随后在此温度下反应3小时，TLC监测反应完全，停止反应。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗。减压浓缩滤液，100～200目硅胶制砂，粗品柱层析(石油醚(60-90)石油醚(60～90)/乙酸乙酯20:1-10:1)得类白色蜡状固体(78.2g，收率96.2％)。
中间体1.3的制备：
向1000mL三口圆底反应瓶中加入化合物1.2(78g，150.6mmol，1.0eq)和二氯甲烷(320mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，将体系冷却至0～10℃下快速滴加三氟乙酸(171.8g，1510mmol)，随后在15～25℃下反应3小时，停止反应。反应液倒入碳酸氢钠(164.5g，1958mmol)溶液中(水780mL)淬灭保持水平pH在8左右，加入二氯甲烷(700mL)，搅拌分液，得到有机相。有机相再用500mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(59.5g，收率94.6％)。
中间体1.4的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物Boc-L-Val-OH(3.4g，15.8mmol)和二氯甲烷(60mL)，磁力搅拌，随后加入N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.8mmol)，TBTU(5.1g，15.8mmol)和化合物1.3(6.0g，14.4mmol，1.0eq)，随后室温下反应约1小时，停止反应。反应液减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)石油醚(60-90)/乙酸乙酯50:1-10:1)得类白色固体(7.9g，收 率96.2％)。
中间体1.5的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.4(7.9g，12.8mmol，1.0eq)和二氯甲烷(32mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0～10℃下加入三氟乙酸(14.6g，128.0mmol)，随后室温反应3小时，停止反应。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(70mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(6.5g，收率98.2％)。
化合物1盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.5(6.5g，12.6mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(32mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，5.0mL，15.0mmol)，加完继续搅拌1小时。析出白色胶状物，反应液蒸干溶剂。加入异丙醇(60mL)，加热溶清，随后室温下搅拌50分钟，过滤，异丙醇(7mL)洗涤，得类白色固体(3.2g，收率46.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.34(bs,3H),7.80–7.59(m,1H),5.21–5.01(m,1H),4.54–4.41(m,1H),4.36–4.20(m,1H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.45–2.10(m,3H),2.12(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.78–0.90(m,19H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝3.3Hz,3H),1.03(d,J＝3.2Hz,3H),0.86–0.73(m,1H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +517.6
实施例2.化合物2盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000014
中间体2.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.3(5.0g，12.0mmol)，Boc-Gly-OH(2.5g，14.3mmol)和二氯甲烷(50mL)，磁力搅拌。随后加入N,N-二异丙基乙胺(3.1g，24.0mmol)，HOBT(342mg，2.4mmol)和EDCI(2.8g，14.6mmol)。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗涤、纯水洗涤。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得类白色固体(5.7g，收率82.8％)。
中间体2.2的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.4(5.5g，9.63mmol，1.0eq)和二氯甲烷(22mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(10.9g，95.7mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(30mL)萃取。合并有机相，再用50mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩， 油泵真空干燥得类白色固体(4.5g，收率99.0％)。
化合物2盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.5(4.5g，9.5mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(27mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌,室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，3.8mL，11.4mmol)，继续搅拌1小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入乙腈(70mL)，室温下搅拌2小时。过滤，固体用乙腈(15mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥2小时,得白色固体(3.5g，收率72.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(bs,3H),5.14–5.03(m,1H),4.55(d,J＝4.1Hz,1H),4.27(d,J＝16.1Hz,1H),4.09(d,J＝16.0Hz,1H),2.52(t,J＝8.7Hz,1H),2.40–2.07(m,2H),2.11(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.82–1.08(m,18H),1.08–0.89(m,7H),0.85–0.71(m,1H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +475.3.
实施例3.化合物3盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000015
中间体3.1的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物Boc-L-P小时e-OH(0.96g，3.6mmol)，二氯甲烷(12mL)，N,N-二异丙基乙胺(0.44g，3.6mmol)，TBTU(1.16g，3.6mmol)和1.3(1.25g，3.0mmol，1.0eq)，磁力搅拌，随后继续反应40分钟。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-4:1)得淡黄色固体(1.5g，收率75.3％)。
中间体3.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物3.1(1.5g，2.3mmol，1.0eq)和二氯甲烷(7.5mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(2.63g，23mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，再用50mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(1.1g，收率86.3％)。
化合物3盐酸盐的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物3.2(1.1g，1.95mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(11mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，0.8mL，2.4mmol)，继续搅拌1小时。减压浓缩至干,乙醇/水(2:1，15mL)结晶。过滤，50℃下用油泵抽真空干燥4小时,得淡黄色固体(620mg，收率52.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.38–7.17(m,5H),5.15–5.05(m,1H),4.57(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.67(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),3.30(dd,J＝13.7,3.8Hz,1H), 2.72(dd,J＝13.7,9.5Hz,1H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.28–2.07(m,2H),2.12(s,3H),2.05–1.97(m,1H),1.78–1.10(m,18H),1.00–0.85(m,1H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.83–0.72(m,1H),0.80(s,3H),0.61(s,3H).
MS:[M+H] +565.40.
实施例4.化合物4盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000016
中间体4.1的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物Boc-L-Pro-OH(0.77g，3.6mmol)，二氯甲烷(12mL)，N,N-二异丙基乙胺(0.44g，3.6mmol)，TBTU(1.16g，3.6mmol)和化合物1.3(1.25g，3.0mmol，1.0eq)，磁力搅拌，随后继续在室温下反应40分钟。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得类白色固体(1.6g，收率86.9％)。
中间体4.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物4.1(1.41g，2.3mmol，1.0eq)和二氯甲烷(7mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(2.63g，23mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，再用50mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(1.0g，收率84.7％)
化合物4盐酸盐的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物3.2(1.0g，1.94mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(11mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，0.8mL，2.4mmol)，加完继续搅拌17小时。析出白色固体，过滤，固体用乙酸乙酯(3mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(560mg，收率52.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.34(bs,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.69–7.34(m,1H),5.16–5.03(m,1H),5.01–4.89(m,1H),4.43(dd,J＝7.7,4.6Hz,1H),3.62–3.49(m,1H),3.48–3.37(m,1H),2.72–2.58(m,1H),2.53(t,J＝8.9Hz,1H),2.38–2.26(m,1H),2.25–2.09(m,3H),2.12(s,3H),2.07–1.96(m,2H),1.88–1.10(m,18H),1.05(d,J＝2.1Hz,3H),1.09–0.88(m,1H),1.03(d,J＝2.2Hz,3H),0.85–0.72(m,1H),0.80(s,3H),0.61(s,3H).
MS:[M+H] +515.4.
实施例5.化合物5盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000017
中间体5.1的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物Boc-L-Trp-OH(1.10g，3.6mmol)，二氯甲烷(12mL)，N,N-二异丙基乙胺(0.44g，3.6mmol)和TBTU(1.16g，3.6mmol)。室温搅拌6分钟后加入化合物1.3(1.25g，3.0mmol，1.0eq)，磁力搅拌，随后继续在室温下反应40分钟。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得类白色固体(1.7g，收率80.7％)。
中间体5.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物5.1(1.58g，2.3mmol，1.0eq)和二氯甲烷(8mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(2.63g，23mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，再用50mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(1.20g，收率88.5％)
化合物5盐酸盐的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物3.2(1.15g，1.95mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(11mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，0.8mL，2.4mmol)，加完继续搅拌1小时。减压浓缩至干,石油醚/乙酸乙酯(5:1，30mL)搅拌打浆。过滤，40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得类白色固体(690mg，收率56.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.35(s,1H),7.96(bs,3H),7.74–7.41(m,2H),7.38–7.16(m,2H),7.13–6.74(m,2H),5.13–4.96(m,1H),4.60–4.20(m,2H),3.54–3.20(m,2H),2.35–2.22(m,1H),2.17–1.96(m,2H),2.05(s,3H),1.92–1.80(m,1H),1.79–0.99(m,18H),1.00–0.63(m,8H),0.75(s,3H),0.53(s,3H).
MS:[M+H] +604.4.
实施例6.化合物6盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000018
中间体6.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.3(6.26g，15.0mmol)，Boc-L-Ala-OH(3.41g，18mmol)，二氯甲烷(60mL)，三乙胺(3.04g，30mmol)，HOBT(0.41g，3mmol)和EDCI(3.45g，18mmol)，磁力搅拌。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得类白色固体(8.20g，收率92.9％)。
中间体6.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物6.1(7.9g，13mmol，1.0eq)和二氯甲烷(40mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(14.8g，130mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，油泵真空干燥得类白色固体(6.25g，收率95.3％)。
化合物6盐酸的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物6.2(6.0g，12.3mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(60mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，5mL，15mmol)，加完继续搅拌6小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(15mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时，得白色固体(4.7g，收率72.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(bs,3H),7.96–7.67(m,1H),5.20–5.00(m,1H),4.76–4.36(m,2H),2.53(t,J＝8.6Hz,1H),2.39–2.07(m,2H),2.11(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.80–0.89(m,28H),0.88–0.71(m,1H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:[M+H] +489.4.
实施例7.化合物7盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000019
中间体7.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.3(2.09g，5.0mmol)，Boc-L-Leu-OH(1.50g，6.0mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺(0.76g，7.5mmol)，HOBT(0.14g，1mmol)和EDCI(1.15g，6mmol)。磁力搅拌，室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得类白色固体(3.0g，收率95.0％)。
中间体7.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物7.1(3.0g，4.7mmol，1.0eq)和二氯甲烷(12mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(5.42g，47mmol)，20分钟后升至室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合并有机相，再用30mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，油泵真空干燥得类白色固体(1.30g，收率51.5％)。
化合物7盐酸盐的制备：
向50mL单口反应瓶中加入化合物7.2(1.30g，2.5mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(13mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，5mL，15mmol)，加完继续搅拌6小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(15mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(0.9g，收率64.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(s,3H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),5.17–5.05(m,1H),4.57–4.44(m,1H),4.36–4.21(m,1H),2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.35–1.97(m,3H),2.11(s,3H),1.96–0.73(m,35H),0.80(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +531.4.
实施例8.化合物8盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000020
中间体8.1的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.3(5.00g，11.98mmol，1.0eq)，Boc-L-Gln-OH(3.54g，14.38mmol)，DMAP(0.15g，1.20mmol)和二氯甲烷(40mL)。氮气保护,磁力搅拌，冰水浴冷却，加入DCC(2.97g，14.38mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，加完室温下反应3小时，反应液用1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。无水Na 2SO 4干燥，过滤。减压浓缩，油泵真空干燥得白色固体(4.42g，收率57.2％)。
中间体8.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物8.1(4.42g，6.84mmol，1.0eq)和二氯甲烷(22mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(7.80g，68.43mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(3.0g，收率80.3％)
化合物8盐酸盐的制备：
向50mL单口反应瓶中加入化合物8.2(1.10g，2.02mmol，1.0eq)和二氯甲烷(12mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，0.8mL，2.4mmol)，加完继续搅拌1小时。减压浓缩除去二氯甲烷，加入甲基叔丁基醚/异丙醇(4:1，20mL)搅拌打浆2小时。过滤，预冷甲基叔丁基醚/异丙醇(4:1，5mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(0.85g，收率72.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67–8.59(m,1H),8.36(bs,3H),7.63(bs,1H),6.92(bs,1H),5.30–4.96(m,1H),4.80–4.31(m,2H),2.80–1.94(m,6H),2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.11(s,3H),1.89–0.70(m,27H),0.79(s,3H),0.60(s,3H).
MS:m/z[M+H] +546.4.
实施例9.化合物9盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000021
中间体9.1的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.3(9.60g，23.1mmol，1.0eq)，Boc-Lys(Boc)-OH(8.00g，23.1mmol)，DMAP(0.28g，2.3mmol)和二氯甲烷(100mL)。氮气保护,磁力搅拌，冰水浴冷却，控制内温在3-5℃滴加DCC(5.20g，25.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，加完室温下反应17小时。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得白色泡沫固体(10.0g，收率61.0％)。
中间体9.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物9.1(10.5g，14.1mmol，1.0eq)和二氯甲烷(50mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(16.0g，141.0mmol)，随后室温反应3小时。搅拌下将反应液滴加到NaHCO 3(28g)(100mL)的H 2O溶液中，加入二氯甲烷(150mL)。分液，水相用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得淡黄色泡沫状固体(7.1g，收率92％)
化合物9盐酸盐的制备：
向50mL单口反应瓶中加入化合物9.2(7.0g，12.8mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(20mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，5.1mL，15.3mmol)，加完继续搅拌1小时。减压浓缩除去乙酸乙酯，加入甲基叔丁基醚(100mL)搅拌打浆2小时。过滤，甲基叔丁基醚(20mL)洗。45℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(7.2g，收率90.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(bs,3H),8.13–7.98(m,1H),7.89(bs,3H),5.20–4.96(m,1H),4.60–4.19(m,2H),3.17–2.85(m,2H),2.51(t,J＝9.1Hz,1H),2.46–0.70(m,35H),2.11(s,3H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +546.8.
实施例10.化合物10盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000022
中间体10.1的制备：
向1000mL三口反应瓶中加入化合物1.1(20.0g，62.8mmol，1.0eq)，Boc-L-Ala-OH(14.3g，75.4mmol)，DMAP(0.8g，6.3mmol)和二氯甲烷150mL。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入DCC(15.5g，75.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，随后室温反应6小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗。浓缩滤液，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-4:1)得白色固体(27.3g，收率88.7％)。
中间体10.2的制备：
向500mL三口反应瓶中加入化合物10.1(27.0g，55.1mmol，1.0eq)和二氯甲烷(135mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(62.8g，551mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(300mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗。水相用二氯甲烷(150mL)，合并有机相再用300mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(20.9g，收率97.3％)。
中间体10.3的制备：
向100mL单口反应瓶中加入化合物10.2(5.0g，12.8mmol)，Boc-L-Val-OH(3.3g，15.4mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，15.4mmol)，HOBT(0.7g，5.1mmol)和EDCI(3.0g，15.4mmol)磁力搅拌。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-5:1)得白色固体(7.2g，收率95.6％)。
中间体10.4的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物10.3(6.0g，10.2mmol，1.0eq)和二氯甲烷(30mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(11.6g，102mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(4.6g，收率92.3％)
化合物10盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物10.3(4.6g，9.4mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(50mL)。 氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，3.8mL，11.4mmol)，加完继续搅拌1小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(4.5g，收率86.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(bs,3H),8.11(d,J＝6.2Hz,1H),5.06(d,J＝3.4Hz,1H),4.51(p,J＝7.0Hz,1H),4.23(d,J＝5.6Hz,1H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.40(q,J＝6.6Hz,1H),2.12(s,3H),2.25-2.09(m,2H),2.08–1.06(m,18H),1.54-1.50(m,3H),1.22-1.12(m,6H)1.05-0.73(m,2H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +489.4.
实施例11.化合物11盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000023
中间体11.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物10.1(5.0g，12.8mmol)，Boc-L-Ala-OH(2.9g，15.4mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，15.4mmol)，HOBT(0.7g，5.1mmol)和EDCI(3.0g，15.4mmol),磁力搅拌。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得白色固体(6.7g，收率93.5％)。
中间体11.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物11.1(5.8g，10.3mmol，1.0eq)和二氯甲烷(30mL)。氮气保护，磁力搅拌，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(11.8g，103mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(4.5g，收率94.4％)
化合物11盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物11.2(4.5g，9.8mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(50mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，3.9mL，11.7mmol)，加完继续搅拌1小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(4.2g，收率86.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.14(m,4H),5.05(m,1H),4.47(dt,J＝21.0,6.9Hz,1H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.24-1.97(m,2H),1.94–1.07(m,19H),1.69-1.65(m,3H),1.52-1.47(m,3H),0.79(s,3H),1.05-0.73(m,2H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +461.3.
实施例12.化合物12盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000024
中间体12.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物10.1(5.0g，12.8mmol)，Boc-Gly-OH(2.7g，15.4mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，15.4mmol)，HOBT(0.7g，5.1mmol)和EDCI(3.0g，15.4mmol)。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-3:1)得白色固体(6.5g，收率93.1％)。
中间体12.2的制备：
向100mL三口反应瓶中加入化合物11.1(5.8g，10.6mmol，1.0eq)和二氯甲烷(30mL)。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(12.1g，106mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(4.5g，收率95.0％)
化合物12盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物11.2(4.5g，10.1mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(50mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，4.0mL，12.0mmol)，加完继续搅拌1小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(4.6g，收率94.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(bs,3H),5.06(m,1H),4.55(p,J＝7.1Hz,1H),4.35-3.94(m,2H),2.51(t,J＝8.7Hz,1H),2.11(s,3H),2.17-1.95(m,2H)1.94-0.88(m,19H),1.51-1.45(m，3H),0.87-0.72(m,1H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +447.3.
实施例13.化合物13盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000025
中间体13.2的制备：
向500mL三口反应瓶中加入化合物13.1(10.0g，55.5mmol，1.0eq)，Boc-L-Val-OH(12.0g，55.5mmol)，DMAP(1.4g，11.5mmol)和二氯甲烷100mL。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入DCC(13.7g，66.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，随后室温反应6小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗。浓缩滤液，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯20:1-6:1)得无色油状物(20.5g，收率97.3％)。
中间体13.3的制备：
向1000mL单口反应瓶中加入化合物13.2(20.0g，52.7mmol)和THF(300mL)，氮气置换后加入10％Pd/C(2g)。氢气置换后，常压室温氢化6小时。氮气置换后过滤，THF(50mL)洗。浓缩滤液，蒸干溶剂，油泵室温真空干燥得白色固体(14.9g，收率97.7％)。
中间体13.4的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.1(5.0g，15.7mmol，1.0eq)，化合物13.3(5.4g，18.7mmol)，DMAP(0.2g，1.6mmol)和二氯甲烷50mL。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入DCC(3.9g，18.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，随后室温反应2小时。过滤，滤饼用二氯甲烷(20mL)洗。浓缩滤液，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯20:1-3:1)得白色固体(8.7g，收率93.9％)。
中间体13.5的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物13.4(8.0g，13.6mmol，1.0eq)和二氯甲烷(40mL)。氮气保护0℃下加入三氟乙酸(15.5g，136mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(150mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(6.5g，收率97.8％)
化合物13盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物13.4(6.0g，12.3mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(60mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，4.9mL，14.7mmol)，继续搅拌1小时。析出白固体，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(5.2g，收率80.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76(s,3H),5.25(q,J＝7.0Hz,1H),5.08(q,J＝2.8Hz,1H), 4.02(d,J＝3.9Hz,1H),2.62–2.45(m,2H),2.12(s,3H),2.01(dt,J＝11.9,3.3Hz,1H),1.78–1.63(m,5H),1.63–1.58(m,1H),1.56(d,J＝7.1Hz,4H),1.50(t,J＝5.1Hz,3H),1.45–1.32(m,3H),1.28(dd,J＝13.2,3.9Hz,2H),1.22(dd,J＝7.0,2.7Hz,7H),1.20–1.09(m,4H),0.96(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +490.3.
实施例14.化合物14盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000026
中间体14.1的制备：
向1000mL三口反应瓶中加入化合物1.1(50.0g，157.0mmol，1.0eq)，Boc-Gly-OH(33.0g，188.2mmol)，DMAP(1.9g，15.5mmol)和二氯甲烷500mL。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入DCC(38.9g，188.5mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液，随后室温反应2小时，停止反应。过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗。浓缩滤液，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯20:1-4:1)得白色固体(71.8g，收率95.8％)。
中间体14.2的制备：
向1000mL三口反应瓶中加入化合物1.2(30g，63.1mmol，1.0eq)和二氯甲烷(1200mL)。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(71.9g，631mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(500mL)和异丙醇(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗。有机相再用500mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(21.7g，收率91.6％)。
中间体14.3的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物Boc-L-Val-OH(3.4g，15.8mmol)，二氯甲烷(60mL)，N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.8mmol)，TBTU(5.1g，15.8mmol)和化合物14.2(5.4g，14.4mmol，1.0eq)，随后室温下反应40分钟。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯20:1-5:1)得类白色固体(7.8g，收率92.6％)。
中间体14.4的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物1.4(7.8g，13.6mmol，1.0eq)和二氯甲烷(32mL)。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(15.5g，135.9mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，蒸干溶剂，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得类白色固体(6.2 g，收率96.2％)。
化合物14盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物1.5(6.0g，12.6mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(42mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，5.0mL，15.0mmol)和甲基叔丁基醚(42mL)。室温下搅拌50分钟，0℃下搅拌1小时。过滤，预冷乙酸乙酯(10mL)洗，得类白色固体(5.3g，收率82.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),8.38–8.02(s,3H),5.18–4.96(m,1H),4.33(d,J＝5.3Hz,1H),4.07(s,2H),2.52(t,J＝8.9Hz,1H),2.43(q,J＝6.5Hz,1H),2.12(s,3H),2.02(dd,J＝12.3,3.4Hz,1H),1.82–1.56(m,6H),1.56–1.32(m,6H),1.32–1.20(m,4H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),1.03–0.81(m,2H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +475.3.
实施例15.化合物15盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000027
中间体15.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物14.2(5.0g，13.3mmol)，Boc-Gly-OH(2.8g，16.0mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，16.0mmol)，HOBt(0.7g，5.1mmol)和EDCI(3.1g，16.2mmol)。室温下反应4小时，反应液用H 2O(50mL)洗，1N HCl(50mL)洗，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-2:1)得白色固体(6.2g，收率87.4％)。
中间体15.2的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物15.1(3.0g，5.6mmol，1.0eq)和二氯甲烷(15mL)。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(6.4g，56mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗，水相用二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，再用100mL纯水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(2.0g，收率82.1％)
化合物15盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物15.2(2.0g，4.6mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(20mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加氯化氢乙酸乙酯溶液(3M，1.9mL，5.7mmol)，加完继续搅拌1小时。析出白固体，过滤。固体用MeCN/H 2O(23mL)加热回流溶解，室温下搅拌1小时,0℃搅拌1小时。过滤，MeCN(5mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(1.2g，收率55.3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ5.10–5.02(m,1H),4.03(s,2H),3.74(s,2H),2.63(t,J＝9.0Hz,1H),2.17–2.00(m,2H),2.11(s,3H),1.85–1.10(m,18H),1.07–0.90(m,1H),0.88–0.77(m,1H),0.85(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +433.5.
实施例16.化合物16盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000028
中间体16.1的制备
向100mL反应瓶中加入L-OH-IIe-Boc(2.00g，8.63mmol，1.2eq)，EDCI(1.65g，8.63mmol，1.2eq)，HOBt(0.2g,1.40mmol,1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.86g，14.38mmol，2.0eq)依次加入100mL茄形瓶中，加入二氯甲烷(25mL)，冰浴下搅至均相；随后将1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)缓慢加入反应液中，冰浴下搅拌1小时、移入室温下搅拌3小时，经TLC检测确定反应结束。用1.0M盐酸调节反应液至中性，分液，用饱和NaHCO 3洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥2.0小时；蒸除溶剂得无色胶状物(4.12g，收率90.95％).
中间体16.2的制备：
向100mL反应瓶中加入16.1(4.12g，6.53mmol，1.0eq)和二氯甲烷(40mL)，搅至均相。加入三氟乙酸(12mL)，反应液逐渐变成淡黄色，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3调节溶液pH值为8左右，分液，取有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得无色油状物(3.15g，收率90.78％)。
化合物16盐酸盐的制备：
向50mL反应瓶中加入16.2(3.15g，5.94mmol，1.0eq)，乙酸乙酯(50mL)，搅至均相。加入氯化氢乙酸乙酯溶液使反应液pH调为3～4左右，随着HCl/乙酸乙酯的加入，反应液中逐渐析出白色固体；室温下搅拌析晶1.0小时。过滤，得白色固体(1.82g，收率54.17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39(s,3H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.48(t,J＝6.1Hz,1H),4.25(s,1H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.27(d,J＝6.0Hz,1H),2.12(s,3H),2.01(d,J＝118Hz,1H),1.81(s,5H),1.69(d,J＝11.6Hz,6H),1.49(s,2H),1.41(d,J＝10.3Hz,3H),1.31–1.24(m,1H),1.24–1.20(m,3H),1.19(s,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.06–1.00(m,6H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(s,4H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +531.39.
实施例17.化合物17盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000029
中间体17.1的制备
向100mL反应瓶中加入1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)，L-HO-Met-Boc(2.15g，8.63mmol，1.2eq)，DMAP(0.10g，0.72mmol，0.1eq)和二氯甲烷20mL，冰浴下搅至均相。将DCC(1.78g，8.63mmol，1.2eq)溶解于10mL的二氯甲烷，加入反应液中，然后室温下搅拌3小时。经TLC检测反应结束。滤除白色固体DCU，用饱和NaHCO 3洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥；蒸除溶剂得白色固体块状物，硅胶柱纯化(石油醚(60-90)/乙酸乙酯＝10：1)最终得白色固体(3.4g，收率72.96％)。
中间体17.2的制备：
向100mL反应瓶中加入17.1(3.4g，4.32mmol，1.0eq)，二氯甲烷(30mL)，搅至均相。加入三氟乙酸(9mL)，反应液逐渐变成淡黄色，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，用10mL的二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3调节溶液pH值为8左右，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得无色油状物(1.82g，收率63.41％)。
化合物17盐酸盐的制备：
向25mL反应瓶中加入17.2(1.82g，3.33mmol，1.0eq)，二氯甲烷(5mL)，搅至均相，加入氯化氢乙酸乙酯溶液使反应液pH调为3～4左右，，蒸除溶剂得无色油状液，加入乙酸乙酯(10mL)搅拌打浆，反应液逐渐呈白色混悬液，打浆3小时，过滤，得白色固体(1.2g，收率61.86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.56(s,3H),7.62(s,1H),5.10(s,1H),4.53(s,2H),2.77(s,2H),2.53(t,J＝8.8Hz,1H),2.42(s,1H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.01(d,J＝11.9Hz,2H),1.79(s,1H),1.69(d,J＝11.9Hz,4H),1.66–1.58(m,2H),1.54(d,J＝13.3Hz,2H),1.49(s,3H),1.41(t,J＝13.0Hz,2H),1.28(d,J＝12.9Hz,4H),1.19(d,J＝1.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(s,4H),0.61(s,3H).
MS：m/z[M+H] +549.4.
实施例18.化合物18盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000030
中间体18.1的制备：
向100mL反应瓶中加入1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)，L-HO-Glu-Boc-5-OBn(2.91g，8.63mmol，1.2eq)，DMAP(0.10g，0.72mmol，0.1eq)和二氯甲烷20mL，冰浴下搅至均相；将DCC(1.78g，8.63mmol，1.2eq)溶解于10mL的二氯甲烷，随后加入反应液中，然后室温下搅拌3小时，经TLC检测反应结束。滤除白色固体DCU，用饱和NaHCO 3洗涤滤液。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯＝10：1)得白色固体(4.7g，收率88.85％)。
中间体18.2的制备：
准备氢化釜，配置磁力搅拌。反应瓶中加入18.1(4.7g，6.38mmol，1.0eq)，异丙醇(40mL)，加入Pd/C(10％)，氢气置换3次，约1MPa氢气压下反应，室温下搅拌8小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，用二氯甲烷溶解，水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥；蒸除溶剂，得白色固体(3.12g，收率75.54％)。
中间体18.3的制备：
向100mL反应瓶中加入18.2(3.0g，4.64mmol，1.0eq)，二氯甲烷(30mL)，搅至均相；加入三氟乙酸(9mL)，反应液逐渐变成淡黄色，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3调节溶液pH值为8左右，分液，取有机相，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得无色油状物(1.82g，收率71.65％)。
化合物18盐酸盐的制备：
向25mL反应瓶中加入中间体3(1.82g，3.33mmol，1.0eq)，二氯甲烷(5mL)，搅至均相，加入HCl/乙酸乙酯使反应液pH调为3～4左右，搅拌10分钟；蒸除溶剂得无色油状液，加入乙酸乙酯(20mL)搅拌不能完全澄清，加入甲基叔丁基醚(20mL)反应液逐渐呈白色混悬液，打浆3小时，过滤，得白色固体(1.33g，收率68.56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39–8.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.21–8.08(s,3H),5.14–5.04(s,1H),4.77–4.60(s,1H),4.52–4.39(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),2.84–2.64(s,2H),2.58–2.47(t,J＝8.8Hz,1H),2.44–2.33(s,1H),2.33–2.21(dd,J＝11.9,6.0Hz,2H),2.12–2.07(s,3H),2.04–1.96(d,J＝11.1Hz,1H),1.81–1.56(t,J＝15.4Hz,7H),1.56–1.32(m,7H),1.31–1.07(m,6H),1.05–1.00(d,J＝3.0Hz,3H),1.00–0.93(d,J＝4.7Hz,4H),0.82–0.75(s,4H),0.65–0.55(s,3H).
MS:m/z[M+H] +546.4.
实施例19.化合物19盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000031
中间体19.1的制备：
向100mL反应瓶中加入L-HO-His-Boc(2.20g，8.63mmol，1.2eq)，EDCI(1.65g，8.63mmol，1.2eq)，HOBt(0.2g,1.40mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.86g，14.38mmol，2.0eq)和二氯甲烷(3mL)，冰浴下搅至均相；随后将1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)缓慢加入反应液中，冰浴下搅拌1小时，移入室温下搅拌3小时，经TLC检测确定反应结束。用1.0M盐酸调节反应液至中性，分液，用饱和NaHCO 3洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得淡黄色油状物(3.81g，收率96.38％)。
中间体19.2的制备：
向100mL反应瓶中加入19.1(3.81g，6.92mmol，1.0eq)，二氯甲烷(60mL)和三氟乙酸(20mL)，反应液逐渐变成深黄色，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3调节溶液pH值为8左右，分液，取有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得无色油状物(3.09g，收率95.96％)。
化合物19盐酸盐的制备：
向50mL反应瓶中加入19.2(3.09g，5.57mmol，1.0eq)，乙酸乙酯(20mL)，搅拌溶清，加入氯化氢乙酸乙酯溶液使反应液pH调为3～4左右，反应液逐渐有白色固体析出，搅拌析晶4小时，过滤，得白色固体(2.11g,收率64.33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.88(s,1H),8.88(s,1H),8.58(s,3H),7.56(d,J＝24.9Hz,1H),5.11(s,1H),4.98(s,1H),4.50(s,1H),3.57(s,2H),2.51(s,2H),2.11(s,3H),2.00(s,1H),1.66(s,6H),1.50(s,4H),1.39(s,2H),1.32–1.11(m,7H),1.04(s,7H),0.79(s,4H),0.60(s,3H).
MS:m/z[M+H] +555.4.
实施例20.化合物20盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000032
中间体20.1的制备：
向100mL反应瓶中加入1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)，L-HO-Tyr-Boc-O-Boc(2.74g，8.63mmol，1.2eq)，DMAP(0.10g，0.72mmol，0.1eq)和二氯甲烷20mL，冰浴下搅至均相。将DCC(1.78g，8.63mmol，1.2eq)溶解于10mL的二氯甲烷，随后加入反应液中，然后室温下搅拌3小时。经TLC检测反应结束。滤除白色固体，用饱和NaHCO 3洗涤有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥；蒸除溶剂得白色固体块状物，硅胶柱纯化(石油醚(60-90)/乙酸乙酯＝10：1～5：1)得白色固体(0.6g，收率10.69％)。
中间体20.2的制备：
向25mL反应瓶中加入20.1(0.60g，0.77mmol，1.0eq)，二氯甲烷(6.0mL)，搅至均相，加入三氟乙酸(2.0mL)，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得，无色油状物，用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3水溶液洗，水相pH值为7-8。分液，有机相用无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得无色油状物(0.43g，收率95.56％)。
化合物20盐酸盐的制备：
向25mL反应瓶中加入20.2(0.4g，0.68mmol，1.0eq)，乙酸乙酯(6.0mL)，搅拌溶清；加入HCl/乙酸乙酯使反应液pH调为3～4左右，加入甲基叔丁基醚(1.5mL)后，搅拌析晶1小时。过滤，干燥，得白色固体(0.41g，收率97.62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,5H),7.19(d,J＝7.7Hz,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,2H),5.09(s,1H),4.57(s,1H),4.43(s,1H),3.30(s,1H),3.06(s,1H),2.43(t,J＝8.3Hz,1H),2.24(s,1H),2.09(s,3H),1.90(s,1H),1.82–1.56(m,5H),1.49(s,5H),1.38–1.20(m,4H),1.22–1.07(m,4H),1.07–0.86(m,8H),0.77(s,3H),0.70(s,1H),0.56(s,3H).
MS:m/z[M+H] +581.4.
实施例21.化合物21盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000033
中间体21.1的制备：
向100mL反应瓶中加入L-HO-Asn-Boc(2.00g，8.63mmol，1.2eq)，EDCI(1.65g，8.63mmol，1.2eq)，HOBt(0.2g,1.40mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.86g，14.38mmol，2.0eq)和二氯甲烷(30mL)，冰浴下搅至均相。随后将1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)加入反应液中，随后室温下搅拌3小时，经TLC检测确定反应结束。用1.0M盐酸调节反应液至中性，分液，用饱和NaHCO 3水溶液洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩蒸干溶剂得白色块固体(4.17g，收率91.85％)。
中间体21.2的制备：
向100mL反应瓶中加入21.1(4.17g，6.60mmol，1.0eq)，二氯甲烷(40mL)，搅至均相；加入三氟乙酸(12mL)，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得无色油状物，用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3调节溶液pH值为8左右，分液，取有机相，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得无色油状物(3.01g，收率86.00％)。
化合物21盐酸盐的制备：
向50mL反应瓶中加入21.2(3.00g，6.57mmol，1.0eq)，乙酸乙酯(30mL)，搅拌溶清。加入氯化氢乙酸乙酯溶液使反应液pH调为3～4左右，反应液澄清，加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶。过滤，得白色固体(1.8g，收率56.25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(brs,3H),7.81(s,1H),7.02(s,1H),5.06(s,1H),4.80(s,1H),4.46(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.11(s,2H),2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.28(d,J＝9.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.01(d,J＝10.8Hz,1H),1.81–1.56(m,6H),1.56–1.44(m,4H),1.37(d,J＝21.9Hz,1H),1.26(qd,J＝6.3,5.9,3.3Hz,2H),1.19(s,6H),0.99(t,J＝7.3Hz,7H),0.79(s,4H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +532.4.
实施例22.化合物22盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000034
中间体22.1的制备：
向100mL反应瓶中加入L-HO-Ar g-Boc(3.23g，8.63mmol，1.2eq)，EDCI(1.65g，8.63mmol，1.2eq)，HOBt(0.2g,1.40mmol,1.2eq)，N,N-二异丙基乙胺(1.86g，14.38mmol，2.0eq)和二氯甲烷(3mL)，冰浴条件下搅至均相。随后将1.3(3.00g，7.19mmol，1.0eq)加入反应液中，室温下搅拌3小时，经TLC检测确定反应结束。用1.0M盐酸调节反应液pH至中性，分液，有机相用饱和NaHCO 3洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩得淡黄色油状物(4.21g，收率86.98％)。
中间体22.2的制备：
向100mL反应瓶中加入22.1(4.21g，6.25mmol，1.0eq)，二氯甲烷(40mL)，搅至均相，加入三氟乙酸(12mL)，室温下搅拌1小时。经TLC检测反应结束。蒸出溶剂得无色油状物，用二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO 3水溶液洗，水相pH值为7-8。分液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得无色油状物(3.23g，收率90.23％)。
化合物22盐酸盐的制备：
向100mL反应瓶中加入22.2(3.23g，5.63mmol，1.0eq)，异丙醇(20mL)，搅拌溶清； 加入氯化氢乙酸乙酯溶液使反应液pH调为3～4左右，搅拌析晶1小时。过滤，40℃下用油泵抽真空干燥4小时,得白色固体0.84g，收率22.46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.53(s,1H),8.28(s,3H),7.54(s,1H),6.96(s,4H),5.07(s,1H),4.53(s,1H),4.45(s,1H),3.35(d,J＝28.0Hz,2H),2.51(s,1H),2.29(s,1H),2.11(s,3H),2.02(s,1H),1.87(s,2H),1.67(s,6H),1.48(s,5H),1.41(s,2H),1.33–1.23(m,2H),1.23–1.08(m,5H),1.00(d,J＝6.1Hz,7H),0.91(s,1H),0.79(s,4H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +574.4.
实施例23.化合物23盐酸盐的合成
Figure PCTCN2020107965-appb-000035
中间体23.1的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物14.2(5.0g，13.3mmol)，Boc-L-Ala-OH(3.0g，15.9mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(1.6g，16.0mmol)，HOBT(0.7g，5.1mmol)和EDCI(3.1g，16.2mmol)。室温下反应4小时，饱和NaHCO 3水溶液洗。减压浓缩，粗品柱层析(石油醚(60-90)/乙酸乙酯10:1-2:1)得白色固体(6.5g，收率89.3％)。
中间体23.2的制备：
向250mL三口反应瓶中加入化合物23.1(3.5g，6.4mmol，1.0eq)和二氯甲烷(18mL)。氮气保护，磁力搅拌，0℃下加入三氟乙酸(7.3g，64mmol)，随后室温反应3小时。减压浓缩，加入二氯甲烷(100mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得白色固体(2.6g，收率90.9％)
化合物23盐酸盐的制备：
向250mL单口反应瓶中加入化合物23.2(2.6g，5.85mmol，1.0eq)和乙酸乙酯(20mL)。氮气保护，磁力搅拌，室温下加HCl/乙酸乙酯(3M，2.4mL，7.2mmol)，加完继续搅拌3小时。析出白固体，过滤，乙酸乙酯(5mL)洗。40℃下用油泵抽真空干燥3小时,得白色固体(2.1g，收率74.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.66–8.46(m,1H),8.16(brs,3H),5.18–5.02(m,1H),4.70–4.52(m,1H),4.44–3.78(m,2H),2.53(d,J＝9.1Hz,1H),2.28–1.96(m,2H),2.11(s,3H),1.93–0.70(m,23H),0.79(s,3H),0.61(s,3H).
MS:m/z[M+H] +447.6.
实施例24.溶解性能测试
测试方法
称取适量的本发明化合物，分别用不同介质配置成溶液，于25℃恒温水浴磁力器中搅拌约24小时后，经0.22μm水系滤膜过滤，取适量滤液用甲醇稀释至一定浓度，作为供试品溶液。以甲醇为空白对照溶液，通过带有UV检测器的HPLC对供试品溶液的浓度进行测定。
(1)空白溶液：甲醇
(2)对照品溶液：称取5mg对照品，精密称定，置10mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，即得。
(3)样品溶液：移取适量样品溶液，用甲醇稀释至约0.5mg/mL(具各样品浓度确定)，混匀，即得。
液相色谱仪 Waters Acquity Arc
检测器 2998 PDA检测器
色谱柱 Waters Acquity UPLC BEH C18 3.0*100mm*1.7μm
流动相 0.1％H 3PO 4(氨水调pH7.5):乙腈＝2:8
流速 0.3mL/分钟
进样量 10μL
柱温箱 35℃
进样盘 未控温
检测波长 205nm
测试结果
Figure PCTCN2020107965-appb-000036
Figure PCTCN2020107965-appb-000037
“/”表示未测试；溶解量为具体数值时，表示为“饱和溶解度”；为“>10”时，表示溶解能力高于10mg/mL。
实施例25.本发明化合物在葡萄糖溶液中的稳定性
测试方法
分别称取适量本发明衍生物，用5％葡萄糖溶液溶解并配置成浓度约为1mg/g的溶液。于25℃恒温水浴磁力器中搅拌约24小时后，采用0.22μm水系滤膜过滤，取澄清溶液用甲醇稀释至一定浓度，作为供试样品溶液。将样品于室温下放置0小时、1小时、3小时、5小时及8小时，以甲醇作为空白溶剂，通过带有UV检测器的HPLC测定供试样品的溶液稳定性。
(1)空白溶液：甲醇。
(2)样品溶液：取适当溶液过0.22μm滤膜，即可。
Figure PCTCN2020107965-appb-000038
测试结果
Figure PCTCN2020107965-appb-000039
结论：上述结果表明，本发明衍生物在葡萄糖水溶液中储存一定时间后，具有一定的 稳定性，特别是，当本发明式I所示3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物中R 1是异丙基时，衍生物在葡萄糖溶液中的纯度基本保持不变。
实施例26.本发明化合物的药代动力学测试
本实验目的旨在研究SD大鼠单次口服给与本发明各化合物溶液，别孕烷醇酮溶液，检测血浆中活性成分别孕烷醇酮，并评估其在SD大鼠体内药物代谢动力学(PK)特性。溶液为各化合物溶于含有5％吐温20的水溶液中。
本实施例中所使用的为雄性SD大鼠，体重180-220g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。所有动物隔夜禁食。直到给药后4小时喂食。
采用随机区组设计的分组，对试验用SD大鼠进行分组，每组5只，分为别孕烷醇酮组，化合物1盐酸盐组，化合物2盐酸盐组，化合物14盐酸盐组，化合物15盐酸盐组。各组以灌胃(i.g.)的方式给药，给药剂量设为20mg/k g(以别孕烷醇酮计)。
给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12、24小时，通过外周静脉采集血样约0.6mL转移至含有0.85-1.15mg的K2EDTA抗凝剂商品化离心管(江苏康健医疗用品有限公司)。采血后30分钟内离心出血浆(在大约4℃条件下，以3000g离心10分钟)。将血浆放至贴有标签的聚丙烯管中，在干冰中速冻，然后保存在-60℃或更低温度的超低温冰箱中等待检测。采用LC-MS/MS生物分析方法检测SD大鼠血浆中的药物浓度，采用非房室模型，使用WinNonlin软件包(version 6.3或更新版本)对血药浓度-时间数据进行分析，数据见表-3，
Figure PCTCN2020107965-appb-000040
“ND”表示无法计算。
结论：上述结果表明，相比原型药物，本发明衍生物具有显著改善的药代动力学性质。给药本发明衍生物后，AUC和Cmax均极显著的提高，具有长效、缓释的特性。特别是，当本发明式I所示3-羟基-5-孕烷-20酮衍生物中R 1是异丙基时，可以较长时间维持体内有效生理浓度的别孕烷醇酮，不存在突释现象，血药浓度曲线平缓波动小。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 式I所示化合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020107965-appb-100001
    式中，
    R 1和R 2各自独立为H、取代或未取代的C 1-C 10烷基、取代或未取代的环烷基；R 3为H、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基；或者，R 2和R 3连接形成5-6元的饱和或不饱和杂环；
    a、b各自独立为0-3的整数。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R 3为氨基或H。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，式I所示化合物为式I-1、I-2、I-3或I-4所示化合物：
    Figure PCTCN2020107965-appb-100002
    式中，R 1，R 2，R 3，a，b如权利要求1或2所述。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R 1和R 2中至少一个为异丙基。
  5. 如权利要求4所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R 1为异丙基。
  6. 选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020107965-appb-100003
    Figure PCTCN2020107965-appb-100004
    Figure PCTCN2020107965-appb-100005
    Figure PCTCN2020107965-appb-100006
    Figure PCTCN2020107965-appb-100007
    Figure PCTCN2020107965-appb-100008
    Figure PCTCN2020107965-appb-100009
  7. 选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020107965-appb-100010
  8. 一种药物组合物，包含有治疗有效剂量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  9. 权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防或治疗中枢神经系统紊乱疾病药物中的用途。
  10. 如权利要求9中所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于震颤、睡眠障碍、抑郁症、精神抑郁病症、双相性精神障碍、焦虑症、应激反应、创伤后 精神紧张性障碍、强制性障碍、精神分裂症、情感分裂性精神障碍、癫痫、癫痫发作、记忆障碍和/或认知障碍、痴呆、运动障碍、人格障碍、自闭症、单病因的自闭症、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣；或者
    所述中枢神经系统紊乱疾病包括但不限于特发性震颤、癫痫、临床抑郁、分娩后或产后抑郁、非典型抑郁、精神病性严重抑郁症、紧张型抑郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁、轻度抑郁障碍、双向性精神障碍或躁狂抑郁性障碍、创伤后应激障碍、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向、自杀观念、自杀行为、外伤性脑损伤、广泛性焦虑症、社会焦虑症、注意缺陷多动障碍、痴呆、亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症、神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、长期疼痛、中风、缺血、血管畸形、对阿片剂、可卡因和/或酒精成瘾或失眠。
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